JP4145042B2 - Concomitant medication - Google Patents
Concomitant medication Download PDFInfo
- Publication number
- JP4145042B2 JP4145042B2 JP2001374555A JP2001374555A JP4145042B2 JP 4145042 B2 JP4145042 B2 JP 4145042B2 JP 2001374555 A JP2001374555 A JP 2001374555A JP 2001374555 A JP2001374555 A JP 2001374555A JP 4145042 B2 JP4145042 B2 JP 4145042B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- ethyl
- substituent
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC1C(CC2)*C2CC1 Chemical compound CC1C(CC2)*C2CC1 0.000 description 2
Images
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗セプシス薬等として有用なシクロアルケン化合物の併用剤およびセプシス等の治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＷＯ９９／４６２４２には、（ｉ）式：
【０００３】
【化１１】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【０００５】
【化１２】
（式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲ1とＲ0は一緒になって結合手を形成し、
環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【０００７】
【化１３】
で表される基は、式：
【０００９】
【化１４】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、および
（ii）式：
【００１１】
【化１５】
［式中、Ｒaは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００１３】
【化１６】
（式中、Ｒ4aおよびＲ5aは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0aは水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲaとＲ0aは一緒になって結合手を形成し、
Ａｒaは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００１５】
【化１７】
で表される基は、式：
【００１７】
【化１８】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、これらの化合物の塩並びにこれらのプロドラッグが、一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であることが記載されている。
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、抗セプシス薬等として有用なシクロアルケン化合物の併用剤およびセプシス等の治療方法を提供することを目的とする。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、上記のシクロアルケン化合物と、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬等とを併用することにより、セプシス等の疾患を効果的に治療できることを見出した。本発明者らは、この知見に基づいて、さらに検討を行った結果、本発明を完成するに至った。
【００２１】
すなわち、本発明は、
［１］ 抗セプシス薬と、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物とを組み合わせてなる医薬、
［２］ 抗セプシス薬が非ペプチド性化合物である上記［１］の医薬、
［３］ 抗セプシス薬がシクロアルケン化合物である上記［１］の医薬、
［４］ 抗セプシス薬が、式(I)：
【００２２】
【化１９】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００２４】
【化２０】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００２６】
【化２１】
で表される基は、式：
【００２８】
【化２２】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグである上記［１］の医薬、
［５］ 式(I)中の、
Ｒが式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は上記［４］と同義である。）で表される基であり、
Ｒ0が水素原子または脂肪族炭化水素基であり、
環Ａ1が無置換シクロヘキセンであり、
Ａｒが置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり、かつ
ｎが２である上記［４］の医薬、
［６］ 抗セプシス薬が、式(II)：
【００３０】
【化２３】
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００３２】
【化２４】
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、
環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００３４】
【化２５】
で表される基は式：
【００３６】
【化２６】
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグである上記［１］の医薬、
［７］ 式(II)中の、
Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'がＣ1-6アルキルである）で表される基であり、
Ｘがメチレン基または酸素原子であり、
Ｙがメチレン基または−ＮＨ−であり、
Ａｒ’がハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基であり、
式：
【００３８】
【化２７】
で表される基は式：
【００４０】
【化２８】
で表される基であり、
ｓが１であり、
ｔが１である、上記［６］の医薬、
［８］ 抗菌薬および抗真菌薬から選ばれる１ないし２種以上の薬物と抗セプシス薬とを組み合わせてなる上記［１］の医薬、
［９］ 非ステロイド性抗炎症薬およびステロイド薬から選ばれる１ないし２種以上の薬物と抗セプシス薬とを組み合わせてなる上記［１］の医薬、
［１０］ 抗凝血薬と抗セプシス薬とを組み合わせてなる上記［１］の医薬、
［１１］ セプシスの予防または治療剤である上記［１］または［４］の医薬、
［１２］ セプティックショックの予防または治療剤である上記［１］または［４］の医薬、
［１３］ 炎症性疾患または感染性疾患の予防または治療剤である上記［１］または［４］の医薬、
［１４］ 哺乳動物に対して、抗セプシス薬の有効量と抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬から選ばれる少なくとも１種の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とするセプシスの予防または治療方法、
［１５］ 哺乳動物に対して、抗セプシス薬の有効量と、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする炎症性疾患または感染性疾患の予防または治療方法、
［１６］ セプシスの予防または治療剤を製造するための、抗セプシス薬と、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物との使用、および
［１７］ 炎症性疾患または感染性疾患の予防または治療剤を製造するための、抗セプシス薬と、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物との使用に関する。
【００４２】
【発明の実施の形態】
さらに、本発明は、
〔１〕式(I)：
【００４３】
【化２９】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００４５】
【化３０】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００４７】
【化３１】
で表される基は、式：
【００４９】
【化３２】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物（I）またはその塩あるいはそのプロドラッグと抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬から選ばれる１ないし２種以上の薬物とを組み合わせてなる医薬、
〔２〕上記化合物（I）またはその塩あるいはそのプロドラッグと抗菌薬および抗真菌薬から選ばれる１ないし２種以上の薬物とを組み合わせてなる医薬、
〔３〕上記化合物（I）またはその塩あるいはそのプロドラッグと非ステロイド性抗炎症薬およびステロイド薬から選ばれる１ないし２種以上の薬物とを組み合わせてなる医薬、
〔４〕セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤である第〔１〕項記載の医薬、
〔５〕炎症性疾患または感染症疾患の予防・治療剤である第〔１〕項記載の医薬、
〔６〕哺乳動物に対して、上記化合物（I）またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量と抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬から選ばれる１ないし２種以上の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とするセプシスまたはセプティックショックの予防・治療方法、〔７〕哺乳動物に対して、上記化合物（I）またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量と抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬から選ばれる１ないし２種以上の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする炎症性疾患または感染症疾患の予防・治療方法、
〔８〕式(I)で表される化合物が、
（ｉ）式：
【００５１】
【化３３】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００５３】
【化３４】
（式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0は一緒になって結合手を形成し、
環Ａ2は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００５５】
【化３５】
で表される基は、式：
【００５７】
【化３６】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、
（ii）式：
【００５９】
【化３７】
［式中、Ｒaは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００６１】
【化３８】
（式中、Ｒ4aおよびＲ5aは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0aは水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲaとＲ0aは一緒になって結合手を形成し、Ａｒaは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００６３】
【化３９】
で表される基は、式：
【００６５】
【化４０】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物である第〔１〕項記載の医薬、
〔９〕式（Iaa）で表される化合物が、式：
【００６７】
【化４１】
［式中、各記号は第〔８〕項記載と同意義を示す］で表される化合物である第〔８〕項記載の医薬、
〔１０〕環Ａ2が低級アルキル、フェニルまたはハロゲンで置換されたシクロアルケンであり、
Ｒ1が低級アルキル基であり、
Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、かつ
ｎが２である第〔８〕項記載の医薬、
【００６９】
〔１１〕式（Ie）で表される化合物が、式：
【００７０】
【化４２】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００７２】
【化４３】
（式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0は一緒になって結合手を形成し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００７４】
【化４４】
で表される基は、式：
【００７６】
【化４５】
で表される基を示し、かつ
ｎは１〜４の整数を示す］で表される化合物である第〔８〕項記載の医薬、
【００７８】
〔１２〕式（Ia）で表される化合物が、式：
【００７９】
【化４６】
［式中、Ｒ2は水素原子または脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ1、Ａｒ、ｎ及び式：
【００８１】
【化４７】
で表される基は第〔１１〕項記載と同意義を示す］で表される化合物である第〔１１〕項記載の医薬、
〔１３〕Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基である第〔１２〕項記載の医薬、
〔１４〕Ｒ1がエチル基である第〔１２〕項記載の医薬、
〔１５〕Ｒ2が水素原子または低級アルキル基である第〔１２〕項記載の医薬、〔１６〕Ｒ2が水素原子である第〔１２〕項記載の医薬、
〔１７〕Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基である第〔１２〕項記載の医薬、
〔１８〕Ａｒがハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されたフェニル基である第〔１２〕項記載の医薬、
【００８３】
〔１９〕Ａｒが、式：
【００８４】
【化４８】
［式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示す。］で表される基である第〔１２〕項記載の医薬、〔２０〕ハロゲン原子がフッ素原子または塩素原子である第〔１８〕または〔１９〕項記載の医薬、
〔２１〕式：
【００８６】
【化４９】
で表される基が式：
【００８８】
【化５０】
［式中、ｎは第〔１２〕項記載と同意義を示す。］で表される基である第〔１２〕項記載の医薬、
〔２２〕ｎが１〜３である第〔１２〕項記載の医薬、
〔２３〕Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子または低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが１、２または３である第〔１２〕項記載の医薬、
〔２４〕Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、ｎが２である第〔１２〕項記載の医薬、
【００９０】
〔２５〕式（Ia）で表される化合物が、式：
【００９１】
【化５１】
［式中、Ａｒおよびｎは第〔１１〕項記載と同意義を示す］で表される化合物である第〔１１〕項記載の医薬、
〔２６〕Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２である第〔２５〕記載の医薬、
【００９３】
〔２７〕式（Ia）で表される化合物が、式：
【００９４】
【化５２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒは第〔１２〕項記載と同意義を、式：
【００９６】
【化５３】
で表される基は、式：
【００９８】
【化５４】
で表される基を示す。但し、Ａｒがフェニル基、Ｒ1が水素原子またはエチル基、かつＲ2がメチル基であるとき、式：
【０１００】
【化５５】
で表される基は式：
【０１０２】
【化５６】
で表される基である。］で表される化合物である第〔１１〕項記載の医薬、
【０１０４】
〔２８〕式（Ie）で表される化合物が、式：
【０１０５】
【化５７】
［式中、Ｒ2aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ1a、Ａｒa、ｎ及び式：
【０１０７】
【化５８】
で表される基は第〔８〕項記載と同意義を示す。］で表される化合物である第〔８〕項記載の医薬、
【０１０９】
〔２９〕式（Ie）で表される化合物が、式：
【０１１０】
【化５９】
［式中、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＡｒaは第〔２８〕項記載と同意義を、式：
【０１１２】
【化６０】
で表される基は式：
【０１１４】
【化６１】
で表される基を示す。］で表される化合物である第〔８〕項記載の医薬、
〔３０〕化合物が▲１▼エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲２▼d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲３▼エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、または▲４▼エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、あるいはその塩である第〔１〕項記載の医薬、
〔３１〕一酸化窒素および／またはサイトカイン産生抑制剤である第〔１〕項記載の医薬、および
〔３２〕心疾患または自己免疫疾患の予防・治療剤である第〔１〕項記載の医薬を提供する。
【０１１６】
本発明の医薬で用いられる抗セプシス薬としては、ｒBPI-21（バクテリシダルパーミアビリティ インクリージング プロテイン）、BI-51017（アンチトロンビンIII）、SC-59735（ｒTFPI）、r-ＰＡＦアセチルヒドラーゼ、LY-203638（r-活性化プロテインＣ）、抗ＴＮＦ−α抗体等のペプチド性化合物、JTE-607、E-5531、E-5564、S-5920、FR-167653、ONO-1714、ONO-5046(sivelestat)、GW-273629、RWJ-67657、シクロアルケン化合物等の非ペプチド性化合物が用いられる。これらのうち、シクロアルケン化合物等の非ペプチド性化合物が好ましく、中でもシクロアルケン化合物が好ましい。シクロアルケン化合物としては、上記式(I)及び式(II)で表される化合物、それらの塩並びにそれらのプロドラッグ等が好ましい。
【０１１７】
上記化合物について詳細に説明する。
本明細書において、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：
【０１１８】
【化６２】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示すか、あるいはＲ0と一緒になって結合手を形成し、とりわけ、式：−ＯＲ1［Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基が好ましい。
【０１２０】
また、Ｒaは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【０１２１】
【化６３】
（式中、Ｒ4aおよびＲ5aは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくはＲ0aと一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式：−ＯＲ1a［Ｒ1aは前記と同意義を示す。］で表される基を示すものが好ましい。
【０１２３】
ＲとＲ0が一緒になって結合手を示しているとき、式（Iaa）で表される化合物は、式：
【０１２４】
【化６４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【０１２６】
【化６５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１２８】
【化６６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１３０】
ＲとＲ0が一緒になって結合手を示しているとき、式（Ia）で表される化合物は、式：
【０１３１】
【化６７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【０１３３】
【化６８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１３５】
【化６９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１３７】
ＲaとＲ0aが一緒になって結合手を示しているとき、式（Ie）で表される化合物は、式：
【０１３８】
【化７０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【０１４０】
【化７１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１４２】
【化７２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１４４】
Ｒが、式：−ＯＲ1［式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Iaa）で表される化合物は、式：
【０１４５】
【化７３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【０１４７】
【化７４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１４９】
【化７５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１５１】
Ｒが、式：−ＯＲ1［式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ia）で表される化合物は、式：
【０１５２】
【化７６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【０１５４】
【化７７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１５６】
【化７８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１５８】
Ｒaが、式：−ＯＲ1a［式中、Ｒ1aは前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ie）で表される化合物は、式：
【０１５９】
【化７９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【０１６１】
【化８０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１６３】
【化８１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１６５】
式（Iaa）で表される化合物としては式（Icc）または式（Inn）で表される化合物が好ましく、式（Ia）で表される化合物としては式（Ic）または式（In）で表される化合物が好ましく、式（Ie）で表される化合物としては式（Ik）または式（Ip）で表される化合物が好ましい。
【０１６６】
同様に、式（Id）で表される化合物は式：
【０１６７】
【化８２】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式：
【０１６９】
【化８３】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すことができ、式(Ig)で表される化合物は式：
【０１７１】
【化８４】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式：
【０１７３】
【化８５】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すことができる。
式（Id）で表される化合物としては式（Ir）で表される化合物が好ましく、式（Ig）で表される化合物としては式（It）で表される化合物が好ましい。
【０１７５】
式（Ia）で表される化合物において、ｎが１〜４であり、（ｉ）Ｒ1が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ0が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつＡｒが置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、または（ｉｉ）Ｒ1とＲ0は一緒になって結合手を示し、かつＡｒが置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式：
【０１７６】
【化８６】
で表される基は、式：
【０１７８】
【化８７】
で表される基が好ましい。
【０１８０】
式（Ib）で表される化合物において、ｎが１〜４であり、Ｒ1が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ0が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつＡｒが置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式：
【０１８１】
【化８８】
で表される基は、式：
【０１８３】
【化８９】
で表される基が好ましい。
【０１８５】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ11、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ4a、Ｒ5aで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」、Ｒ0、Ｒ0a、Ｒ2、Ｒ2aで表される「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。
【０１８６】
該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基など）などが好ましい。
【０１８７】
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）などが好ましい。
該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数４〜８（なかでも４〜７）のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など）などが好ましい。
【０１８８】
該アルケニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基など）などが好ましい。
【０１８９】
該アルキニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基など）などが好ましい。
【０１９０】
前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基、オキソ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ6-10アリール−カルボニル基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ3-5アルケノイル基、Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基、Ｃ3-5アルケノイルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基などが用いられる。
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）あってもよい。
【０１９１】
「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基などが、「Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが、「Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基などが、「Ｃ7-19アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基などが、「Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基などが、「Ｃ1-6アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが、「Ｃ3-5アルケノイル基」としては、例えば、アクリロイル基、クロトノイル基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などが、「Ｃ2-6アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが、「Ｃ3-5アルケノイルオキシ基」としては、例えば、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基などが用いられる。
【０１９２】
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニル、Ｃ1-7アシル（例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど）、Ｃ1-4アルコキシ−フェニル（例、メトキシフェニルなど）などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、カルバモイル基あるいは環状アミノ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなど）カルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−アセチルカルバモイル基、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル基、Ｎ−メチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ基などが用いられる。
【０１９３】
「Ｃ1-6アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（ＣＨ3ＯＣＯＮＨ−）基、エトキシカルボキサミド基、tert−ブトキシカルボキサミド基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ−）基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＨ−）基、ベンズヒドリルオキシカルボキサミド基などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、tert−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ナフチルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。
【０１９４】
「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例、メチル基、エチル基など）、フェニル基などから選ばれた１〜３個（なかでも１または２個）の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、１−メチルウレイド基、３−メチルウレイド基、３,３−ジメチルウレイド基、１,３−ジメチルウレイド基、３−フェニルウレイド基などが用いられる。
【０１９５】
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環オキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環（なかでも５〜６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１〜３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
【０１９６】
「置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基」の「Ｃ6-10アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが用いられる。該Ｃ6-10アリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）あってもよい。
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基などが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）あってもよい。
【０１９７】
上記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の中で、Ｒ、Ｒ1、Ｒ11Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ4a、Ｒ5aの好ましい例示としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが挙げられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などがより好ましく、特にエチル基などが好ましい。
【０１９８】
Ｒ2、Ｒ2aとしては、例えば、水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、とりわけ、水素原子、メチル基などが好ましく用いられ、なかでも水素原子などが好ましく用いられる。
【０１９９】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
Ｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１乃至４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基など）、低級（Ｃ1-4）アルカンスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ1-4）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビス−（tert−ブトキシカルボニル）グアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【０２００】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」は、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１乃至数個、好ましくは１乃至４個含む５乃至８員環（なかでも５乃至６員環）基およびその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１乃至３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
【０２０１】
Ａｒ、Ａｒaで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
Ａｒ、Ａｒaで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基など）、低級（Ｃ1-4）アルカンスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ1-4）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビス−（tert−ブトキシカルボニル）グアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１〜５個が好ましく、１〜３個がより好ましく、１〜２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【０２０２】
Ａｒ、Ａｒaとして、具体的には、例えば、フェニル基、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルフェニル基、カルボキシフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルカノイルフェニル基、５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子およびシアノ基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基で置換されたフェニル基などが用いられる。
Ａｒ、Ａｒaとしては、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、中でもハロゲノフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基などが好ましく用いられる。
Ａｒ、Ａｒaとしては、式：
【０２０３】
【化９０】
［式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示す。］で表される基がより好ましく、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。
Ｒ4およびＲ5で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
【０２０５】
該ハロゲノフェニル基としては、例えば、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基、２,４,６−トリフルオロフェニルなどが用いられる。
該低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−エチルフェニル基、２,６−ジイソプロピルフェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば４−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルフェニル基としては、例えば、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル基などが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ1-4）アルカノイルフェニル基としては、例えば、２−アセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル基としては、例えば、４−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基としては、例えば、４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられ、該１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、４−（１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチル）フェニル基などが好ましく用いられる。
該ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子とシアノ基で置換されたフェニル基としては、２−クロロ−４−シアノフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子と５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基、２−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられる。
【０２０６】
さらに具体的に、Ａｒ、Ａｒaとしては、とりわけフェニル基、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲン原子で置換されたフェニル基（例、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。なかでも、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲン原子で置換されたフェニル基（例、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。特に、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基などが好ましく、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。
【０２０７】
本明細書において環Ａ1は（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していていもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシクロアルケンを示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシクロアルケンが好ましい。
本明細書において環Ａ2は（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は前記と同意義を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンが好ましい。
これら(i)〜(iv)の置換基は、環Ａ1および環Ａ2上の置換可能な炭素原子上に置換しており、環Ａ1および環Ａ2が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよく、異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。
【０２０８】
環Ａ1および環Ａ2の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ、Ｒ1、Ｒ11、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ4a、Ｒ5aで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
環Ａ1および環Ａ2の置換基である「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＡｒ、Ａｒaで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
環Ａ1および環Ａ2の置換基である「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、前述のＲ、Ｒ1、Ｒ11、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ4a、Ｒ5aで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」である「複素環基」と同様のものを用いることができる。
【０２０９】
環Ａ1および環Ａ2の置換基としては、１または２個のＣ1-6アルキル基（例、メチル基、tert-ブチル基などのＣ1-4アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）などが好ましく用いられる。
【０２１０】
式：
【０２１１】
【化９１】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、式：
【０２１３】
【化９２】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることを示すが、式：
【０２１５】
【化９３】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることが好ましい。
【０２１７】
式：
【０２１８】
【化９４】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、式：
【０２２０】
【化９５】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることを示すが、式：
【０２２２】
【化９６】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることが好ましい。
【０２２４】
また、式：
【０２２５】
【化９７】
で表される基は、式：
【０２２７】
【化９８】
で表される基であることを示すが、式：
【０２２９】
【化９９】
で表される基であることが好ましい。
ｎで表される１〜４の整数としては、１〜３が好ましく、とりわけ２が好ましい。
【０２３１】
式（Iaa）で表される化合物としては、式(Ibb')で表されるものが好ましく、式（Ia）で表される化合物としては、式（Ib）で表されるものが好ましい。
式（Ibb'）で表される化合物としては、式（Inn）で表されるものが好ましく、式（Ib）で表される化合物としては、式（In）で表されるものが好ましい。
式(Ibb')、（Ib）で表される化合物としては、Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子または低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが１、２または３であるものが好ましく、Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、ｎが２であるものがさらに好ましい。
式（Icc）、（Ic）で表される化合物としては、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２であるものが好ましい。
【０２３２】
式（I）または（Ia）で表される化合物としては、具体的には、後述する参考例Ｂで得られる化合物などが用いられ、なかでも
▲１▼d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
▲２▼エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
▲３▼エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、および
▲４▼エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート並びにこれらの塩などが好ましい。
【０２３３】
式（II）の化合物について詳細に説明する。
〔１〕式：
【０２３４】
【化１００】
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：
【０２３６】
【化１０１】
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'はそれぞれ同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基もしくは置換基を有していてもよいＮＨを、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個でさらに置換されていてもよい５ないし８員環を、Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：
【０２３８】
【化１０２】
で表される基は式：
【０２４０】
【化１０３】
で表される基を、ｓは０乃至２の整数を、ｔは１乃至３の整数を示し、ｓとｔの和は４以下である。ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩、
【０２４２】
〔２〕Ｒ1'が（ｉ）Ｃ1-20アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ3-6アルケニル基およびＣ3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基
（これら脂肪族炭化水素基は複素環基、オキソ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ7-19アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ7-19アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ6-10アリール−カルボニル基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ3-5アルケノイル基、Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基、Ｃ3-5アルケノイルオキシ基、カルバモイル基（Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｃ1-7アシルおよびＣ1-4アルコキシ−フェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい）、チオカルバモイル基（Ｃ1-4アルキルおよびフェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい）、カルバモイルオキシ基（Ｃ1-4アルキルおよびフェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ1-10アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基およびウレイド基（Ｃ1-4アルキル基およびフェニル基から選ばれた１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群（以下、置換基Ａ群）と置換基Ａ群から選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基から成る群（以下、置換基Ｂ群）から選ばれる置換基を１乃至４個有していてもよい。前記複素環は炭素原子以外に窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含む５乃至８員複素環基またはその縮合環基を示し、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ1-4アルコキシから選ばれた１乃至３個の置換基を有していてもよい。
上記置換基は脂肪族炭化水素基と一緒になって、置換基Ｂ群から選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい縮合環基を形成していてもよい）、
【０２４３】
（ii）Ｃ6-14アリール基
（このＣ6-14アリール基はハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-4アルカノイルアミノ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、ハロゲノＣ1-4アルキル基、ハロゲノＣ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、Ｃ1-4アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基および１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ1-4アルキル基から成る群（以下、置換基Ｃ群）から選ばれる１乃至５個の置換基を有していてもよい）、
【０２４４】
（iii）炭素原子以外に窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含む５乃至８員複素環基またはその縮合環基
（この複素環基はＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ1-4アルコキシから選ばれた１乃至３個の置換基を有していてもよい）、
（iv）式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-20アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ3-6アルケニル基およびＣ3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、
または
（ｖ）式：
【０２４５】
【化１０４】
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'がそれぞれ同一または異なって水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-20アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ3-6アルケニル基およびＣ3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、
【０２４７】
Ｘがメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を、
Ｙが（ｉ）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ置換−Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいメチレン基または（ii）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ置換−Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＮＨを、
環Ａ’が（１）置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-20アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ3-6アルケニル基およびＣ3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基、（２）置換基Ｃ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-20アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ3-6アルケニル基およびＣ3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個でさらに置換されていてもよい５ないし８員環を、
【０２４８】
Ａｒ’が置換基Ｃ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基を、
式：
【０２４９】
【化１０５】
で表される基は式：
【０２５１】
【化１０６】
で表される基を、
ｓが０乃至２の整数を、ｔが１乃至３の整数を示し、ｓとｔの和が４以下である第〔１〕項記載の化合物、
【０２５３】
〔３〕環Ａ’が低級アルキル、フェニルまたはハロゲンで置換されていてもよい５ないし８員環、Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'かつＲ1a'が置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ａｒ’が置換基を有していてもよいフェニル基である第〔１〕項記載の化合物、
〔４〕Ｒ1a'がエチル基である第〔３〕項記載の化合物、
〔５〕Ａｒ’がハロゲノフェニル基、低級アルキルフェニル基、またはハロゲンと低級アルキルで置換されたフェニル基である第〔３〕項記載の化合物、
〔６〕Ａｒ’が、式：
【０２５４】
【化１０７】
（式中、Ｒ3'はハロゲン原子または低級アルキル基を示し、環Ｂ’はさらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）で表される基である第〔３〕項記載の化合物、
【０２５６】
〔７〕式：
【０２５７】
【化１０８】
で表される基が式：
【０２５９】
【化１０９】
で表される基である第〔１〕項記載の化合物、
〔８〕Ａｒ’が式：
【０２６１】
【化１１０】
（式中、Ｒ3a'およびＲ3b'は同一または異なって、ハロゲン原子を示す）で表される基である第〔６〕項記載の化合物、
〔９〕Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'（Ｒ1a'は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、ｓが１、ｔが１である第〔１〕項記載の化合物、
〔１０〕Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'（Ｒ1a''はＣ1-6アルキル基を示す）で表される基を、式：
【０２６３】
【化１１１】
で表される基が式：
【０２６５】
【化１１２】
で表される基を、Ｘがメチレンまたは酸素原子を、Ｙがメチレンまたは−ＮＨ−を、Ａｒ’がハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシから成る群から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基を示す第〔１〕項記載の化合物、
【０２６７】
〔１１〕Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'（Ｒ1a'はＣ1-6アルキル基を示す）で表される基を、式：
【０２６８】
【化１１３】
で表される基が式：
【０２７０】
【化１１４】
で表される基を、ＸがメチレンでＹがメチレンを示すか、またはＸが酸素原子でＹが−ＮＨ−を、Ａｒ’が２個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基（例、２−クロロ−４−フルオロフェニル基など）を示す第〔１〕項記載の化合物、
〔１２〕エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはエチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート、
【０２７２】
本明細書において、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'で表される基または式（ａ）で表される基を示し、とりわけ式：−ＯＲ1a'で表される基が好ましい。
Ｒ1'で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」、および「式：−ＯＲ1a'で表される基」は、Ｒにおけるこれらと同様のものを用いることができる。
【０２７３】
Ｒ1a'で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ1a'としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。
【０２７４】
Ｒ1b'およびＲ1c'で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ1b'およびＲ1c'としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。
【０２７５】
