JP2002348281A - Five-membered heterocyclic alkane acid derivative - Google Patents

Five-membered heterocyclic alkane acid derivative

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JP2002348281A
JP2002348281A JP2002081621A JP2002081621A JP2002348281A JP 2002348281 A JP2002348281 A JP 2002348281A JP 2002081621 A JP2002081621 A JP 2002081621A JP 2002081621 A JP2002081621 A JP 2002081621A JP 2002348281 A JP2002348281 A JP 2002348281A
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1h
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Hiroshi Imoto
Hiroyuki Kimura
Takeshi Maekawa
Yu Momose
Hiroyuki Odaka
広士 井元
毅志 前川
裕之 小高
宏之 木村
百瀬  祐
Original Assignee
Takeda Chem Ind Ltd
武田薬品工業株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide new five-membered heterocyclic alkane acid derivatives which are useful as a prophylactic and therapeutic agent against diabetes and so on. SOLUTION: Compounds represented by general formula (1) [wherein, R<1> is a five-membered heterocyclic group which may be substituted; X is a bond or the like; Q is 1-20C bivalent hydrocarbon group; Y is a bond or the like; ring A is an aromatic ring which may additionally have 1 to 3 substituents; Z is -(CH2)n-Z<1> - (wherein, n is an integer of 0 to 8 and Z<1> is a bond or the like); ring B is a five-membered heterocyclic group which may additionally have 1 to 3 substituents; W is a 1-20C saturated bivalent hydrocarbon group; and R<2> is -OH group or the like] or salts thereof.

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた血糖低下作用および血中脂質低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、 The present invention relates has excellent hypoglycemic effect and hypolipidemic effect, diabetes mellitus, hyperlipidemia,
耐糖能不全などの予防・治療剤として有用な新規5員複素環アルカン酸誘導体に関する。 Usefulness novel 5-membered heterocyclic alkanoic acid derivatives as an agent for preventing or treating such impaired glucose tolerance.

【0002】 [0002]

【従来の技術】アルカン酸誘導体としては、下記文献に記載の化合物が知られている。 2. Description of the Related Art As alkanoic acid derivatives, are known compounds described in the following document. (1)WO 00/64876には、PPARリガンド受容体結合剤として、式 (1) in WO 00/64876, as a PPAR ligand receptor binder, wherein

【化5】 [Of 5] [式中、 [In the formula,

【化6】 [Omitted] 独立して、アリールなどを;Aは−O−などを;Bは− Independently, aryl and the like; A is -O- and the like; the B -
O−などを;Dは−O−などを;Eは結合手またはエチレン基を;a,b,cおよびeは0−4を;dは0−5 O- and the like; D is -O- and; E is a bond or an ethylene group; a, b, c and e are the 0-4; d is 0-5
を;fは0−6を;R 1 ,R 3 ,R 5 ,R 7 ,R 9およびR The; f is a 0-6; R 1, R 3, R 5, R 7, R 9 and R
11は独立して水素などを;R 2 ,R 4 ,R 6 ,R 8 ,R 10およびR 12は独立して−(CH) q −Xを;qは0−3 11 independently represents hydrogen or the like; R 2, R 4, R 6, R 8, R 10 and R 12 are independently - a (CH) q -X; q is 0-3
を;Xは水素などを;ZはR 212 C−などを;R 21は水素などを示す]で表される化合物が記載されている。 The; X is hydrogen or the like; Z is R 21 O 2 C- and the like; R 21 is described a compound represented by indicating, for example, hydrogen. (2)WO 92/20350には、生理活性天然ポリマーの作用を模倣できる物質として、式:Mi−(Mn)n−Mt The (2) WO 92/20350, as a substance capable of mimicking the action of bioactive natural polymers, wherein: Mi- (Mn) n-Mt
[式中、nは2ないし約50の数を;Mi,MnおよびMtはそれぞれ [In the formula, n a number from 2 to about 50; Mi, Mn and Mt, respectively

【化7】 [Omitted]

【化8】 [Of 8] 独立して、芳香族炭素環または芳香族複素環を;Ai, Independently, an aromatic carbocyclic or aromatic heterocyclic; Ai,
Bi,An,Bn,At,Bt,TiおよびTtは独立して水素または置換基を;XiおよびXnは、独立して結合などを示す]で表される化合物が記載されている。 Bi, An, Bn, At, Bt, Ti and Tt are hydrogen or a substituent independently; Xi and Xn are compounds represented by separate indicating, for example, bond] is described. (3)特開平4−217668には、農園芸用殺菌剤およびその中間体として、それぞれ、式 (3) in Japanese Patent Laid-Open 4-217668, as agricultural and horticultural fungicides and intermediates, respectively, wherein

【化9】 [Omitted] [式中、R 1およびR 2はそれぞれ独立して水素原子またはC 1 〜C 5のアルキル基を表し、Aは [In the formula, R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group C 1 ~C 5, A is

【化10】 [Of 10] (Xは、C 1 〜C 5のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいC 1 〜C 10のアルキル基などを、Bはメトキシカルボニル基またはシアノ基を表す。]で表される化合物が記載されている。 (X is an alkoxy group of C 1 -C 5, a halogen atom, a nitro group, such as one or more alkyl group optionally C 1 -C 10 optionally having a substituent selected from cyano group and a trifluoromethyl group the, B is a compound represented by represented.] a methoxycarbonyl group or a cyano group are described.

【0003】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ(PPARγ)は、ステロイドホルモン受容体や甲状腺ホルモン受容体に代表される核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一員で、脂肪細胞分化のごく初期にその発現が誘導され、マスターレギュレーターとして脂肪細胞の分化に重要な役割を果たしている。 [0003] Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARy) is a member of the nuclear hormone receptor superfamily represented by steroid hormone receptors and thyroid hormone receptors, very early in the expression of adipocyte differentiation induced, it plays an important role in adipocyte differentiation as a master regulator. PPARγ PPARγ
は、リガンドと結合することによりレチノイドX受容体(RXR)と二量体を形成し、核内で標的遺伝子の応答性部位と結合して転写効率を直接制御(活性化)している。 The retinoid X receptor by binding to a ligand (RXR) and form dimers, bind and responsiveness site of the target gene and controls the transcription efficiency directly (activated) in the nucleus. 近年、プロスタグランジンD2の代謝物である15 Recently, a metabolite of prostaglandin D2 15
−デオキシ−△12.14プロスタグランジンJ2がP - deoxy - △ 12.14 prostaglandin J2 is P
PARγの内因性リガンドである可能性が示唆され、さらに、チアゾリジンジオン誘導体に代表される一種のインスリン感受性増強薬がPPARγのリガンド活性を有し、その強さと血糖低下作用あるいは脂肪細胞分化促進作用が平行することが判明した[セル(Cell)、83 Potentially endogenous ligand for PARγ is suggested, further, has a kind of insulin sensitizing agent represented by thiazolidinedione derivatives have a ligand activity PPARy, its strength and hypoglycemic action or adipose cell differentiation promoting effect the parallel was found cell (cell), 83
巻、803頁(1995年);ザ・ジャーナル・オブ・ Winding, 803 (1995); The Journal of
バイオロジカル・ケミストリー(The Journal of Biolo Biological Chemistry (The Journal of Biolo
gical Chemistry)、270巻、12953頁(199 gical Chemistry), 270, pp. 12953 (199
5年):ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、39巻、65 5 years): Journal of Medicinal Chemistry (Journal of Medicinal Chemistry), 39, pp. 65
5頁(1996年)]。 5 (1996)]. さらに、最近、1)ヒト脂肪肉腫由来の培養細胞にPPARγが発現し、PPARγリガンドの添加によってその増殖が停止すること[プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of The National Acad Further, recently, 1) PPARy is expressed in cultured cells derived from human liposarcoma, that the growth is stopped by the addition of PPARy ligand [Proceedings of the National Academy of Sciences of The United States of America (Proceedings of The National Acad
emy of Sciences of The United States of Americ emy of Sciences of The United States of Americ
a)、94巻、237頁、(1997年)]、2)インドメタシン、フェノプロフェンに代表されるノンステロイド抗炎症薬がPPARγリガンド活性を持つこと[ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(The Journal of Biological Chemistry)、272 a), 94 vol., 237 pp., (1997)], 2) indomethacin, that non-steroidal anti-inflammatory drugs that are representative to fenoprofen has a PPARγ ligand activity [The Journal of Biological Chemistry ( The Journal of Biological Chemistry), 272
巻、3406頁(1997年)]、3)活性化されたマクロファージでPPARγが高発現し、そのリガンド添加によって炎症に関与する遺伝子の転写が阻害されること[ネイチャー(Nature)、391巻、79頁(199 , Pp. 3406 (1997 years)], 3) PPARγ is highly expressed in activated macrophages, that the transcription of genes involved in inflammation is inhibited by its ligand addition [Nature (Nature), 391, pp. 79 page (199
8年)]、4)PPARγリガンドが、単球による炎症性サイトカイン(TNFα、IL−1β、IL−6)の産生を抑制すること[ネイチャー(Nature)、391 1996)], 4) PPARγ ligands, inflammatory cytokines (TNF [alpha] by monocytes, IL-l [beta], to inhibit the production of IL-6) [Nature (Nature), 391
巻、82頁(1998年)]などが判明している。 Winding, 82 (1998)] and the like have been found.

【0004】 [0004]

【発明が解決しようとする課題】糖尿病、高脂血症、耐糖能不全などの予防・治療剤として有用であり、かつ副作用が少ない等、医薬として優れた性質を有する新規化合物の開発が望まれている。 SUMMARY OF THE INVENTION An object of diabetes, hyperlipidemia, useful as a prophylactic or therapeutic agent for impaired glucose tolerance, and fewer side effects, etc., the development of novel compounds having excellent properties as a pharmaceutical is desired ing.

【0005】 [0005]

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、 (1)一般式 Means for Solving the Problems] The present invention provides: (1) the general formula

【化11】 [Of 11] [式中、R 1は置換されていてもよい5員複素環基を; [In the formula, R 1 a substituted 5-membered or may be a heterocyclic group;
Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、−CO−、−CS X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CO -, - CS
−、−CR 3 (OR 4 )−または−NR 5 − (R 3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、R -, - CR 3 (OR 4 ) - or -NR 5 - (R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon radical, R 4は水素原子または水酸基の保護基を、R 5は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す)を;Qは炭素数1ないし20の2価の炭化水素基を;Yは結合手、酸素原子、硫黄原子、−SO−、− 4 a hydrogen atom or a protecting group for hydroxyl, R 5 is a hydrogen atom, a substituted a have a protecting group which may hydrocarbon group or amino group) and; Q is a divalent hydrocarbon of 1 to 20 carbon atoms group; Y is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO -, -
SO 2 −、−NR 6 −、−CONR 6 −または−NR 6 CO SO 2 -, - NR 6 - , - CONR 6 - or -NR 6 CO
− (R 6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)を;環Aは1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を;Zは−(CH 2n −Z 1 - (R 6 is a hydrogen atom or a substituted have shown also substituted hydrocarbon group by) a; the ring A is one to three aromatic ring which may further have a substituent; Z is - (CH 2 ) n -Z 1
−または−Z 1 −(CH 2n − (nは0ないし8の整数を、Z 1は結合手、酸素原子、硫黄原子、−SO−、 - or -Z 1 - (CH 2) n - (n is 0 to an integer of 8, Z 1 is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-,
−SO 2 −、−NR 7 −、−CONR 7 −または−NR 7 -SO 2 -, - NR 7 - , - CONR 7 - or -NR 7 C
O− (R 7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)を示す)を;環Bは1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい5員複素環を;Wは炭素数1ないし20の2価の飽和炭化水素基を;R 2は−O O-(R 7 is a hydrogen atom or a substituted shown may also be a hydrocarbon group optionally) a shows a); ring B is one to three further 5-membered heterocyclic ring which may have a substituent; W is a divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms; R 2 is -O
8 (R 8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または−NR 910 (R 9およびR 10は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、またはアシル基を示すか、あるいはR 9およびR 10は結合して隣接する窒素原子と共に、置換されていてもよい環を形成していてもよい)を示す。 R 8 (R 8 is a hydrogen atom or a substituted showing also be a hydrocarbon group optionally) or -NR 9 R 10 (R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or shows a an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group, or R 9 and R 10 together with the adjacent nitrogen atom attached to it) also form a ring which may be substituted show. ただし、環Bが含窒素5員複素環であるとき、該含窒素5員複素環は、環構成N原子上に式: However, when ring B is a nitrogen-containing 5-membered heterocyclic ring, the nitrogen-containing 5-membered heterocyclic ring, wherein on the ring structure N atoms:

【化12】 [Of 12] (式中、R 1aは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を;Xaは結合手、酸素原子、硫黄原子、−CO−、−CS−、−CR 2a (OR (Wherein, R 1a is a an optionally substituted heterocyclic group which is a hydrocarbon group or a substituted or; Xa is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CO -, - CS -, - CR 2a (OR
3a )−または−NR 4a − (R 2aおよびR 4aは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、R 3aは水素原子または水酸基の保護基を示す)を;maは0ないし3の整数を;Yaは酸素原子、硫黄原子、−SO−、− 3a) - or -NR 4a - the (R 2a and R 4a is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R 3a represents a hydrogen atom or a protecting group of hydroxyl group) of; ma is 0 to 3 an integer; Ya represents an oxygen atom, a sulfur atom, -SO -, -
SO 2 −、−NR 5a −、−CONR 5a −または−NR 5a SO 2 -, - NR 5a - , - CONR 5a - or -NR 5a
CO− (R 5aは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)を;環Aaは1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を;naは1ないし8 CO- (R 5a represents a hydrogen atom or a substituted showing also be a hydrocarbon group optionally) a; ring Aa is one to three further aromatic ring which may have a substituent; na is from 1 8
の整数を示す)で表される置換基を有しない。 Having no substituent represented by the an integer). ]で表される化合物またはその塩; (2) R 2が−OR 8 (R 8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または−NR 9 ] Or a salt thereof; (2) R 2 is -OR 8 (R 8 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or -NR 9 R
10 (R 9およびR 10は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、またはアシル基を示すか、あるいはR 9およびR 10は結合して隣接する窒素原子と共に、環を形成していてもよい)である上記(1)記載の化合物; (3) R 1で示される5員複素環基が5員芳香族複素環基である上記(1)記載の化合物; (4) 5員芳香族複素環基がオキサゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルである上記(3)記載の化合物; (5) Xが結合手または−NR 5 − (R 5は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す)である上記(1)記載の化合物; (6) QがC 1-6アルキレンまたはC 2-6アルケニレンである上記(1)記載の化合物; (7) Yが酸素原子ま 10 (R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group, or R 9 and R 10, is coupled together with adjacent nitrogen atom, the compounds of the rings to form also may) above (1) wherein; (3) 5-membered heterocyclic group represented by R 1 is a 5-membered aromatic heterocyclic group (1) the compound according; (4) 5-membered aromatic heterocyclic group is oxazolyl, thiazolyl or triazolyl above (3) the compound according; (5) X is a bond or -NR 5 - (R 5 is hydrogen atom, the compounds according the above (1) which is a protecting group for the optionally substituted hydrocarbon group or an amino group); (6) Q is C 1-6 alkylene or C 2-6 alkenylene above (1) the compound according; (7) Y is an oxygen atom or は−NR 6 − (R 6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)である上記(1)記載の化合物; (8) 環Aで示される芳香環がベンゼン環またはピリジン環である上記(1)記載の化合物; (9) nが0ないし3の整数、Z 1が結合手、酸素原子、硫黄原子、−NR 7 −、−CONR 7 −または−NR -NR 6 is - (R 6 is a hydrogen atom or a substituted also shows a good hydrocarbon group) compound of the above (1), wherein the; (8) an aromatic ring represented by ring A is a benzene ring or a pyridine ring the compounds of the above (1), wherein it; (9) n is an integer of 0 to 3, Z 1 is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -NR 7 -, - CONR 7 - or -NR
7 CO− (R 7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)である上記(1)記載の化合物; (10) 環Bが1ないし3個の置換基をさらに有していてもよいピラゾール環、オキサゾール環またはチアゾール環である上記(1)記載の化合物; (11) Wが炭素数1ないし6の2価の飽和炭化水素基である上記(1)記載の化合物; (12) R 2が−OR 8 (R 8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)である上記(1) 7 CO- (R 7 is a hydrogen atom or a substituted also shows a good hydrocarbon group) compound of the above (1), wherein the; further have a (10) is not 1 ring B to 3 substituents good pyrazole ring also, the oxazole ring or a thiazole ring (1) the compound according; (11) W is a divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms described above (1) the compound according; ( 12) R 2 is -OR 8 (R 8 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) in the above (1)
記載の化合物; (13) 環Bがさらに有していてもよい置換基が炭化水素基である上記(1)記載の化合物; (14) [1−メチル−3−[4−(5−メチル−2 A compound according; (13) the ring B further substituent which may be possessed by a hydrocarbon group (1) The compound according; (14) [1-methyl-3- [4- (5-methyl -2
−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸、[1−メチル−3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H− - phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid, [1-methyl-3- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) 3-pyridyl methoxy]-1H-
ピラゾール−4−イル]酢酸、[1−メチル−3−[6 Pyrazol-4-yl] acetic acid, [1-methyl-3- [6
−(2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸、[1−ベンジル−3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸、[3− - (2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid, [1-benzyl-3- [6- (5-methyl-2-phenyl-4 - oxazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid, [3-
[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸、[3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール− [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl] acetic acid, [3- [6- (5-methyl-2- phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy] -1-phenyl -1H- pyrazole -
4−イル]酢酸、3−[3−[3−メトキシ−4−(5 4-yl] acetic acid, 3- [3- [3-methoxy-4- (5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ) - methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)
ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール− Benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazole -
5−イル]プロピオン酸、3−[3−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸、または3−[3−[3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸である上記(1)記載の化合物; (15) 上記(1)記載の化合物またはその塩のプロドラッグ; (16) 上記(1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物; (17) 糖尿病の予防・治療剤である上記(16)記載の医薬組成物; (18) 高脂血症の予防・治療剤である上記(16) 5-yl] propionic acid, 3- [3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl] propionic acid, or 3- [3- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl] the propionic acid (1), wherein compound; (15) above (1) compound or a prodrug of a salt thereof according; (16) above (1) the compound according or pharmaceutical composition comprising the salt thereof or a prodrug thereof; (17) diabetes the pharmaceutical composition of (16), wherein the prophylactic or therapeutic agent; (18) above which is an agent for preventing or treating hyperlipidemia (16)
記載の医薬組成物; (19) 耐糖能不全の予防・治療剤である上記(1 The pharmaceutical composition according; (19) above which is an agent for preventing or treating impaired glucose tolerance (1
6)記載の医薬組成物; (20) 上記(1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるレチノイド関連受容体機能調節剤; (21) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドである上記(20)記載の剤; (22) レチノイドX受容体リガンドである上記(2 6) The pharmaceutical composition according; (20) above (1) The compound according or a retinoid-related receptor function regulating agent comprising a salt or a prodrug thereof; (21) in peroxisome proliferator-activated receptor ligand agent is above (20), wherein; (22) above is a retinoid X receptor ligand (2
0)記載の剤; (23) 上記(1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン抵抗性改善剤; (24) 上記(1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法; (25) 糖尿病の予防・治療剤を製造するための、上記(1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用; (26) 一般式 0) agent according; (23) above (1) compound or agent for improving insulin resistance comprising a salt or a prodrug thereof as claimed; (24) above (1) compounds described or a salt thereof or a pro which comprises administering a drug to a mammal, preventing or treating diabetes mellitus in the mammal; (25) for producing an agent for the prophylaxis or treatment of diabetes, the compound of formula (1) wherein or a salt thereof or use of a prodrug thereof; (26) formula

【化13】 [Of 13] [式中、R 1は置換されていてもよい5員複素環基を、 [In the formula, R 1 a heterocyclic group members 5 which may be substituted,
Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、−CO−、−CS X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CO -, - CS
−、−CR 3 (OR 4 )−または−NR 5 −(R 3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、R 4は水素原子または水酸基の保護基を、R 5は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す)を;Qは炭素数1ないし20の2価の炭化水素基を;Yは結合手、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−S -, - CR 3 (OR 4 ) - or -NR 5 - (R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, the protecting group of R 4 is a hydrogen atom or a hydroxy group, R 5 is a hydrogen atom , are shown) the protecting group optionally substituted hydrocarbon group or an amino group; a divalent hydrocarbon group of Q is 1 -C 20; Y is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO -, - S
2 −、−NR 6 −、−CONR 6 −または−NR 6 CO− O 2 -, - NR 6 - , - CONR 6 - or -NR 6 CO-
(R 6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)を;環Aは1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を;Zは−(CH 2n −Z 1 −または−Z 1 −(CH 2n −(nは0ないし8の整数を、 (R 6 is a hydrogen atom or a substituted have shown also substituted hydrocarbon group by) a; ring A is one to three further aromatic ring which may have a substituent; the Z - (CH 2) n -Z 1 - or -Z 1 - a (n 0 to an integer of 8, - (CH 2) n
1は結合手、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO 2 Z 1 is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO -, - SO 2
−、−NR 7 −、−CONR 7 −または−NR 7 CO− -, - NR 7 -, - CONR 7 - or -NR 7 CO-
(R 7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)を示す)を;環Bは1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい5員複素環を;Wは炭素数1ないし20の2価の飽和炭化水素基を;R 8'は置換されていてもよい炭化水素基を示す。 (R 7 is a hydrogen atom or a substituted shown may also be a hydrocarbon group optionally) a shows a); ring B is one to three further 5-membered heterocyclic ring which may have a substituent; W is the divalent saturated hydrocarbon group having 1 -C 20; R 8 'represents a hydrocarbon group which may be substituted. ]で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、一般式 And wherein the subjecting the compound represented in the hydrolysis reaction, the general formula

【化14】 [Of 14] [式中の記号は前記と同意義を示す。 [Symbols in the formula are as defined above. ]で表される化合物またはその塩の製造方法;などに関する。 A production method of a compound represented by]; relates like.

【0006】一般式(I)中、R 1で示される「5員複素環基」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5員複素環基が挙げられる。 [0006] In the general formula (I), represented by R 1 as a "5-membered heterocyclic group", for example, an oxygen atom in addition to carbon atoms as ring atoms, to 1 heteroatoms selected from oxygen, sulfur atom and nitrogen atom 4 5-membered heterocyclic group containing, and the like. 「5員複素環基」の好適な例としては、ピロリジニル(2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、イミダゾリジニル(2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル)、ピラゾリジニル(2−ピラゾリジニル、3−ピラゾリジニル、4−ピラゾリジニル)などの5員非芳香族複素環基;フリル(2−フリル、3−フリル)、チエニル(2−チエニル、3−チエニル)、ピロリル(1− Preferable examples of the "5-membered heterocyclic group", pyrrolidinyl (2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl), imidazolidinyl (2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl), pyrazolidinyl (2-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl) 5-membered non-aromatic heterocyclic group and the like; furyl (2-furyl, 3-furyl), thienyl (2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (1-
ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イソオキサゾリル(3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、イソチアゾリル(3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、)、チアゾリル(2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、オキサゾリル(2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、オキサジアゾリル(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、 Pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), isoxazolyl (3-isoxazolyl , 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), isothiazolyl (3- isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), thiazolyl (2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), oxazolyl (2-oxazolyl, 4-oxazolyl , 5-oxazolyl), oxadiazolyl (1,2,4-oxadiazol-5-yl,
1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(1,2,4−トリアゾール−1−イル、 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (1,2,4-triazol-1-yl,
1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazole -2
−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5 - yl, 1,2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl (tetrazol-1-yl, tetrazol -5
−イル)などの5員芳香族複素環基が挙げられる。 - yl) include 5-membered aromatic heterocyclic group such as.

【0007】R 1で示される「5員複素環基」は、好ましくは5員芳香族複素環基であり、さらに好ましくはオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルである。 [0007] "5-membered heterocyclic group" represented by R 1 is preferably a 5-membered aromatic heterocyclic group, more preferably oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl or triazolyl. なかでも、オキサゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリルが好ましい。 Among them, oxazolyl, thiazolyl and triazolyl are preferred. 1で示される「5員複素環基」は、置換可能な位置に1ないし4個、好ましくは1 Represented by R 1 "5-membered heterocyclic group" to 1 at substitutable positions 4, preferably 1
ないし3個の置換基を有していてもよい。 To may have three substituents. このような置換基としては、例えば「ハロゲン原子」、「ニトロ基」、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、 As such substituents, for example, "halogen atom", "nitro group", "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group",
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族複素環基」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「アシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」などが挙げられる。 "Optionally substituted alicyclic hydrocarbon group", "optionally substituted aromatic hydrocarbon group", "optionally substituted aromatic heterocyclic group", "optionally substituted non-aromatic heterocyclic group "," acyl group "," optionally substituted amino group "," optionally substituted hydroxy group "," optionally substituted thiol group "," optionally esterified or and the like may carboxyl group "be amidated.

【0008】「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、なかでもフッ素および塩素が好ましい。 [0008] "halogen atom", fluorine, chlorine, bromine and iodine, among which fluorine and chlorine are preferred. 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における脂肪族炭化水素基としては、炭素数1 Examples of the aliphatic hydrocarbon group in the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group" include C 1
ないし15の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、 To 15 linear or branched aliphatic hydrocarbon group,
例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。 For example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and the like. アルキル基の好適な例としては、炭素数1ないし10のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、 Preferable examples of the alkyl group, the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethyl propyl, hexyl, isohexyl,
1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl,
3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like. アルケニル基の好適な例としては、炭素数2ないし10のアルケニル基、例えばエテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチルー2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、 Preferable examples of the alkenyl group, an alkenyl group of 10 to 2 carbon atoms, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3 - methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl,
1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1
−ヘプテニル、1−オクテニルなどが挙げられる。 - heptenyl, 1-octenyl and the like. アルキニル基の好適な例としては、炭素数2ないし10のアルキニル基、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニルなどが挙げられる。 Preferable examples of the alkynyl group, an alkynyl group having 10 to 2 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3 - pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl and the like. 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における置換基としては、例えば炭素数3ないし10のシクロアルキル基、炭素数6ないし14のアリール基(例、フェニル、ナフチルなど)、芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルなど)、非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニルなど)、アミノ基、炭素数1ないし4 The substituent in "optionally aliphatic hydrocarbon group optionally substituted", for example, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, C 6 -C 14 aryl group (e.g., phenyl, naphthyl, etc.), an aromatic heterocyclic ring group (e.g., thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), non-aromatic Hajime Tamaki (e.g., tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl), an amino group, from 1 to 4 carbon atoms
のアルキル基あるいは炭素数2ないし8のアシル基(例、アルカノイル基など)でモノあるいはジ置換されたアミノ基、アミジノ基、炭素数2ないし8のアシル基(例、アルカノイル基など)、カルバモイル基、炭素数1ないし4のアルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数1ないし4のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数2ないし8のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルコキシ基、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数2ないし5のアルケニルオキシ基、炭 Alkyl or acyl group having 8 C 2 -C (eg, alkanoyl group etc.) mono- or di-substituted amino group, amidino group, acyl having 2 to 8 carbon atoms (e.g., such as an alkanoyl group), a carbamoyl group , alkyl group mono- or di-substituted carbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms, a sulfamoyl group, an alkyl group mono- or di-substituted sulfamoyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxyl group, 2 -C to 8 alkoxy carbonyl group, hydroxy group, 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) alkoxy group having 1 to carbon atoms which may be substituted by 6, 1 to 3 halogen atoms (e.g. , fluorine, chlorine, bromine, an alkenyloxy group having 2 to carbon atoms which may be substituted with iodine, etc. iodine) 5, charcoal 数3ないし7のシクロアルキルオキシ基、炭素数7ないし9のアラルキルオキシ基、炭素数6ないし14のアリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど)、チオール基、1ないし3 Number 3-7 cycloalkyloxy group, aralkyloxy group having 7 to 9 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms (e.g., phenyloxy, naphthyloxy, etc.), thiol group, 1 to 3
個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルキルチオ基、炭素数7ないし9のアラルキルチオ基、炭素数6ないし14のアリールチオ基(例、フェニルチオ、 Halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) alkylthio group having 1 to carbon atoms which may be substituted by 6, aralkylthio group having 7 to 9 carbon atoms, an arylthio group of 6 to 14 carbon atoms (for example, phenylthio,
ナフチルチオなど)、スルホ基、シアノ基、アジド基、 Naphthylthio, etc.), a sulfo group, a cyano group, azido group,
ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)などが挙げられる。 Nitro group, nitroso group, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like. 置換基の数は、 The number of substituents is,
例えば1ないし3個である。 For example, about 1 to about three.

【0009】「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」における脂環式炭化水素基としては、炭素数3ないし12の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等が挙げられる。 [0009] The alicyclic hydrocarbon group in the "which may alicyclic hydrocarbon group optionally substituted", alicyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group of 3 -C 12, for example, a cycloalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkadienyl group and the like. シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数3ないし10のシクロアルキル基、 Preferable examples of the cycloalkyl group, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms,
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2. Such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.
2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、 2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl,
ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3. Bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.
1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[4.3.1]デシルなどが挙げられる。 1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl and the like. シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数3ないし10のシクロアルケニル基、例えば2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イルなどが挙げられる。 Preferable examples of cycloalkenyl group, cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, such as 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen -1 - yl, and the like. シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数4ないし10のシクロアルカジエニル基、例えば2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4− Preferable examples of the cycloalkadienyl group, cycloalkadienyl group having 4 to 10 carbon atoms, such as 2,4-cyclopentadiene-1-yl, 2,4
シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イルなどが挙げられる。 Cyclohexadiene-1-yl, 2,5-cyclohexadiene-1-yl. 「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」における芳香族炭化水素基の好適な例としては、炭素数6ないし14の芳香族炭化水素基(例、アリール基など)、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、 Preferable examples of the aromatic hydrocarbon group in the "optionally substituted aromatic hydrocarbon group", C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group (eg, an aryl group), such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl,
ビフェニリルなどが挙げられる。 Biphenylyl and the like. なかでもフェニル、1 Among them, phenyl, 1
−ナフチル、2−ナフチルなどが好ましい。 - naphthyl, 2-naphthyl are preferable. 該芳香族炭化水素基は、部分的に水素化されていてもよく、部分的に水素化された芳香族炭化水素基としては、例えばテトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。 Aromatic hydrocarbon group, partly may be hydrogenated, as partially hydrogenated aromatic hydrocarbon group, for example, tetrahydronaphthalenyl and the like.

【0010】「置換されていてもよい芳香族複素環基」 [0010] "optionally substituted aromatic heterocyclic group"
における芳香族複素環基としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし5個含有する、単環式、2環式または3環式の芳香族複素環基などが挙げられる。 The aromatic heterocyclic group in, for example, ring-constituting atom as an oxygen atom in addition to carbon atoms, to 1 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms containing five, monocyclic, bicyclic or tricyclic such aromatic heterocyclic groups. 単環式芳香族複素環基の好適な例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル(1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4− Suitable examples of monocyclic aromatic heterocyclic group include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl (1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl , 1,3,4
オキサジアゾリル)、フラザニル、チアジアゾリル(1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル)、トリアゾリル(1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙げられる。 Oxadiazolyl), furazanyl, thiadiazolyl (1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl), triazolyl (1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl) , tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like.
2環式または3環式の芳香族複素環基の好適な例としては、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリル、1H− Preferable examples of the bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic group, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-
インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボニリル、 Indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolyl, quinazolyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, alpha-Karuboniriru,
β−カルボニリル、γ−カルボニリル、アクリジニル、 β- Karuboniriru, γ- Karuboniriru, acridinyl,
フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、 Phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl,
フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a] Phenoxathiinyl, thianthrenyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a]
ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a] Pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a]
ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニルなどが挙げられる。 Pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] such pyridazinyl and the like.

【0011】「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における非芳香族複素環基としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する炭素数2ないし10の非芳香族複素環基などが挙げられる。 [0011] As the non-aromatic heterocyclic group of the "optionally substituted non-aromatic heterocyclic group", for example, an oxygen atom in addition to carbon atoms as ring constituting atoms, a hetero atom selected from sulfur atom and a nitrogen atom C 2 -C contain 1 to 3 to the like non-aromatic heterocyclic group 10. 非芳香族複素環基の好適な例としては、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、 Suitable examples of non-aromatic heterocyclic group include oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl,
モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられる。 Morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, and thiomorpholino. 前記「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族複素環基」および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における置換基としては、例えば1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルキル基、1ないし3 Wherein "optionally substituted alicyclic hydrocarbon group", "optionally substituted aromatic hydrocarbon group", be "optionally substituted aromatic heterocyclic group optionally" and "substituted good the substituent in non-aromatic heterocyclic group ", for example, 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like) alkyl group having 1 to carbon atoms which may be substituted by 6, 1 to 3
個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数2ないし6のアルケニル基、炭素数3ないし10のシクロアルキル基、炭素数6ないし14のアリール基(例、フェニル、ナフチルなど)、芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルなど)、非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニルなど)、炭素数7ないし9のアラルキル基、アミノ基、炭素数1ないし4のアルキル基あるいは炭素数2ないし8 Halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) alkenyl group having 2 to carbon atoms which may be substituted by 6, a cycloalkyl group, an aryl group of 6 to 14 carbon atoms having 3 to 10 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.), aromatic Hajime Tamaki (e.g., thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), non-aromatic Hajime Tamaki (e.g., tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.), an aralkyl group having 7 to 9 carbon atoms, an amino group, 2 to an alkyl group or a carbon number of from 1 to 4 carbon atoms 8
のアシル基(例、アルカノイル基など)でモノあるいはジ置換されたアミノ基、アミジノ基、炭素数2ないし8 Acyl group (e.g., alkanoyl group etc.) mono- or di-substituted amino group, amidino group, 2 to 8 carbon atoms
のアシル基(例、アルカノイル基など)、カルバモイル基、炭素数1ないし4のアルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数1 Acyl groups (e.g., such as an alkanoyl group), a carbamoyl group, mono- or di-substituted carbamoyl group by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a sulfamoyl group, a carbon number 1
ないし4のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数2ないし8のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など) To 4 alkyl group mono- or di-substituted sulfamoyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, hydroxy groups, 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルコキシ基、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、 In C 1 -C optionally substituted 6-alkoxy group, 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine,
臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数2ないし5のアルケニルオキシ基、炭素数3ないし7のシクロアルキルオキシ基、炭素数7ないし9のアラルキルオキシ基、炭素数6ないし14のアリールオキシ基(例、 Bromine, alkenyloxy group having 2 to carbon atoms which may be substituted with iodine) 5, a cycloalkyl group having 7 3 -C, aralkyloxy group having 7 to 9 carbon atoms, aryl of 6 to 14 carbon atoms oxy group (e.g.,
フェニルオキシ、ナフチルオキシなど)、チオール基、 Phenyloxy, naphthyloxy, etc.), thiol group,
1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルキルチオ基、炭素数7ないし9のアラルキルチオ基、炭素数6ないし14のアリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオなど)、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)などが挙げられる。 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) alkylthio group having 1 to carbon atoms which may be substituted by 6, number 7-9 aralkylthio group carbon, 6 to 14 carbon atoms arylthio group (e.g., phenylthio, etc. naphthylthio), a sulfo group, a cyano group, azido group, nitro group, nitroso group, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like. 置換基の数は、例えば1ないし3個である。 The number of substituents is, for example, 1 to 3.

【0012】「アシル基」としては、炭素数1ないし1 [0012] Examples of the "acyl group", 1 -C 1
3のアシル基、具体的にはホルミルの他、式: −CO 3 acyl groups, other formyl specifically, the formula: -CO
11 ,−SO 211 ,−SOR 11または−PO 31112 R 11, -SO 2 R 11, -SOR 11 or -PO 3 R 11 R 12
[式中、R 11およびR 12は、同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す]で表される基などが挙げられる。 Wherein, R 11 and R 12 are the same or different and each is a optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group], and a group represented by the. 11またはR 12で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式−脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。 The hydrocarbon group in the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 11 or R 12, for example, aliphatic hydrocarbon groups, alicyclic hydrocarbon groups, alicyclic - aliphatic hydrocarbon group, aromatic aliphatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group. これらの炭化水素基の炭素数は、好ましくは1ないし15である。 The number of carbon atoms in these hydrocarbon groups is preferably 1 to 15. ここで、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基としては、前記R 1における置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。 Here, an aliphatic hydrocarbon group, alicyclic hydrocarbon groups and aromatic hydrocarbon groups include those exemplified respectively as substituent in the R 1. 脂環式−脂肪族炭化水素基としては、例えば前記脂環式炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの(例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル−アルキル基等)が挙げられ、なかでも炭素数4ないし9の脂環式−脂肪族炭化水素基が好ましい。 Alicyclic - aliphatic hydrocarbon group, for example, the ones and the alicyclic hydrocarbon group and aliphatic hydrocarbon group is bonded (e.g., cycloalkyl - alkyl group, a cycloalkenyl - alkyl group or the like) can be mentioned , inter alia the number 4-9 alicyclic carbon - aliphatic hydrocarbon group is preferred. 脂環式− Alicyclic -
脂肪族炭化水素基の好適な例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、 Preferable examples of the aliphatic hydrocarbon group, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl,
シクロペンチルメチル、2−シクロペンテニルメチル、 Cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenyl methyl,
3−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、 3-cyclopentenyl methyl, cyclohexylmethyl,
2−シクロヘキセニルメチル、3−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられる。 2-cyclohexenyl, 3- cyclohexenyl methyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl, cycloheptyl ethyl.

【0013】芳香脂肪族炭化水素基としては、例えば炭素数7ないし13の芳香脂肪族炭化水素基(例、炭素数7ないし13のアラルキル基、炭素数8ないし13のアリールアルケニル基等)などが挙げられる。 [0013] The aromatic aliphatic hydrocarbon group, for example, aromatic aliphatic hydrocarbon group having 7 to 13 carbon atoms (e.g., an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, an aryl alkenyl group having 8 to 13 carbon atoms) and and the like. 芳香脂肪族炭化水素基の好適な例としては、ベンジル、フェネチル、1−フェニルエチル、1−フェニルプロピル、2− Preferable examples of the aromatic aliphatic hydrocarbon group, benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 2-
フェニルプロピル、3−フェニルプロピルなどの炭素数7ないし9のフェニルアルキル;α−ナフチルメチル、 Phenylpropyl, 3-C 7 carbon atoms such as phenylpropyl to 9 phenylalkyl; alpha-naphthylmethyl,
α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなどの炭素数11ないし13のナフチルアルキル;スチリルなどの炭素数8ないし10のフェニルアルケニル;2−(2−ナフチルビニル)などの炭素数12 Phenylalkenyl of from 10 C 8 carbon atoms, such as styryl;; alpha-naphthylethyl, beta-naphthylmethyl, beta-naphthyl alkyl of from 13 number 11 -C such naphthylethyl 2- (2-Nafuchirubiniru) carbon atoms such as 12
ないし13のナフチルアルケニルなどが挙げられる。 Such as to 13 naphthylsulfonyl alkenyl of thereof. 炭化水素基は、好ましくは炭素数1ないし10のアルキル基、炭素数2ないし10のアルケニル基、炭素数3ないし10のシクロアルキル基、炭素数3ないし10のシクロアルケニル基、炭素数6ないし14のアリール基などである。 Hydrocarbon group, preferably alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 10 to 2 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, 6 to 14 carbon atoms aryl group, and the like.

【0014】R 11またはR 12で示される「置換されていてもよい芳香族複素環基」における芳香族複素環基としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし7員の単環式芳香族複素環基またはその縮合環基が挙げられる。 [0014] As the aromatic heterocyclic group of the "optionally substituted aromatic optionally heterocyclic group" represented by R 11 or R 12, for example an oxygen atom in addition to carbon atoms as ring-constituting atom, a sulfur atom and a nitrogen atom monocyclic aromatic heterocyclic group or its condensed ring group having 5 to 7-membered containing 1 to 4 hetero atoms selected from the like. 該縮合環基としては、例えばこれら5ないし7員の単環式芳香族複素環基と、1ないし2個の窒素原子を含む6員環(例、ピリジン)、ベンゼン環または1個の硫黄原子を含む5員環とが縮合した基等が挙げられる。 As the fused ring group, e.g., a monocyclic aromatic heterocyclic group of 5 to 7-membered, 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms (e.g., pyridine), a benzene ring or one sulfur atom a 5-membered ring containing the include groups fused. 芳香族複素環基の好適な例としては、ピリジル(2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル)、ピリダジニル(3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(2−ピラジニル)、ピロリル(1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、チエニル(2−チエニル、3−チエニル)、フリル(2−フリル、3−フリル)、イミダゾリル(1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イソオキサゾリル(3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、イソチアゾリル(3−イソチアゾリル、4−イソ Preferable examples of the aromatic heterocyclic group include pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (3- pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (2-pyrazinyl), pyrrolyl (1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), thienyl (2-thienyl, 3-thienyl), furyl (2-furyl, 3-furyl) , imidazolyl (1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl) isothiazolyl (3- isothiazolyl, 4-iso アゾリル、5−イソチアゾリル)、チアゾリル(2 Azolyl, 5-isothiazolyl), thiazolyl (2
−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、オキサゾリル(2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5 - thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), oxazolyl (2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5
−オキサゾリル)、オキサジアゾリル(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(1,2,4− - oxazolyl), oxadiazolyl (1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (1,2,4
トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール− Triazol-1-yl, 1,2,4-triazole -
3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1, 3-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,
2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(テトラゾール−1 2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl (tetrazole -1
−イル、テトラゾール−5−イル)、キノリル(2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル)、キナゾリル(2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(2−キノキサリル)、ベンゾオキサゾリル(2−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(2−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(ベンズイミダゾール− - yl, tetrazol-5-yl), quinolyl (2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl), quinazolyl (2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (2-quinoxalinyl), benzoxazolyl (2- benzoxazolyl), benzothiazolyl (2-benzothiazolyl), benzimidazolyl (benzimidazol -
1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル)、インドリル(インドール−1−イル、インドール−3−イル)、 1-yl, benzimidazol-2-yl), indolyl (indol-1-yl, indol-3-yl),
インダゾリル(1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン− Indazolyl (1H-indazol-3-yl), Piroropirajiniru (1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine -
2−イル)、ピロロピリジニル(1H−ピロロ[2,3 2-yl), pyrrolopyridinyl (1H-pyrrolo [2,3
−b]ピリジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)、イミダゾピラジニル(1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2− -b] pyridin-6-yl), imidazopyridinyl (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4 , 5-c] pyridin-2-yl), imidazopyrazinyl (1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2
イル)、オキソフタラジニル(1−オキソ−2(1H) Yl) oxophthalazinyl (1-oxo -2 (IH)
−フタラジニル)等が挙げられる。 - phthalazinyl), and the like. なかでも、チエニル、フリル、ピリジルなどが好ましい。 Among them, thienyl, furyl, such as pyridyl is preferable.

【0015】R 11またはR 12で示される炭化水素基または芳香族複素環基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。 The hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group represented by R 11 or R 12 may have a 1 to 3 substituents at substitutable positions. このような置換基としては、例えば1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、 As such substituents, for example 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine,
塩素、ヨウ素など)で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよいC 1-6 Chlorine, C 1-6 alkyl group optionally substituted by iodine), 1 to 3 halogen atoms (e.g., good fluorine, chlorine, bromine, optionally substituted with iodine and the like) C 1-6
アルコキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。 Alkoxy group, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro, hydroxy, amino and the like. アシル基の好適な例としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、2−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどが挙げられる。 Preferable examples of the acyl groups such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentane carbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl, crotonyl, 2-cyclohexenecarbonyl , benzoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl and the like.

【0016】「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば炭素数1ないし10のアルキル基、炭素数2 Examples of the "optionally substituted amino group optionally substituted", for example, an alkyl group having 10 C 1 -C, carbon atoms 2
ないし10のアルケニル基、炭素数3ないし10のシクロアルキル基、炭素数3ないし10のシクロアルケニル基、炭素数6ないし14のアリール基または炭素数1ないし13のアシル基等でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。 To 10 alkenyl group, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, mono- or di-substituted by an acyl group having 1 to an aryl group or a carbon of 6 to 14 carbon atoms 13 even if include an amino group. これらの基としては、前記R 1における置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。 These groups include those exemplified respectively as substituent in the R 1. また、炭素数1ないし13のアシル基は、好ましくは炭素数2ないし10のアルカノイル基、炭素数7 Moreover, acyl groups of from 1 to 13 carbon atoms is preferably an alkanoyl group having 10 2 -C, 7 carbon atoms
ないし13のアリールカルボニル基等である。 To an arylcarbonyl group of 13. 置換されたアミノ基の好適な例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、N−メチル−N−フェニルアミノ等が挙げられる。 Preferable examples of the substituted amino group, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino, diallylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, phenylamino, N- methyl -N- phenylamino, and the like.

【0017】「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えばそれぞれ置換されていてもよい炭素数1 [0017] As "which may be substituted hydroxy group", for example, carbon atoms which may be substituted respectively 1
ないし10のアルキル基、炭素数2ないし10のアルケニル基、炭素数7ないし13のアラルキル基、炭素数1 To 10 alkyl group, an alkenyl group having 10 to 2 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, atoms 1
ないし13のアシル基または炭素数6ないし14のアリール基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。 To good hydroxy group be substituted with a C 6 acyl group or a carbon of 13 to 14 aryl group. これらアルキル基、アルケニル基、アシル基およびアリール基としては、前記R 1における置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。 These alkyl group, alkenyl group, the acyl group and aryl group include those exemplified respectively as substituent in the R 1. 「炭素数7ないし1 To "C 7 carbon 1
3のアラルキル基」としては、前記R 11およびR 12で示される炭化水素基として例示したものが挙げられる。 3 The aralkyl group "include those exemplified as the hydrocarbon group represented by R 11 and R 12. 前記したアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アシル基およびアリール基が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、炭素数1ないし3のアルコキシ基等が挙げられる。 The alkyl group, the alkenyl group, an aralkyl group, substituents which may be possessed by an acyl group and an aryl group, for example a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 carbon atoms alkoxy group and the like. 置換基の数は、例えば1ないし2個である。 The number of substituents is, for example, 1 to 2. 置換されたヒドロキシ基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アリールオキシ基等が挙げられる。 The substituted hydroxy group, for example, each an optionally substituted alkoxy group, alkenyloxy group, aralkyloxy group, an acyloxy group, an aryloxy group or the like.

【0018】アルコキシ基の好適な例としては、炭素数1ないし10のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。 [0018] Preferable examples of the alkoxy group, alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t.-butoxy, pentyloxy, isopentyl oxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like. アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数2ないし10のアルケニルオキシ基、例えばアリル(allyl)オキシ、クロチルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ、2−シクロペンテニルメトキシ、2−シクロヘキセニルメトキシなどが挙げられる。 Preferable examples of the alkenyloxy group, an alkenyloxy group of 10 2 -C, such as allyl (allyl) oxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy, 2-cyclopentenyl methoxy, 2-cyclohexenyl methoxy and the like. アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数7ないし10のアラルキルオキシ基、例えばフェニル−C 1-4アルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど)等が挙げられる。 Preferable examples of the aralkyloxy group, an aralkyloxy group having 10 C 7 atoms, such as phenyl -C 1-4 alkyloxy (e.g., benzyloxy, phenethyloxy, etc.) and the like. アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数2ないし13のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数2ないし4のアルカノイルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、 The preferred acyloxy group, an acyloxy group having 2 to 13 carbon atoms, more preferably alkanoyloxy groups (e.g. 4 2 -C, acetyloxy, propionyloxy,
ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど)等が挙げられる。 Butyryloxy, etc. isobutyryloxy) and the like. アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数6 Preferable examples of the aryloxy group include C 6
ないし14のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。 To 14 aryloxy group such as phenoxy, naphthyloxy and the like.

【0019】上記したアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基およびアリールオキシ基は、置換可能な位置に1ないし2個の置換基を有していてもよい。 The above-mentioned alkoxy group, alkenyloxy group, aralkyloxy group, acyloxy group and aryloxy group may have 1 to 2 substituents at substitutable positions. このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよいC 1-6 Examples of such substituents include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) may be substituted by C 1-6
アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ等が挙げられる。 Alkoxy, hydroxy, nitro, amino, and the like. 例えば置換されたアリールオキシ基としては、例えば4−クロロフェノキシ、2−メトキシフェノキシ等が挙げられる。 For example, as the substituted aryloxy group include 4-chlorophenoxy, 2-methoxyphenoxy and the like.

【0020】置換されていてもよいチオール基としては、例えば炭素数1ないし10のアルキル基、炭素数3 Examples of the optionally substituted thiol group optionally, for example, an alkyl group having 10 C 1 -C, 3 carbon atoms
ないし10のシクロアルキル基、炭素数7ないし13のアラルキル基、炭素数2ないし13のアシル基、炭素数6ないし14のアリール基、ヘテロアリール基などで置換されていてもよいチオール基が挙げられる。 To 10 cycloalkyl group, an aralkyl group, an acyl group of from 2 to 13 carbon atoms, an aryl group, thiol group that may be substituted with such heteroaryl groups having 6 to 14 carbon atoms having 7 to 13 carbon atoms . これらアルキル基、シクロアルキル基、アシル基、アリール基としては、前記R 1における置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。 These alkyl group, a cycloalkyl group, an acyl group, the aryl group include those exemplified respectively as substituent in the R 1. アラルキル基としては、前記R 11 As the aralkyl group, the R 11
およびR 12で示される炭化水素基として例示したものが挙げられる。 And those exemplified as the hydrocarbon group represented by R 12. ヘテロアリール基の好適な例としては、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル)、イミダゾリル(例、2−イミダゾリル)、トリアゾリル(例、 Suitable examples of heteroaryl groups include pyridyl (e.g., 2-pyridyl, 3-pyridyl), imidazolyl (e.g., 2-imidazolyl), triazolyl (e.g.,
1,2,4−トリアゾール−5−イル)などが挙げられる。 2,4-triazol-5-yl) and the like. 置換されたチオール基としては、例えばアルキルチオ、シクロアルキルチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオなどが挙げられる。 The substituted thiol group, for example alkylthio, cycloalkylthio, aralkylthio, acylthio, arylthio, etc. heteroarylthio and the like. アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数1ないし10のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。 The preferred alkylthio group, an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec.-butylthio, t.-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neo pentylthio, hexylthio, heptylthio, nonylthio, and the like. シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数3ないし10のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。 Preferable examples of the cycloalkylthio group, cycloalkylthio group having 3 to 10 carbon atoms, e.g. cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like. アラルキルチオ基の好適な例としては、 Preferable examples of the aralkylthio group,
炭素数7ないし10のアラルキルチオ基、例えばフェニル−C 1-4アルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど)等が挙げられる。 Aralkylthio group having 10 C 7 atoms, such as phenyl -C 1-4 alkylthio (e.g., benzylthio, phenethylthio, etc.) and the like. アシルチオ基の好適な例としては、炭素数2ないし13のアシルチオ基、さらに好ましくは炭素数2ないし4のアルカノイルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど)等が挙げられる。 Preferable examples of the acylthio group, an acylthio group having 2 to 13 carbon atoms, more preferably alkanoylthio groups 4 2 -C (e.g., acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, etc.). アリールチオ基の好適な例としては、炭素数6ないし14のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。 Preferable examples of the arylthio group, an arylthio group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenylthio, naphthylthio and the like. ヘテロアリールチオ基の好適な例としては、 Preferable examples of the heteroarylthio group,
ピリジルチオ(例、2−ピリジルチオ、3−ピリジルチオ)、イミダゾリルチオ(例、2−イミダゾリルチオ)、トリアゾリルチオ(例、1,2,4−トリアゾール−5−イルチオ)等が挙げられる。 Pyridylthio (e.g., 2-pyridylthio, 3-pyridylthio), imidazolylthio (for example, 2-imidazolylthio), triazolylthio (e.g., 1,2,4-triazol-5-ylthio), and the like.

【0021】エステル化されていてもよいカルボキシル基において、エステル化されたカルボキシル基としては、例えば炭素数2ないし5のアルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど)、炭素数8ないし10のアラルキルオキシカルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニルなど)、1ないし2個の炭素数1ないし3のアルキル基で置換されていてもよい炭素数7ないし15のアリールオキシカルボニル基(例、フェノキシカルボニル、p−トリルオキシカルボニルなど) [0021] In a carboxyl group which may be esterified, as the esterified carboxyl group, for example an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, and butoxycarbonyl), aralkyloxycarbonyl group having 10 C 8 -C (e.g., benzyloxycarbonyl), 1 to 2 C 7 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 3 to C 1 -C of from 15 aryloxycarbonyl group ( examples, phenoxycarbonyl, etc. p- tolyl-butyloxycarbonyl)
等が挙げられる。 Etc. The.