Ｒ1'としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。
【０２７６】
Ｙで示される「置換基を有していてもよいメチレン基」における「置換基」としては、たとえば、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基など）、ヒドロキシ置換−Ｃ1-6アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基など）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、tert−ブトキシカルボニルエチル基など）などが挙げられ、なかでもメチル基が好ましいが、とりわけ無置換のメチレンが好ましい。
【０２７７】
Ｙで示される「置換基を有していてもよいＮＨ」における「置換基」としては、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基など）、ヒドロキシ置換−Ｃ1-6アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基など）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、tert−ブトキシカルボニルエチル基など）などが挙げられ、なかでもメチル基が好ましいが、、とりわけ無置換のＮＨが好ましい。
【０２７８】
Ａｒ’で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」においては、Ａｒにおける「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
特に、Ａｒ’は、Ａｒと同様なものが好ましいが、とりわけ式（ｃ）で表される基が好ましく、式（ｃ１）で表される基がさらに好ましい。
【０２７９】
式（ｃ）中、Ｒ3'で示されるハロゲン原子および環Ｂ’の置換基であるハロゲン原子及び式（ｃ１）中、Ｒ3a'およびＲ3b'で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。式（ｃ）中、Ｒ3'で示される低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピルなどのＣ1-4アルキル基が挙げられる。式（ｃ）で表される基のなかでも、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−メチル−４−クロロフェニル基などが好ましく、式（ｃ１）で表される基のなかでも、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。
【０２８０】
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示すが、なかでもＮＨ、硫黄原子または酸素原子が好ましい。
環Ａ’は式：−ＣＯ−Ｒ1'（式中、Ｒ1'は前記と同意義である。）で表される基及び式：−ＳＯ2−Ｙ−Ａｒ’（式中、ＹおよびＡｒ’は前記と同意義である。）で表される基で置換されており、さらに（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は前記と同意義を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基で置換されていてもよい５〜８員環を示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個の置換基で置換されていてもよい５〜８員環が好ましい。
【０２８１】
これらの置換基は、環Ａ’上の置換可能な位置に置換しうる。環を構成するＸがＮＨまたはメチレン基である場合には該ＮＨまたは該メチレン基にも置換可能である。環Ａ’が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよい。
【０２８２】
環Ａ’の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲにおけるそれらと同様のものが挙げられる。
【０２８３】
Ｒ2'における「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲにおけるそれらと同様のものが挙げられる。
【０２８４】
環Ａ’の置換基としては、１または２個のＣ1-6アルキル基（例、メチル基、tert-ブチル基などのＣ1-4アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく用いられる。
ｓは０ないし２の整数を、ｔは１ないし３の整数を示し、ｓとｔの和は４以下であるが、ｓが１、ｔが１であるのが好ましい。
【０２８５】
式(II)で表される化合物としては、例えば、次の化合物などが好ましい。
（１）Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'（Ｒ1a'がＣ1-6アルキル基を示す）で表される基であり、
式：
【０２８６】
【化１１５】
で表される基が式：
【０２８８】
【化１１６】
で表される基であり、
Ｘがメチレンまたは酸素原子であり、
Ｙがメチレンまたは−ＮＨ−であり、かつ
Ａｒ’がハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基である化合物(II)。
【０２９０】
（２）Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'（Ｒ1a'がＣ1-6アルキル基を示す）で表される基であり、
式：
【０２９１】
【化１１７】
で表される基が式：
【０２９３】
【化１１８】
で表される基であり、
ＸおよびＹが共にメチレンであるか、またはＸが酸素原子でＹが−ＮＨ−であり、かつ
Ａｒ’が２個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基（例、２−クロロ−４−フルオロフェニル基など）である化合物(II)。
【０２９５】
（３）エチル 6-(ベンジルスルホニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物１)、
エチル 6-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物２)、
エチル 6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物３)、
エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物４)、
エチル (-)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物５)、
エチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６)、
エチル 3-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物７)、および
エチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物８)。
【０２９６】
（４）エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物４）、
エチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６)、および
エチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（化合物８）。
【０２９７】
式（I）、（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、(II)で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。
さらに、式（Iaa）で表される化合物が式（Icc）または（Inn）で表される化合物である場合、式（Ia）で表される化合物が式（Ic）または（In）で表される化合物である場合、式（Ie）で表される化合物が式（Ik）または（Ip）で表される化合物である場合、式（Id）で表される化合物が式（Ir）で表される化合物である場合、式（Ig）で表される化合物が式（It）で表される化合物である場合、及び式（II）で表される化合物の式(b)が式(b1)であり、ｓおよびｔが１である場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシクロヘキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
【０２９８】
本発明の医薬に用いられる化合物（I）、（Iaa）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、（Ibb）、（Icc）、（II）（以下、これらをまとめて化合物Ａと略記する）は、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
【０２９９】
化合物Ａまたはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物Ａに変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物Ａに変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物Ａに変化する化合物をいう。化合物Ａのプロドラッグとしては、化合物Ａのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物Ａのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、２−ヒドロキシプロピオニル化、２−アセトキシプロピオニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物Ａの水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物Ａの水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物Ａのカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物Ａのカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって、化合物Ａから製造することができる。
また、化合物Ａのプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物Ａに変化するものであってもよい。
【０３００】
化合物（I）またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、ＷＯ９９／４６２４２に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って、また化合物(II)またはその塩あるいはそのプロドラッグは、ＷＯ01／10826に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
【０３０１】
なお、化合物Ａのうち、d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート （エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート）の結晶（以下、「化合物Ｂの結晶」と略記することもある）は、d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート （エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート）を自体公知の方法で結晶化することによって製造することができる。
【０３０２】
そのような結晶化の方法としては、例えば、溶液からの結晶化、蒸気からの結晶化、溶融体からの結晶化が挙げられる。
該「溶液からの結晶化」の方法としては、例えば濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水などが挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００）で混合して用いられる。好ましくは、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサン、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、水などが用いられ、これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００）で混合して用いられる。
【０３０３】
該「蒸気からの結晶化」の方法としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化」の方法としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）などが挙げられる。
【０３０４】
得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法なども挙げられる。
d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート （エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート）またはその塩は公知物質であり、例えば、ＷＯ９９／４６２４２に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。これを上記の結晶化法に適用することで化合物Ｂの結晶が得られる。
【０３０５】
化合物Ｂの結晶は、例えば、約６０℃以上、好ましくは約６５℃〜約７５℃、より好ましくは約６７℃〜約７０℃の融点を有し、粉末Ｘ線結晶回析により、面間隔（ｄ値）約１０．３、約９．２８、約６．７２、約５．８９、約５．１６、約４．５４、約４．３８、約３．５９、約３．５２、約３．４５、約３．３９オングストロームに特徴的ピークを有する回析パターンを示す。
化合物Ｂの結晶は、高純度（純度９９％以上）、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。
また、化合物（I）またはその塩の合成中間体である、式
【０３０６】
【化１１９】
[式中、Ｘはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。]で表される化合物またはその塩は、式
【０３０８】
【化１２０】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。
【０３１０】
ハロゲン化剤としては、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、ハロゲン化水素酸（例、塩化水素、臭化水素など）、有機酸クロリド類（例、オキサリルクロリドなど）、N-ハロアミド類（例、N-クロロスクシンアミド、N-ブロモスクシンアミドなど）、ハロゲン化メルドラム酸（例、ジブロモメルドラム酸など）、塩化チオニルなどが挙げられる。
【０３１１】
ハロゲン化剤の使用量は、化合物(IIIa)またはその塩に対して、通常１．０〜１５当量である。
【０３１２】
反応溶媒としては、例えば、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど）、エステル類（例、酢酸エチルなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリン、1-メチル-2-ピロリドンなど）、有機酸類（例、酢酸など）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独で用いても良いし、混合して用いても良い。
反応温度は通常、−５０〜１００℃、好ましくは−３０〜４０℃である。
反応時間は通常、０．１〜６時間、好ましくは０．３〜３時間である。
【０３１３】
また、光学活性化合物またはその塩が、鏡像体を含んでいる場合には、これを通常の分離方法、例えば、光学活性酸（例、カンファースルホン酸など）または光学活性塩基（例、１−メチルベンジルアミンなど）との塩を生成させるジアステレオマー塩法や、光学活性なホスト分子（例、1,6-ビス（2-クロロフェニル）-1,6-ジフェニルヘキサ-2,4-ジインー１，６−ジオール）を用いる包接化合物法や、各種クロマトグラフィー（例、光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーなど）、分別再結晶などの分離手段によって、光学的に純粋な化合物を得ることができる。
化合物Ａまたはその塩あるいはそのプロドラッグは水和物であっても無水和物であってもよい。
また、化合物Ａまたはその塩あるいはそのプロドラッグは同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【０３１４】
化合物Ａは、人体に対する安全性が高く、医薬（例えば、各種疾病の予防・治療剤）、動物薬などとして、哺乳動物(例、ラット、マウス、モルモット、サル、ウシ、イヌ、ブタ、ヒト等)に用いられる。
化合物Ａは、低毒性で一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しているので、化合物Ａは、哺乳動物（例えば、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトなど）の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショック、免疫機能低下症などの疾患、例えば敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群（SIRS）、代償性抗炎症反応症候群（CARS）、熱傷、外傷、手術後合併症、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーサス、脊髄損傷、不眠症、精神分裂症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症または低血圧症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、抗癌剤や免疫抑制剤投与による副作用などの予防・治療剤として使用することができ、特にセプシス、セプティックショックなどの予防・治療剤として有用である。
【０３１５】
従って、化合物Ａまたはその塩あるいはそのプロドラッグなどの抗セプシス薬を含有する本発明の併用剤は、哺乳動物（例えば、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトなど）の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショック、免疫機能低下症などの疾患、例えば敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群（SIRS）、代償性抗炎症反応症候群（CARS）、熱傷、外傷、手術後合併症、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーサス、脊髄損傷、不眠症、精神分裂症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症または低血圧症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、免疫抑制剤投与による副作用などの予防・治療剤として使用することができ、特にセプシス、セプティックショックなどの予防・治療剤として有用である。
【０３１６】
化合物Ａと併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、血小板凝集防止薬、血栓溶解薬、免疫調節薬、抗原虫薬、抗生物質、抗ウイルス薬、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、タンパク質分解薬、タンパク質分解酵素阻害薬、抗ＳＩＤＳ薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、炎症性メディエーター産生抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター産生抑制薬、α１アドレナリン作動薬などが挙げられ、なかでも抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬などが好ましい。具体的には、以下のものが挙げられる。
【０３１７】
（１）抗菌薬
▲１▼サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀など。
▲２▼キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。
▲３▼抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。
▲４▼抗抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリンなど。
▲５▼抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルなど。
▲６▼抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど。
▲７▼抗スピロヘータ薬
▲８▼抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕など。
（２）抗真菌薬
▲１▼ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
▲２▼グリセオフルビン、ピロールニトリンなど
▲３▼シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
▲４▼イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
▲５▼トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン）
▲６▼チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）
▲７▼エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンジン、ミカファンジン、アニデュラファンジン）など。
（３）非ステロイド性抗炎症薬
アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など。
（４）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど。
（５）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウムなど。
【０３１８】
（６）血小板凝集阻害薬
オザクレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモールなど。
（７）血栓溶解薬
チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど。
（８）免疫調節薬
シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど。
（９）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど。
（１０）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステインなど。
（１１）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど。
（１２）麻酔薬
（１２−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン）など。
（１２−２）全身麻酔薬
▲１▼吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
▲２▼静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など。
（１３）抗潰瘍薬
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。
（１４）不整脈治療薬
▲１▼ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
▲２▼β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノロール、アテノール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチロール）、
▲３▼カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
▲４▼カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）など。
（１５）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルウビド、アミノフィリンなど。
【０３１９】
（１６）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジンなど。
（１７）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。
（１８）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸エユープリン、酢酸ブセレリンなど。
（１９）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウムなど。
（２０）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど。
（２１）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、パルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパムなど。
（２２）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンなど。
（２３）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アセラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダストなど。
（２４）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。
（２５）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズなど。
（２６）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミンなど。
（２７）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピンなど。
（２８）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、プフォルミン、メトフォルミンなど。
（２９）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など。
（３０）ビタミン薬
▲１▼ビタミンＡ類：ビタミンＡ1、ビタミンＡ2およびパルミチン酸レチノール
▲２▼ビタミンＤ類：ビタミンＤ1、Ｄ2、Ｄ3、Ｄ4およびＤ5
▲３▼ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
▲４▼ビタミンＫ類：ビタミンＫ1、Ｋ2、Ｋ3およびＫ4
▲５▼葉酸（ビタミンＭ）
▲６▼ビタミンＢ類：ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ3、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6およびビタミンＢ12
▲７▼ビオチン（ビタミンＨ）など。
（３１）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体など。
（３２）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチアオン、プロピオン酸ベクロペタゾンなど。
（３３）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサートなど。
（３４）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウムなど。
（３５）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンなど。
（３６）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。
（３７）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。
【０３２０】
本発明の併用剤は、次のような効果を有する。
（１）上記シクロヘキセン化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグや併用薬を単独投与した場合よりも、これらの投与量を軽減することができる。
（２）上記したセプシス、セプティックショック、炎症性疾患、感染性疾患等の疾患に対して、相乗的な治療効果が得られる。
（３）菌感染などの疾患に伴い発症する種々の疾患に対して、広く治療効果を発揮する。
本発明の併用剤の使用に際しては、化合物Ａと併用薬物の投与時期は限定されず、化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物Ａと併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物Ａまたはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【０３２１】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、化合物Ａまたは（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【０３２２】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０３２３】
本発明の併用剤における化合物Ａと併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物Ａの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、化合物Ａおよび併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０３２４】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、化合物Ａまたは併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【０３２５】
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、化合物Ａまたは併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
【０３２６】
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、化合物Ａまたは併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
化合物Ａは、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【０３２７】
以下に、〔１〕化合物Ａまたは併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕化合物Ａまたは併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕化合物Ａまたは併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
化合物Ａまたは併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、化合物Ａまたは併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られ、必要により、さらに下記のような添加剤を加えることもできる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
【０３２８】
上記安息香酸およびサリチル酸の塩としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の化合物Ａまたは併用薬物の各濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また注射剤中の安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の各濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。
【０３２９】
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２〜１２好ましくはｐＨ２.５〜８.０に調整するのがよい。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌、高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【０３３０】
〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
化合物Ａまたは併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【０３３１】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
【０３３２】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好ましくは約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）である。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【０３３３】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/w）、好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（w/w）である。
【０３３４】
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
【０３３５】
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行う転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好ましくは約２ないし約８％（w/w）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【０３３６】
II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３５％（w/w）である。
【０３３７】
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
【０３３８】
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
【０３３９】
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。
【０３４０】
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
【０３４１】
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
【０３４２】
〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、化合物Ａまたは併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【０３４３】
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、化合物Ａまたは併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
【０３４４】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、化合物Ａまたは併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カーボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【０３４５】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、化合物Ａまたは併用薬物と、化合物Ａまたは併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、化合物Ａまたは併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、化合物Ａまたは併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、化合物Ａまたは併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【０３４６】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーおよびグレープフレーバーならびにその組み合わせたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の化合物Ａまたは併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）化合物Ａまたは併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
【０３４７】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
【０３４８】
本発明の併用剤の投与量は、化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、セプシスの患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、化合物Ａおよび併用薬物として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【０３４９】
本発明の医薬を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、化合物Ａを投与してもよいし、化合物Ａを先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に化合物Ａを投与する方法が挙げられる。化合物Ａを先に投与する場合、化合物Ａを投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０３５０】
【実施例】
以下、参考例、実施例および試験例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppm で示した。混合溶媒において（ ）内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。
【０３５１】
高極性ジアステレオマーとは、同一条件下（例えば、溶媒として酢酸エチル／ヘキサンなどを用いることができる）で、順相薄層クロマトグラフィーのＲｆ値を比較した場合にＲｆ値が小さいほうのジアステレオマーを意味し、低極性ジアステレオマーとはＲｆ値が大きいほうのジアステレオマーを意味する。
融点は柳本社製融点測定装置を用いて測定した。粉末Ｘ線結晶回折のデータは線源としてＣｕ−Ｋα1線を用い、ＲＩＮＴ２５００型（理学電気（株））を用いて測定した。
【０３５２】
実施例中の各記号は次のような意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔｔ：トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数
【０３５３】
以下の参考例ＡはＷＯ９９／４６２４２の参考例に、参考例ＢはＷＯ９９／４６２４２の実施例に、参考例ＣはＷＯ０１／１０８２６の参考例に、参考例ＤはＷＯ０１／１０８２６の実施例に従って製造できる。
【０３５４】
〔参考例Ａ〕
参考例Ａ１ エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ２ エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ３ エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート
参考例Ａ４ エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート
参考例Ａ５ 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩
参考例Ａ６ 1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
参考例Ａ７ 1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
参考例Ａ８ 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-クロロ安息香酸 メチルエステル
参考例Ａ９ 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-クロロ安息香酸
参考例Ａ１０ tert-ブチル N-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート
【０３５５】
参考例Ａ１１ tert-ブチル N-(4-アミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート
参考例Ａ１２ 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸
参考例Ａ１３ エチル 2-メルカプト-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１４ エチル 2-クロロスルホニル-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１５ エチル 5-tert-ブチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１６ エチル 5-tert-ブチル-2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１７ エチル 5,5-ジメチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１８ エチル 2-クロロスルホニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
【０３５６】
〔参考例Ｂ〕
参考例Ｂ１ エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物1)
参考例Ｂ２ エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物2)
参考例Ｂ３ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物3)
参考例Ｂ４ エチル 6-[N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物4)
参考例Ｂ５ エチル 6-[N-(4-ニトロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物5）
参考例Ｂ６ エチル 6-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物6)
エチル 2-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物7)
参考例Ｂ７ エチル 2-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物9）
参考例Ｂ８ 2-(4-メトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−3（2Ｈ）−オン 1,1−ジオキシド（化合物67）
エチル 2-[N-(4-メトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物8)
参考例Ｂ９ エチル 6-[N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物10)
参考例Ｂ１０ エチル 6-[N-(3-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物11)
【０３５７】
参考例Ｂ１１ 2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンズイソチアゾール−3（2Ｈ）−オン 1,1−ジオキシド（化合物68）
エチル 6-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物12)
エチル 2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物18)
参考例Ｂ１２ エチル 6-[N-(2,6-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物13)
参考例Ｂ１３ エチル 6-[N-(2,3-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物14)
参考例Ｂ１４ エチル 6-[N-(2,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物15)
参考例Ｂ１５ エチル 6-[N-(3,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物16)
参考例Ｂ１６ エチル 6-[N-(3,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物17)
参考例Ｂ１７ l-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物19)
d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物20)
参考例Ｂ１８ エチル 6-[N-(2-エトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物21)
参考例Ｂ１９ メチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物22)
参考例Ｂ２０ プロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物23)
【０３５８】
参考例Ｂ２１ メチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物24)
参考例Ｂ２２ イソプロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物25)
参考例Ｂ２３ エチル 6-[N-(2-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物26)
参考例Ｂ２４ エチル 6-[N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物27)
参考例Ｂ２５ エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物28)
参考例Ｂ２６ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29)
参考例Ｂ２７ エチル 6-[N-(4-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 30)
参考例Ｂ２８ エチル 6-[N-(2,3,4-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物31)
参考例Ｂ２９ イソブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物32)
参考例Ｂ３０ ブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物33)
【０３５９】
参考例Ｂ３１ エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物34)
参考例Ｂ３２ エチル 6-[N-(2,4-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物35)
参考例Ｂ３３ エチル 6-[N-(2-アセトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物36)
参考例Ｂ３４ エチル 6-[N-(3-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物37)
参考例Ｂ３５ エチル 6-[N-(2,3-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物38)
参考例Ｂ３６ エチル 6-[N-(2-エチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物39)
参考例Ｂ３７ エチル 6-[N-[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物40)
参考例Ｂ３８ エチル 6-[N-(2,5-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物41)
参考例Ｂ３９ エチル 6-[N-(2-トリフルオロメトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物42)
参考例Ｂ４０ エチル 6-[N-(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物43)
【０３６０】
参考例Ｂ４１ エチル 6-[N-[4-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物44)
参考例Ｂ４２ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物45)
参考例Ｂ４３ エチル 6-[N-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物46)
参考例Ｂ４４ エチル 6-[N-(2,6-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物47)
参考例Ｂ４５ エチル 6-[N-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物48)
参考例Ｂ４６ エチル 6-[N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物49)
参考例Ｂ４７ エチル 6-[N-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物50)
参考例Ｂ４８ エチル 6-[N-(4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物51)
参考例Ｂ４９ ベンジル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物52)
参考例Ｂ５０ エチル 6-[N-[4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物53)
【０３６１】
参考例Ｂ５１ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物54)
参考例Ｂ５２ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-シアノフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物55)
参考例Ｂ５３ 2-ヒドロキシエチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物56)
参考例Ｂ５４ エチル 6-[N-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物57)
参考例Ｂ５５ エチル 2-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物66)
エチル 5-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物58)
参考例Ｂ５６ tert-ブチル [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシアセタート(化合物59)
参考例Ｂ５７ [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシ酢酸(化合物60)
参考例Ｂ５８ エチル 7-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物61)
参考例Ｂ５９ エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物62)
参考例Ｂ６０ エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物63)
【０３６２】
参考例Ｂ６１ エチル 5-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物64)
参考例Ｂ６２ 2-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド (化合物69)
参考例Ｂ６３ エチル 7-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物65)
参考例Ｂ６４ 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド(化合物70)
参考例Ｂ６５ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29)
参考例Ｂ６６ エチル (6S)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(l-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート)(化合物71)
エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート)(化合物72)
参考例Ｂ６７ エチル 6-[N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物73)
参考例Ｂ６８ エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物74)
参考例Ｂ６９ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物75)および低極性ジアステレオマー(化合物76)
参考例Ｂ７０ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物77)および低極性ジアステレオマー(化合物78)
【０３６３】
参考例Ｂ７１ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物79)および低極性ジアステレオマー (化合物80)
参考例Ｂ７２ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物81)および低極性ジアステレオマー (化合物82)
参考例Ｂ７３ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物83)
参考例Ｂ７４ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物84)
参考例Ｂ７５ エチル 3-ブロモ-6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物85)
さらに、具体例を表１〜表５に示す。
【０３６４】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
参考例Ｃ１
エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1 g, ＷＯ９９／４６２４２に記載の方法で合成)とフェニルメタンチオール(719 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に氷冷下1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン(441 mg)を滴下し、室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(100 ml)で希釈後、水(70 ml x 2)、飽和食塩水(70 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液: トルエン)に付して精製すると、エチル 6-(ベンジルスルファニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(673 mg)が無色油状物として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.55-2.36 (6H, m), 3.76 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.95 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.22-7.39 (5H, m).
【０３７０】
参考例Ｃ２
参考例Ｃ1と同様な操作法によって、エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1 g)と(4-メトキシフェニル)メタンチオール(893 mg)を反応させると、エチル 6-[(4-メトキシベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(848 mg)が無色油状物として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.57-2.32 (6H, m), 3.74 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.94 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz).