【0022】アミド化されていてもよいカルボキシル基において、アミド化されたカルボキシル基としては、 [0022] In carboxyl group which may be amidated, as amidated carboxyl group,
式:−CON(R 13 )(R 14 )(式中、R 13およびR 14 Formula: -CON (R 13) (R 14) ( wherein, R 13 and R 14
は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 Represents the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group. )で表される基が挙げられる。 ) Groups represented by the like. ここで、R 13およびR 14で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R 11およびR 12として例示したものが挙げられる。 Here, as the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 13 and R 14, include those exemplified as the R 11 and R 12. また、R 13およびR 14で示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、R 1 The heterocyclic group in the "optionally substituted heterocyclic group" represented by R 13 and R 14, R 1
における置換基として例示した芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。 Aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group exemplified as the substituents of the like. 該複素環基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。 Heterocyclic group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよいC 1-6アルキル基、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など) Examples of such substituents include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) may be substituted by C 1-6 alkyl groups, 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、ニトロ、 In an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, nitro,
ヒドロキシ、アミノなどが挙げられる。 Hydroxy, and amino and the like.

【0023】R 1における置換基は、好ましくは、 1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、 The substituent in R 1 is preferably 1) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine,
臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい炭素数1ないし10(好ましくは1ないし4)のアルキル基; 2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、 Bromine, an alkoxy group having 1 to carbon atoms which may be substituted with iodine) 6, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro, to 1 selected from hydroxy and amino three substituents alkyl group having 1 to carbon atoms which may have a group 10 (preferably 1 to 4); 2) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine,
臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルキル基、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい炭素数3ないし10(好ましくは3ないし7)のシクロアルキル基; 3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、 Bromine, alkyl of 1 to carbon atoms which may be substituted with iodine) 6, 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, carbon atoms which may be substituted with iodine) 1 to 6 alkoxy, halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro, C 3 carbon atoms which may have a 3 substituents to 1 selected from hydroxy and amino 10 (preferably cycloalkyl is not 3 7); 3) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine,
臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルキル基、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい炭素数6ないし14のアリール基(好ましくは、フェニル、ナフチルなど); 4)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、 Bromine, alkyl of 1 to carbon atoms which may be substituted with iodine) 6, 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, carbon atoms which may be substituted with iodine) 1 to 6 alkoxy, halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro, 1 selected from hydroxy and amino to three substituted C 6 -C may to 14 aryl group (preferably, phenyl, naphthyl, etc.); 4) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine,
臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルキル基、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基(好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニルなど);などである。 Bromine, alkyl of 1 to carbon atoms which may be substituted with iodine) 6, 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, carbon atoms which may be substituted with iodine) 1 to 6 alkoxy, halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro, to 1 selected from hydroxy and amino 3 may have a substituent aromatic Hajime Tamaki (preferably furyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, etc.); and the like. 1における置換基の数は、好ましくは1ないし3個、さらに好ましくは1または2個である。 The number of substituents in R 1 is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2. 1 R 1
における置換基は、さらに好ましくは炭素数1ないし4 Substituents, more preferably 1 -C at 4
のアルキル基、フリル、チエニル、フェニル、ナフチルなどである。 Alkyl group is furyl, thienyl, phenyl, naphthyl and the like.

【0024】R 1は、好ましくは、 1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、 [0024] R 1 is preferably 1) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine,
臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい炭素数1ないし10(好ましくは1ないし4)のアルキル基; 2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、 Bromine, an alkoxy group having 1 to carbon atoms which may be substituted with iodine) 6, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro, to 1 selected from hydroxy and amino three substituents alkyl group having 1 to carbon atoms which may have a group 10 (preferably 1 to 4); 2) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine,
臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルキル基、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい炭素数3ないし10(好ましくは3ないし7)のシクロアルキル基; 3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、 Bromine, alkyl of 1 to carbon atoms which may be substituted with iodine) 6, 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, carbon atoms which may be substituted with iodine) 1 to 6 alkoxy, halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro, C 3 carbon atoms which may have a 3 substituents to 1 selected from hydroxy and amino 10 (preferably cycloalkyl is not 3 7); 3) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine,
臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルキル基、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい炭素数6ないし14のアリール基(好ましくは、フェニル、ナフチルなど);および 4)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、 Bromine, alkyl of 1 to carbon atoms which may be substituted with iodine) 6, 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, carbon atoms which may be substituted with iodine) 1 to 6 alkoxy, halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro, 1 selected from hydroxy and amino to three substituted C 6 -C may to 14 aryl group (preferably, phenyl, naphthyl, etc.); and 4) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine,
臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルキル基、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基(好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニルなど)から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよいオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルである。 Bromine, alkyl of 1 to carbon atoms which may be substituted with iodine) 6, 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, carbon atoms which may be substituted with iodine) 1 to 6 alkoxy, halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro, to 1 selected from hydroxy and amino 3 may have a substituent aromatic Hajime Tamaki (preferably is furyl, thienyl, pyridyl, 1 selected from pyrazinyl, etc.) to three substituents which may have respectively oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl or triazolyl. 1は、さらに好ましくは、炭素数1 R 1 is more preferably a carbon number 1
ないし3のアルキル基、炭素数3ないし7のシクロアルキル基、フリル、チエニル、フェニルおよびナフチルから選ばれる1ないし2個の置換基をそれぞれ有していてもよいオキサゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルである。 To 3 alkyl group, a cycloalkyl group having 7 C 3 -C, furyl, thienyl, 1 to 2 amino substituents may have respective oxazolyl selected from phenyl and naphthyl, thiazolyl or triazolyl.

【0025】一般式(I)中、Xは結合手、酸素原子、 [0025] In the general formula (I), X is a bond, an oxygen atom,
硫黄原子、−CO−、−CS−、−CR 3 (OR 4 )−または−NR 5 − (R 3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、R 4は水素原子または水酸基の保護基を、R 5は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す)を示す。 Sulfur atom, -CO -, - CS -, - CR 3 (OR 4) - or -NR 5 - (R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R 4 is a hydrogen atom or a hydroxyl group the protecting group, R 5 represents a hydrogen atom, a protecting group for the optionally substituted hydrocarbon group or an amino group). Xは、好ましくは結合手または−NR 5 − (R 5は前記と同意義を示す)、さらに好ましくは結合手である。 X is preferably a bond or -NR 5 - (R 5 is as defined above), more preferably a bond. 3およびR 5で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R 11およびR 12として例示したものが挙げられる。 As "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 3 and R 5, include those exemplified as the R 11 and R 12. 該「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは、置換されていてもよい炭素数1ないし4のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチルなどである。 The "an optionally substituted hydrocarbon group", preferably, C 1 -C optionally substituted 4 alkyl, e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl , t.- butyl, and the like. 該アルキル基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、炭素数1ないし4のアルコキシ基(例、 The alkyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), the number of carbon atoms 1 to 4 alkoxy groups (e.g.,
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシなど)、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、炭素数1ないし4のアシル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどの炭素数1ないし4のアルカノイル基)などが挙げられる。 Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t.- butoxy), hydroxy, nitro, amino, acyl group (e.g. having 1 to 4 carbon atoms, formyl, acetyl, carbon such propionyl number 1 to the like 4 alkanoyl group). 3およびR 5は、好ましくは水素原子または炭素数1ないし4のアルキル基である。 R 3 and R 5 are preferably alkyl of 1 to 4 hydrogen or carbon.

【0026】R 4で示される水酸基の保護基としては、 [0026] As the hydroxyl-protecting group represented by R 4,
例えば、C 1-6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t.−ブチルなど)、フェニル、トリチル、C 7-10アラルキル(例、ベンジルなど)、ホルミル、C 1-6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)、ベンゾイル、C 7-10アラルキル−カルボニル(例、ベンジルカルボニルなど)、 For example, C 1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t.-butyl, etc.), phenyl, trityl, C 7-10 aralkyl (e.g., benzyl etc.), formyl, C 1-6 alkyl - carbonyl (e.g., acetyl, propionyl and the like), benzoyl, C 7-10 aralkyl - carbonyl (e.g., benzylcarbonyl and the like),
2−テトラヒドロピラニル、2−テトラヒドロフラニル、シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、t.−ブチルジメチルシリル、t.−ブチルジエチルシリルなど)、C 2-6アルケニル(例、1−アリルなど)などが挙げられる。 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, silyl (e.g., trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, t.-butyldimethylsilyl, t.-butyldiethylsilyl, etc.), C 2-6 alkenyl (e.g., 1 allyl, etc.), and the like. これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C 1-6アルキル(例、メチル、エチル、プロピルなど)、C 1-6アルコキシ(例、 These groups may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C 1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, etc.), C 1-6 alkoxy (e.g.,
メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)またはニトロなどで置換されていてもよい。 Methoxy, ethoxy, optionally substituted, etc. propoxy, etc.) or nitro. 5で示されるアミノ基の保護基としては、例えばホルミル、C 1-6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C 1-6 As the amino-protecting group represented by R 5, for example, formyl, C 1-6 alkyl - carbonyl (e.g., acetyl, propionyl, etc.), C 1-6
アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t.−ブトキシカルボニルなど)、ベンゾイル、C 7-10アラルキル−カルボニル(例、ベンジルカルボニルなど)、C 7-14アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニルなど)、トリチル、フタロイル、 Alkoxy - carbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t. such butoxycarbonyl), benzoyl, C 7-10 aralkyl - carbonyl (e.g., benzylcarbonyl and the like), C 7 - 14 aralkyloxy - carbonyl (e.g., benzyloxycarbonyl carbonyl, such as 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl, phthaloyl,
N,N−ジメチルアミノメチレン、シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、t.−ブチルジメチルシリル、t.−ブチルジエチルシリルなど)、C 2-6アルケニル(例、1−アリルなど) N, N-dimethylaminomethylene, silyl (e.g., trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, t.-butyldimethylsilyl, t.-butyldiethylsilyl, etc.), C 2-6 alkenyl (e.g., 1-allyl, etc.)
などが挙げられる。 And the like. これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C These groups may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), C
1-6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)またはニトロなどで置換されていてもよい。 1-6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) may be substituted by like or nitro.

【0027】一般式(I)中、Qで示される「炭素数1 [0027] In the general formula (I), indicated by Q 'carbons 1
ないし20の2価の炭化水素基」としては、例えば「2 The to a divalent hydrocarbon group of 20 ", for example" 2
価の非環式炭化水素基」、「2価の環式炭化水素基」、 Acyclic hydrocarbon group valence "," divalent cyclic hydrocarbon group "
または1種以上の「2価の非環式炭化水素基」と1種以上の「2価の環式炭化水素基」とを組み合わせることによって得られる2価基が挙げられる。 Or include divalent groups obtained by combining 1 or more and "divalent acyclic hydrocarbon group" one or more and "divalent cyclic hydrocarbon group". ここで、「2価の非環式炭化水素基」としては、例えば炭素数1ないし2 Here, the "divalent acyclic hydrocarbon group", for example C 1 -C 2
0のアルキレン、炭素数2ないし20のアルケニレン、 0 of alkylene, not 2 carbon atoms to 20 alkenylene,
炭素数2ないし20のアルキニレンなどが挙げられる。 Including alkynylene having 2 to 20 carbon atoms can be mentioned.
「2価の環式炭化水素基」としては、炭素数5ないし2 As the "divalent cyclic hydrocarbon group", C 5 -C 2
0のシクロアルカン、炭素数5ないし20のシクロアルケンまたは炭素数6ないし18の芳香族炭化水素(例、 0 cycloalkanes, aromatic hydrocarbons cycloalkene or C 6 -C 18 20 5 -C (e.g.,
ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど) Benzene, naphthalene, indene, anthracene, etc.)
から任意の2個の水素原子を除いて得られる2価基などが挙げられる。 Such divalent groups obtained by removing any two hydrogen atoms from the like. 具体例としては、1,2−シクロペンチレン、1,3−シクロペンチレン、1,2−シクロヘキシレン、1,3−シクロヘキシレン、1,4−シクロヘキシレン、1,2−シクロヘプチレン、1,3−シクロヘプチレン、1,4−シクロヘプチレン、3−シクロヘキセン−1,4−イレン、3−シクロヘキセン−1,2 Specific examples include 1,2-cyclopentylene, 1,3-cyclopentylene, 1,2-cyclohexylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene, 1,2-cycloheptylene, 1, 3-cycloheptylene, 1,4-cycloheptylene, 3-cyclohexene-1,4-ylene, 3-cyclohexene-1,2
−イレン、2,5−シクロヘキサジエン−1,4−イレン、1,2−フェニレン、1,3−フェニレン、1,4 - ylene, 2,5-cyclohexadiene-1,4-ylene, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4
−フェニレン、1,4−ナフチレン、1,6−ナフチレン、2,6−ナフチレン、2,7−ナフチレン、1,5 - phenylene, 1,4-naphthylene, 1,6-naphthylene, 2,6-naphthylene, 2,7-naphthylene, 1,5
−インデニレン、2,5−インデニレンなどが挙げられる。 - indenylene, such as 2,5-indenylene and the like.

【0028】Qは、好ましくは炭素数1ないし6の2価の炭化水素基であり、なかでも (1) C 1-6アルキレン(例えば、−CH 2 −、−(CH 2 ) 2 −、− [0028] Q is preferably a divalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, among them (1) C 1-6 alkylene (e.g., -CH 2 -, - (CH 2) 2 -, -
(CH 2 ) 3 −、−(CH 2 ) 4 −、−(CH 2 ) 5 −、−(CH 2 ) 6 −、−CH (CH 2) 3 -, - (CH 2) 4 -, - (CH 2) 5 -, - (CH 2) 6 -, - CH
(CH 3 )−、−C(CH 3 ) 2 −、−(CH(CH 3 )) 2 −、−(CH 2 ) 2 C(CH (CH 3) -, - C (CH 3) 2 -, - (CH (CH 3)) 2 -, - (CH 2) 2 C (CH
3 ) 2 −、−(CH 2 ) 3 C(CH 3 ) 2 −など); (2) C 2-6アルケニレン(例えば、−CH=CH−、−CH 2 −CH 3) 2 -, - (CH 2) 3 C (CH 3) 2 - , etc.); (2) C 2-6 alkenylene (e.g., -CH = CH -, - CH 2 -CH
=CH−、−C(CH 3 ) 2 −CH=CH−、−CH 2 −CH=CH−CH = CH -, - C (CH 3) 2 -CH = CH -, - CH 2 -CH = CH-CH
2 −、−CH 2 −CH 2 −CH=CH−、−CH=CH−CH=CH−、−C 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH = CH -, - CH = CH-CH = CH -, - C
H=CH−CH 2 −CH 2 −CH 2 −など); (3) C 2-6アルキニレン(例えば、−C≡C−、−CH 2 −C≡C H = CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 - , etc.); (3) C 2-6 alkynylene (e.g., -C≡C -, - CH 2 -C≡C
−、−CH 2 −C≡C−CH 2 −CH 2 −など)などが好ましい。 -, - CH 2 -C≡C-CH 2 -CH 2 - , etc.) and the like are preferable. Qは、さらに好ましくはC 1-6アルキレンまたはC 2-6アルケニレンであり、なかでも、−CH 2 −、−(CH 2 ) 2 −、− Q is more preferably a C 1-6 alkylene or C 2-6 alkenylene, among others, -CH 2 -, - (CH 2) 2 -, -
(CH 2 ) 3 −、−(CH 2 ) 4 −、−CH=CH−などが好ましい。 (CH 2) 3 -, - (CH 2) 4 -, - CH = CH- , etc. are preferable. Q
は、特に好ましくは−CH 2 −、−(CH 2 ) 2 −などである。 Is particularly preferably -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 - and the like.

【0029】一般式(I)中、Yは結合手、酸素原子、 [0029] In formula (I), Y is a bond, an oxygen atom,
硫黄原子、−SO−、−SO 2 −、−NR 6 −、−CON Sulfur atom, -SO -, - SO 2 - , - NR 6 -, - CON
6 −または−NR 6 CO− (R 6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)を示す。 R 6 - or -NR 6 CO- (R 6 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group),. Yは、 Y is,
好ましくは酸素原子または−NR 6 − (R 6は前記と同意義を示す)であり、さらに好ましくは酸素原子である。 Preferably an oxygen atom or -NR 6 - is (R 6 is as defined above), more preferably an oxygen atom. 6で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R 11およびR 12として例示したものが挙げられる。 As the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 6, include those exemplified as the R 11 and R 12. なかでも、炭素数1ないし4のアルキル基が好ましい。 Among them, preferred alkyl of 1 to 4 carbon atoms.

【0030】一般式(I)中、環Aで示される「1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環」における「芳香環」としては、例えば、ベンゼン環、縮合芳香族炭化水素環、5または6員芳香族複素環、縮合芳香族複素環などが挙げられる。 [0030] In the formula (I), "aromatic ring" in the "one to three aromatic ring which may further have a substituent" represented by ring A, for example, benzene ring, condensed aromatic hydrocarbon ring, 5 or 6-membered aromatic heterocyclic ring, and a fused aromatic heterocyclic ring. ここで、「縮合芳香族炭化水素環」としては、例えば炭素数9ないし14の縮合芳香族炭化水素などが挙げられる。 Here, the "condensed aromatic hydrocarbon ring", for example, condensed aromatic hydrocarbon of from C 9 to 14 carbon atoms can be mentioned. 具体的には、ナフタレン、インデン、フルオレン、アントラセンなどが挙げられる。 Specifically, naphthalene, indene, fluorene, anthracene and the like. 「5または6員芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含む5または6 The "5 or 6 membered aromatic heterocycle", for example, nitrogen atom in addition to carbon atoms, to 1 heteroatoms selected from sulfur and oxygen atoms 3 containing 5 or 6
員芳香族複素環などが挙げられる。 Such membered aromatic heterocycle can be mentioned. 具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、 Specifically, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole,
チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、 Thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3, 4-thiadiazole,
フラザンなどが挙げられる。 Furazan and the like. 「縮合芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含む9ないし14員(好ましくは9または10員)の縮合芳香族複素環などが挙げられる。 The "condensed aromatic heterocycle", for example, nitrogen atom in addition to carbon atom, a sulfur atom and fused aromatic of 1 hetero atom selected from oxygen atom to 9 to 14-membered containing four (preferably 9 or 10-membered) such group heterocycles. 具体的には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト[2,3−b]チオフェン、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、フタルイミドなどが挙げられる。 Specifically, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, isoquinoline, quinoline, indole, quinoxaline, phenanthridine, phenothiazine, phenoxazine, phthalazine, naphthyridine, quinazoline, cinnoline, carbazole, beta-carboline, acridine, phenazine, etc. phthalimide and the like. 「芳香環」は、好ましくはベンゼン環、 "Aromatic ring" preferably a benzene ring,
炭素数9ないし14の縮合芳香族炭化水素環(好ましくはナフタレンなど)、5または6員芳香族複素環(好ましくはピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾールなど)などである。 It number 9 -C 14 condensed aromatic hydrocarbon ring (preferably naphthalene), 5- or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine, oxazole, isoxazole, thiazole, oxadiazole, etc.) and the like. 「芳香環」は、さらに好ましくはベンゼン環、ピリジン環またはイソオキサゾール環であり、特に好ましくはベンゼン環またはピリジン環である。 "Aromatic ring", more preferably a benzene ring, a pyridine ring or isoxazole ring, particularly preferably a benzene ring or a pyridine ring.

【0031】一般式(I)中、環Aで示される芳香環がベンゼン環またはピリジン環である場合、環A上の置換基であるYおよびZの関係は、パラ配置であることが好ましい。 [0031] In the formula (I), when the aromatic ring represented by ring A is a benzene ring or a pyridine ring, the relationship is a substituent on the ring A Y and Z is preferably a para arrangement. すなわち、一般式(I)中、環Aで示される芳香環がベンゼン環である場合、 That is, in the general formula (I), when the aromatic ring represented by ring A is a benzene ring,

【化15】 [Of 15] である。 It is. また、環Aで示される芳香環がピリジン環である場合、 Further, when the aromatic ring represented by ring A is a pyridine ring,

【化16】 [Of 16] である。 It is.

【0032】環Aで示される「1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環」における「置換基」としては、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基(好ましくはアルキル基)、置換されていてもよいヒドロキシ基、ハロゲン原子、アシル基、ニトロ基、および置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。 The "substituent" of the "one to three aromatic ring which may further have a substituent" for ring A, optionally substituted aliphatic hydrocarbon group (preferably an alkyl group), an optionally substituted hydroxy group, a halogen atom, an acyl group, a nitro group and an optionally substituted amino group, and the like. これら置換基は、いずれもR 1における置換基として例示したものが用いられる。 These substituents are those which both exemplified as the substituents for R 1 is used. 環Aにおける置換基は、好ましくは炭素数1ないし4のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数1ないし4のアルコキシ基(好ましくはメトキシ)、炭素数7ないし10のアラルキルオキシ基、ハロゲン原子である。 Substituents on ring A is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy groups, 4 alkoxy 1 -C (preferably methoxy), aralkyloxy group having 10 C 7 atoms, halogen atoms.

【0033】一般式(I)中、Zは、−(CH 2n −Z [0033] In the general formula (I), Z, - (CH 2) n -Z
1 −または−Z 1 −(CH 2n − (nは0ないし8の整数を、Z 1は結合手、酸素原子、硫黄原子、−SO−、 1 - or -Z 1 - (CH 2) n - (n a is 0 to an integer of 8, Z 1 is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-,
−SO 2 −、−NR 7 −、−CONR 7 −または−NR 7 -SO 2 -, - NR 7 - , - CONR 7 - or -NR 7 C
O− (R 7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)を示す。 O-(R 7 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group),. ここで、R 7で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R 11およびR 12として例示したものが挙げられ、好ましくは炭素数1ないし4のアルキル(例、メチル、エチル、プロピルなど)である。 Here, as the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 7, wherein those exemplified as R 11 and R 12 can be mentioned, preferably alkyl (e.g. having 1 to 4 carbon atoms, methyl, ethyl, propyl, etc.). 7は、好ましくは水素原子または炭素数1ないし4のアルキル(例、メチル、エチル、プロピルなど)である。 R 7 is preferably from 1 the number of hydrogen atoms or carbon 4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, etc.). nは、好ましくは0ないし3の整数、さらに好ましくは1ないし3の整数である。 n is preferably an integer of 0 to 3, more preferably an integer of 1 to 3. Z
1は、好ましくは結合手、酸素原子、硫黄原子、−NR 7 1 is preferably a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -NR 7
−、−CONR 7 −または−NR 7 CO− (R 7は前記と同意義)である。 -, - CONR 7 - or -NR 7 CO- (R 7 is the same as defined) is. ここで、R 7は好ましくは水素原子または炭素数1ないし4のアルキルである。 Wherein, R 7 is preferably 1 -C hydrogen atom or a C to 4 alkyl. 一般式(I)中、nが1ないし8の整数であるとき、Z 1は好ましくは結合手、酸素原子、硫黄原子、−NR 7 −、− In the formula (I), when n is an integer of from 1 8, Z 1 is preferably a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -NR 7 -, -
CONR 7 −または−NR 7 CO− (R 7は前記と同意義)であり、nが0であるとき、Z 1は好ましくは酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO 2 −または−NR 7 CONR 7 - or -NR 7 CO- (R 7 is the same as defined) and, when n is 0, Z 1 is preferably an oxygen atom, a sulfur atom, -SO -, - SO 2 - or -NR 7 -
(R 7は前記と同意義)である。 (R 7 are the same as defined) it is. Zは好ましくは− Z is preferably -
(CH 2n −Z 1 −である。 (CH 2) n -Z 1 - it is. ここで、nは好ましくは0 Here, n is preferably 0
ないし2の整数(好ましくは1)、Z 1は好ましくは結合手、酸素原子または硫黄原子(好ましくは酸素原子) To 2 integer (preferably 1), Z 1 is preferably a bond, an oxygen atom or a sulfur atom (preferably oxygen atom)
である。 It is.

【0034】一般式(I)中、環Bで示される「5員複素環」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5員複素環が挙げられる。 [0034] In the formula (I), "5-membered heterocyclic ring" for ring B, for example an oxygen atom in addition to carbon atoms as ring atoms, to 1 heteroatoms selected from sulfur atom and a nitrogen atom 4 5-membered heterocyclic ring pieces containing the like. 「5員複素環」の好適な例としては、ピロリジン、 Preferable examples of the "5-membered heterocycle", pyrrolidine,
イミダゾリジン、ピラゾリジンなどの5員非芳香族複素環;フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールなどの5員芳香族複素環が挙げられる。 Imidazolidine, 5-membered non-aromatic heterocyclic ring such as pyrazolidine; furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, isoxazole, isothiazole, thiazole, oxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, 5-membered aromatic such as tetrazole complex ring, and the like. 環Bで示される「5員複素環」は、好ましくは5員芳香族複素環であり、さらに好ましくはイミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、トリアゾール環などの含窒素5員複素環である。 "5-membered heterocyclic ring" represented by ring B is preferably a 5-membered aromatic heterocyclic ring, more preferably an imidazole ring, a pyrazole ring, an oxazole ring, a thiazole ring, in a nitrogen-containing 5-membered heterocyclic ring such as triazole ring is there. なかでも、ピラゾール環、オキサゾール環、チアゾール環等が好ましく、とりわけピラゾール環が好ましい。 Among them, a pyrazole ring, oxazole ring, thiazole ring, etc. are preferred, especially pyrazole ring. 環Bは、置換可能な位置に1ないし3個、好ましくは1ないし2個の置換基を有していてもよい。 Ring B is 1 to 3 at substitutable positions, preferably may have 1 to 2 substituents. このような置換基としては、例えば「ハロゲン原子」、「ニトロ基」、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、 As such substituents, for example, "halogen atom", "nitro group", "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group",
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族複素環基」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「アシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」などが挙げられる。 "Optionally substituted alicyclic hydrocarbon group", "optionally substituted aromatic hydrocarbon group", "optionally substituted aromatic heterocyclic group", "optionally substituted non-aromatic heterocyclic group "," acyl group "," optionally substituted amino group "," optionally substituted hydroxy group "," optionally substituted thiol group "," optionally esterified or and the like may carboxyl group "be amidated. これら置換基は、いずれもR 1 These substituents may be either R 1
における置換基として例示したものが用いられる。 Those exemplified as the substituents of the may be used.

【0035】一般式(I)中、環Bが含窒素5員複素環であるとき、該含窒素5員複素環は、環構成N原子上に式: [0035] In the formula (I), when ring B is a nitrogen-containing 5-membered heterocyclic ring, the nitrogen-containing 5-membered heterocyclic ring, wherein on the ring structure N atoms:

【化17】 [Of 17] (式中、R 1aは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を;Xaは結合手、酸素原子、硫黄原子、−CO−、−CS−、−CR 2a (OR (Wherein, R 1a is a an optionally substituted heterocyclic group which is a hydrocarbon group or a substituted or; Xa is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CO -, - CS -, - CR 2a (OR
3a )−または−NR 4a − (R 2aおよびR 4aは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、R 3aは水素原子または水酸基の保護基を示す)を;maは0ないし3の整数を;Yaは酸素原子、硫黄原子、−SO−、− 3a) - or -NR 4a - the (R 2a and R 4a is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R 3a represents a hydrogen atom or a protecting group of hydroxyl group) of; ma is 0 to 3 an integer; Ya represents an oxygen atom, a sulfur atom, -SO -, -
SO 2 −、−NR 5a −、−CONR 5a −または−NR 5a SO 2 -, - NR 5a - , - CONR 5a - or -NR 5a
CO− (R 5aは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)を;環Aaは1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を;naは1ないし8 CO- (R 5a represents a hydrogen atom or a substituted showing also be a hydrocarbon group optionally) a; ring Aa is one to three further aromatic ring which may have a substituent; na is from 1 8
の整数を示す)で表される置換基を有しない。 Having no substituent represented by the an integer).

【0036】環Bにおける「置換基」は、好ましくは炭化水素基であり、さらに好ましくは炭素数1ないし10 The "substituent" for ring B, preferably a hydrocarbon group, more preferably from 1 to 10 carbon atoms
のアルキル基(好ましくは、メチルなど)、炭素数6ないし14のアリール基−炭素数1ないし10のアルキル基(例、ベンジルなど)、部分的に水素化されていてもよい炭素数6ないし14のアリール基(好ましくはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニルなど)などである。 Alkyl group (preferably, methyl), an aryl group of 6 to 14 carbon atoms - alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (e.g., benzyl), partially having 6 to carbon atoms, which may be hydrogenated 14 (preferably phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthalenyl, etc.) of the aryl group and the like.

【0037】一般式(I)中、Wで示される「炭素数1 [0037] In the general formula (I), represented by W 'carbons 1
ないし20の2価の飽和炭化水素基」としては、前記Q To divalent saturated hydrocarbon group "of 20, the Q
として例示したもののうち、飽和のものが挙げられる。 Of the exemplified ones as include the saturated.
Wは、好ましくは炭素数1ないし6の2価の飽和炭化水素基であり、さらに好ましくはC 1-6アルキレンであり、 W is preferably a divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a C 1-6 alkylene,
特に好ましくは、−CH 2 −、−(CH 2 ) 2 −などである。 Particularly preferably, -CH 2 -, - (CH 2) 2 - and the like.

【0038】一般式(I)中、R 2は−OR 8 (R 8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す) [0038] In the general formula (I), R 2 is -OR 8 (R 8 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group)
または−NR 910 (R 9およびR 10は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、またはアシル基を示すか、あるいはR 9およびR 10は結合して隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよい)である。 Or -NR 9 R 10 (R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted by may be a hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or R 9 or an acyl group, and R 10 is bonded may form a ring together with the adjacent nitrogen atom). 8で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R As the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 8, wherein R
11およびR 12として例示したものが挙げられる。 Those exemplified as 11 and R 12. 該「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは「炭素数1ないし4のアルキル基」などである。 The "an optionally substituted hydrocarbon group", and the like preferably "an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms." ここで、「炭素数1ないし4のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチルなどが挙げられ、なかでもメチル、エチルが好ましい。 Here, the "alkyl of 1 to 4 carbon atoms" includes for example methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl and the like, with preference given to methyl, ethyl is preferred.

【0039】R 9およびR 10で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、R 1 1およびR 12として例示したものが挙げられる。 [0039] As "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 9 and R 10 include those exemplified as R 1 1 and R 12. 9およびR 10で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、R 13およびR 14として例示したものが挙げられる。 As the "optionally substituted heterocyclic group" represented by R 9 and R 10, those exemplified as R 13 and R 14. 9およびR R 9 and R
10で示される「アシル基」としては、R 1における置換基として例示した「アシル基」が挙げられる。 As "acyl group" represented by 10, and is exemplified as the substituents of R 1 "acyl group". 9とR R 9 and R
10とが結合して隣接する窒素原子と共に形成する環としては、例えば5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。 Examples of the ring 10 and are formed together with the adjacent nitrogen atom bonded include nitrogen-containing heterocyclic ring such as 5 to 7 membered. 該5ないし7員の含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、 Preferable examples of the nitrogen-containing heterocyclic ring of the 5- to 7-membered, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine,
モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンなどが挙げられる。 Morpholine, thiomorpholine, piperazine and the like. 該「R 9とR 10とが結合して隣接する窒素原子とともに形成する環」は、置換可能な位置に1ないし3の置換基を有していてもよい環(置換されていてもよい環)であってもよい。 The "ring formed together with the nitrogen atom to which R 9 and R 10 are adjacent bonded" is not 1 at substitutable positions to which may have a 3 substituents ring (optionally substituted ring ) it may be. このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよいC 1-6 Examples of such substituents include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) may be substituted by C 1-6
アルキル基、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよいC 1-6アルコキシ基、ニトロ、ヒドロキシ、アミノなどが挙げられる。 Alkyl group, 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.) optionally substituted by C 1-6 alkoxy group, nitro, hydroxy, and amino and the like. 2は、好ましくは−OR 8 (記号は前記と同意義を示す)であり、R 8は、好ましくは水素原子または炭素数1ないし4のアルキル基(例、メチル、エチル)である。 R 2 is preferably a -OR 8 (symbol is as defined above), R 8 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 4 to C 1 -C (e.g., methyl, ethyl). 2は、特に好ましくは−OHである。 R 2 is particularly preferably -OH.

【0040】一般式(I)で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。 [0040] Suitable examples of the compound represented by formula (I) include the following compounds. [化合物A]R 1が、 1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる1ないし3 [Compound A] R 1 is, 1) 1 to 3 alkoxy groups having 1 to carbon atoms which may be substituted with a halogen atom 6, halogen atom, nitro, to 1 selected from hydroxy and amino 3
個の置換基を有していてもよい炭素数1ないし10のアルキル基; 2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルキル基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい炭素数3ないし10のシクロアルキル基; 3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルキル基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい炭素数6ないし14のアリール基(好ましくは、 Alkyl group-number of substituents having 1 to carbon atoms which may have a group 10; 2) one to three alkyl groups having 1 to carbon atoms which may be substituted with a halogen atom 6, one to three an alkoxy group having 1 to carbon atoms which may be substituted with a halogen atom 6, halogen, nitro, C 3 carbon atoms which may have a 3 substituents to 1 selected from hydroxy and amino 10 cyclo alkyl group; 3) one to three alkyl groups having 1 to carbon atoms which may be substituted with a halogen atom 6, C 1 -C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or 6 alkoxy group , halogen atom, nitro, one to three C 6 carbon atoms which may have a substituent to 14 aryl group (preferably selected from hydroxy and amino,
フェニル、ナフチルなど);および 4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルキル基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1ないし6のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基(好ましくはフリル、チエニル、 Phenyl, naphthyl, etc.); and 4) one to three alkyl groups having 1 to carbon atoms which may be substituted with a halogen atom 6, having 1 to carbon atoms which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms 6 alkoxy group, a halogen atom, nitro, to 1 selected from hydroxy and amino 3 may have a substituent aromatic Hajime Tamaki (preferably furyl, thienyl,
ピリジル、ピラジニルなど)から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよいオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリル;Xが結合手または−NR 5 −、かつ、R 5が水素原子または炭素数1 Pyridyl, 1 to may have three substituents each oxazolyl selected from pyrazinyl, etc.), thiazolyl, pyrazolyl or triazolyl; X is a bond or -NR 5 -, and, R 5 is hydrogen or C number 1
ないし4のアルキル基;QがC 1-6アルキレンまたはC To 4 alkyl group; Q is C 1-6 alkylene or C
2-6アルケニレン;Yが酸素原子または−NR 6 −、かつ、R 6が水素原子または炭素数1ないし4のアルキル基;環Aが、炭素数1ないし4のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数1ないし4のアルコキシ基、炭素数7ないし10のアラルキルオキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれさらに有していてもよい、ベンゼン環、炭素数9ないし14の縮合芳香族炭化水素環(好ましくはナフタレンなど)、または5 2-6 alkenylene; Y is an oxygen atom or -NR 6 -, and alkyl of R 6 is 1 to the number of hydrogen atoms or carbon 4; ring A is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, hydroxy groups, the carbon number 1 to 4 alkoxy groups, to 1 selected from aralkyloxy group and halogen atom to 10 carbon 7 -C three substituents may be further respectively, a benzene ring, a condensed aromatic of from C 9 to 14 carbon atoms family hydrocarbon ring (preferably naphthalene, etc.), or 5
または6員芳香族複素環(好ましくはピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾールなど);Zが−(CH 2n −Z 1 −または−Z 1 Or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine, oxazole, isoxazole, thiazole, oxadiazole); Z is - (CH 2) n -Z 1 - or -Z 1 -
(CH 2n −であり、かつ、nが0ないし3の整数、Z (CH 2) n -, and, n is not 0 to the integer 3, Z
1が結合手、酸素原子、硫黄原子、−NR 7 −、−CON 1 is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -NR 7 -, - CON
7 −または−NR 7 CO−、R 7が水素原子または炭素数1ないし4のアルキル;環Bが炭素数1ないし10のアルキル基(好ましくは、メチルなど)、炭素数6ないし14のアリール基−炭素数1ないし10のアルキル基(例、ベンジルなど)および部分的に水素化されていてもよい炭素数6ないし14のアリール基(好ましくはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニルなど)から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれさらに有していてもよいイミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、チアゾール環またはトリアゾール環;WがC - R 7 or -NR 7 CO-, R 7 is alkyl of 4 to C 1 hydrogen or C, alkyl group has from 1 to carbon atoms ring B 10 (preferably, methyl), C 6 -C to 14 aryl group - selected from alkyl of 10 carbon 1 -C (e.g., benzyl, etc.) and partially an aryl group (preferably phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthalenyl, etc.) having 6 to carbon atoms which may be hydrogenated 14 is one to three substituents which may have further respectively imidazole ring, a pyrazole ring, an oxazole ring, a thiazole ring or a triazole ring; W is C
1-6アルキレン;R 2が−OR 8であり、かつR 8が水素原子または炭素数1ないし4のアルキル基である化合物。 1-6 alkylene; R 2 is -OR 8, and compound to R 8 is 1 to the number of hydrogen atoms or carbon alkyl group having 4. [化合物B]R 1が、炭素数1ないし3のアルキル基(好ましくはメチル)、炭素数6ないし14のアリール基(好ましくは、フェニル)および芳香族複素環基(好ましくはフリル、チエニル)から選ばれる1ないし2個の置換基をそれぞれ有していてもよいオキサゾリルまたはチアゾリル;Xが結合手;QがC 1-6アルキレン(好ましくは−CH 2 −);Yが酸素原子;環Aが炭素数1ないし4のアルコキシ基(好ましくはメトキシ)でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環または5または6 The [Compound B] R 1, 1 -C 3 alkyl group (preferably methyl), (preferably, phenyl) 14 aryl group having 6 to carbon atoms and an aromatic Hajime Tamaki (preferably furyl, thienyl) from 1 to two substituents which may have respectively oxazolyl or thiazolyl selected; X is a bond; Q is C 1-6 alkylene (preferably -CH 2 -); rings a; Y is an oxygen atom 1 -C 4 alkoxy group (preferably methoxy) optionally substituted respectively with a benzene ring or a 5 or 6
員芳香族複素環(好ましくはピリジン、イソオキサゾール);Zが−(CH 2n −Z 1 −であり、かつ、nが0 Membered aromatic heterocycle (preferably pyridine, isoxazole); Z is - (CH 2) n -Z 1 - a and, and, n is 0
ないし2の整数(好ましくは1)、Z 1が結合手、酸素原子または硫黄原子(好ましくは酸素原子);環Bが炭素数1ないし10のアルキル基(好ましくはメチル)、 To 2 integer (preferably 1), Z 1 is a bond, an oxygen atom or a sulfur atom (preferably oxygen atom); ring B is an alkyl group (preferably methyl) of 10 1 -C,
炭素数6ないし14のアリール基−炭素数1ないし10 Aryl group of 6 to 14 carbon atoms - C 1 -C 10
のアルキル基(好ましくはベンジル)または炭素数6ないし14のアリール基(好ましくはフェニル)で置換されていてもよいピラゾール環;WがC 1-6アルキレン(好ましくは−CH 2 −、−(CH 2 ) 2 −);R 2が−OR 8であり、かつR 8が水素原子または炭素数1ないし4のアルキル基(好ましくはメチル、エチル)である化合物。 Alkyl group (preferably benzyl) or aryl group (preferably phenyl) optionally pyrazole optionally substituted by ring having a carbon number of 6 to 14; W is C 1-6 alkylene (preferably -CH 2 -, - (CH 2) 2 -); R 2 is -OR 8, and compound 4 alkyl (preferably to R 8 is 1 to the number of hydrogen atoms or carbon is methyl, ethyl). [化合物C][1−メチル−3−[4−(5−メチル− [Compound C] [1-methyl-3- [4- (5-methyl -
2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸、[1−メチル−3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H 2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid, [1-methyl-3- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy ) -3-pyridyl methoxy]-1H
−ピラゾール−4−イル]酢酸、[1−メチル−3− - pyrazol-4-yl] acetic acid, [1-methyl-3-
[6−(2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)−3 [6- (2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) -3
−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル] - pyridylmethoxy]-1H-pyrazol-4-yl]
酢酸、[1−ベンジル−3−[6−(5−メチル−2− Acetate, [1-benzyl-3- [6- (5-methyl-2-
フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸、[3 Phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid, [3
−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H− - [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H-
ピラゾール−4−イル]酢酸、[3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3− Pyrazol-4-yl] acetic acid, [3- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-
ピリジルメトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸、3−[3−[3−メトキシ−4− Pyridylmethoxy] -1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl] acetic acid, 3- [3- [3-methoxy-4-
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸、3−[3−[4−(5− (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl] propionic acid, 3- [3- [4- (5-
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5 Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazole -5
−イル]プロピオン酸、または3−[3−[3−(5− - yl] propionic acid or 3- [3- [3- (5,
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5 Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazole -5
−イル]プロピオン酸。 - yl] propionic acid.

【0041】一般式(I)で表される化合物(以下、化合物(I)と略記することがある)の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 [0041] Formula (I) compounds represented by Salts (hereinafter, compound (sometimes abbreviated as I)), preferably pharmacologically acceptable salts, for example salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids. 無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、 Preferable examples of the salts with inorganic bases such as sodium salts,
カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。 Alkali metal salts such as potassium salts; calcium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts; aluminum salts, and ammonium salts. 有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、 Preferable examples of salts with organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine,
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。 Diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, salts with such N- dibenzylethylenediamine. 無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid. 有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、 Preferable examples of salts with organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid,
シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、 Oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid,
リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p Malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p
−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。 - salts with toluenesulfonic acid. 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salts with basic amino acids such as arginine, lysine, and salts with ornithine. 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。 Preferable examples of salts with acidic amino acids such as aspartic acid, and salts and glutamic acid. 上記した塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩などが好ましい。 Sodium salt among the salts mentioned above, potassium salt, hydrochloride and the like salts.

【0042】化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物(I) The prodrug of compound (I) is a compound that converts to compound (I) by reaction with an enzyme or gastric acid under the physiological condition in the living body, i.e. enzymatic oxidation, reduction, compounds hydrolysis and the like a compound which is converted to (I), the compound undergoes hydrolysis or the like by gastric acid (I)
に変化する化合物をいう。 It refers to a change compounds to. 化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t.−ブチル化された化合物など);化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、 Examples of the prodrug of compound (I), the amino group is acylated of the compound (I), alkylation, phosphorylation compounds (e.g., amino group eicosanoylated of compound (I), alanyl, pentylaminocarbonyl , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxy carbonylation, tetrahydrofuranyl reduction, tetrahydropyranylated, 1,3-dioxolen-4-yl oxy methylation, t. butylated and like compounds); compound (hydroxyl group is acylated in I), alkylated, phosphorylated or borated compounds (e.g., compound (I) hydroxyl group acetylation, palmitoylation, propanoyl, pivaloyl, succinyl of,
フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、テトラヒドロピラニル化された化合物など); Fumaryl reduction, alanyl, dimethylaminomethylcarbonyl, tetrahydropyranylated compounds, etc.);
化合物(I)のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5− Carboxyl group esterified the compound (I), amidated compound (e.g., a carboxyl group is ethyl esterified the compound (I), phenyl esterification, carboxymethyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, pivaloyloxy methyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-
メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など);等が挙げられる。 Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, etc. methylamidated compounds); and the like. これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。 These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se. また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990 In addition, the prodrug of compound (I), Hirokawa Shoten 1990
年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から19 Annual "Development of Pharmaceuticals" 19 from Vol. 7, Molecular Design 163 pages
8頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I 8 pp., As described in the compound under physiological conditions (I
I)に変化するものであってもよい。 Or it may be changed to I). また、化合物(I)は、同位元素(例、 3 H, 14 C, 35 S, 125 Iなど)などで標識されていてもよい。 Further, Compound (I), an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, etc. 125 I) may be labeled with a. さらに、化合物(I)は、 Furthermore, Compound (I),
無水物であっても、水和物であってもよい。 Be anhydrous, it may be a hydrate.

【0043】化合物(I)またはその塩(以下、単に本発明化合物と略記することがある)は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物(例、ヒト、 The compounds (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes to be abbreviated as the compound of the present invention) has low toxicity, and it, or in such a mixed pharmaceutically acceptable carrier Pharmaceutical composition by, mammals (e.g., humans,
マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等)に対して、後述する各種疾患の予防・治療剤として用いることができる。 Mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys against), can be used as an agent for preventing or treating various diseases which will be described later.

【0044】ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。 [0044] In this case, the medicine as a pharmacologically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances conventionally is used as a preparation material, an excipient, lubricant, binder, disintegrant liquid solvent in the formulation, a solubilizing agent, suspending agent, isotonicity agent, buffer and soothing agents for liquid preparations. また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。 If necessary, preservatives, antioxidants, coloring agents, can also be used pharmaceutical additives such as sweeteners.
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、D−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。 Preferable excipients include lactose, sucrose, D- mannitol, D- sorbitol, starch, alpha starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, gum arabic, dextrin, pullulan, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and the like magnesium aluminometasilicate. 滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。 Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc and colloidal silica. 結合剤の好適な例としては、例えばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、 Preferable examples of the binder include α-starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, crystalline cellulose, sucrose, D- mannitol, trehalose, dextrin, pullulan,
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。 Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone. 崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。 Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low-substituted hydroxypropylcellulose.

【0045】溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。 [0045] Preferable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like. 溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、 Preferable examples of dissolution aids include polyethylene glycol, propylene glycol, D- mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, tris-aminomethane, cholesterol, triethanolamine,
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。 Sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, and sodium acetate. 懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。 Preferable examples of the suspending agents include surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerol monostearate and the like; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydrophilic polymers such as hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and the like.

【0046】等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。 [0046] Preferable examples of isotonizing agent include sodium chloride, glycerin, D- mannitol, D- sorbitol, glucose and the like. 緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。 Preferable examples of buffering agents such as phosphates, acetates, carbonates, and the like buffers, such as citrate. 無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。 Preferable examples of the soothing agents include benzyl alcohol. 防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。 Preferable examples of preservative include p-hydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid. 抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。 Preferable examples of antioxidant include sulfite, ascorbate and the like. 着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5 Preferable examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (e.g., food red No. 2 and No. 3, Food Yellow Nos. 4 and 5
号、食用青色1号および2号などの食用色素、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など)、天然色素(例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど)などが挙げられる。 No., food dyes such as Food Blue Nos. 1 and 2, water-insoluble lake dyes (e.g., aluminum salts of the aforementioned water-soluble edible tar pigment), natural pigments (e.g., beta-carotene, chlorophyll, iron oxide red etc.) and the like It is. 甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。 Preferable examples of sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.

【0047】前記医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤;および注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など)、外用剤(例、 [0047] Dosage forms of the pharmaceutical composition, such as tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, syrups, emulsions, oral preparations such as suspensions; and injections (e.g. , subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), external preparation (e.g.,
経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など)、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤など)、ペレット、点滴剤、徐放性製剤(例、徐放性マイクロカプセルなど)、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。 Nasal preparations, transdermal preparations, etc. ointments), suppositories (e.g., rectal suppository, etc. vaginal suppositories), pellets, drip infusions, sustained release formulations (e.g., sustained-release microcapsules, etc.), eye drops parenteral dosage can be mentioned of such agents, these can orally or parenterally safely administered.

【0048】医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。 [0048] The pharmaceutical compositions can be prepared by a method described in conventional manner, for example, Japanese Pharmacopoeia in the formulation art. 以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。 It described in detail in the following specific production methods of preparation.

【0049】例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤(例、乳糖、白糖、デンプン、D−マンニトールなど)、崩壊剤(例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど)、結合剤(例、α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど)または滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000など)などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。 [0049] For example, oral preparation, the active ingredient, such as excipients (e.g., lactose, sucrose, starch, D- mannitol), disintegrating agents (e.g., carboxymethyl cellulose calcium etc.), binders (e.g., alpha of starches, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone) or a lubricant (eg, talc, magnesium stearate, was added polyethylene glycol 6000, etc.) and compression molded, then if necessary, the taste masking for the purpose of enteric property or sustained release, it is prepared by coating in a manner known per se using a coating base.
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。 Examples of the coating base include a sugar coating base, aqueous film coating base, enteric film coating base, and a sustained-release film coating base. 糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、 As the sugar coating base, sucrose is used, furthermore, talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic,
プルラン、カルナバロウなどから選ばれる1種または2 Pullulan, one or selected from carnauba wax and the like
種以上を併用してもよい。 It may be used in combination with more species. 水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、 The water-soluble film coating base such as hydroxypropyl cellulose,
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子;プルランなどの多糖類などが挙げられる。 Hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, cellulose polymers such as hydroxyethyl cellulose; polyvinyl acetal diethylamino acetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Roehm Pharma], polyvinylpyrrolidone; pullulan and the like polysaccharides such as.

【0050】腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL [0050] As the enteric film coating base include cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose polymers such as cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L
(商品名)、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)、ロームファルマ社〕 (Trade name), Rohm Pharma], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 ​​(trade name), Rohm Pharma], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Rohm Pharma]
などのアクリル酸系高分子;セラックなどの天然物などが挙げられる。 Like natural products such as shellac, acrylic acid polymer, such as. 徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS The sustained-release film coating base, for example cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS
〔オイドラギットRS(商品名)、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。 [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma], methyl copolymer suspension ethyl acrylate-methacrylic acid [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma] and the like acrylic acid polymer such as .
上記したコーティング基剤は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 The above-mentioned coating bases may be used in a mixture at an appropriate ratio. また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。 For coating, for example titanium oxide, may be used a light-shielding agent such as ferric oxide.

【0051】注射剤は、有効成分を分散剤(例、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60など)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど)、保存剤(例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノールなど)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖など)などと共に水性溶剤(例、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液等)あるいは油性溶剤(例、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等)などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。 [0051] Injectables, the active ingredient dispersing agent (e.g., such as polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate), a preservative (eg, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol, etc.), isotonizing agents (e.g., sodium chloride, glycerin, D- mannitol, D- sorbitol, aqueous solvent (eg with such glucose etc.), distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.) Alternatively the oily solvent (e.g., olive oil, sesame oil, cottonseed oil, vegetable oils such as corn oil, propylene glycol, etc.) such as dissolution are prepared by suspending or emulsifying. この際、所望により溶解補助剤(例、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、安定剤(例、ヒト血清アルブミン等)、無痛化剤(例、ベンジルアルコール等)等の添加物を用いてもよい。 If desired, additives such as solubilizing agents (e.g., sodium salicylate, sodium acetate, etc.), stabilizers (e.g., human serum albumin), a soothing agent (eg, benzyl alcohol) may be used an additive such as.