【０３７１】
参考例Ｃ３
参考例Ｃ1と同様な操作法によって、エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(455 mg)と(2,4-ジフルオロフェニル)メタンチオール(421 mg)を反応させると、エチル 6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(185 mg)が無色油状物として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.60-2.40 (6H, m), 3.78 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.76-6.88 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 4.4Hz), 7.34-7.46 (1H, m).
【０３７２】
参考例Ｃ４
参考例Ｃ1と同様な操作法によって、エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(835 mg)と(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メタンチオール(853 mg)を反応させると、エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(625 mg)が無色油状物として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.36 (6H, m), 3.82 (1H, m), 3.94 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.96 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.6Hz), 6.98 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J= 8.6Hz, 2.6Hz), 7.46 (1H, dd, J= 8.6Hz, 6.0Hz).
【０３７３】
参考例Ｃ５
3-ピラノン(20.0 g)をTetrahedron., 1963年, 19巻, 1625ページ.に記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、エチル 5-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(7.52 g)が無色油状物として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.31-2.38 (2H, m), 3.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.14 (2H, t, J = 1.8 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 11.85 (1H, s).
SIMS：172(M+).
【０３７４】
参考例Ｃ６
エチル 5-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(12.9 g)をTetrahedron, 1974年, 30巻, 3753ページ.に記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、エチル 5-スルファニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート (12.0 g)が淡青色油状物として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42-2.50 (2H, m), 3.70 (1H, s), 3.84 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.22 (2H, t, J = 2.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz).
元素分析値：C8H12O3Sとして
計算値(%)：C,51.04; H,6.43; S, 17.03.
実測値(%)：C,50.99; H,6.54; S, 16.91.
【０３７５】
参考例Ｃ７
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(24.5 g)を酢酸(130 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これにエチル 5-スルファニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(10.0 g)の酢酸(30 ml)溶液を2時間かけて滴下した。50-55℃で3時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(230 ml)を加えて室温で2日間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(70 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(160 ml)に溶解し、室温で6時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(100 ml)を加え、析出した不溶物を濾過すると、4-(エトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-スルホン酸が無機物を含有する淡黄色油状物(27.6 g)として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.17-2.21 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.16 (2H, t, J = 2.4 Hz).
【０３７６】
参考例Ｃ８
4-(エトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-スルホン酸(27.5 g)を塩化チオニル(82.6 ml)に溶解し、室温→85℃で3時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物を酢酸エチル(100 ml)に溶解した。得られた溶液を希食塩水(120 ml)を加えて分液し、酢酸エチル層を飽和食塩水(50 ml )で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1/7→1/5)に付して精製して目的物を減圧濃縮後、冷凍下生じた結晶をヘキサンで洗浄すると、エチル 5-(クロロスルホニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(7.81 g)が淡黄色結晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62-2.70 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, t, J = 2.6 Hz).
元素分析値：C8H11ClO5Sとして
計算値(%)：C,37.73; H,4.35.
実測値(%)：C,37.64; H,4.27.
【０３７７】
参考例Ｄ１
参考例Ｃ1で得られたエチル 6-(ベンジルスルファニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(100 mg)の塩化メチレン(3 ml)溶液に氷冷下、m-クロロ安息香酸(196 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 ml)を加え、酢酸エチル(20 ml x 2)で抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 ml)、水(20 ml)、飽和食塩水(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液: ヘキサン→酢酸エチル/ヘキサン = 1/30)に付して精製し、ヘキサンから結晶化するとエチル 6-(ベンジルスルホニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物１’, 106 mg)が白色結晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.41-2.50 (6H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.29 (1H, d, J= 13.8Hz), 4.35 (1H, m), 4.55 (1H, d, J= 13.8Hz), 7.37-7.45 (4H, m), 7.50-7.55 (2H, m).元素分析値 : C16H20O4S・0.5H2Oとして
計算値(%) : C, 60.55; H, 6.67
実測値(%) : C, 60.98; H, 6.32.
【０３７８】
参考例Ｄ２
参考例Ｄ1と同様な操作法によって、参考例Ｃ2で得たエチル 6-[(4-メトキシベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(98 mg)を反応させると、エチル 6-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物２’, 88 mg)が白色結晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.42-2.50 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.31 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 13.6Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.41 (1H, t, J = 3.6Hz),
7.47 (2H, d, J = 8.8Hz).
元素分析値 : C17H22O5Sとして
計算値(%) : C, 60.33; H, 6.55
実測値(%) : C, 60.42; H, 6.58.
【０３７９】
参考例Ｄ３
参考例Ｄ1と同様な操作法によって、参考例Ｃ3で得たエチル 6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(161 mg)を反応させると、エチル 6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物３’, 134 mg)が白色結晶として得られた。1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.59-2.50 (6H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.35 (1H, d, J = 14.0Hz), 4.39 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 14.0Hz), 6.83-6.96 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.49-7.61 (1H, m).元素分析値 : C16H18F2O4Sとして
計算値(%) : C, 55.80; H, 5.27
実測値(%) : C, 55.95; H, 5.40.
【０３８０】
参考例Ｄ４
参考例Ｄ1と同様な操作法によって、参考例Ｃ4で得たエチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(509 mg)を反応させると、エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物４’, 422 mg)が白色結晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.55-2.52 (6H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.41 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.59 (2H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.4Hz, 2.6Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.4Hz, 6.2Hz).
元素分析値 : C16H18ClFO4Sとして
計算値(%) : C, 53.26; H, 5.03
実測値(%) : C, 53.08; H, 4.95.
【０３８１】
参考例Ｄ５
参考例Ｄ4で得たエチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物４’, 100 mg)を高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK AD; 溶出液: ヘキサン/エタノール8/2)によって2種の光学異性体に分割し、0.45μmのフィルターで濾過後、濃縮し、ヘキサンから結晶化するとエチル (-)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物５’, 50 mg)とエチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６’, 49 mg)がそれぞれ白色結晶として得られた。
【０３８２】
化合物５’
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.55 (6H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.42 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.59 (2H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.6Hz, 2.4Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.2Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.6Hz, 6.0Hz).
元素分析値 : C16H18ClFO4Sとして
計算値(%) : C, 53.26; H, 5.03
実測値(%) : C, 53.24; H, 4.85.
[α]D 20 -97.0°(c = 0.5, メタノール中).
【０３８３】
化合物６’
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.55 (6H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.42 (1H, d, J = 6.2Hz), 4.59 (2H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.6Hz, 2.4Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.4Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.6Hz, 6.0Hz).
元素分析値 : C16H18ClFO4Sとして
計算値(%) : C, 53.26; H, 5.03
実測値(%) : C, 53.29; H, 4.82.
[α]D 20 +95.0°(c = 0.5, メタノール中).
【０３８４】
参考例Ｄ６
2,4-ジフルオロアニリン(0.45g)を酢酸エチル(10 ml)に溶解し、得られた溶液に氷冷下トリエチルアミン(0.55 mg)を加え、さらに参考例Ｃ8で得たエチル 5-(クロロスルホニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(0.69 g)の酢酸エチル(4 ml)溶液を滴下した。反応液を窒素気流下、0 ℃で30分、さらに室温で5.8時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水(50 ml)、0.5N塩酸(50 ml)、水(50 ml x 2)、飽和食塩水(50 ml)で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に付して精製した。目的分画を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化するとエチル 3-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物７’;0.57 g)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, s), 4.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.41-4.48 (1H ,m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.12 (1H, br), 7.22-7.33 (1H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 9.82(1H, s).
元素分析値：C14H15F2NO5Sとして
計算値(%)：C,48.41; H,4.35; N,4.03.
実測値(%)：C,48.47; H,4.35; N,3.96.
【０３８５】
参考例Ｄ７
参考例Ｄ6と同様な操作法によって、参考例Ｃ8で得たエチル 5-(クロロスルホニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(0.70 g)と2-クロロ-4-フルオロアニリン(0.52 g)と反応させるとエチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物８’; 0.54 g)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 4.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.46-4.55 (1H, m), 7.15 (1H, br), 7.22-7.26 (1H, m), 7.46-7.59 (2H, m), 9.68(1H, s).
元素分析値：C14H15ClFNO5Sとして
計算値(%)：C,46.22; H,4.16; N,3.85.
実測値(%)：C,46.35; H,4.11; N,3.73.
【０３８６】
前記参考例Ｄと同様にして合成できる化合物(II)の具体例を、表６、表７に示すが、化合物(II)は表６、表７に例示された化合物に限定されるものではない。
【０３８７】
【表６】
【表７】
参考例Ｅ１
(1)参考例Ｂ６６の化合物７２ １０mg
(2)乳糖 ６０mg
(3)コーンスターチ ３５mg
(4)ゼラチン ３mg
(5)ステアリン酸マグネシウム ２mg
参考例Ｂ６６の化合物７２ １０mgと乳糖６０mgおよびコーンスターチ３５mgの混合物を１０％ゼラチン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３mg）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２mgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【０３９０】
参考例Ｅ２
(1)参考例Ｂ６６の化合物７２ １０mg
(2)乳糖 ７０mg
(3)コーンスターチ ５０mg
(4)可溶性デンプン ７mg
(5)ステアリン酸マグネシウム ３mg
参考例Ｂ６６の化合物７２ １０mgとステアリン酸マグネシウム３mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml（可溶性デンプンとして７mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０mgおよびコーンスターチ５０mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０３９１】
参考例Ｅ３
(1)参考例Ｂ６５の化合物２９ １０mg
(2)乳糖 ６０mg
(3)コーンスターチ ３５mg
(4)ゼラチン ３mg
(5)ステアリン酸マグネシウム ２mg
参考例Ｂ６５の化合物２９ １０mgと乳糖６０mgおよびコーンスターチ３５mgの混合物を１０％ゼラチン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３mg）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２mgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【０３９２】
参考例Ｅ４
(1)参考例Ｂ６５の化合物２９ １０mg
(2)乳糖 ７０mg
(3)コーンスターチ ５０mg
(4)可溶性デンプン ７mg
(5)ステアリン酸マグネシウム ３mg
参考例Ｂ６５の化合物２９ １０mgとステアリン酸マグネシウム３mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml（可溶性デンプンとして７mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０mgおよびコーンスターチ５０mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０３９３】
参考例Ｅ５
(1)セフタジジム ５.０mg
(2)食塩 ２０.０mg
(3)蒸留水 全量２mlとする
セフタジジム ５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【０３９４】
参考例Ｆ１
【０３９５】
【化１２１】
MCH 109.4g(0.59mol)にアセトニトリル 555ml、水555mlを加えて、0℃以下に冷却した。この混合物をよく攪拌しながらN-クロロコハク酸イミド(NCS) 255g（3.25倍mol）を内温が25℃を越えないように加え、添加後さらに20±5℃で1時間撹拌した。反応液にイソプロピルエーテル（IPE） 770mlを加えて分液し、有機層を水440mlで3回洗浄後、減圧下に溶媒を留去してECSCをオイルとして149g得た。
【０３９７】
参考例Ｆ2
d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート （エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート）
ＷＯ９９／４６２４２記載の実施例66にしたがって得られた d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート）（3.6g）をエタノール(3ml) に溶解し、減圧濃縮した。残留物にエタノール(1ml)とヘキサン（3ml）の混液を加えることにより析出した結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物2.8gを融点68-69℃の無色結晶として得た。粉末Ｘ線結晶回析パターンを図2に示す。
1H-NMR (d6-DMSO)δ 1.05 (3H, t, J=7.0Hz), 1.56-1.83 (2H, m), 1.97-2.43 (4H, m), 4.00 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.29 (1H, d,J=5.0Hz), 7.10 (1H, br), 7.20-7.30 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 9.75 (1H, s).
元素分析値 C15H17ClFNO4Sとして
計算値：C, 49.79; H, 4.74; N, 3.87.
実験値：C, 49.73; H, 4.69; N, 3.81.
[α]D 20 ＋111.0℃（c=1.0, メタノール中）.
【０３９８】
【表８】
実施例１（併用剤）
参考例Ｅ１〜参考例Ｅ４のいずれかの製剤と、参考例Ｅ５の製剤とを組み合わせる。
【０４００】
試験例１
Ｅ．ｃｏｌｉ Ｏ１１１株を５％ｍｕｃｉｎに懸濁して、マウス（ＢＡＬＢ／ｃ、オス、５週齢）の腹腔内に０．５ｍｌを接種した（マウス当り９×１０4ＣＦＵ接種）。菌接種１時間後に抗菌薬セフタジジム（ＣＡＺ）１２．５μｇ／ｋｇを皮下投与し、同時に０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁した参考例Ｂ６５の化合物２９（３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与して、それぞれのマウスの生死を１週間観察した。結果を図１に示す。
図１から、それぞれ無効または有効性が低い量の参考例Ｂ６５の化合物２９とセフタジジムを併用することにより顕著な生存率の上昇が見られることがわかった。
【０４０１】
【発明の効果】
本発明の併用剤は、セプシス、セプティックショック、炎症性疾患、感染性疾患等の疾患および他の疾患の予防・治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】横軸は、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｏ１１１感染後の時間を、縦軸はマウスの生存率（Survival（％））を示す。ＣＡＺはセフタジジムを、試験化合物は参考例Ｂ６５の化合物２９を示す。●はＥ．ｃｏｌｉ Ｏ１１１を感染したマウスに何も投与しない場合、□はＥ．ｃｏｌｉ Ｏ１１１を感染したマウスに参考例Ｂ６５の化合物２９を投与した場合、△はＥ．ｃｏｌｉ Ｏ１１１を感染したマウスにＣＡＺを投与した場合、○はＥ．ｃｏｌｉ Ｏ１１１を感染したマウスに参考例Ｂ６５の化合物２９およびＣＡＺを投与した場合の結果を示す。
【図２】参考例Ｆ２で得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回折パターンを示す。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a concomitant agent of a cycloalkene compound useful as an anti-sepsis drug or the like and a method for treating sepsis or the like.
[0002]
[Prior art]
In WO99 / 46224, the formula (i):
[0003]
Embedded image
[Wherein, R represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a formula : -OR1(Wherein R1Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) Or a group represented by:
[0005]
Embedded image
(Wherein R1bRepresents an aliphatic hydrocarbon group which may have a hydrogen atom or a substituent, R1cIs R1bAnd an aliphatic hydrocarbon group which may be the same or different and optionally have a hydrogen atom or a substituent. )
R0Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R1And R0Together form a bond,
Ring A is (1) an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (2) an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and (3) formula: —OR11(Wherein R11Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) And (4) a cycloalkene substituted with 1 to 4 groups selected from halogen atoms, Ar represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
formula:
[0007]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0009]
Embedded image
Represents a group represented by
n shows the integer of 1-4. And a compound represented by
(Ii) Formula:
[0011]
Embedded image
[Wherein RaIs an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a formula: -OR1a(Wherein R1aRepresents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) Or a group represented by:
[0013]
Embedded image
(Wherein R4aAnd R5aAre the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. )
R0aRepresents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or RaAnd R0aTogether form a bond,
AraRepresents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
formula:
[0015]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0017]
Embedded image
Represents a group represented by
n shows the integer of 1-4. ], A salt of these compounds, and a prodrug thereof have an inhibitory action on nitric oxide (NO) production and an inhibitory action on the production of inflammatory cytokines such as TNF-α, IL-1, and IL-6. It is described that it is useful as a preventive / therapeutic agent for diseases such as heart disease, autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disease, infectious disease, sepsis, septic shock and the like.
[0019]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a concomitant agent of a cycloalkene compound useful as an anti-sepsis drug or the like and a treatment method for sepsis or the like.
[0020]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies in view of the above problems, the present inventors have obtained the above cycloalkene compounds and antibacterial drugs, antifungal drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroid drugs, anticoagulants and the like. It has been found that a disease such as sepsis can be effectively treated by the combined use. As a result of further investigation based on this finding, the present inventors have completed the present invention.
[0021]
That is, the present invention
[1] A pharmaceutical comprising a combination of an anti-sepsis drug and at least one drug selected from the group consisting of antibacterial drugs, antifungal drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroid drugs and anticoagulants,
[2] The medicament of the above [1], wherein the anti-sepsis drug is a non-peptide compound,
[3] The medicament of the above [1], wherein the anti-sepsis drug is a cycloalkene compound,
[4] The antiseptic drug is represented by the formula (I):
[0022]
Embedded image
[Wherein, R represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a formula : -OR1(Wherein R1Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) Or a group represented by:
[0024]
Embedded image
(Wherein R1bAnd R1cAre the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. )
R0Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R0To form a bond,
Ring A1(1) An aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (2) an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, (3) Formula: —OR11(Wherein R11Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) And (4) a cycloalkene optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen atoms,
Ar represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
formula:
[0026]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0028]
Embedded image
Represents a group represented by
n shows the integer of 1-4. Or a salt thereof or a prodrug thereof, the pharmaceutical of [1] above,
[5] In the formula (I),
R is the formula: -OR1(Wherein R1Is synonymous with [4] above. )
R0Is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group,
Ring A1Is unsubstituted cyclohexene,
Ar is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and
the medicine of the above-mentioned [4], wherein n is 2,
[6] The antiseptic drug has the formula (II):
[0030]
Embedded image
[Wherein R1 'Is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a formula: -OR1a '(Wherein R1a 'Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) Or a group represented by:
[0032]
Embedded image
(Wherein R1b 'And R1c 'Are the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. )
X represents a methylene group, NH, a sulfur atom or an oxygen atom,
Y represents a methylene group which may have a substituent or NH which may have a substituent,
Ring A ′ is (1) an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (2) an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, (3) a formula: —OR2 '(Wherein R2 'Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) And (4) a 5- to 8-membered ring optionally having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen atoms,
Ar ′ represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
formula:
[0034]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0036]
Embedded image
Represents a group represented by
s represents an integer of 0 to 2,
t represents an integer of 1 to 3,
the sum of s and t is 4 or less;
However, when X is a methylene group, Y represents a methylene group which may have a substituent. Or a salt thereof or a prodrug thereof, the pharmaceutical of [1] above,
[7] In the formula (II),
R1 'Is the formula: -OR1a '(Wherein R1a 'Is C1-6An alkyl group),
X is a methylene group or an oxygen atom,
Y is a methylene group or -NH-,
Ar 'is a halogen atom and C1-6A phenyl group optionally having one or two substituents selected from the group consisting of alkoxy groups;
formula:
[0038]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0040]
Embedded image
A group represented by
s is 1,
the pharmaceutical of [6] above, wherein t is 1;
[8] The medicament of the above-mentioned [1], comprising a combination of one or more drugs selected from antibacterial drugs and antifungal drugs and an anti-septic drug,
[9] The medicament of the above-mentioned [1], comprising a combination of one or more drugs selected from non-steroidal anti-inflammatory drugs and steroid drugs and an anti-septic drug,
[10] The medicament of the above-mentioned [1], comprising a combination of an anticoagulant and an antiseptic drug,
[11] The medicament of [1] or [4] above, which is a prophylactic or therapeutic agent for sepsis,
[12] The pharmaceutical of [1] or [4] above, which is a preventive or therapeutic agent for septic shock,
[13] The pharmaceutical of [1] or [4] above, which is a preventive or therapeutic agent for inflammatory diseases or infectious diseases,
[14] An effective amount of an antiseptic drug and an effective amount of at least one drug selected from antibacterial agents, antifungal agents, nonsteroidal anti-inflammatory agents, steroidal agents, and anticoagulants for mammals A method for preventing or treating sepsis, characterized by being administered in combination;
[15] For mammals, an effective amount of an anti-sepsis drug and at least one drug selected from the group consisting of antibacterial drugs, antifungal drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroid drugs, and anticoagulants A method for preventing or treating an inflammatory disease or an infectious disease, comprising administering an effective amount in combination;
[16] At least one selected from the group consisting of an anti-sepsis drug, an antibacterial drug, an antifungal drug, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, a steroid drug, and an anticoagulant for producing a prophylactic or therapeutic agent for sepsis Use with drugs, and
[17] A group consisting of an anti-sepsis drug, an antibacterial drug, an antifungal drug, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, a steroid drug, and an anticoagulant for producing a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory diseases or infectious diseases It relates to the use with at least one drug selected from.
[0042]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Furthermore, the present invention provides
[1] Formula (I):
[0043]
Embedded image
[Wherein, R represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a formula : -OR1(Wherein R1Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) Or a group represented by:
[0045]
Embedded image
(Wherein R1bAnd R1cAre the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. )
R0Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R0To form a bond,
Ring A1(1) An aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (2) an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, (3) Formula: —OR11(Wherein R11Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) And (4) a cycloalkene optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen atoms,
Ar represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
formula:
[0047]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0049]
Embedded image
Represents a group represented by
n shows the integer of 1-4. And one or more drugs selected from antibacterial drugs, antifungal drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs, steroid drugs, and anticoagulants. A combination of medicines,
[2] A medicament comprising a combination of the above compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof and one or more drugs selected from antibacterial drugs and antifungal drugs,
[3] A medicament comprising a combination of the above compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof and one or more drugs selected from non-steroidal anti-inflammatory drugs and steroid drugs,
[4] The medicament according to item [1], which is a prophylactic / therapeutic agent for sepsis or septic shock,
[5] The medicament according to item [1], which is a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory diseases or infectious diseases,
[6] An effective amount of the above-mentioned compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof and an antibacterial agent, antifungal agent, nonsteroidal anti-inflammatory agent, steroid agent or anticoagulant agent selected from
[8] The compound represented by formula (I) is:
(I) Formula:
[0051]
Embedded image
[Wherein, R represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a formula : -OR1(Wherein R1Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) Or a group represented by:
[0053]
Embedded image
(Wherein R1bRepresents an aliphatic hydrocarbon group which may have a hydrogen atom or a substituent, R1cIs R1bAnd an aliphatic hydrocarbon group which may be the same or different and optionally have a hydrogen atom or a substituent. )
R0Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R0Together form a bond,
Ring A2(1) An aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (2) an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, (3) Formula: —OR11(Wherein R11Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) And a cycloalkene substituted with 1 to 4 groups selected from (4) a halogen atom,
Ar represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
formula:
[0055]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0057]
Embedded image
Represents a group represented by
n shows the integer of 1-4. A compound represented by
(Ii) Formula:
[0059]
Embedded image
[Wherein RaIs an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a formula: -OR1a(Wherein R1aRepresents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) Or a group represented by:
[0061]
Embedded image
(Wherein R4aAnd R5aAre the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. )
R0aRepresents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or RaAnd R0aTogether form a bond, AraRepresents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
formula:
[0063]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0065]
Embedded image
Represents a group represented by
n shows the integer of 1-4. A pharmaceutical agent according to item [1], which is a compound represented by
[9] The compound represented by the formula (Iaa) is represented by the formula:
[0067]
Embedded image
[Wherein each symbol has the same significance as described in item [8]], a medicament according to item [8],
[10] Ring A2Is a cycloalkene substituted with lower alkyl, phenyl or halogen,
R1Is a lower alkyl group,
Ar is a phenyl group which may have a substituent, and
the medicament according to item [8], wherein n is 2.
[0069]
[11] The compound represented by the formula (Ie) is represented by the formula:
[0070]
Embedded image
[Wherein, R represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a formula : -OR1(Wherein R1Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) Or a group represented by:
[0072]
Embedded image
(Wherein R1bRepresents an aliphatic hydrocarbon group which may have a hydrogen atom or a substituent, R1cIs R1bAnd an aliphatic hydrocarbon group which may be the same or different and optionally have a hydrogen atom or a substituent. )
R0Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R0Together form a bond,
Ar represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent,
formula:
[0074]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0076]
Embedded image
And a group represented by
n represents an integer of 1 to 4, and is a compound represented by [8],
[0078]
[12] The compound represented by the formula (Ia) is represented by the formula:
[0079]
Embedded image
[Wherein R2Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, R1, Ar, n and the formula:
[0081]
Embedded image
Wherein the group represented by the formula [11] has the same meaning as described in the item [11],
[13] R1The medicament according to item [12], wherein is a lower alkyl group which may have a substituent,
[14] R1The medicine according to item [12], wherein is an ethyl group,
[15] R2[16] The drug according to item [12], wherein is a hydrogen atom or a lower alkyl group.2The medicament according to item [12], wherein is a hydrogen atom,
[17] The medicament according to item [12], wherein Ar is a phenyl group which may have a substituent.
[18] The medicament according to item [12], wherein Ar is a phenyl group substituted with halogen and / or lower alkyl,
[0083]
[19] Ar is the formula:
[0084]
Embedded image
[Wherein RFourAnd RFiveAre the same or different and each represents a halogen atom or a lower alkyl group, and n represents an integer of 0 to 2. The pharmaceutical according to item [12], which is a group represented by the formula: [20] The pharmaceutical according to item [18] or [19], wherein the halogen atom is a fluorine atom or a chlorine atom,
[21] Formula:
[0086]
Embedded image
A group represented by the formula:
[0088]
Embedded image
[Wherein n is as defined in the item [12]. A pharmaceutical agent according to item [12], which is a group represented by
[22] The medicament according to item [12], wherein n is 1 to 3,
[23] R1Is a lower alkyl group which may have a substituent, and R2The drug according to item [12], wherein is a hydrogen atom or a lower alkyl group, Ar is a phenyl group which may have a substituent, and n is 1, 2 or 3.