【0052】本発明化合物は、インスリン抵抗性改善剤、インスリン感受性増強剤、レチノイド関連受容体機能調節剤、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド、レチノイドX受容体リガンドなどとして使用できる。 [0052] The compounds of the present invention, insulin sensitizers, insulin sensitivity enhancers, a retinoid-related receptor function regulating agent, peroxisome proliferator-activated receptor ligand, can be used as such as a retinoid X receptor ligand. ここでいう機能調節剤とは、アゴニストおよびアンタゴニストの両方を意味する。 The functional modifier here means both agonists and antagonists. 本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、血中インスリン低下作用、 The compounds of the present invention, blood sugar lowering action, blood lipid lowering effect, blood insulin lowering action,
インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用およびレチノイド関連受容体機能調節活性を有する。 Insulin resistance improving action, having an insulin sensitivity enhancing effect and retinoid-related receptor function regulating activity. 該機能調節剤は、部分アゴニスト(パーシャルアゴニスト)または部分アンタゴニスト(パーシャルアンタゴニスト)であってもよい。 The function regulating agent may be a partial agonist (partial agonist) or partial antagonists (partial antagonist). ここで、レチノイド関連受容体とは、核内レセプターに含まれ、脂溶性ビタミンなどのシグナル分子をリガンドとするDNA結合性の転写因子であり、これらは単量体型受容体、ホモ二量体型受容体およびヘテロ二量体型受容体のいずれであってもよい。 Here, the retinoid-related receptor, included in intranuclear receptors, signal molecules, such as fat-soluble vitamins a transcription factor DNA binding of the ligand, these monomeric receptor, homodimeric receptor it may be any of the body and heterodimeric type receptor.
ここで、単量体型受容体としては、例えばレチノイドO Here, as the monomeric form receptor, for example, retinoid O
受容体(以下、RORと略記することがある)α(GenB Receptor (hereinafter sometimes abbreviated as ROR) alpha (GenBank
ank Accession No. L14611)、RORβ(GenBank Acce ank Accession No. L14611), RORβ (GenBank Acce
ssion No. L14160)、RORγ(GenBank Accession N ssion No. L14160), RORγ (GenBank Accession N
o. U16997);Rev−erb α(GenBank Accession . O U16997); Rev-erb α (GenBank Accession
No. M24898)、Rev−erb β(GenBank Accessi No. M24898), Rev-erb β (GenBank Accessi
on No. L31785);ERRα(GenBank Accession No. X on No. L31785); ERRα (GenBank Accession No. X
51416)、ERRβ(GenBank Accession No. X5141 51416), ERRβ (GenBank Accession No. X5141
7);Ftz−FI α(GenBank Accession No. S6587 7); Ftz-FI α (GenBank Accession No. S6587
6)、Ftz−FI β(GenBank Accession No. M8138 6), Ftz-FI β (GenBank Accession No. M8138
5);TIx(GenBank Accession No. S77482);GC 5); TIx (GenBank Accession No. S77482); GC
NF(GenBank Accession No. U14666)などが挙げられる。 Such as NF (GenBank Accession No. U14666), and the like. ホモ二量体型受容体としては、例えばレチノイドX The homodimeric receptor, for example, retinoid X
受容体(以下、RXRと略記することがある)α(GenB Receptor (hereinafter sometimes abbreviated as RXR) alpha (GenBank
ank Accession No. X52773)、RXRβ(GenBankAcces ank Accession No. X52773), RXRβ (GenBankAcces
sion No. M84820)、RXRγ(GenBank Accession No. sion No. M84820), RXRγ (GenBank Accession No.
U38480);COUPα(GenBank Accession No. X1279 U38480); COUPα (GenBank Accession No. X1279
5)、COUPβ(GenBank Accession No.M64497)、C 5), COUPβ (GenBank Accession No.M64497), C
OUPγ(GenBank Accession No. X12794);TR2α OUPγ (GenBank Accession No. X12794); TR2α
(GenBankAccession No. M29960)、TR2β(GenBank (GenBankAccession No. M29960), TR2β (GenBank
Accession No. L27586);またはHNF4α(GenBank Accession No. L27586); or HNF4alpha (GenBank
Accession No. X76930)、HNF4γ(GenBank Acces Accession No. X76930), HNF4γ (GenBank Acces
sion No. Z49826)などが形成するホモ二量体が挙げられる。 sion No. Z49826) homodimer that such forms are mentioned.

【0053】ヘテロ二量体型受容体としては、例えば上記したレチノイドX受容体(RXRα、RXRβまたはRXRγ)と、レチノイドA受容体(以下、RARと略記することがある)α(GenBank Accession No. X0661 [0053] The hetero dimeric receptors such retinoid X receptor described above and (RXRα, RXRβ or RXRganma), retinoid A receptor (hereinafter sometimes abbreviated as RAR) α (GenBank Accession No. X0661
4)、RARβ(GenBank Accession No. Y00291)、R 4), RARβ (GenBank Accession No. Y00291), R
ARγ(GenBank Accession No. M24857);甲状腺ホルモン受容体(以下、TRと略記することがある)α(Ge ARγ (GenBank Accession No. M24857); thyroid hormone receptor (hereinafter sometimes abbreviated as TR) alpha (Ge
nBank Accession No. M24748)、TRβ(GenBank Acce nBank Accession No. M24748), TRβ (GenBank Acce
ssion No. M26747);ビタミンD受容体(VDR)(Ge ssion No. M26747); vitamin D receptor (VDR) (Ge
nBank Accession No. JO3258);ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(以下、PPARと略記することがある)α(GenBank Accession No. L02932)、PPARβ nBank Accession No. JO3258); peroxisome proliferator activated receptor (hereinafter sometimes abbreviated as PPAR) α (GenBank Accession No. L02932), PPARβ
(PPARδ)(GenBank Accession No. U10375)、P (PPARδ) (GenBank Accession No. U10375), P
PARγ(GenBank Accession No. L40904);LXRα PARγ (GenBank Accession No. L40904); LXRα
(GenBank Accession No. U22662)、LXRβ(GenBan (GenBank Accession No. U22662), LXRβ (GenBan
k Accession No. U14534);FXR(GenBank Accessio k Accession No. U14534); FXR (GenBank Accessio
n No.U18374);MB67(GenBank Accession No. L29 n No.U18374); MB67 (GenBank Accession No. L29
263);ONR(GenBank Accession No. X75163);およびNURα(GenBank Accession No. L13740)、NU 263); ONR (GenBank Accession No. X75163); and NURα (GenBank Accession No. L13740), NU
Rβ(GenBank Accession No. X75918)、NURγ(Ge Rβ (GenBank Accession No. X75918), NURγ (Ge
nBank Accession No. U12767)から選ばれる1種の受容体とが形成するヘテロ二量体が挙げられる。 nBank Accession No. U12767) 1 type of the receptors selected from form heterodimers thereof.

【0054】本発明化合物は、上記したレチノイド関連受容体の中でも、とりわけレチノイドX受容体(RXR [0054] The compounds of the present invention, among the retinoid-related receptor described above, especially a retinoid X receptor (RXR
α、RXRβ、RXRγ)およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPARα、PPARβ(PPAR α, RXRβ, RXRγ) and peroxisome proliferator-activated receptors (PPARα, PPARβ (PPAR
δ)、PPARγ)に対して優れたリガンド活性を有し、これら受容体に対するアゴニスト、部分アゴニスト(パーシャルアゴニスト)、アンタゴニストまたは部分アンタゴニスト(パーシャルアンタゴニスト)として有用である。 [delta]), has an excellent ligand activity for PPARy), agonists to these receptors, partial agonist (partial agonist), are useful as antagonists or partial antagonists (partial antagonist). さらに、本発明化合物は、レチノイドX受容体とペルオキシソーム増殖剤応答性受容体とが形成するヘテロ二量体型受容体(例、RXRαとPPARδとが形成するヘテロ二量体型受容体、RXRαとPPARγ Furthermore, the compounds of the present invention, the retinoid X receptor and peroxisome proliferator-activated receptor form hetero-dimeric form receptor (e.g., hetero dimeric receptor forms is the RXR [alpha and PPAR [delta, RXR [alpha and PPARγ
とが形成するヘテロ二量体型受容体など)におけるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体に対して優れたリガンド活性を有する。 DOO has excellent ligand activity against peroxisome proliferator activated receptors in heterodimer dimeric receptor, etc.) is formed. よって、本発明のレチノイド関連受容体リガンドは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドまたはレチノイドX受容体リガンドとして好適に用いられる。 Thus, retinoid-related receptor ligand of the present invention is suitably used as a peroxisome proliferator-activated receptor ligand or a retinoid X receptor ligand.

【0055】本発明化合物は、例えば糖尿病(例、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)の予防・治療剤; [0055] The compounds of the present invention, for example, diabetes (e.g., type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes and the like) an agent for preventing or treating;
高脂血症(例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL血症、食後高脂血症等)の予防・治療剤;インスリン抵抗性改善剤;インスリン感受性増強剤;耐糖能不全[IGT(Impaired Glucose Toleran Hyperlipidemia (e.g., hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low HDL cholesterolemia, postprandial hyperlipemia, etc.) an agent for the prophylaxis or treatment of; insulin sensitizers; insulin sensitivity enhancer; impaired glucose tolerance [ IGT (Impaired Glucose Toleran
ce)]の予防・治療剤;および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。 ce)] prophylactic or therapeutic agent; and impaired glucose tolerance can be used as a migration inhibitor diabetes.

【0056】糖尿病の判定基準については、1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。 [0056] For diagnostic criteria of diabetes, it has been reported new diagnostic criteria from the Japan Diabetes Society in 1999. この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2 According to this report, diabetes is a condition showing a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 126 mg / dl or more, 75 g oral glucose tolerance test (75 g OGTT) 2
時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200m Time value (glucose concentration in venous plasma) is 200m
g/dl以上、随時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。 g / dl or more, at any time blood glucose level (glucose concentration of intravenous plasma) of not one of the above 200 mg / dl. また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110m A condition not falling under the above-mentioned diabetes and different from "a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110m
g/dl未満または75g経口ブドウ糖負荷試験(75 g / dl or less than 75g oral glucose tolerance test (75
gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)でない状態を、「境界型」と呼ぶ。 GOGTT) a state not 2-hour value (state glucose concentration) in venous plasma indicates less than 140 mg / dl "(normal type) is called a" borderline type ".

【0057】また、糖尿病の判定基準については、19 [0057] In addition, the diagnostic criteria of diabetes, 19
97年にADA(米国糖尿病学会)から、1998年にWHOから、新たな判定基準が報告されている。 From ADA (American Diabetes Association) in 1997, from the WHO in 1998, and new diagnostic criteria were reported. これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上を示す状態である。 According to these reports, diabetes is a condition showing a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is not less 126 mg / dl or more, and, 75 g oral glucose tolerance test 2 h level (glucose concentration in venous plasma) is 200 mg / is a state that shows more than dl. また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl未満であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl以上200mg/dl未満を示す状態である。 Further, according to the above reports, impaired glucose tolerance, fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 126 mg / dl, and, 75 g oral glucose tolerance test 2 h level (glucose concentration of intravenous plasma) There is a state indicating less than 140 mg / dl or higher 200 mg / dl. さらに、ADAの報告によれば、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が11 Furthermore, according to the report of ADA, a condition showing a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 11
0mg/dl以上126mg/dl未満の状態をIFG 0mg / dl more than 126mg / IFG a state of less than dl
(Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。 Referred to as the (Impaired Fasting Glucose). 一方、WHO On the other hand, WHO
の報告によれば、該IFG(Impaired Fasting Gluco According to the report, the IFG (Impaired Fasting Gluco
se)のうち、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満である状態をIFG(Impaired Fasting Glycemi se) Of, IFG states 75g oral glucose tolerance test 2 h level (glucose concentration in venous plasma) is less than 140mg / dl (Impaired Fasting Glycemi
a)と呼ぶ。 a) a call. 本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、IFG The compounds of the present invention, diabetes is determined by the new criteria mentioned above, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG
(Impaired Fasting Glucose)およびIFG(Impair (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impair
edFasting Glycemia)の予防・治療剤としても用いられる。 It is also used as an agent for preventing or treating edFasting Glycemia). さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、 Furthermore, the compounds of the present invention, borderline type, impaired glucose tolerance,
IFG(Impaired Fasting Glucose)またはIFG IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG
(Impaired Fasting Glycemia)から糖尿病への進展を防止することもできる。 It can also prevent progress from (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.

【0058】本発明化合物は、例えば糖尿病性合併症[例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、 [0058] The compounds of the present invention, for example, diabetic complications [e.g., neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataracts, macroangiopathy,
骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症(例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等]、肥満、骨粗鬆症、悪液質(例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患(例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等)、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、 Osteopenia, diabetic hyperosmolar coma, infectious diseases (e.g., respiratory infection, urinary tract infection, gastrointestinal infection, dermal soft tissue infections, lower limb infection etc.), diabetic gangrene, xerostomia , decreased hearing, cerebrovascular disorders, such as peripheral arterial disease, obesity, osteoporosis, cachexia (e.g., cancerous cachexia, tuberculous cachexia, diabetic cachexia, blood disease cachexia, endocrine disease cachexia quality, infectious disease cachexia or cachexia due to acquired immunodeficiency syndrome), fatty liver, hypertension, polycystic ovary syndrome, kidney disease (e.g., diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerular sclerosis, nephrotic syndrome , hypertensive nephrosclerosis, end-stage renal diseases and the like), muscular dystrophy, myocardial infarction, angina pectoris, cerebrovascular disorders (e.g., cerebral infarction, stroke), insulin resistance syndrome, syndrome X, hyperinsulinemia, hyperinsulinemia paresthesia in the disease, 瘍(例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等)、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患(例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等)、内臓肥満症候群などの予防・治療剤としても用いることができる。瘍 (e.g., leukemia, breast cancer, prostate cancer, skin cancer etc.), irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, inflammatory diseases (e.g., rheumatoid arthritis, spondylitis deformans, osteoarthritis, lumbago, gout, surgical inflammation following injury, remission of swelling, neuralgia, laryngopharynx, cystitis (including nonalcoholic steatohepatitis) hepatitis, pneumonia, pancreatitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, etc.), visceral obesity syndrome, etc. It can also be used as a prophylactic or therapeutic agent. 本発明化合物は、総コレステロール低下作用を有し、血漿抗動脈硬化指数[(HDLコレステロール/総コレステロール)×10 The compound of the present invention has a total cholesterol lowering action, plasma anti-arteriosclerosis index [(HDL cholesterol / total cholesterol) × 10
0]を上昇させるため、動脈硬化症(例、アテローム性動脈硬化症等)などの予防・治療剤としても用いることができる。 0] to raise the may also be used as a prophylactic or therapeutic agent for arteriosclerosis (e.g., atherosclerosis, etc.). また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感などの症状の改善などにも用いることができる。 The compound of the present invention, peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, abdominal pain associated with cholecystitis, etc., nausea, vomiting, can also be used, such as improvement of symptoms such as upper abdominal discomfort. さらに、本発明化合物は、食欲を調整(亢進または抑制)するため、例えば痩身、虚食症の治療剤(痩身または虚食症の投与対象における体重増加)または肥満の治療剤として用いることもできる。 Furthermore, the compounds of the present invention, for adjusting the appetite (enhance or inhibit), can be for example slimming, also be used as a therapeutic agent or obese (weight gain in the subject of administration of slimming or imaginary diet disease) imaginary diet disease therapeutic agent .

【0059】本発明化合物は、TNF−αが関与する炎症性疾患の予防・治療薬としても用いられる。 [0059] The present invention compounds can also be used as a prophylactic or therapeutic drug for inflammatory diseases TNF-alpha is involved. ここで、 here,
TNF−αが関与する炎症性疾患とは、TNF−αの存在により発症し、TNF−α抑制効果を介して治療され得る炎症性疾患である。 The inflammatory diseases TNF-alpha is involved, developed by the presence of TNF-alpha, an inflammatory disease that can be treated through the TNF-alpha inhibiting effect. このような炎症性疾患としては、例えば糖尿病性合併症(例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害など)、慢性関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術・外傷後の炎症、 Examples of such inflammatory diseases include diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, etc. macroangiopathy), rheumatoid arthritis, spondylosis deformans, osteoarthritis, lumbago, gout, surgical · inflammation following trauma,
腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、 Remission of swelling, neuralgia, throat head, cystitis, hepatitis, pneumonia,
胃粘膜損傷(アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む)などが挙げられる。 Such as gastric mucosa injury (including gastric mucosa injury caused by aspirin) and the like. 本発明化合物は、アポトーシス抑制作用を有し、アポトーシスの促進が関わる疾患の予防・治療薬としても用いられる。 The compound of the present invention has apoptosis inhibitory action, also used as a prophylactic or therapeutic drug for a disease mediated by promotion of apoptosis. ここで、アポトーシスの促進が関わる疾患疾患としては、例えばウイルス疾患(例、エイズ、劇症肝炎など)、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性など)、脊髄異形成疾患(例、再生不良性貧血など)、虚血性疾患(例、心筋梗塞、脳卒中など)、肝疾患(例、アルコール性肝炎、B型肝炎、C型肝炎など)、関節疾患(例、変形性関節症など)、アテローム性動脈硬化症などが挙げられる。 Examples of the diseases mediated by promotion of apoptosis include viral diseases (eg, AIDS, etc. fulminant hepatitis), neurodegenerative diseases (e.g., Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, retinitis pigmentosa flame, etc. cerebellar degeneration), myelodysplastic disorders (e.g., such as aplastic anemia), ischemic diseases (e.g., myocardial infarction, stroke, etc.), liver disease (e.g., alcoholic hepatitis, B hepatitis, C hepatitis etc.), joint disease (e.g., osteoarthritis), and the like atherosclerosis. 本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化LDL産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・ The compounds of the present invention, a decrease in visceral fat, suppressing visceral fat accumulation, glucose metabolism improvement, improving lipid metabolism, insulin sensitizers, oxidized LDL production inhibition, lipoprotein metabolism improvement, coronary metabolism improvement, prevention of cardiovascular complication, treatment, prevention and treatment of heart failure complications, blood remnant reduction, of anovulation prevention and
治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療などにも用いられる。 Treatment, prevention and treatment of hirsutism also used, such as prevention and treatment of hyperandrogenism. 本発明化合物は、上記した各種疾患(例、心筋梗塞などの心血管イベント)の2次予防および進展抑制にも用いられる。 The present invention compounds are used in secondary prevention and suppression of progression of the above-mentioned various diseases (e.g., cardiovascular events such as myocardial infarction). 本発明化合物は、 The compounds of the present invention,
ミダゾラム、ケトコナゾールなどと組み合わせて用いることもできる。 Midazolam, it can also be used in combination such as ketoconazole.

【0060】本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常1回量として約0.005ないし50mg/kg体重、好ましくは0.01ないし2mg/kg体重であり、さらに好ましくは0.025ないし0.5mg/kg体重であり、 [0060] The dosage of the compound of the present invention, administration subject, administration route, target disease, etc. but symptoms, for example, in the case of oral administration to a diabetic patient an adult, from about 0.005 to as a normal single dose 50 mg / kg body weight, is preferably to 2 mg / kg body weight 0.01, to more preferably 0.025 to 0.5 mg / kg body weight,
この量を1日1回ないし3回投与するのが望ましい。 Be desirable to administer this to once no daily amount three times.

【0061】本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤などの薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。 [0061] The compounds of the present invention, an agent for treating diabetes, therapeutic agents for diabetic complications, antihyperlipidemic agents, antihypertensive agents, antiobesity agents, diuretics, chemotherapeutic agents, agents such as immunotherapeutic agents (hereinafter, the combination can be used in combination with abbreviated drug). これらの併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。 These combination drugs may be a low molecular compound, high-molecular-weight protein, polypeptide, or may be either antibody, vaccine and the like. この際、本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。 In this case, timing of administration of compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, to these administration subject, may be administered simultaneously, or may be administered in a staggered manner. 併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。 The dose of the concomitant drug can be appropriately selected on the clinically employed dose as a reference. また、 Also,
本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。 Mixing ratio of the present invention and the combination drug compound, administration subject, can be appropriately selected depending on such administration route, target disease, condition, combination. 例えば投与対象がヒトである場合、 For example, when the administration subject is a human,
本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01ないし100重量部用いればよい。 The compound of the present invention 1 part by weight may be used 100 parts by weight of 0.01 to combination drug.

【0062】なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS−1等)など)、インスリン抵抗性改善剤(例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、GI−26257 [0062] As the therapeutic agent for diabetes, insulin preparations (e.g., bovine, animal insulin preparations extracted from pancreas of swine; E. coli, a gene with a yeast engineered human insulin preparations synthesized by; insulin zinc; protamine insulin zinc ; fragments or derivatives (e.g., INS-1 etc.) insulin etc.), insulin sensitizers (e.g., pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, GI-twenty-six thousand two hundred and fifty-seven
0、JTT−501、MCC−555、YM−440、 0, JTT-501, MCC-555, YM-440,
KRP−297、CS−011、FK−614等)、α KRP-297, CS-011, FK-614, etc.), α
−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド剤(例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等)、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、 - glucosidase inhibitors (e.g., voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate etc.), biguanides (e.g., phenformin, metformin, buformin etc.), insulin secretagogues [sulfonylureas (e.g., tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide , tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide,
グリブゾール等)、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、GLP−1 Glybuzole etc.), repaglinide, nateglinide, mitiglinide or calcium salt hydrate thereof, GLP-1
等]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、NV Etc.], dipeptidylpeptidase IV inhibitors (e.g., NV
P−DPP−278、PT−100等)、β3アゴニスト(例、CL−316243、SR−58611−A、 P-DPP-278, PT-100, etc.), .beta.3 agonists (e.g., CL-316243, SR-58611-A,
UL−TG−307、SB−226552,AJ−96 UL-TG-307, SB-226552, AJ-96
77、BMS−196085、AZ−40140等)、 77, BMS-196085, AZ-40140, etc.),
アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド等)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸等)、 Amylin agonists (e.g., pramlintide etc.), phosphotyrosine phosphatase inhibitors (e.g., such as vanadate),
糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等)、SGLUT(sodium-glucose cotranspo Gluconeogenesis inhibitors (e.g., glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists etc.), SGLUT (sodium-glucose cotranspo
rter)阻害剤(例、T−1095等)等が挙げられる。 rter) inhibitors (e.g., T-1095 etc.) and the like.

【0063】糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット(SNK−860)、CT− [0063] As the therapeutic agent for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (e.g., tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-
112等)、神経栄養因子(例、NGF、NT−3、B 112 etc.), neurotrophic factors (e.g., NGF, NT-3, B
DNF等)、神経栄養因子産生・分泌促進剤、PKC阻害剤(例、LY−333531等)、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N DNF, etc.), neurotrophic factor production-secretion promoters, PKC inhibitors (e.g., such as LY-333531), AGE inhibitors (e.g., ALT946, pimagedine, pyratoxathine, N
−フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT76 - Fe No Lucia tetrazolium bromide (ALT76
6)、EXO−226等)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸等)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン等)が挙げられる。 6), EXO-226 etc.), active oxygen scavengers (e.g., thioctic acid etc.), cerebral vasodilators (e.g., tiapride, mexiletine etc.). 抗高脂血剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物(例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩等)等)、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等)等が挙げられる。 The antihyperlipidemic, statin compounds which are cholesterol synthesis inhibitors (e.g., cerivastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin or their salts (e.g., sodium salt etc.) etc.), squalene synthase inhibitors or fibrate compounds having a triglyceride lowering effect (e.g., bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate etc.) and the like.

【0064】降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン等)、クロニジン等が挙げられる。 [0064] As the antihypertensive agents, angiotensin converting enzyme inhibitors (e.g., captopril, enalapril, delapril etc.), angiotensin II antagonists (e.g., candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, Barusantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, etc.) calcium antagonists (e.g., manidipine, nifedipine, nicardipine, amlodipine, efonidipine, etc.), clonidine and the like.

【0065】抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等)、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット等)、β3アゴニスト(例、CL [0065] As the anti-obesity agents, for example, central antiobesity drugs (e.g., dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amfepramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex etc.), pancreatic lipase inhibitors (e.g., orlistat, etc.), .beta.3 agonists (e.g., CL
−316243、SR−58611−A、UL−TG− -316243, SR-58611-A, UL-TG-
307、SB−226552,AJ−9677、BMS 307, SB-226552, AJ-9677, BMS
−196085、AZ−40140等)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子)等)、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL−15849等)等が挙げられる。 -196085, etc. AZ-40140), peptidic anorectics (e.g., leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor) etc.), cholecystokinin agonists (e.g., lintitript, FPL-15849 etc.) and the like. 利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン等)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、 Examples of the diuretic agent include xanthine derivatives (e.g., theobromine sodium salicylate, and the like calcium salicylate and theobromine), thiazide preparations (e.g., Echiajido, cyclopenthiazide thiazide, trichlormethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide, penflutizide, polythiazide , methyclothiazide etc.), anti-aldosterone preparations (e.g., spironolactone, triamterene etc.), carbonic anhydrase inhibitors (e.g.,
アセタゾラミド等)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。 Acetazolamide, etc.), chlorbenzenesulfonamide preparations (e.g., chlorthalidone, mefruside, indapamide etc.), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.

【0066】化学療法剤としては、例えばアルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシルおよびその誘導体等)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン等)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。 [0066] As the chemotherapeutic agent include alkylating agents (e.g., cyclophosphamide, ifosfamide etc.), metabolic antagonists (e.g., methotrexate, 5-fluorouracil and derivatives thereof), antitumor antibiotics (e.g., mitomycin, adriamycin etc.), plant-derived anticancer agents (e.g., vincristine, vindesine, taxol etc.), cisplatin, carboplatin, and the like etoposide. なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。 Etc. Preferably these, furtulon and neofurtulon, which are 5-fluorouracil derivatives. 免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL)等)、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等)などが挙げられ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12などのインターロイキンが好ましい。 Examples of the immunotherapeutic agent include microorganism or bacterial components polysaccharide with (eg, muramyl dipeptide derivatives, Picibanil etc.), immunopotentiating activity (e.g., lentinan, schizophyllan, krestin etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques ( examples, interferon, interleukin (IL) etc.), colony stimulating factors (e.g., granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin etc.) and the like, interleukins, such as among others IL-1, IL-2, IL-12 preferable.

【0067】また、併用薬剤としては、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、 [0067] In addition, as the combination drug, drugs having a cachexia-improving effect in animal models and clinical situations, ie,
シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン等) Cyclooxygenase inhibitors (e.g., indomethacin etc.)
〔キャンサー・リサーチ(Cancer Research)、第49 [Cancer Research (Cancer Research), 49
巻、5935〜5939頁、1989年〕、プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー(Journal of C Winding, from 5935 to 5939 pp., 1989], progesterone derivatives (eg, megestrol acetate) [Journal of Clinical Oncology (Journal of C
linical Oncology)、第12巻、213〜225頁、1 linical Oncology), Vol. 12, pp. 213-225, 1
994年〕、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン等)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤(文献はいずれも上記と同様)、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸等)〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(British Journal of 994 years], carbohydrate steroids (e.g., dexamethasone etc.), metoclopramide-based agent, (applied to both the literature above) -tetrahydrocannabinol based agents, fat metabolism improving agents (e.g., eicosapentaenoic acid etc.) [British Journal of Cancer (British Journal of
Cancer)、第68巻、314〜318頁、1993 Cancer), Vol. 68, pp. 314-318, 1993
年〕、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体なども挙げられる。 Year], growth hormone, IGF-1 TNF-α or a factor inducing cachexia,, LIF, IL-6, or oncostatin M may also be mentioned.

【0068】さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬(例、Y−128、VX−853、prosaptide等)、 [0068] Further, as the concomitant drug, nerve regeneration promoting drugs (e.g., Y-128, VX-853, prosaptide etc.),
抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン等)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン等)、 Antidepressants (e.g., desipramine, amitriptyline, imipramine, etc.), antiepileptic agents (e.g., lamotrigine, etc.),
抗不整脈薬(例、メキシレチン等)、アセチルコリン受容体リガンド(例、ABT-594等)、エンドセリン受容体拮抗薬(例、ABT-627等)、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマドル等)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ等)、GABA受容体作動薬(例、ギャバペンチン等)、α Antiarrhythmics (e.g., mexiletine etc.), acetylcholine receptor ligands (e.g., ABT-594, etc.), endothelin receptor antagonists (e.g., ABT-627, etc.), monoamine uptake inhibitors (e.g., tramadol etc.), narcotic analgesics (e.g., morphine, etc.), GABA receptor agonists (e.g., gabapentin, etc.), alpha
2受容体作動薬(例、クロニジン等)、局所鎮痛薬(例、カプサイシン等)、プロテインキナーゼC阻害薬(例、LY-333531等)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピン等)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、(クエン酸)シルデナフィル等)、ドーパミン作動薬(例、アポモルフィン等)、骨粗鬆症治療剤(例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム等)、抗痴呆剤(例、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等)、 2 receptor agonists (e.g., clonidine, etc.), local analgesics (e.g., capsaicin, etc.), protein kinase C inhibitors (e.g., such as LY-333531), anxiolytics (e.g., benzodiazepines, etc.), phosphodiesterase inhibitors ( examples, (citric acid) sildenafil, etc.), dopamine agonists (e.g., apomorphine, etc.), therapeutic agents for osteoporosis (e.g., alfacalcidol, calcitriol, elcatonin, salmon calcitonin, estriol, ipriflavone, pamidronate disodium, alendronate sodium hydrate acid, incadronate disodium and the like), anti-dementia agents (e.g., tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine and the like),
尿失禁・頻尿治療剤(例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン)等)等も挙げられる。 Urinary incontinence or pollakiuria therapeutic agent (e.g., flavoxate hydrochloride, oxybutynin, propiverine hydrochloride) etc.) and the like can be mentioned.

【0069】併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、 [0069] combination drug is preferably an insulin preparation,
インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、 Insulin sensitizers, alpha-glucosidase inhibitors,
ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤(好ましくはスルホニルウレア剤)などである。 A biguanide, an insulin secretagogue (preferably sulfonylurea agent) and the like. 上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。 The above-mentioned combination drug may be used in combination of two or more kinds thereof at an appropriate ratio. 2種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば以下のものが挙げられる。 Preferred combinations of the case of using two or more concomitant drugs, for example, the following. 1)インスリン抵抗性改善剤およびインスリン製剤; 2)インスリン抵抗性改善剤およびインスリン分泌促進剤; 3)インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤; 4)インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤; 5)インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびビグアナイド剤; 6)インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびインスリン分泌促進剤; 7)インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびα 1) an insulin sensitizer and an insulin preparation; 2) an insulin sensitizer and an insulin secretagogue agent; 3) an insulin sensitizer and α- glucosidase inhibitor; 4) insulin sensitizers and biguanides; 5 ) insulin sensitizers, insulin formulations and biguanides; 6) an insulin sensitizer, an insulin preparation and an insulin secretagogue; 7) an insulin sensitizer, an insulin preparation and α
−グルコシダーゼ阻害剤; 8)インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤; 9)インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤;および 10)インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤。 - glucosidase inhibitor; 8) an insulin sensitizer, an insulin secretion enhancer and a biguanide; 9) an insulin sensitizer, an insulin secretion enhancer and α- glucosidase inhibitor; and 10) an insulin sensitizer, a biguanide agents and α- glucosidase inhibitor.

【0070】本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。 [0070] When the present compound is used in combination with a combination drug, the amount of agent of each other, can be reduced by considering the adverse effect of these agents in a safe range. 特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。 In particular, insulin sensitizers, insulin secretion enhancer and a biguanide can be reduced as compared with the normal dose. したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。 Therefore, an adverse effect which may be caused by these agents can be safely prevented. それに加えて、糖尿病合併症剤、 In addition, diabetic complications agent,
抗高脂血剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。 The dose of antihyperlipidemic, antihypertensive agent can be reduced whereby an adverse effect which may be caused by these agents can be prevented effectively.

【0071】以下、本発明化合物の製造法について説明する。 [0071] Hereinafter, description will be given of a manufacturing method of the present invention compounds. 化合物(I)は、自体公知の方法、例えば以下に示すA法〜I法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。 Compound (I) are prepared by methods known per se, it can be prepared by methods analogous thereto, or A method ~I method shown below, for example. なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、前記化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。 In the following respective production methods, the raw material compound may be used as a salt, as such salts, those exemplified as the salt of the compound (I). 一般式(I)中、Zが−(CH 2n −Z 1a In formula (I), Z is - (CH 2) n -Z 1a -
(Z 1aは酸素原子、硫黄原子または−NR 7 − (R 7は前記と同意義を示す)を、nは前記と同意義を示す)である化合物(I−1)は、例えば以下のA法によって製造される。 (Z 1a represents an oxygen atom, a sulfur atom or -NR 7 - (R 7 is the the same significance as), n is as defined above) compound is (I-1) is, for example, the following A It is produced by law. [A法] [A Method]

【化18】 [Of 18] [式中、Eは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。 Wherein, E is a leaving group, and other symbols are as defined above. ]ここで、Eで示される脱離基としては、例えばヒドロキシ基、ハロゲン原子または−OSO 215 ] Here, as the leaving group represented by E is, for example, hydroxy group, a halogen atom or -OSO 2 R 15
(R 15は炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数6〜10のアリール基を示す)などが挙げられる。 (R 15 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) and the like. 15で示される「炭素数1〜4のアルキル基」および「炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数6〜10のアリール基」における炭素数1〜4のアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチルが挙げられ、 And alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the "aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms," "alkyl group having 1 to 4 carbon atoms" represented by R 15 as, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl and the like,
なかでもメチルが好ましい。 These, methyl is preferred. また、R 15で示される「炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数6〜10のアリール基」における炭素数6〜10のアリール基としては、例えばフェニル、ナフチルが挙げられ、なかでもフェニルが好ましい。 The aryl group having 6 to 10 carbon atoms in the "aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms" represented by R 15, include for example, phenyl, naphthyl is, inter alia phenyl are preferred. 15は、特に好ましくはメチル、トリルなどである。 R 15 is particularly preferably methyl, tolyl and the like.

【0072】本法では、化合物(II)と化合物(III) [0072] In this method, compound (II) with the compound (III)
との反応により化合物(I−1)を製造する。 To produce compound (I-1) by reaction with. Eがヒドロキシ基である場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis) 1頁 (1981年)に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。 If E is a hydroxy group, this reaction is a method known per se, for example, by a method according the method described or it in Synthesis (Synthesis) 1 (1981).
すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 That is, the present reaction is generally in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophilic agent in a solvent which does not adversely influence the reaction. 有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。 The organic phosphorus compounds, such as triphenylphosphine, tributylphosphine and the like. 親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが挙げられる。 Examples of the electrophilic agent include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and the like azo dicarbonyl piperazine. 有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物(III)に対し、好ましくは約1〜約5モル当量である。 Organic phosphorus compounds and the amount of the electrophilic agent relative to compound (III), preferably about 1 to about 5 molar equivalents. 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、 As the solvent that does not adversely affect the reaction, for example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; chloroform, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; benzene,
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;N,N− Toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene; N, N-
ジメチルホルムアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。 Amides such as dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio. 反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−1 The reaction temperature is usually about -50 to about 0.99 ° C., preferably about -1
0〜約100℃である。 0 to about 100 ℃. 反応時間は、通常、約0.5〜 The reaction time is, usually, about 0.5 to
約20時間である。 Is about 20 hours.

【0073】Eがハロゲン原子または−OSO 215である場合、本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 [0073] When E is a halogen atom or -OSO 2 R 15, this reaction is carried out according to a conventional method, the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction. 塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ− As the base, for example potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, alkali metal salts such as potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec -
7−エンなどのアミン類;水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。 Amines such as 7-ene; potassium hydride, metal hydrides such as sodium hydride; sodium methoxide, sodium ethoxide, and alkali metal alkoxides such as potassium t.- butoxide. これら塩基の使用量は、化合物(III)に対し、好ましくは約1〜約5 The amount of the base to be used, relative to compound (III), about preferably about 1 to 5
モル当量である。 Mol is equivalent. 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;アセトン、2−ブタノンなどのケトン類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。 As the solvent that does not adversely affect the reaction, such as benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene; tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as diethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; chloroform, such as dichloromethane halogenated hydrocarbons; N, N-amides such as dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio. 反応温度は、通常、約−50 The reaction temperature is, usually, about -50
〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。 To about 0.99 ° C., preferably about -10 to about 100 ° C.. 反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。 The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
このようにして得られる化合物(I−1)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、 Compound obtained in this way (I-1) can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, solvent extraction, crystallization,
再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 Recrystallization, transfer dissolution, can be isolated and purified by and chromatography.

【0074】なお、上記A法で原料化合物として用いられる化合物(II)および化合物(III)は、公知化合物であり、例えばEがヒドロキシ基である化合物(II) [0074] The compound used as the starting compound in the above Method A (II) and compound (III) are known compounds, for example compound E is a hydroxy group (II)
は、EP−A 710659に記載されている。 It is described in EP-A 710659. また、 Also,
化合物(II)は、EP−A 629624(特開平7− Compound (II), EP-A 629624 (JP-A-7-
53555)、WO 98/03505等にも記載されている。 53555), are also described in WO 98/03505 or the like. さらに、化合物(II)は、これらの公報に記載された方法に準ずる方法によって製造することもできる。 Further, the compound (II) can also be prepared by a method analogous to the method described in these publications. 一方、化合物(III)は、例えばテトラヘドロン(T On the other hand, compound (III), for example, Tetrahedron (T
etrahedron)、43巻、607頁(1987年);ケミカル アンド ファーマスーティカル ブレタン(Chemica etrahedron), 43 vol., 607 (1987); Chemical & Pharmaceuticals Buretan (Chemica
l & Pharmaceutical Bulletin)、12巻、176頁(1964年)等に記載されている。 l & Pharmaceutical Bulletin), 12 volumes, are described in page 176 (1964), and the like. また、化合物(II The compound (II
I)は、これらの文献に記載された方法に準ずる方法によって製造することもできる。 I) can also be prepared by a method analogous to the method described in these documents.

【0075】一般式(I)中、Zが−Z 1a −(CH 2n [0075] In formula (I), Z is -Z 1a - (CH 2) n
− (記号は前記と同意義を示す)である化合物(I− - (symbol is as defined above), Compound (I-
2)は、例えば以下のB法によって製造される。 2) is produced, for example, by the following Method B. [B法] [B Method]

【化19】 [Of 19] [式中の記号は前記と同意義を示す。 [Symbols in the formula are as defined above. ] 本法では、化合物(IV−1)と化合物(V)との反応により化合物(I−2)を製造する。 In this method, to produce the compound (I-2) by reaction with compound (IV-1) with the compound (V). 本反応は、前記A法における化合物(II)と化合物(III)との反応と同様にして行われる。 This reaction is carried out in the same manner as in the reaction of the compound in the Method A (II) with compound (III). なお、Eがヒドロキシである場合に用いられる有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物(IV−1)に対し、好ましくは約1〜約5モル当量である。 Incidentally, the amount of the organic phosphorus compound and electrophilic agent used when E is hydroxy, the compound (IV-1), preferably about 1 to about 5 molar equivalents. また、Eがハロゲン原子または−OSO 215 Moreover, E is a halogen atom or -OSO 2 R 15
である場合に用いられる塩基の使用量は、化合物(IV− The amount of the base used in the case where the compound (IV-
1)に対し、好ましくは約1〜約5モル当量である。 To 1), preferably about 1 to about 5 molar equivalents. このようにして得られる化合物(I−2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 Thus obtained compound (I-2) can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, can be isolated and purified by and chromatography. なお、上記B法で原料化合物として用いられる化合物(V)は、公知化合物であり、例えば化合物(V)は、WO 01/14372等に記載されている。 The compound used as the starting compound in the above Method B (V) are known compounds, for example, compound (V) is described in WO 01/14372 or the like. さらに、化合物(V)は、これらの公報に記載された方法に準ずる方法によって製造することもできる。 Further, the compound (V) can also be prepared by a method analogous to the method described in these publications.

【0076】一般式(I)中、R 2が−OHである化合物(I−4)は、例えば以下のC法によっても製造される。 [0076] In the general formula (I), a compound wherein R 2 is -OH (I-4) is produced, for example, by the following Method C. [C法] [C method]

【化20】 [Of 20] [式中、R 8 'は置換されていてもよい炭化水素基であり、その他の記号は前記と同意義を示す。 Wherein, R 8 'are optionally substituted hydrocarbon group, and the other symbols are as defined above. ] 本法では、化合物(I−3)を加水分解反応に付すことにより、化合物(I−4)を製造する。 In this method, by subjecting the compound (I-3) to a hydrolysis reaction to give compound (I-4). ここで、上記R Here, the R
8'で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、R 8において「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したものが挙げられ、好ましくは「炭素数1ないし4のアルキル基」などである。 8 as the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by ', those exemplified as the "optionally substituted hydrocarbon group" can be mentioned in R 8, preferably from 4 to "1 -C alkyl group "and the like. 上記R 8'で示される「炭素数1ないし4のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、 The "C 1 -C 4 alkyl" represented by the above R 8 ', for example methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl,
sec.−ブチル、t.−ブチルなどが挙げられ、なかでもメチル、エチルが好ましい。 sec.- butyl, t.-butyl and the like, with preference given to methyl, ethyl is preferred. 本反応は、常法に従い、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。 This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of an acid or a base is carried out in aqueous solvent. 酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸;酢酸などの有機酸などが挙げられる。 As the acid, for example hydrochloric, sulfuric, inorganic acids such as hydrobromic acid; and organic acids such as acetic acid. 塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド;水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属などが挙げられる。 As the base, for example potassium carbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide; potassium hydroxide, sodium hydroxide, and alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide. 酸または塩基の使用量は、通常、化合物(I−3)に対して過剰量である。 The amount of the acid or base is an excess amount relative to the normal, compound (I-3). 好ましくは、酸の使用量は、化合物(I Preferably, the amount of the acid used, compound (I
−3)に対し、約2〜約50当量、塩基の使用量は、化合物(I−3)に対し、約1.2〜約5当量である。 To -3), about 2 to about 50 equivalents, the amount of base relative to compound (I-3), from about 1.2 to about 5 equivalents. 含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;ジメチルスルホキシドおよびアセトンなどから選ばれる1種以上の溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。 The water-containing solvents, e.g., alcohols such as methanol and ethanol; tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as diethyl ether; a mixed solvent of one or more solvents and water selected from dimethyl sulfoxide and acetone and the like. 反応温度は、通常、約− The reaction temperature is, usually, about -
20〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。 20 to about 0.99 ° C., preferably about -10 to about 100 ° C.. 反応時間は、通常、約0.1〜約20時間である。 The reaction time is usually about 0.1 to about 20 hours. このようにして得られる化合物(I−4)は,公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 Thus obtained compound (I-4) is isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, can be isolated and purified by and chromatography.

【0077】上記C法で原料化合物として用いられる化合物(I−3)は、例えば上記A法またはB法により製造される。 The compounds used as the starting compound in the above Method C (I-3), for example, is produced by the A method or B method. 一般式(I)中、R 2が−NR 910 (R 9 In the general formula (I), R 2 is -NR 9 R 10 (R 9
およびR 10は前記と同意義を示す)である化合物(I− And R 10 is as defined above), Compound (I-
5)は、例えば以下のD法によっても製造される。 5) is produced, for example, by the following Method D. [D法] [D Method]

【化21】 [Of 21] [式中の記号は前記と同意義を示す。 [Symbols in the formula are as defined above. ] 本法では、化合物(I−4)をアミド化反応に付すことにより、化合物(I−5)を製造する。 In this method, by subjecting compound (I-4) to amidation reaction to give compound (I-5). 本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物(I−4)と化合物(VII This reaction is a method known per se, for example, the compound (I-4) with compound (VII
I)とを縮合剤(例、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど)を用いて直接縮合させる方法、あるいは、化合物(I−4)の反応性誘導体と、化合物(VIII)とを適宜反応させる方法等を用いて行われる。 I) and a condensing agent (e.g., a method to directly condensed using dicyclohexylcarbodiimide, etc.) or rows by using the reactive derivative, or a method for appropriately reacting a compound (VIII) of the compound (I-4), divide. 化合物(I−4) Compound (I-4)
の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、イミダゾリド、あるいは混合酸無水物(例えばメチル炭酸、エチル炭酸、 The reactive derivatives, for example, acid anhydrides, acid halides (e.g., acid chloride, acid bromide), imidazolide or mixed acid anhydride (e.g. methyl carbonate, ethyl carbonate,
イソブチル炭酸との無水物など)などが挙げられる。 Etc. anhydride with isobutyl carbonate) and the like.

【0078】例えば酸ハライドを用いる場合、反応は、 [0078] For example, when using an acid halide, the reaction is
塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 The presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction. 塩基としては、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリンなどのアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩等が挙げられる。 As the base, for example triethylamine, N- methylmorpholine, N, N- amines such as dimethylaniline; sodium bicarbonate, sodium carbonate, and alkali metal salts such as potassium carbonate. 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、 As the solvent that does not adversely influence the reaction, for example, chloroform,
ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、水などが挙げられる。 Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; benzene, aromatic hydrocarbons such as toluene; tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as diethyl ether, ethyl acetate, water and the like. これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio. 化合物(VII Compound (VII
I)の使用量は、化合物(I−4)に対し0.1〜10 The amount of I) are, relative to the compound (I-4) 0.1~10
モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。 Molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents. 反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。 The reaction temperature is usually, -30 ° C. to 100 ° C.. 反応時間は、通常、0.5〜20時間である。 The reaction time is generally 0.5 to 20 hours. また、混合酸無水物を用いる場合、化合物(I−4)とクロロ炭酸エステル(例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど)を塩基(例、トリエチルアミン、 In the case of using a mixed acid anhydride, the compound (I-4) and chlorocarbonate ester (e.g., methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, etc.) of a base (e.g., triethylamine,
N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリンなどのアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩等)の存在下に反応させ、さらに化合物(VIII)と反応させる。 N- methylmorpholine, N, amines such as N- dimethylaniline; sodium bicarbonate, sodium carbonate, are reacted in the presence of an alkali metal salt, etc.), such as potassium carbonate, further reacted with compound (VIII). 化合物(VII Compound (VII
I)の使用量は、化合物(I−4)に対して、通常0. The amount of I), relative to compound (I-4), usually 0.
1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。 1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents. 反応温度は、通常、−30℃〜100℃である。 The reaction temperature is usually, -30 ° C. to 100 ° C.. 反応時間は、通常、0.5〜20時間である。 The reaction time is generally 0.5 to 20 hours. このようにして得られる化合物(I−5)は,公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、 Compound obtained in this way (I-5) can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization,
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 Transfer dissolution, can be isolated and purified by and chromatography. なお、上記D法で原料化合物として用いられる化合物(I−4)は、例えば上記A法〜C法により製造される。 The compound used as the starting compound in the above Process D (I-4) is produced, for example, by the Method A ~C method. また、化合物(VIII)としては、公知のものが用いられる。 The compound (VIII), a known one is used.

【0079】B法で原料化合物として用いられる化合物(IV−1)は、例えば下記E法により製造することができる。 The compounds used as a starting material compound (IV-1) in Method B can be produced, for example, by the following Method E. [E法] [E method]

【化22】 [Of 22] [式中の記号は前記と同意義を示す。 [Symbols in the formula are as defined above. ] 本法は、前記A法における化合物(II)と化合物(II ] This method is, compounds in the A method (II) with the compound (II
I)との反応と同様にして行われる。 Is performed in the same manner as in the reaction of the I). 本反応において、 In this reaction,
化合物(X)の−Z 1a −Hの部分を、適当な保護基を用いて保護した後に縮合反応を行い、反応後、脱保護してもよい。 The portion of the -Z 1a -H of compound (X), performs a condensation reaction after protecting with a suitable protective group, after the reaction may be deprotected. このような保護基としては、例えばベンジル基、メトキシメチル基あるいはシリル基(例、トリメチルシリル基、t.−ブチルジメチルシリル基など)などが挙げられる。 Examples of such protecting groups, such as benzyl group, a methoxymethyl group or a silyl group (e.g., trimethylsilyl group, etc. t.- butyldimethylsilyl group) and the like. このようにして得られる化合物(IV−1) Compound obtained in this manner (IV-1)
は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 A known separation and purification means such as concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, can be isolated and purified by and chromatography. なお、上記E法で原料化合物として用いられる化合物(IX)および化合物(X)としては、それぞれ公知のものが用いられる。 The compound used as the starting compound (IX) and compounds as (X) in the above Method E, respectively known ones used.

【0080】一般式(I)中、Zが−(CH 2n1 −S [0080] In formula (I), Z is - (CH 2) n1 -S
(O) m −(CH 2n2 − (mは1または2を、n1およびn2は同一または異なって0ないし8の整数を示し、 (O) m - (CH 2 ) n2 - (m is 1 or 2, n1 and n2 represents an integer of the same or different and 0 to 8,
n1またはn2の少なくとも一方は0である)である化合物(I−7)は、例えば以下のF法によって製造される。 At least one of n1 or n2 is 0) compound (I-7) is produced, for example, by the following Method F. [F法] [F Method]

【化23】 [Of 23] [式中の記号は前記と同意義を示す。 [Symbols in the formula are as defined above. ] 本法では、化合物(I−6)を酸化反応に付すことにより化合物(I−7)を製造する。 In this method, to produce the compound (I-7) by subjecting the compound (I-6) to an oxidation reaction. 本反応は、通常、酸化剤を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 This reaction is typically using an oxidizing agent in a solvent which does not adversely influence the reaction. 酸化剤としては、例えば、3−クロロフェニル過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、過酢酸などが挙げられる。 The oxidizing agent, for example, 3-chlorophenyl perbenzoic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide, such as peracetic acid. 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;エタノール、メタノールなどのアルコール類などが挙げられる。 As the solvent that does not adversely affect the reaction, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane; chloroform, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene and xylene; N, N- amides such as dimethylformamide; ethanol, and alcohols such as methanol. これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio. 反応温度は、 The reaction temperature is,
通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。 Usually, about -50 to about 0.99 ° C., preferably about -10 to about 100 ° C.. 反応時間は、通常、約0.5〜約20 The reaction time is, usually, about 0.5 to about 20
時間である。 Is the time. このようにして得られる化合物(I−7) Compound obtained in this way (I-7)
は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 A known separation and purification means such as concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, can be isolated and purified by and chromatography. なお、上記F法で原料化合物として用いられる化合物(I−6)は、例えば上記A法またはB法により製造される。 The compound used as the starting compound in the above Process F (I-6) is produced, for example, by the A method or B method.

【0081】一般式(I)中、Zが−(CH 2n [0081] In formula (I), Z is - (CH 2) n -
(nは前記と同意義を示す)である化合物(I−8) Is a (n is as defined above) Compound (I-8)
は、例えば以下のG法によって製造される。 It is produced, for example, by the following Method G. [G法] [G method]

【化24】 [Of 24] [式中、Tは酸素原子、硫黄原子または−NR 7 Wherein, T is an oxygen atom, a sulfur atom or -NR 7 -
(R 7は前記と同意義を示す)を、Vは水素原子または置換基を、その他の記号は前記と同意義を示す。 (R 7 is as defined above) and, V is a hydrogen atom or a substituent, and other symbols are as defined above. ] Vで示される置換基としては、前記環Bにおける置換基として例示したものが挙げられる。 As the substituent represented by V, it includes those exemplified as the substituents for the ring B.

【0082】[工程1]本法は、前記D法における化合物(I−4)と化合物(VIII)との反応と同様にして行われる。 [0082] [Step 1] This method is carried out in the same manner as in the reaction of compound in the D method and (I-4) with the compound (VIII). このようにして得られる化合物(XIII)は,公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、 Compounds thus obtained (XIII) is isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, solvent extraction,
晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 Crystallization, recrystallization, can be isolated and purified redissolution, chromatography or the like. なお、上記G法の工程1で原料化合物として用いられる化合物(XI−1)および化合物(XII)は、公知化合物であり、例えば化合物(XI− The compound used as the starting compound in Step 1 above Method G (XI-1) and compound (XII) are known compounds, for example compounds (XI-
1)は、WO 99/585190等に記載されている。 1) is described in WO 99/585190 and the like. さらに、化合物(XI−1)は、これらの公報に記載された方法に準ずる方法によって製造することもできる。 Further, compound (XI-1) can also be prepared by a method analogous to the method described in these publications. [工程2]本法では、化合物(XIII)を閉環反応に付すことにより、化合物(I−8)を製造する。 In the step 2] Act, by subjecting compound (XIII) to ring closure reaction to produce the compound (I-8). 本反応は、 This reaction is,
常法に従い、アンモニウム塩の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 Conventional method, the presence of an ammonium salt, in a solvent that does not adversely influence the reaction. アンモニウム塩としては、例えば酢酸アンモニウムなどが挙げられる。 The ammonium salts such as ammonium acetate and the like. 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;エタノール、メタノールなどのアルコール類;酢酸などの有機酸などが挙げられる。 As the solvent that does not adversely affect the reaction, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane; chloroform, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene and xylene; N, N- amides such as dimethylformamide; alcohols such as ethanol and methanol; and organic acids such as acetic acid. これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio. 反応温度は、通常、 The reaction temperature is, usually,
約−50〜約200℃、好ましくは約−10〜約150 About -50 to about 200 ° C., preferably about -10 to about 150
℃である。 ℃ it is. 反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。 The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours. このようにして得られる化合物(I−8)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、 Thus obtained compound (I-8) is isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, solvent extraction,
晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 Crystallization, recrystallization, can be isolated and purified redissolution, chromatography or the like.

【0083】一般式(I)中、Zが−(CH 2n1 −C [0083] In formula (I), Z is - (CH 2) n1 -C
ONR 7 −(CH 2n2 − (記号は前記と同意義を示す)である化合物(I−9)は、例えば以下のH法によって製造される。 ONR 7 - (CH 2) n2 - ( symbol is as defined above) is a compound (I-9) is produced, for example, by the following Method H. [H法] [H Method]

【化25】 [Of 25] [式中の記号は前記と同意義を示す。 [Symbols in the formula are as defined above. ] 本法は、前記D法における化合物(I−4)と化合物(VIII)との反応と同様にして行われる。 ] This method is carried out in the same manner as in the reaction of the compound in the D method and (I-4) with the compound (VIII). このようにして得られる化合物(I−9)は,公知の分離精製手段、 Thus obtained compound (I-9) is isolated and purified by known separation and purification means,
例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 Such as concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, it can be isolated and purified by and chromatography. なお、上記H法で原料化合物として用いられる化合物(XI−2)および化合物(XIV)は、公知化合物であり、例えば化合物(XI−2)は、WO 99/58 The compound used as the starting compound in the above Method H (XI-2) and Compound (XIV) are known compounds, for example compounds (XI-2) is WO 99/58
5190等に記載されている。 It is described in such 5190. さらに、化合物(XI− In addition, compound (XI-
2)は、これらの公報に記載された方法に準ずる方法によって製造することもできる。 2) it can also be prepared by a method analogous to the method described in these publications. 一方、化合物(XIV) On the other hand, the compound (XIV)
は、例えば、WO 01/14372等に記載されている。 It is for example described in WO 01/14372 or the like. さらに、化合物(XIV)は、これらの公報に記載された方法に準ずる方法によって製造することもできる。 Furthermore, Compound (XIV) can also be prepared by a method analogous to the method described in these publications.

【0084】一般式(I)中、Zが−(CH 2n1 −N [0084] In formula (I), Z is - (CH 2) n1 -N
7 CO−(CH 2n2 − (記号は前記と同意義を示す)である化合物(I−10)は、例えば以下のI法によって製造される。 R 7 CO- (CH 2) n2 - ( symbol is as defined above) is a compound (I-10) is produced, for example, by the following Method I. [I法] [I Method]

【化26】 [Of 26] [式中の記号は前記と同意義を示す。 [Symbols in the formula are as defined above. ] 本法は、前記D法における化合物(I−4)と化合物(VIII)との反応と同様にして行われる。 ] This method is carried out in the same manner as in the reaction of the compound in the D method and (I-4) with the compound (VIII). このようにして得られる化合物(I−10)は,公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、 Compound obtained in this way (I-10) is isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization,
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 Transfer dissolution, can be isolated and purified by and chromatography. 上記I法で原料化合物として用いられる化合物(IV−2)は、例えば上記E法により製造される。 Compounds used as the starting compound in the above Method I (IV-2) is produced, for example, by the E method.

【0085】上記I法で原料化合物として用いられる化合物(XV)は、例えば以下のJ法により製造される。 The compounds used as the starting compound in the above Method I (XV) is produced, for example, by the following Method J. [J法] [J Method]

【化27】 [Of 27] [式中の記号は前記と同意義を示す。 [Symbols in the formula are as defined above. ] [工程1]本法は、前記D法における化合物(I−4) ] [Step 1] This method is, compounds in the D method (I-4)
と化合物(VIII)との反応と同様にして行われる。 It is performed in the same manner as in the reaction of the with the compound (VIII). このようにして得られる化合物(XVIII)は,公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 Thus obtained compound (XVIII) is isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, can be isolated and purified by and chromatography. なお、上記J法の工程1で原料化合物として用いられる化合物(XVI)および化合物(XVII)としては、それぞれ公知のものが用いられる。 The above Method J steps compound used as the starting compound in 1 (XVI) and Compound as (XVII) are those known respectively are used. [工程2]本法は、前記G法の工程2と同様にして行われる。 [Step 2] This method is carried out in the same manner as in Step 2 of the G method. このようにして得られる化合物(XV)は,公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 Thus obtained compound (XV) is isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, can be isolated and purified by and chromatography.

【0086】前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 [0086] In each reaction of the starting compound has an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group, if having a carbonyl group, a protective group generally used in peptide chemistry and the like into these groups have been introduced at best, it is possible to obtain the desired compound by removing the protecting group as necessary after the reaction. アミノ基の保護基としては、前記R 5として例示したものが挙げられる。 As the amino-protecting group include those exemplified for the aforementioned R 5.

【0087】カルボキシル基の保護基としては、例えば、C 1-6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、 [0087] As the carboxyl-protecting group, for example, C 1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl,
イソプロピル、ブチル、t.−ブチルなど)、C 7-11アラルキル(例、ベンジルなど)、フェニル、トリチル、シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、t.−ブチルジメチルシリル、t.− Isopropyl, butyl, t.-butyl, etc.), C 7-11 aralkyl (e.g., benzyl, etc.), phenyl, trityl, silyl (e.g., trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, t.-butyldimethylsilyl, t.
ブチルジエチルシリルなど)、C 2-6アルケニル(例、 Butyldiethylsilyl, etc.), C 2-6 alkenyl (e.g.,
1−アリルなど)などが挙げられる。 1-allyl and the like) and the like. これらの基は、1 These groups, 1
ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、 To three halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine,
ヨウ素など)、C 1-6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)またはニトロなどで置換されていてもよい。 Iodine), C 1-6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, optionally substituted, etc. propoxy, etc.) or nitro.

【0088】水酸基の保護基としては、前記R 4として例示したものが挙げられる。 [0088] As the protecting group of the hydroxyl group include those exemplified for the aforementioned R 4. カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、1,3−ジオキサンなど)、非環状アセタール(例、ジ−C 1-6アルキルアセタールなど)などが挙げられる。 The protecting group of the carbonyl group, for example, cyclic acetal (e.g., 1,3-dioxane, etc.), acyclic acetals (e.g., such as di -C 1-6 alkyl acetal) and the like. また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis),John W Further, the method of removing these protective groups, a per se known method, for example, Protective Groups scan Inorganic Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis), John W
iley and Sons 刊(1980)に記載の方法などに準じて行えばよい。 It may be carried out in accordance with the method described in iley and Sons published (1980). 例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、 For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenyl hydrazine, sodium N- methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride,
酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法、還元法などが用いられる。 Palladium acetate, trialkylsilyl halide (e.g., trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide, etc.) a method of using such, and reduction method is used.

【0089】化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 [0089] Compound (I) is, optical isomers, stereoisomers, positional isomers, if they contain a rotamer, with these also contained as Compound (I), per se known synthesis techniques, separation it can be obtained respectively as separately by the technique. 例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。 For example, when an optical isomer is present in Compound (I), an optical isomer resolved from this compound is also encompassed in compound (I). 光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。 The optical isomers can be produced by a method known per se. 具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。 Specifically, an optically active synthetic intermediate is used, or, obtain optical isomers by optical resolution of racemate of the final product according to a conventional method.

【0090】光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。 [0090] As optical resolution method, methods known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, diastereomer method and the like. 1)分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)− 1) fractional recrystallization methods racemate with an optically active compound (e.g., (+) - mandelic acid, (-) - mandelic acid, (+) - tartaric acid, (-) -
酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1− Tartaric acid, (+) - 1-phenethylamine, (-) - 1
フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。 Phenethylamine, cinchonine, (-) - cinchonidine, how brucine, etc.) to form a salt, which is separated by a fractional recrystallization method, if desired, obtaining a free optical isomer through the neutralization step. 2)キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。 2) Chiral Column Method racemate or method for separating the salt thereof is a column for optical isomer separation (chiral column). 例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、 For example, in the case of liquid chromatography, ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corp.) or a mixture of optical isomers is applied to a chiral column such as Daicel Co. CHIRAL series,
水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。 Water, various buffers (e.g., phosphate buffer), an organic solvent (e.g., ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) by deploying alone or mixed with a solution, optical isomers It is separated. また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−De Further, in the case of gas chromatography, CP-Chirasil-De
X CB(ジーエルサイエンス社製)などのキラルカラムを使用して分離する。 By using a chiral column, such as X CB (manufactured by GL Sciences Inc.) separated.

【0091】3)ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。 [0091] 3) A mixture of Diastereomer Method A racemic mixture of diastereomers by chemical reaction with an optically active reagent, which conventional separation means (e.g., fractional recrystallization, chromatography method, etc.) via a like after a single substance, a method of obtaining an optical isomer by separating the optically active reagent moiety by a chemical treatment such as hydrolysis. 例えば、化合物(I)が分子内にヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、 For example, when compound (I) has hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (e.g., MTPA [α- methoxy-.alpha.-(trifluoromethyl) phenylacetic acid],
(−)−メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。 (-) - by subjecting menthoxyacetic acid etc.) and the like to a condensation reaction, diastereomer respective ester or amide form is obtained. 一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。 On the other hand, if the compound (I) has a carboxylic acid group, by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction, the diastereomers of each amide or ester thereof is obtained. 分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。 The separated diastereomer is by subjecting to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction, is converted to an optical isomer of the original compound.

【0092】 [0092]

【発明の実施の形態】以下に、試験例、参考例、実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Hereinafter, Test Examples, Reference Examples, but further illustrate the invention examples and formulation examples, the present invention is not intended to be limited to these. なお、以下の参考例および実施例において、%は特記しない限り重量パーセントを示す。 In the following Reference Examples and Examples, percentages are given by weight unless otherwise specified. また、室温とは、1〜3 Also, the room temperature, 1-3
0℃の温度を示す。 Indicative of the temperature of 0 ℃. 本明細書において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、IUPAC-IUB Commission on In this specification, when displaying such the codes of bases and amino acids, IUPAC-IUB Commission on
Biochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。 Biochemical Nomenclature is based or abbreviations in common use in relevant fields. Some examples are given below. またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、 Also when an optical isomer may be present in amino acid,
特に明示しなければL体を示すものとする。 In particular it is of the L-configuration, unless explicitly.

【0093】本願明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。 [0093] SEQ ID NO: in the sequence listing of the specification indicates the following sequence. 〔配列番号:1〕参考例1aで用いられるプライマーP [SEQ ID NO: 1] Primer P used in Reference Example 1a
ARD-Uの塩基配列を示す。 This shows the base sequence of ARD-U. 〔配列番号:2〕参考例1aで用いられるプライマーP [SEQ ID NO: 2] Primer P used in Reference Example 1a
ARD-Lの塩基配列を示す。 This shows the base sequence of ARD-L. 〔配列番号:3〕参考例2aで用いられるプライマーX [SEQ ID NO: 3] Primer X used in Reference Example 2a
RA-Uの塩基配列を示す。 This shows the base sequence of RA-U. 〔配列番号:4〕参考例2aで用いられるプライマーX [SEQ ID NO: 4] Primer X used in Reference Example 2a
RA-Lの塩基配列を示す。 This shows the base sequence of RA-L. 〔配列番号:5〕参考例4aで用いられるPPRE-U [SEQ ID NO: 5] PPRE-U used in Reference Example 4a
の塩基配列を示す。 It shows the base sequence. 〔配列番号:6〕参考例4aで用いられるPPRE-L [SEQ ID NO: 6] PPRE-L used in Reference Example 4a
の塩基配列を示す。 It shows the base sequence. 〔配列番号:7〕参考例4aで用いられるプライマーT [SEQ ID NO: 7] Primer T used in Reference Example 4a
K-Uの塩基配列を示す。 This shows the base sequence of the K-U. 〔配列番号:8〕参考例4aで用いられるプライマーT [SEQ ID NO: 8] Primer T used in Reference Example 4a
K-Lの塩基配列を示す。 This shows the base sequence of the K-L. 〔配列番号:9〕参考例6aで用いられるプライマーP [SEQ ID NO: 9] Primer P used in Reference Example 6a
AG-Uの塩基配列を示す。 This shows the base sequence of the AG-U. 〔配列番号:10〕参考例6aで用いられるプライマーPAG-Lの塩基配列を示す。 [SEQ ID NO: 10] This shows the base sequence of the primer PAG-L used in Reference Example 6a.

【0094】 [0094]

【実施例】試験例1(マウスにおける血糖および血中脂質(トリグリセリド)低下作用) 被検化合物を粉末飼料(CE−2、日本クレア)に0. EXAMPLES Test Example 1 (blood sugar and blood lipid (triglyceride) lowering effect in mice) the test compound powder diet (CE-2, Japan Clea) 0.
01%の割合で混合し、2型糖尿病モデルであるKKA It was mixed at a ratio of 0.1%, a type 2 diabetes model KKA
yマウス(11〜12週齢、1群5匹)に自由に4日間与えた。 y mice ad libitum for 4 days (11-12 weeks old, 5 mice per group). この間、水は自由に与えた。 During this time, water was given freely. 血液を眼窩静脈叢から採取し、血液から分離した血漿中のグルコースおよびトリグリセリドを、それぞれLタイプワコーGlu2 Blood was collected from the orbital venous plexus, and glucose and triglyceride in plasma separated from the blood, respectively L type Wako Glu2
(和光純薬)およびLタイプワコーTG・H(和光純薬)を用いて、酵素法により定量した。 Using (Wako Pure Chemical) and L type Wako TG · H (Wako Pure Chemical) was quantified by an enzymatic method. 結果を[表1] The results [Table 1]
に示す。 To show. 表中、「血糖低下作用(%)」は、被検化合物非投与群の血中グルコース値を100%とした場合の被検化合物投与群の血中グルコース値の低下率(%)を表す。 In the table, "hypoglycemic effect (%)" represents the reduction rate of the blood glucose value of the test compound administration group is 100% blood glucose value of the test compound non-administration group (%). また、「血中脂質低下作用(%)」は、被検化合物非投与群の血中トリグリセリド値を100%とした場合の被検化合物投与群の血中トリグリセリド値の低下率(%)を表す。 Further, "blood lipid lowering action (%)" represents the reduction rate of the blood triglyceride value of the test compound administration group is 100% blood triglyceride value of the test compound non-administration group (%) .

【表1】 [Table 1] このように、本発明化合物は、強力な血糖低下作用および血中脂質低下作用を有することが分かった。 Thus, the present invention compounds have been found to have potent hypoglycemic effect and hypolipidemic effect. したがって、本発明化合物は糖尿病、高脂血症(特に、高トリグリセリド血症)、耐糖能障害などの予防・治療剤として有用である。 Accordingly, the present invention compounds diabetes, hyperlipidemia (especially hypertriglyceridemia), is useful as a prophylactic or therapeutic agent for impaired glucose tolerance.

【0095】試験例2(マウスにおける総コレステロール低下作用および血漿抗動脈硬化指数上昇作用) 被検化合物を粉末飼料(CE−2、日本クレア)に0. [0095] Test Example 2 0 (total cholesterol lowering action and plasma anti-arteriosclerosis index increasing effect in mice) test compound powder diet (CE-2, Japan Clea) in.
01%の割合で混合し、2型糖尿病モデルであるKKA It was mixed at a ratio of 0.1%, a type 2 diabetes model KKA
yマウス(11−12週齢、1群5匹)に自由に4日間与えた。 y mice ad libitum for 4 days (11-12 weeks old, 5 mice per group). この間、水は自由に与えた。 During this time, water was given freely. 血液を眼底静脈叢から採取し、血液から分離した血漿を用いて成分測定を行った。 Blood was collected from the venous plexus of the fundus of the eye, was component measurement using the plasma separated from the blood. 総コレステロールは、Lタイプワコーコレステロール(和光純薬)で定量した。 Total cholesterol, was quantified in the L type Wako Cholesterol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). また、血漿の一部に、 In addition, a portion of the plasma,
HDLコレステロール沈殿試薬(和光純薬)を加えて、 In addition to the HDL cholesterol precipitating reagent (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.),
非HDLリポ蛋白を沈殿させ、その上清のコレステロール(HDLコレステロール)を測定した。 The non-HDL lipoproteins precipitated were measured cholesterol (HDL cholesterol) of the supernatant. これらのコレステロール値から血漿抗動脈硬化指数[(HDLコレステロール/総コレステロール)×100]を算出した。 Plasma anti-arteriosclerosis index from these cholesterol was calculated [(HDL cholesterol / total cholesterol) × 100]. 結果を[表2]に示す。 The results are shown in [Table 2]. 表中、「総コレステロール低下作用(%)」は、被検化合物非投与群の総コレステロール値を100%とした場合の被検化合物投与群の総コレステロール値の低下率(%)を表す。 In the table, "Total cholesterol lowering action (%)" represents the rate of decrease in total cholesterol value of the test compound administration group is 100% of the total cholesterol level of the test compound non-administration group (%). また、「血漿抗動脈硬化指数上昇作用(%)」は、被検化合物非投与群の血漿抗動脈硬化指数を100%とした場合の被検化合物投与群の血漿抗動脈硬化指数の上昇率(%)を表す。 Further, "Plasma anti-arteriosclerosis index increasing action (%)" is the rate of increase in plasma anti atherogenic index of the test compound administration group is 100% plasma anti atherogenic index of the test compound non-administration group ( %) represents the.

【表2】 [Table 2] このように、本発明化合物は、総コレステロール低下作用および血漿抗動脈硬化指数上昇作用を有することが分かった。 Thus, the present invention compounds have been found to have a total cholesterol lowering action and plasma anti-arteriosclerosis index increasing effect. したがって、本発明化合物は高コレステロール血症あるいは低HDLコレステロール血症のような血漿リポ蛋白プロファイルを是正することによる、動脈硬化症などの予防・治療剤として有用であることが分かる。 Accordingly, the compounds of the present invention due to the fact that correct the plasma lipoprotein profile, such as hypercholesterolemia or low HDL cholesterolemia, proves to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for arteriosclerosis.

【0096】試験例3(PPARδ−RXRα ヘテロ二量体リガンド活性) 参考例5aで得られたPPARδ:RXRα:4ERP [0096] Test Example 3 (PPARδ-RXRα heterodimer ligand activity) PPAR [delta obtained in Reference Example 5a: RXRα: 4ERP
P/CHO−K1細胞を10%ウシ胎児血清[ライフテクノロジー社(Life Technologies, Inc.)製、米国] P / CHO-K1 cells with 10% fetal bovine serum [Life Technologies (Life Technologies, Inc.) Co., Ltd., the United States]
を含むハムF12培地(日水製薬製)で培養した後、9 After the cells were cultured in Ham, including the F12 medium (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), 9
6ウェルホワイトプレート[コーニング コースター社(Corning Coster Corporation)製、米国]へ2×10 6-well white plate [Corning Costar (Corning Coster Corporation), manufactured by US] to 2 × 10
4 cells/well となるように播種し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で一晩培養した。 4 were seeded so that the cells / well, and cultured overnight in a 37 ° C. carbon dioxide incubator. 96ウェルホワイトプレートをPBS(Phosphate-buffered saline)で洗浄後、90μl の0.1%脂肪酸不含ウシ血清アルブミン(BSA)を含むハムF12培地と被検化合物10 After washing the 96 well white plate with PBS (Phosphate-buffered saline), Ham's F12 medium and test compound containing 0.1% fatty acid free bovine serum albumin 90 [mu] l (BSA) 10
μl とを添加し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で48時間培養した。 It was added and [mu] l, and cultured for 48 hours in a 37 ° C. carbon dioxide incubator. 培地を除去後、ビッカジーン7. After removing the medium, Bikkajin 7.
5(和光純薬製)を40μl 添加し、撹拌後、ルミスター(Lumistar)[ビー・エム・ジー・ラブテクノロジーズ社(BMG Labtechnologies GmbH)製、ドイツ] 5 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was 40μl added, after stirring, Rumisuta (Lumistar) [Bee Em Gee Love Technologies, Inc. (BMG Labtechnologies GmbH), Ltd., Germany]
を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。 It was used to measure luciferase activity. 被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を1としたときの、各被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。 When formed into a 1 luciferase activity of the test compound non-administration group was calculated fold induction from the luciferase activity of each test compound. 被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム(PRI The values ​​of fold induction with a test compound concentration prisms (PRI
SM)2.01[グラフパッド ソフトウェア社(Graph SM) 2.01 [GraphPad Software, Inc. (Graph
Pad Software, Inc.)製、米国]を用いて解析することにより、被検化合物のEC 50値(誘導倍率の最大値の5 Pad Software, Inc.) manufactured by the analysis to using the US, the maximum value of The EC 50 values (fold induction of the test compound 5
0%を示す化合物濃度)を算出した。 Compounds showing 0% concentration) was calculated. 結果を[表3]に示す。 The results are shown in [Table 3].

【表3】 [Table 3] このように、本発明化合物は、優れたPPARδ−RX Thus, the compounds of the present invention, excellent PPAR [delta-RX
Rα ヘテロ二量体リガンド活性を有することが分かった。 It was found to have a Rα heterodimer ligand activity.

【0097】試験例4(PPARγ−RXRα ヘテロ二量体リガンド活性) 参考例8aで得られたPPARγ:RXRα:4ERP [0097] Test Example 4 (PPARγ-RXRα heterodimer ligand activity) PPARy obtained in Reference Example 8a: RXRα: 4ERP
P/CHO−K1細胞を10%ウシ胎児血清[ライフテクノロジー社(Life Technologies, Inc.)製、米国] P / CHO-K1 cells with 10% fetal bovine serum [Life Technologies (Life Technologies, Inc.) Co., Ltd., the United States]
を含むハムF12培地(日水製薬製)で培養した後、9 After the cells were cultured in Ham, including the F12 medium (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), 9
6ウェルホワイトプレート[コーニング コースター社(Corning Coster Corporation)製、米国]へ2×10 6-well white plate [Corning Costar (Corning Coster Corporation), manufactured by US] to 2 × 10
4 cells/well となるように播種し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で一晩培養した。 4 were seeded so that the cells / well, and cultured overnight in a 37 ° C. carbon dioxide incubator. 96ウェルホワイトプレートをPBS(Phosphate-buffered saline)で洗浄後、90μl の0.1%脂肪酸不含ウシ血清アルブミン(BSA)を含むハムF12培地と被検化合物10 After washing the 96 well white plate with PBS (Phosphate-buffered saline), Ham's F12 medium and test compound containing 0.1% fatty acid free bovine serum albumin 90 [mu] l (BSA) 10
μl とを添加し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で48時間培養した。 It was added and [mu] l, and cultured for 48 hours in a 37 ° C. carbon dioxide incubator. 培地を除去後、ビッカジーン7. After removing the medium, Bikkajin 7.
5(和光純薬製)を40μl 添加し、撹拌後、ルミスター(Lumistar)[ビー・エム・ジー・ラブテクノロジーズ社(BMG Labtechnologies GmbH)製、ドイツ] 5 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was 40μl added, after stirring, Rumisuta (Lumistar) [Bee Em Gee Love Technologies, Inc. (BMG Labtechnologies GmbH), Ltd., Germany]
を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。 It was used to measure luciferase activity. 被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を1としたときの、各被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。 When formed into a 1 luciferase activity of the test compound non-administration group was calculated fold induction from the luciferase activity of each test compound. 被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム(PRI The values ​​of fold induction with a test compound concentration prisms (PRI
SM)2.01[グラフパッド ソフトウェア社(Graph SM) 2.01 [GraphPad Software, Inc. (Graph
Pad Software, Inc.)製、米国]を用いて解析することにより、被検化合物のEC 50値(誘導倍率の最大値の5 Pad Software, Inc.) manufactured by the analysis to using the US, the maximum value of The EC 50 values (fold induction of the test compound 5
0%を示す化合物濃度)を算出した。 Compounds showing 0% concentration) was calculated. 結果を[表4]に示す。 The results are shown in [Table 4].

【表4】 [Table 4] このように、本発明化合物は、優れたPPARγ−RX Thus, the compounds of the present invention, excellent PPARy-RX
Rα ヘテロ二量体リガンド活性を有することが分かった。 It was found to have a Rα heterodimer ligand activity.

【0098】試験例5(PPARδ−RXRα ヘテロ二量体リガンド活性) 参考例9aで得られたCOS-1細胞を回収し、0.1%脂肪酸不含ウシ血清アルブミン(BSA)(和光純薬製)を含むDMEM培地(日研生物医学研究所)に懸濁後、96ウェルホワイトプレート(コーニング社製、米国)の各ウェルへ2×10 4 cells/wellとなるように80mlづつ播種した。 [0098] Test Example 5 (PPAR [delta-RXR [alpha heterodimer ligand activity) recovering the COS-1 cells obtained in Reference Example 9a, 0.1% fatty acid free bovine serum albumin (BSA) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) after suspended in DMEM medium (Nikken biomedical Institute) containing, 96-well white plates (Corning, USA) were seeded 80ml increments so that 2 × 10 4 cells / well to each well of.
続いて、被験化合物を20ml添加し、37℃、5% CO 2条件下48時間培養した。 Subsequently, a test compound was added 20 ml, 37 ° C., and cultured under 5% CO 2 for 48 hours. 96ウェルホワイトプレートより培地を除去後、ピッカジーンLT7.5(和光純薬)を40ml添加し、撹拌後、1420 ARVOマルチラベルカウンター(Multi After removal of the medium from the 96-well white plates, PicaGene LT7.5 (Wako Pure Chemical) was added 40 ml, after stirring, 1420 ARVO multilabel counter (Multi
label Counter)(ワラック(Wallac)社)を用いて、 label Counter) by using the (Wallac (Wallac) Co., Ltd.),
ルシフェラーゼ活性を測定した。 Luciferase activity was measured. 被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を1としたときの、各被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。 When formed into a 1 luciferase activity of the test compound non-administration group was calculated fold induction from the luciferase activity of each test compound. 被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム(PRISM)2.0 The values ​​of fold induction with a test compound concentration prism (PRISM) 2.0
1[グラフパッド ソフトウェア社(GraphPad Softwar 1 [GraphPad Software, Inc. (GraphPad Softwar
e, Inc.)製、米国]を用いて解析することにより、被検化合物のEC 50値(誘導倍率の最大値の50%を示す化合物濃度)を算出した。 e, Inc.) manufactured by the analysis to using the US] was calculated EC 50 values of the test compound (compound concentration showing 50% of the maximum fold induction). 結果を[表5]に示す。 The results are shown in Table 5.

【表5】 [Table 5] このように、本発明化合物は、優れたPPARδ−RX Thus, the compounds of the present invention, excellent PPAR [delta-RX
Rα ヘテロ二量体リガンド活性を有することが分かった。 It was found to have a Rα heterodimer ligand activity.

【0099】参考例1a(ヒトPPARδ遺伝子のクローニング) ヒトPPARδ遺伝子のクローニングは、膵臓cDNA(東洋紡製,QUICK-Clone cDNA)を鋳型とし、Schmidt,A.らが報告(Mol Endocrinol 1992;6:1634-1641)しているP [0099] Cloning of human PPARδ gene (Cloning of human PPARδ gene) Reference Example 1a is pancreas cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) as a template, Schmidt, A et al reported (Mol Endocrinol 1992; 6:. 1634 -1641) to have P
PARδ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット PARD-U;5'-AAC GGT ACC TCA GCC ATG GAG CAG CCT CAG Primer sets were prepared nucleotide sequence of PARδ gene Reference PARD-U; 5'-AAC GGT ACC TCA GCC ATG GAG CAG CCT CAG
GAG G-3'(配列番号:1) PARD-L;5'-TAA GTC GAC CCG TTA GTA CAT GTC CTT GTA GAG G-3 '(SEQ ID NO: 1) PARD-L; 5'-TAA GTC GAC CCG TTA GTA CAT GTC CTT GTA
GAT C-3'(配列番号:2) を用いたPCR法により行った。 GAT C-3 '(SEQ ID NO: 2) was performed by PCR using. PCR 反応は AmpliWax PCR PCR reaction AmpliWax PCR
Gem 100(宝酒造製)を用いたホット・スタート(Hot Hot start using Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo Co., Ltd.) (Hot
Start)法で行った。 It was carried out at Start) method. 下層混液として、10 x LA PCR Buf As the lower mixed solution, 10 x LA PCR Buf
fer 2μl、2.5 mM dNTP 溶液 3 μl、12.5 μM プライマー溶液各 2.5 μl、滅菌蒸留水 10 μlを混合した。 fer 2μl, 2.5 mM dNTP solution 3 μl, 12.5 μM primer solution each 2.5 [mu] l, were mixed with sterile distilled water 10 [mu] l.
上層混液としては、鋳型としてヒト心臓cDNA(1 ng/ml) The top layer solution mixture, as the template human heart cDNA (1 ng / ml)
を1μl、10 x LAPCR Buffer 3 μl、2.5 mM dNTP 溶液 The 1μl, 10 x LAPCR Buffer 3 μl, 2.5 mM dNTP solution
1 μl、TaKaRa LA Taq DNA po1ymerase(宝酒造製) 0. 1 μl, TaKaRa LA Taq DNA po1ymerase (Takara Shuzo) 0.
5 μl、滅菌蒸留水 24.5 μlを混合した。 5 [mu] l, were mixed with sterile distilled water 24.5 [mu] l. 調製した下層混液にAmpliWax PCR Gem 100(宝酒造製)を 1 個添加し、70℃ で 5分間、氷中で5分間処理後、上層混液を加え PCRの反応液を調製した。 Prepared AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) in the lower layer mixture was added 1, 5 minutes at 70 ° C., after 5-minute treatment in ice, to prepare a reaction solution for PCR was added to the upper layer mixture. 反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー(パーキンエルマー社、米国)にセットした後、95℃で2分間処理した。 A tube containing the reaction mixture a thermal cycler (Perkin Elmer, USA) was set in, and treated for 2 minutes at 95 ° C.. さらに、95℃で15 In addition, 15 at 95 ℃
秒間、68℃で2分間のサイクルを 45 回繰り返した後、7 Seconds, was repeated 45 cycles of 2 minutes at 68 ° C., 7
2℃で8分間処理した。 It was treated for 8 minutes at 2 ° C.. 得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、PPARδ遺伝子を含む1.4 kbのDN The resulting PCR products agarose gel (1%) electrophoresis, DN of 1.4 kb containing the PPARδ gene
A断片をゲルから回収した後、pT7Blue-T vector(宝酒造製)に挿入することによりプラスミドpTBT−hPPA After recovering the A fragment from the gel, the plasmid pTBT-hppa by inserting into pT7Blue-T vector (Takara Shuzo)
Rδを作製した。 To prepare a Rδ. 参考例2a(ヒトRXRα遺伝子のクローニング) ヒトRXRα遺伝子のクローニングは、腎臓 cDNA Cloning of Reference Example 2a (Cloning of human RXRα gene) Human RXRα gene, kidney cDNA
(東洋紡製、商品名:QUICK-Clone cDNA)を鋳型とし、 (Manufactured by Toyobo Co., Ltd., trade name: QUICK-Clone cDNA) as a template,
マンゲルスドルフ・ディー・ジェイ(Mangelsdorf, D. Mangerusudorufu Dee Jay (Mangelsdorf, D.
J.)らが報告[ネイチャー(Nature)、1990年、3 J.) et al reported [Nature (Nature), 1990 years, 3
45(6272)巻、224−229頁]しているRX 45 (6272), pp. 224-229] to have RX
Rα遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット XRA-U:5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC Primer sets were prepared nucleotide sequence of Rα gene Reference XRA-U: 5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC
CTG-3'(配列番号:3) XRA-L:5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTG-3 '(SEQ ID NO: 3) XRA-L: 5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC
CTC-3'(配列番号:4) を用いたPCR法により行った。 CTC-3 '(SEQ ID NO: 4) was performed by PCR using. PCR反応は、AmpliW PCR reaction, AmpliW
ax PCR Gem 100(宝酒造製)を用いたホット・スタート(Hot Start)法で行った。 ax PCR Gem 100 (Takara Shuzo Co., Ltd.) was carried out in the hot start (Hot Start) method was used. まず、10×LA PC First of all, 10 × LA PC
R Buffer 2μl、2.5mM dNTP溶液3μl、12. R Buffer 2μl, 2.5mM dNTP solution 3 [mu] l, 12.
5μMプライマー溶液各2.5μl、滅菌蒸留水10μl 5μM primer solutions each 2.5 [mu] l, sterile distilled water 10μl
を混合して下層混液とした。 And a lower layer mixture by mixing. また、鋳型としてヒト腎臓 In addition, human kidney as a template
cDNA(1ng/ml)を1μl、10×LA PCR Buf The cDNA (1ng / ml) 1μl, 10 × LA PCR Buf
fer 3μl、2.5mM dNTP溶液1μl、TaKaRa LA Ta fer 3μl, 2.5mM dNTP solution 1μl, TaKaRa LA Ta
q DNA polymerase(宝酒造製)0.5μl、滅菌蒸留水2 q DNA polymerase (Takara Shuzo) 0.5 [mu] l, sterile distilled water 2
4.5μlを混合して上層混液とした。 And an upper layer mixture by mixing 4.5 ul. 上記した下層混液にAmpliWax PCR Gem 100(宝酒造製)を1個添加し、70℃で5分間、氷中で5分間処理後、上層混液を加えPCRの反応液を調製した。 AmpliWax PCR Gem 100 to the bottom layer solution (manufactured by Takara Shuzo Co., Ltd.) 1 was added as described above, 5 minutes at 70 ° C., after 5-minute treatment in ice, to prepare a reaction solution for PCR was added to the upper layer mixture. 反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー(パーキンエルマー社製、米国)にセットした後、95℃で2分間処理した。 A tube containing the reaction mixture a thermal cycler (Perkin Elmer, USA) was set in, and treated for 2 minutes at 95 ° C.. さらに、95℃で15秒間、68℃で2分間のサイクルを3 Furthermore, 15 seconds at 95 ° C., the cycle of 2 minutes at 68 ° C. 3
5回繰り返した後、72℃で8分間処理した。 After repeated 5 times, and treated for 8 minutes at 72 ° C.. 得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、RX The resulting PCR products agarose gel (1%) electrophoresis, RX
Rα遺伝子を含む1.4kbのDNA断片をゲルから回収した後、pT7 Blue−T vector(宝酒造製)に挿入し、プラスミド pTBT−hRXRαを得た。 After the DNA fragment of 1.4kb including Rα gene was recovered from the gel, pT7 inserted into Blue-T vector (Takara Shuzo) to obtain plasmid pTBT-hRXRα.

【0100】参考例3a(ヒトPPARδ、RXRα発現用プラスミドの作製) プラスミドpVgRXR [インビトロジェン(Invitrogen) [0100] Reference Example 3a (human PPAR [delta, making the RXRα expression plasmid) plasmid pVgRXR [Invitrogen (Invitrogen)
社製、米国]の7.8KbFspI-NotI断片と参考例2a記載のプラスミドpTBT−hRXRαのRXRα遺伝子を含む Including company Ltd., a RXRα gene of plasmid pTBT-hRXRα of Reference Example 2a according 7.8KbFspI-NotI fragment of the United States'
0.9kb FspI-NotI断片を連結し、プラスミドpVgRXR2を作製した。 Connecting the 0.9 kb FspI-NotI fragment to produce plasmid pVgRXR2. 次に、pVgRXR2をBstXIで切断した後、T4 DNA Then, after cutting the pVgRXR2 with BstXI, T4 DNA
ポリメラーゼ (宝酒造製) 処理により末端平滑化した。 It was blunt-ended by polymerase (Takara Shuzo) treated. 続いてKpnIで切断することにより6.5kbのDNA断片を得た。 To obtain a DNA fragment of 6.5kb By subsequently cut with KpnI. その一方で、参考例1a記載のプラスミドpTB On the other hand, Reference Example 1a described plasmid pTB
T−hPPARδをSalIで切断した後、T4 DNA ポリメラーゼ (宝酒造製) 処理により末端平滑化した。 After the T-hPPARδ was digested with SalI, and blunted by T4 DNA polymerase (Takara Shuzo) treated. 続いてKp Followed by Kp
nIで切断することにより1.4kbのPPARδ遺伝子を含むDNA断片を得た。 To obtain a DNA fragment containing the PPARδ gene 1.4kb by cutting with nI. 両DNA断片を連結することにより、プラスミドpVgRXR2−hPPARδを構築した。 By linking the two DNA fragments, to construct plasmid pVgRXR2-hPPARδ.

【0101】参考例4a(レポータープラスミドの作製) アシル CoA オキシダーゼのPPAR応答性エレメント(PPRE)を含むDNA断片は、以下の5'末端リン酸化合成DNAを用いて作製した。 [0102] DNA fragments containing the reference example 4a (Preparation of reporter plasmid) PPAR response element for acyl-CoA oxidase (PPRE) was prepared using the following 5'-terminal phosphorylated synthetic DNA. PPRE-U:5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG- PPRE-U: 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-
3'(配列番号:5) PPRE-L:5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG- 3 '(SEQ ID NO: 5) PPRE-L: 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-
3'(配列番号:6) まず、PPRE−U、PPRE−Lをアニーリングした後、プラスミド pBlueScript SK+の SalI 部位に挿入した。 3 '(SEQ ID NO: 6) First, after annealing PPRE-U, a PPRE-L, was inserted into the SalI site of plasmid pBlueScript SK +. 挿入断片の塩基配列を決定することにより、P By determining the base sequence of the inserted fragment, P
PREが4個タンデムに連結したプラスミド pBSS− Plasmid PRE is linked to four tandem pBSS-
PPRE4を選択した。 PPRE4 was selected. HSV チミジン・キナーゼ・ HSV thymidine kinase
ミニマム・プロモーター(Thymidine kinase minimum p Minimum promoter (Thymidine kinase minimum p
romoter)(TKプロモーター)領域のクローニングは、pRL−TK vector[プロメガ(Promega)社製、 romoter) (cloning of the TK promoter) region, pRL-TK vector [Promega (Promega) Co., Ltd.,
米国]を鋳型とし、ルッコウ・ビー(Luckow,B)らが報告[ヌクレイック・アシッズ・リサーチ(Nucleic Acid The United States] as a template, Rukkou Bee (Luckow, B) et al reported [Nucleic Acids Research (Nucleic Acid
s Res.)1987年、15(13)巻、5490頁]しているチミジン・キナーゼ(Thymidine kinase)遺伝子のプロモーター領域の塩基配列を参考に作製したプライマーセット TK-U:5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3'(配列番号:7) TK-L:5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3'(配列番号:8) を用いたPCR法により行った。 . S Res) 1987 years, 15 (13) wound, 5490 pp.] To that thymidine kinase (Thymidine kinase) primer set was produced in reference to the nucleotide sequence of the promoter region of a gene TK-U: 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3 '(SEQ ID NO: 7) TK-L: 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3' (SEQ ID NO: 8) was performed by PCR using. PCR反応は、AmpliW PCR reaction, AmpliW
ax PCR Gem 100(宝酒造製)を用いたホット・スタート(Hot Start)法で行った。 ax PCR Gem 100 (Takara Shuzo Co., Ltd.) was carried out in the hot start (Hot Start) method was used. まず、10×LA PC First of all, 10 × LA PC
R Buffer 2μl、2.5mM dNTP溶液3μl、12. R Buffer 2μl, 2.5mM dNTP solution 3 [mu] l, 12.
5μMプライマー溶液各2.5μl、滅菌蒸留水10μl 5μM primer solutions each 2.5 [mu] l, sterile distilled water 10μl
を混合して下層混液とした。 And a lower layer mixture by mixing. また、鋳型として pRL− In addition, as a template pRL-
TK vector[プロメガ(Promega)社製、米国]を1μ TK vector [Promega (Promega) Co., Ltd., the United States] the 1μ
l、10×LA PCR Buffer 3μl、2.5mM dNT l, 10 × LA PCR Buffer 3μl, 2.5mM dNT
P溶液1μl、TaKaRa LA Taq DNA polymerase(宝酒造製)0.5μl、滅菌蒸留水24.5μl を混合して上層混液とした。 P solution 1μl, TaKaRa LA Taq DNA polymerase (Takara Shuzo) 0.5 [mu] l, and the upper layer mixture by mixing sterile distilled water 24.5. 上記した下層混液にAmpliWax PCR Gem 1 AmpliWax the bottom layer solution mixture described above PCR Gem 1
00(宝酒造製)を1個添加し、70℃で5分間、氷中で5分間処理後、上層混液を加えPCRの反応液を調製した。 00 (Takara Shuzo) was added 1, 5 minutes at 70 ° C., after 5-minute treatment in ice, to prepare a reaction solution for PCR was added to the upper layer mixture. 反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー(パーキンエルマー社製、米国)にセットした後、95 Entered and the tube of the reaction mixture a thermal cycler (Perkin Elmer, USA) was set to 95
℃で2分間処理した。 It was treated for 2 minutes at ℃. さらに、95℃で15秒間、68 Furthermore, 15 seconds at 95 ° C., 68
℃で2分間のサイクルを35回繰り返した後、72℃で8分間処理した。 After 35 cycles of 2 minutes at ° C., and treated for 8 minutes at 72 ° C.. 得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、TKプロモーターを含む140b The resulting PCR products agarose gel (1%) electrophoresis, 140b containing TK promoter
のDNA断片をゲルから回収した後、pT7 Blue−T v The DNA fragment was recovered from the gel, pT7 Blue-T v
ector(宝酒造製)に挿入した。 It was inserted into the ector (Takara Shuzo Co., Ltd.). このプラスミドから制限酵素 BglII と NcoI で切断することにより得たTK TK obtained by cutting with restriction enzymes BglII and NcoI from this plasmid
プロモーターを含む断片をプラスミド pGL3−Basic Fragment of the plasmid pGL3-Basic, including the promoter
vector[プロメガ(Promega)社製、米国]のBglII−Nc vector [Promega (Promega) Co., Ltd., the United States] BglII-Nc of
oI 断片と連結してプラスミド pGL3−TKを作製した。 Ligated with oI fragment to generate the plasmid pGL3-TK by. 得られたプラスミド pGL3−TKのNheI−XhoI NheI-XhoI of the resulting plasmid pGL3-TK
断片4.9kbとプラスミド pBSS−PPRE4のNheI NheI fragment 4.9kb and plasmid pBSS-PPRE4
−XhoI 断片200b を連結することにより、プラスミド pGL3−4ERPP−TKを作製した。 By connecting the -XhoI fragment 200b, to generate the plasmid pGL3-4ERPP-TK. このプラスミド pGL3−4ERPP−TKを BamHI(宝酒造製) This plasmid pGL3-4ERPP-TK BamHI (manufactured by Takara Shuzo Co., Ltd.)
で切断した後、T4DNAポリメラーゼ(宝酒造製)処理により末端平滑化してDNA断片を得た。 After in cut, to obtain a DNA fragment was blunt-ended by T4DNA polymerase (manufactured by Takara Shuzo) process. 一方、pG On the other hand, pG
FP−C1(東洋紡製)を Bsu36I(NEB)で切断した後、T4DNAポリメラーゼ(宝酒造製)処理により末端平滑化し、1.6kbのDNA断片を得た。 After cutting FP-C1 (manufactured by Toyobo) with Bsu36I (NEB), and blunt-ended by T4DNA polymerase (manufactured by Takara Shuzo) treatment to obtain a DNA fragment of 1.6 kb. 両DNA Both DNA
断片を連結することにより、レポータープラスミド pG By linking the fragment, the reporter plasmid pG
L3−4ERPP-TK neo を構築した。 It was constructed L3-4ERPP-TK neo.

【0102】参考例5a(ヒトPPARδ、RXRα発現用プラスミドおよびレポータープラスミドのCHO-K1細胞への導入と発現細胞の取得) 10% ウシ胎児血清(ライフテックオリエンタル)を含むハムF12培地(日水製薬製)を用いてティッシュカルチャーフラスコ750ml(コーニング社製、米国)で生育させた [0102] Reference Example 5a Ham's F12 medium containing (human PPAR [delta, introduction and acquisition of expressing cells into CHO-K1 cells RXRα expression plasmid and the reporter plasmid) 10% fetal bovine serum (Lifetech Oriental) (Nissui Pharmaceutical tissue culture flask 750ml (manufactured by Corning using Ltd.), were grown in the United States)
CHO-K1細胞を0.5g/Lトリプシン-0.2g/L EDTA(ライフテックオリエンタル)処理によりで剥がした後、細胞をPBS After peeling off in the CHO-K1 cells 0.5 g / L trypsin 0.2 g / L EDTA (Lifetech Oriental) treatment, the cells PBS
(ライフテックオリエンタル)で洗浄して遠心分離(1000r Washed and centrifuged at (Life Tech Oriental) (1000r
pm,5分)し、PBSで懸濁した。 pm, 5 minutes), and suspended in PBS. 次に、ジーンパルサー[バイオラッド社(Bio-Rad Laboratories)製、米国]を用いて、下記の条件に従って、DNAを細胞に導入した。 Next, Gene Pulser [Bio-Rad Laboratories (Bio-Rad Laboratories) Ltd., USA] using, according to the following conditions, DNA was introduced into the cells. 即ち、0.4cmギャップのキュベットに8×10 6細胞と10μgの参考例3aで製造した発現用プラスミドpVgRXR2− That is, the expression plasmid prepared in Reference Example 3a of the cuvette to 8 × 10 6 cells and 10μg of 0.4cm gap pVgRXR2-
hPPARδと10μgの参考例4aで製造したレポータープラスミドpGL3-4ERPP-TK neoを加え、電圧0.25kV、キャパシタンス960mF下でエレクトロポレーションした。 Added hPPARδ reporter plasmid pGL3-4ERPP-TK neo prepared in reference example 4a of 10 [mu] g, the voltage 0.25 kV, and electroporated under capacitance 960 mF.
その後、細胞を10%ウシ胎児血清含有ハムF12培地に移し、24時間培養し、再び細胞を剥がして遠心分離し、次に、ジェネティシン(ライフテックオリエンタル)を500 Thereafter, cells were transferred to 10% fetal bovine serum-containing Ham's F12 medium, and cultured for 24 hours, and centrifuged again peeled cells, then Geneticin (Lifetech Oriental) 500
μg/mlとゼオシン[インビトロジェン(Invitrogen)社製、米国]を250μg/mlになるように加えた10% ウシ胎児血清を含むハムF12培地で懸濁し、10 4細胞/mlとなるように希釈して96ウェルプレート(ベクトンディキンソン)に播種して、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養することによりジェネティシン、ゼオシン耐性形質転換株を得た。 [mu] g / ml and Zeocin [Invitrogen (Invitrogen) Inc., USA] was suspended in Ham F12 medium containing 10% fetal calf serum was added to a 250 [mu] g / ml, diluted to 10 4 cells / ml They were seeded in 96-well plates (Becton Dickinson) Te to obtain geneticin, zeocin resistant transformants by culturing in a 37 ° C. carbon dioxide incubator. 次に、得られた形質転換株を24ウェルプレート(コーニング社製、米国)で培養した後、10mM Il Next, the resulting transformant strain 24-well plates (Corning, USA) was cultured in, 10 mM Il
oprost添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、PPARδ:RXRα:4ERPP/CHO-K1を選択した。 The oprost addition, strains luciferase expression is induced, PPAR [delta: RXR [alpha: was selected 4ERPP / CHO-K1.

【0103】参考例6a(ヒトPPARγ遺伝子のクローニング) ヒトPPARγ遺伝子のクローニングは、心臓 cDNA [0103] Cloning of human PPARγ gene (Cloning of human PPARγ gene) Reference Example 6a, the heart cDNA
(東洋紡製、商品名:QUICK-Clone cDNA)を鋳型とし、 (Manufactured by Toyobo Co., Ltd., trade name: QUICK-Clone cDNA) as a template,
グリーン(Greene)らが報告[ジーン・エクスプレッション(Gene Expr.)、1995年、4(4−5)巻、2 Green (Greene) et al reported [Gene Expression (Gene Expr.), 1995 years, 4 (4-5) wound, 2
81−299頁]しているPPARγ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセットPAG-U:5'-GTG GGT 81-299 pp] primer set and the nucleotide sequence of PPARγ gene was prepared in Reference PAG-U: 5'-GTG GGT
ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3'(配列番号: ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3 '(SEQ ID NO:
9)PAG-L:5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA 9) PAG-L: 5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA
CAA GTC-3'(配列番号:10)を用いたPCR法により行った。 CAA GTC-3 '(SEQ ID NO: 10) was performed by PCR using. PCR反応は、AmpliWax PCR Gem 100(宝酒造製)を用いたホット・スタート(Hot Start)法で行った。 PCR reaction was carried out in the hot start (Hot Start) method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo Co., Ltd.). まず、10×LA PCR Buffer 2μl、2. First, 10 × LA PCR Buffer 2μl, 2.
5mM dNTP溶液3μl、12.5μMプライマー溶液各2.5μl、滅菌蒸留水10μl を混合して下層混液とした。 5 mM dNTPs solution 3 [mu] l, was lower mixture by mixing 12.5μM primer solutions each 2.5 [mu] l, sterile distilled water 10 [mu] l. また、鋳型としてヒト心臓 cDNA(1ng/ml) Moreover, the human heart cDNA as a template (1 ng / ml)
を1μl、10×LA PCR Buffer 3μl、2.5mM The 1μl, 10 × LA PCR Buffer 3μl, 2.5mM
dNTP溶液1μl、TaKaRa LA Taq DNA polymerase(宝酒造製)0.5μl、滅菌蒸留水24.5μlを混合して上層混液とした。 dNTP solution 1μl, TaKaRa LA Taq DNA polymerase (Takara Shuzo) 0.5 [mu] l, and the upper layer mixture by mixing sterile distilled water 24.5. 上記した下層混液にAmpliWax PCR Gem AmpliWax PCR Gem in the lower layer mixture described above
100(宝酒造製)を1個添加し、70℃で5分間、氷中で5分間処理後、上層混液を加えPCRの反応液を調製した。 100 (Takara Shuzo) was added 1, 5 minutes at 70 ° C., after 5-minute treatment in ice, to prepare a reaction solution for PCR was added to the upper layer mixture. 反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー(パーキンエルマー社製、米国)にセットした後、95 Entered and the tube of the reaction mixture a thermal cycler (Perkin Elmer, USA) was set to 95
℃で2分間処理した。 It was treated for 2 minutes at ℃. さらに、95℃で15秒間、68 Furthermore, 15 seconds at 95 ° C., 68
℃で2分間のサイクルを35回繰り返した後、72℃で8分間処理した。 After 35 cycles of 2 minutes at ° C., and treated for 8 minutes at 72 ° C.. 得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、PPARγ遺伝子を含む1.4kb The resulting PCR products agarose gel (1%) electrophoresis, 1.4 kb containing PPARγ gene
のDNA断片をゲルから回収した後、pT7 Blue-T ve The DNA fragment was recovered from the gel, pT7 Blue-T ve
ctor(宝酒造製)に挿入し、プラスミド pTBT−hP Was inserted into the ctor (manufactured by Takara Shuzo Co., Ltd.), the plasmid pTBT-hP
PARγを得た。 It was obtained PARγ.

【0104】参考例7a(ヒトPPARγ、RXRα発現用プラスミドの作製) プラスミド pVgRXR[インビトロジェン(Invitroge [0104] Reference Example 7a (human PPARy, making the RXRα expression plasmid) plasmid pVgRXR [Invitrogen (Invitrogen
n)社製、米国]の7.8kb FspI−NotI 断片と参考例2 n) Co., Ltd., a 7.8kb FspI-NotI fragment of the United States] Reference Example 2
aで得られたプラスミド pTBT−hRXRαのRXR RXR of plasmid pTBT-hRXRα obtained in a
α遺伝子を含む0.9kb FspI−NotI 断片を連結し、プラスミド pVgRXR2を作製した。 Connecting the 0.9 kb FspI-NotI fragment containing the α gene to produce plasmid pVgRXR2. 次に、pVgRXR Then, pVgRXR
2を BstXI で切断した後、T4DNAポリメラーゼ(宝酒造製)処理により末端平滑化した。 After cutting 2 with BstXI, and blunt-ended by T4DNA polymerase (manufactured by Takara Shuzo) process. ついで、KpnI Next, KpnI
で切断することにより、6.5kbのDNA断片を得た。 In by cutting, to obtain a DNA fragment of 6.5 kb.
一方、参考例6aで得られたプラスミド pTBT−hP On the other hand, plasmid pTBT-hP obtained in Reference Example 6a
PARγを Sal I で切断した後、T4DNAポリメラーゼ(宝酒造製)処理により末端平滑化した。 After cutting with Sal I and PARganma, it was blunt-ended by T4DNA polymerase (manufactured by Takara Shuzo) process. ついで、 Then,
KpnI で切断することにより、1.4kbのヒトPPARγ By digestion with KpnI, 1.4 kb of human PPARγ
遺伝子を含むDNA断片を得た。 To obtain a DNA fragment containing the gene. 両DNA断片を連結することにより、プラスミド pVgRXR2−hPPARγ By linking the two DNA fragments, plasmid pVgRXR2-hPPAR gamma
を構築した。 It was constructed.