[24] R1Is a lower alkyl group which may have a substituent, and R2The drug according to item [12], wherein is a hydrogen atom, Ar is a phenyl group substituted with a halogen atom, and n is 2.
[0090]
[25] The compound represented by the formula (Ia) is represented by the formula:
[0091]
Embedded image
[Wherein Ar and n have the same meanings as described in item [11]], a drug according to item [11],
[26] The medicament according to [25], wherein Ar is a phenyl group which may have a substituent, and n is 2.
[0093]
[27] The compound represented by the formula (Ia) is represented by the formula:
[0094]
Embedded image
[Wherein R1, R2And Ar have the same meaning as described in item [12] and have the formula:
[0096]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0098]
Embedded image
The group represented by these is shown. However, Ar is a phenyl group, R1Is a hydrogen atom or an ethyl group, and R2When is a methyl group, the formula:
[0100]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0102]
Embedded image
It is group represented by these. A pharmaceutical agent according to item [11], which is a compound represented by
[0104]
[28] The compound represented by the formula (Ie) is represented by the formula:
[0105]
Embedded image
[Wherein R2aIs a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, R1a, Ara, N and the formula:
[0107]
Embedded image
Is represented by the same meaning as described in item [8]. A pharmaceutical agent according to item [8], which is a compound represented by
[0109]
[29] The compound represented by the formula (Ie) is represented by the formula:
[0110]
Embedded image
[Wherein R1a, R2aAnd AraIs as defined in item [28], and has the formula:
[0112]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0114]
Embedded image
The group represented by these is shown. A pharmaceutical agent according to item [8], which is a compound represented by
[30] Compound is (1) ethyl (6R) -6-[(2-chloro-4-fluoroanilino) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate, (2) d-ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate, (3) ethyl 6- [N- (2-chlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate, or (4) The medicament according to item [1], which is ethyl 6- [N- (2-chloro-4-methylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate, or a salt thereof,
[31] The medicament according to [1], which is an inhibitor of nitric oxide and / or cytokine production, and
[32] The medicament according to item [1], which is a preventive / therapeutic agent for heart disease or autoimmune disease.
[0116]
Examples of the antiseptic drug used in the medicament of the present invention include rBPI-21 (bacterial permeability increasing protein), BI-51017 (antithrombin III), SC-59735 (rTFPI), r-PAF acetylhydrase LY-203638 (r-activated protein C), peptide compounds such as anti-TNF-α antibody, JTE-607, E-5531, E-5564, S-5920, FR-167653, ONO-1714, ONO- Non-peptidic compounds such as 5046 (sivelestat), GW-273629, RWJ-67657, and cycloalkene compounds are used. Among these, non-peptidic compounds such as cycloalkene compounds are preferable, and cycloalkene compounds are particularly preferable. As the cycloalkene compound, compounds represented by the above formulas (I) and (II), salts thereof, prodrugs thereof and the like are preferable.
[0117]
The above compound will be described in detail.
In the present specification, R represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, Formula: -OR1(Wherein R1Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) Or a group represented by:
[0118]
Embedded image
(Wherein R1bAnd R1cAre the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) Or R0Together to form a bond, notably the formula: -OR1[R1Is as defined above. ] Is preferable.
[0120]
RaIs an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a formula: -OR1a(Wherein R1aRepresents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) Or a group represented by:
[0121]
Embedded image
(Wherein R4aAnd R5aAre the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. Or a group represented by R)0aTogether to form a bond, inter alia, the formula: -OR1a[R1aIs as defined above. ] Which shows group represented by this is preferable.
[0123]
R and R0Together represent a bond, the compound represented by formula (Iaa) is represented by the formula:
[0124]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Specifically, the formula:
[0126]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Or
[0128]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. ].
[0130]
R and R0When together represent a bond, the compound represented by formula (Ia) has the formula:
[0131]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Specifically, the formula:
[0133]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Or
[0135]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. ].
[0137]
RaAnd R0aTogether indicate a bond, the compound of formula (Ie) has the formula:
[0138]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Specifically, the formula:
[0140]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Or
[0142]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. ].
[0144]
R is the formula: -OR1[Wherein R1Is as defined above. ], The compound represented by the formula (Iaa) is represented by the formula:
[0145]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Specifically, the formula:
[0147]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Or
[0149]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. ].
[0151]
R is the formula: -OR1[Wherein R1Is as defined above. ], The compound represented by the formula (Ia) is represented by the formula:
[0152]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Specifically, the formula:
[0154]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Or
[0156]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. ].
[0158]
RaIs the formula: -OR1a[Wherein R1aIs as defined above. ] Is a group represented by the formula (Ie):
[0159]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Specifically, the formula:
[0161]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. Or
[0163]
Embedded image
[Wherein each symbol is as defined above. ].
[0165]
The compound represented by the formula (Iaa) is preferably a compound represented by the formula (Icc) or the formula (Inn), and the compound represented by the formula (Ia) is represented by the formula (Ic) or the formula (In). The compound represented by the formula (Ie) is preferable, and the compound represented by the formula (Ik) or the formula (Ip) is preferable.
[0166]
Similarly, the compound represented by the formula (Id) has the formula:
[0167]
Embedded image
[Wherein each symbol has the same meaning as described above. ] Or the formula:
[0169]
Embedded image
[Wherein each symbol has the same meaning as described above. The compound represented by the formula (Ig) is represented by the formula:
[0171]
Embedded image
[Wherein each symbol has the same meaning as described above. ] Or the formula:
[0173]
Embedded image
[Wherein each symbol has the same meaning as described above. ].
The compound represented by the formula (Id) is preferably a compound represented by the formula (Ir), and the compound represented by the formula (Ig) is preferably a compound represented by the formula (It).
[0175]
In the compound represented by the formula (Ia), n is 1 to 4, and (i) R1Is a lower alkyl group optionally having a hydrogen atom or a substituent, R0Is a lower alkyl group which may have a substituent, and Ar is a phenyl group which may have a substituent, or (ii) R1And R0Together represent a bond, and when Ar is an optionally substituted phenyl group, the formula:
[0176]
[Chemical Formula 86]
The group represented by the formula:
[0178]
Embedded image
The group represented by these is preferable.
[0180]
In the compound represented by the formula (Ib), n is 1 to 4, and R1Is a lower alkyl group optionally having a hydrogen atom or a substituent, R0Is a lower alkyl group which may have a substituent, and Ar is a phenyl group which may have a substituent, the formula:
[0181]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0183]
Embedded image
The group represented by these is preferable.
[0185]
R, R1, R11, R1a, R1b, R1c, R4a, R5a"Aliphatic hydrocarbon group" of "aliphatic hydrocarbon group optionally having substituents" represented by R,0, R0a, R2, R2aAs the “aliphatic hydrocarbon group”, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and the like are preferable.
[0186]
Examples of the alkyl group include linear or branched alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec- A butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, a decyl group, a dodecyl group, etc.), among others, for example, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, Methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and the like are preferable.
[0187]
As the cycloalkyl group, for example, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, etc.) is preferable. And a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms (eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc.) are preferred.
As the cycloalkylalkyl group, for example, a cycloalkylalkyl group having 4 to 12 carbon atoms (eg, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cycloheptylmethyl group, etc.) is preferable. A cycloalkylalkyl group having 4 to 8 carbon atoms (in particular, 4 to 7) (eg, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, etc.) and the like are preferable.
[0188]
As the alkenyl group, for example, a lower alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms (eg, propenyl group, butenyl group, pentenyl group, etc.) and the like are preferable, and particularly, for example, a lower alkenyl group having 3 or 4 carbon atoms (eg, Propenyl group, butenyl group, etc.) are preferred.
[0189]
As the alkynyl group, for example, a lower alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms (eg, propynyl group, butynyl group, pentynyl group, etc.) and the like are preferable, and particularly, for example, a lower alkynyl group having 3 or 4 carbon atoms (eg, Propinyl group, butynyl group, etc.) are preferred.
[0190]
Examples of the “substituent” of the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” include a heterocyclic group, an oxo group, a hydroxyl group, and C1-6Alkoxy group, C3-10(Among others C3-6) Cycloalkyloxy group, C6-10Aryloxy group, C7-19(Among others C7-12) Aralkyloxy group, heterocyclic oxy group, C1-6An alkylthio group (the sulfur atom may be oxidized), C3-10(Among others C3-6) A cycloalkylthio group (the sulfur atom may be oxidized), C6-10An arylthio group (the sulfur atom may be oxidized), C7-19(Among others C7-12) Aralkylthio group (this sulfur atom may be oxidized), heterocyclic thio group, heterocyclic sulfinyl group, heterocyclic sulfonyl group, nitro group, halogen atom, cyano group, carboxyl group, C1-10(Among others C1-6) Alkoxy-carbonyl group, C3-6A cycloalkyloxy-carbonyl group, C6-10Aryloxy-carbonyl group, C7-19(Among others C7-12) Aralkyloxy-carbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group, C6-10Aryl-carbonyl group, C1-6Alkanoyl group, C3-5Alkenoyl group, C6-10Aryl-carbonyloxy group, C2-6Alkanoyloxy group, C3-5An alkenoyloxy group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted carbamoyloxy group, C1-6Alkanoylamino group, C6-10Aryl-carbonylamino group, C1-10(Among others C1-6) Alkoxy-carboxamide group, C6-10Aryloxy-carboxamide group, C7-19(Among others C7-12) Aralkyloxy-carboxamide group, C1-10(Among others C1-6) Alkoxy-carbonyloxy group, C6-10Aryloxy-carbonyloxy group, C7-19(Among others C7-12) Aralkyloxy-carbonyloxy group, C3-10(Among others C3-6) Cycloalkyloxy-carbonyloxy group, ureido group optionally having substituent (s), C optionally having substituent (s)6-10An aryl group or the like is used.
These substituents are substituted at substitutable sites of the “aliphatic hydrocarbon group”, and the number of substituents is not limited to one, and there may be a plurality (preferably 2 to 4) of the same or different. May be.
[0191]
“C1-6Examples of the “alkoxy group” include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group, and the like.3-10Examples of the “cycloalkyloxy group” include a cyclopropyloxy group, a cyclohexyloxy group, and the like,6-10As the “aryloxy group”, for example, a phenoxy group, a naphthyloxy group and the like can be referred to as “C7-19Examples of the “aralkyloxy group” include benzyloxy group, 1-phenylethyloxy group, 2-phenylethyloxy group, benzhydryloxy group, 1-naphthylmethyloxy group and the like.1-6Examples of the alkylthio group (the sulfur atom may be oxidized) include, for example, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, n-butylthio group, methylsulfinyl group, methylsulfonyl group, and the like.3-10Examples of the cycloalkylthio group (the sulfur atom may be oxidized) include, for example, a cyclopropylthio group, a cyclohexylthio group, a cyclopentylsulfinyl group, a cyclohexylsulfonyl group, and the like.6-10As the arylthio group (the sulfur atom may be oxidized), for example, a phenylthio group, a naphthylthio group, a phenylsulfinyl group, a phenylsulfonyl group, etc.7-19Examples of the “aralkylthio group (the sulfur atom may be oxidized)” include, for example, a benzylthio group, a phenylethylthio group, a benzhydrylthio group, a benzylsulfinyl group, a benzylsulfonyl group, etc. Is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.1-10Examples of the “alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group and the like.3-6Examples of the “cycloalkyloxy-carbonyl group” include a cyclopropyloxycarbonyl group, a cyclopentyloxycarbonyl group, a cyclohexyloxycarbonyl group, and the like,6-10As the “aryloxy-carbonyl group”, for example, a phenoxycarbonyl group, a naphthyloxycarbonyl group and the like are represented by “C7-19Examples of the “aralkyloxy-carbonyl group” include benzyloxycarbonyl group, benzhydryloxycarbonyl group, 2-phenethyloxycarbonyl group, and the like.6-10Examples of the “aryl-carbonyl group” include benzoyl group, naphthoyl group,1-6Examples of the “alkanoyl group” include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group, a pivaloyl group, and the like.3-5As the “alkenoyl group”, for example, an acryloyl group, a crotonoyl group and the like are represented by “C6-10As the “aryl-carbonyloxy group”, for example, a benzoyloxy group, a naphthoyloxy group and the like can be referred to as “C2-6Examples of the “alkanoyloxy group” include “acetoxy group, propionyloxy group, butyryloxy group, valeryloxy group, pivaloyloxy group”3-5As the “alkenoyloxy group”, for example, acryloyloxy group, crotonoyloxy group and the like are used.
[0192]
Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include C1-4Alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), phenyl, C1-7Acyl (eg, acetyl, propionyl, benzoyl, etc.), C1-4A carbamoyl group or a cyclic amino (for example, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, etc.) carbonyl group, etc., which may be substituted with one or two substituents selected from alkoxy-phenyl (eg, methoxyphenyl etc.), etc. Specifically, for example, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group, N-phenylcarbamoyl group, N- Acetylcarbamoyl group, N-benzoylcarbamoyl group, N- (p-methoxyphenyl) carbamoyl group, 1-pyrrolidinylcarbonyl group, piperidinocarbonyl group, 1-piperazinylcarbonyl group, morpholinocarbonyl group and the like are used. . Examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include C1-4A thiocarbamoyl group which may be substituted with one or two substituents selected from alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), phenyl and the like is used. Specifically, for example, a thiocarbamoyl group, N— A methylthiocarbamoyl group, an N-phenylthiocarbamoyl group, or the like is used. Examples of the “optionally substituted carbamoyloxy group” include C1-4A carbamoyloxy group which may be substituted with one or two substituents selected from alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), phenyl and the like is used, specifically, for example, carbamoyloxy group, N- A methylcarbamoyloxy group, an N, N-dimethylcarbamoyloxy group, an N-ethylcarbamoyloxy group, an N-phenylcarbamoyloxy group, or the like is used.
[0193]
“C1-6Examples of the “alkanoylamino group” include an acetamido group, a propionamido group, a butyroamido group, a valeroamido group, a pivalamido group, and the like,6-10Examples of the “aryl-carbonylamino group” include benzamide group, naphthamide group, phthalimide group, and the like,1-10Examples of the “alkoxy-carboxamide group” include methoxycarboxamide (CHThreeOCONH-) group, ethoxycarboxamide group, tert-butoxycarboxamide group, etc.6-10Examples of the “aryloxy-carboxamide group” include phenoxycarboxamide (C6HFiveOCONH-) group, etc.7-19Examples of the “aralkyloxy-carboxamide group” include benzyloxycarboxamide (C6HFiveCH2OCONH-) group, benzhydryloxycarboxamide group, etc.1-10Examples of the “alkoxy-carbonyloxy group” include methoxycarbonyloxy group, ethoxycarbonyloxy group, n-propoxycarbonyloxy group, isopropoxycarbonyloxy group, n-butoxycarbonyloxy group, tert-butoxycarbonyloxy group, n- Pentyloxycarbonyloxy group, n-hexyloxycarbonyloxy group, etc.6-10Examples of the “aryloxy-carbonyloxy group” include a phenoxycarbonyloxy group, a naphthyloxycarbonyloxy group, and the like.7-19Examples of the “aralkyloxy-carbonyloxy group” include benzyloxycarbonyloxy group, 1-phenylethyloxycarbonyloxy group, 2-phenylethyloxycarbonyloxy group, benzhydryloxycarbonyloxy group, and the like.3-10As the “cycloalkyloxy-carbonyloxy group”, for example, a cyclopropyloxycarbonyloxy group, a cyclohexyloxycarbonyloxy group and the like are used.
[0194]
As the “ureido group optionally having substituent (s)”, for example, C1-4Ureido groups optionally substituted with 1 to 3 (among
[0195]
As the “substituent” of the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”, a heterocyclic group, heterocyclic oxy group, heterocyclic thio group, heterocyclic sulfinyl group, heterocyclic sulfonyl group or heterocyclic oxy When a carbonyl group is used, the heterocyclic group represents a group capable of removing one hydrogen atom bonded to the heterocyclic ring, for example, a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom, a sulfur atom A 5- to 8-membered ring (in particular, 5 to 6-membered ring) group containing 1 to several, preferably 1 to 4 heteroatoms, or a condensed ring group thereof. Examples of such heterocyclic groups include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl Group, 1,2,3-oxadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,2,5-oxadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,3- Thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,2,5-thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, indolyl group, pyranyl group, thiopyranyl group , Dioxinyl group, dioxolyl group, quinolyl group, pyrido [2,3-d] pyrimidyl group, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8- 2,6- or 2,7-naphthyridyl group, thieno [2,3-d] pyridyl group, benzopyranyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydropyranyl group, dioxolanyl group, dioxanyl group and the like.
These heterocyclic groups are C1-4Alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), hydroxy, oxo, C1-4It may be substituted at a substitutable site by 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.).
[0196]
“C which may have a substituent6-10“C” of “aryl group”6-10Examples of the “aryl group” include a phenyl group and a naphthyl group. The C6-10The aryl group is a “substituent” (optionally substituted C) of the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”.6-10The substitutable portion may be substituted with a substituent selected from (excluding an aryl group). The number of these substituents is not limited to one, and there may be a plurality (preferably 2 to 4) of the same or different.
Further, the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” may form a condensed ring group in which the substituent may be substituted together with the aliphatic hydrocarbon group, As such a condensed ring group, an indanyl group, a 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl group or the like is used. In this fused ring group, a substitutable site may be substituted with a substituent selected from “substituent” of the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)”. These substituents are substituted at substitutable sites of the fused ring group, and the substituent is not limited to one, and may be the same or different and may be plural (preferably 2 to 4). .
[0197]
Among the above “optionally substituted aliphatic hydrocarbon groups”, R, R1, R11R1a, R1b, R1c, R4a, R5aPreferable examples of these include optionally substituted lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert -Butoxycarbonylmethyl group, hydroxyethyl group, etc.), among them, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group and the like are preferable, for example, methyl group , An ethyl group, an n-propyl group, and the like are more preferable, and an ethyl group and the like are particularly preferable.
[0198]
R2, R2aAs, for example, a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butoxycarbonylmethyl group, hydroxy group) Ethyl group, etc.) are preferably used, and in particular, a hydrogen atom, a methyl group and the like are preferably used, and a hydrogen atom and the like are particularly preferably used.
[0199]
The “aromatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by R is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl group, naphthyl). Group, anthryl group, indenyl group, etc.) are preferable, and in particular, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms (eg, phenyl group, naphthyl group, etc.) is preferable, and among them, a phenyl group is particularly preferable.
Examples of the “substituent” in the “aromatic hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R include a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom), a lower group (C1-4) Alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, etc.), lower (C1-4) Alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, etc.), lower (C1-4) Alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, etc.), carboxyl group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, acylamino group (eg, acetylamino group, propionylamino group, Alkanoylamino group having 1 to 4 carbon atoms such as butyrylamino group), cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms (eg, cyclopropyl group, cyclopentyl group, etc.), aryl group having 6 to 10 carbon atoms (eg, phenyl group) , Naphthyl group, indenyl group, etc.), halogeno lower (C1-4) Alkyl group (eg, trifluoromethyl group, trifluoroethyl group, etc.), halogeno lower (C1-4) Alkoxy group (eg, trifluoromethoxy group, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy group, etc.), lower (C1-4) Alkylthio group (eg, methylthio group, ethylthio group, propylthio group, etc.), lower (C1-4) Alkanesulfonyl group (eg, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, etc.), lower (C1-4) Alkanoyl group (eg, formyl group, acetyl group, propionyl group, etc.), 5-membered aromatic heterocyclic group (eg, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group) Group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiadiazolyl group, thienyl group, furyl group, etc.), carbamoyl group, lower (C1-4) Alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, propylcarbamoyl group, etc.), lower (C1-4) Alkoxy-carbonyl-lower (C1-4) Alkyl-carbamoyl group (eg, butoxycarbonylmethylcarbamoyl group, ethoxycarbonylmethylcarbamoyl group, etc.), 1,3-diacylguanidino-lower (C1-4) Alkyl group (eg, 1,3-diacetylguanidinomethyl, 1,3-bis- (tert-butoxycarbonyl) guanidinomethyl, etc.) and the like, preferably a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom) , Lower (C1-4) An alkyl group (eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, etc.), etc., more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a methyl group.
These substituents are substituted at substitutable sites of the aromatic hydrocarbon group, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 to 2. When two or more substituents are present, these substituents may be the same or different.
[0200]
The “heterocyclic group” in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R is, for example, a hetero atom such as a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom, or a sulfur atom. A 5- to 8-membered ring group (particularly a 5- to 6-membered ring group) including 1 to several, preferably 1 to 4, and a condensed ring group thereof are shown. Examples of such heterocyclic groups include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl Group, 1,2,3-oxadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,2,5-oxadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,3- Thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,2,5-thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, indolyl group, pyranyl group, thiopyranyl group , Dioxinyl group, dioxolyl group, quinolyl group, pyrido [2,3-d] pyrimidyl group, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8- 2,6- or 2,7-naphthyridyl group, thieno [2,3-d] pyridyl group, benzopyranyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydropyranyl group, dioxolanyl group, dioxanyl group and the like.
These heterocyclic groups are C1-4Alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), hydroxy, oxo, C1-4It may be substituted at a substitutable site by 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.).
[0201]
Ar, AraThe “aromatic hydrocarbon group” in the “aromatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl group, naphthyl group). , Anthryl group, indenyl group, etc.), etc. are preferred, and in particular, aryl groups having 6 to 10 carbon atoms (eg, phenyl group, naphthyl group, etc.) are preferred, among which phenyl group is particularly preferred.
Ar, AraExamples of the “substituent” in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by the formula: halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), lower (C1-4) Alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, etc.), lower (C1-4) Alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, etc.), lower (C1-4) Alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, etc.), carboxyl group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, acylamino group (eg, acetylamino group, propionylamino group, C1-C4 alkanoylamino group such as butyrylamino group), C3-C6 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl group, cyclopentyl group, etc.), C6-C10 aryl group (e.g., phenyl group) , Naphthyl group, indenyl group, etc.), halogeno lower (C1-4) Alkyl group (eg, trifluoromethyl group, trifluoroethyl group, etc.), halogeno lower (C1-4) Alkoxy group (eg, trifluoromethoxy group, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy group, etc.), lower (C1-4) Alkylthio group (eg, methylthio group, ethylthio group, propylthio group, etc.), lower (C1-4) Alkanesulfonyl group (eg, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, etc.), lower (C1-4) Alkanoyl group (eg, formyl group, acetyl group, propionyl group, etc.), 5-membered aromatic heterocyclic group (eg, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group) Group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiadiazolyl group, thienyl group, furyl group, etc.), carbamoyl group, lower (C1-4) Alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, propionylcarbamoyl group, etc.), lower (C1-4) Alkoxy-carbonyl-lower (C1-4) Alkyl-carbamoyl group (eg, butoxycarbonylmethylcarbamoyl group, tert-butoxycarbonylmethylcarbamoyl group, ethoxycarbonylmethylcarbamoyl group, etc.), 1,3-diacylguanidino-lower (C1-4) Alkyl group (eg, 1,3-diacetylguanidinomethyl, 1,3-bis- (tert-butoxycarbonyl) guanidinomethyl) and the like, preferably a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom) , Lower (C1-4) An alkyl group (eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, etc.), etc., more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a methyl group.
These substituents are substituted at substitutable sites of the aromatic hydrocarbon group, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 to 2. When two or more substituents are present, these substituents may be the same or different.
[0202]
Ar, AraSpecifically, for example, phenyl group, halogenophenyl group, lower (C1-4) Alkylphenyl group, lower (C1-4) Alkoxyphenyl group, lower (C1-4) Alkoxy-carbonylphenyl group, carboxyphenyl group, nitrophenyl group, cyanophenyl group, halogeno lower (C1-4) Alkylphenyl group, halogeno lower (C1-4) Alkoxyphenyl group, lower (C1-4) An alkanoylphenyl group, a phenyl group substituted with a 5-membered aromatic heterocyclic group, lower (C1-4) Alkoxy-carbonyl-lower (C1-4) Alkyl-carbamoylphenyl group, 1,3-diacylguanidino-lower (C1-4) Alkylphenyl group, halogen atom and lower (C1-4) Phenyl group substituted with alkyl group, halogen atom and lower (C1-4) Phenyl group substituted with alkoxy-carbonyl group, phenyl group substituted with halogen atom and cyano group, phenyl group substituted with halogen atom and 5-membered aromatic heterocycle, halogen atom and lower (C1-4) Alkoxy-carbonyl-lower (C1-4) A phenyl group substituted with an alkyl-carbamoyl group is used.
Ar, AraIs preferably a phenyl group which may have a substituent. Among them, a halogenophenyl group, a lower group (C1-4) Alkylphenyl group, halogen atom and lower (C1-4) A phenyl group substituted with an alkoxycarbonyl group, a halogen atom and a lower (C1-4) A phenyl group substituted with an alkyl group is preferably used.