【0105】参考例8a(ヒトPPARγ、RXRα発現用プラスミドおよびレポータープラスミドのCHO− [0105] Reference Example 8a (human PPARy, the RXRα expression plasmid and the reporter plasmid CHO-
K1細胞への導入と発現細胞の取得) 10%ウシ胎児血清[ライフテクノロジー社(Life Tec K1 acquisition of introduction and expression of cell to cell) 10% fetal bovine serum [Life Technologies (Life Tec
hnologies, Inc.)製、米国]を含むハムF12培地(日水製薬製)を用いてティッシュカルチャーフラスコ750ml[コーニング コースター社(Corning Costar hnologies, Inc.), manufactured by the United States] using Ham's F12 medium (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) containing a tissue culture flask 750ml [Corning Costar (Corning Costar
Corporation)製、米国]で生育させたCHO−K1細胞を0.5g/L トリプシン−0.2g/LEDTA(エチレンジアミン四酢酸)[ライフテクノロジー社(Life Corporation), manufactured by the CHO-K1 cells grown in the United States] 0.5 g / L trypsin 0.2 g / L EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) [Life Technologies (Life
Technologies, Inc.)製、米国]処理により剥がした後、細胞をPBS(Phosphate-buffered saline)[ライフテクノロジー社(Life Technologies, Inc.)製、 Technologies, Inc.), manufactured by US] after peeling by treatment, cells PBS (Phosphate-buffered saline) [Life Technologies (Life Technologies, Inc.) made,
米国]で洗浄して遠心分離(1000rpm,5分)し、 Washed with US] was centrifuged (1000 rpm, 5 minutes),
PBSで懸濁した。 It was suspended in PBS. 次に、ジーンパルサー[バイオラッド社(Bio-Rad Laboratories)製、米国]を用いて、下記の条件に従って、DNAを細胞に導入した。 Next, Gene Pulser [Bio-Rad Laboratories (Bio-Rad Laboratories) Ltd., USA] using, according to the following conditions, DNA was introduced into the cells. すなわち、0.4cm ギャップのキュベットに、8×10 6細胞と参考例7aで得られたプラスミド pVgRXR2−hP That is, the cuvette 0.4cm gap, plasmid obtained in 8 × 10 6 cells in Reference Example 7a pVgRXR2-hP
PARγ 10μgと参考例4aで得られたレポータープラスミド pGL3−4ERPP−TK neo 10μg Reporter plasmid obtained in PARganma 10 [mu] g in Reference Example 4a pGL3-4ERPP-TK neo 10μg
を加え、電圧0.25kV、キャパシタンス960μF下でエレクトロポレーションした。 It was added, the voltage 0.25 kV, and electroporated under capacitance 960 [mu] F. その後、細胞を10% Thereafter, the cells 10%
ウシ胎児血清を含むハムF12培地に移し、24時間培養し、再び細胞を剥がして遠心分離し、次に、ジェネティシン[ライフテクノロジー社(Life Technologies, I Transferred to Ham F12 medium containing bovine fetal serum, cultured for 24 hours, and centrifuged again peeled cells, then, geneticin [Life Technologies (Life Technologies, I
nc.)製、米国]を500μg/mlとゼオシン[インビトロジェン(Invitrogen)社製、米国]を250μg/ml nc.), manufactured by the United States] to 500μg / ml and Zeocin [Invitrogen (Invitrogen) Co., Ltd., the United States] a 250μg / ml
になるように加えた10%ウシ胎児血清を含むハムF1 Ham F1 containing 10% fetal calf serum was added to a
2培地で懸濁し、10 4細胞/mlとなるように希釈して96ウェルプレート[コーニング コースター社(Corn Were suspended in 2 medium, 10 4 cells / ml and so as diluted to 96-well plates [Corning Costar (Corn
ing Costar Corporation)製、米国]に播種して、37 ing Costar Corporation) made, it was seeded in the United States], 37
℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養することによりジェネティシン、ゼオシン耐性形質転換体を得た。 To give geneticin, zeocin resistant transformants by culturing ℃ in carbon dioxide incubator. 次に、得られた形質転換株を24ウェルプレート[コーニング コースター社(Corning Costar Corporation) Then, the resultant transformant strain 24-well plates [Corning Costar (Corning Costar Corporation)
製、米国]で培養した後、10μM 塩酸ピオグリタゾンの添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、 Ltd., was cultured in the United States, by the addition of 10μM pioglitazone hydrochloride, strains luciferase expression is induced,
PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO−K1細胞を選択した。 PPARγ: RXRα: you select the 4ERPP / CHO-K1 cells.

【0106】参考例9a(ヒトPPARδ、RXRα発現用プラスミドおよびレポータープラスミドのCOS-1細胞への導入) COS-1細胞をティッシュカルチャーフラスコ 150cm [0106] Reference Example 9a (human PPAR [delta, introduced into COS-1 cells RXRα expression plasmid and the reporter plasmid) COS-1 cells tissue culture flask 150cm
2 (コーニング社製、米国)に5x10 6 cells播種し、37℃、 2 (Corning, USA) 5x10 6 cells were plated in, 37 ° C.,
5% CO 2条件下24時間培養した。 5% CO 2 was under 24 hours of culture. トランスフェクションはリポフェクトアミン(ライフテックオリエンタル)を用いて行った。 Transfection was performed using Lipofectamine (Life Tech Oriental). トランスフェクション混合液は、125ml Transfection mixture, 125 ml
のリポフェクトアミン、100mlのPLUS Reagent、2.5mg Lipofectamine, 100 ml of PLUS Reagent, 2.5 mg
のpMCMVneo-hPPARd、2.5mg のpMCMVneo-hRXRa、5mgのレポータープラスミドpGL3-PPRE×4-tk-luc-neo、5mgの p pMCMVneo-hPPARd, 2.5mg of pMCMVneo-hRXRa, 5mg of the reporter plasmid pGL3-PPRE × 4-tk-luc-neo, 5mg of p in
RL-CMV[プロメガ(Promega)社製、米国]を5mlのopti RL-CMV [Promega (Promega) Co., Ltd., the United States] a 5ml opti
-MEM(ライフテックオリエンタル)に混合して作製した。 It was prepared by mixing in -MEM (Life Tech Oriental). opti-MEM で洗浄したCOS-1細胞に上記トランスフェクション混合液と20mlのopti-MEMを添加し、37℃、5% Was added opti-MEM in the transfection mixture and 20ml in COS-1 cells were washed with opti-MEM, 37 ℃, 5%
CO 2条件下、3時間培養した。 CO 2 conditions, and cultured for 3 hours. 次いで、0.1%脂肪酸不含ウシ血清アルブミン(BSA)(和光純薬)を含むDMEM培地(日研生物医学研究所)を25ml添加し、37℃、5% CO Then, 0.1% fatty acid-free bovine serum albumin (BSA) DMEM medium (Nikken Biomedical Institute) containing (Wako Pure Chemical) was added 25ml, 37 ℃, 5% CO
2条件下24時間培養した。 2 was under 24-hour culture.

【0107】参考例1 5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(16.1 [0107] Reference Example 1 5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (16.1
g)のジエチルエーテル(100ml)溶液に、臭素(4.01ml)を室温で30分かけて加えた後、30 In diethyl ether (100ml) solution of g), after it added over 30 minutes at room temperature bromine (4.01ml), 30
分間かき混ぜた。 And the mixture was stirred for minutes. 反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。 After addition of aqueous sodium sulfite solution to the reaction mixture and extracted with diethyl ether. ジエチルエーテル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 Diethyl ether layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4)
後、濃縮し、4−ブロモ−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(22.1g,収率100%)を淡黄色油状物として得た。 After, and concentrated to give 4-bromo-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (22.1 g, 100% yield) as a pale yellow oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.30-2.67(4H, m), 3.70(3H, s), 5.38 NMR (CDCl 3) δ: 2.30-2.67 (4H, m), 3.70 (3H, s), 5.38
(1H, dd, J=5.6, 8.2 Hz), 7.44-7.54(2H, m), 7.56-7. (1H, dd, J = 5.6, 8.2 Hz), 7.44-7.54 (2H, m), 7.56-7.
66(1H, m), 8.00-8.06(2H, m)。 66 (1H, m), 8.00-8.06 (2H, m). 参考例2 4−ブロモ−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(5.00g)、ギ酸ナトリウム(5.96g)およびメタノール(100ml)の混合物を24時間還流した。 Reference Example 2 4-Bromo-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (5.00 g), and the mixture of sodium formate (5.96 g) and methanol (100ml) was refluxed for 24 hours. 減圧下、反応溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解した。 Under reduced pressure, after removing the reaction solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate. 得られた酢酸エチル溶液を水、続いて、 The resulting ethyl acetate solution was washed with water, followed by
飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 Washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated.
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 The residue was subjected to silica gel column chromatography,
酢酸エチル−ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から4 Ethyl acetate - hexane (1: 3, volume ratio) from the fraction eluted with 4
−ヒドロキシ−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(2.97g,収率76%)を無色油状物として得た。 - to give hydroxy-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (2.97 g, 76% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 1.56-1.75(1H, m), 2.22-2.55(2H, m), NMR (CDCl 3) δ: 1.56-1.75 (1H, m), 2.22-2.55 (2H, m),
2.63-2.81(1H, m), 3.68-3.72(4H, m), 5.11-5.21(1H, 2.63-2.81 (1H, m), 3.68-3.72 (4H, m), 5.11-5.21 (1H,
m), 7.48-7.69(3H, m), 8.01-8.08(2H, m)。 m), 7.48-7.69 (3H, m), 8.01-8.08 (2H, m).

【0108】参考例3 4−ブロモ−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(1.00g)、ジホルミルイミドナトリウム塩(4 [0108] Reference Example 3 4-Bromo-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (1.00 g), diformyl imide sodium salt (4
00mg)およびアセトニトリル(5ml)の混合物を80℃で10時間かき混ぜた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 200 mg) and was stirred 10 hours with a mixture of 80 ° C. acetonitrile (5 ml), the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:3,容積比)溶出部から4−ジホルミルイミド−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(485mg,収率50%)を無色油状物として得た。 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 3, volume ratio) from the fraction eluted with 4 Jihorumiruimido-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (485 mg, 50% yield) as a colorless It was obtained as an oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.10-2.40(1H, m), 2.44(2H, t, J=6.8 NMR (CDCl 3) δ: 2.10-2.40 (1H, m), 2.44 (2H, t, J = 6.8
Hz), 2.55-2.73(1H, m),3.71(3H, s), 5.70-5.85(1H, Hz), 2.55-2.73 (1H, m), 3.71 (3H, s), 5.70-5.85 (1H,
m), 7.39-7.49(2H, m), 7.51-7.62(1H, m), 7.75-7.82 m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.51-7.62 (1H, m), 7.75-7.82
(2H, m), 8.86(2H, br s)。 (2H, m), 8.86 (2H, br s). 参考例4 4−ジホルミルイミド−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(415mg)および10%塩酸のメタノール(5ml)溶液の混合物を、室温で15時間かき混ぜた。 A mixture of Reference Example 4 4-Jihorumiruimido-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (415 mg) and 10% hydrochloric acid methanol (5ml) solution and stirred at room temperature for 15 hr. 反応混合物を、減圧下、濃縮した後、得られた無色結晶をジエチルエーテル−メタノールから再結晶し、 The reaction mixture under reduced pressure, after concentration, the resulting colorless crystals diethyl ether - was recrystallized from methanol,
4−アミノ−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル塩酸塩(323mg,収率84%)を得た。 4-amino-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl hydrochloride was obtained (323 mg, 84% yield). 融点16 Melting point 16
5〜167℃。 5~167 ℃.

【0109】参考例5 [4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニル]酢酸(1.00g)、4−ヒドロキシ−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(6 [0109] Reference Example 5 [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] acetic acid (1.00 g), 4-hydroxy-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (6
87mg)、1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(水溶性カルボジイミド;以下、WSCという)(711mg)、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(75.5mg)およびN,N 87 mg), 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (water soluble carbodiimide; hereinafter referred to WSC) (711 mg), 4-(N, N-dimethylamino) pyridine (75.5 mg) and N, N
−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を室温で18時間かき混ぜた後、反応混合物を1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 - After stirring 18 hours at room temperature a mixture of dimethylformamide (10ml), and the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から4−[4− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted with 4- [4-
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニル]アセトキシ−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(1.44g,収率88%)を無色油状物として得た。 (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] acetoxy-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (1.44 g, 88% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 1.85-2.15(1H, m), 2.20-2.52(6H, m), NMR (CDCl 3) δ: 1.85-2.15 (1H, m), 2.20-2.52 (6H, m),
3.68(5H, s like), 4.98(2H, s), 5.92-5.99(1H, m), 3.68 (5H, s like), 4.98 (2H, s), 5.92-5.99 (1H, m),
6.97(2H, d, J=8.8 Hz), 7.22(2H, d, J=8.8 Hz),7.38- 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38-
7.50(5H, m), 7.53-7.63(1H, m), 7.95-8.04(4H, m)。 7.50 (5H, m), 7.53-7.63 (1H, m), 7.95-8.04 (4H, m). 参考例6 4−アミノ−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル塩酸塩(1.60g)、トリエチルアミン(0.86 Reference Example 6 4-Amino-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl hydrochloride (1.60 g), triethylamine (0.86
8ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(15m 8ml) and N, N- dimethylformamide (15 m
l)の混合物を、室温で5分間かき混ぜた後、反応混合物に[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニル]酢酸(2.50g)、WSC A mixture of l), was stirred 5 min at room temperature, the reaction mixture [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] acetic acid (2.50 g), WSC
(1.42g)および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物(以下、HOBtという)(1.14 (1.42 g) and 1-hydroxy -1H- benzotriazole hydrate (hereinafter, referred to as HOBt) (1.14
g)を加え、そのままの温度で、18時間かき混ぜた。 g) was added, and at the same temperature, the mixture was stirred for 18 hours.
反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, followed by washing with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から4−[4−(5− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 1, volume ratio) 4 From the fraction eluted [4- (5-
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニル]アセトアミド−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(2.67g,収率82%)を淡黄色油状物として得た。 Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] acetamide-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (2.67 g, 82% yield) as a pale yellow oil. NMR(CDCl 3 )δ: 1.60-1.80(1H, m), 2.21-2.42(3H, m), NMR (CDCl 3) δ: 1.60-1.80 (1H, m), 2.21-2.42 (3H, m),
2.45(3H, s), 3.58(2H,s), 3.67(3H, s), 5.00(2H, s), 2.45 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.67 (3H, s), 5.00 (2H, s),
5.62-5.73(1H, m), 6.47(1H, br d, J= 7.8 Hz), 7.02 5.62-5.73 (1H, m), 6.47 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.02
(2H, d, J=8.8 Hz), 7.22(2H, d, J=8.8 Hz), 7.39-7.6 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39-7.6
6(6H, m), 7.99-8.07(4H, m)。 6 (6H, m), 7.99-8.07 (4H, m).

【0110】参考例7 3−エトキシ−5−(5−メチル−2−フェニル−4− [0110] Reference Example 7 3-ethoxy-5- (5-methyl-2-phenyl-4
オキサゾリルメトキシ)安息香酸エチル(5.40g) Oxazolylmethoxy) benzoate (5.40 g)
のテトラヒドロフラン(80ml)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(540mg)を0℃で徐々に加え、 In tetrahydrofuran (80 ml) solution, lithium aluminum hydride (540 mg) was slowly added at 0 ° C.,
1時間かき混ぜた。 And the mixture was stirred for 1 hour. 反応混合物に硫酸ナトリウム10水和物(4.60g)を加え、さらに30分間かき混ぜた。 Sodium sulfate decahydrate (4.60 g) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred for another 30 minutes. 不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して得られた結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して3−エトキシ−5−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルアルコール(4.44g,収率92%)の無色針状晶を得た。 The insoluble material was removed by filtration, crystals of ethyl acetate obtained by concentrating the filtrate - was recrystallized from isopropyl ether 3-ethoxy-5- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl alcohol (4.44 g, 92% yield) of colorless needles. 融点103−104 Melting point 103-104
℃。 ℃. 参考例8 3−エトキシ−5−(5−メチル−2−フェニル−4− Reference Example 8 3-ethoxy-5- (5-methyl-2-phenyl-4
オキサゾリルメトキシ)ベンジルアルコール(4.38 Oxazolylmethoxy) benzyl alcohol (4.38
g)のトルエン(80ml)溶液に、塩化チオニル(1.69g)を室温で滴下した。 In toluene (80 ml) solution of g), thionyl chloride (1.69 g) was added dropwise at room temperature. 90分間かき混ぜた後、反応混合物に酢酸エチル(100ml)を加え、重曹水、次いで水で洗浄した。 After stirring 90 min, ethyl acetate (100ml) was added to the reaction mixture, sodium bicarbonate solution, then washed with water. 有機層は、乾燥(MgSO The organic layer is dried (MgSO
4 )後、濃縮した。 4) After, it was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4,容積比)溶出部から得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、4−(3−クロロメチル−5−エトキシフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(4.25g,収率92%)の無色プリズム晶を得た。 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 4, volume ratio) The crystals obtained from a fraction eluted with ethyl acetate - was recrystallized from hexane, 4- (3-chloro-methyl-5 - to give colorless prisms ethoxy phenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (4.25 g, 92% yield). 融点86−87℃。 Melting point 86-87 ℃.

【0111】参考例9 4−クロロメチル−2− (2−フリル)−5−メチルオキサゾール(10.0g)、4−ヒドロキシフェニル酢酸メチル(8.41g)、炭酸カリウム(14.0g) [0111] Reference Example 9 4-chloromethyl-2- (2-furyl) -5-methyloxazole (10.0 g), 4-hydroxyphenylacetic acid methyl (8.41 g), potassium carbonate (14.0 g)
およびN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)の混合物を70℃で1時間かき混ぜた。 And N, a mixture of N- dimethylformamide (50ml) was stirred 1 hour at 70 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:3,容積比)溶出部から[4−[2 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 3, volume ratio) from the fraction eluted [4- [2
−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]フェニル]酢酸メチル(9.23g,収率56 - (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] phenyl] acetate (9.23 g, yield 56
%)を無色油状物として得た。 %) As a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.41(3H, s), 3.57(2H, s), 3.69(3H, NMR (CDCl 3) δ: 2.41 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.69 (3H,
s), 4.97(2H, s), 6.50-6.54(1H, m), 6.93-6.99(3H, s), 4.97 (2H, s), 6.50-6.54 (1H, m), 6.93-6.99 (3H,
m), 7.20(2H, d, J=8.8 Hz), 7.52-7.55(1H, m)。 m), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52-7.55 (1H, m). 参考例10 [4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]フェニル]酢酸メチル(9.15 Reference Example 10 [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] phenyl] acetate (9.15
g)、水酸化リチウム水和物(3.52g)、テトラヒドロフラン(60ml)、水(40ml)およびメタノール(20ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。 g), lithium hydroxide hydrate (3.52 g), tetrahydrofuran (60 ml), a mixture of water (40 ml) and methanol (20ml) was stirred at room temperature for 2 hours.
反応混合物に1規定塩酸(85ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 1 N hydrochloric acid (85 ml) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4 )後、濃縮し、[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]フェニル]酢酸(7.88g,収率90%)を無色結晶として得た。 4) After, and concentrated to give [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] phenyl] acetic acid (7.88 g, 90% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点13 Melting point 13
9〜140℃。 9~140 ℃.

【0112】参考例11 4−アミノ−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル塩酸塩(822mg)、トリエチルアミン(0.44 [0112] Reference Example 11 4-Amino-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl hydrochloride (822 mg), triethylamine (0.44
7ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10m 7ml) and N, N- dimethylformamide (10 m
l)の混合物を室温で5分間かき混ぜた後、反応混合物に[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]フェニル]酢酸(1.00g)、W After stirring at room temperature for 5 minutes a mixture of l), the reaction mixture [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] phenyl] acetic acid (1.00 g), W
SC(734mg)およびHOBt(586mg)を加え、そのままの温度で、18時間かき混ぜた。 SC (734 mg) and HOBt a (586 mg) was added, at the same temperature, stirred 18 hours. 反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, followed by washing with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:2,容積比)溶出部から4−[4−[2−(2− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (3: 2, volume ratio) from the fraction eluted with 4- [4- [2- (2-
フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]フェニル]アセトアミド−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(1.21g,収率73%)を無色結晶として得た。 Furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] phenyl] acetamide-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (1.21 g, 73% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点108〜110℃。 Melting point 108~110 ℃. 参考例12 [4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]フェニル]酢酸(1.00g)、4− Reference Example 12 [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] phenyl] acetic acid (1.00 g), 4-
ヒドロキシ−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(709mg)、WSC(734mg)、4−(N, Hydroxy-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (709mg), WSC (734mg), 4- (N,
N−ジメチルアミノ)ピリジン(77.9mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を室温で6時間かき混ぜた後、反応混合物を1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 After stirring at room temperature for 6 hours a mixture of N- dimethylamino) pyridine (77.9 mg) and N, N- dimethylformamide (10ml), and the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:3,容積比)溶出部から4−[4 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 3, volume ratio) 4- [4 From the fraction eluted with
−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]フェニル]アセトキシ−5−オキソ−5− - [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] phenyl] acetoxy-5-oxo-5-
フェニルペンタン酸メチル(1.56g,収率%)を淡黄色油状物として得た。 Methylphenyl pentanoate (1.56 g, yield%) as a pale yellow oil. NMR(CDCl 3 )δ: 1.90-2.52(7H, m), 3.68(5H, s like), NMR (CDCl 3) δ: 1.90-2.52 (7H, m), 3.68 (5H, s like),
4.97(2H, s), 5.92-5.99(1H, m), 6.50-6.54(1H, m), 4.97 (2H, s), 5.92-5.99 (1H, m), 6.50-6.54 (1H, m),
6.92-6.99(3H, m), 7.21(2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.62 6.92-6.99 (3H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40-7.62
(4H, m), 7.95-8.00(2H, m)。 (4H, m), 7.95-8.00 (2H, m).

【0113】参考例13 3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4− [0113] Reference Example 13 3-hydroxy-1-methyl -1H- pyrazol-4
カルボン酸エチル(25.50g)、臭化ベンジル(1 Carboxylate (25.50g), benzyl bromide (1
7.8ml)、炭酸カリウム(31.10g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(250ml)の混合物を50℃で終夜かき混ぜた。 7.8 ml), potassium carbonate (31.10g) and N, N- mixture of dimethylformamide (250 ml) was stirred overnight at 50 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was diluted hydrochloric acid, followed by washing with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から3−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(31.90g,収率82%) The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 1, volume ratio) from the fraction eluted with 3-benzyloxy-1-methyl -1H- pyrazole-4-carboxylic acid ethyl (31.90G, yield rate 82%)
を無色結晶として得た。 It was obtained as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点66〜67℃。 Melting point 66~67 ℃. 参考例14 3−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−ピラゾール− Reference Example 14 3-benzyloxy-1-methyl -1H- pyrazole -
4−カルボン酸エチル(18.00g)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(2.62g)を加えた後、室温で1時間かき混ぜた。 In tetrahydrofuran (200ml) solution of 4-carboxylate (18.00 g), was added to lithium aluminum hydride (2.62 g) at 0 ° C., was stirred at room temperature for 1 hour. 反応混合物に硫酸ナトリウム10水和物(2 The reaction mixture of sodium sulfate decahydrate (2
2.20g)を加えた後、室温で1時間かき混ぜた。 After addition of 2.20 g), it was stirred at room temperature for 1 hour. 沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。 After removing the precipitate filtered, the filtrate was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から(3−ベンジルオキシ−1−メチル−1 The residue was subjected to silica gel column chromatography, the fraction eluted with ethyl acetate (3-benzyloxy-1-methyl -1
H−ピラゾール−4−イル)メタノール(23.90 H- pyrazol-4-yl) methanol (23.90
g,収率91%)を無色油状物として得た。 g, to obtain a 91% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 1.74(1H, t, J=5.4 Hz), 3.72(3H, s), NMR (CDCl 3) δ: 1.74 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.72 (3H, s),
4.47(2H, d, J=5.4 Hz),5.24(2H, s), 7.17(1H, s), 7. 4.47 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.24 (2H, s), 7.17 (1H, s), 7.
28-7.47(5H, m)。 28-7.47 (5H, m).

【0114】参考例15 (3−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(18.40g)、活性二酸化マンガン(40.00g)およびテトラヒドロフラン(200ml)の混合物を室温で9時間かき混ぜた。 [0114] A mixture of Reference Example 15 (3-benzyloxy-1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) methanol (18.40 g), activated manganese dioxide (40.00 g) and tetrahydrofuran (200ml) at room temperature 9 It was stirred time. 二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。 After removal by filtration manganese dioxide, the filtrate was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から3−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(14.80g,収率81%) The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 1, volume ratio) from the fraction eluted with 3-benzyloxy-1-methyl -1H- pyrazole-(14.80G, yield 81%)
を無色油状物として得た。 As a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 3.78(3H, s), 5.32(2H, s), 7.29-7.50 NMR (CDCl 3) δ: 3.78 (3H, s), 5.32 (2H, s), 7.29-7.50
(5H, m), 7.69(1H, s), 9.76(1H, s)。 (5H, m), 7.69 (1H, s), 9.76 (1H, s). 参考例16 t−ブトキシカリウム(2.24g)およびジメトキシエタン(10ml)の混合物に、p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(2.05g)のジメトキシエタン(10ml)溶液を−78℃で加え、5分間かき混ぜた後、3−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(2.16g)のジメトキシエタン(10ml)溶液を加えた。 To a mixture of Reference Example 16 t-butoxy potassium (2.24 g) and dimethoxyethane (10ml), dimethoxyethane (10ml) solution of p- toluenesulfonylmethyl isocyanide (2.05 g) was added at -78 ° C., stirred for 5 minutes after the addition of dimethoxyethane (10ml) solution of 3-benzyloxy-1-methyl -1H- pyrazole-(2.16 g). そのままの温度で1時間かき混ぜた後、室温まで昇温しながら1時間かき混ぜた。 After stirring 1 hour at the same temperature, which was stirred for 1 hour while raising the temperature to room temperature. 得られる混合液に、メタノール(380ml)を加え、1時間還流した。 The resulting mixture, methanol (380 ml) and the mixture was refluxed for 1 hour. 冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から3−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアセトニトリル(1.86g,収率82 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted with 3-benzyloxy-1-methyl -1H- pyrazol-4-yl acetonitrile (1.86 g, yield: 82
%)を無色油状物として得た。 %) As a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 3.43(2H, s), 3.74(3H, s), 5.22(2H, NMR (CDCl 3) δ: 3.43 (2H, s), 3.74 (3H, s), 5.22 (2H,
s), 7.21(1H, s), 7.29-7.47(5H, m)。 s), 7.21 (1H, s), 7.29-7.47 (5H, m).

【0115】参考例17 3−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−ピラゾール− [0115] Reference Example 17 3-benzyloxy-1-methyl -1H- pyrazole -
4−イルアセトニトリル(12.0g)、4規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)、テトラヒドロフラン(100ml)およびエタノール(100ml)の混合物を21時間還流した。 4- yl acetonitrile (12.0 g), 4 N aqueous sodium hydroxide solution (100ml), was refluxed for 21 hours in tetrahydrofuran (100ml) and ethanol (100ml). 冷却後、希塩酸により中和し、 After cooling, neutralization with dilute hydrochloric acid,
酢酸エチルで抽出した。 And extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物、ヨウ化メチル(4.95ml)、炭酸カリウム(14.7 The residue, methyl iodide (4.95 ml), potassium carbonate (14.7
g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(100m g) and N, N- dimethylformamide (100m
l)の混合物を室温で終夜かき混ぜた。 A mixture of l) was stirred at room temperature overnight. 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から3−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル酢酸メチル(12.2g,収率88%)を黄色油状物として得た。 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 1, volume ratio) from the fraction eluted with 3-benzyloxy-1-methyl -1H- pyrazol-4-yl acetate (12.2 g, yield the rate 88%) as a yellow oil. NMR(CDCl 3 )δ:3.41(2H, s), 3.68(3H, s), 3.73(3H, NMR (CDCl 3) δ: 3.41 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.73 (3H,
s), 5.22(2H, s), 7.19(1H, s), 7.30-7.46(5H, m)。 s), 5.22 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.30-7.46 (5H, m). 参考例18 3−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−ピラゾール− Reference Example 18 3-benzyloxy-1-methyl -1H- pyrazole -
4−イル酢酸メチル(12.2g)、5%パラジウム− 4-yl acetate (12.2g), 5% palladium -
炭素(25.0g)、テトラヒドロフラン(100m Carbon (25.0g), tetrahydrofuran (100m
l)およびエタノール(100ml)の混合物を水素雰囲気下、5時間かき混ぜた。 l) and the mixture under hydrogen atmosphere ethanol (100 ml), stirred for 5 hours. ろ過により、パラジウム− By filtration, palladium -
炭素を除去した後、ろ液を濃縮し、3−ヒドロキシ−1 After removal of the carbon, the filtrate was concentrated to 3-hydroxy -1
−メチル−1H−ピラゾール−4−イル酢酸メチル(6.33g,収率79%)を無色結晶として得た。 - give methyl -1H- pyrazol-4-yl acetate (6.33 g, 79% yield) as colorless crystals. テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。 Tetrahydrofuran - was recrystallized from hexane. 融点11 Melting point 11
8〜119℃。 8~119 ℃.

【0116】参考例19 2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ピリジン−5−カルボアルデヒド(13.0 [0116] Reference Example 19 2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) pyridine-5-carbaldehyde (13.0
g)のテトラヒドロフラン(150ml)−メタノール(10ml)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(835mg)を徐々に加えた。 Tetrahydrofuran g) (150ml) - methanol (10ml) solution was added slowly sodium borohydride (835 mg) at 0 ° C.. 30分間かき混ぜた後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 After stirring for 30 minutes, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ピリジン−5−メタノールの結晶を得た。 The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) pyridine-5-methanol crystal. アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶し、無色プリズム晶(12.4g,収率95%)を得た。 Acetone - was recrystallized from isopropyl ether to give colorless prisms (12.4 g, 95% yield). 融点121〜122℃。 Melting point 121~122 ℃. 参考例20 2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ピリジン−5−メタノール(12.2g)とトルエン(200ml)の混合物に、塩化チオニル(5. To a mixture of Reference Example 20 2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) pyridine-5-methanol (12.2 g) and toluene (200 ml), thionyl chloride (5.
39g)を加え、室温で1時間かき混ぜた。 39g) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 反応混合物に氷水を加え、飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出した。 Ice water was added to the reaction mixture, after neutralization with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. 有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から、5−クロロメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ピリジン(11.7g,収率90%)を無色結晶として得た。 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 3, volume ratio) from the fraction eluted with 5-chloromethyl-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) pyridine (11.7 g, 90% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。 Ethyl acetate - hexane to give colorless prisms. 融点86〜87℃。 Melting point 86~87 ℃.

【0117】参考例21 5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメタノール(9.46g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5 [0117] N Reference Example 21 5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy methanol (9.46 g), N-dimethylformamide (5
0ml)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%,油性,2.40g)を加え15分間かき混ぜた後、2−クロロ−4−ピリジンカルボン酸メチル(8.58g)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)を加えた。 To 0 ml) solution, 0 sodium hydride (60% in ° C., oily, after stirring for 15 minutes was added to 2.40 g), 2-tetrahydrofuran-chloro-4-pyridinecarboxylate (8.58 g) (50 ml) It was added. 室温で1時間かき混ぜた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 After stirring at room temperature for 1 hr, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から2−(5−メチル−2− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 3, volume ratio) from the fraction eluted with 2- (5-methyl-2-
フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−4−ピリジンカルボン酸メチル(2190mg,収率14%)を無色結晶として得た。 Phenyl-4-oxazolylmethoxy) -4-pyridinecarboxylate (2190mg, 14% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点106〜107℃。 Melting point 106~107 ℃. 参考例22 2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−4−ピリジンカルボン酸メチル(1.95 Reference Example 22 2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -4-pyridinecarboxylate (1.95
g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(228mg)を加えた後、室温で30分間かき混ぜた。 In tetrahydrofuran (20ml) solution of g), was added to lithium aluminum hydride (228 mg) at 0 ° C., was stirred at room temperature for 30 minutes. 反応混合物に硫酸ナトリウム・10水和物(1.93g)を加え、室温で30 Sodium sulfate decahydrate (1.93 g) was added to the reaction mixture, 30 at room temperature
分間かき混ぜた。 And the mixture was stirred for minutes. 沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。 After removing the precipitate filtered, the filtrate was concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−4 Collected by filtration and the resulting colorless crystals, 2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -4
−ピリジルメタノール(1.37g,収率77%)を得た。 - to obtain a pyridylmethanol (1.37 g, 77% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点100 Melting point 100
〜101℃。 ~101 ℃.

【0118】参考例23 2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−4−ピリジルメタノール(1.19g)および塩化チオニル(4ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた。 [0118] A mixture of Reference Example 23 2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -4-pyridylmethanol (1.19 g) and thionyl chloride (4 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. 反応混合物を濃縮した後、飽和重曹水を加え、 The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added,
酢酸エチルで抽出した。 And extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate -
ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から4−クロロメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ピリジン(680mg,収率54%)を無色結晶として得た。 Hexane (1: 3, volume ratio) was obtained from the fraction eluted with 4-chloromethyl-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) pyridine (680 mg, 54% yield) as colorless crystals . 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点104〜105℃。 Melting point 104~105 ℃. 参考例24 3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボン酸メチル(5.01g)のN,N−ジメチルホルムアミド(7 N Reference Example 24 3-Hydroxy isoxazol-5-carboxylate (5.01 g), N-dimethylformamide (7
0ml)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%,油性,1.40g)を加え15分間かき混ぜた後、4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(7.26g)を加えた。 To 0 ml) solution, 0 ° C. with sodium hydride (60%, oily, after stirring for 15 minutes was added to 1.40 g), was added 4-chloro-5-methyl-2-phenyl-oxazole with (7.26 g) . 60℃で2時間かき混ぜた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 After stirring 2 hours at 60 ° C., the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4)
後、濃縮した。 After, it was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン−ヘキサン(1: The residue was subjected to silica gel column chromatography, tetrahydrofuran - hexane (1:
1,容積比)溶出部から3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−5−イソオキサゾールカルボン酸メチル(7.96g,収率72%)を無色結晶として得た。 1, to obtain a volume ratio) from the fraction eluted with 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazole carboxylate (7.96 g, 72% yield) as colorless crystals . テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。 Tetrahydrofuran - was recrystallized from hexane. 融点123〜124℃。 Melting point 123~124 ℃.

【0119】参考例25 3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−5−イソオキサゾールカルボン酸メチル(7.86g)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液,60ml)を0℃でゆっくりと加えた後、室温で30分間かき混ぜた。 [0119] Reference Example 25 3- tetrahydrofuran (150ml) solution of (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazole carboxylate (7.86 g), diisobutylaluminum hydride ( 1.0M tetrahydrofuran solution, after slowly adding 60ml) at 0 ° C., was stirred at room temperature for 30 minutes. 反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮し、3− The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), concentrated, 3-
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−5−イソオキサゾリルメタノール(5.93g, (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazolyl methanol (5.93 g,
収率86%)を無色結晶として得た。 Yield 86%) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点99〜100℃。 Melting point of 99~100 ℃. 参考例26 3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−5−イソオキサゾリルメタノール(2.86 Reference Example 26 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazolyl methanol (2.86
g)のトルエン(50ml)溶液に、塩化チオニル(0.80ml)を室温でゆっくりと加えた後、還流下、30分間かき混ぜた。 In toluene (50ml) solution of g), after slowly added thionyl chloride (0.80 ml) at room temperature, under reflux, stirred for 30 minutes. 冷却後、反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、 The ethyl acetate layer
飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮し、5 Washed with saturated brine, dried (MgSO 4), concentrated, 5
−クロロメチル−3−(5−メチル−2−フェニル−4 - chloromethyl-3- (5-methyl-2-phenyl-4
−オキサゾリルメトキシ)イソオキサゾール(2.70 - oxazolylmethoxy) isoxazole (2.70
g,収率89%)を無色結晶として得た。 g, 89% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル− Ethyl acetate -
ヘキサンから再結晶した。 It was recrystallized from hexane. 融点105〜106℃。 Melting point 105~106 ℃.

【0120】参考例27 3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボン酸メチル(5.01g)、塩酸2−クロロメチルキノリン(8.99g)、炭酸カリウム(14.50g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)の混合物を60℃で2時間かき混ぜた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 [0120] Reference Example 27 3-Hydroxy isoxazol-5-carboxylate (5.01 g), hydrochloric acid 2-chloromethyl-quinoline (8.99 g), potassium carbonate (14.50 g) and N, N- dimethylformamide ( after stirring 2 hours at 60 ° C. a mixture of 100 ml), the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン溶出部から3−(2−キノリルメトキシ)− The residue was subjected to silica gel column chromatography, tetrahydrofuran fraction eluted 3- (2-quinolylmethoxy) -
5−イソオキサゾールカルボン酸メチル(7.78g, 5- isoxazole carboxylate (7.78 g,
収率78%)を無色結晶として得た。 Yield 78%) as colorless crystals. テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。 Tetrahydrofuran - was recrystallized from hexane. 融点133〜134℃。 Melting point 133~134 ℃. 参考例28 3−(2−キノリルメトキシ)−5−イソオキサゾールカルボン酸メチル(7.39g)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液,60ml)を0 In tetrahydrofuran (150ml) solution of Reference Example 28 3- (2-quinolylmethoxy) -5-isoxazole carboxylate (7.39 g), diisobutylaluminum hydride (1.0M tetrahydrofuran solution, 60 ml) to 0
℃でゆっくりと加えた後、室温で30分間かき混ぜた。 After slowly added at ° C., it was stirred at room temperature for 30 minutes.
反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4)
後、濃縮し、3−(2−キノリルメトキシ)−5−イソオキサゾリルメタノール(4.95g,収率74%)を無色結晶として得た。 After, and concentrated to give 3- (2-quinolylmethoxy) -5-isoxazolyl methanol (4.95 g, 74% yield) as colorless crystals. テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。 Tetrahydrofuran - was recrystallized from hexane. 融点111〜112℃。 Melting point 111~112 ℃.

【0121】参考例29 3−(2−キノリルメトキシ)−5−イソオキサゾリルメタノール(1.54g)および塩化チオニル(5m [0121] Reference Example 29 3- (2-quinolylmethoxy) -5-isoxazolyl methanol (1.54 g) and thionyl chloride (5m
l)の混合物を室温で1時間かき混ぜた。 A mixture of l) was stirred at room temperature for 1 hr. 反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮し、2−(5−クロロメチル−3−イソオキサゾリルオキシメチル)キノリン(1. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4) after, and concentrated to give 2- (5-chloromethyl-3-isoxazolyl oxymethyl) quinoline (1.
61g,収率98%)を無色結晶として得た。 61 g, 98% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点126〜127℃。 Melting point 126~127 ℃. 参考例30 2−フェニル−4−チアゾリルメタノール(6.69 Reference Example 30 2-phenyl-4-thiazolyl methanol (6.69
g)および6−クロロ−3−ピリジンカルボン酸メチル(6.01g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 g) and 6-chloro-3-N of the pyridine carboxylic acid methyl (6.01 g), N-dimethylformamide (10
0ml)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%,油性,1.40g)を加え30分間かき混ぜた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 To 0 ml) solution, 0 ° C. with sodium hydride (60%, oily, after stirring for 30 minutes was added to 1.40 g), the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(1.33g) In tetrahydrofuran (150ml) solution of the residue, lithium aluminum hydride at 0 ° C. (1.33 g)
を加えた後、室温で10分間かき混ぜた。 After addition, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 反応混合物に硫酸ナトリウム・10水和物(11.3g)を加え、室温で30分間かき混ぜた。 Sodium sulfate decahydrate (11.3 g) was added to the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。 After removing the precipitate filtered, the filtrate was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン溶出部から2 The residue was subjected to silica gel column chromatography, 2 tetrahydrofuran eluate
−(2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)−5−ピリジルメタノール(5.81g,収率56%)を無色結晶として得た。 - (2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) -5-pyridylmethanol (5.81 g, 56% yield) as colorless crystals. テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。 Tetrahydrofuran - was recrystallized from hexane. 融点134〜135℃。 Melting point 134~135 ℃.

【0122】参考例31 2−(2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)−5− [0122] Reference Example 31 2- (2-phenyl-4-thiazolyl) -5-
ピリジルメタノール(2.98g)および塩化チオニル(15ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた。 Pyridylmethanol (2.98 g) and thionyl chloride (15ml) was stirred at room temperature for 1 hour. 反応混合物を減圧下、濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、 Under reduced pressure and the reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue,
酢酸エチルで抽出した。 And extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から5−クロロメチル−2−(2−フェニル−4− The residue was subjected to silica gel column chromatography, the fraction eluted with ethyl acetate 5-chloromethyl-2- (2-phenyl-4
チアゾリルメトキシ)ピリジン(2.40g,収率76 Thiazolylmethoxy) pyridine (2.40 g, yield 76
%)を無色結晶として得た。 %) Was obtained as colorless crystals. テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。 Tetrahydrofuran - was recrystallized from hexane. 融点117〜118℃。 Melting point 117~118 ℃. 参考例32 6−(5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)ニコチンアルデヒド(4.20g)、テトラヒドロフラン(50ml)およびエタノール(50ml)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.51g)を室温で加え、室温で30分間かき混ぜた。 To a mixture of Reference Example 32 6- (5-methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) nicotinaldehyde (4.20 g), tetrahydrofuran (50ml) and ethanol (50ml), sodium borohydride (0.51 g ) at room temperature, it was stirred at room temperature for 30 minutes. 反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、6 The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 6
− (5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)−3−ピリジルメタノールの無色結晶を得た(4. - (5-methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) -3-colorless crystals pyridylmethanol (4.
10g,収率97%)。 10 g, 97% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点70〜71℃。 Melting point 70~71 ℃.

【0123】参考例33 6− (5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)−3−ピリジルメタノール(1.56g)および塩化チオニル(10ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた。 [0123] A mixture of Reference Example 33 6- (5-methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) -3-pyridylmethanol (1.56 g) and thionyl chloride (10ml) was stirred at room temperature for 1 hour. 減圧下で濃縮した後、残留物に氷水を加え、飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出した。 After concentration under reduced pressure, ice water was added to the residue, neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. 有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 The residue was subjected to silica gel column chromatography,
酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、 Ethyl acetate - hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted,
5−クロロメチル−2−(5−メチル−2−フェニル− 5-chloromethyl-2- (5-methyl-2-phenyl -
4−チアゾリルメトキシ)ピリジン(1.53g,収率92%)を無色結晶として得た。 4 thiazolylmethoxy) pyridine (1.53 g, 92% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点78〜79℃。 Melting point 78~79 ℃. 参考例34 6−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]ニコチンアルデヒド(3.10g)、テトラヒドロフラン(50ml)およびエタノール(50m Reference Example 34 6- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] nicotinaldehyde (3.10 g), tetrahydrofuran (50ml) and ethanol (50 m
l)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.41 To a mixture of l), sodium borohydride (0.41
g)を室温で加え、室温で30分間かき混ぜた。 The g) was added at room temperature, was stirred at room temperature for 30 minutes. 反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して6−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−ピリジルメタノールの無色結晶を得た(2.86g,収率92%)。 The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 6- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-pyridylmethanol as colorless crystals It was obtained (2.86 g, 92% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点120〜121℃。 Melting point 120~121 ℃.

【0124】参考例35 6−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−ピリジルメタノール(1.87g) [0124] Reference Example 35 6- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-pyridylmethanol (1.87 g)
および塩化チオニル(15ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた。 And thionyl chloride (15ml) was stirred at room temperature for 1 hour. 減圧下で濃縮した後、残留物に氷水を加え、飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出した。 After concentration under reduced pressure, ice water was added to the residue, neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. 有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。 The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から、5−クロロメチル−2−[2−(2−フリル)−5 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 3, volume ratio) from the fraction eluted with 5-chloromethyl-2- [2- (2-furyl) -5
−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]ピリジン(1. - methyl-4-oxazolylmethoxy] pyridine (1.
41g,収率71%)を無色結晶として得た。 41 g, 71% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点95〜96℃。 Melting point 95~96 ℃. 参考例36 3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(11.53g)、臭化ベンジル(18ml)、炭酸カリウム(21.12g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(300ml)の混合物を80℃で5時間かき混ぜた。 Reference Example 36 3-hydroxy -1H- pyrazole-4-carboxylic acid ethyl (11.53 g), benzyl bromide (18 ml), potassium carbonate (21.12 g) and N, N- mixture of dimethylformamide (300 ml) and 80 the mixture was stirred for 5 hours at ℃. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was diluted hydrochloric acid, followed by washing with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4,容積比)溶出部から1−ベンジル−3 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 4, volume ratio) of 1-benzyl-3 from the fraction eluted with
−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(13.52g,収率95%)を無色結晶として得た。 - give benzyloxy -1H- pyrazole-4-carboxylic acid ethyl (13.52 g, 95% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点71 Melting point 71
〜72℃。 ~72 ℃.

【0125】参考例37 1−ベンジル−3−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(58.90g)のテトラヒドロフラン(500ml)溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(6.64g)を加えた後、室温で30分間かき混ぜた。 [0125] in tetrahydrofuran (500 ml) solution of Reference Example 37 1-benzyl-3-benzyloxy--1H- pyrazole-4-carboxylic acid ethyl (58.90g), lithium aluminum hydride (6.64 g) at 0 ℃ after addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 反応混合物に水を加え、沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。 Water was added to the reaction mixture, after removal by filtration the precipitate, the filtrate was extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4),
濃縮した。 And concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から(1−ベンジル−3− The residue was subjected to silica gel column chromatography, the fraction eluted with ethyl acetate (1-benzyl-3-
ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(45.30g,収率88%)を無色結晶として得た。 Benzyloxy -1H- pyrazol-4-yl) methanol (45.30g, 88% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点79〜 Melting point of 79 to
80℃。 80 ℃. 参考例38 (1−ベンジル−3−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(14.70g)、活性二酸化マンガン(30.00g)およびテトラヒドロフラン(200ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。 Reference Example 38 (1-benzyl-3-benzyloxy--1H- pyrazol-4-yl) methanol (14.70 g), a mixture of activated manganese dioxide (30.00 g) and tetrahydrofuran (200ml) was stirred at room temperature for 2 hours . 二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。 After removal by filtration manganese dioxide, the filtrate was concentrated. 得られた結晶をろ取し、1−ベンジル−3−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(13.10g,収率90%)を得た。 The obtained crystals were collected by filtration to give 1-benzyl-3-benzyloxy--1H- pyrazole-(13.10 g, 90% yield). テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。 Tetrahydrofuran - was recrystallized from hexane. 融点85〜86℃。 Melting point 85~86 ℃.

【0126】参考例39 t−ブトキシカリウム(11.2g)およびジメトキシエタン(50ml)の混合物に、p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(10.3g)のジメトキシエタン(50ml)溶液を−78℃で加え、5分間かき混ぜた後、1−ベンジル−3−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(14.6g)のジメトキシエタン(50ml)溶液を加えた。 [0126] To a mixture of Reference Example 39 t-butoxy potassium (11.2 g) and dimethoxyethane (50ml), dimethoxyethane (50ml) solution of p- toluenesulfonylmethyl isocyanide (10.3 g) was added at -78 ° C., after stirring for 5 minutes, it was added 1-benzyl-3-dimethoxyethane benzyloxy -1H- pyrazole-(14.6g) (50ml) solution. そのままの温度で1 1 at the same temperature
時間かき混ぜた後、室温まで昇温しながら1時間かき混ぜた。 After stirring time, stirring 1 hour while raising the temperature to room temperature. 得られる混合液に、メタノール(150ml)を加え、1時間還流した。 The resulting mixture, methanol (150ml) and the mixture was refluxed for 1 hour. 冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から1−ベンジル−3−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−4−イルアセトニトリル(13.1g,収率8 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 3, volume ratio) from the fraction eluted with 1-benzyl-3-benzyloxy--1H- pyrazol-4-yl acetonitrile (13.1 g, yield: 8
6%)を無色油状物として得た。 6%) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 3.42(2H, s), 5.11(2H, s), 5.24(2H, NMR (CDCl 3) δ: 3.42 (2H, s), 5.11 (2H, s), 5.24 (2H,
s), 7.18-7.24(3H, m), 7.27-7.47(8H, m)。 s), 7.18-7.24 (3H, m), 7.27-7.47 (8H, m). 参考例40 1−ベンジル−3−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−4−イルアセトニトリル(13.0g)、4規定水酸化ナトリウム水溶液(100ml)、テトラヒドロフラン(100ml)およびエタノール(100ml)の混合物を3日間還流した。 Reference Example 40 1-benzyl-3-benzyloxy--1H- pyrazol-4-yl acetonitrile (13.0 g), 4 N aqueous sodium hydroxide (100ml), tetrahydrofuran (100ml) and the mixture for 3 days ethanol (100ml) and reflux. 冷却後、希塩酸により中和し、 After cooling, neutralization with dilute hydrochloric acid,
酢酸エチルで抽出した。 And extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物、ヨウ化エチル(5.2ml)、炭酸カリウム(11.9g) The residue, ethyl iodide (5.2 ml), potassium carbonate (11.9 g)
およびN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)の混合物を室温で3時間かき混ぜた。 And N, N- mixture of dimethylformamide (100ml) was stirred at room temperature for 3 hours. 反応液を水に注ぎ、 The reaction mixture was poured into water,
酢酸エチルで抽出した。 And extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate -
ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から1−ベンジル− Hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted with 1-benzyl -
3−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−4−イル酢酸エチル(14.9g,収率99%)を無色油状物として得た。 3-benzyloxy -1H- pyrazol-4-yl ethyl acetate (14.9 g, 99% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 1.22(3H, t, J=7.2 Hz), 3.39(2H, s), NMR (CDCl 3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.39 (2H, s),
4.12(2H, q, J=7.2 Hz),5.12(2H, s), 5.24(2H, s), 7. 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.12 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.
17-7.26(3H, m), 7.28-7.49(8H, m)。 17-7.26 (3H, m), 7.28-7.49 (8H, m).

【0127】参考例41 1−ベンジル−3−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−4−イル酢酸エチル(14.9g)、5%パラジウム−炭素(15.0g)、テトラヒドロフラン(150m [0127] Reference Example 41 1-benzyl-3-benzyloxy--1H- pyrazol-4-yl ethyl acetate (14.9g), 5% palladium - carbon (15.0 g), tetrahydrofuran (150 meters
l)およびエタノール(150ml)の混合物を水素雰囲気下、2時間かき混ぜた。 l) and the mixture under hydrogen atmosphere ethanol (150 ml), was stirred for 2 hours. ろ過により、パラジウム− By filtration, palladium -
炭素を除去した後、ろ液を濃縮し、1−ベンジル−3− After removal of the carbon, the filtrate was concentrated to give 1- benzyl-3-
ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル酢酸エチル(9.76g,収率88%)を無色結晶として得た。 Hydroxy -1H- pyrazol-4-yl ethyl acetate (9.76 g, 88% yield) as colorless crystals. テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。 Tetrahydrofuran - was recrystallized from hexane. 融点15 Melting point 15
6〜157℃。 6~157 ℃. 参考例42 3−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4 Reference Example 42 3-hydroxy-1-phenyl--1H- pyrazole -4
−カルボン酸エチル(7.76g)、臭化ベンジル(3.97ml)、炭酸カリウム(6.91g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(75ml)の混合物を50℃で終夜かき混ぜた。 - carboxylate (7.76 g), benzyl bromide (3.97ml), potassium carbonate (6.91 g) and N, N- mixture of dimethylformamide (75 ml) was stirred overnight at 50 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、 The ethyl acetate layer was diluted hydrochloric acid, followed by
飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 Washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated.
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 The residue was subjected to silica gel column chromatography,
酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から3 Ethyl acetate - hexane (1: 1, volume ratio) 3 From the fraction eluted with
−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール− - benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazole -
4−カルボン酸エチル(8.29g,収率77%)を無色結晶として得た。 Ethyl 4- carboxylic acid (8.29 g, 77% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点113〜114℃。 Melting point 113~114 ℃.

【0128】参考例43 3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.06g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(0.95g)を加えた後、室温で1時間かき混ぜた。 [0128] in tetrahydrofuran (100ml) solution of Reference Example 43 3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazole-4-carboxylic acid ethyl (8.06 g), lithium aluminum hydride (0.95 g) at 0 ℃ after addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 反応混合物に硫酸ナトリウム10水和物(8.06g)を加えた後、室温で1時間かき混ぜた。 After adding sodium sulfate decahydrate (8.06 g) to the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。 After removing the precipitate filtered, the filtrate was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から(3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(5.91 The residue was subjected to silica gel column chromatography, the fraction eluted with ethyl acetate (3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl) methanol (5.91
g,収率84%)を無色結晶として得た。 g, 84% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル− Ethyl acetate -
ヘキサンから再結晶した。 It was recrystallized from hexane. 融点93〜94℃。 Melting point 93~94 ℃. 参考例44 1−ベンジル−3−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(12.90g)、ジエチルホスホノ酢酸エチル(9.60ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)の混合物に、0℃で水素化ナトリウム(60%、油性、1.94g)を加え、 To a mixture of Reference Example 44 1-benzyl-3-benzyloxy--1H- pyrazole-(12.90 g), ethyl diethylphosphonoacetate (9.60ml) and N, N- dimethylformamide (200 ml), sodium hydride (60%, oily, 1.94 g) was added at 0 ° C.,
室温で2時間かき混ぜた。 And the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、 The ethyl acetate layer was diluted hydrochloric acid, followed by
飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 Washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated.
得られた結晶をろ取し、(E)−3−(1−ベンジル− The obtained crystals were collected by filtration, (E) -3- (1- Benzyl -
3−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−4−イル)プロペン酸エチル(14.50g,収率91%)を得た。 4- 3-benzyloxy -1H- pyrazol-yl) ethyl propenoate (14.50 g, 91% yield).
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点88〜89 Melting point 88-89
℃。 ℃.

【0129】参考例45 (E)−3−(1−ベンジル−3−ベンジルオキシ−1 [0129] Reference Example 45 (E) -3- (1- benzyl-3-benzyloxy -1
H−ピラゾール−4−イル)プロペン酸エチル(14. H- pyrazol-4-yl) ethyl propenoate (14.
30g)、5%パラジウム−炭素(28.00g)、エタノール(150ml)およびテトラヒドロフラン(1 30 g), 5% palladium - carbon (28.00 g), ethanol (150ml) and tetrahydrofuran (1
50ml)の混合物を、水素雰囲気下、室温で3時間かき混ぜた。 A mixture of 50 ml), under a hydrogen atmosphere was stirred at room temperature for 3 hours. パラジウム−炭素をろ過により除去した後、 Palladium - After removal by filtration of carbon,
ろ液を濃縮した。 The filtrate was concentrated. 得られた結晶をろ取し、3−(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)プロピオン酸エチル(9.01g,収率83%)を得た。 The obtained crystals were collected by filtration to give 3- (1-benzyl-3-hydroxy -1H- pyrazol-4-yl) propionate (9.01 g, 83% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点75 Melting point 75
〜76℃。 ~76 ℃. 参考例46 (3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(5.61g)、活性二酸化マンガン(15.00g)およびテトラヒドロフラン(75ml)の混合物を室温で終夜かき混ぜた。 Reference Example 46 (3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl) methanol (5.61 g), a mixture of activated manganese dioxide (15.00 g) and tetrahydrofuran (75 ml) was stirred at room temperature overnight. 二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。 After removal by filtration manganese dioxide, the filtrate was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から3− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 1, volume ratio) from the fraction eluted 3-
ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4 Benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazole -4
−カルボアルデヒド(5.03g,収率90%)を無色結晶として得た。 - give carbaldehyde (5.03 g, 90% yield) as colorless crystals. テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。 Tetrahydrofuran - was recrystallized from hexane. 融点153〜154℃。 Melting point 153~154 ℃.

【0130】参考例47 t−ブトキシカリウム(3.82g)およびジメトキシエタン(20ml)の混合物に、p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(3.51g)のジメトキシエタン(20ml)溶液を−78℃で加え、5分間かき混ぜた後、3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(4.73g)のジメトキシエタン(80ml)溶液を加えた。 [0130] To a mixture of Reference Example 47 t-butoxy potassium (3.82 g) and dimethoxyethane (20ml), dimethoxyethane (20ml) solution of p- toluenesulfonylmethyl isocyanide (3.51 g) was added at -78 ° C., after stirring for 5 minutes, it was added dimethoxyethane (80 ml) solution of 3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazole-(4.73 g). そのままの温度で1 1 at the same temperature
時間かき混ぜた後、室温まで昇温しながら1時間かき混ぜた。 After stirring time, stirring 1 hour while raising the temperature to room temperature. 得られる混合液に、メタノール(100ml)を加え、1時間還流した。 The resulting mixture, methanol (100ml) and the mixture was refluxed for 1 hour. 冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルアセトニトリル(3.31g,収率6 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 3, volume ratio) from the fraction eluted with 3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl acetonitrile (3.31 g, yield: 6
7%)を無色結晶として得た。 7%) as colorless crystals. テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。 Tetrahydrofuran - was recrystallized from hexane. 融点102〜103℃。 Melting point 102~103 ℃. 参考例48 3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルアセトニトリル(3.01g)、6規定水酸化ナトリウム水溶液(25ml)、テトラヒドロフラン(25ml)およびエタノール(25ml)の混合物を3日間還流した。 Reference Example 48 3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl acetonitrile (3.01 g), 6 N sodium hydroxide (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and the mixture for 3 days ethanol (25 ml) and reflux. 冷却後、希塩酸により中和し、酢酸エチルで抽出した。 After cooling, it was neutralized with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine,
乾燥(MgSO 4 )後、濃縮し、3−ベンジルオキシ− After drying (MgSO 4), concentrated, 3-benzyloxy -
1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル酢酸(2. 1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl acetate (2.
63g,収率82%)を無色結晶として得た。 63 g, 82% yield) as colorless crystals. アセトン−ヘキサンから再結晶した。 Acetone - was recrystallized from hexane. 融点105〜106℃。 Melting point 105~106 ℃.

【0131】参考例49 3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル酢酸(2.47g)、ヨウ化メチル(0.7 [0131] Reference Example 49 3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl acetate (2.47 g), methyl iodide (0.7
5ml)、炭酸カリウム(2.21g)およびN,N− 5 ml), potassium carbonate (2.21 g) and N, N-
ジメチルホルムアミド(25ml)の混合物を室温で1 A mixture of dimethylformamide (25 ml) at room temperature for one
時間かき混ぜた。 It was stirred time. 反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(Mg The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (Mg
SO 4 )後、濃縮した。 SO 4) after, and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1: The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1:
3,容積比)溶出部から3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル酢酸メチル(2.5 3, the volume ratio) eluate 3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl acetate (2.5
5g,収率99%)を無色結晶として得た。 5 g, 99% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点74〜75℃。 Melting point 74~75 ℃. 参考例50 3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル酢酸メチル(2.35g)、5%パラジウム−炭素(4.00g)、テトラヒドロフラン(25m Reference Example 50 3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl acetate (2.35g), 5% palladium - carbon (4.00 g), tetrahydrofuran (25 m
l)およびメタノール(25ml)の混合物を水素雰囲気下、1時間かき混ぜた。 l) and the mixture under hydrogen atmosphere in methanol (25 ml), was stirred for 1 hour. ろ過により、パラジウム−炭素を除去した後、ろ液を濃縮し、3−ヒドロキシ−1− By filtration, palladium - after removal of the carbon, the filtrate was concentrated, 3-hydroxy-1-
フェニル−1H−ピラゾール−4−イル酢酸メチル(1.58g,収率93%)を無色結晶として得た。 Phenyl -1H- pyrazol-4-yl acetate (1.58 g, 93% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点144〜14 Melting point 144-14
5℃。 5 ℃.

【0132】参考例51 (5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリル)メタノール(5.00g)、6−クロロ−3−シアノピリジン(3.38g)および N,N-ジメチルホルムアミド(100ml)の混合物に水素化ナトリウム(60%、 [0132] Reference Example 51 (5-methyl-2-phenyl-4-thiazolyl) methanol (5.00 g), 6- chloro-3-cyanopyridine (3.38 g) and N, N- dimethylformamide (100ml) sodium hydride in a mixture (60%,
油性、1.07g)を氷冷下で加えた。 Oily, 1.07g) was added under ice-cooling. 反応混合物を室温で1時間かき混ぜた。 The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. 反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 To the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、6−(5− The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the residue obtained by concentrating subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted, 6- (5-
メチル−5−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)ニコチノニトリルの無色結晶を得た(5.55g,収率74 To give colorless crystals of methyl-5-phenyl-4-thiazolylmethoxy) nicotinonitrile (5.55 g, yield 74
%)。 %). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点12 Melting point 12
4〜125℃。 4~125 ℃. 参考例52 6−(5−メチル−5−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)ニコチノニトリル(5.45g)および無水トルエン(150ml)の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液(0.95M,41.0ml) Reference Example 52 6- (5-methyl-5-phenyl-4-thiazolylmethoxy) nicotinonitrile (5.45 g) and anhydrous mixture of diisobutylaluminum hydride in hexane in toluene (150 ml) (0.95 M, 41.0ml)
を−78℃で滴下した。 It was added dropwise at -78 ℃. 反応混合物をかき混ぜながら1.5時間かけて室温とした。 It brought to room temperature over a period of 1.5 hours while stirring the reaction mixture. 混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を滴下し、さらに室温で3 To the mixture was added dropwise to saturated aqueous ammonium chloride solution (100 ml), 3 further at room temperature
0分間かき混ぜた。 And the mixture was stirred for 10 minutes. この混合物に酢酸エチルを加え室温で30分かき混ぜた後に、不溶物をろ去した。 After stirring 30 minutes at room temperature ethyl acetate was added to the mixture and insoluble were removed by filtration. ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4,容積比)溶出部から、6−(5−メチル−2−フェニル−4 The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the residue obtained by concentrating subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 4, volume ratio) from the fraction eluted, 6- (5-methyl-2-phenyl-4
−チアゾリルメトキシ)ニコチンアルデヒドの無色結晶を得た(4.30g,収率78%)。 - to give colorless crystals of thiazolylmethoxy) nicotinaldehyde (4.30 g, 78% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点120〜121℃。 Melting point 120~121 ℃.

【0133】参考例53 [2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル]メタノール(5.18g)、6−クロロ−3−シアノピリジン(4.00g)とN,N-ジメチルホルムアミド(100ml)の混合物に水素化ナトリウム(60%、 [0133] Reference Example 53 [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] methanol (5.18 g), 6- chloro-3-cyanopyridine and (4.00 g) N, N-dimethylformamide sodium hydride to a mixture of (100ml) (60%,
油性、1.27g)を氷冷下で加えた。 Oily, 1.27g) was added under ice-cooling. 反応混合物を室温で1時間かき混ぜた。 The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. 反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 To the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the residue was subjected obtained by concentrating to silica gel column chromatography,
酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、 Ethyl acetate - hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted,
6−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]ニコチノニトリルの無色結晶を得た(6. 6 to give colorless crystals of [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] nicotinonitrile (6.
97g,収率86%)。 97 g, 86% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点105〜106℃。 Melting point 105~106 ℃. 参考例54 6−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]ニコチノニトリル(6.77g)および無水トルエン(150ml)の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液(0.95M,55.8 Reference Example 54 6- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] nicotinonitrile (6.77 g) and anhydrous mixture of diisobutylaluminum hydride in hexane in toluene (150 ml) ( 0.95M, 55.8
ml)を−78℃で滴下した。 ml) was added dropwise at -78 ° C.. 反応混合物をかき混ぜながら1時間かけて室温とした。 It brought to room temperature over 1 hour while stirring the reaction mixture. 混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を滴下し、さらに室温で3 To the mixture was added dropwise to saturated aqueous ammonium chloride solution (100 ml), 3 further at room temperature
0分間かき混ぜた。 And the mixture was stirred for 10 minutes. この混合物に酢酸エチルを加え、室温で30分かき混ぜた後に、不溶物をろ去した。 Ethyl acetate was added to the mixture, after stirring for 30 minutes at room temperature, insoluble were removed by filtration. ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 The filtrate was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate,
濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、6−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]ニコチンアルデヒドの無色結晶を得た(3.25g,収率47%)。 The residue was subjected obtained by concentrating to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted, 6- [2- (2-furyl) -5-methyl-4- to give colorless crystals of oxazolylmethoxy] nicotinaldehyde (3.25 g, 47% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点139〜140℃。 Melting point 139~140 ℃.

【0134】参考例55 4−ヒドロキシ−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(4.50g)、ピリジン(1.80ml)およびテトラヒドロフラン(30ml)の混合物に、クロロ炭酸フェニル(2.80ml)を0℃でゆっくりと加えた後、室温で2時間かき混ぜた。 [0134] To a mixture of Reference Example 55 4-hydroxy-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (4.50 g), pyridine (1.80 ml) and tetrahydrofuran (30 ml), phenyl chlorocarbonate (2.80 ml) after slowly added at 0 ° C., it was stirred at room temperature for 2 hours. 反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 To the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。 The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 得られた残留物を酢酸(30ml)に溶解し、酢酸アンモニウム(7.79g)を加えた後、3時間還流した。 The resulting residue was dissolved in acetic acid (30 ml), was added to ammonium acetate (7.79 g), and refluxed for 3 hours. 反応混合物を濃縮した後、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。 The reaction mixture was concentrated, the resulting residue was dissolved in ethyl acetate, saturated aqueous sodium bicarbonate solution, followed by washing with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、3−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリン−5 The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted, 3- (2-oxo-4-phenyl-oxazoline -5
−イル)プロピオン酸メチルの無色結晶を得た(3.5 - yl) colorless crystals of methyl propionate (3.5
7g,収率71%)。 7 g, 71% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点104〜105℃。 Melting point 104~105 ℃. 参考例56 3−(2−オキソ−4−フェニルオキサゾリン−5−イル)プロピオン酸メチル(3.00g)、ピリジン(0.98ml)およびオキシ塩化リン(7.62g) Reference Example 56 3- (2-oxo-4-phenyl-oxazolin-5-yl) propionate (3.00 g), pyridine (0.98 ml) and phosphorus oxychloride (7.62 g)
の混合物を105℃で2時間かき混ぜた。 Mixture was stirred for 2 hours at 105 ° C.. 反応混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was slowly poured into ice water and extracted with ethyl acetate. 有機層を、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。 The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution was washed successively with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル− The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate -
ヘキサン(1:7,容積比)溶出部から、3−(2−クロロ−4−フェニル−5−オキサゾリル)プロピオン酸メチル(2.40g,収率75%)を無色油状物として得た。 Hexane (1: 7, volume ratio) was obtained from the fraction eluted, 3- (2-chloro-4-phenyl-5-oxazolyl) propionate (2.40 g, 75% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.74(2H, t, J=7.6 Hz), 3.23(2H, t, J NMR (CDCl 3) δ: 2.74 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.23 (2H, t, J
=7.6 Hz), 3.69(3H, s),7.30-7.65(5H, m)。 = 7.6 Hz), 3.69 (3H, s), 7.30-7.65 (5H, m).

【0135】参考例57 3−(2−クロロ−4−フェニル−5−オキサゾリル) [0135] Reference Example 57 3- (2-chloro-4-phenyl-5-oxazolyl)
プロピオン酸メチル(500mg)、4−ヒドロキシチオフェノール(475mg)、炭酸カリウム(520m Propionate (500 mg), 4-hydroxy thiophenol (475 mg), potassium carbonate (520m
g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml) g) and N, N- dimethylformamide (10ml)
の混合物を室温で2時間かき混ぜた。 The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 有機層を、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 The organic layer, dilute hydrochloric acid, successively washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate,
濃縮し、3−[2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)− Concentrated, 3- [2- (4-hydroxyphenyl-thio) -
4−フェニル−5−オキサゾリル]プロピオン酸メチルの無色結晶を得た(637mg,収率95%)。 4-phenyl-5-oxazolyl] propionate as colorless crystals (637 mg, 95% yield). トルエン−ヘキサンから再結晶した。 Toluene - was recrystallized from hexane. 融点157〜158℃。 Melting point 157~158 ℃. 参考例58 4−ブロモ−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(15.0g)、チオ尿素(3.81g)およびメタノール(200ml)の混合物を2時間還流した。 Reference Example 58 4-Bromo-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (15.0 g), and the mixture of thiourea (3.81 g) and methanol (200ml) was refluxed for 2 hours. 減圧下で反応溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解した。 After removal of the reaction solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate. 得られた溶液は、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、3−(2 The resulting solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, washed, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated with saturated brine, 3- (2
−アミノ−4−フェニル−5−チアゾリル)プロピオン酸メチル(11.9g,収率90%)の淡黄色結晶を得た。 - give pale yellow crystals of amino-4-phenyl-5-thiazolyl) propionate (11.9 g, 90% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点130 Melting point 130
〜131℃。 ~131 ℃.

【0136】参考例59 3−(2−アミノ−4−フェニル−5−チアゾリル)プロピオン酸メチル(2.00g)、塩化銅(II)(1. [0136] Reference Example 59 3- (2-amino-4-phenyl-5-thiazolyl) propionate (2.00 g), copper chloride (II) (1.
54g)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物に、亜硝酸t−ブチル(1.51ml)をゆっくりと加えた後、室温で2時間かき混ぜた。 To a mixture of 54 g) and tetrahydrofuran (10 ml), then was slowly added nitrite t- butyl (1.51 ml), was stirred at room temperature for 2 hours. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 有機層を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9,容積比)溶出部から、3−(2−クロロ−4−フェニル−5−チアゾリル)プロピオン酸メチル(740mg,収率34%)を無色油状物として得た。 The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 9, volume ratio) from the fraction eluted, 3- (2-chloro-4-phenyl-5-thiazolyl) propionate (740 mg to give a 34% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.65(2H, t, J=7.4 Hz), 3.23(2H, t, J NMR (CDCl 3) δ: 2.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.23 (2H, t, J
=7.4 Hz), 3.69(3H, s),7.30-7.58(5H, m)。 = 7.4 Hz), 3.69 (3H, s), 7.30-7.58 (5H, m). 参考例60 3−(2−クロロ−4−フェニル−5−チアゾリル)プロピオン酸メチル(380mg)、4−ヒドロキシチオフェノール(341mg)、炭酸カリウム(373m Reference Example 60 3- (2-chloro-4-phenyl-5-thiazolyl) propionate (380 mg), 4-hydroxy thiophenol (341 mg), potassium carbonate (373m
g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)の混合物を室温で5時間かき混ぜた。 g) and N, N- mixture of dimethylformamide (7 ml) was stirred at room temperature for 5 hours. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 有機層を、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、3−[2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−4 The organic layer, dilute hydrochloric acid, successively washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 3- [2- (4-hydroxyphenyl-thio) -4
−フェニル−5−チアゾリル]プロピオン酸メチル(4 - phenyl-5-thiazolyl] propionate (4
64mg,収率93%)を無色結晶として得た。 64 mg, 93% yield) as colorless crystals. トルエン−ヘキサンから再結晶した。 Toluene - was recrystallized from hexane. 融点153〜155℃。 Melting point 153~155 ℃.

【0137】参考例61 4−ブロモ−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(5.00g)、N−プロピルチオ尿素(2.01 [0137] Reference Example 61 4-Bromo-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (5.00 g), N-propylthiourea (2.01
g)およびメタノール(50ml)の混合物を2時間還流した。 A mixture of g) and methanol (50ml) was refluxed for 2 hours. 減圧下、反応溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解した。 Under reduced pressure, after removing the reaction solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate. 得られた溶液は、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、3−[4−フェニル−2−[N−(1−プロピル) The resulting solution, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate, saturated brine sequentially washed, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give 3- [4-phenyl-2-[N-(1-propyl)
アミノ]−5−チアゾリル]プロピオン酸メチル(3. Amino] -5-thiazolyl] propionate (3.
64g,収率70%)の無色結晶を得た。 64 g, colorless crystals 70% yield). 酢酸エチル− Ethyl acetate -
ヘキサンから再結晶した。 It was recrystallized from hexane. 融点67〜68℃。 Melting point 67~68 ℃. 参考例62 (2−アミノ−4−チアゾリル)酢酸エチル(5.00 Reference Example 62 (2-amino-4-thiazolyl) acetate (5.00
g)、塩化銅(II)(5.41g)およびテトラヒドロフラン(80ml)の混合物に、亜硝酸t−ブチル(5.32ml)を0℃でゆっくりと加えた後、そのままの温度で3時間かき混ぜた。 g), a mixture of copper chloride (II) (5.41g) and tetrahydrofuran (80 ml), then added slowly at 0 ℃ nitrite t- butyl (5.32ml), was stirred for 3 hours at the same temperature . 反応混合物を水に注ぎ、 The reaction mixture was poured into water,
酢酸エチルで抽出した。 And extracted with ethyl acetate. 有機層を、飽和食塩水で洗浄、 The organic layer was washed with saturated brine,
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 After drying over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:8,容積比)溶出部から、 The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 8, by volume) from a fraction eluted
(2−クロロ−4−チアゾリル)酢酸エチル(880m (2-chloro-4-thiazolyl) ethyl acetate (880 m
g,収率16%)を無色油状物として得た。 g, to obtain a 16% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 1.28(3H, t, J=7.1 Hz), 3.77(2H, s), NMR (CDCl 3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.77 (2H, s),
4.20(2H, q, J=7.1 Hz),7.13(1H, s)。 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.13 (1H, s).

【0138】参考例63 3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(3.00g)、ジエチルホスホノ酢酸エチル(2.67g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)の混合物に、0℃で水素化ナトリウム(60%、油性、0.52g)を加え、室温で15時間かき混ぜた。 [0138] Reference Example 63 3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazole-(3.00 g), ethyl diethylphosphonoacetate (2.67 g) and N, N- dimethylformamide (50ml) to the mixture, sodium hydride (60%, oily, 0.52 g) was added at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was diluted hydrochloric acid, followed by washing with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた結晶をろ取し、(E)−3−(3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)プロペン酸エチル(3.18g,収率85%)を得た。 The obtained crystals were collected by filtration to give (E) -3- (3- benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl) ethyl propenoate (3.18 g, 85% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点105〜106 Melting point 105-106
℃。 ℃. 参考例64 (E)−3−(3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1 Reference Example 64 (E) -3- (3- benzyloxy-1-phenyl -1
H−ピラゾール−4−イル)プロペン酸エチル(2.7 H- pyrazol-4-yl) ethyl propenoate (2.7
0g)、5%パラジウム−炭素(3.00g)およびテトラヒドロフラン(100ml)の混合物を、水素雰囲気下、室温で3時間かき混ぜた。 0 g), 5% palladium - a mixture of carbon (3.00 g) and tetrahydrofuran (100 ml), under a hydrogen atmosphere was stirred at room temperature for 3 hours. パラジウム−炭素をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。 Palladium - After removal by filtration of carbon, the filtrate was concentrated. 得られた結晶をろ取し、3−(3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1 The obtained crystals were collected by filtration, 3- (3-benzyloxy-1-phenyl -1
H−ピラゾール−4−イル)プロピオン酸エチル(1. H- pyrazol-4-yl) propionate (1.
78g,収率89%)を得た。 78 g, 89% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点123〜124℃。 Melting point 123~124 ℃.

【0139】参考例65 4−メトキシメトキシメチル−2−フェニルオキサゾール−5−カルボアルデヒド(3.00g)、塩化4−ベンジルオキシベンジルトリフェニルホスホニウム(6. [0139] Reference Example 65 4-methoxy-methoxymethyl-2-phenyl-oxazole-5-carbaldehyde (3.00 g), chloride 4-benzyloxybenzyl triphenylphosphonium (6.
58g)、炭酸カリウム(1.84g)およびN,N− 58 g), potassium carbonate (1.84 g) and N, N-
ジメチルホルムアミド(50ml)の混合物を室温で1 A mixture of dimethylformamide (50ml) at room temperature for one
5時間かき混ぜた。 The mixture was stirred for 5 hours. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 有機層を、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer, dilute hydrochloric acid, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4,容積比)溶出部から無色油状物を得た。 It subjected the resulting residue to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 4, volume ratio) to give a colorless oil from the fraction eluted. 得られた無色油状物、5%パラジウム−炭素(5.00g)およびテトラヒドロフラン(200ml)の混合物を、水素雰囲気下、室温で3時間かき混ぜた。 Colorless oil obtained, 5% palladium - a mixture of carbon (5.00 g) and tetrahydrofuran (200 ml), under a hydrogen atmosphere was stirred at room temperature for 3 hours. パラジウム−炭素をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。 Palladium - After removal by filtration of carbon, the filtrate was concentrated. 得られた結晶をろ取し、5−[2 The obtained crystals were collected by filtration, 5- [2
−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4−メトキシメトキシメチル−2−フェニルオキサゾール(3.24 - (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4-methoxy-methoxymethyl-2-phenyl-oxazole (3.24
g,収率79%)を得た。 g, 79% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点102〜103℃。 Melting point 102~103 ℃. 参考例66 5−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−4− Reference Example 66 5- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4-
メトキシメトキシメチル−2−フェニルオキサゾール(3.12g)、4−クロロメチル−5−メチル−2− Methoxymethoxy-2-phenyl-oxazole (3.12 g), 4-chloro-5-methyl-2-
フェニルオキサゾール(2.28g)、炭酸カリウム(1.27g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)の混合物を90℃で15時間かき混ぜた。 Phenyloxazole (2.28 g), potassium carbonate (1.27 g) and N, N- mixture of dimethylformamide (50ml) was stirred for 15 hours at 90 ° C..
反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 有機層を、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer, dilute hydrochloric acid, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から、5−[2−[4− The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 3, volume ratio) from the fraction eluted, 5- [2- [4-
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシフェニル]エチル]−4−メトキシメトキシメチル−2−フェニルオキサゾール(4.70g,収率85 (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy phenyl] ethyl] -4-methoxy-methoxymethyl-2-phenyl-oxazole (4.70 g, yield 85
%)を無色結晶として得た。 %) Was obtained as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点124〜125℃。 Melting point 124~125 ℃.

【0140】参考例67 5−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシフェニル]エチル]−4−メトキシメトキシメチル−2−フェニルオキサゾール(3.8 [0140] Reference Example 67 5- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy phenyl] ethyl] -4-methoxy-methoxymethyl-2-phenyl-oxazole (3.8
0g)、10%硫酸(10ml)およびテトラヒドロフラン(100ml)の混合物を2時間還流した後、濃縮した。 0 g), after a 10% mixture of sulfuric acid (10ml) and tetrahydrofuran (100ml) was refluxed for 2 hours and concentrated. 残留物に酢酸エチルを注ぎ、飽和食塩水で洗浄、 To the residue poured into ethyl acetate, washed with brine,
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 After drying over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、 The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted,
[5−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4− [5- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-
オキサゾリル)メトキシフェニル]エチル]−2−フェニル−4−オキサゾリル]メタノール(2.03g,収率59%)を無色結晶として得た。 Oxazolyl) methoxy phenyl] ethyl] -2-phenyl-4-oxazolyl] methanol (2.03 g, 59% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点142〜143℃。 Melting point 142~143 ℃. 参考例68 [5−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4− Reference Example 68 [5- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-
オキサゾリル)メトキシフェニル]エチル]−2−フェニル−4−オキサゾリル]メタノール(1.00g)および塩化チオニル(2ml)の混合物を0℃で1時間かき混ぜた後、濃縮した。 Oxazolyl) The mixture of methoxyphenyl] ethyl] -2-phenyl-4-oxazolyl] methanol (1.00 g) and thionyl chloride (2 ml) was stirred 1 hour at 0 ° C., and concentrated. 残留物に酢酸エチルを注ぎ、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 To the residue poured into ethyl acetate, saturated aqueous sodium bicarbonate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 得られた残留物、シアン化ナトリウム(210mg)およびジメチルスルホキシド(2 The resulting residue, sodium cyanide (210 mg) and dimethyl sulfoxide (2
0ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた。 A mixture of 0 ml) was stirred at room temperature for 15 hr. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 有機層を、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer, dilute hydrochloric acid, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、[5−[2−[4− The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted, [5- [2- [4-
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシフェニル]エチル]−2−フェニル−4−オキサゾリル]アセトニトリル(560g,収率56%)を無色結晶として得た。 (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy phenyl] ethyl] -2-phenyl-4-oxazolyl] acetonitrile (560 g, 56% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点97〜98℃。 Melting point 97~98 ℃.

【0141】参考例69 [5−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4− [0141] Reference Example 69 [5- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-
オキサゾリル)メトキシフェニル]エチル]−2−フェニル−4−オキサゾリル]メタノール(0.78g)および塩化チオニル(2ml)の混合物を0℃で30分間かき混ぜた後、濃縮した。 Oxazolyl) The mixture of methoxyphenyl] ethyl] -2-phenyl-4-oxazolyl] methanol (0.78 g) and thionyl chloride (2 ml) was stirred for 30 min at 0 ° C., and concentrated. 残留物に酢酸エチルを注ぎ、 To the residue poured into ethyl acetate,
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 Saturated aqueous sodium bicarbonate solution, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 得られた残留物のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、マロン酸ジエチル(1. To the resulting residue in tetrahydrofuran (10ml) solution, diethyl malonate (1.
36g)、水素化ナトリウム(60%、油性、0.33 36 g), sodium hydride (60%, oily, 0.33
g)およびテトラヒドロフラン(30ml)の混合物を0℃で加え、室温で15時間かき混ぜた後、1時間還流した。 A mixture of g) and tetrahydrofuran (30ml) was added at 0 ° C., was stirred at room temperature for 15 hr, and refluxed for 1 hour. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
有機層を、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer, dilute hydrochloric acid, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル− The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate -
ヘキサン(1:6,容積比)溶出部から、2−エトキシカルボニル−3−[5−[2−[4−(5−メチル−2 Hexane (1: 6, volume ratio) from the fraction eluted, 2-ethoxycarbonyl-3- [5- [2- [4- (5-methyl-2
−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシフェニル]エチル]−2−フェニル−4−オキサゾリル]プロピオン酸エチル(550g,収率53%)を無色油状物として得た。 - to give phenyl 4-oxazolyl) methoxy phenyl] ethyl] -2-phenyl-4-oxazolyl] ethyl propionate (550 g, 53% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 1.23(6H, t, J=7.0 Hz), 2.43(3H, s), NMR (CDCl 3) δ: 1.23 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.43 (3H, s),
2.86-2.99(6H, m), 3.82(1H, t, J=7.6 Hz), 4.18(2H, 2.86-2.99 (6H, m), 3.82 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.18 (2H,
q, J=7.0 Hz), 4.97(2H, s), 6.92-6.97(2H, m),7.11- q, J = 7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 6.92-6.97 (2H, m), 7.11-
7.15(2H, m), 7.40-7.45(6H, m), 7.93-8.05(4H, m)。 7.15 (2H, m), 7.40-7.45 (6H, m), 7.93-8.05 (4H, m). 参考例70 4−ブロモ−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(2.00g)、N−メチルチオ尿素(640m Reference Example 70 4-Bromo-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (2.00 g), N-methylthiourea (640m
g)、酢酸ナトリウム(640mg)およびエタノール(15ml)の混合物を30分間加熱還流した。 g), and the mixture of sodium acetate (640 mg) and ethanol (15ml) was heated under reflux for 30 minutes. 反応混合物を水に注ぎ、析出する3−[2−[N−(1−メチル)アミノ]−4−フェニル−5−チアゾリル]プロピオン酸メチル(1.50g,収率77%)の無色結晶をろ取した。 The reaction mixture was poured into water, precipitated 3- [2- [N- (1- methyl) amino] -4-phenyl-5-thiazolyl] propionate (1.50 g, 77% yield) of colorless crystals of collected by filtration was. 酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from isopropyl ether. 融点90〜91℃。 Melting point 90~91 ℃.

【0142】参考例71 コハク酸モノエチルエステル(22.0g)とトリエチルアミン(16.8g)のテトラヒドロフラン(150 [0142] tetrahydrofuran Reference Example 71 succinic acid monoethyl ester (22.0 g) and triethylamine (16.8 g) (0.99
ml)溶液に、クロロギ酸エチル(18.0g)を−2 In ml) solution of ethyl chloroformate (18.0 g) -2
0℃で滴下した。 It was added dropwise at 0 ℃. 30分間かき混ぜた後、粉砕したチオセミカルバジド(13.7g)を加え、室温で7時間かき混ぜた。 After stirring for 30 minutes, ground thiosemicarbazide a (13.7 g) was added and stirred at room temperature for 7 hours. 反応混合物に水を加え、2規定塩酸で酸性化し、クロロホルムで抽出した。 Water was added to the reaction mixture, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with chloroform. 水層を分離し、塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。 The aqueous layer was separated, sodium chloride was added and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留した結晶をジクロロメタン−エタノールから再結晶して4−[2−(アミノカルボチオイル)ヒドラジノ]−4−オキソブタン酸エチルの無色プリズム晶(8.23g,25%)を得た。 The residual crystals dichloromethane - was recrystallized from ethanol 4- [2- (Amino carbothioyl) hydrazino] -4 colorless prisms oxobutanoic acid ethyl (8.23 g, 25%) was obtained. 融点143−144 Melting point 143-144
℃。 ℃. 参考例72 4−[2−(アミノカルボチオイル)ヒドラジノ]−4 Reference Example 72 4- [2- (Amino carbothioyl) hydrazino] -4
−オキソブタン酸エチルの無色プリズム晶(8.00 - colorless prisms ethyl oxobutanoate (8.00
g)、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(1.40g)およびエタノール(30ml)の混合物を8時間加熱還流した。 g), 28% sodium methoxide - mixture heated to reflux for 8 h in methanol (1.40 g) and ethanol (30 ml). 反応混合物を氷水に注ぎ、2規定塩酸で酸性化して析出した3−(5−メルカプト−1 The reaction mixture was poured into ice water, 2N hydrochloric acid was precipitated by acidification 3- (5-mercapto -1
H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピオン酸エチルの結晶(4.27g,58%)を得た。 H-1,2,4-triazol-3-yl) crystals of ethyl propionate (4.27 g, to obtain a 58%). エタノール−水から再結晶して無色プリズム晶を得た。 Ethanol - yield colorless prisms by recrystallization from water. 融点1 Melting point 1
78−179℃。 78-179 ℃.

【0143】参考例73 3,5−ジヒドロキシ安息香酸エチル(15.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(180ml)溶液に、 [0143] N of Reference Example 73 3,5-dihydroxybenzoic acid ethyl (15.0 g), N- dimethylformamide (180 ml) solution,
水素化ナトリウム(油性,60%,3.30g)を0℃ Sodium hydride (oily, 60%, 3.30g) and 0 ℃
で徐々に加え、30分間かき混ぜた。 In gradually, and the mixture was stirred for 30 minutes. ヨードエタン(1 Iodoethane (1
2.9g)を加えた後、さらに2時間かき混ぜた。 After adding 2.9 g), it stirred for an additional 2 hours. 反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で酸性化後、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water, after acidification with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層を、水洗、乾燥(MgS The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgS
4 )後、濃縮した。 O 4) after, and concentrated. 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から、3−エトキシ−5−ヒドロキシ安息香酸エチル(6.75g,収率39%)の結晶を得た。 The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 3, volume ratio) from the fraction eluted, 3-ethoxy-5-hydroxy-benzoic acid ethyl (6.75 g, 39% yield) to obtain a crystal. ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して無色針状晶を得た。 Diethyl ether - was recrystallized from hexane to give colorless needles. 融点62−63℃。 Melting point 62-63 ℃. 参考例74 3−エトキシ−5−ヒドロキシ安息香酸エチル(3.0 Reference Example 74 3-ethoxy-5-hydroxy-benzoic acid ethyl (3.0
0g)、4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(3.26g)、炭酸カリウム(2.17 0 g), 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyl-oxazole (3.26 g), potassium carbonate (2.17
g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(60ml) g) and N, N- dimethylformamide (60 ml)
の混合物を80℃で2時間かき混ぜた。 Mixture was stirred 2 hours at 80 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で酸性化後、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water, after acidification with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層を、水洗、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4,容積比)溶出部から、3−エトキシ−5−(5−メチル−2 The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 4, volume ratio) from the fraction eluted, 3-ethoxy-5- (5-methyl-2
−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)安息香酸エチル(5.40g、99%)を油状物として得た。 - to give phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzoate (5.40 g, 99%) as an oil. NMR(CDCl 3 )δ: 1.38(3H, t, J=7 Hz), 1.41(3H, t, J=7 NMR (CDCl 3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7
Hz), 2.46(3H, s), 4.05(2H, q, J=7 Hz), 4.36(2H, Hz), 2.46 (3H, s), 4.05 (2H, q, J = 7 Hz), 4.36 (2H,
q, J=7 Hz), 5.01(2H, s), 6.77(1H, t, J=2 Hz),7.22 q, J = 7 Hz), 5.01 (2H, s), 6.77 (1H, t, J = 2 Hz), 7.22
(1H, dd, J=2, 1 Hz), 7.30(1H, dd, J=2, 1 Hz), 7.4- (1H, dd, J = 2, 1 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2, 1 Hz), 7.4-
7.5(3H, m), 7.95-8.05(2H, m)。 7.5 (3H, m), 7.95-8.05 (2H, m).

【0144】参考例75 3−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5 [0144] Reference Example 75 3-hydroxy-1-phenyl--1H- pyrazole -5
−カルボン酸メチル(5.60g)、4−(4−クロロメチル−2−メトキシフェノキシメチル)−2−(2− - carboxylate (5.60 g), 4-(4-chloro-2-methoxyphenoxy) -2- (2-
フリル)−5−メチルオキサゾール(9.45g)、炭酸カリウム(3.55g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)の混合物を90℃で15時間かき混ぜた。 Furyl) -5-methyloxazole (9.45 g), potassium carbonate (3.55 g) and N, N- mixture of dimethylformamide (200ml) was stirred for 15 hours at 90 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgS
4 )後、濃縮した。 O 4) after, and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、3− Were collected by filtration and the resulting colorless crystals, 3-
[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1 [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1
−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(12.40g,収率94%)を得た。 - phenyl -1H- pyrazole-5-carboxylic acid methyl (12.40 g, 94% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点146〜147℃。 Melting point 146~147 ℃. 参考例76 3−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ] Reference Example 76 3- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy]
−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(12.10g)のテトラヒドロフラン(300m -1-tetrahydrofuran phenyl -1H- pyrazole-5-carboxylate (12.10 g) (300 meters
l)溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(89 To l) solution, lithium aluminum hydride at 0 ° C. (89
0mg)を加えた後、室温で1時間かき混ぜた。 After addition of 0 mg), it was stirred at room temperature for 1 hour. 反応混合物に硫酸ナトリウム10水和物(7.57g)を加えた後、室温で1時間かき混ぜた。 After adding sodium sulfate decahydrate (7.57 g) to the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。 After removing the precipitate filtered, the filtrate was concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[3−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル− Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [3- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl -
4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル] 4-oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl]
メタノール(11.19g,収率98%)を得た。 Methanol (11.19 g, 98% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点106〜107 Melting point 106-107
℃。 ℃.

【0145】参考例77 [3−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4− [0145] Reference Example 77 [3- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-
オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]メタノール(9.50g)、活性二酸化マンガン(30. Oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl] methanol (9.50 g), activated manganese dioxide (30.
00g)およびテトラヒドロフラン(300ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた。 A mixture of 200 g) and tetrahydrofuran (300 ml) was stirred at room temperature for 15 hr. 二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。 After removal by filtration manganese dioxide, the filtrate was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から3−[4−[2− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 1, volume ratio) from the fraction eluted 3- [4- [2-
(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル− (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-phenyl -
1H−ピラゾール−5−カルボアルデヒド(7.27 1H- pyrazole-5-carbaldehyde (7.27
g,収率77%)を無色結晶として得た。 g, 77% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル− Ethyl acetate -
ヘキサンから再結晶した。 It was recrystallized from hexane. 融点103〜104℃。 Melting point 103~104 ℃. 参考例78 t−ブトキシカリウム(1.46g)およびジメトキシエタン(50ml)の混合物に、p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(1.33g)のジメトキシエタン(50ml)溶液を−78℃で加え、5分間かき混ぜた後、3−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4 To a mixture of Reference Example 78 t-butoxy potassium (1.46 g) and dimethoxyethane (50ml), dimethoxyethane (50ml) solution of p- toluenesulfonylmethyl isocyanide (1.33 g) was added at -78 ° C., stirred for 5 minutes after, 3- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4
−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボアルデヒド(3.00g)のジメトキシエタン(50ml) - oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-dimethoxyethane phenyl -1H- pyrazole-5-carbaldehyde (3.00g) (50ml)
溶液を加えた。 The solution was added. 得られる混合液をそのままの温度で1時間かき混ぜた後、室温まで昇温しながら1時間かき混ぜた。 After the resulting mixture was stirred 1 hour at the same temperature and stirred for 1 hour while raising the temperature to room temperature. 得られる混合液に、メタノール(50ml)を加え、 The resulting mixture, methanol (50ml) was added,
2時間還流した。 It was refluxed for 2 hours. 冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 After cooling, the reaction mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から[3−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 1, volume ratio) [3- [4- [2- (2-furyl) from the fraction eluted with 5-methyl-4
−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]アセトニトリル(450mg,収率15%)を無色結晶として得た。 - give oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl] acetonitrile (450 mg, 15% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点141〜142℃。 Melting point 141~142 ℃.

【0146】参考例79 3−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5 [0146] Reference Example 79 3-hydroxy-1-phenyl--1H- pyrazole -5
−カルボン酸(29.55g)、臭化ベンジル(35m - carboxylic acid (29.55 g), benzyl bromide (35m
l)、炭酸カリウム(40.99g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(300ml)の混合物を90℃で終夜かき混ぜた。 l), potassium carbonate (40.99g) and N, N- mixture of dimethylformamide (300 ml) was stirred overnight at 90 ° C.. 反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、3−ベンジルオキシ− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted with 3-benzyloxy -
1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸ベンジル(51.33g,収率92%)を無色油状物として得た。 1-phenyl--1H- pyrazole-5-carboxylic acid benzyl (51.33g, 92% yield) as a colorless oil. 1 H-NMR(CDCl 3 )δ:5.20 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.49 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 5.20 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.49
(1H, s), 7.18-7.47 (15H, m)。 (1H, s), 7.18-7.47 (15H, m). 参考例80 3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸ベンジル(50.88g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(200ml)、テトラヒドロフラン(200ml)およびエタノール(200ml)の混合物を室温で5時間還流した後、1規定塩酸(200 Room temperature mixture of Example 80 3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazole-5-carboxylic acid benzyl (50.88g), 1 N sodium hydroxide solution (200ml), tetrahydrofuran (200ml) and ethanol (200ml) in after refluxing for 5 hours, 1 N hydrochloric acid (200
ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 ml) was added and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、3−ベンジルオキシ− Collected by filtration and the resulting colorless crystals, 3-benzyloxy -
1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(3 1-phenyl--1H- pyrazole-5-carboxylic acid (3
6.91g,収率95%)を得た。 6.91 g, 95% yield). アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。 Acetone - was recrystallized from isopropyl ether. 融点163〜164℃。 Melting point 163~164 ℃.

【0147】参考例81 3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(33.00g)、ヨウ化メタン(8.5ml)、炭酸カリウム(18.88g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(300ml)の混合物を室温で終夜かき混ぜた。 [0147] Reference Example 81 3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazole-5-carboxylic acid (33.00g), iodomethane (8.5 ml), potassium carbonate (18.88g) and N, N- a mixture of dimethylformamide (300 ml) was stirred at room temperature overnight. 反応混合物を希塩酸に注ぎ、 The reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid,
酢酸エチルで抽出した。 And extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate -
ヘキサン(1:4,容積比)溶出部から3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(33.48g,収率97%)を無色結晶として得た。 Hexane (1: 4, volume ratio) was obtained from the fraction eluted with 3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazole-5-carboxylic acid methyl (33.48 g, 97% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点5 Melting point 5
3〜54℃。 3~54 ℃. 参考例82 3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(14.53g)およびテトラヒドロフラン(300ml)の混合物に、水素化アルミニウムリチウム(1.79g)を0℃でゆっくりと加えた後、室温で1時間かき混ぜた。 To a mixture of Reference Example 82 3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazole-5-carboxylic acid methyl (14.53 g) and tetrahydrofuran (300 ml), lithium aluminum hydride (1.79 g) slowly at 0 ℃ after addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 反応混合物に硫酸ナトリウム・10水和物(15.20g)を0℃でゆっくりと加えた後、室温で30分間かき混ぜた。 After slowly adding sodium sulfate decahydrate (15.20 g) at 0 ℃ the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 不溶物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。 After removal by filtration the insoluble matter, the filtrate was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、(3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(11.65g,収率88%)を無色結晶として得た。 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted, (3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl) methanol (11.65 g to give a 88% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点8 Melting point 8
7〜88℃。 7~88 ℃.

【0148】参考例83 (3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(11.20g)、活性二酸化マンガン(30.00g)およびテトラヒドロフラン(300ml)の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。 [0148] A mixture of Reference Example 83 (3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl) methanol (11.20 g), activated manganese dioxide (30.00 g) and tetrahydrofuran (300 ml), at room temperature and the mixture was stirred overnight. 不溶物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。 After removal by filtration the insoluble matter, the filtrate was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted with 3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazol-5
カルボアルデヒド(10.10g,収率91%)を淡黄色油状物として得た。 The carbaldehyde (10.10 g, 91% yield) as a pale yellow oil. 1 H-NMR(CDCl 3 )δ:5.31 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.32- 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 5.31 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.32-
7.52 (10H, m), 9.78 (1H, s)。 7.52 (10H, m), 9.78 (1H, s). 参考例84 3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボアルデヒド(6.24g)、ジエチルホスホノ酢酸エチル(5.55g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)の混合物に、0℃で水素化ナトリウム(60%、油性、960mg)を加え、室温で終夜かき混ぜた。 To a mixture of Reference Example 84 3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazole-5-carbaldehyde (6.24 g), ethyl diethylphosphonoacetate (5.55 g) and N, N- dimethylformamide (50 ml), sodium hydride (60%, oily, 960 mg) was added at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature overnight. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was diluted hydrochloric acid, followed by washing with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4,容積比)溶出部から、(E)− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 4, volume ratio) from the fraction eluted, (E) -
3−(3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)プロペン酸エチル(7.33g,収率94%)を淡黄色油状物として得た。 To give 3- (3-benzyloxy-1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl) ethyl propenoate (7.33 g, 94% yield) as a pale yellow oil.

【0149】参考例85 (E)−3−(3−ベンジルオキシ−1−フェニル−1 [0149] Reference Example 85 (E) -3- (3- benzyloxy-1-phenyl -1
H−ピラゾール−5−イル)プロペン酸エチル(7.3 H- pyrazol-5-yl) ethyl propenoate (7.3
3g)、5%パラジウム−炭素(7.11g)およびテトラヒドロフラン(50ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。 3 g), 5% palladium - mixture under a hydrogen atmosphere carbon (7.11 g) and tetrahydrofuran (50 ml), at room temperature, was stirred overnight. パラジウム−炭素をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。 Palladium - After removal by filtration of carbon, the filtrate was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から、3−(3−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)プロピオン酸エチル(4.85g,収率89%)を無色結晶として得た。 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted, 3- (3-hydroxy-1-phenyl--1H- pyrazol-5-yl) propionate ( 4.85 g, 89% yield) as colorless crystals. アセトン−ヘキサンから再結晶した。 Acetone - was recrystallized from hexane. 融点150〜151℃。 Melting point 150~151 ℃.

【0150】実施例1 4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニル]アセトキシ−5−オキソ−5 [0150] EXAMPLE 1 4- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] acetoxy-5-oxo -5
−フェニルペンタン酸メチル(1.34g)、酢酸アンモニウム(685mg)および酢酸(5ml)の混合物を3時間還流した。 - methylphenyl pentanoate (1.34 g), and refluxed mixture of ammonium acetate (685 mg) and acetic acid (5ml) for 3 hours. 冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加えた。 After cooling, ethyl acetate was added to the reaction mixture. 得られた酢酸エチル溶液は、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The resulting ethyl acetate solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, followed by washing with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:5,容積比)溶出部から3−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 5, volume ratio) from the fraction eluted 3- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-
オキサゾリルメトキシ)ベンジル]−4−フェニル−5 Oxazolylmethoxy) benzyl] -4-phenyl-5
−オキサゾリル]プロピオン酸メチル(1.07g,収率83%)を無色油状物として得た。 - give oxazolyl] propionate (1.07 g, 83% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.43(3H, s), 2.64-2.73(2H, m), 3.14- NMR (CDCl 3) δ: 2.43 (3H, s), 2.64-2.73 (2H, m), 3.14-
3.22(2H, m), 3.64(3H,s), 4.06(2H, s), 4.98(2H, s), 3.22 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.98 (2H, s),
6.98(2H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.47(8H, m), 7.59-7.6 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.47 (8H, m), 7.59-7.6
6(2H, m), 7.98-8.04(2H, m)。 6 (2H, m), 7.98-8.04 (2H, m). 実施例2 3−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジル]−4−フェニル−5− Example 2 3- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl] -4-phenyl-5-
オキサゾリル]プロピオン酸メチル(1.00g)、水酸化リチウム水和物(171mg)、テトラヒドロフラン(6ml)、水(4ml)およびメタノール(4m Oxazolyl] propionate (1.00 g), lithium hydroxide hydrate (171 mg), tetrahydrofuran (6 ml), water (4 ml) and methanol (4m
l)の混合物を室温で1時間かき混ぜた。 A mixture of l) was stirred at room temperature for 1 hr. 反応混合物に1規定塩酸(5.8ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 1 N hydrochloric acid (5.8 ml) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgS
4 )後、濃縮し、3−[2−[4−(5−メチル−2 O 4) after, and concentrated to give 3- [2- [4- (5-methyl-2
−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジル]− - phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl] -
4−フェニル−5−オキサゾリル]プロピオン酸(91 4-phenyl-5-oxazolyl] propionic acid (91
8mg,収率94%)を無色結晶として得た。 8 mg, 94% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点142〜143℃。 Melting point 142~143 ℃.

【0151】実施例3 4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニル]アセトアミド−5−オキソ− [0151] Example 3 4- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] acetamide-5-oxo -
5−フェニルペンタン酸メチル(600mg)、酢酸アンモニウム(307mg)および酢酸(5ml)の混合物を4時間還流した。 5-phenyl-pentanoic acid methyl (600 mg), was refluxed ammonium acetate (307 mg) and acetic acid (5ml) for 4 hours. 冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加えた。 After cooling, ethyl acetate was added to the reaction mixture. 得られた酢酸エチル溶液は、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The resulting ethyl acetate solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, followed by washing with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:1,容積比)溶出部から3−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (3: 1, volume ratio) from the fraction eluted 3- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4
−オキサゾリルメトキシ)ベンジル]−4−フェニル− - oxazolylmethoxy) benzyl] -4-phenyl -
1H−イミダゾール−5−イル]プロピオン酸メチル(358mg,収率62%)を無色結晶として得た。 1H- imidazol-5-yl] propionate (358 mg, 62% yield) as colorless crystals. アセトン−ヘキサンから再結晶した。 Acetone - was recrystallized from hexane. 融点128〜129 Melting point 128-129
℃。 ℃. 実施例4 3−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジル]−4−フェニル−1H Example 4 3- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl] -4-phenyl -1H
−イミダゾール−5−イル]プロピオン酸メチル(25 - imidazol-5-yl] propionate (25
0mg)、水酸化リチウム水和物(62.0mg)、テトラヒドロフラン(6ml)、水(4ml)およびメタノール(4ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた。 0 mg), lithium hydroxide hydrate (62.0 mg), tetrahydrofuran (6 ml), a mixture of water (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 1 hour.
反応混合物に1規定塩酸(1.5ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 1 N hydrochloric acid (1.5 ml) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine,
乾燥(MgSO 4 )後、濃縮し、3−[2−[4−(5 After drying (MgSO 4), concentrated, 3- [2- [4- (5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ) - methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)
ベンジル]−4−フェニル−1H−イミダゾール−5− Benzyl] -4-phenyl -1H- imidazole-5
イル]プロピオン酸(132mg,収率54%)を無色結晶として得た。 Yl] propionic acid (132 mg, 54% yield) as colorless crystals. アセトンから再結晶した。 It was recrystallized from acetone. 融点193 Melting point 193
〜196℃。 ~196 ℃.