Ar, AraAs the formula:
[0203]
Embedded image
[Wherein RFourAnd RFiveAre the same or different and each represents a halogen atom or a lower alkyl group, and n represents an integer of 0 to 2. And more preferably a group represented by RFourAnd RFiveMore preferably, at least one of these is a halogen atom.
RFourAnd RFiveThe halogen atom represented by is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
[0205]
Examples of the halogenophenyl group include 2,3-difluorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2,5-difluorophenyl group, and 2,5. -Dichlorophenyl group, 2,6-difluorophenyl group, 2,6-dichlorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,5-difluorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, 2 -Fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-chloro-2-fluorophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl Group, 4-bromo-2-fluorophenyl group, 2,3,4-trifluorophenyl group, 2,4,5-trifluoro An orophenyl group, 2,4,6-trifluorophenyl and the like are used.
The lower (C1-4) As the alkylphenyl group, for example, 2-ethylphenyl group, 2,6-diisopropylphenyl group and the like are preferably used.1-4For example, 4-methoxyphenyl is preferably used as the alkoxyphenyl group.
The lower (C1-4) As the alkoxy-carbonylphenyl group, for example, 2-ethoxycarbonylphenyl group, 2-methoxycarbonylphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group and the like are preferably used.1-4) As the alkylphenyl group, for example, 2-trifluoromethylphenyl group is preferably used, and the halogeno-lower (C1-4As the alkoxyphenyl group, for example, 2-trifluoromethoxyphenyl group, 4- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) phenyl group and the like are preferably used.
The lower (C1-4) As the alkanoylphenyl group, for example, 2-acetylphenyl group is preferably used, and as the phenyl group substituted with the 5-membered aromatic heterocyclic group, for example, 4- (2H-1,2,3) -Triazol-2-yl) phenyl group, 4- (2H-tetrazol-2-yl) phenyl group, 4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl group, 4- (1H-1,2,3-triazole) -1-yl) phenyl group is preferably used, and the lower (C1-4) Alkoxy-carbonyl-lower (C1-4) As the alkyl-carbamoylphenyl group, for example, 4- (N-ethoxycarbonylmethylcarbamoyl) phenyl group is preferably used, and the 1,3-diacylguanidino-lower (C1-4As the alkylphenyl group, for example, 4- (1,3-bis-tert-butoxycarbonylguanidinomethyl) phenyl group and the like are preferably used.
The halogen atom and lower (C1-4) As the phenyl group substituted with an alkyl group, for example, 2-fluoro-4-methylphenyl group, 2-chloro-4-methylphenyl group, 4-fluoro-2-methylphenyl group and the like are preferably used. Halogen atom and lower (C1-4) As the phenyl group substituted with an alkoxy-carbonyl group, for example, 2-chloro-4-methoxycarbonylphenyl group is preferably used, and as the phenyl group substituted with the halogen atom and cyano group, 2-chloro A -4-cyanophenyl group is preferably used, and examples of the phenyl group substituted with the halogen atom and a 5-membered aromatic heterocyclic group include 2-fluoro-4- (1H-1,2,4- Triazol-1-yl) phenyl and the like are preferably used, and the halogen atom and lower (C1-4) Alkoxy-carbonyl-lower (C1-4) Examples of the phenyl group substituted with an alkyl-carbamoyl group include, for example, 2-chloro-4- (N-tert-butoxycarbonylmethylcarbamoyl) phenyl group, 2-chloro-4- (N-ethoxycarbonylmethylcarbamoyl) phenyl A group or the like is preferably used.
[0206]
More specifically, Ar, AraAmong them, a phenyl group, a phenyl group substituted with 1 to 3 (especially 1 to 2) halogen atoms (eg, 2,3-difluorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4- Difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2,5-difluorophenyl group, 2,5-dichlorophenyl group, 2,6-difluorophenyl group, 2,6-dichlorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 3 , 4-dichlorophenyl group, 3,5-difluorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, 4-bromo-2-fluorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3- Chlorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2-fluoro-4-chlorophenyl group, 2-chloro-4-fluoro Eniru group, 2,3,4-trifluorophenyl group, 2,4,5 etc. trifluorophenyl group), a halogen atom and a lower (C1-4) A phenyl group substituted with an alkyl group (eg, 2-chloro-4-methylphenyl group, 4-fluoro-2-methylphenyl group) and the like are preferable. Among them, a phenyl group substituted with 1 to 3 (especially 1 to 2) halogen atoms (eg, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2 , 6-dichlorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group, 2,4,5-trifluorophenyl group), halogen atom and lower ( C1-4) A phenyl group substituted with an alkyl group (eg, 2-chloro-4-methylphenyl group, 4-fluoro-2-methylphenyl group) and the like are preferable. In particular, 2,4-difluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group, 2-chloro-4-methylphenyl group and the like are preferable, and 2,4-difluorophenyl group, 2-chloro- A 4-fluorophenyl group and the like are preferable.
[0207]
In this specification, ring A1(I) an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (ii) an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, (iii) a formula: —OR11(Wherein R11Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) And (iv) a cycloalkene optionally substituted with 1 to 4 selected from halogen atoms, (i) an aliphatic hydrocarbon group optionally having a substituent, (Ii) An aromatic hydrocarbon group which may have a substituent and (iv) a cycloalkene which may be substituted with 1 to 4 selected from halogen atoms are preferred.
In this specification, ring A2(I) an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (ii) an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, (iii) a formula: —OR11(Wherein R11Is as defined above. And (iv) a cycloalkene substituted with 1 to 4 groups selected from halogen atoms, (i) an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (ii) An aromatic hydrocarbon group which may have a substituent and (iv) a cycloalkene substituted with 1 to 4 selected from halogen atoms are preferred.
These substituents (i) to (iv) are the ring A1And ring A2Substituted on the above substitutable carbon atom and ring A1And ring A2Are substituted with a plurality of substituents, the types of these substituents may be the same or different. Further, two substituents may be substituted on the same carbon atom, and a plurality of substituents may be substituted on different carbon atoms.
[0208]
Ring A1And ring A2Examples of the “aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent” which are the substituents of1, R11, R1a, R1b, R1c, R4a, R5aThe same thing as the "aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent" represented by these can be used.
Ring A1And ring A2Examples of the “aromatic hydrocarbon group which may have a substituent” which is a substituent of, for example, Ar and Ar described aboveaThe thing similar to "the aromatic hydrocarbon group which may have a substituent" represented by these can be used.
Ring A1And ring A2Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” which is a substituent of1, R11, R1a, R1b, R1c, R4a, R5aThe same thing as the “heterocyclic group” which is the “substituent” of the “aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent” represented by the following can be used.
[0209]
Ring A1And ring A2As a substituent of 1 or 2 C1-6Alkyl groups (eg, C such as methyl, tert-butyl, etc.)1-4Alkyl group), phenyl group, halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom) and the like are preferably used.
[0210]
formula:
[0211]
Embedded image
[Wherein n is as defined above. The group represented by the formula:
[0213]
Embedded image
[Wherein n is as defined above. Is a group represented by the formula:
[0215]
Embedded image
[Wherein n is as defined above. It is preferable that it is group represented by this.
[0217]
formula:
[0218]
Embedded image
[Wherein n is as defined above. The group represented by the formula:
[0220]
Embedded image
[Wherein n is as defined above. Is a group represented by the formula:
[0222]
Embedded image
[Wherein n is as defined above. ] Is preferable.
[0224]
Also the formula:
[0225]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0227]
Embedded image
Is a group represented by the formula:
[0229]
Embedded image
It is preferable that it is group represented by these.
As an integer of 1-4 represented by n, 1-3 are preferable, and 2 is especially preferable.
[0231]
The compound represented by the formula (Iaa) is preferably a compound represented by the formula (Ibb ′), and the compound represented by the formula (Ia) is preferably a compound represented by the formula (Ib).
The compound represented by the formula (Ibb ′) is preferably a compound represented by the formula (Inn), and the compound represented by the formula (Ib) is preferably a compound represented by the formula (In).
Examples of the compounds represented by the formulas (Ibb ′) and (Ib) include R1Is a lower alkyl group which may have a substituent, and R2Is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, Ar is a phenyl group which may have a substituent, and n is 1, 2 or 3, preferably R1Is a lower alkyl group which may have a substituent, and R2More preferably, is a hydrogen atom, Ar is a phenyl group substituted with a halogen atom, and n is 2.
As the compounds represented by the formulas (Icc) and (Ic), those in which Ar is a phenyl group which may have a substituent and n is 2 are preferable.
[0232]
As the compound represented by the formula (I) or (Ia), specifically, a compound obtained in Reference Example B described later is used.
(1) d-ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate,
(2) Ethyl 6- [N- (2-chlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate,
(3) ethyl 6- [N- (2-chloro-4-methylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate, and
(4) Ethyl (6R) -6-[(2-chloro-4-fluoroanilino) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate and salts thereof are preferred.
[0233]
The compound of formula (II) will be described in detail.
[1] Formula:
[0234]
Embedded image
[Wherein R1 'Is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a formula: -OR1a '(Wherein R1a 'Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) Or a group represented by:
[0236]
Embedded image
(Wherein R1b 'And R1c 'Are the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. X represents a methylene group, NH, sulfur atom or oxygen atom, Y represents a methylene group which may have a substituent or NH which may have a substituent, ring A 'Is (1) an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (2) an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, (3) formula: —OR2 '(Wherein R2 'Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) And (4) a 5- to 8-membered ring which may be further substituted with 1 to 4 groups selected from halogen atoms, Ar ′ is an aromatic hydrocarbon which may have a substituent A group of the formula:
[0238]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0240]
Embedded image
S represents an integer of 0 to 2, t represents an integer of 1 to 3, and the sum of s and t is 4 or less. However, when X is a methylene group, Y represents a methylene group which may have a substituent. Or a salt thereof,
[0242]
[2] R1 '(I) C1-20Alkyl group, C3-10A cycloalkyl group, C4-12A cycloalkylalkyl group, C3-6Alkenyl groups and C3-6Aliphatic hydrocarbon group selected from alkynyl groups
(These aliphatic hydrocarbon groups are heterocyclic groups, oxo groups, hydroxyl groups, C1-6Alkoxy group, C3-10Cycloalkyloxy group, C6-10Aryloxy group, C7-19Aralkyloxy group, heterocyclic oxy group, C1-6An alkylthio group (the sulfur atom may be oxidized), C3-10A cycloalkylthio group (the sulfur atom may be oxidized), C6-10An arylthio group (the sulfur atom may be oxidized), C7-19Aralkylthio group (the sulfur atom may be oxidized), heterocyclic thio group, heterocyclic sulfinyl group, heterocyclic sulfonyl group, nitro group, halogen atom, cyano group, carboxyl group, C1-10Alkoxy-carbonyl group, C3-6A cycloalkyloxy-carbonyl group, C6-10Aryloxy-carbonyl group, C7-19Aralkyloxy-carbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group, C6-10Aryl-carbonyl group, C1-6Alkanoyl group, C3-5Alkenoyl group, C6-10Aryl-carbonyloxy group, C2-6Alkanoyloxy group, C3-5Alkenoyloxy group, carbamoyl group (C1-4Alkyl, phenyl, C1-7Acyl and C1-4Optionally substituted with one or two substituents selected from alkoxy-phenyl), a thiocarbamoyl group (C1-4Optionally substituted with one or two substituents selected from alkyl and phenyl), a carbamoyloxy group (C1-4Optionally substituted with one or two substituents selected from alkyl and phenyl), C1-6Alkanoylamino group, C6-10Aryl-carbonylamino group, C1-10An alkoxy-carboxamide group, C6-10Aryloxy-carboxamide group, C7-19Aralkyloxy-carboxamide group, C1-10Alkoxy-carbonyloxy group, C6-10Aryloxy-carbonyloxy group, C7-19Aralkyloxy-carbonyloxy group, C3-10Cycloalkyloxy-carbonyloxy group and ureido group (C1-41 to 4 substituents selected from the group consisting of a substituent (which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from an alkyl group and a phenyl group) (hereinafter referred to as substituent group A) and substituent group A C which may have6-10It may have 1 to 4 substituents selected from the group consisting of aryl groups (hereinafter, substituent B group). The heterocyclic ring represents a 5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms (which may be oxidized), oxygen atoms and sulfur atoms in addition to carbon atoms, or condensed ring groups thereof. , C1-4Alkyl, hydroxy, oxo and C1-4It may have 1 to 3 substituents selected from alkoxy.
The above substituents may be combined with an aliphatic hydrocarbon group to form a condensed ring group which may have 1 to 4 substituents selected from the substituent B group),
[0243]
(Ii) C6-14Aryl group
(This C6-14An aryl group is a halogen atom, C1-4Alkyl group, C1-4Alkoxy group, C1-4Alkoxy-carbonyl group, carboxyl group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C1-4Alkanoylamino group, C3-6A cycloalkyl group, C6-10Aryl group, halogeno C1-4Alkyl group, halogeno C1-4Alkoxy group, C1-4Alkylthio group, C1-4Alkylsulfonyl group, C1-4Alkanoyl group, 5-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, C1-4Alkyl-carbamoyl group, C1-4Alkoxy-carbonyl-C1-4Alkyl-carbamoyl group and 1,3-diacylguanidino-
[0244]
(Iii) a 5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms (which may be oxidized), oxygen atoms and sulfur atoms in addition to carbon atoms, or condensed ring groups thereof
(This heterocyclic group is C1-4Alkyl, hydroxy, oxo and C1-4Optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy),
(Iv) Formula: -OR1a '(Wherein R1a 'May have a hydrogen atom or a substituent selected from substituent group B1-20Alkyl group, C3-10A cycloalkyl group, C4-12A cycloalkylalkyl group, C3-6Alkenyl groups and C3-6An aliphatic hydrocarbon group selected from alkynyl groups is shown. ) Group represented by
Or
(V) Formula:
[0245]
Embedded image
(Wherein R1b 'And R1c 'May be the same or different and each may have a hydrogen atom or a substituent selected from the substituent group B1-20Alkyl group, C3-10A cycloalkyl group, C4-12A cycloalkylalkyl group, C3-6Alkenyl groups and C3-6An aliphatic hydrocarbon group selected from alkynyl groups is shown. )
[0247]
X represents a methylene group, NH, a sulfur atom or an oxygen atom,
Y is (i) C1-6Alkyl group, hydroxy-substituted-C1-6Alkyl groups and C1-4Alkoxy-carbonyl-C1-4A methylene group optionally having a substituent selected from alkyl groups or (ii) C1-6Alkyl group, hydroxy-substituted-C1-6Alkyl groups and C1-4Alkoxy-carbonyl-C1-4NH optionally having a substituent selected from an alkyl group,
Ring A ′ may have a substituent selected from (1) Substituent group B.1-20Alkyl group, C3-10A cycloalkyl group, C4-12A cycloalkylalkyl group, C3-6Alkenyl groups and C3-6An aliphatic hydrocarbon group selected from an alkynyl group, (2) a substituent optionally selected from the substituent group C;6-14Aryl group (3) Formula: -OR2 '(Wherein R2 'May have a hydrogen atom or a substituent selected from substituent group B1-20Alkyl group, C3-10A cycloalkyl group, C4-12A cycloalkylalkyl group, C3-6Alkenyl groups and C3-6An aliphatic hydrocarbon group selected from alkynyl groups is shown. And a group represented by (4) and (4) a 5- to 8-membered ring optionally further substituted with 1 to 4 selected from a halogen atom,
[0248]
Ar ′ may have a substituent selected from the substituent group C.6-14An aryl group
formula:
[0249]
Embedded image
The group represented by the formula:
[0251]
Embedded image
A group represented by
The compound according to item [1], wherein s represents an integer of 0 to 2, t represents an integer of 1 to 3, and the sum of s and t is 4 or less,
[0253]
[3] 5- to 8-membered ring optionally substituted with lower alkyl, phenyl or halogen in ring A ′, R1 'Is the formula: -OR1a 'And R1a 'The compound according to item [1], wherein is a lower alkyl group which may have a substituent, and Ar 'is a phenyl group which may have a substituent,
[4] R1a 'The compound according to item [3], wherein is an ethyl group,
[5] The compound according to item [3], wherein Ar ′ is a halogenophenyl group, a lower alkylphenyl group, or a phenyl group substituted with halogen and lower alkyl,
[6] Ar ′ is represented by the formula:
[0254]
Embedded image
(Wherein R3 'Represents a halogen atom or a lower alkyl group, and the ring B ′ may be further substituted with a halogen atom. The compound according to item [3], which is a group represented by:
[0256]
[7] Formula:
[0257]
Embedded image
A group represented by the formula:
[0259]
Embedded image
The compound according to item [1], which is a group represented by:
[8] Ar 'is a formula:
[0261]
Embedded image
(Wherein R3a 'And R3b 'Are the same or different and each represents a halogen atom), the compound according to item [6],
[9] R1 'Is the formula: -OR1a '(R1a 'Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ), A compound according to item [1], wherein s is 1 and t is 1.
[10] R1 'Is the formula: -OR1a '(R1a ''Is C1-6A group represented by the formula:
[0263]
Embedded image
A group represented by the formula:
[0265]
Embedded image
X represents a methylene or oxygen atom, Y represents a methylene or —NH—, Ar ′ represents a halogen atom and C1-6The compound according to item [1], which represents a phenyl group optionally having 1 or 2 substituents selected from the group consisting of alkoxy;
[0267]
[11] R1 'Is the formula: -OR1a '(R1a 'Is C1-6A group represented by the formula:
[0268]
Embedded image
A group represented by the formula:
[0270]
Embedded image
X represents methylene and Y represents methylene, or X represents an oxygen atom, Y represents -NH-, and Ar 'may have two halogen atoms (example: , 2-chloro-4-fluorophenyl group, etc.),
[12] Ethyl 6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate, ethyl (+)-6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl]- 1-cyclohexene-1-carboxylate or ethyl 3-[(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate,
[0272]
In this specification, R1 'Is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a formula: -OR1a 'Or a group represented by formula (a), in particular:1a 'The group represented by these is preferable.
R1 'Represented by the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group", "optionally substituted aromatic hydrocarbon group", "optionally substituted heterocyclic group And "formula: -OR1a 'As the “group represented by”, the same groups as those in R can be used.
[0273]
R1a 'As the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by, for example, the same as the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R described above Things can be used. R1a 'As, for example, an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert- Butoxycarbonylmethyl group, hydroxyethyl group, etc.) are preferably used. Among them, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group and the like are preferably used. In particular, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and the like are preferable, and an ethyl group and the like are particularly preferable.
[0274]
R1b 'And R1c 'As the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by, for example, the same as the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R described above Things can be used. R1b 'And R1c 'As, for example, an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert- Butoxycarbonylmethyl group, hydroxyethyl group, etc.) are preferably used. Among them, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group and the like are preferably used. In particular, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and the like are preferable, and an ethyl group and the like are particularly preferable.
[0275]
R1 'As, for example, an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert- Butoxycarbonylmethyl group, hydroxyethyl group, etc.) are preferably used. Among them, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group and the like are preferably used. In particular, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and the like are preferable, and an ethyl group and the like are particularly preferable.
[0276]
As the “substituent” in the “methylene group optionally having substituent (s)” represented by Y, for example, C1-6Alkyl group (for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, etc.), hydroxy-substituted-C1-6Alkyl group (for example, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, etc.), C1-4Alkoxy-carbonyl-C1-4And alkyl groups (for example, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, tert-butoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, ethoxycarbonylethyl group, tert-butoxycarbonylethyl group, etc.). Although preferred is unsubstituted methylene.
[0277]
The “substituent” in “NH which may have a substituent” represented by Y is C1-6Alkyl group (for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, etc.), hydroxy-substituted-C1-6Alkyl group (for example, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, etc.), C1-4Alkoxy-carbonyl-C1-4And alkyl groups (for example, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, tert-butoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, ethoxycarbonylethyl group, tert-butoxycarbonylethyl group, etc.). Although preferred, unsubstituted NH is particularly preferred.
[0278]
In the “aromatic hydrocarbon group which may have a substituent” represented by Ar ′, the same “aromatic hydrocarbon group which may have a substituent” as Ar is used. Can do.
In particular, Ar ′ is preferably the same as Ar, but is particularly preferably a group represented by the formula (c), and more preferably a group represented by the formula (c1).
[0279]
In formula (c), R3 'In the formula (c1) and a halogen atom which is a substituent of the ring B ′3a 'And R3b 'The halogen atom represented by is preferably a fluorine atom or a chlorine atom. In formula (c), R3 'As the lower alkyl group represented by, for example, C such as methyl, ethyl, propyl, etc.1-4An alkyl group is mentioned. Among the groups represented by formula (c), 2,4-difluorophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group, 2-methyl-4-chlorophenyl group and the like are preferable, and represented by formula (c1). Among these groups, 2,4-difluorophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group and the like are preferable.
[0280]
X represents a methylene group, NH, sulfur atom or oxygen atom, and among them, NH, sulfur atom or oxygen atom is preferable.
Ring A 'is represented by the formula: -CO-R1 '(Wherein R1 'Is as defined above. And a group represented by the formula: -SO2-Y-Ar '(wherein Y and Ar' are as defined above), and (i) an aliphatic hydrocarbon which may have a substituent A group, (ii) an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, (iii) a formula: -OR2 '(Wherein R2 'Is as defined above. ) And (iv) a 5- to 8-membered ring which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen atoms, (i) has a substituent An optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, (ii) an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, and (iv) 1 to 4 substituents selected from a halogen atom. A ~ 8 membered ring is preferred.
[0281]
These substituents can be substituted at substitutable positions on the ring A '. When X constituting the ring is NH or a methylene group, the NH or the methylene group can be substituted. When the ring A ′ is substituted with a plurality of substituents, the types of the substituents may be the same or different. Two substituents may be substituted on the same carbon atom.
[0282]
Examples of the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” and the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” which are substituents of the ring A ′ include, for example, the above-described R in R The thing similar to them is mentioned.
[0283]
R2 'Examples of the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” in the above include those similar to those in the aforementioned R.
[0284]
As the substituent for the ring A ′, one or two C1-6Alkyl groups (eg, C such as methyl, tert-butyl, etc.)1-4An alkyl group), a phenyl group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) are preferably used.
s represents an integer of 0 to 2, t represents an integer of 1 to 3, and the sum of s and t is 4 or less, but s is preferably 1 and t is 1.
[0285]
As the compound represented by the formula (II), for example, the following compounds are preferable.
(1) R1 'Is the formula: -OR1a '(R1a 'Is C1-6An alkyl group).
formula:
[0286]
Embedded image
A group represented by the formula:
[0288]
Embedded image
A group represented by
X is a methylene or oxygen atom,
Y is methylene or -NH-, and
Ar 'is a halogen atom and C1-6Compound (II) which is a phenyl group optionally having 1 or 2 substituents selected from the group consisting of alkoxy.
[0290]
(2) R1 'Is the formula: -OR1a '(R1a 'Is C1-6An alkyl group).
formula:
[0291]
Embedded image
A group represented by the formula:
[0293]
Embedded image
A group represented by
X and Y are both methylene, or X is an oxygen atom and Y is —NH—, and
Compound (II), wherein Ar ′ is a phenyl group (eg, 2-chloro-4-fluorophenyl group, etc.) optionally having two halogen atoms.
[0295]
(3) ethyl 6- (benzylsulfonyl) -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 1),
Ethyl 6-[(4-methoxybenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 2),
Ethyl 6-[(2,4-difluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 3),
Ethyl 6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 4),
Ethyl (−)-6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 5),
Ethyl (+)-6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 6),
Ethyl 3-[(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (compound 7), and
Ethyl 3-[(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (Compound 8).
[0296]
(4) ethyl 6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 4),
Ethyl (+)-6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 6), and
Ethyl 3-[(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (Compound 8).
[0297]
Represented by the formula (I), (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (II) When a stereoisomer exists in the compound to be obtained, each of the stereoisomers and a mixture of these stereoisomers are included in the present invention.
Furthermore, when the compound represented by the formula (Iaa) is a compound represented by the formula (Icc) or (Inn), the compound represented by the formula (Ia) is represented by the formula (Ic) or (In). When the compound represented by formula (Ie) is the compound represented by formula (Ik) or (Ip), the compound represented by formula (Id) is represented by formula (Ir). The compound represented by the formula (Ig) is the compound represented by the formula (It), and the formula (b) of the compound represented by the formula (II) is represented by the formula (b1) Yes, when s and t are 1, there are optical isomers based on the asymmetric carbon in the cycloalkene or cyclohexene ring, respectively, but each optical isomer and a mixture of these optical isomers are both It is included in the present invention.
[0298]
Compounds (I), (Iaa), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ibb), (Icc) used in the medicament of the present invention ), (II) (hereinafter abbreviated as compound A) include, for example, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic It can be a salt with an amino acid. Examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt and ammonium salt. For example, a salt with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine or the like is used. As the salt with an inorganic acid, for example, a salt with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like is used. As the salt with an organic acid, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, Salts with oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like are used. Examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine, and examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like.