【0152】実施例5 4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニル]アセトアミド−5−オキソ− [0152] Example 5 4- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] acetamide-5-oxo -
5−フェニルペンタン酸メチル(750mg)、オキシ塩化リン(437mg)およびトルエン(7ml)の混合物を1.5時間還流した。 5-phenyl-pentanoic acid methyl (750 mg), the mixture of phosphorus oxychloride (437 mg) and toluene (7 ml) was refluxed for 1.5 hours. 冷却後、反応混合物に冷飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。 After cooling, the cold saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:3,容積比)溶出部から3−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 3, volume ratio) from the fraction eluted 3- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-
オキサゾリルメトキシ)ベンジル]−5−フェニル−4 Oxazolylmethoxy) benzyl] -5-phenyl-4
−オキサゾリル]プロピオン酸メチル(192mg,収率27%)を無色油状物として得た。 - give oxazolyl] propionate (192 mg, 27% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.41(3H, s), 2.73-2.82(2H, m), 3.02- NMR (CDCl 3) δ: 2.41 (3H, s), 2.73-2.82 (2H, m), 3.02-
3.11(2H, m), 3.65(3H,s), 4.06(2H, s), 4.97(2H, s), 3.11 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.97 (2H, s),
6.98(2H, d, J=8.4 Hz), 7.22-7.47(8H, m), 7.52-7.5 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.47 (8H, m), 7.52-7.5
9(2H, m), 7.98-8.04(2H, m)。 9 (2H, m), 7.98-8.04 (2H, m). 実施例6 3−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジル]−5−フェニル−4− EXAMPLE 6 3- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl] -5-phenyl-4-
オキサゾリル]プロピオン酸メチル(192mg)、水酸化リチウム水和物(47.6mg)、テトラヒドロフラン(6ml)、水(4ml)およびメタノール(4m Oxazolyl] propionate (192 mg), lithium hydroxide hydrate (47.6 mg), tetrahydrofuran (6 ml), water (4 ml) and methanol (4m
l)の混合物を室温で1.5時間かき混ぜた。 A mixture of l) was stirred at room temperature for 1.5 hours. 反応混合物に1規定塩酸(1.2ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 1 N hydrochloric acid (1.2 ml) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(M The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (M
gSO 4 )後、濃縮し、3−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジル]−5−フェニル−4−オキサゾリル]プロピオン酸(158mg,収率85%)を無色結晶として得た。 MgSO 4) after, and concentrated to give 3- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl] -5-phenyl-4-oxazolyl] propionic acid (158 mg, yield: 85%) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点136〜13 Melting point 136-13
7℃。 7 ℃.

【0153】実施例7 4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニル]アセトアミド−5−オキソ− [0153] EXAMPLE 7 4- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] acetamide-5-oxo -
5−フェニルペンタン酸メチル(600mg)、ローソン試薬(530mg)およびトルエン(5ml)の混合物を1時間還流した。 5-phenyl-pentanoic acid methyl (600 mg), a mixture of Lawesson's reagent (530 mg) and toluene (5ml) was refluxed for 1 hour. 冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2, After cooling, subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 2,
容積比)溶出部から3−[2−[4−(5−メチル−2 From volume ratio) eluate 3- [2- [4- (5-methyl-2
−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジル]− - phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl] -
5−フェニル−4−チアゾリル]プロピオン酸メチル(562mg,収率94%)を淡茶色油状物として得た。 5-phenyl-4-thiazolyl] propionate was obtained (562 mg, 94% yield) as a pale brown oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.43(3H, s), 2.74-2.83(2H, m), 3.04- NMR (CDCl 3) δ: 2.43 (3H, s), 2.74-2.83 (2H, m), 3.04-
3.12(2H, m), 3.64(3H,s), 4.23(2H, s), 4.99(2H, s), 3.12 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.99 (2H, s),
7.00(2H, d, J=8.8 Hz), 7.25-7.47(10H, m),7.98-8.0 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.47 (10H, m), 7.98-8.0
4(2H, m)。 4 (2H, m). 実施例8 3−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジル]−5−フェニル−4− EXAMPLE 8 3- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl] -5-phenyl-4-
チアゾリル]プロピオン酸メチル(487mg)、水酸化リチウム水和物(117mg)、テトラヒドロフラン(6ml)、水(4ml)およびメタノール(4ml) Thiazolyl] propionate (487 mg), lithium hydroxide hydrate (117 mg), tetrahydrofuran (6 ml), water (4 ml) and methanol (4 ml)
の混合物を室温で1.5時間かき混ぜた。 The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. 反応混合物に1規定塩酸(2.8ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 1 N hydrochloric acid (2.8 ml) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgS
4 )後、濃縮し、3−[2−[4−(5−メチル−2 O 4) after, and concentrated to give 3- [2- [4- (5-methyl-2
−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジル]− - phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl] -
5−フェニル−4−チアゾリル]プロピオン酸(434 5-phenyl-4-thiazolyl] propionate (434
mg,収率92%)を無色結晶として得た。 mg, 92% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点119〜120℃。 Melting point 119~120 ℃.

【0154】実施例9 3−[2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−4−フェニル−5−オキサゾリル]プロピオン酸メチル(450 [0154] Example 9 3- [2- (4-hydroxyphenyl-thio) -4-phenyl-5-oxazolyl] propionate (450
mg)、4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(263mg)、炭酸カリウム(351m mg), 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyl-oxazole (263 mg), potassium carbonate (351m
g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)の混合物を50℃で3時間かき混ぜた。 g) and N, N- mixture of dimethylformamide (5ml) was stirred for 3 hours at 50 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4,容積比)溶出部から3−[2 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 4, volume ratio) 3 From the fraction eluted with [2
−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニルチオ]−4−フェニル−5−オキサゾリル]プロピオン酸メチル(609mg,収率91 - [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenylthio] -4-phenyl-5-oxazolyl] propionate (609 mg, yield: 91
%)を無色油状物として得た。 %) As a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.44(3H, s), 2.65(2H, t, J=7.7 Hz), NMR (CDCl 3) δ: 2.44 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.7 Hz),
3.17(2H, t, J=7.7 Hz),3.64(3H, s), 5.01(2H, s), 7. 3.17 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.64 (3H, s), 5.01 (2H, s), 7.
05(2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.48(6H, m), 7.53-7.65(4 05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.48 (6H, m), 7.53-7.65 (4
H, m), 7.98-8.05(2H, m)。 H, m), 7.98-8.05 (2H, m). 実施例10 3−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニルチオ]−4−フェニル− Example 10 3- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenylthio] -4-phenyl -
5−オキサゾリル]プロピオン酸メチル(250m 5-oxazolyl] methyl propionic acid (250m
g)、水酸化リチウム水和物(61.4mg)、テトラヒドロフラン(6ml)、水(4ml)およびメタノール(4ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。 g), lithium hydroxide hydrate (61.4 mg), tetrahydrofuran (6 ml), a mixture of water (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. 反応混合物に1規定塩酸(1.5ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 1 N hydrochloric acid (1.5 ml) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮し、3−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニルチオ]−4−フェニル−5−オキサゾリル]プロピオン酸(200mg,収率82%)を無色結晶として得た。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), concentrated, 3- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenylthio] -4- phenyl-5-oxazolyl] propionic acid (200 mg, 82% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点136 Melting point 136
〜137℃。 ~137 ℃.

【0155】実施例11 3−[2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−4−フェニル−5−チアゾリル]プロピオン酸メチル(350m [0155] Example 11 3- [2- (4-hydroxyphenyl-thio) -4-phenyl-5-thiazolyl] propionate (350 meters
g)、4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(196mg)、炭酸カリウム(260m g), 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyl-oxazole (196 mg), potassium carbonate (260 meters
g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)の混合物を50℃で2時間かき混ぜた。 g) and N, N- mixture of dimethylformamide (4 ml) was stirred 2 hours at 50 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から3−[2 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 3, volume ratio) 3 From the fraction eluted with [2
−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニルチオ]−4−フェニル−5−チアゾリル]プロピオン酸メチル(400mg,収率78 - [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenylthio] -4-phenyl-5-thiazolyl] propionate (400 mg, yield 78
%)を無色油状物として得た。 %) As a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.47(3H, s), 2.56(2H, t, J=7.8 Hz), NMR (CDCl 3) δ: 2.47 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 7.8 Hz),
3.15(2H, t, J=7.8 Hz),3.63(3H, s), 5.04(2H, s), 7. 3.15 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.63 (3H, s), 5.04 (2H, s), 7.
09(2H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.48(6H, m), 7.54-7.67(4 09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33-7.48 (6H, m), 7.54-7.67 (4
H, m), 8.00-8.06(2H, m)。 H, m), 8.00-8.06 (2H, m). 実施例12 3−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニルチオ]−4−フェニル− Example 12 3- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenylthio] -4-phenyl -
5−チアゾリル]プロピオン酸メチル(360mg)、 5-thiazolyl] propionate (360 mg),
水酸化リチウム水和物(83.5mg)、テトラヒドロフラン(6ml)、水(4ml)およびメタノール(4 Lithium hydroxide hydrate (83.5 mg), tetrahydrofuran (6 ml), water (4 ml) and methanol (4
ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。 The mixture ml) was stirred at room temperature for 2 hours. 反応混合物に1規定塩酸(2.1ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 1 N hydrochloric acid (2.1 ml) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(Mg The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (Mg
SO 4 )後、濃縮し、3−[2−[4−(5−メチル− SO 4) after, and concentrated to give 3- [2- [4- (5-methyl -
2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニルチオ]−4−フェニル−5−チアゾリル]プロピオン酸(338mg,収率96%)を無色結晶として得た。 2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenylthio] -4-phenyl-5-thiazolyl] propionate (338 mg, 96% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点121〜12 Melting point 121-12
2℃。 2 ℃.

【0156】実施例13 3−[2−(N−メチルアミノ)−4−フェニル−5− [0156] Example 13 3- [2- (N- methylamino) -4-phenyl-5-
チアゾリル]プロピオン酸メチル(400mg)のN, N thiazolyl] propionate (400 mg),
N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%,油性,70mg)を加え、 N- dimethylformamide (10ml) was added sodium hydride (60%, oily, 70 mg) was added at 0 ° C.,
そのままの温度で10分間かき混ぜた。 And the mixture was stirred for 10 minutes at the same temperature. 4−(4−クロロメチルフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(500mg)を加えた後、室温で1時間かき混ぜた。 After adding 4- (4-chloromethyl-phenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (500 mg), it was stirred at room temperature for 1 hour. 反応混合物を氷水に注ぎ、2規定塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into ice water, neutralized with 2 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9,容積比)溶出部から3−[2−[N− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 9, volume ratio) from the fraction eluted 3- [2- [N-
メチル−N−[4−(5−メチル−2−フェニル−4− Methyl -N- [4- (5- methyl-2-phenyl-4-
オキサゾリルメトキシ)ベンジル]アミノ]−4−フェニル−5−チアゾリル]プロピオン酸メチル(580m Oxazolylmethoxy) benzyl] amino] -4-phenyl-5-thiazolyl] propionate (580 m
g,収率72%)を無色油状物として得た。 g, to obtain a 72% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.44(3H, s), 2.63(2H, t, J=7.5 Hz), NMR (CDCl 3) δ: 2.44 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.5 Hz),
3.00(3H, s), 3.13(2H,t, J=7.5 Hz), 3.67(3H, s), 4. 3.00 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.67 (3H, s), 4.
62(2H, s), 4.99(2H, s), 6.99(2H, d, J=8.8 Hz), 7.2 62 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.2
-7.65(10H, m), 7.95-8.1(2H, m)。 -7.65 (10H, m), 7.95-8.1 (2H, m). 実施例14 3−[2−[N−メチル−N−[4−(5−メチル−2 Example 14 3- [2- [N- methyl--N- [4- (5- methyl-2
−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジル]アミノ]−4−フェニル−5−チアゾリル]プロピオン酸メチル(570mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2ml)、テトラヒドロフラン(5ml)およびメタノール(5ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた。 - phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl] amino] -4-phenyl-5-thiazolyl] propionate (570 mg), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (5ml) and methanol (5ml) the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water, neutralized with 2 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO
4 )後、濃縮した。 4) After, it was concentrated. 残留物をジエチルエーテル(40m The residue diethyl ether (40 m
l)に溶解し、10%塩酸−メタノール(0.5ml) Was dissolved in l), 10% hydrochloric acid - methanol (0.5 ml)
を加え、析出した固体をろ取した。 It was added thereto, and the precipitated solid was collected by filtration. メタノール−ジエチルエーテルから再結晶して、3−[2−[N−メチル− Methanol - was recrystallized from diethyl ether, 3- [2- [N- methyl -
N−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジル]アミノ]−4−フェニル−5 N- [4- (5- methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl] amino] -4-phenyl-5
−チアゾリル]プロピオン酸塩酸塩(270mg,収率46%)を無色結晶として得た。 - give thiazolyl] propionic acid hydrochloride (270 mg, 46% yield) as colorless crystals. 融点106〜108 Melting point of 106 to 108
℃。 ℃.

【0157】実施例15 4−(4−クロロメチルフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(433mg)および3 [0157] Example 15 4- (4-chloromethyl-phenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (433 mg) and 3
−[4−フェニル−2−[N−(1−プロピル)アミノ]−5−チアゾリル]プロピオン酸メチル(400m - [4-phenyl-2-[N-(1-propyl) amino] -5-thiazolyl] propionate (400 meters
g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%,油性,55.2 N of g), N-dimethylformamide (5ml) was added sodium hydride at 0 ° C. (60%, oily, 55.2
mg)を加え、そのままの温度で1時間かき混ぜた後、 mg) was added, and the mixture was stirred for one hour at the same temperature,
反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4),
濃縮した。 And concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4,容積比)溶出部から3−[2−[N−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジル]−N− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 4, volume ratio) from the fraction eluted 3- [2- [N- [4- (5- methyl-2-phenyl-4-oxazoline Rumetokishi) benzyl] -N-
(1−プロピル)アミノ]−4−フェニル−5−チアゾリル]プロピオン酸メチル(595mg,収率78%) (1-propyl) amino] -4-phenyl-5-thiazolyl] propionate (595 mg, 78% yield)
を無色油状物として得た。 As a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 0.93(3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.75(2H, NMR (CDCl 3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.75 (2H,
m), 2.43(3H, s), 2.62(2H, t, J=7.7 Hz), 3.13(2H, m), 2.43 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.13 (2H,
t, J=7.7 Hz), 3.27-3.36(2H, m), 3.66(3H, s),4.64(2 t, J = 7.7 Hz), 3.27-3.36 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.64 (2
H, s), 4.98(2H, s), 6.98(2H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7. H, s), 4.98 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.
48(8H, m), 7.56-7.62(2H, m), 7.99-8.04(2H, m)。 48 (8H, m), 7.56-7.62 (2H, m), 7.99-8.04 (2H, m). 実施例16 3−[2−[N−[4−(5−メチル−2−フェニル− EXAMPLE 16 3- [2- [N- [4- (5- methyl-2-phenyl -
4−オキサゾリルメトキシ)ベンジル]−N−(1−プロピル)アミノ]−4−フェニル−5−チアゾリル]プロピオン酸メチル(537mg)、水酸化リチウム水和物(116mg)、テトラヒドロフラン(6ml)、水(4ml)およびメタノール(4ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。 4-oxazolylmethoxy) benzyl]-N-(1-propyl) amino] -4-phenyl-5-thiazolyl] propionate (537 mg), lithium hydroxide hydrate (116 mg), tetrahydrofuran (6 ml), a mixture of water (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. 反応混合物に1規定塩酸(2.8 1 N hydrochloric acid to the reaction mixture (2.8
ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 ml) was added and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色油状物、10%塩酸−メタノール(3 Colorless oil obtained, 10% hydrochloric acid - methanol (3
ml)およびジエチルエーテル(30ml)の混合物を室温で10分間かき混ぜた後、濃縮し、3−[2−[N After stirring 10 minutes at room temperature a mixture of ml) and diethyl ether (30 ml), concentrated, 3- [2- [N
−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジル]−N−(1−プロピル)アミノ]−4−フェニル−5−チアゾリル]プロピオン酸塩酸塩(576mg,収率97%)を無色アモルファスとして得た。 - [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl]-N-(1-propyl) amino] -4-phenyl-5-thiazolyl] propionic acid hydrochloride (576 mg, yield: 97%) as a colorless amorphous substance. NMR(CDCl 3 )δ: 1.01(3H, t, J=7.3 Hz), 1.65-1.85(2H, NMR (CDCl 3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.65-1.85 (2H,
m), 2.55-2.63(5H, m),2.95(2H, t, J=7.2 Hz), 3.60- m), 2.55-2.63 (5H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.60-
3.80(2H, m), 5.10(2H, s), 5.40(2H, s), 7.09(2H, d, 3.80 (2H, m), 5.10 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.09 (2H, d,
J=8.4 Hz), 7.26-7.32(2H, m), 7.42-7.73(8H, m), 8. J = 8.4 Hz), 7.26-7.32 (2H, m), 7.42-7.73 (8H, m), 8.
38-8.45(2H, m)。 38-8.45 (2H, m).

【0158】実施例17 3−(5−メルカプト−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピオン酸エチル(450mg)、4 [0158] Example 17 3- (5-mercapto-1H-1,2,4-triazol-3-yl) propionate (450 mg), 4
−(4−クロロメチルフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(700mg)、炭酸カリウム(370mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。 - (4-chloromethyl-phenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (700 mg), potassium carbonate (370 mg) and N, N- mixture of dimethylformamide (20ml) was stirred at room temperature for 2 hours. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:2,容積比)溶出部から3− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (3: 2, volume ratio) from the fraction eluted 3-
[5−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルチオ]−1H−1,2,4− [5- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzylthio]-1H-1,2,4-
トリアゾール−3−イル]プロピオン酸エチルの結晶(600mg,収率56%)を得た。 It was obtained triazol-3-yl] crystals ethyl propionate (600 mg, 56% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点114〜115℃。 Melting point 114~115 ℃. 実施例18 3−[5−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルチオ]−1H−1,2, EXAMPLE 18 3- [5- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzylthio] -1H-1,2,
4−トリアゾール−3−イル]プロピオン酸エチル(5 4-triazol-3-yl] propionate (5
50mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3m 50 mg), 1 N sodium hydroxide solution (3m
l)、テトラヒドロフラン(5ml)およびエタノール(5ml)の混合物を室温で3時間かき混ぜた。 l), a mixture of tetrahydrofuran (5ml) and ethanol (5ml) was stirred at room temperature for 3 hours. 反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water, neutralized with 2 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO 4 The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4)
後、濃縮して3−[5−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルチオ]−1 After concentrated to 3- [5- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzylthio] -1
H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]プロピオン酸の結晶を得た。 To obtain crystals of H-1,2,4-triazol-3-yl] propionic acid. メタノール−酢酸エチルから再結晶して無色プリズム晶(410mg,収率79%)を得た。 Methanol - to give colorless prisms by recrystallization from ethyl acetate (410 mg, 79% yield).
融点170〜171℃。 Melting point 170~171 ℃.

【0159】実施例19 [2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニルチオ]−4−チアゾリル]酢酸エチル(330mg)、水酸化リチウム水和物(8 [0159] Example 19 [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenylthio] -4-thiazolyl] ethyl acetate (330 mg), lithium hydroxide hydrate (8
9.0mg)、テトラヒドロフラン(3ml)、水(2 9.0 mg), tetrahydrofuran (3 ml), water (2
ml)およびメタノール(2ml)の混合物を室温で4 The mixture ml) and methanol (2 ml) at room temperature 4
時間かき混ぜた。 It was stirred time. 反応混合物に1規定塩酸(2.2m 1 N hydrochloric acid to the reaction mixture (2.2 m
l)を加え、酢酸エチルで抽出した。 l) was added and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、 The ethyl acetate layer
飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮し、 Washed with saturated brine, dried (MgSO 4), concentrated,
[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)フェニルチオ]−4−チアゾリル]酢酸(215mg,収率69%)を無色結晶として得た。 [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenylthio] -4-thiazolyl] acetic acid (215 mg, 69% yield) as colorless crystals.
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点180〜1 Melting point 180-1
81℃。 81 ℃. 実施例20 3−(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)プロピオン酸エチル(900mg)、4 EXAMPLE 20 3- (1-benzyl-3-hydroxy -1H- pyrazol-4-yl) propionate (900 mg), 4
−(4−クロロメチルフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(1.06g)、炭酸カリウム(690mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で5時間かき混ぜた。 - (4-chloromethyl-phenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (1.06 g), it was stirred 5 h at 60 ° C. A mixture of potassium carbonate (690 mg) and N, N- dimethylformamide (10 ml).
反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4),
濃縮した。 And concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から無色油状物を得た。 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 3, volume ratio) to give a colorless oil from the fraction eluted. 得られた無色油状物、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5ml)、テトラヒドロフラン(5ml)およびエタノール(5ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、1規定塩酸(5ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 Colorless oil obtained, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5ml), was stirred at room temperature for 2 hours a mixture of tetrahydrofuran (5ml) and ethanol (5ml), 1N hydrochloric acid (5ml) was added, extracted with ethyl acetate did. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、3−[1−ベンジル−3−[4− Collected by filtration and the resulting colorless crystals, 3- [1-benzyl-3- [4-
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1H−ピラゾール−4−イル] (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl]
プロピオン酸(1.53g,収率89%)を得た。 Propionic acid (1.53 g, 89% yield). アセトン−ヘキサンから再結晶した。 Acetone - was recrystallized from hexane. 融点125〜126 Melting point 125-126
℃。 ℃.

【0160】実施例21 (3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4 [0160] Example 21 (3-hydroxy-1-methyl--1H- pyrazole -4
−イル)酢酸メチル(255mg)、4−[2−(4− - yl) acetate (255mg), 4- [2- (4-
クロロメチルフェノキシ)エチル]−5−メチル−2− Chloromethyl-phenoxy) ethyl] -5-methyl-2-
フェニルオキサゾール(492mg)、炭酸カリウム(415mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で8時間かき混ぜた。 Phenyloxazole (492 mg), potassium carbonate (415 mg) and N, was stirred for 8 hours at 60 ° C. A mixture of N- dimethylformamide (10 ml). 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から[1−メチル−3−[4−[2−(5−メチル− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 1, volume ratio) from the fraction eluted with [1-methyl-3- [4- [2- (5-methyl -
2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]ベンジルオキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(397mg,収率57%)を無色油状物として得た。 2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (397 mg, 57% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.38(3H, s), 2.98(2H, t, J=6.8 Hz), NMR (CDCl 3) δ: 2.38 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 6.8 Hz),
3.37(2H, s), 3.66(3H,s), 3.72(3H, s), 4.25(2H, t, 3.37 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.25 (2H, t,
J=6.8 Hz), 5.12(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.4 Hz), 7.1 J = 6.8 Hz), 5.12 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.1
7(1H, s), 7.30-7.48(5H, m), 7.94-8.01(2H, m)。 7 (1H, s), 7.30-7.48 (5H, m), 7.94-8.01 (2H, m). 実施例22 [1−メチル−3−[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]ベンジルオキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(37 EXAMPLE 22 [1-methyl-3- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (37
9mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2ml)、 9 mg), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml),
テトラヒドロフラン(4ml)およびエタノール(4m Tetrahydrofuran (4 ml) and ethanol (4m
l)の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、1規定塩酸(2ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 After stirring 2 hours the mixture l) at room temperature, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[1−メチル−3− Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [1-methyl-3-
[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]ベンジルオキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(333mg,収率91%)を得た。 It was obtained [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (333 mg, 91% yield). エタノール−ヘキサンから再結晶した。 Ethanol - was recrystallized from hexane. 融点148 Melting point 148
〜149℃。 ~149 ℃.

【0161】実施例23 (3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4 [0161] Example 23 (3-hydroxy-1-methyl--1H- pyrazole -4
−イル)酢酸メチル(245mg)、4−(4−クロロメチルフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(452mg)、炭酸カリウム(398m - yl) methyl acetate (245mg), 4- (4- chloro-methylphenoxy) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (452 ​​mg), potassium carbonate (398m
g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml) g) and N, N- dimethylformamide (10ml)
の混合物を60℃で6時間かき混ぜた。 Mixture was stirred for 6 hours at 60 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から[1− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 1, volume ratio) from the fraction eluted with [1-
メチル−3−[4−(5−メチル−2−フェニル−4− Methyl-3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-
オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(382mg,収率59 Oxazolylmethoxy) benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (382 mg, yield 59
%)を無色油状物として得た。 %) As a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.44(3H, s), 3.39(2H, s), 3.67(3H, NMR (CDCl 3) δ: 2.44 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.67 (3H,
s), 3.74(3H, s), 5.00(2H, s), 5.15(2H, s), 7.02(2 s), 3.74 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.02 (2
H, d, J=8.8 Hz), 7.19(1H, s), 7.29-7.52(5H, m), 7. H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, s), 7.29-7.52 (5H, m), 7.
98-8.08(2H, m)。 98-8.08 (2H, m). 実施例24 [1−メチル−3−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1H EXAMPLE 24 [1-methyl-3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy]-1H
−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(662mg)、 - pyrazol-4-yl] acetate (662 mg),
1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)、テトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、1規定塩酸(3ml) 1 N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml), was stirred at room temperature for 2 hours a mixture of tetrahydrofuran (6 ml) and ethanol (6 ml), 1 N hydrochloric acid (3 ml)
を加え、酢酸エチルで抽出した。 It was added and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[1−メチル−3−[4−(5 Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [1-methyl-3- [4- (5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ) - methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)
ベンジルオキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(601mg,収率94%)を得た。 It was obtained benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (601 mg, 94% yield). エタノール−ヘキサンから再結晶した。 Ethanol - was recrystallized from hexane. 融点133〜134℃。 Melting point 133~134 ℃.

【0162】実施例25 (3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4 [0162] Example 25 (3-hydroxy-1-methyl--1H- pyrazole -4
−イル)酢酸メチル(298mg)、5−クロロメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ピリジン(551mg)、炭酸カリウム(4 - yl) methyl acetate (298 mg), 5-chloromethyl-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) pyridine (551 mg), potassium carbonate (4
84mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10 84 mg) and N, N- dimethylformamide (10
ml)の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。 The mixture ml) was stirred for 4 hours at 60 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から[1−メチル−3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(67 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 1, volume ratio) [1-methyl From the fraction eluted with 3- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl methoxy) -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (67
0mg,収率85%)を無色油状物として得た。 0 mg, was obtained 85% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.48(3H, s), 3.37(2H, s), 3.67(3H, NMR (CDCl 3) δ: 2.48 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.67 (3H,
s), 3.73(3H, s), 5.15(2H, s), 5.31(2H, s), 6.82(1 s), 3.73 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.82 (1
H, d, J=8.8 Hz), 7.18(1H, s), 7.39-7.49(3H, m), 7. H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, s), 7.39-7.49 (3H, m), 7.
67(1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.98-8.05(2H, m), 8.23 67 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.98-8.05 (2H, m), 8.23
(1H, d, J=2.6 Hz)。 (1H, d, J = 2.6 Hz). 実施例26 [1−メチル−3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(66 EXAMPLE 26 [1-methyl-3- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (66
8mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)、 8 mg), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml),
テトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6m Tetrahydrofuran (6 ml) and ethanol (6 m
l)の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、1規定塩酸(3ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 After stirring 2 hours the mixture l) at room temperature, 1N hydrochloric acid (3 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[1−メチル−3− Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [1-methyl-3-
[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(585mg,収率90%)を得た。 To obtain [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (585 mg, 90% yield). エタノール−ヘキサンから再結晶した。 Ethanol - was recrystallized from hexane. 融点139 Melting point 139
〜140℃。 ~140 ℃.

【0163】実施例27 (3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4 [0163] Example 27 (3-hydroxy-1-methyl--1H- pyrazole -4
−イル)酢酸メチル(298mg)、4−クロロメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ピリジン(551mg)、炭酸カリウム(4 - yl) methyl acetate (298 mg), 4-chloromethyl-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) pyridine (551 mg), potassium carbonate (4
84mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10 84 mg) and N, N- dimethylformamide (10
ml)の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。 The mixture ml) was stirred for 4 hours at 60 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から[1−メチル−3−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−4−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(68 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 1, volume ratio) [1-methyl From the fraction eluted with 3- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl ) -4-pyridylmethoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (68
9mg,収率88%)を無色油状物として得た。 9 mg, 88% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.48(3H, s), 3.42(2H, s), 3.69(6H, NMR (CDCl 3) δ: 2.48 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.69 (6H,
s), 5.20(2H, s), 5.30(2H, s), 6.88(1H, s), 6.92(1 s), 5.20 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.92 (1
H, d, J=5.2 Hz), 7.18(1H, s), 7.39-7.49(3H, m), 7. H, d, J = 5.2 Hz), 7.18 (1H, s), 7.39-7.49 (3H, m), 7.
98-8.05(2H, m), 8.14(1H, d, J=5.2 Hz)。 98-8.05 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 5.2 Hz). 実施例28 [1−メチル−3−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−4−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(68 EXAMPLE 28 [1-methyl-3- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -4-pyridylmethoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (68
6mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)、 6 mg), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml),
テトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6m Tetrahydrofuran (6 ml) and ethanol (6 m
l)の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、1規定塩酸(3ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 After stirring 2 hours the mixture l) at room temperature, 1N hydrochloric acid (3 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[1−メチル−3− Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [1-methyl-3-
[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−4−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(471mg,収率71%)を得た。 To obtain [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -4-pyridylmethoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (471 mg, 71% yield). アセトン−ヘキサンから再結晶した。 Acetone - was recrystallized from hexane. 融点126〜 Melting point of 126 to
127℃。 127 ℃.

【0164】実施例29 (3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4 [0164] Example 29 (3-hydroxy-1-methyl--1H- pyrazole -4
−イル)酢酸メチル(298mg)、5−クロロメチル−3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)イソオキサゾール(533mg)、炭酸カリウム(484mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。 - yl) methyl acetate (298 mg), 5-chloromethyl-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) isoxazole (533 mg), potassium carbonate (484 mg) and N, N- dimethylformamide the mixture (10ml) was stirred for 4 hours at 60 ° C..
反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4),
濃縮した。 And concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から[1−メチル−3−[3−(5−メチル−2− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 1, volume ratio) [1-methyl From the fraction eluted with 3- [3- (5-methyl-2-
フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−5−イソオキサゾリルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(701mg,収率91%)を無色油状物として得た。 Phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazolyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (701 mg, 91% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.48(3H, s), 3.37(2H, s), 3.69(3H, NMR (CDCl 3) δ: 2.48 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.69 (3H,
s), 3.70(3H, s), 5.19(2H, s), 5.20(2H, s), 6.01(1 s), 3.70 (3H, s), 5.19 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.01 (1
H, s), 7.17(1H, s), 7.42-7.49(3H, m), 7.98-8.04(2 H, s), 7.17 (1H, s), 7.42-7.49 (3H, m), 7.98-8.04 (2
H, m)。 H, m). 実施例30 [1−メチル−3−[3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−5−イソオキサゾリルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(701mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3m EXAMPLE 30 [1-methyl-3- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazolyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] methyl acetate ( 701 mg), 1 N sodium hydroxide solution (3m
l)、テトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、1規定塩酸(3ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 l), was stirred at room temperature for 2 hours a mixture of tetrahydrofuran (6 ml) and ethanol (6 ml), 1N hydrochloric acid (3 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4)
後、濃縮した。 After, it was concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[1−メチル−3−[3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−5−イソオキサゾリルメトキシ] Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [1-methyl-3- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -5-isoxazolyl methoxy]
−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(547mg,収率81%)を得た。 -1H- pyrazol-4-yl] acetate (547 mg, 81% yield). アセトン−ヘキサンから再結晶した。 Acetone - was recrystallized from hexane. 融点149〜150℃。 Melting point 149~150 ℃.

【0165】実施例31 (3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4 [0165] Example 31 (3-hydroxy-1-methyl--1H- pyrazole -4
−イル)酢酸メチル(298mg)、2−(5−クロロメチル−3−イソオキサゾリルオキシメチル)キノリン(481mg)、炭酸カリウム(484mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。 - yl) methyl acetate (298mg), 2- (5- chloromethyl-3-isoxazolyl oxymethyl) quinoline (481 mg), potassium carbonate (484 mg) and N, a mixture of N- dimethylformamide (10 ml) 60 the mixture was stirred for 4 hours at ℃. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から[1−メチル−3 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 1, volume ratio) from the fraction eluted with [1-methyl-3
−[3−(2−キノリルメトキシ)−5−イソオキサゾリルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(676mg,収率95%)を無色油状物として得た。 - The [3- (2-quinolylmethoxy) -5-isoxazolyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (676 mg, 95% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 3.38(2H, s), 3.69(3H, s), 3.71(3H, NMR (CDCl 3) δ: 3.38 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.71 (3H,
s), 5.21(2H, s), 5.57(2H, s), 6.10(1H, s), 7.18(1 s), 5.21 (2H, s), 5.57 (2H, s), 6.10 (1H, s), 7.18 (1
H, s), 7.55(1H, ddd, J=1.0, 6.8, 8.2 Hz), 7.61(1H, H, s), 7.55 (1H, ddd, J = 1.0, 6.8, 8.2 Hz), 7.61 (1H,
d, J=8.8 Hz), 7.74(1H, ddd, J=1.6, 6.8, 8.4 Hz), d, J = 8.8 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 1.6, 6.8, 8.4 Hz),
7.84(1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 8.08-8.14(1H, m), 8.2 7.84 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 8.08-8.14 (1H, m), 8.2
1(1H, d, J=8.8 Hz)。 1 (1H, d, J = 8.8 Hz). 実施例32 [1−メチル−3−[3−(2−キノリルメトキシ)− EXAMPLE 32 [1-methyl-3- [3- (2-quinolylmethoxy) -
5−イソオキサゾリルメトキシ]−1H−ピラゾール− 5-isoxazolyl methoxy]-1H-pyrazole -
4−イル]酢酸メチル(674mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)、テトラヒドロフラン(6m 4-yl] acetate (674 mg), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml), tetrahydrofuran (6 m
l)およびエタノール(6ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、1規定塩酸(3ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 After stirring for 2 hours a mixture of l) and ethanol (6 ml) at room temperature, 1N hydrochloric acid (3 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine,
乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 After drying (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[1−メチル−3−[3−(2−キノリルメトキシ)−5−イソオキサゾリルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(532mg,収率82%)を得た。 Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [1-methyl-3- [3- (2-quinolylmethoxy) -5-isoxazolyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (532 mg, yield to obtain the rate 82%). テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。 Tetrahydrofuran - was recrystallized from hexane.
融点124〜125℃。 Melting point 124~125 ℃.

【0166】実施例33 (3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4 [0166] Example 33 (3-hydroxy-1-methyl--1H- pyrazole -4
−イル)酢酸メチル(255mg)、5−クロロメチル−2−(2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)ピリジン(475mg)、炭酸カリウム(415mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で5時間かき混ぜた。 - yl) methyl acetate (255 mg), a mixture of 5-chloromethyl-2- (2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) pyridine (475 mg), potassium carbonate (415 mg) and N, N- dimethylformamide (10ml) the mixture was stirred for 5 hours at 60 ℃. 反応混合物を水に注ぎ、 The reaction mixture was poured into water,
酢酸エチルで抽出した。 And extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate -
ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から[1−メチル− Hexane (2: 1, volume ratio) from the fraction eluted with [1-methyl -
3−[6−(2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ) 3- [6- (2-phenyl-4-thiazolylmethoxy)
−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(581mg,収率86%)を無色結晶として得た。 -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (581 mg, 86% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点85〜86℃。 Melting point 85~86 ℃. 実施例34 [1−メチル−3−[6−(2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(496mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)、テトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6ml)の混合物を室温で3時間かき混ぜた後、1規定塩酸(3ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 EXAMPLE 34 [1-methyl-3- [6- (2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (496 mg), 1 defines hydroxide aqueous sodium (3 ml), was stirred at room temperature for 3 hours a mixture of tetrahydrofuran (6 ml) and ethanol (6 ml), 1N hydrochloric acid (3 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[1−メチル−3−[6−(2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(432m Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [1-methyl-3- [6- (2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (432m
g,収率90%)を得た。 g, 90% yield). エタノール−ヘキサンから再結晶した。 Ethanol - was recrystallized from hexane. 融点156〜157℃。 Melting point 156~157 ℃.

【0167】実施例35 (3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4 [0167] Example 35 (3-hydroxy-1-methyl--1H- pyrazole -4
−イル)酢酸メチル(255mg)、5−クロロメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)ピリジン(496mg)、炭酸カリウム(41 - yl) methyl acetate (255 mg), 5-chloromethyl-2- (5-methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) pyridine (496 mg), potassium carbonate (41
5mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10m 5 mg) and N, N- dimethylformamide (10 m
l)の混合物を60℃で5時間かき混ぜた。 A mixture of l) was stirred for 5 hours at 60 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、 The ethyl acetate layer
飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 Washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated.
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 The residue was subjected to silica gel column chromatography,
酢酸エチル−ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から[1−メチル−3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ] Ethyl acetate - hexane (2: 1, volume ratio) from the fraction eluted with [1-methyl-3- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]
−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(501m -1H- pyrazol-4-yl] acetate (501m
g,収率72%)を無色油状物として得た。 g, to obtain a 72% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.57(3H, s), 3.37(2H, s), 3.68(3H, NMR (CDCl 3) δ: 2.57 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.68 (3H,
s), 3.73(3H, s), 5.16(2H, s), 5.45(2H, s), 6.83(1 s), 3.73 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.83 (1
H, d, J=8.8 Hz), 7.19(1H, s), 7.37-7.47(3H, m), 7. H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, s), 7.37-7.47 (3H, m), 7.
68(1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.86-7.93(2H, m), 8.24 68 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.86-7.93 (2H, m), 8.24
(1H, d, J=2.2 Hz)。 (1H, d, J = 2.2 Hz). 実施例36 [1−メチル−3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ] EXAMPLE 36 [1-methyl-3- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]
−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(497m -1H- pyrazol-4-yl] acetate (497m
g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2ml)、テトラヒドロフラン(4ml)およびエタノール(4ml) g), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and ethanol (4 ml)
の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、1規定塩酸(2 The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and 1N hydrochloric acid (2
ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 ml) was added and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[1−メチル−3− Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [1-methyl-3-
[6−(5−メチル−2−フェニル−4−チアゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(411mg,収率85%)を得た。 To obtain [6- (5-methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (411 mg, 85% yield).
エタノール−ヘキサンから再結晶した。 Ethanol - was recrystallized from hexane. 融点140〜1 Melting point 140-1
41℃。 41 ℃.

【0168】実施例37 (3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4 [0168] Example 37 (3-hydroxy-1-methyl--1H- pyrazole -4
−イル)酢酸メチル(298mg)、5−クロロメチル−2−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]ピリジン(533mg)、炭酸カリウム(484mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。 - yl) methyl acetate (298 mg), 5-chloromethyl-2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] pyridine (533 mg), potassium carbonate (484 mg) and N, N - a mixture of dimethylformamide (10ml) was stirred for 4 hours at 60 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から[3−[6−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−ピリジルメトキシ]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(623mg,収率81%)を無色油状物として得た。 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 1, volume ratio) [3- [6- [2- (2-furyl) from the fraction eluted with 5-methyl-4-oxazolyl methoxy] -3-pyridyl methoxy] -1-methyl -1H- pyrazol-4-yl] acetate (623 mg, 81% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.46(3H, s), 3.37(2H, s), 3.67(3H, NMR (CDCl 3) δ: 2.46 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.67 (3H,
s), 3.73(3H, s), 5.14(2H, s), 5.28(2H, s), 6.51(1 s), 3.73 (3H, s), 5.14 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.51 (1
H, dd, J=1.6, 3.6 Hz), 6.80(1H, d, J=8.6 Hz),6.98 H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98
(1H, d, J=3.6 Hz), 7.18(1H, s), 7.52(1H, d, J=1.6 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.18 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 1.6
Hz), 7.67(1H, dd,J=2.4, 8.6 Hz), 8.22(1H, d, J=2.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.4
Hz)。 Hz). 実施例38 [3−[6−[2−(2−フリル)−5−メチル−4− EXAMPLE 38 [3- [6- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-
オキサゾリルメトキシ]−3−ピリジルメトキシ]−1 Oxazolylmethoxy] -3-pyridyl methoxy] -1
−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(623mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3m - methyl -1H- pyrazol-4-yl] acetate (623 mg), 1 N sodium hydroxide solution (3m
l)、テトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、1規定塩酸(3ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 l), was stirred at room temperature for 2 hours a mixture of tetrahydrofuran (6 ml) and ethanol (6 ml), 1N hydrochloric acid (3 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4)
後、濃縮した。 After, it was concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[3−[6 Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [3- [6
−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−ピリジルメトキシ]−1−メチル− - [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-pyridyl methoxy] -1-methyl -
1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(580mg,収率96%)を得た。 1H- pyrazol-4-yl] acetate (580 mg, 96% yield). エタノール−ヘキサンから再結晶した。 Ethanol - was recrystallized from hexane. 融点155〜156℃。 Melting point 155~156 ℃.

【0169】実施例39 (1−ベンジル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール− [0169] Example 39 (1-Benzyl-3-hydroxy -1H- pyrazol -
4−イル)酢酸エチル(390mg)、5−クロロメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ピリジン(472mg)、炭酸カリウム(414mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。 4-yl) ethyl acetate (390 mg), 5-chloromethyl-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) pyridine (472 mg), potassium carbonate (414 mg) and N, N- dimethylformamide the mixture (10ml) was stirred for 4 hours at 60 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から[1−ベンジル−3−[6−(5−メチル−2− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 1, volume ratio) from the fraction eluted with [1-benzyl-3- [6- (5-methyl-2-
フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸エチル(649mg,収率80%)を無色油状物として得た。 Phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (649 mg, 80% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 1.22(3H, t, J=7.2 Hz), 2.48(3H, s), NMR (CDCl 3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (3H, s),
3.35(2H, s), 4.12(2H,q, J=7.2 Hz), 5.12(2H, s), 3.35 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.12 (2H, s),
5.17(2H, s), 5.30(2H, s), 6.79(1H, d, J=8.4Hz), 7. 5.17 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.
17-7.47(9H, m), 7.66(1H, dd, J=2.6, 8.4 Hz), 7.98- 17-7.47 (9H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.98-
8.08(2H, m), 8.22(1H, d, J=2.6 Hz)。 8.08 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 2.6 Hz). 実施例40 [1−ベンジル−3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸エチル(64 EXAMPLE 40 [1-benzyl-3- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] ethyl acetate (64
8mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)、 8 mg), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml),
テトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6m Tetrahydrofuran (6 ml) and ethanol (6 m
l)の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、1規定塩酸(3ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 After stirring 2 hours the mixture l) at room temperature, 1N hydrochloric acid (3 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[1−ベンジル−3 Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [1- benzyl-3
−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(539mg,収率88%)を得た。 - to obtain [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (539 mg, 88% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点87〜 Melting point of 87 to
88℃。 88 ℃.

【0170】実施例41 (3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4 [0170] Example 41 (3-hydroxy-1-methyl--1H- pyrazole -4
−イル)酢酸メチル(340mg)、4−(4−クロロメチル−2−メトキシフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(687mg)、炭酸カリウム(553mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で5時間かき混ぜた。 - yl) methyl acetate (340mg), 4- (4- chloro-2-methoxy-phenoxy) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (687 mg), potassium carbonate (553 mg) and N, N- dimethylformamide (10ml the mixture) was stirred for 5 hours at 60 ° C..
反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4),
濃縮した。 And concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1,容積比)溶出部から[3−[3−メトキシ−4−(5−メチル−2 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 1, volume ratio) from the fraction eluted [3- [3-methoxy-4- (5-methyl-2
−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(546mg,収率57%)を無色油状物として得た。 - to give phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-methyl -1H- pyrazol-4-yl] acetate (546 mg, 57% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.42(3H, s), 3.40(2H, s), 3.67(3H, NMR (CDCl 3) δ: 2.42 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.67 (3H,
s), 3.74(3H, s), 3.89(3H, s), 5.06(2H, s), 5.15(2 s), 3.74 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.15 (2
H, s), 6.95(1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.01(1H, d, J= H, s), 6.95 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J =
2.0 Hz), 7.03(1H, d, J=8.6 Hz), 7.19(1H, s), 7.40- 2.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, s), 7.40-
7.50(3H, m), 7.97-8.06(2H, m)。 7.50 (3H, m), 7.97-8.06 (2H, m). 実施例42 [3−[3−メトキシ−4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1 EXAMPLE 42 [3- [3-methoxy-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1
−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(544mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3m - methyl -1H- pyrazol-4-yl] acetate (544 mg), 1 N sodium hydroxide solution (3m
l)、テトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、1規定塩酸(3ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 l), was stirred at room temperature for 2 hours a mixture of tetrahydrofuran (6 ml) and ethanol (6 ml), 1N hydrochloric acid (3 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4)
後、濃縮した。 After, it was concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[3−[3 Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [3- [3
−メトキシ−4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−メチル− - methoxy-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-methyl -
1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(482mg,収率91%)を得た。 1H- pyrazol-4-yl] acetic acid was obtained (482 mg, 91% yield). アセトン−ヘキサンから再結晶した。 Acetone - was recrystallized from hexane.
融点153〜154℃。 Melting point 153~154 ℃.

【0171】実施例43 (1−ベンジル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール− [0171] Example 43 (1-Benzyl-3-hydroxy -1H- pyrazol -
4−イル)酢酸エチル(521mg)、4−(4−クロロメチルフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(628mg)、炭酸カリウム(553 4-yl) ethyl acetate (521 mg), 4- (4-chloromethyl-phenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (628 mg), potassium carbonate (553
mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10m mg) and N, N- dimethylformamide (10 m
l)の混合物を60℃で5時間かき混ぜた。 A mixture of l) was stirred for 5 hours at 60 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、 The ethyl acetate layer
飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 Washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated.
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 The residue was subjected to silica gel column chromatography,
酢酸エチル−ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から[1−ベンジル−3−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1 Ethyl acetate - hexane (1: 3, volume ratio) [1-Benzyl from the fraction eluted with 3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1
H−ピラゾール−4−イル]酢酸エチル(731mg, H- pyrazol-4-yl] acetate (731 mg,
収率68%)を無色油状物として得た。 Yield 68%) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 1.22(3H, t, J=7.0 Hz), 2.44(3H, s), NMR (CDCl 3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (3H, s),
3.37(2H, s), 4.12(2H,q, J=7.0 Hz), 5.00(2H, s), 3.37 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.00 (2H, s),
5.12(2H, s), 5.17(2H, s), 6.96-7.03(2H, m),7.17-7. 5.12 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.96-7.03 (2H, m), 7.17-7.
50(11H, m), 7.98-8.06(2H, m)。 50 (11H, m), 7.98-8.06 (2H, m). 実施例44 [1−ベンジル−3−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1 EXAMPLE 44 [1-Benzyl-3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1
H−ピラゾール−4−イル]酢酸エチル(731m H- pyrazol-4-yl] ethyl acetate (731m
g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)、テトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6ml) g), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml), tetrahydrofuran (6 ml) and ethanol (6 ml)
の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、1規定塩酸(3 The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and 1N hydrochloric acid (3
ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 ml) was added and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[1−ベンジル−3− Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [1-benzyl-3-
[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1H−ピラゾール−4− [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy]-1H-pyrazol-4
イル]酢酸(580mg,収率84%)を得た。 Yl] acetate (580 mg, 84% yield). アセトン−ヘキサンから再結晶した。 Acetone - was recrystallized from hexane. 融点91〜92℃。 Melting point 91~92 ℃.

【0172】実施例45 (1−ベンジル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール− [0172] Example 45 (1-Benzyl-3-hydroxy -1H- pyrazol -
4−イル)酢酸エチル(521mg)、4−(4−クロロメチル−2−メトキシフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(687mg)、炭酸カリウム(553mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で5時間かき混ぜた。 4-yl) ethyl acetate (521 mg), 4- (4-chloro-2-methoxy-phenoxy) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (687 mg), potassium carbonate (553 mg) and N, N- dimethylformamide ( a mixture of 10ml) was stirred for 5 hours at 60 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4)
後、濃縮した。 After, it was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から[1−ベンジル−3−[3−メトキシ− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted with [1-benzyl-3- [3-methoxy -
4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸エチル(632mg,収率56%)を無色結晶として得た。 4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl] acetate (632 mg, 56% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点86〜87℃。 Melting point 86~87 ℃. 実施例46 [1−ベンジル−3−[3−メトキシ−4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸エチル(539mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2m EXAMPLE 46 [1-Benzyl-3- [3-methoxy-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy]-1H-pyrazol-4-yl] ethyl acetate (539 mg) , 1 N sodium hydroxide solution (2m
l)、テトラヒドロフラン(4ml)およびエタノール(4ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、1規定塩酸(2ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 l), was stirred at room temperature for 2 hours a mixture of tetrahydrofuran (4 ml) and ethanol (4 ml), 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4)
後、濃縮した。 After, it was concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[1−ベンジル−3−[3−メトキシ−4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ] Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [1-benzyl-3- [3-methoxy-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy]
−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(423mg,収率83%)を得た。 -1H- pyrazol-4-yl] acetate (423 mg, 83% yield). エタノール−ヘキサンから再結晶した。 Ethanol - was recrystallized from hexane. 融点99〜100℃。 Melting point of 99~100 ℃.

【0173】実施例47 3−(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)プロピオン酸エチル(411mg)、5 [0173] Example 47 3- (1-benzyl-3-hydroxy -1H- pyrazol-4-yl) propionate (411 mg), 5
−クロロメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−4 - chloromethyl-2- (5-methyl-2-phenyl-4
−オキサゾリルメトキシ)ピリジン(472mg)、炭酸カリウム(414mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。 - oxazolylmethoxy) pyridine (472 mg), potassium carbonate (414 mg) and N, N- mixture of dimethylformamide (10ml) was stirred for 4 hours at 60 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgS
4 )後、濃縮した。 O 4) after, and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2, The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 2,
容積比)溶出部から3−[1−ベンジル−3−[6− From volume ratio) eluate 3- [1-benzyl-3- [6-
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4 (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazole -4
−イル]プロピオン酸エチル(748mg,収率91 - yl] propionate (748 mg, yield: 91
%)を無色油状物として得た。 %) As a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 1.19(3H, t, J=7.2 Hz), 2.45-2.53(5H, NMR (CDCl 3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.45-2.53 (5H,
m), 2.60-2.68(2H, m),4.07(2H, q, J=7.2 Hz), 5.08 m), 2.60-2.68 (2H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.08
(2H, s), 5.16(2H, s), 5.31(2H, s), 6.81(1H,d, J=8. (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.
4 Hz), 7.00(1H, s), 7.14-7.22(2H, m), 7.28-7.46(6 4 Hz), 7.00 (1H, s), 7.14-7.22 (2H, m), 7.28-7.46 (6
H, m), 7.68(1H,dd, J=2.2, 8.4 Hz), 7.98-8.07(2H, H, m), 7.68 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.98-8.07 (2H,
m), 8.24(1H, d, J=2.2 Hz)。 m), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz). 実施例48 3−[1−ベンジル−3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]プロピオン酸エチル(746mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)、テトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6ml)の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、 EXAMPLE 48 3- [1-benzyl-3- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] propionate ( 746 mg), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml), was stirred overnight a mixture of tetrahydrofuran (6 ml) and ethanol (6 ml) at room temperature,
1規定塩酸(3ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 1 N hydrochloric acid (3 ml) was added, and extracted with ethyl acetate.
酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgS
4 )後、濃縮した。 O 4) after, and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、3− Were collected by filtration and the resulting colorless crystals, 3-
[1−ベンジル−3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1H−ピラゾール−4−イル]プロピオン酸(6 [1-benzyl-3- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy]-1H-pyrazol-4-yl] propionic acid (6
39mg,収率90%)を得た。 39 mg, 90% yield). アセトン−ヘキサンから再結晶した。 Acetone - was recrystallized from hexane. 融点130〜131℃。 Melting point 130~131 ℃.

【0174】実施例49 (3−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール− [0174] Example 49 (3-hydroxy-1-phenyl -1H- pyrazole -
4−イル)酢酸メチル(464mg)、4−(4−クロロメチルフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(628mg)、炭酸カリウム(553 4-yl) methyl acetate (464 mg), 4- (4-chloromethyl-phenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (628 mg), potassium carbonate (553
mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10m mg) and N, N- dimethylformamide (10 m
l)の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。 A mixture of l) was stirred for 4 hours at 60 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、 The ethyl acetate layer
飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 Washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated.
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 The residue was subjected to silica gel column chromatography,
酢酸エチル溶出部から[3−[4−(5−メチル−2− From the fraction eluted with ethyl acetate [3- [4- (5-methyl-2-
フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(767mg,収率75%)を無色結晶として得た。 Phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl] acetate (767 mg, 75% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点11 Melting point 11
3〜114℃。 3~114 ℃. 実施例50 [3−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1 EXAMPLE 50 [3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl-1
H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(662m H- pyrazol-4-yl] acetate (662M
g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)、テトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6ml) g), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml), tetrahydrofuran (6 ml) and ethanol (6 ml)
の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、1規定塩酸(3 The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, 1N hydrochloric acid (3
ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 ml) was added and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[3−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4− Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-4
イル]酢酸(583mg,収率91%)を得た。 Yl] acetate (583 mg, 91% yield). アセトン−ヘキサンから再結晶した。 Acetone - was recrystallized from hexane. 融点151〜152℃。 Melting point 151~152 ℃.

【0175】実施例51 (3−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール− [0175] Example 51 (3-hydroxy-1-phenyl -1H- pyrazole -
4−イル)酢酸メチル(406mg)、4−(4−クロロメチル−2−メトキシフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(551mg)、炭酸カリウム(484mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。 4-yl) methyl acetate (406 mg), 4- (4-chloro-2-methoxy-phenoxy) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (551 mg), potassium carbonate (484 mg) and N, N- dimethylformamide ( a mixture of 10ml) was stirred for 4 hours at 60 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4)
後、濃縮した。 After, it was concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[3−[3 Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [3- [3
−メトキシ−4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(595m - methoxy-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl] acetate (595m
g,収率55%)を得た。 g, 55% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点107〜108℃。 Melting point 107~108 ℃. 実施例52 [3−[3−メトキシ−4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1 EXAMPLE 52 [3- [3-methoxy-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1
−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(496mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2m - phenyl -1H- pyrazol-4-yl] acetate (496 mg), 1 N sodium hydroxide solution (2m
l)、テトラヒドロフラン(4ml)およびエタノール(4ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、1規定塩酸(2ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 l), After stirring at room temperature for 1 hr a mixture of tetrahydrofuran (4 ml) and ethanol (4 ml), 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4)
後、濃縮した。 After, it was concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[3−[3 Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [3- [3
−メトキシ−4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(438mg,収率90%)を得た。 - give the methoxy-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl] acetate (438 mg, 90% yield). エタノール−水から再結晶した。 Ethanol - was recrystallized from water. 融点147〜148℃。 Melting point 147~148 ℃.

【0176】実施例53 (3−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール− [0176] Example 53 (3-hydroxy-1-phenyl -1H- pyrazole -
4−イル)酢酸メチル(406mg)、5−クロロメチル−2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ピリジン(551mg)、炭酸カリウム(484mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。 4-yl) methyl acetate (406 mg), 5-chloromethyl-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) pyridine (551 mg), potassium carbonate (484 mg) and N, N- dimethylformamide the mixture (10ml) was stirred for 4 hours at 60 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[3−[6−(5 Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [3- [6- (5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ) - methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)
−3−ピリジルメトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(690mg,収率77 3-pyridyl methoxy] -1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl] acetate (690 mg, yield 77
%)を得た。 %) Was obtained. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点96〜97℃。 Melting point 96~97 ℃. 実施例54 [3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−3−ピリジルメトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸メチル(58 EXAMPLE 54 [3- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-pyridyl methoxy] -1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl] acetate (58
7mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)、 7 mg), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml),
テトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6m Tetrahydrofuran (6 ml) and ethanol (6 m
l)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、1規定塩酸(3ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 After stirring at room temperature for 1 hr the mixture of l), a 1 N hydrochloric acid (3 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[3−[6−(5− Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [3- [6- (5-
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)− Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -
3−ピリジルメトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(502mg,収率88%)を得た。 3-pyridyl methoxy] -1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl] acetate (502 mg, 88% yield). エタノール−ヘキサンから再結晶した。 Ethanol - was recrystallized from hexane. 融点164 Melting point 164
〜165℃。 ~165 ℃.

【0177】実施例55 3−(3−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)プロピオン酸エチル(0.40g)、4 [0177] Example 55 3- (3-hydroxy-1-phenyl--1H- pyrazol-4-yl) propionate (0.40 g), 4
−(4−クロロメチル−2−メトキシフェノキシメチル)−2−(2−フリル)−5−メチルオキサゾール(0.57g)、炭酸カリウム(276mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。 - (4-chloro-2-methoxyphenoxy) -2- (2-furyl) -5-methyloxazole (0.57 g), potassium carbonate (276 mg) and N, a mixture of N- dimethylformamide (10ml) the mixture was stirred for 4 hours at 60 ℃. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:2,容積比)溶出部から3−[3−[4− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 2, volume ratio) from the fraction eluted with 3- [3- [4-
[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]プロピオン酸エチル(420mg,収率44%)を無色結晶として得た。 [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl] propionate (420 mg, yield: 44% ) was obtained as colorless crystals.
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点97〜98 Melting point 97-98
℃。 ℃. 実施例56 3−[3−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル− EXAMPLE 56 3- [3- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl -
4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル] 4-oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl]
プロピオン酸エチル(340mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)、テトラヒドロフラン(6m Propionate (340 mg), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml), tetrahydrofuran (6 m
l)およびエタノール(6ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、1規定塩酸(3ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 After stirring for 2 hours a mixture of l) and ethanol (6 ml) at room temperature, 1N hydrochloric acid (3 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine,
乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 After drying (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、3−[3−[4−[2−(2−フリル)−5− Collected by filtration and the resulting colorless crystals, 3- [3- [4- [2- (2-furyl) -5-
メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4 Methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazole -4
−イル]プロピオン酸(300mg,収率94%)を得た。 - was obtained yl] propionic acid (300 mg, 94% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点161 Melting point 161
〜162℃。 ~162 ℃.

【0178】実施例57 (2−メルカプト−4−メチルチアゾール−5−イル) [0178] Example 57 (2-mercapto-4-methylthiazole-5-yl)
酢酸メチル(385mg)、4−(4−クロロメチルフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(600mg)、炭酸カリウム(400mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。 Methyl acetate (385mg), 4- (4- chloro-methylphenoxy) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (600 mg), potassium carbonate (400 mg) and N, a mixture of N- dimethylformamide (20ml) at room temperature for 2 It was stirred time. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、水洗、乾燥(M The ethyl acetate layer was washed with water, dried (M
gSO 4 )後、濃縮した。 gSO 4) after, it was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1: The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1:
3,容積比)溶出部から[4−メチル−2−[4−(5 3, the volume ratio) eluate [4-methyl-2- [4- (5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ) - methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)
ベンジルチオ]チアゾール−5−イル]酢酸メチル(7 Benzylthio] thiazol-5-yl] acetate (7
50mg,収率82%)を油状物として得た。 50 mg, 82% yield) as an oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.33(3H, s), 2.43(3H, s), 3.69(2H, NMR (CDCl 3) δ: 2.33 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.69 (2H,
s), 3.73(3H, s), 4.33(2H, s), 4.98(2H, s), 6.96(2 s), 3.73 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.96 (2
H, d, J=8.7 Hz), 7.30(2H, d, J=8.7 Hz), 7.4-7.5(3 H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.4-7.5 (3
H, m), 7.95-8.05(2H, m)。 H, m), 7.95-8.05 (2H, m). 実施例58 [4−メチル−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルチオ]チアゾール−5−イル]酢酸メチル(740mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5ml)、テトラヒドロフラン(5ml)およびメタノール(5ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。 Example 58 [4-methyl-2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzylthio] thiazol-5-yl] acetate (740 mg), 1 N sodium hydroxide solution ( 5 ml), a mixture of tetrahydrofuran (5ml) and methanol (5ml) was stirred at room temperature for 2 hours. 反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で中和して析出する[4−メチル−2−[4−(5− The reaction mixture was poured into water and precipitate was neutralized with 2 N hydrochloric acid [4-methyl-2- [4- (5-
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルチオ]チアゾール−5−イル]酢酸の結晶(70 Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzylthio] thiazol-5-yl] acetic acid crystals (70
5mg,98%)をろ取した。 5mg, 98%) was collected by filtration. テトラヒドロフラン−酢酸エチルから再結晶して無色プリズム晶を得た。 Tetrahydrofuran - to give colorless prisms by recrystallization from ethyl acetate. 融点1 Melting point 1
92−193℃。 92-193 ℃.

【0179】実施例59 (2−メルカプト−4−メチルチアゾール−5−イル) [0179] Example 59 (2-mercapto-4-methylthiazole-5-yl)
酢酸メチル(385mg)、4−(3−クロロメチルフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(600mg)、炭酸カリウム(400mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。 Methyl acetate (385mg), 4- (3- chloromethyl-phenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (600 mg), potassium carbonate (400 mg) and N, a mixture of N- dimethylformamide (20ml) at room temperature for 2 It was stirred time. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、水洗、乾燥(M The ethyl acetate layer was washed with water, dried (M
gSO 4 )後、濃縮した。 gSO 4) after, it was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1: The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1:
3,容積比)溶出部から[4−メチル−2−[3−(5 3, the volume ratio) eluate [4-methyl-2- [3- (5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ) - methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)
ベンジルチオ]チアゾール−5−イル]酢酸メチル(6 Benzylthio] thiazol-5-yl] acetate (6
65mg,収率72%)を油状物として得た。 65 mg, 72% yield) as an oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.33(3H, s), 2.44(3H, s), 3.68(2H, NMR (CDCl 3) δ: 2.33 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.68 (2H,
s), 3.72(3H, s), 4.35(2H, s), 4.97(2H, s), 6.9-7.1 s), 3.72 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.9-7.1
(3H, m), 7.22(1H, d, J=8.1 Hz), 7.4-7.5(3H, m), 8. (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.4-7.5 (3H, m), 8.
0-8.05(2H, m)。 0-8.05 (2H, m). 実施例60 [4−メチル−2−[3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルチオ]チアゾール−5−イル]酢酸メチル(660mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5ml)、テトラヒドロフラン(5ml)およびメタノール(5ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。 Example 60 [4-methyl-2- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzylthio] thiazol-5-yl] methyl acetate (660 mg), 1 N sodium hydroxide solution ( 5 ml), a mixture of tetrahydrofuran (5ml) and methanol (5ml) was stirred at room temperature for 2 hours. 反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で中和後、5%メタノール−酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water, neutralized with 2 N hydrochloric acid, 5% methanol - extracted with ethyl acetate.
有機層は、水洗、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮して析出する[4−メチル−2−[3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルチオ]チアゾール−5−イル]酢酸の結晶(620mg,97%) The organic layer was washed with water, dried (MgSO 4) after, concentrated to precipitate [4-methyl-2- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzylthio] thiazole-5 yl] acetic acid crystals (620mg, 97%)
を酢酸エチル−イソプロピルエーテルを用いてろ取した。 Ethyl acetate - was collected filtration using isopropyl ether. メタノール−酢酸エチルから再結晶して無色プリズム晶を得た。 Methanol - to give colorless prisms by recrystallization from ethyl acetate. 融点154−155℃。 Melting point of 154-155 ℃.

【0180】実施例61 4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)安息香酸(2.00g)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.1ml)およびテトラヒドロフラン(5ml)の混合物に、塩化オキサリル(0.21m [0180] Mixtures of EXAMPLE 61 4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzoic acid (2.00 g), N, N-dimethylformamide (0.1 ml) and tetrahydrofuran (5ml) to, oxalyl chloride (0.21m
l)をゆっくりと加えた後、室温で30分間かき混ぜた。 After slowly added l), was stirred at room temperature for 30 minutes. 減圧下、反応溶媒を除去した。 Under reduced pressure to remove the reaction solvent. 得られた残留物をN,N−ジメチルアセトアミド(10ml)に溶解し、 The resulting residue was dissolved in N, N- dimethylacetamide (10 ml),
3−(2−アミノ−4−フェニル−5−チアゾリル)プロピオン酸メチル(425mg)を加えた後、室温で2 After adding 3- (2-amino-4-phenyl-5-thiazolyl) propionate (425 mg), 2 at room temperature
時間かき混ぜた。 It was stirred time. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 有機層を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から、3−[2−[4 The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 1, volume ratio) from the fraction eluted, 3- [2- [4
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンズアミド]−4−フェニル−5−チアゾリル]プロピオン酸メチル(609mg,収率68%)を無色結晶として得た。 - (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzamido] -4-phenyl-5-thiazolyl] propionate (609 mg, 68% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点165〜166℃。 Melting point 165~166 ℃. 実施例62 3−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンズアミド]−4−フェニル− Example 62 3- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzamido] -4-phenyl -
5−チアゾリル]プロピオン酸メチル(440mg)、 5-thiazolyl] propionate (440 mg),
水酸化リチウム水和物(100mg)、テトラヒドロフラン(6ml)、水(4ml)およびメタノール(4m Lithium hydroxide hydrate (100 mg), tetrahydrofuran (6 ml), water (4 ml) and methanol (4m
l)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。 A mixture of l) was stirred at room temperature for 2 hours. 反応混合物に1規定塩酸(2.4ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 1 N hydrochloric acid (2.4 ml) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgS
4 )後、濃縮し、3−[2−[4−(5−メチル−2 O 4) after, and concentrated to give 3- [2- [4- (5-methyl-2
−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンズアミド]−4−フェニル−5−チアゾリル]プロピオン酸(370mg,収率86%)を無色結晶として得た。 - to give phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzamido] -4-phenyl-5-thiazolyl] propionate (370 mg, 86% yield) as colorless crystals. 酢酸エチルから再結晶した。 Recrystallization from ethyl acetate. 融点244〜245℃。 Melting point 244~245 ℃.

【0181】実施例63 3−[2−アミノ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−5−チアゾリル]プロピオン酸エチル(270mg)、[4−[2−(2−フリル)−5 [0181] Example 63 3- [2-amino-4- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) -5-thiazolyl] ethyl propionate (270 mg), [4-[2- (2 - furyl) -5
−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]フェニル]酢酸(250mg)、WSC(170mg)、HOBt(1 - methyl-4-oxazolylmethoxy] phenyl] acetic acid (250mg), WSC (170mg), HOBt (1
35mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10 35 mg) and N, N- dimethylformamide (10
ml)の混合物を3日間かき混ぜた。 It was stirred a mixture of ml) 3 days. 反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water, neutralized with 2 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をエタノール(9ml)−テトラヒドロフラン(1ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を0℃で加え、室温で2時間かき混ぜた。 The residue ethanol (9 ml) - was dissolved in tetrahydrofuran (1 ml), 1 N sodium hydroxide solution (2 ml) was added at 0 ° C., was stirred at room temperature for 2 hours. 反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water, neutralized with 2 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgS The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgS
4 )後、濃縮した。 O 4) after, and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン(3:2,容積比)溶出部から3−[2−[[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]フェニル]アセチルアミノ]−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−5−チアゾリル]プロピオン酸(270mg,57%)をアモルファスオイルとして得た。 The residue was subjected to silica gel column chromatography, acetone - hexane (3: 2, volume ratio) from the fraction eluted with 3- [2 - [[4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxa the Zorirumetokishi] phenyl] acetylamino] -4- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) -5-thiazolyl] propionic acid (270 mg, 57%) as an amorphous oil. NMR(CDCl 3 )δ: 1.7-1.9(4H, m), 2.40(3H, s), 2.6-2.8 NMR (CDCl 3) δ: 1.7-1.9 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.6-2.8
(6H, m), 3.16(2H, t, J=7.5 Hz), 3.66(2H, s), 4.96 (6H, m), 3.16 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.66 (2H, s), 4.96
(2H, s), 6.51(1H, dd, J=3.5, 1.5 Hz), 6.9-7.2(6H, (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 3.5, 1.5 Hz), 6.9-7.2 (6H,
m), 7.21(2H, d, J=8.5 Hz), 7.5-7.55(1H, m)。 m), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.5-7.55 (1H, m). 実施例64 [5−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4− Example 64 [5- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-
オキサゾリル)メトキシフェニル]エチル]−2−フェニル−4−オキサゾリル]アセトニトリル(450m Oxazolyl) methoxy phenyl] ethyl] -2-phenyl-4-oxazolyl] acetonitrile (450 m
g)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(5ml)、テトラヒドロフラン(1ml)およびエタノール(5ml) g), 2 N aqueous sodium hydroxide solution (5ml), tetrahydrofuran (1 ml) and ethanol (5ml)
の混合物を5時間還流した後、1規定塩酸(10ml) After refluxing the mixture for 5 hours, 1 N hydrochloric acid (10ml)
を加え、酢酸エチルで抽出した。 It was added and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[5−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシフェニル]エチル]−2−フェニル−4−オキサゾリル]酢酸(440mg,収率94%)を得た。 Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [5- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy phenyl] ethyl] -2-phenyl-4-oxazolyl] acetate (440 mg, 94% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点180〜181℃。 Melting point 180~181 ℃.

【0182】実施例65 2−エトキシカルボニル−3−[5−[2−[4−(5 [0182] Example 65 2-ethoxycarbonyl-3- [5- [2- [4- (5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシフェニル]エチル]−2−フェニル−4−オキサゾリル]プロピオン酸エチル(530mg)、4規定水酸化カリウム水溶液(3ml)およびエタノール(5ml) - methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy phenyl] ethyl] -2-phenyl-4-oxazolyl] ethyl propionate (530 mg), 4 defines aqueous potassium hydroxide solution (3 ml) and ethanol (5ml)
の混合物を1時間還流した後、1規定塩酸(15ml) After refluxed for 1 hour, 1N hydrochloric acid (15ml)
を加え、酢酸エチルで抽出した。 It was added and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた残留物をピリジン(5ml)に溶解し、110℃で2時間かき混ぜた後、濃縮した。 The resulting residue was dissolved in pyridine (5 ml), was stirred for 2 hours at 110 ° C., and concentrated. 得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The resulting residue was dissolved in ethyl acetate, diluted hydrochloric acid, washed with brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、3−[5−[2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)メトキシフェニル]エチル]− Obtained were collected by filtration to colorless crystals of 3- [5- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) methoxy phenyl] ethyl] -
2−フェニル−4−オキサゾリル]プロピオン酸(40 2-phenyl-4-oxazolyl] propionic acid (40
0mg,収率91%)を得た。 0 mg, 91% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点110〜111℃。 Melting point 110~111 ℃. 実施例66 4−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]フェニル]アセトアミド−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(900mg)、 EXAMPLE 66 4- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] phenyl] acetamide-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (900 mg),
オキシ塩化リン(900mg)およびトルエン(7m Phosphorus oxychloride (900 mg) and toluene (7m
l)の混合物を0.5時間還流した。 A mixture of l) was refluxed for 0.5 hours. 冷却後、反応混合物に冷飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。 After cooling, the cold saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4)
後、濃縮した。 After, it was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から3−[2−[4−[2−(2−フリル) The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 1, volume ratio) from the fraction eluted 3- [2- [4- [2- (2-furyl)
−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]ベンジル] 5-methyl-4-oxazolylmethoxy] benzyl]
−5−フェニル−4−オキサゾリル]プロピオン酸メチル(557mg,収率64%)を淡黄色油状物として得た。 5-phenyl-4-oxazolyl] propionate was obtained (557 mg, yield 64%) as a pale yellow oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.41(3H, s), 2.73-2.82(2H, m), 3.02- NMR (CDCl 3) δ: 2.41 (3H, s), 2.73-2.82 (2H, m), 3.02-
3.11(2H, m), 3.65(3H,s), 4.06(2H, s), 4.97(2H, s), 3.11 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.97 (2H, s),
6.50-6.54(1H, m), 6.93-7.00(3H, m), 7.23-7.46(5H, 6.50-6.54 (1H, m), 6.93-7.00 (3H, m), 7.23-7.46 (5H,
m), 7.52-7.60(3H, m)。 m), 7.52-7.60 (3H, m).

【0183】実施例67 3−[2−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル− [0183] Example 67 3- [2- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl -
4−オキサゾリルメトキシ]ベンジル]−5−フェニル−4−オキサゾリル]プロピオン酸メチル(489m 4-oxazolylmethoxy] benzyl] -5-phenyl-4-oxazolyl] propionate (489m
g)、水酸化リチウム水和物(127mg)、テトラヒドロフラン(6ml)、水(4ml)およびメタノール(4ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。 g), lithium hydroxide hydrate (127 mg), tetrahydrofuran (6 ml), a mixture of water (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. 反応混合物に1規定塩酸(3.1ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 1 N hydrochloric acid (3.1 ml) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮し、3−[2−[4−[2− The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), concentrated, 3- [2- [4- [2-
(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]ベンジル]−5−フェニル−4−オキサゾリル]プロピオン酸(448mg,収率94%)を無色結晶として得た。 To give (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] benzyl] -5-phenyl-4-oxazolyl] propionic acid (448 mg, 94% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点1 Melting point 1
54〜155℃。 54~155 ℃. 実施例68 4−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]フェニル]アセトキシ−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸メチル(1.49g)、酢酸アンモニウム(777mg)および酢酸(5ml)の混合物を3時間還流した。 EXAMPLE 68 4- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] phenyl] acetoxy-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid methyl (1.49 g), ammonium acetate (777 mg) and the mixture was refluxed for acetic acid (5 ml) 3 hours. 冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加えた。 After cooling, ethyl acetate was added to the reaction mixture. 得られた酢酸エチル溶液は、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 The resulting ethyl acetate solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, followed by washing with saturated brine, dried (MgSO 4)
後、濃縮した。 After, it was concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:3,容積比)溶出部から3−[2−[4−[2−(2−フリル) The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (2: 3, volume ratio) from the fraction eluted 3- [2- [4- [2- (2-furyl)
−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]ベンジル] 5-methyl-4-oxazolylmethoxy] benzyl]
−4−フェニル−5−オキサゾリル]プロピオン酸メチル(1.11g,収率77%)を無色油状物として得た。 -4-phenyl-5-oxazolyl] propionate (1.11 g, 77% yield) as a colorless oil. NMR(CDCl 3 )δ: 2.41(3H, s), 2.64-2.73(2H, m), 3.14- NMR (CDCl 3) δ: 2.41 (3H, s), 2.64-2.73 (2H, m), 3.14-
3.23(2H, m), 3.64(3H,s), 4.06(2H, s), 4.97(2H, s), 3.23 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.97 (2H, s),
6.50-6.54(1H, m), 6.93-6.99(3H, m), 7.17-7.46(5H, 6.50-6.54 (1H, m), 6.93-6.99 (3H, m), 7.17-7.46 (5H,
m), 7.52-7.55(1H, m), 7.60-7.66(2H, m)。 m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.60-7.66 (2H, m).

【0184】実施例69 3−[2−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル− [0184] Example 69 3- [2- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl -
4−オキサゾリルメトキシ]ベンジル]−4−フェニル−5−オキサゾリル]プロピオン酸メチル(1.01 4-oxazolylmethoxy] benzyl] -4-phenyl-5-oxazolyl] propionate (1.01
g)、水酸化リチウム水和物(255mg)、テトラヒドロフラン(6ml)、水(4ml)およびメタノール(4ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた。 g), lithium hydroxide hydrate (255 mg), tetrahydrofuran (6 ml), a mixture of water (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. 反応混合物に1規定塩酸(6.1ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 1 N hydrochloric acid (6.1 ml) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮し、3−[2−[4−[2− The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), concentrated, 3- [2- [4- [2-
(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]ベンジル]−4−フェニル−5−オキサゾリル]プロピオン酸(881mg,収率92%)を無色結晶として得た。 To give (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] benzyl] -4-phenyl-5-oxazolyl] propionic acid (881 mg, 92% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点7 Melting point 7
4〜76℃。 4~76 ℃. 実施例70 (2−クロロ−4−チアゾリル)酢酸エチル(440m Example 70 (2-Chloro-4-thiazolyl) acetate (440m
g)、4−ヒドロキシチオフェノール(540mg)、 g), 4-hydroxy thiophenol (540 mg),
炭酸カリウム(591mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた。 Potassium carbonate (591 mg) and N, N- mixture of dimethylformamide (4 ml) was stirred at room temperature for 15 hr. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
有機層を、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。 The organic layer, dilute hydrochloric acid, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. 得られた残留物、4− The resulting residue, 4-
クロロメチル−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(1.66g)、炭酸カリウム(1.66g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)の混合物を5 Chloromethyl-5-methyl-2-phenyl-oxazole (1.66 g), potassium carbonate (1.66 g) and N, N- mixture of dimethylformamide (5 ml) 5
0℃で2時間かき混ぜた。 0 and the mixture was stirred for two hours at ℃. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から[2−[4−(5 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 3, volume ratio) from the fraction eluted with [2- [4- (5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ) - methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy)
フェニルチオ]−4−チアゾリル]酢酸エチル(400 Phenylthio] -4-thiazolyl] ethyl acetate (400
mg,収率78%)を無色結晶として得た。 mg, 78% yield) as colorless crystals. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点95〜96℃。 Melting point 95~96 ℃.

【0185】実施例71 (2−メルカプト−4−メチルチアゾール−5−イル) [0185] Example 71 (2-mercapto-4-methylthiazole-5-yl)
酢酸メチル(455mg)、4−(3−クロロメチル− Methyl acetate (455mg), 4- (3- chloromethyl -
5−エトキシフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(800mg)、炭酸カリウム(4 5-ethoxy-phenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (800 mg), potassium carbonate (4
65mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20 65 mg) and N, N- dimethylformamide (20
ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。 The mixture ml) was stirred at room temperature for 2 hours. 反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water, neutralized with 2 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3,容積比)溶出部から[2−[3−エトキシ−5−(5−メチル−2− The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 3, volume ratio) from the fraction eluted [2- [3-ethoxy-5- (5-methyl-2-
フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルチオ] Phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzylthio]
−4−メチルチアゾール−5−イル]酢酸メチル(1. 4-methylthiazole-5-yl] acetate (1.
02g,収率87%)を油状物として得た。 02G, to give a 87% yield) as an oil. NMR(CDCl 3 )δ: 1.39(3H, t, J=7 Hz), 2.33(3H, s), 2. NMR (CDCl 3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7 Hz), 2.33 (3H, s), 2.
44(3H, s), 3.69(2H, s), 3.72(3H, s), 3.99(2H, q, J 44 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.99 (2H, q, J
=7 Hz), 4.30(2H, s), 4.94(2H, s), 6.45-6.65(3H, = 7 Hz), 4.30 (2H, s), 4.94 (2H, s), 6.45-6.65 (3H,
m), 7.4-7.5(3H, m), 7.95-8.05(2H, m)。 m), 7.4-7.5 (3H, m), 7.95-8.05 (2H, m). 実施例72 [2−[3−エトキシ−5−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルチオ]−4− Example 72 [2- [3-ethoxy-5- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzylthio] -4-
メチルチアゾール−5−イル]酢酸メチル(1.01 Methylthiazole-5-yl] acetate (1.01
g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10ml)、テトラヒドロフラン(10ml)およびメタノール(10 g), 1 N aqueous sodium hydroxide (10ml), tetrahydrofuran (10ml) and methanol (10
ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた。 The mixture ml) was stirred at room temperature for 2 hours. 反応混合物を水に注ぎ、2規定塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water, neutralized with 2 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮して析出する[2−[3−エトキシ−5−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルチオ]−4−メチルチアゾール−5−イル]酢酸の結晶をろ取した。 The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO 4), and concentrated to precipitate [2- [3-ethoxy-5- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzylthio] -4- crystals were collected by filtration methyl-5-yl] acetic acid. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶(910mg,93%)を得た。 It gave colorless prisms Recrystallization from hexane (910mg, 93%) - ethyl acetate. 融点11 Melting point 11
5−116℃。 5-116 ℃.

【0186】実施例73 (3−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール− [0186] Example 73 (3-hydroxy-1-phenyl -1H- pyrazole -
4−イル)酢酸メチル(406mg)、4−(4−クロロメチル−2−メトキシフェノキシメチル)−2−(2 4-yl) acetate (406 mg), 4- (4-chloro-2-methoxyphenoxy) -2- (2
−フリル)−5−メチルオキサゾール(551mg)、 - furyl) -5-methyloxazole (551 mg),
炭酸カリウム(484mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。 Potassium carbonate (484 mg) and N, N- mixture of dimethylformamide (10ml) was stirred for 4 hours at 60 ° C.. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgS
4 )後、濃縮した。 O 4) after, and concentrated. 得られた無色結晶、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2ml)、テトラヒドロフラン(4 The resulting colorless crystals, 1 N aqueous sodium hydroxide (2 ml), tetrahydrofuran (4
ml)およびメタノール(4ml)の混合物を室温で1 The mixture ml) and methanol (4 ml) at room temperature for one
時間かき混ぜた後、1規定塩酸(2ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 After stirring time, 1 N hydrochloric acid (2 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[3−[4−[2−(2−フリル)−5− Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [3- [4- [2- (2-furyl) -5-
メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4 Methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazole -4
−イル]酢酸(748mg,収率88%)を得た。 - yl] acetate (748 mg, 88% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点179〜180 Melting point 179-180
℃。 ℃. 実施例74 [3−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4− Example 74 [3- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-
オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(400mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(180mg)、WSC(230mg)、モルホリン(100mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた。 Oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl] acetate (400 mg), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (180mg), WSC (230mg), morpholine (100mg ) and N, N- mixture of dimethylformamide (10ml) was stirred at room temperature for 15 hr.
反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4),
濃縮した。 And concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、4−[3−[4 Collected by filtration and the resulting colorless crystals of 4- [3- [4
−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]アセチルモルホリン(440mg,収率96%)を得た。 - [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl] acetyl morpholine (440 mg, 96% yield ) was obtained. 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点132〜133℃。 Melting point 132~133 ℃.

【0187】実施例75 [3−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4− [0187] Example 75 [3- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-
オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(400mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(140mg)、WSC(180mg)、N−メチルピペラジン(100mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた。 Oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl] acetate (400 mg), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (140mg), WSC (180mg), N- methyl piperazine (100 mg) and N, N- mixture of dimethylformamide (20ml) was stirred at room temperature for 15 hr. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgS
4 )後、濃縮した。 O 4) after, and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、1− Were collected by filtration and the resulting colorless crystals, 1-
[3−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1 [3- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1
−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]アセチル− - phenyl -1H- pyrazol-4-yl] acetyl -
4−メチルピペラジン(320mg,収率68%)を得た。 To give 4-methylpiperazine (320 mg, 68% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点116 Melting point 116
〜117℃。 ~117 ℃. 実施例76 [3−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4− Example 76 [3- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-
オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸(400mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(140mg)、WSC(180mg)、N−エチルピペラジン(110mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を室温で15時間かき混ぜた。 Oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl] acetate (400 mg), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (140mg), WSC (180mg), N- ethyl piperazine (110 mg) and N, N- mixture of dimethylformamide (20ml) was stirred at room temperature for 15 hr. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgS
4 )後、濃縮した。 O 4) after, and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、4− Collected by filtration and the resulting colorless crystals, 4-
エチル−1−[3−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]アセチルピペラジン(350mg,収率73%)を得た。 Ethyl-1- [3- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-4-yl] to give acetyl piperazine (350 mg, 73% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点11 Melting point 11
2〜113℃。 2~113 ℃.

【0188】実施例77 [3−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4− [0188] Example 77 [3- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-
オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]アセトニトリル(500mg)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(10ml)およびエタノール(10ml)の混合物を4時間還流した後、1規定塩酸(20ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 Oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl] acetonitrile (500 mg), the mixture refluxed for 4 hours in 2 N aqueous sodium hydroxide solution (10ml) and ethanol (10ml) after the 1N hydrochloric acid (20ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、[3−[4−[2−(2−フリル) Collected by filtration and the resulting colorless crystals, [3- [4- [2- (2-furyl)
−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]酢酸(200mg,収率38%)を得た。 -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-methoxy-benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl] acetate (200 mg, 38% yield). 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。 Ethyl acetate - was recrystallized from hexane. 融点145 Melting point 145
〜146℃(分解)。 ~146 ℃ (decomposition). 実施例78 3−(3−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)プロピオン酸エチル(700mg)、4 Example 78 3- (3-hydroxy-1-phenyl--1H- pyrazol-5-yl) propionate (700 mg), 4
−(4−クロロメチル−2−メトキシフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(930 - (4-chloro-2-methoxy-phenoxy) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (930
mg)、炭酸カリウム(750mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で4 mg), the mixture 4 at 60 ° C. of potassium carbonate (750 mg) and N, N- dimethylformamide (10ml)
時間かき混ぜた。 It was stirred time. 反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、濃縮した。 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4), and concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から、3−[3−[3−メトキシ−4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 1, volume ratio) from the fraction eluted, 3- [3- [3-methoxy-4- (5-methyl-2-phenyl-4 oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H
−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸エチル(1.3 - pyrazol-5-yl] propionate (1.3
5g,収率88%)を無色油状物として得た。 5 g, 88% yield) as a colorless oil. 1 H-NMR(CDCl 3 )δ:1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.41 (3H, 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.41 (3H,
s), 2.53-2.63 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.88 (3 s), 2.53-2.63 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.88 (3
H, s), 4.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.06 (2H, s),5.17 H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.06 (2H, s), 5.17
(2H, s), 5.70 (1H, s), 6.90-7.08 (3H, m), 7.30-7.5 (2H, s), 5.70 (1H, s), 6.90-7.08 (3H, m), 7.30-7.5
0 (8H, m), 7.96-8.05 (2H, m)。 0 (8H, m), 7.96-8.05 (2H, m).

【0189】実施例79 3−[3−[3−メトキシ−4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ] [0189] Example 79 3- [3- [3-methoxy-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy]
−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸エチル(1.33g)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5ml)、テトラヒドロフラン(5ml)およびエタノール(5ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、1規定塩酸(5ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 -1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl] propionate (1.33 g), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (5ml), the mixture of tetrahydrofuran (5ml) and ethanol (5ml) was stirred at room temperature for one hour after the 1N hydrochloric acid (5ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(M The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (M
gSO 4 )後、濃縮した。 gSO 4) after, it was concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、 It was collected by filtration and the resulting colorless crystals,
3−[3−[3−メトキシ−4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ] 3- [3- [3-methoxy-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy]
−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸(1.17g,収率93%)を得た。 -1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl] propionic acid (1.17 g, 93% yield). テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。 Tetrahydrofuran - was recrystallized from hexane. 融点157〜15 Melting point 157-15
8℃。 8 ℃. 実施例80 3−(3−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)プロピオン酸エチル(500mg)、4 Example 80 3- (3-hydroxy-1-phenyl--1H- pyrazol-5-yl) propionate (500 mg), 4
−(4−クロロメチルフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(600mg)、炭酸カリウム(530mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。 - (4-chloromethyl-phenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (600 mg), the mixture was stirred for 4 hours at 60 ° C. A mixture of potassium carbonate (530 mg) and N, N- dimethylformamide (10 ml).
反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4),
濃縮した。 And concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から、3−[3−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 1, volume ratio) from the fraction eluted, 3- [3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy ) benzyloxy] -1
−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸エチル(980mg,収率95%)を無色油状物として得た。 - give phenyl -1H- pyrazol-5-yl] propionate (980 mg, 95% yield) as a colorless oil. 1 H-NMR(CDCl 3 )δ:1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44 (3H, 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (3H,
s), 2.52-2.64 (2H, m), 2.87-3.01 (2H, m), 4.12 (2 s), 2.52-2.64 (2H, m), 2.87-3.01 (2H, m), 4.12 (2
H, q, J=7.0 Hz), 5.01 (2H, s), 5.18 (2H, s),5.69 H, q, J = 7.0 Hz), 5.01 (2H, s), 5.18 (2H, s), 5.69
(1H, s), 6.96-7.08 (2H, m), 7.30-7.52 (10H, m), 7. (1H, s), 6.96-7.08 (2H, m), 7.30-7.52 (10H, m), 7.
98-8.06 (2H, m)。 98-8.06 (2H, m).

【0190】実施例81 3−[3−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸エチル(950mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4m [0190] Example 81 3- [3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl] propionate ( 950 mg), 1 N sodium hydroxide solution (4m
l)、テトラヒドロフラン(4ml)およびエタノール(4ml)の混合物を室温で1時間かき混ぜた後、1規定塩酸(4ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 l), After stirring at room temperature for 1 hr a mixture of tetrahydrofuran (4 ml) and ethanol (4 ml), 1N hydrochloric acid (4 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4)
後、濃縮した。 After, it was concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、3−[3− Collected by filtration and the resulting colorless crystals, 3- [3-
[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸(770mg,収率81%)を得た。 Was obtained [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl] propionic acid (770 mg, 81% yield). アセトン−ヘキサンから再結晶した。 Acetone - was recrystallized from hexane.
融点154〜155℃。 Melting point 154~155 ℃. 実施例82 3−(3−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)プロピオン酸エチル(460mg)、4 Example 82 3- (3-hydroxy-1-phenyl--1H- pyrazol-5-yl) propionate (460 mg), 4
−(3−クロロメチルフェノキシメチル)−5−メチル−2−フェニルオキサゾール(550mg)、炭酸カリウム(350mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を60℃で4時間かき混ぜた。 - (3-chloromethyl-phenoxymethyl) -5-methyl-2-phenyl-oxazole (550 mg), the mixture was stirred for 4 hours at 60 ° C. A mixture of potassium carbonate (350 mg) and N, N- dimethylformamide (10 ml).
反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 )後、 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4),
濃縮した。 And concentrated. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,容積比)溶出部から、3−[3−[3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1 The residue was subjected to silica gel column chromatography, ethyl acetate - hexane (1: 1, volume ratio) from the fraction eluted, 3- [3- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy ) benzyloxy] -1
−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸エチル(850mg,収率90%)を無色油状物として得た。 - give phenyl -1H- pyrazol-5-yl] propionate (850 mg, 90% yield) as a colorless oil. 1 H-NMR(CDCl 3 )δ:1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.44 (3H, 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.44 (3H,
s), 2.54-2.62 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 4.12 (2 s), 2.54-2.62 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 4.12 (2
H, q, J=7.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.23 (2H, s),5.70 H, q, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.23 (2H, s), 5.70
(1H, s), 6.95-7.01 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 7.1 (1H, s), 6.95-7.01 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 7.1
2-7.18 (1H, m),7.24-7.49 (9H, m), 7.98-8.06 (2H, 2-7.18 (1H, m), 7.24-7.49 (9H, m), 7.98-8.06 (2H,
m)。 m).

【0191】実施例83 3−[3−[3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸エチル(830mg)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3m [0191] Example 83 3- [3- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl] propionate ( 830 mg), 1 N sodium hydroxide solution (3m
l)、テトラヒドロフラン(5ml)およびエタノール(5ml)の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、1規定塩酸(3ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。 l), was stirred at room temperature for 2 hours a mixture of tetrahydrofuran (5ml) and ethanol (5ml), 1 N hydrochloric acid (3 ml) was added, and extracted with ethyl acetate. 酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO 4 The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried (MgSO 4)
後、濃縮した。 After, it was concentrated. 得られた無色結晶をろ取し、3−[3− Collected by filtration and the resulting colorless crystals, 3- [3-
[3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル]プロピオン酸(490mg,収率62%)を得た。 To obtain [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxy] -1-phenyl -1H- pyrazol-5-yl] propionic acid (490 mg, 62% yield). アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。 Acetone - was recrystallized from isopropyl ether. 融点137〜138℃。 Melting point 137~138 ℃.

【0192】 製剤例1(カプセルの製造) 1)実施例1の化合物 30 mg 2)微粉末セルロース 10 mg 3)乳糖 19 mg 4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg計 60 mg 1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。 [0192] Formulation Example 1 (production of capsule) 1) compound 30 mg 2) finely powdered cellulose 10 mg 3 of Example 1) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg Total 60 mg 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled in gelatin capsules. 製剤例2(錠剤の製造) 1)実施例1の化合物 30 g 2)乳糖 50 g 3)トウモロコシデンプン 15 g 4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g 5)ステアリン酸マグネシウム 1 g 1000錠 計 140 g 1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。 Formulation Example 2 Compound 30 g 2 of (tablet preparation) 1) Example 1) Lactose 50 g 3) Corn starch 15 g 4) carboxymethylcellulose calcium 44 g 5) Magnesium stearate 1 g 1000 tablets total 140 g 1), 2), 4) the total amount and 30g of 3) are kneaded with water, vacuum dried and granulated. この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。 This sieved powder was mixed with 5) 4) and 1g of 14 g, it is tableted by a tableting machine. このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30 Thus, compound 30 of Example 1 per tablet
mgを含有する錠剤1000錠を得る。 Obtain 1000 tablets containing mg.

【0193】 [0193]

【発明の効果】本発明化合物は、低毒性であり、例えば糖尿病(例、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等) The present invention compounds according to the present invention is low toxic, diabetes (e.g., type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes and the like)
の予防・治療剤;高脂血症(例、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低HDL血症、食後高脂血症等)の予防・治療剤;インスリン感受性増強剤;インスリン抵抗性改善剤;耐糖能不全(IGT)の予防・治療剤、および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。 Prophylactic and therapeutic agent; hyperlipidemia (e.g., hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low HDL cholesterolemia, postprandial hyperlipemia, etc.) an agent for the prophylaxis or treatment of; insulin sensitivity enhancer; insulin agent; an agent for preventing or treating impaired glucose tolerance (IGT), and impaired glucose tolerance can be used as a migration inhibitor diabetes. また、本発明化合物は、例えば糖尿病性合併症[例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症(例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、 The compound of the present invention, for example, diabetic complications [e.g., neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataracts, macroangiopathy, osteopenia, diabetic hyperosmolar coma, infectious diseases (e.g., respiratory infection , urinary tract infections, gastrointestinal infections,
皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等)、糖尿病性壊疽、 Skin soft tissue infection, lower limb infection etc.), diabetic gangrene,
口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等]、肥満、骨粗鬆症、悪液質(例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患(例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等)、筋ジストロフィー、心筋梗塞、 Xerostomia, decreased hearing, cerebrovascular disorders, such as peripheral arterial disease, obesity, osteoporosis, cachexia (e.g., cancerous cachexia, tuberculous cachexia, diabetic cachexia, blood disease cachexia, endocrine disease cachexia, infectious disease cachexia or cachexia due to acquired immunodeficiency syndrome), fatty liver, hypertension, polycystic ovary syndrome, kidney disease (e.g., diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerular sclerosis , nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, end-stage renal diseases and the like), muscular dystrophy, myocardial infarction,
狭心症、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、高インスリン血症、 Angina pectoris, cerebrovascular disorders (e.g., cerebral infarction, stroke), insulin resistance syndrome, syndrome X, hyperinsulinemia,
高インスリン血症における知覚障害、腫瘍(例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等)、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患(例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、 Sensory disorder hyperinsulinemia, tumor (e.g., leukemia, breast cancer, prostate cancer, skin cancer etc.), irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, inflammatory diseases (e.g., rheumatoid arthritis, spondylitis deformans, deformation sex arthritis, back pain, gout, inflammation of post-surgical trauma, remission of swelling, neuralgia, throat head, cystitis,
肝炎(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等)、内臓肥満症候群、動脈硬化症(例、アテローム性動脈硬化症等)などの予防・治療剤としても用いることができる。 Hepatitis (including nonalcoholic steatohepatitis), pneumonia, pancreatitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, etc.), visceral obesity syndrome, arteriosclerosis (e.g., atherosclerosis, etc.) the prevention and treatment of such it can also be used as agent. また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、 The compound of the present invention, peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, abdominal pain associated with cholecystitis, etc., nausea, vomiting,
上腹部不快感などの症状の改善などにも用いることができる。 It can also be used, such as improvement of symptoms such as upper abdominal discomfort. さらに、本発明化合物は、食欲を調整(亢進または抑制)するため、例えば痩身、虚食症の治療剤(痩身または虚食症の投与対象における体重増加)または肥満の治療剤として用いることもできる。 Furthermore, the compounds of the present invention, for adjusting the appetite (enhance or inhibit), can be for example slimming, also be used as a therapeutic agent or obese (weight gain in the subject of administration of slimming or imaginary diet disease) imaginary diet disease therapeutic agent .

【0194】 [0194]

【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Takeda Chemical Industries, Ltd. <120> 5-Membered Heterocyclic Alkanoic Acid Derivatives <130> A5404 <150> JP 2001-85572 <151> 2001-03-23 <160> 10 <210> 1 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 1 aacggtacct cagccatgga gcagcctcag gagg 34 <210> 2 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 2 taagtcgacc cgttagtaca tgtccttgta gatc 34 <210> 3 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 3 ttagaattcg acatggacac caaacatttc ctg 33 <210> 4 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 4 cccctcgagc taagtcattt ggtgcggcgc ctc 33 <210> 5 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 5 tcgacagggg accaggacaa aggtcacgtt cgggag 36 <210> 6 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 6 tcgactcccg aacgtgacct ttgtcctggt cccctg 36 <210> 7 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 7 cccagatctc cccagcgtct tgtcattg 28 <210> 8 <211> 28 <212 [Sequence Listing] SEQUENCE LISTING <110> Takeda Chemical Industries, Ltd. <120> 5-Membered Heterocyclic Alkanoic Acid Derivatives <130> A5404 <150> JP 2001-85572 <151> 2001-03-23 ​​<160> 10 <210 > 1 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 1 aacggtacct cagccatgga gcagcctcag gagg 34 <210> 2 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 2 taagtcgacc cgttagtaca tgtccttgta gatc 34 <210> 3 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 3 ttagaattcg acatggacac caaacatttc ctg 33 <210> 4 <211 > 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 4 cccctcgagc taagtcattt ggtgcggcgc ctc 33 <210> 5 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> < 400> 5 tcgacagggg accaggacaa aggtcacgtt cgggag 36 <210> 6 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 6 tcgactcccg aacgtgacct ttgtcctggt cccctg 36 <210> 7 <211> 28 <212 > DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 7 cccagatctc cccagcgtct tgtcattg 28 <210> 8 <211> 28 <212 > DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 8 tcaccatggt caagctttta agcgggtc 28 <210> 9 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 9 gtgggtaccg aaatgaccat ggttgacaca gag 33 <210> 10 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 10 ggggtcgacc aggactctct gctagtacaa gtc 33 > DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 8 tcaccatggt caagctttta agcgggtc 28 <210> 9 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 9 gtgggtaccg aaatgaccat ggttgacaca gag 33 <210> 10 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 10 ggggtcgacc aggactctct gctagtacaa gtc 33

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 7識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/497 A61K 31/497 31/5377 31/5377 A61P 1/00 A61P 1/00 1/02 1/02 1/04 1/04 1/06 1/06 1/08 1/08 1/12 1/12 1/16 1/16 1/18 1/18 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 5/48 5/48 7/00 7/00 9/00 9/00 9/08 9/08 9/10 9/10 101 101 103 103 9/12 9/12 13/10 13/10 13/12 13/12 15/08 15/08 17/02 17/02 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 21/04 21/04 25/02 25/02 25/28 25/28 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 29/00 101 101 31/04 31/04 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 413/12 C07D 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 (72)発明者 前川 毅志 奈良県生駒郡斑鳩町五百井1丁目2番21号 (72)発明者 井元 広士 滋賀県草 ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (51) Int.Cl. 7 identification mark FI theme Court Bu (reference) A61K 31/497 A61K 31/497 31/5377 31/5377 A61P 1/00 A61P 1/00 1/02 1 / 02 1/04 1/04 1/06 1/06 1/08 1/08 1/12 1/12 1/16 1/16 1/18 1/18 3/04 3/04 3/06 3/06 3 / 10 3/10 5/48 5/48 7/00 7/00 9/00 9/00 9/08 9/08 9/10 9/10 101 101 103 103 9/12 9/12 13/10 13 / 10 13/12 13/12 15/08 15/08 17/02 17/02 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 21/04 21/04 25 / 02 25/02 25/28 25/28 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 29/00 101 101 31/04 31/04 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 413/12 C07D 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 (72) inventor Takeshi Maekawa Nara Prefecture Ikoma-gun, Ikaruga-cho, Ioi 1-chome No. 2 No. 21 (72) inventor Hiroshi Imoto Shiga Prefecture grass 市野村6丁目10番地12 (72)発明者 小高 裕之 兵庫県神戸市北区桂木2丁目12番地の12 (72)発明者 木村 宏之 大阪府堺市大浜中町1丁2番20号808 Fターム(参考) 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 AF01 BA03 BA08 BA13 BB01 BC01 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 BB07 CC51 CC52 CC62 CC75 DD12 DD22 DD25 DD41 DD51 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC67 BC69 BC73 BC82 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 MA17 MA22 MA23 MA28 MA35 MA36 MA37 MA38 MA41 MA43 MA52 MA56 MA58 MA59 MA60 MA63 MA66 NA07 NA14 ZA15 ZA20 ZA33 ZA34 ZA36 ZA39 ZA40 ZA42 ZA45 ZA51 ZA66 ZA67 ZA68 ZA70 ZA71 ZA72 ZA75 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZB26 ZB32 ZC33 ZC35 ZC41 ZC42 Ichino village 6-chome address 10 12 (72) inventor Hiroyuki Kodaka Kobe, Hyogo Prefecture, Kita-ku, Katsuragi 2-chome 12 address of 12 (72) inventor Hiroyuki Kimura Sakai, Osaka Prefecture Ohamanaka-cho 1-chome No. 2 No. 20 808 F-term ( reference) 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 AF01 BA03 BA08 BA13 BB01 BC01 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 BB07 CC51 CC52 CC62 CC75 DD12 DD22 DD25 DD41 DD51 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC67 BC69 BC73 BC82 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 MA17 MA22 MA23 MA28 MA35 MA36 MA37 MA38 MA41 MA43 MA52 MA56 MA58 MA59 MA60 MA63 MA66 NA07 NA14 ZA15 ZA20 ZA33 ZA34 ZA36 ZA39 ZA40 ZA42 ZA45 ZA51 ZA66 ZA67 ZA68 ZA70 ZA71 ZA72 ZA75 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZB26 ZB32 ZC33 ZC35 ZC41 ZC42

Claims (26)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 一般式 【化1】 1. A general formula ## STR1 ## [式中、R 1は置換されていてもよい5員複素環基を; [In the formula, R 1 a substituted 5-membered or may be a heterocyclic group;
    Xは結合手、酸素原子、硫黄原子、−CO−、−CS X is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -CO -, - CS
    −、−CR 3 (OR 4 )−または−NR 5 − (R 3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、R -, - CR 3 (OR 4 ) - or -NR 5 - (R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon radical, R 4は水素原子または水酸基の保護基を、R 5は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す)を;Qは炭素数1ないし20の2価の炭化水素基を;Yは結合手、酸素原子、硫黄原子、−SO−、− 4 a hydrogen atom or a protecting group for hydroxyl, R 5 is a hydrogen atom, a substituted a have a protecting group which may hydrocarbon group or amino group) and; Q is a divalent hydrocarbon of 1 to 20 carbon atoms group; Y is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO -, -
    SO 2 −、−NR 6 −、−CONR 6 −または−NR 6 CO SO 2 -, - NR 6 - , - CONR 6 - or -NR 6 CO
    − (R 6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)を;環Aは1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を;Zは−(CH 2n −Z 1 - (R 6 is a hydrogen atom or a substituted have shown also substituted hydrocarbon group by) a; the ring A is one to three aromatic ring which may further have a substituent; Z is - (CH 2 ) n -Z 1
    −または−Z 1 −(CH 2n − (nは0ないし8の整数を、Z 1は結合手、酸素原子、硫黄原子、−SO−、 - or -Z 1 - (CH 2) n - (n is 0 to an integer of 8, Z 1 is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-,
    −SO 2 −、−NR 7 −、−CONR 7 −または−NR 7 -SO 2 -, - NR 7 - , - CONR 7 - or -NR 7 C
    O− (R 7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)を示す)を;環Bは1ないし3個の置換基をさらに有していてもよい5員複素環を;Wは炭素数1ないし20の2価の飽和炭化水素基を;R 2は−O O-(R 7 is a hydrogen atom or a substituted shown may also be a hydrocarbon group optionally) a shows a); ring B is one to three further 5-membered heterocyclic ring which may have a substituent; W is a divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms; R 2 is -O
    8 (R 8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または−NR 910 (R 9およびR 10は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、またはアシル基を示すか、あるいはR 9およびR 10は結合して隣接する窒素原子と共に、置換されていてもよい環を形成していてもよい)を示す。 R 8 (R 8 is a hydrogen atom or a substituted showing also be a hydrocarbon group optionally) or -NR 9 R 10 (R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or shows a an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group, or R 9 and R 10 together with the adjacent nitrogen atom attached to it) also form a ring which may be substituted show. ただし、環Bが含窒素5員複素環であるとき、該含窒素5員複素環は、環構成N原子上に式: 【