[0299]
A prodrug of Compound A or a salt thereof is converted to Compound A by converting it to Compound A by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically causing oxidation, reduction, hydrolysis, etc. This refers to a compound that undergoes hydrolysis or the like due to a compound, gastric acid or the like and changes to Compound A. The prodrug of compound A is a compound in which the amino group of compound A is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of compound A is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, 2-hydroxypropionylated 2-acetoxypropionylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylation Compounds in which the hydroxyl group of compound A is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound A is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated) , Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.) A compound in which the carboxyl group of compound A is esterified and amidated (eg, the carboxyl group of compound A is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, Ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, etc.); Etc. These compounds can be produced from compound A by a method known per se.
In addition, the prodrug of Compound A may be one that changes to Compound A under physiological conditions, as described in Hirokawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. Good.
[0300]
Compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof can be obtained according to a method known per se, for example, the production method described in WO 99/46242 or a method analogous thereto, and compound (II) or a salt thereof or a prodrug thereof is described in WO 01/46242. It can be produced according to the production method described in 10826 or a method analogous thereto.
[0301]
Of the compounds A, d-ethyl 6- [N- (2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (ethyl (6R) -6-[(2-chloro- 4-fluoroanilino) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate) crystal (hereinafter sometimes abbreviated as “crystal of compound B”) is d-ethyl 6- [N- (2-chloro -4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (ethyl (6R) -6-[(2-chloro-4-fluoroanilino) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate) It can be produced by crystallization by a method known per se.
[0302]
Examples of such a crystallization method include crystallization from a solution, crystallization from a vapor, and crystallization from a melt.
Examples of the “crystallization from solution” include a concentration method, a cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, a flux method, and the like. Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane). Etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), acid amides (Eg, N, N-dimethylformamide, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water and the like. These solvents are used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100). Preferably, ethanol, methanol, isopropyl alcohol, hexane, heptane, diisopropyl ether, ethyl acetate, water and the like are used, and these solvents are used alone or in an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100). Used in combination.
[0303]
Examples of the “crystallization from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
Examples of the “crystallization from melt” include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method). And liquid phase epitaxy method).
[0304]
As a method for analyzing the obtained crystal, a crystal analysis method by X-ray diffraction is generally used. Further, examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
d-ethyl 6- [N- (2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (ethyl (6R) -6-[(2-chloro-4-fluoroanilino) sulfonyl ] -1-cyclohexene-1-carboxylate) or a salt thereof is a known substance, and can be produced, for example, by the method described in WO 99/46242 or a method analogous thereto. By applying this to the above crystallization method, a compound B crystal can be obtained.
[0305]
The compound B crystals have a melting point of, for example, about 60 ° C. or higher, preferably about 65 ° C. to about 75 ° C., more preferably about 67 ° C. to about 70 ° C. d value) about 10.3, about 9.28, about 6.72, about 5.89, about 5.16, about 4.54, about 4.38, about 3.59, about 3.52, about 3 It shows a diffraction pattern with a characteristic peak at .45, about 3.39 angstroms.
The crystals of Compound B have high purity (purity 99% or more), high quality, low hygroscopicity, do not change even when stored for a long time under normal conditions, and are extremely excellent in stability.
In addition, a synthetic intermediate of compound (I) or a salt thereof,
[0306]
Embedded image
[Wherein X represents a halogen atom, and other symbols are as defined above. Or a salt thereof is represented by the formula
[0308]
Embedded image
[Each symbol in the formula is as defined above. ] Or a salt thereof and a halogenating agent can be reacted.
[0310]
Examples of halogenating agents include halogen atoms (eg, chlorine atoms, bromine atoms, iodine atoms), hydrohalic acids (eg, hydrogen chloride, hydrogen bromide, etc.), organic acid chlorides (eg, oxalyl chloride, etc.), Examples thereof include N-haloamides (eg, N-chlorosuccinamide, N-bromosuccinamide, etc.), halogenated meldrum acids (eg, dibromomercuric acid, etc.), thionyl chloride, and the like.
[0311]
The amount of the halogenating agent to be used is generally 1.0 to 15 equivalents relative to compound (IIIa) or a salt thereof.
[0312]
Examples of the reaction solvent include sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide), ethers (eg, diethyl ether, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, Xylene), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), amides (eg, dimethylformamide, acetamide, dimethylacetamide, 1,3 -Dimethyl-2-imidazoline, 1-methyl-2-pyrrolidone, etc.), organic acids (eg, acetic acid, etc.), water, etc. are used. These solvents may be used alone or in combination.
The reaction temperature is generally −50 to 100 ° C., preferably −30 to 40 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 6 hours, preferably 0.3 to 3 hours.
[0313]
In addition, when the optically active compound or a salt thereof contains an enantiomer, it can be separated by an ordinary separation method such as an optically active acid (eg, camphorsulfonic acid) or an optically active base (eg, 1-methyl). Diastereomer salt method to form a salt with benzylamine, etc., or an optically active host molecule (eg, 1,6-bis (2-chlorophenyl) -1,6-diphenylhexa-2,4-diyne-1, An optically pure compound can be obtained by a clathrate method using 6-diol), various chromatographic methods (eg, liquid chromatography using an optically active column), separation means such as fractional recrystallization.
Compound A or a salt thereof or a prodrug thereof may be a hydrate or an anhydrate.
Compound A or a salt thereof or a prodrug thereof is an isotope (eg,ThreeH,14C,35S,125I) etc. may be labeled.
[0314]
Compound A is highly safe for the human body, and can be used as a pharmaceutical (eg, a prophylactic / therapeutic agent for various diseases), an animal drug, etc., as a mammal (eg, rat, mouse, guinea pig, monkey, cow, dog, pig, human, etc.) ).
Since compound A has a low toxicity and an inhibitory action on nitric oxide (NO) production and an inflammatory cytokine production such as TNF-α, IL-1, and IL-6, compound A is a mammal ( Such as cats, cattle, dogs, horses, goats, monkeys, humans, etc.) such as heart disease, autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disease, infectious disease, sepsis, septic shock, immune function depression, etc. Diseases such as sepsis, endotoxin shock, exotoxin shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS), burns, trauma, postoperative complications, heart failure, shock, hypotension, rheumatoid arthritis, Osteoarthritis, gastritis, ulcerative colitis, peptic ulcer, stress gastric ulcer, Crohn's disease, autoimmune disease, tissue damage and rejection after organ transplantation, ischemia-reperfusion injury, sudden Coronary microvascular embolism, shock vascular embolism (such as disseminated intravascular coagulation (DIC)), ischemic encephalopathy, arteriosclerosis, pernicious anemia, Fanconi anemia, sickle cell anemia, pancreatitis, nephrotic syndrome, Nephritis, renal failure, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, hepatic porphyria, alcoholism, Parkinson's disease, chronic leukemia, acute leukemia, tumor, myeloma, infant and adult respiratory distress syndrome, emphysema, dementia, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, vitamin E deficiency, aging, sunburn, muscular dystrophy, myocarditis, cardiomyopathy, myocardial infarction, myocardial infarction sequelae, osteoporosis, pneumonia, hepatitis, psoriasis, pain, cataract, influenza infection, malaria, Human immunodeficiency virus (HIV) infection, radiation damage, burns, in vitro fertilization efficiency, hypercalcemia , Ankylosing spondylitis, osteopenia, bone Pechet disease, osteomalacia, fracture, acute bacterial meningitis, Helicobacter pylori infection, invasive staphylococcal infection, tuberculosis, systemic fungal infection, herpes simplex Viral infection, varicella-zoster virus infection, human papillomavirus infection, acute viral encephalitis, encephalitis, meningitis, immune function decline due to infection, asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, reflux esophagitis , Fever, hypercholesterolemia, hyperglyceridemia, hyperlipidemia, diabetic complications, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, gout, stomach atony, hemorrhoids, systemic lupus erythematosus, spinal cord Injury, insomnia, schizophrenia, hemorrhoids, cirrhosis, liver failure, unstable angina, valvular heart disease, dialysis thrombocytopenia or hypotension, acute ischemic stroke, Cerebral thrombosis, cancer metastasis, bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, colon cancer, gastric cancer, ovarian cancer, prostate cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, malignant melanoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for side effects caused by administration of anticancer agents and immunosuppressive agents, and is particularly useful as a prophylactic / therapeutic agent for sepsis, septic shock and the like.
[0315]
Therefore, the concomitant drug of the present invention containing an antiseptic drug such as Compound A or a salt thereof or a prodrug thereof is used for heart diseases in mammals (eg, cats, cows, dogs, horses, goats, monkeys, humans, etc.) Diseases such as autoimmune diseases, inflammatory diseases, central nervous system diseases, infectious diseases, sepsis, septic shock, hypoimmune diseases such as sepsis, endotoxin shock, exotoxin shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), Compensatory anti-inflammatory reaction syndrome (CARS), burns, trauma, postoperative complications, heart failure, shock, hypotension, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gastritis, ulcerative colitis, peptic ulcer, stress gastric ulcer, Crohn's disease, Autoimmune disease, tissue damage and rejection after organ transplantation, ischemia reperfusion injury, acute coronary microvascular embolism, shock vascular embolism (disseminated intravascular blood Coagulation (DIC), ischemic brain damage, arteriosclerosis, pernicious anemia, Fancony anemia, sickle cell anemia, pancreatitis, nephrotic syndrome, nephritis, renal failure, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, Hepatic porphyria, alcoholism, Parkinson's disease, chronic leukemia, acute leukemia, tumor, myeloma, anticancer drug side effect reduction, infant and adult respiratory distress syndrome, emphysema, dementia, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, vitamin E deficiency Aging, sunburn, muscular dystrophy, myocarditis, cardiomyopathy, myocardial infarction, sequelae of myocardial infarction, osteoporosis, pneumonia, hepatitis, psoriasis, pain, cataract, influenza infection, malaria, human immunodeficiency virus (HIV) infection, radiation damage , Burns, in vitro fertilization efficiency, hypercalcemia, ankylosing spondylitis, osteopenia, bone pouch Gett disease, osteomalacia, fracture, acute bacterial meningitis, Helicobacter pylori infection, invasive staphylococcal infection, tuberculosis, systemic fungal infection, herpes simplex virus infection, varicella-zoster virus infection , Human papillomavirus infection, acute viral encephalitis, encephalitis, meningitis, decreased immune function associated with infection, asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, reflux esophagitis, fever, hypercholesterolemia, high glyceridemia , Hyperlipidemia, diabetic complications, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, gout, gastric atony, hemorrhoids, systemic lupus erythematosus, spinal cord injury, insomnia, schizophrenia, sputum, Cirrhosis, liver failure, unstable angina, valvular heart disease, thrombocytopenia or hypotension due to dialysis, acute ischemic stroke, acute cerebral thrombosis, cancer metastasis, bladder cancer, breast cancer As a prophylactic / therapeutic agent for cervical cancer, colon cancer, stomach cancer, ovarian cancer, prostate cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, malignant melanoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, side effects due to administration of immunosuppressants It can be used, and is particularly useful as a prophylactic / therapeutic agent for sepsis, septic shock and the like.
[0316]
Examples of a drug that can be used in combination with Compound A (hereinafter sometimes abbreviated as a combined drug) include, for example, antibacterial drugs, antifungal drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroid drugs, anticoagulants, and platelet aggregation inhibitors , Thrombolytics, immunomodulators, antiprotozoal drugs, antibiotics, antiviral drugs, antitussives and expectorants, sedatives, anesthetics, antiulcer drugs, antiarrhythmic drugs, antihypertensive drugs, tranquilizers, antipsychotics Antitumor drugs, antihyperlipidemic drugs, muscle relaxants, antiepileptic drugs, antidepressants, antiallergic drugs, cardiotonic drugs, arrhythmia drugs, vasodilators, vasoconstrictors, antihypertensive diuretics, diabetes drugs , Narcotic antagonist, vitamin drug, vitamin derivative, arthritis drug, anti-rheumatic drug, anti-asthma drug, frequent urination / urinary incontinence drug, atopic dermatitis drug, allergic rhinitis drug, pressor, proteolytic drug , Proteolytic enzyme inhibitor, anti-SID Drugs, anti-septic drugs, anti-septic shock drugs, endotoxin antagonists or antibodies, signal transduction inhibitors, inflammatory mediator action inhibitors, inflammatory mediator action inhibitory antibodies, inflammatory mediator production inhibitors, anti-inflammatory mediator action inhibitors Drugs, anti-inflammatory mediator action inhibitory antibodies, anti-inflammatory mediator production inhibitors, α1-adrenergic drugs, among others, antibacterial drugs, antifungal drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroid drugs, anticoagulants Etc. are preferable. Specific examples include the following.
[0317]
(1) Antibacterial drugs
▲ 1 sulfa drugs
Sulfamethizole, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, sulfamethizole, salazosulfapyridine, silver sulfadiazine and the like.
(2) Quinoline antibacterial drugs
Nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin and the like.
(3) Antituberculosis drug
Isoniazid, ethambutol (ethambutol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine and the like.
(4) Anti-acid-fast bactericide
Diaphenylsulfone, rifampicillin, etc.
(5) Antiviral drugs
Idoxuridine, acyclovir, vitarabine, ganciclovir, etc.
▲ 6 ▼ Anti-HIV drug
Zidovudine, didanosine, zalcitabine, indinavir sulfate adduct, ritonavir, etc.
▲ 7 ▼ Anti-spirochete drug
▲ 8 antibiotics
Tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, cannendomycin, libidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline, oxytetracycline, loritetracycline, doxycycline, ampicillin, piperacillin, ticarcillin, cephalothin, cephalothin, cephalothin Cefaclor, cephalexin, cefloxazine, cefadroxyl, cefamandol, cephalium, cefuroxime, cefothiam, cefothiam hexetyl, cefuroxime axetyl, cefdinir, cefditoren poxyxil, ceftazidime, cefpiramide, cefusoxime, cefmenoxime cepoxime cepoxime , Cefazoplan, cef Pim, cefsulodin, cefmenoxime, cefmetazole, cefminox, cefoxitin, cefbuperazone, latamoquinacef, phloxefef, cefazolin, cefotaxime, cefoperazone, ceftizoxime, moxalactam, thienamycin, sulfathanecin, vinsulantiocin (J. Antibiotics), 38, 877-885 (1985)].
(2) Antifungal drugs
(1) Polyethylene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin)
(2) Griseofulvin, pyrrolnitrin, etc.
(3) Cytosine antimetabolite (eg, flucytosine)
(4) Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole)
(5) Triazole derivatives (eg, fluconazole, itraconazole, azole compounds [2-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1 , 2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] -3 (2H, 4H) -1,2,4-triazolone)
(6) Thiocarbamic acid derivatives (eg, trinaphthol)
(7) Echinocandin derivatives (eg, caspofandine, micafungin, anidurafungin) and the like.
(3) Non-steroidal anti-inflammatory drugs
Acetaminophen, phenacetin, etenzamide, sulpyrine, antipyrine, migrenin, aspirin, mefenamic acid, flufenamic acid, diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbiprofen, fenbufen, plano Prophen, fructaphenine, epilysole, thiaramide hydrochloride, zaltoprofen, gabexate mesilate, camostat mesilate, urinastatin, colchicine, probenezide, sulfinpyrazone, benzbromarone, allopurinol, gold sodium thiomalate, sodium hyaluronate, sodium salicylate, morphine hydrochloride , Salicylic acid, atropine, scopolamine, Hine, pethidine, levorphanol, ketoprofen, naproxen, etc. oxymorphone or a salt thereof.
(4) Steroid drugs
Dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, beclomethasone propionate, estriol.
(5) Anticoagulant
Heparin sodium, sodium citrate, activated protein C, tissue factor pathway inhibitor, antithrombin III, dalteparin sodium, warfarin potassium, argatroban, gabexate, sodium citrate, etc.
[0318]
(6) Platelet aggregation inhibitor
Ozacrel sodium, ethyl icosapentaate, beraprost sodium, alprostadil, ticlopidine hydrochloride, pentoxyphyllin, dipyridamole, etc.
(7) Thrombolytic drug
Tisokinase, urokinase, streptokinase, etc.
(8) Immunomodulator
Cyclosporine, tacrolimus, gusperimus, azathioprine, anti-lymph serum, dry sulfonated immunoglobulin, erythropoietin, colony stimulating factor, interleukin, interferon, etc.
(9) Antiprotozoal drugs
Metronidazole, tinidazole, diethylcarbamazine citrate, quinine hydrochloride, quinine sulfate, etc.
(10) Antitussive and expectorant
Ephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, aloclamide, chlorfedianol, picoperidamine, cloperastine, protochelol, isoproterenol, salbutamol, tereptaline , Oxypetebanol, morphine hydrochloride, dextropetrphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimorphan phosphate, tipipedin hibenzate, pentoxyberine citrate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenesin, bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, Acetyl cysteine, ethyl cysteine hydrochloride, carbocysteine, etc.
(11) Sedative
Chlorpromazine hydrochloride, atropine sulfate, phenobarbital, barbital, amobarbital, pentobarbital, thiopental sodium, thiamylal sodium, nitrazepam, estazolam, flurazapam, haloxazolam, triazolam, flunitrazepam, bromvaleryl urea, chloral hydrate, triclofos sodium, etc.
(12) Anesthetic
(12-1) Local anesthetic
Cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxesasein) and the like.
(12-2) General anesthetic
(1) Inhalation anesthetic (eg, ether, halothane, nitrous oxide, influrane, enflurane),
(2) Intravenous anesthetics (eg, ketamine hydrochloride, droperidol, sodium thiopental, thiamylal sodium, pentobarbital) and the like.
(13) Anti-ulcer drug
Methaclopromide, histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastrin, oxesazein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, cetraxate, gefarnate, aldioxa, teprenone, prostaglandin, etc.
(14) Arrhythmia drug
(1) Sodium channel blocker (eg, quinidine, procainamide, disopyramide, azimarin, lidocaine, mexiletine, phenytoin),
(2) β-blockers (eg, propranolol, alprenolol, pfetotrol, oxprenolol, atenol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotilolol),
(3) Potassium channel blocker (eg, amiodarone),
(4) Calcium channel blockers (eg, verapamil, diltiazem) and the like.
(15) Antihypertensive diuretic
Hexamethonium bromide, clonidine hydrochloride, hydrochlorothiazide, trichloromethiazide, furosemide, ethacrynic acid, bumetanide, mefluside, azosemide, spironolactone, potassium canrenoate, triamterene, amiloride, acetazolamide, D-mannitol, isosorbide, aminophylline and the like.
[0319]
(16) Tranquilizer
Diazepam, lorazepam, oxazepam, chlordiazepoxide, medazepam, oxazolam, cloxazolam, clothiazepam, bromazepam, etizolam, fludiazepam, hydroxyzine and the like.
(17) Antipsychotic drugs
Chlorpromazine hydrochloride, prochlorperazine, trifluoroperazine, thioridazine hydrochloride, perphenazine maleate, fluphenazine enanthate, prochlorperazine maleate, levomepromazine maleate, promethazine hydrochloride, haloperidol, bromperidol, spiperone, reserpine, hydrochloric acid Clocapramine, sulpiride, zotepine, etc.
(18) Antitumor drugs
6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol, bleomycin, methotrexate, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin, adriamycin, neocartinostatin, cytosine arabinoside, fluorouracil, tetrahydrofuryl-5-fluorouracil, picibanil, lentinan , Levamisole, bestatin, azimexone, glycyrrhizin, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, bleomycin hydrochloride, hepromycin sulfate, vincristine sulfate, vinblastine sulfate, irinotecan hydrochloride, cyclophosphamide, melphalan, dusulfan, thiotepa, procarbazine hydrochloride, cisplatin, azathioprine, mercapto Pudding, tegafur, carmofur, cytarabine, methyltestos Ron, testosterone propionate, testosterone enanthate, mepitiostane, fosfestrol, chlormadinone acetate, acetic Eyupurin and buserelin acetate.
(19) Antihyperlipidemic drugs
Clofibrate, ethyl 2-chloro-3- [4- (2-methyl-2-phenylpropoxy) phenyl] propionate [Chem. Pharm. Bull, 38, 2792-2796] (1990)], pravastatin, simvastatin, probucol, bezafibrate, clinofibrate, nicomol, cholestyramine, dextran sulfate sodium and the like.
(20) Muscle relaxant
Pridinol, tubocurarine, pancuronium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mephenesin, clozoxazone, eperisone, tizanidine, etc.
(21) Antiepileptic drugs
Phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, tripetadione, carbamazepine, phenobarbital, primidone, sultiam, sodium parproate, clonazepam, diazepam, nitrazepam, etc.
(22) Antidepressants
Imipramine, clomipramine, noxiptillin, phenelzine, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, amoxapine, mianserin hydrochloride, maprotiline hydrochloride, sulpiride, fluvoxamine maleate, trazodone hydrochloride, etc.
(23) Antiallergic drugs
Diphenhydramine, chlorpheniramine, tripelenamine, methodiramine, clemizole, diphenylpyraline, methoxyphenamine, cromoglycate sodium, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, atelastin, epinastine, ozaglastol hydrochloride hydrate , Seratrodast and so on.
(24) Cardiotonic
Transbioxocamphor, telephilol, aminophylline, ethylephrine, dopamine, dobutamine, denopamine, aminophylline, vesinaline, amrinone, pimobendan, ubidecalenone, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, G-strophanthin and the like.
(25) Vasodilator
Oxyfedrine, diltiazem, tolazoline, hexobenzine, bamethane, clonidine, methyldopa, guanabenz, etc.
(26) Vasoconstrictor
Dopamine, dobutamine denopamine, etc.
(27) Antihypertensive diuretics
Hexamethonium bromide, pentolinium, mecamylamine, ecarazine, clonidine, diltiazem, nifedipine, etc.
(28) Antidiabetic drugs
Tolbutamide, chlorpropamide, acetohexamide, glibenclamide, tolazamide, acarbose, epalrestat, troglitazone, glucagon, grimidine, glipzide, phenformin, pformin, metformin, etc.
(29) narcotic antagonist
Levalorphan, nalolphine, naloxone or its salt.
(30) Vitamin medicine
(1) Vitamin A: Vitamin A1, Vitamin A2And retinol palmitate
(2) Vitamin D: Vitamin D1, D2, DThree, DFourAnd DFive
(3) Vitamin E: α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, dl-α-tocopherol nicotinate
(4) Vitamin K: Vitamin K1, K2, KThreeAnd KFour
(5) Folic acid (vitamin M)
(6) Vitamin B: Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin BThree, Vitamin BFive, Vitamin B6And vitamin B12
(7) Biotin (vitamin H) and the like.
(31) Vitamin derivatives
Various vitamin derivatives such as vitamin D such as 5,6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1-α-hydroxycholecalciferolThreeDerivatives, vitamin D such as 5,6-trans-ergocalciferol2Derivatives etc.
(32) Anti-asthma drugs
Isoprenaline hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxitropium bromide, flutropium bromide, theophylline, aminophylline, Sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanone, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone, hydrocorthione, beclopetazone propionate, etc.
(33) Drugs for frequent urination and urinary incontinence
Such as flavoxate hydrochloride.
(34) Atopic dermatitis drug
Such as sodium cromoglycate.
(35) Allergic rhinitis drug
Sodium cromoglycate, chlorpheniramine maleate, alimemazine tartrate, clemastine fumarate, homochlorcyclidine hydrochloride, terfenadine, mequitazine, etc.
(36) Pressor drugs
Dopamine, dobutamine, denopamine, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, G-strophantin and the like.
(37) Other
Hydroxycam, diacerine, megestrol acetic acid, fake logoline, prostaglandins and the like.
[0320]
The combination agent of the present invention has the following effects.
(1) These doses can be reduced as compared with the case where the above cyclohexene compound or a salt thereof, a prodrug thereof or a concomitant drug is administered alone.
(2) A synergistic therapeutic effect can be obtained for diseases such as sepsis, septic shock, inflammatory diseases and infectious diseases.
(3) Exhibits a wide range of therapeutic effects against various diseases that develop with diseases such as bacterial infections.
In the use of the concomitant drug of the present invention, the timing of administration of Compound A and the concomitant drug is not limited, and Compound A or a pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered simultaneously to the administration subject. Alternatively, administration may be performed with a time difference. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
The administration mode of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as Compound A and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating Compound A or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug, and (2) concomitant use with Compound A or a pharmaceutical composition thereof. Simultaneous administration of two kinds of preparations obtained by separately formulating a drug or a pharmaceutical composition thereof by the same route of administration, (3) Compound A or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof separately Administration of two types of preparations obtained by formulation at the same administration route with a time difference, (4) obtained by separately formulating Compound A or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof 2 Simultaneous administration of different types of preparations in different administration routes, (5) Time difference in different administration routes of two types of preparations obtained by separately preparing Compound A or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof Leave Administration (e.g., Compound A or a pharmaceutical composition thereof; followed by a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof, or in the reverse order) and the like.
[0321]
The concomitant drug of the present invention has low toxicity. For example, Compound A or (and) the concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, and a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet, (Including film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration) Etc.) can be safely administered. The injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or into an organ, or directly to the lesion.
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used for the production of the concomitant drug of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials. For example, excipients and lubricants in solid preparations , Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents. If necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
[0322]
Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxy Examples include hydrophilic polymers such as sodium methylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
Examples of isotonic agents include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
[0323]
The compounding ratio of Compound A and the concomitant drug in the combination drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
For example, the content of Compound A in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, Preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably based on the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
The content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
The same content may be used when compound A and the concomitant drug are formulated separately.
[0324]
These preparations can be produced by a method known per se generally used in the preparation process.
For example, compound A or a concomitant drug is a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, hydroxypropylmethylcellulose, dextrin. Etc.), stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80, macrogol, etc.), solubilizers (eg, glycerin, ethanol, etc.), buffering agents (eg, phosphoric acid, etc.) And alkali metal salts thereof, citric acid and alkali metal salts thereof, etc., isotonic agents (eg, sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), pH regulators (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.) , Preservatives (eg, ethyl paraoxybenzoate, benzoic acid, methyl Raben, propylparaben, benzyl alcohol, etc.), solubilizers (eg, concentrated glycerin, meglumine, etc.), solubilizers (eg, propylene glycol, sucrose, etc.), soothing agents (eg, glucose, benzyl alcohol, etc.) It can be formed into an oily injection by dissolving, suspending or emulsifying in an injection, or in a vegetable oil such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil or corn oil, or a solubilizing agent such as propylene glycol.
[0325]
In order to obtain a preparation for oral administration, compound A or a concomitant drug is combined with, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate, etc.), binding, etc. according to a method known per se. Add compression agent (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricant (eg, talc, magnesium stearate,
[0326]
For example, to form a suppository, Compound A or a concomitant drug can be converted into an oily or aqueous solid, semisolid or liquid suppository according to a method known per se. Examples of the oily base used in the above composition include glycerides of higher fatty acids (eg, cacao butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)), intermediate fatty acids (eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany) Etc.], or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.). Examples of the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol. Examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
Examples of the sustained-release preparation include sustained-release microcapsules.
In order to obtain a sustained-release type microcapsule, a method known per se can be adopted. For example, it is preferable to form and administer a sustained-release preparation shown in [2] below.
Compound A is preferably molded into a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granule, tablet, capsule) or into a preparation for rectal administration such as a suppository. Particularly preferred are preparations for oral administration.
The concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the type of drug.
[0327]
[1] Compound A or concomitant drug injection and preparation thereof, [2] Compound A or concomitant drug sustained release preparation or immediate release preparation and preparation thereof, [3] Compound A or concomitant drug tongue Specific examples of the lower tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent and the preparation thereof will be described.
[1] Injection and preparation thereof
An injection prepared by dissolving Compound A or a concomitant drug in water is preferred. The injection may contain benzoate and / or salicylate.
The injection can be obtained by dissolving both Compound A or the concomitant drug and, if desired, benzoate and / or salicylate in water. If necessary, the following additives can also be added. These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing an injection.
[0328]
Examples of the benzoic acid and salicylic acid salts include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, meglumine salts, and other organic acid salts such as trometamol.
Each concentration of Compound A or concomitant drug in the injection is 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 20 w / v%. The concentration of benzoate and / or salicylate in the injection is 0.5 to 50 w / v%, preferably 3 to 20 w / v%.
[0329]
In addition, additives generally used in injections such as stabilizers (ascorbic acid, sodium pyrosulfite, etc.), surfactants (polysorbate 80, macrogol, etc.), solubilizers (glycerin, ethanol, etc.) Buffers (phosphoric acid and its alkali metal salts, citric acid and its alkali metal salts, etc.), isotonic agents (sodium chloride, potassium chloride, etc.), dispersing agents (hydroxypropylmethylcellulose, dextrin), pH regulators (hydrochloric acid) , Sodium hydroxide, etc.), preservatives (ethyl paraoxybenzoate, benzoic acid, etc.), solubilizers (concentrated glycerin, meglumine, etc.), solubilizers (propylene glycol, sucrose, etc.), soothing agents (dextrose, benzyl alcohol, etc.) ) And the like can be appropriately blended. Generally these additives are mix | blended in the ratio normally used for an injection.
The injection is adjusted to pH 2 to 12, preferably pH 2.5 to 8.0, by adding a pH adjusting agent.
The aqueous solution for injection is preferably warmed, and can be used as an injection by performing, for example, filtration sterilization, high-pressure heat sterilization, etc. in the same manner as normal injections.
The aqueous solution for injection is preferably sterilized by high-pressure heat for 5 to 30 minutes, for example, at 100 to 121 ° C.
Furthermore, it is good also as a formulation which provided the antibacterial property of the solution so that it could be used as a multidose administration formulation.
[0330]
[2] Sustained release formulation or immediate release formulation and preparation thereof
A sustained-release preparation comprising a core containing Compound A or a concomitant drug as desired and coated with a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer is preferred. For example, a once-daily administration type sustained-release preparation for oral administration is preferred.
Examples of water-insoluble substances used in the coating agent include cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose, cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose propionate, polyvinyl esters such as polyvinyl acetate and polyvinyl butyrate, acrylic acid / Methacrylic acid copolymer, methyl methacrylate copolymer, ethoxyethyl methacrylate / cinnamoethyl methacrylate / aminoalkyl methacrylate copolymer, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate) , Polymethacrylate, polymethacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic anhydride), glycidyl methacrylate copolymer, wrinkle Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (ethyl acrylate / methacrylic acid / methacrylic acid trimethyl / ammonium ethyl copolymer), Eudragit NE- Acrylic polymers such as Eudragits (Rohm Pharma) such as 30D (methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer), hardened oils such as hardened castor oil (eg, Lovely Wax (Freund Industries), etc.), Carnauba wax, fatty acid glycerin ester, waxes such as paraffin, polyglycerin fatty acid ester and the like.
[0331]
As the swellable polymer, a polymer having an acidic dissociation group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable. Swelling is small in an acidic region such as the stomach, and swelling is large in a neutral region such as the small intestine and large intestine. A polymer having an acidic dissociation group is preferred.
Examples of such a polymer having an acidic dissociable group and exhibiting pH-dependent swelling include Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, polycarbophil, calcium polycarbophil (carcium), and the like. polycarbophil) (all of which are manufactured by BF Goodwell, Inc.) and Hibiswako 103, 104, 105, 304 (all of which are manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
[0332]
The film agent used for the sustained release preparation may further contain a hydrophilic substance.
Examples of the hydrophilic substance include hydroxyalkyl groups or carboxyalkyl groups such as polysaccharides, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like, which may have sulfate groups such as pullulan, dextrin, and alkali metal alginate. Polysaccharide, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, and the like.
The content of the water-insoluble substance in the film of the sustained release preparation is about 30 to about 90% (w / w), preferably about 35 to about 80% (w / w), more preferably about 40 to 75% ( w / w), the swellable polymer content is about 3 to about 30% (w / w), preferably about 3 to about 15% (w / w). The coating agent may further contain a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 50% (w / w) or less, preferably about 5 to about 40% (w / w), More preferably, it is about 5 to about 35% (w / w). Here, the above% (w / w) represents the weight% with respect to the coating composition obtained by removing the solvent (eg, water, lower alcohol such as methanol, ethanol, etc.) from the coating solution.
[0333]
The sustained-release preparation is prepared by preparing a core containing a drug as exemplified below, and then coating the obtained core with a film agent solution in which a water-insoluble substance or a swellable polymer is dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. Manufactured by coating.
I. Preparation of nuclei containing drugs
The form of the core containing the drug coated with the coating agent (hereinafter sometimes simply referred to as the core) is not particularly limited, but is preferably formed in the form of particles such as granules or fine granules.
When the core is a granule or a fine granule, the average particle size is preferably about 150 to 2,000 μm, more preferably about 500 to about 1,400 μm.
The preparation of the nucleus can be carried out by a usual production method. For example, suitable excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers and the like are mixed with the drug, and prepared by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method, or the like.
The drug content of the nucleus is about 0.5 to about 95% (w / w), preferably about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably about 30 to about 70% (w / w) It is.
[0334]
Examples of excipients contained in the core include saccharides such as sucrose, lactose, mannitol and glucose, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch and the like. Of these, crystalline cellulose and corn starch are preferable.
As the binder, for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, pluronic F68, gum arabic, gelatin, starch and the like are used. As the disintegrant, for example, carboxymethylcellulose calcium (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinyl pyrrolidone (crospovidone), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) and the like are used. Of these, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferable. For example, talc, magnesium stearate and its inorganic salt are used as a lubricant and an aggregation inhibitor, and polyethylene glycol is used as a lubricant. As the stabilizer, acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used.
[0335]
In addition to the production method described above, the nucleus may be prepared by spraying a binder dissolved in an appropriate solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) It can also be prepared by a rolling granulation method, a pan coating method, a fluidized bed coating method or a melt granulation method in which a mixture of this and an excipient, a lubricant or the like is added little by little. As the inert carrier particles, for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, waxes can be used, and those having an average particle size of about 100 μm to about 1,500 μm are preferable. In order to separate the drug contained in the nucleus and the coating agent, the surface of the nucleus may be coated with a protective agent. As the protective agent, for example, the hydrophilic substance, the water-insoluble substance, or the like is used. The protective agent is preferably polyethylene glycol or a polysaccharide having a hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group, more preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose. The protective agent may contain as stabilizers acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid, and lubricants such as talc. When a protective agent is used, the coating amount is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), more preferably about 2 to about 8% (w / w) based on the nucleus. w / w).
The protective agent can be coated by a normal coating method. Specifically, the protective agent can be coated by spray coating the core by, for example, a fluidized bed coating method, a pan coating method or the like.
[0336]
II. Core coating with coating agent
A sustained-release preparation can be obtained by coating the core obtained in I with a coating solution obtained by dissolving the water-insoluble substance, the pH-dependent swellable polymer, and the hydrophilic substance in heat or dissolving or dispersing in a solvent. Manufactured.
Examples of the method of coating the core with the coating agent solution include a spray coating method.
The composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer, or the hydrophilic substance in the coating agent solution is appropriately selected so that the content of each component in the film becomes the above-described content.
The coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w) with respect to the core (excluding the coating amount of the protective agent), more preferably About 5 to 35% (w / w).
[0337]
As the solvent of the film agent solution, water or an organic solvent can be used alone or a mixture of the two can be used. The mixing ratio of water and organic solvent (water / organic solvent: weight ratio) in the case of using the mixed liquid can be varied in the range of 1 to 100%, preferably 1 to about 30%. The organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves water-insoluble substances. For example, lower alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol and n-butyl alcohol, lower alkanones such as acetone, acetonitrile, chloroform, Methylene chloride or the like is used. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred. Water and a mixed solution of water and an organic solvent are preferably used as the solvent for the film agent. At this time, if necessary, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid may be added to the coating agent solution for stabilizing the coating agent solution.
The operation in the case of coating by spray coating can be carried out by a usual coating method. Specifically, for example, it is carried out by spray-coating the film agent solution on the core by, for example, a fluidized bed coating method, a pan coating method or the like. Can do. If necessary, plasticize glycerin fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl citrate, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc., using talc, titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate, light anhydrous silicic acid as lubricant. You may add as an agent.
After coating with a coating agent, an antistatic agent such as talc may be mixed as necessary.
[0338]
The immediate release preparation may be liquid (solution, suspension, emulsion, etc.) or solid (particle, pill, tablet, etc.). Oral administration agents and parenteral administration agents such as injections are used, but oral administration agents are preferred.
The immediate-release preparation usually contains a carrier, an additive or an excipient (hereinafter sometimes abbreviated as an excipient) commonly used in the pharmaceutical field in addition to the drug as the active ingredient. . The formulation excipient used is not particularly limited as long as it is an excipient commonly used as a formulation excipient. For example, excipients for oral solid preparations include lactose, starch, corn starch, crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd., Avicel PH101, etc.), powdered sugar, granulated sugar, mannitol, light anhydrous silicic acid, magnesium carbonate, calcium carbonate , L-cysteine and the like, preferably corn starch and mannitol. These excipients can be used alone or in combination of two or more. The content of the excipient is, for example, about 4.5 to about 99.4 w / w%, preferably about 20 to about 98.5 w / w%, more preferably about 30 to about 9%, based on the total amount of the immediate-release preparation. 97 w / w%.
The content of the drug in the immediate-release preparation can be appropriately selected from the range of about 0.5 to about 95%, preferably about 1 to about 60% with respect to the total amount of the immediate-release preparation.
[0339]
When the immediate-release preparation is an oral solid preparation, it usually contains a disintegrant in addition to the above components. Examples of such disintegrants include carboxymethylcellulose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., ECG-505), croscarmellose sodium (eg, Asahi Kasei Co., Ltd., Akizol), crospovidone (eg, BASF Co., Ltd., Kollidon CL). , Low-substituted hydroxypropyl cellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch (Matsutani Chemical Co., Ltd.), sodium carboxymethyl starch (manufactured by Kimura Sangyo Co., Ltd., Proprotab), partially pregelatinized starch (manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.) PCS) can be used. For example, a substance that disintegrates granules by contacting with water, absorbing water, swelling, or forming a channel between the active ingredient constituting the core and the excipient can be used. These disintegrants can be used alone or in combination of two or more. Although it is appropriately selected depending on the kind and blending amount of the product, the design of the releasable preparation, etc., for example, about 0.05 to about 30 w / w%, preferably about 0.5 to about 15 w with respect to the total amount of the quick release preparation / w%.
[0340]
When the immediate-release preparation is an oral solid preparation, in the case of an oral solid preparation, an additive commonly used in the solid preparation may further be included, if desired, in addition to the above composition. Examples of such additives include binders (for example, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, etc.), lubricants (for example, , Polyethylene glycol, magnesium stearate, talc, light anhydrous silicic acid (eg, Aerosil (Nippon Aerosil)), surfactants (eg, anionic surfactants such as sodium alkyl sulfate, polyoxyethylene fatty acid esters and polyoxyethylene) Sorbitan fatty acid esters, nonionic surfactants such as polyoxyethylene castor oil derivatives), colorants (eg tar dyes, caramel, bengara, titanium oxide, riboflavins), If necessary, bridging agents (for example, sweeteners, fragrances, etc.), adsorbents, preservatives, wetting agents, antistatic agents, etc. are used, and tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid are used as stabilizers. Organic acids such as may be added.
[0341]
As the binder, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone and the like are preferably used.
The immediate-release preparation can be prepared by mixing the above-described components, further kneading, if necessary, and molding based on a normal preparation manufacturing technique. The mixing is performed by a generally used method such as mixing and kneading. Specifically, for example, when an immediate-release preparation is formed in a particulate form, a vertical granulator, a universal kneader (manufactured by Hata Iron Works), fluidized by the same method as the core preparation method of the sustained-release preparation It can be prepared by mixing using a layer granulator FD-5S (manufactured by POWREC) or the like and then granulating by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method or the like.
The immediate-release preparation and the sustained-release preparation thus obtained are administered as they are or as appropriate, together with preparation excipients, etc., separately according to a conventional method, and then simultaneously or in combination with an arbitrary administration interval. Alternatively, both of them may be formulated into one orally administered preparation (eg, granules, fine granules, tablets, capsules, etc.) together with preparation excipients or the like as they are or as appropriate. Both preparations may be made into granules or fine granules and filled in the same capsule or the like for preparation for oral administration.
[0342]
[3] Sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent and preparation thereof
The sublingual tablet, buccal preparation, and intraoral quick disintegrating agent may be a solid preparation such as a tablet, or an oral mucosal patch (film).
As the sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent, a preparation containing Compound A or a concomitant drug and an excipient is preferable. Further, it may contain auxiliary agents such as a lubricant, an isotonic agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, and a stabilizer. Further, β-cyclodextrin or β-cyclodextrin derivatives (eg, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, etc.) may be contained in order to facilitate absorption and increase bioavailability.
Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like, and magnesium stearate and colloidal silica are particularly preferable. Examples of the isotonic agent include sodium chloride, glucose, fructose, mannitol, sorbitol, lactose, saccharose, glycerin, urea and the like, and mannitol is particularly preferable. Examples of hydrophilic carriers include swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, crosslinkable polyvinyl pyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, calcium carbonate, and particularly crystalline cellulose (eg, microcrystalline cellulose). Is preferred. Water-dispersible polymers include gums (eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum), alginates (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), gelatin Water-soluble starch, polyacrylic acid (eg, carbomer), polymethacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polycarbophil, ascorbic acid, palmitate, etc., hydroxypropyl methylcellulose, polyacrylic acid, alginic acid Salt, gelatin, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and the like are preferable. Hydroxypropyl methylcellulose is particularly preferable. Examples of the stabilizer include cysteine, thiosorbitol, tartaric acid, citric acid, sodium carbonate, ascorbic acid, glycine, sodium sulfite and the like, and citric acid and ascorbic acid are particularly preferable.
[0343]
The sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent can be produced by mixing Compound A or a concomitant drug and an excipient by a method known per se. Furthermore, auxiliary agents such as the above-mentioned lubricants, tonicity agents, hydrophilic carriers, water-dispersible polymers, stabilizers, colorants, sweeteners, preservatives and the like may be mixed as desired. After mixing the above components simultaneously or with a time difference, a sublingual tablet, a buccal tablet or an intraoral quick disintegrating tablet is obtained by compression tableting. In order to obtain an appropriate hardness, it may be produced by moistening / wetting with a solvent such as water or alcohol as necessary before and after the tableting molding process, and drying after molding.
[0344]
When molding into a mucosal patch (film), compound A or a concomitant drug and the above-mentioned water-dispersible polymer (preferably hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), excipients, etc. are dissolved in a solvent such as water, The resulting solution is cast into a film. In addition, additives such as plasticizers, stabilizers, antioxidants, preservatives, colorants, buffers, sweeteners, and the like may be added. Contains glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol to give the film proper elasticity, and contains bioadhesive polymers (eg, polycarbophil, carbopol) to enhance film adhesion to the mucosal lining of the oral cavity. May be. Casting is performed by pouring the solution onto a non-adhesive surface, spreading it to a uniform thickness (preferably about 10 to 1000 microns) with an application tool such as a doctor blade, and then drying the solution to form a film. Achieved. The film thus formed may be dried at room temperature or under heating and cut to a desired surface area.
[0345]
A preferred intraoral quick disintegrating agent includes a solid rapid diffusion agent comprising a network of Compound A or a concomitant drug and a water-soluble or water-diffusible carrier that is inactive with Compound A or the concomitant drug. . The network is obtained by sublimating a solvent from the solid composition composed of a solution obtained by dissolving Compound A or a concomitant drug in an appropriate solvent.
The composition of the intraoral quick disintegrating agent preferably contains a matrix forming agent and a secondary component in addition to Compound A or the concomitant drug.
Examples of the matrix forming agent include gelatins, dextrins, and animal or vegetable proteins such as soybean, wheat and psyllium seed proteins; gums such as gum arabic, gar gum, agar and xanthan; polysaccharides Alginates; carboxymethylcelluloses; carrageenans; dextrans; pectins; synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; materials derived from gelatin-gum arabic complex and the like. Furthermore, saccharides such as mannitol, dextrose, lactose, galactose and trehalose; cyclic saccharides such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate, sodium chloride and aluminum silicate; glycine, L-alanine, L-aspartic acid, L- Examples include amino acids having 2 to 12 carbon atoms such as glutamic acid, L-hydroxycycloline, L-isoleucine, L-leucine and L-phenylalanine.
One or more of the matrix forming agents can be introduced into a solution or suspension before solidification. Such a matrix forming agent may be present in addition to the surfactant, or may be present with the surfactant excluded. In addition to forming the matrix, the matrix-forming agent can help maintain the diffusion state of Compound A or the concomitant drug in the solution or suspension.
[0346]
Secondary components such as preservatives, antioxidants, surfactants, thickeners, colorants, pH adjusters, flavoring agents, sweeteners or taste masking agents may be included in the composition. Suitable colorants include red, black and yellow iron oxides and FD & C dyes such as FD & C Blue 2 and FD & C Red 40 from Ellis and Everald. Suitable flavorings include mint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, cherry and grape flavors and combinations thereof. Suitable pH adjusting agents include citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and maleic acid. Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K and thaumatin. Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin inclusion compounds, adsorbate materials, and microencapsulated apomorphine.
The preparation usually contains about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 0.1 to about 30% by weight of Compound A or a concomitant drug, and is about 1 minute to about 60 minutes, preferably about 1 minute to Formulations capable of dissolving 90% or more of Compound A or concomitant drugs (in water) for about 15 minutes, more preferably about 2 to about 5 minutes (in the above, sublingual tablets, buccals, etc.) In addition, a fast disintegrating agent in the oral cavity that disintegrates within 1 to 60 seconds, preferably within 1 to 30 seconds, more preferably within 1 to 10 seconds after being placed in the oral cavity is preferable.
[0347]
The content of the excipient in the whole preparation is about 10 to about 99% by weight, preferably about 30 to about 90% by weight. The content of β-cyclodextrin or β-cyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight. The content of the lubricant in the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight. The content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight. The content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight. The content of the water-dispersible polymer in the whole preparation is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight. The content of the stabilizer in the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight. The preparation may further contain additives such as colorants, sweeteners, preservatives and the like as necessary.
[0348]
The dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the type of compound, age, body weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, etc., for example, per sepsis patient (adult, body weight about 60 kg) per person, The compound A and the concomitant drug are each about 0.01 to about 1000 mg / kg, preferably about 0.01 to about 100 mg / kg, more preferably about 0.1 to about 100 mg / kg, especially about 0.1 To about 50 mg / kg, in particular, about 1.5 to about 30 mg / kg is administered intravenously in one to several divided doses per day. Of course, as described above, the dosage varies depending on various conditions. Therefore, a dosage smaller than the dosage may be sufficient, or the dosage may need to be administered beyond the range.
The amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem. The daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of the pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Although it is not limited, the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg per kg body weight of the mammal by oral administration. Is usually divided into 1 to 4 times a day.
[0349]
When administering the medicament of the present invention, it may be administered at the same time, but after the concomitant drug is administered first, compound A may be administered, or compound A is administered first, and then used together. A drug may be administered. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method. For example, when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering Compound A within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour. In the case of administering Compound A first, a method of administering the concomitant drug within 1 minute to 1 day after administration of Compound A, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour can be mentioned. .
[0350]
【Example】
Hereinafter, although a reference example, an Example, and a test example are described and this invention is demonstrated concretely, this invention is not limited to these.
1The H-NMR spectrum was measured with a Varian Gemini 200 (200 MHz) spectrometer using tetramethylsilane as an internal standard, and all δ values were shown in ppm. In the mixed solvent, the numerical value shown in parentheses is the volume mixing ratio of each solvent. % Means weight percent unless otherwise specified. The solvent ratio in silica gel chromatography indicates the volume ratio of the solvent to be mixed.
[0351]
A highly polar diastereomer is a diastere having a smaller Rf value when comparing Rf values of normal phase thin layer chromatography under the same conditions (for example, ethyl acetate / hexane can be used as a solvent). A stereomer is meant, and a low-polar diastereomer means a diastereomer having a larger Rf value.
The melting point was measured using a melting point measuring apparatus manufactured by Yanagi head office. The powder X-ray crystal diffraction data is Cu-Kα as a radiation source.1Measurement was performed using a RINT 2500 type (Rigaku Denki Co., Ltd.).
[0352]
Each symbol in the examples has the following meaning.
s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, dd: double doublet, tt: triple triplet, m: multiplet, br: wide, J: coupling constant
[0353]
The following Reference Example A is prepared according to the reference example of WO 99/46242, Reference Example B according to the example of WO 99/46242, Reference Example C according to the reference example of WO 01/10826, and Reference Example D according to the example of WO 01/10826. it can.
[0354]
[Reference Example A]
Reference Example A1 Ethyl 2-sulfo-1-cyclohexene-1-carboxylate
Reference Example A2 Ethyl 2-chlorosulfonyl-1-cyclohexene-1-carboxylate
Reference Example A3 Ethyl 2-chlorosulfonyl-1-cyclopentene-1-carboxylate
Reference Example A4 Ethyl 2-chlorosulfonyl-1-cycloheptene-1-carboxylate
Reference Example A5 6- [N- (4-Chloro-2-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylic acid sodium salt
Reference Example A6 1- (3-Fluoro-4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazole
Reference Example A7 1- (4-Amino-3-fluorophenyl) -1H-1,2,4-triazole
Reference Example A8 4- (Benzyloxycarbonylamino) -3-chlorobenzoic acid methyl ester
Reference Example A9 4- (Benzyloxycarbonylamino) -3-chlorobenzoic acid
Reference Example A10 tert-butyl N- (4-benzyloxycarbonylamino-3-chlorobenzoyl) glycinate
[0355]
Reference Example A11 tert-butyl N- (4-amino-3-chlorobenzoyl) glycinate
Reference Example A12 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylic acid
Reference Example A13 Ethyl 2-mercapto-5-phenyl-1-cyclohexene-1-carboxylate
Reference Example A14 Ethyl 2-chlorosulfonyl-5-phenyl-1-cyclohexene-1-carboxylate
Reference Example A15 Ethyl 5-tert-butyl-2-mercapto-1-cyclohexene-1-carboxylate
Reference Example A16 Ethyl 5-tert-butyl-2-chlorosulfonyl-1-cyclohexene-1-carboxylate
Reference Example A17 Ethyl 5,5-dimethyl-2-mercapto-1-cyclohexene-1-carboxylate
Reference Example A18 Ethyl 2-chlorosulfonyl-5,5-dimethyl-1-cyclohexene-1-carboxylate
[0356]
[Reference Example B]
Reference Example B1 Ethyl 6- [N- (4-chloro-2-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 1)
Reference Example B2 Ethyl 6- [N- (4-chloro-2-fluorophenyl) -N-methylsulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 2)
Reference Example B3 Ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 3)
Reference Example B4 Ethyl 6- [N- (2,6-diisopropylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 4)
Reference Example B5 Ethyl 6- [N- (4-nitrophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 5)
Reference Example B6 Ethyl 6- (N-phenylsulfamoyl) -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 6)
Ethyl 2- (N-phenylsulfamoyl) -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 7)
Reference Example B7 Ethyl 2- [N- (4-chloro-2-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 9)
Reference Example B8 2- (4-Methoxyphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -
Ethyl 2- [N- (4-methoxyphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 8)
Reference Example B9 Ethyl 6- [N- (2-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 10)
Reference Example B10 Ethyl 6- [N- (3-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 11)
[0357]
Reference Example B11 2- (4-Fluorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -
Ethyl 6- [N- (4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 12)
Ethyl 2- [N- (4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 18)
Reference Example B12 Ethyl 6- [N- (2,6-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 13)
Reference Example B13 Ethyl 6- [N- (2,3-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 14)
Reference Example B14 Ethyl 6- [N- (2,5-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 15)
Reference Example B15 Ethyl 6- [N- (3,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 16)
Reference Example B16 Ethyl 6- [N- (3,5-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 17)
Reference Example B17 l-ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 19)
d-Ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 20)
Reference Example B18 Ethyl 6- [N- (2-ethoxycarbonylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 21)
Reference Example B19 Methyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 22)
Reference Example B20 Propyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 23)
[0358]
Reference Example B21 Methyl 6- [N- (4-chloro-2-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 24)
Reference Example B22 Isopropyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 25)
Reference Example B23 Ethyl 6- [N- (2-methoxycarbonylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 26)
Reference Example B24 Ethyl 6- [N- (2-fluoro-4-methylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 27)
Reference Example B25 Ethyl 6- [N- (2-chlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 28)
Reference Example B26 Ethyl 6- [N- (2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 29)
Reference Example B27 Ethyl 6- [N- (4-chlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 30)
Reference Example B28 Ethyl 6- [N- (2,3,4-trifluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 31)
Reference Example B29 Isobutyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 32)
Reference Example B30 Butyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 33)
[0359]
Reference Example B31 Ethyl 6- [N- (4-bromo-2-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 34)
Reference Example B32 Ethyl 6- [N- (2,4-dichlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 35)
Reference Example B33 Ethyl 6- [N- (2-acetoxyphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 36)
Reference Example B34 Ethyl 6- [N- (3-chlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 37)
Reference Example B35 Ethyl 6- [N- (2,3-dichlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 38)
Reference Example B36 Ethyl 6- [N- (2-ethylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 39)
Reference Example B37 Ethyl 6- [N- [4- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 40)
Reference Example B38 Ethyl 6- [N- (2,5-dichlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 41)
Reference Example B39 Ethyl 6- [N- (2-trifluoromethoxyphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 42)
Reference Example B40 Ethyl 6- [N- (2,4,5-trifluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 43)
[0360]
Reference Example B41 Ethyl 6- [N- [4- (2H-tetrazol-2-yl) phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 44)
Reference Example B42 Ethyl 6- [N- (2-chloro-4-methylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 45)
Reference Example B43 Ethyl 6- [N- (4-fluoro-2-methylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 46)
Reference Example B44 Ethyl 6- [N- (2,6-dichlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 47)
Reference Example B45 Ethyl 6- [N- [4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 48)
Reference Example B46 Ethyl 6- [N- (4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 49)
Reference Example B47 Ethyl 6- [N- (2-trifluoromethylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 50)
Reference Example B48 Ethyl 6- [N- (4-methoxycarbonylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 51)
Reference Example B49 Benzyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 52)
Reference Example B50 Ethyl 6- [N- [4- [2,3-bis (tert-butoxycarbonyl) guanidinomethyl] phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 53)
[0361]
Reference Example B51 Ethyl 6- [N- (2-chloro-4-methoxycarbonylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 54)
Reference Example B52 Ethyl 6- [N- (2-chloro-4-cyanophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 55)
Reference Example B53 2-hydroxyethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 56)
Reference Example B54 Ethyl 6- [N- [2-fluoro-4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 57)
Reference Example B55 Ethyl 2- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclopentene-1-carboxylate (Compound 66)
Ethyl 5- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclopentene-1-carboxylate (Compound 58)
Reference Example B56 tert-butyl [6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexen-1-yl] carbonyloxyacetate (Compound 59)
Reference Example B57 [6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexen-1-yl] carbonyloxyacetic acid (Compound 60)
Reference Example B58 Ethyl 7- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cycloheptene-1-carboxylate (Compound 61)
Reference Example B59 Ethyl 6- [N- [2-chloro-4- (N-tert-butoxycarbonylmethylcarbamoyl) phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 62)
Reference Example B60 Ethyl 6- [N- [2-chloro-4- (N-ethoxycarbonylmethylcarbamoyl) phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 63)
[0362]
Reference Example B61 Ethyl 5- [N- (2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclopentene-1-carboxylate (Compound 64)
Reference Example B62 2- [4- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -
Reference Example B63 Ethyl 7- [N- (2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cycloheptene-1-carboxylate (Compound 65)
Reference Example B64 2- (2,4-difluorophenyl) -5,6,7,7a-tetrahydro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -
Reference Example B65 Ethyl 6- [N- (2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 29)
Reference Example B66 Ethyl (6S) -6-[(2-chloro-4-fluoroanilino) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (1-ethyl 6- [N- (2-chloro-4-fluoro) Phenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate) (Compound 71)
Ethyl (6R) -6-[(2-chloro-4-fluoroanilino) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (d-ethyl 6- [N- (2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl ] -1-Cyclohexene-1-carboxylate) (Compound 72)
Reference Example B67 Ethyl 6- [N- (2-bromo-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 73)
Reference Example B68 Ethyl 6- [N- (4-bromo-2-chlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 74)
Reference Example B69 High Polarity Diastereomer (Compound 75) and Low Polarity Diastereomer (Compound) of ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -3-phenyl-1-cyclohexene-1-carboxylate 76)
Reference Example B70 Highly polar diastereomer (compound 77) and low polarity diastereomer of ethyl 6- [N- (2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -3-phenyl-1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 78)
[0363]
Reference Example B71 Ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -3-tert-butyl-1-cyclohexene-1-carboxylate high polar diastereomer (Compound 79) and low polar diastereomer (Compound 80)
Reference Example B72 High Polarity Diastereomer (Compound 81) and Low Polarity Dia of Ethyl 6- [N- (2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -3-tert-butyl-1-cyclohexene-1-carboxylate Stereomers (Compound 82)
Reference Example B73 Ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -3,3-dimethyl-1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 83)
Reference Example B74 Ethyl 6- [N- (2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -3,3-dimethyl-1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 84)
Reference Example B75 Ethyl 3-bromo-6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 85)
Specific examples are shown in Tables 1 to 5.
[0364]
[Table 1]
[Table 2]
[Table 3]
[Table 4]
[Table 5]
Reference example C1
Ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (1 g, synthesized by the method described in WO99 / 46224) and phenylmethanethiol (719 mg) N, 1,8-Diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (441 mg) was added dropwise to an N-dimethylformamide (20 ml) solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with water (70 ml x 2) and saturated brine (70 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by flash silica gel column chromatography (eluent: toluene) to obtain ethyl 6- (benzylsulfanyl) -1-cyclohexene-1-carboxylate (673 mg). Was obtained as a colorless oil.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.55-2.36 (6H, m), 3.76 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.95 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.22-7.39 (5H, m).
[0370]
Reference example C2
In the same manner as in Reference Example C1, ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (1 g) and (4-methoxyphenyl) methanethiol (893 mg) was reacted to give ethyl 6-[(4-methoxybenzyl) sulfanyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (848 mg) as a colorless oil.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.57-2.32 (6H, m), 3.74 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.20 (2H, q , J = 7.0Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.94 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz).
[0371]
Reference Example C3
According to the same procedure as in Reference Example C1, ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (455 mg) and (2,4-difluorophenyl) methanethiol (421 mg) was reacted to give ethyl 6-[(2,4-difluorobenzyl) sulfanyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (185 mg) as a colorless oil.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.60-2.40 (6H, m), 3.78 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.76-6.88 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 4.4Hz), 7.34-7.46 (1H, m).
[0372]
Reference Example C4
In the same manner as in Reference Example C1, ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (835 mg) and (2-chloro-4-fluorophenyl) Reaction with methanethiol (853 mg) gave ethyl 6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfanyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (625 mg) as a colorless oil.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.36 (6H, m), 3.82 (1H, m), 3.94 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.96 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.6Hz), 6.98 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.6Hz, 2.6Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6Hz, 6.0Hz ).
[0373]
Reference Example C5
When 3-pyranone (20.0 g) was reacted in the same manner as described in Tetrahedron., 1963, 19, 1625, ethyl 5-hydroxy-3,6-dihydro-2H-pyran- 4-Carboxylate (7.52 g) was obtained as a colorless oil.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.31-2.38 (2H, m), 3.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.14 (2H, t, J = 1.8 Hz), 4.24 ( 2H, q, J = 7.2 Hz), 11.85 (1H, s).
SIMS: 172 (M+).
[0374]
Reference Example C6
When ethyl 5-hydroxy-3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (12.9 g) is reacted in the same manner as described in Tetrahedron, 1974, 30, 3753. Ethyl 5-sulfanyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (12.0 g) was obtained as a pale blue oil.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42-2.50 (2H, m), 3.70 (1H, s), 3.84 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.22 (2H, t, J = 2.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz).
Elemental analysis value: C8H12OThreeAs S
Calculated value (%): C, 51.04; H, 6.43; S, 17.03.
Found (%): C, 50.99; H, 6.54; S, 16.91.
[0375]
Reference Example C7
Sodium peroxoborate tetrahydrate (24.5 g) was added to acetic acid (130 ml) and heated to 50-55 ° C., to which ethyl 5-sulfanyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate was added. A solution of (10.0 g) in acetic acid (30 ml) was added dropwise over 2 hours. The mixture was stirred at 50-55 ° C. for 3 hours, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Acetonitrile (230 ml) was added to the residue, the mixture was stirred at room temperature for 2 days, and the resulting insoluble material was filtered off. The insoluble material was washed with acetonitrile (70 ml), and the filtrate and washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetonitrile (160 ml) and stirred at room temperature for 6 hours. The resulting insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether (100 ml) was added to the residue, and the precipitated insoluble material was filtered. A 4- (ethoxycarbonyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-3-sulfonic acid contained a light yellow oily substance. (27.6 g).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.17-2.21 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.16 ( (2H, t, J = 2.4 Hz).
[0376]
Reference Example C8
4- (Ethoxycarbonyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-3-sulfonic acid (27.5 g) was dissolved in thionyl chloride (82.6 ml) and stirred at room temperature → 85 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml). The resulting solution was partitioned by adding dilute brine (120 ml), and the ethyl acetate layer was washed twice with saturated brine (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/7 → 1/5), and the desired product was concentrated under reduced pressure and then produced under freezing. The obtained crystals were washed with hexane to give ethyl 5- (chlorosulfonyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (7.81 g) as pale yellow crystals.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62-2.70 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 ( (2H, t, J = 2.6 Hz).
Elemental analysis value: C8H11ClOFiveAs S
Calculated (%): C, 37.73; H, 4.35.
Found (%): C, 37.64; H, 4.27.
[0377]
Reference Example D1
To a solution of ethyl 6- (benzylsulfanyl) -1-cyclohexene-1-carboxylate (100 mg) obtained in Reference Example C1 in methylene chloride (3 ml) was added m-chlorobenzoic acid (196 mg) under ice-cooling. The mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction solution was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml x 2). The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml), water (20 ml) and saturated brine (20 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (eluent: hexane → ethyl acetate / hexane = 1/30) and crystallized from hexane to obtain ethyl 6- (benzylsulfonyl). -1-Cyclohexene-1-carboxylate (
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.41-2.50 (6H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.29 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.35 ( 1H, m), 4.55 (1H, d, J = 13.8Hz), 7.37-7.45 (4H, m), 7.50-7.55 (2H, m) Elemental analysis: C16H20OFourS ・ 0.5H2As O
Calculated (%): C, 60.55; H, 6.67
Actual value (%): C, 60.98; H, 6.32.
[0378]
Reference example D2
By reacting ethyl 6-[(4-methoxybenzyl) sulfanyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (98 mg) obtained in Reference Example C2 by the same procedure as in Reference Example D1, ethyl 6- [ (4-Methoxybenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 2 ′, 88 mg) was obtained as white crystals.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.42-2.50 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.31 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 13.6Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.41 (1H, t, J = 3.6Hz),
7.47 (2H, d, J = 8.8Hz).
Elemental analysis value: C17Htwenty twoOFiveAs S
Calculated (%): C, 60.33; H, 6.55
Actual value (%): C, 60.42; H, 6.58.
[0379]
Reference Example D3
By reacting ethyl 6-[(2,4-difluorobenzyl) sulfanyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (161 mg) obtained in Reference Example C3 by the same procedure as in Reference Example D1, ethyl 6- [ -[(2,4-Difluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 3 ′, 134 mg) was obtained as white crystals.1H-NMR (CDClThree) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.59-2.50 (6H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.35 (1H, d, J = 14.0Hz), 4.39 ( 1H, m), 4.51 (1H, d, J = 14.0Hz), 6.83-6.96 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.49-7.61 (1H, m). : C16H18F2OFourAs S
Calculated (%): C, 55.80; H, 5.27
Actual value (%): C, 55.95; H, 5.40.
[0380]
Reference Example D4
By reacting ethyl 6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfanyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (509 mg) obtained in Reference Example C4 by the same procedure as in Reference Example D1, Ethyl 6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 4 ′, 422 mg) was obtained as white crystals.
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.55-2.52 (6H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.41 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.59 ( 2H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.62 (1H , dd, J = 8.4Hz, 6.2Hz).
Elemental analysis value: C16H18ClFOFourAs S
Calculated (%): C, 53.26; H, 5.03
Actual value (%): C, 53.08; H, 4.95.
[0381]
Reference Example D5
Ethyl 6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 4 ′, 100 mg) obtained in Reference Example D4 was subjected to high performance liquid chromatography (CHIRALPAK AD; eluent) : Hexane / ethanol 8/2), which is separated into two optical isomers, filtered through a 0.45 μm filter, concentrated, and crystallized from hexane to give ethyl (-)-6-[(2-chloro-4- Fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 5 ′, 50 mg) and ethyl (+)-6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1- Carboxylate (Compound 6 ′, 49 mg) was obtained as white crystals.
[0382]
Compound 5 '
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.55 (6H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.42 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.59 ( 2H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.2Hz), 7.61 (1H , dd, J = 8.6Hz, 6.0Hz).
Elemental analysis value: C16H18ClFOFourAs S
Calculated (%): C, 53.26; H, 5.03
Found (%): C, 53.24; H, 4.85.
[α]D 20 -97.0 ° (c = 0.5, in methanol).
[0383]
Compound 6 '
1H-NMR (CDClThree) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.55 (6H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.42 (1H, d, J = 6.2Hz), 4.59 ( 2H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.4Hz), 7.60 (1H , dd, J = 8.6Hz, 6.0Hz).
Elemental analysis value: C16H18ClFOFourAs S
Calculated (%): C, 53.26; H, 5.03
Actual value (%): C, 53.29; H, 4.82.
[α]D 20 + 95.0 ° (c = 0.5, in methanol).
[0384]
Reference Example D6
2,4-Difluoroaniline (0.45 g) was dissolved in ethyl acetate (10 ml), triethylamine (0.55 mg) was added to the resulting solution under ice cooling, and ethyl 5- (chlorosulfonyl) obtained in Reference Example C8 was further added. ) -3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (0.69 g) in ethyl acetate (4 ml) was added dropwise. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and further at room temperature for 5.8 hours under a nitrogen stream. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water (50 ml), 0.5N hydrochloric acid (50 ml), water (50 ml x 2), and saturated brine (50 ml). The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/2). The target fraction was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from a mixture of ethyl acetate and diisopropyl ether. Ethyl 3-[(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -3,6-dihydro-2H-pyran-4- Carboxylate (compound 7 ′; 0.57 g) was obtained as white crystals.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, s), 4.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.41-4.48 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.12 (1H, br), 7.22-7.33 (1H, m), 7.43-7.55 (1H , m), 9.82 (1H, s).
Elemental analysis value: C14H15F2NOFiveAs S
Calculated value (%): C, 48.41; H, 4.35; N, 4.03.
Found (%): C, 48.47; H, 4.35; N, 3.96.
[0385]
Reference Example D7
The ethyl 5- (chlorosulfonyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (0.70 g) and 2-chloro-4-fluoro obtained in Reference Example C8 were prepared in the same manner as in Reference Example D6. When reacted with aniline (0.52 g), ethyl 3-[(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (compound 8 ′; 0.54 g) is white. Obtained as crystals.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.15-4.25 (2H, m) , 4.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.46-4.55 (1H, m), 7.15 (1H, br), 7.22-7.26 (1H, m), 7.46-7.59 (2H, m), 9.68 (1H , s).
Elemental analysis value: C14H15ClFNOFiveAs S
Calculated (%): C, 46.22; H, 4.16; N, 3.85.
Found (%): C, 46.35; H, 4.11; N, 3.73.
[0386]
Specific examples of compound (II) that can be synthesized in the same manner as in Reference Example D are shown in Tables 6 and 7, but compound (II) is not limited to the compounds exemplified in Tables 6 and 7. .
[0387]
[Table 6]
[Table 7]
Reference Example E1
(1)
(2) Lactose 60mg
(3) Corn starch 35mg
(4) Gelatin 3mg
(5) Magnesium stearate 2mg
A mixture of 10 mg of
[0390]
Reference Example E2
(1) Reference
(2) Lactose 70mg
(3) Corn starch 50mg
(4) Soluble starch 7mg
(5) Magnesium stearate 3mg
10 mg of
[0390]
Reference Example E3
(1) Reference Example B65 Compound 29 10 mg
(2) Lactose 60mg
(3) Corn starch 35mg
(4) Gelatin 3mg
(5) Magnesium stearate 2mg
A mixture of 10 mg of compound 29 of Reference Example B65, 60 mg of lactose and 35 mg of corn starch was granulated through a 1 mm mesh sieve using 0.03 ml of 10% gelatin aqueous solution (3 mg as gelatin), dried at 40 ° C. and sieved again. . The granules thus obtained are mixed with 2 mg of magnesium stearate and compressed. The resulting central tablet is coated with a sugar coating with a water suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablet is polished with beeswax to obtain a coated tablet.
[0392]
Reference Example E4
(1) Reference Example B65 Compound 29 10 mg
(2) Lactose 70mg
(3) Corn starch 50mg
(4) Soluble starch 7mg
(5) Magnesium stearate 3mg
10 mg of compound 29 of Reference Example B65 and 3 mg of magnesium stearate are granulated with 0.07 ml of an aqueous solution of soluble starch (7 mg as soluble starch), then dried and mixed with 70 mg of lactose and 50 mg of corn starch. The mixture is compressed to obtain tablets.
[0393]
Reference Example E5
(1) Ceftazidime 5.0mg
(2) Salt 20.0mg
(3) Make distilled water total 2ml
Dissolve 5.0 mg of ceftazidime and 20.0 mg of sodium chloride in distilled water, and add water to make a total volume of 2.0 ml. The solution is filtered and filled into 2 ml ampoules under aseptic conditions. The ampoule is sterilized and then sealed to obtain an injection solution.
[0394]
Reference Example F1
[0395]
Embedded image
To 109.4 g (0.59 mol) of MCH, 555 ml of acetonitrile and 555 ml of water were added and cooled to 0 ° C. or lower. While stirring this mixture well, 255 g (3.25 mol) of N-chlorosuccinimide (NCS) was added so that the internal temperature did not exceed 25 ° C., and the mixture was further stirred at 20 ± 5 ° C. for 1 hour. To the reaction solution, 770 ml of isopropyl ether (IPE) was added for liquid separation, and the organic layer was washed 3 times with 440 ml of water, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 149 g of ECSC as an oil.
[0397]
Reference example F2
d-ethyl 6- [N- (2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (ethyl (6R) -6-[(2-chloro-4-fluoroanilino) sulfonyl ] -1-Cyclohexene-1-carboxylate)
D-Ethyl 6- [N- (2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (ethyl (6R) -6-) obtained according to Example 66 described in WO 99/46242 [(2-Chloro-4-fluoroanilino) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate) (3.6 g) was dissolved in ethanol (3 ml) and concentrated under reduced pressure. Crystals precipitated by adding a mixture of ethanol (1 ml) and hexane (3 ml) to the residue are collected by filtration, washed with hexane and dried under reduced pressure to give 2.8 g of the title compound as colorless crystals having a melting point of 68-69 ° C. It was. The powder X-ray crystal diffraction pattern is shown in FIG.
1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.05 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-1.83 (2H, m), 1.97-2.43 (4H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.29 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.10 (1H, br), 7.20-7.30 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 9.75 (1H, s).
Elemental analysis value C15H17ClFNOFourAs S
Calculated values: C, 49.79; H, 4.74; N, 3.87.
Experimental value: C, 49.73; H, 4.69; N, 3.81.
[α]D 20 + 111.0 ° C (c = 1.0, in methanol).
[0398]
[Table 8]
Example 1 (Combination agent)
The preparation of any one of Reference Examples E1 to E4 and the preparation of Reference Example E5 are combined.
[0400]
Test example 1
E. E. coli O111 strain was suspended in 5% mucin and 0.5 ml was inoculated intraperitoneally into mice (BALB / c, male, 5 weeks old) (9 × 10 6 per mouse).FourCFU inoculation). One hour after inoculation, 12.5 μg / kg of the antibacterial agent ceftazidime (CAZ) was subcutaneously administered, and at the same time, compound 29 (30 mg / kg) of Reference Example B65 suspended in 0.5% methylcellulose (MC) solution was orally administered. The life and death of each mouse was observed for 1 week. The results are shown in FIG.
From FIG.SoReference example B in amounts that are either invalid or less effectiveOf 65Compound29It was found that a significant increase in the survival rate was observed when ceftazidime was used in combination.
[0401]
【The invention's effect】
The combination agent of the present invention is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases such as sepsis, septic shock, inflammatory diseases, infectious diseases, and other diseases.
[Brief description of the drawings]
FIG. The time after E. coli O111 infection, the vertical axis indicates the survival rate of mice (Survival (%)). CAZ represents ceftazidime, and the test compound represents Compound 29 of Reference Example B65. ● E. When nothing is administered to mice infected with E. coli O111, □ is E. coli. When Compound 29 of Reference Example B65 was administered to mice infected with E. coli O111, Δ represents E. coli. When CAZ was administered to mice infected with E. coli O111, ◯ indicates E. coli. The result at the time of administering the compound 29 and CAZ of reference example B65 to the mouse | mouth infected with E. coli O111 is shown.
FIG. 2 shows a powder X-ray crystal diffraction pattern of the crystal obtained in Reference Example F2.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001374555A JP4145042B2 (en) | 2000-12-08 | 2001-12-07 | Concomitant medication |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000379787 | 2000-12-08 | ||
| JP2000-379787 | 2000-12-08 | ||
| JP2001374555A JP4145042B2 (en) | 2000-12-08 | 2001-12-07 | Concomitant medication |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002234850A JP2002234850A (en) | 2002-08-23 |
| JP4145042B2 true JP4145042B2 (en) | 2008-09-03 |
Family
ID=26605803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001374555A Expired - Fee Related JP4145042B2 (en) | 2000-12-08 | 2001-12-07 | Concomitant medication |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4145042B2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005037265A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Mitsubishi Pharma Corporation | Concurrent drugs |
-
2001
- 2001-12-07 JP JP2001374555A patent/JP4145042B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2002234850A (en) | 2002-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5137289B2 (en) | Stable emulsion composition | |
| JP5236287B2 (en) | Stable emulsion composition | |
| EP1254659B1 (en) | Stable emulsion compositions | |
| JP2005232168A (en) | Cycloalkene derivative, method for producing the same, and use of the same | |
| CA2431206C (en) | Combination drugs containing anti-sepsis cycloalkene compound | |
| JPWO2007132825A1 (en) | Medicine | |
| JP4863553B2 (en) | Stable emulsion composition | |
| JP4145042B2 (en) | Concomitant medication | |
| JP2004002370A (en) | Drug for preventing and treating severe sepsis | |
| JP2001261557A (en) | Injection composition having improved dissolution or stability |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040622 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071225 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080225 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080610 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080617 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110627 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110627 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110627 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110627 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |