JP2001261557A - Injection composition having improved dissolution or stability - Google Patents

Injection composition having improved dissolution or stability

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JP2001261557A
JP2001261557A JP2000083229A JP2000083229A JP2001261557A JP 2001261557 A JP2001261557 A JP 2001261557A JP 2000083229 A JP2000083229 A JP 2000083229A JP 2000083229 A JP2000083229 A JP 2000083229A JP 2001261557 A JP2001261557 A JP 2001261557A
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Eiji Nara
Hikari Taira
英治 奈良
光 平
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Takeda Chem Ind Ltd
武田薬品工業株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a composition for injection that has improved dissolving properties or stability. SOLUTION: The objective medicinal composition includes a compound represented by formula (I) [wherein R is an aliphatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, a heterocyclic group, a group of the formula: -OR1 (R1 is H or an aliphatic hydrocarbon group) or a group represented by formula (II) (wherein R1b is H or an aliphatic hydrocarbon group; R1c is H or an aliphatic hydrocarbon group); R0 is H or an aliphatic hydrocarbon group; or R and R0 are incorporated to give a bond; ring A1 is a cycloalkene which may be mono-, di-, tri- or tetra-substituted with (1) aliphatic hydrocarbon group, (2) aromatic hydrocarbon group, (3) a group represented by the formula: -OR1 (R1 is identical with the above-stated R1) and (4) halogen atoms; Ar is an aromatic hydrocarbon group which may be substituted; the group represented by the formula (III) is a group represented by formula (IV) or by formula (V); (n) is an integer of 1-4], the salts thereof or its prodrug are adjusted in their pH from >=13 down to <=12 characteristically, when needed, freeze-dried to give the objective stabilized medicinal composition. This invention further provides a method of producing the medicinal composition and a method of improving the dissolving properties and the stability of the above compound, salts thereof or prodrugs thereof.

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、水不溶性もしくは難溶性のシクロアルケン化合物の溶解性または安定性が改善された医薬組成物、その製造法および当該シクロアルケン化合物の溶解性または安定性を改善する方法に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition solubility or stability of cycloalkene compounds in water-insoluble or sparingly soluble is improved, improving the solubility or stability of the preparation and the cycloalkene compound how to on.

【0002】 [0002]

【従来の技術】WO99/46242には、(i)式 BACKGROUND OF THE INVENTION WO99 / ​​46242, (i) the formula

【化16】 [Of 16] [式中、Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−OR 1 (式中、R 1 [In the formula, R may have a substituent aliphatic hydrocarbon group, which may have a substituent aromatic hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, wherein -OR 1 (wherein, R 1
は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 Is a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group. )で表される基または式 Or a group represented by the formula in)

【化17】 [Of 17] (式中、R 1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R 1cはR 1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R 0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRとR 0は一緒になって結合手を、環Aは(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(3)式−OR 1 (式中、R 1は前記と同意義を示す。)で表される基および(4)ハロゲン原子から選ばれる1〜4個で置換されたシクロアルケンを、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式 (Wherein, the R 1b is a hydrogen atom or an aliphatic substituted hydrocarbon group, R 1c is the same as or different from R 1b, it may have a hydrogen atom or a substituent fat shows the family hydrocarbon group. the groups represented by), R 0 is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R 0 is a bond together, the ring a (1) substituent the which may have an aliphatic hydrocarbon group, (2) an aromatic optionally substituted hydrocarbon group, (3) -OR 1 (wherein, R 1 is as defined above a group and (4) a cycloalkene substituted with 1-4 selected from halogen atoms represented by.), Ar is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, wherein

【化18】 [Of 18] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化19】 [Of 19] または Or

【化20】 [Of 20] で表される基を、nは1〜4の整数を示す。 In the group represented by, n is an integer of 1-4. ]で表される化合物、(ii)式 Compounds represented by], (ii) expression

【化21】 [Of 21] [式中、R aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−OR 1a (式中、 Wherein, R a is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, which may have a substituent aromatic hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, in the formula -OR 1a (formula,
1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 R 1a represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a hydrogen atom or a substituent. )で表される基または式 Or a group represented by the formula in)

【化22】 [Of 22] (式中、R 1aは前記と同意義を、R 1bはR 1aと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R 0aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはR aとR 0a (Wherein the R 1a are as defined above, R 1b are the same or different and R 1a,. Represents a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group) a group represented by and the R 0a represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R a and R 0a
は一緒になって結合手を、Ar aは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式 Is a bond together, the Ar a good aromatic substituted hydrocarbon radical, wherein

【化23】 [Of 23] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化24】 [Of 24] または Or

【化25】 [Of 25] で表される基を、nは1〜4の整数を示す。 In the group represented by, n is an integer of 1-4. ]で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが、一酸化窒素(NO)産生抑制作用およびTNF−α、IL A compound or a salt thereof, or a prodrug represented by the nitric oxide (NO) production inhibitory activity and TNF-alpha, IL
−1、IL−6などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であることが記載されている。 -1, it has a proinflammatory cytokine production inhibitory activity, such as IL-6, heart disease, prevention of autoimmune diseases, inflammatory diseases, central nervous system diseases, infectious diseases, sepsis, diseases such as septic shock - it has been described to be useful as therapeutic agents.

【0003】 [0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記化合物の溶解性または安定性が改善された医薬組成物、その製造法および上記化合物の溶解性または安定性を改善する方法を提供することを目的とする。 [SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is to provide a method for improving the solubility or stability of the pharmaceutical compositions the solubility or improved stability of the above compounds, their production and the compound for the purpose.

【0004】 [0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、いったん上記化合物を含有するpH約13以上の水溶液を調整した後、pH Means for Solving the Problems The present inventors have found that in view of the above problems, the results of extensive research, once the pH was adjusted to about 13 or more an aqueous solution containing the above compound, pH
を約12以下にし、必要に応じて凍結乾燥することにより、予想外にも、該化合物の溶解性または安定性が著しく改善された凍結乾燥品を得ることができることを見出した。 It was about 12 or less, by freeze-drying as necessary, unexpectedly, found that it is possible to obtain a lyophilisate solubility or stability of the compound is significantly improved. 本発明者らは、この知見に基づいて、さらに検討を行った結果、本発明を完成するに至った。 The present inventors, based on this finding, further study was performed result, we have completed the present invention.

【0005】すなわち、本発明は、〔1〕式 Namely, the present invention provides [1] formula

【化26】 [Of 26] [式中、Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−OR 1 (式中、R 1 [In the formula, R may have a substituent aliphatic hydrocarbon group, which may have a substituent aromatic hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, wherein -OR 1 (wherein, R 1
は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 Is a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group. )で表される基または式 Or a group represented by the formula in)

【化27】 [Of 27] (式中、R 1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R 1cはR 1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R 0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRとR 0は一緒になって結合手を、環A 1は(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(3)式−OR 1 (式中、R 1は前記と同意義を示す。)で表される基および(4)ハロゲン原子から選ばれる1〜4個で置換されていてもよいシクロアルケンを、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式 (Wherein, the R 1b is a hydrogen atom or an aliphatic substituted hydrocarbon group, R 1c is the same as or different from R 1b, it may have a hydrogen atom or a substituent fat shows the family hydrocarbon group. the groups represented by), R 0 is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R 0 is a bond together, the ring a 1 is (1) substituted an aliphatic have a hydrocarbon group (2) optionally substituted aromatic hydrocarbon group, (3) -OR 1 (wherein, R 1 is as defined above are shown.) group and represented by the (4) cycloalkene optionally substituted with 1-4 selected from halogen atoms, Ar is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent ,formula

【化28】 [Of 28] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化29】 [Of 29] または Or

【化30】 [Of 30] で表される基を、nは1〜4の整数を示す。 In the group represented by, n is an integer of 1-4. ]で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグのpH pH of the compound or a salt thereof and a prodrug thereof represented by]
約13以上の水溶液のpHを約12以下にし、必要に応じて凍結乾燥して製造され得ることを特徴とする当該化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの溶解性または安定性が改善された医薬組成物、〔2〕注射用組成物である第〔1〕項記載の組成物、〔3〕化合物がd- A pH of about 13 or more aqueous solutions to about 12 or less, a pharmaceutical composition the solubility or stability of the compound or a salt thereof and a prodrug thereof, characterized in that can be prepared by freeze-drying is improved as needed objects, (2) the composition of the [1], wherein an injectable composition, (3) compounds d-
エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、d- Ethyl 6- [N- (2- chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate, d-
エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル Ethyl 6- [N- (2,4- difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate, ethyl
6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル 6-[N-(2-クロロ 6- [N- (2- chlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate, ethyl 6- [N- (2- chloro
-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン 4-methylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene
-1-カルボキシラートまたはその塩である第〔1〕項記載の組成物、〔4〕一酸化窒素および/またはサイトカイン産生抑制剤である第〔1〕項記載の組成物、〔5〕 1-carboxylate or a composition of the [1], wherein a salt thereof, [4] the composition of the [1], wherein a nitric oxide and / or cytokine production inhibitor, [5]
心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤である第〔1〕項記載の組成物、〔6〕式 Heart disease, the composition of the [1], wherein which is an agent for preventing or treating autoimmune diseases or septic shock, [6] formula

【化31】 [Of 31] [式中、Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−OR 1 (式中、R 1 [In the formula, R may have a substituent aliphatic hydrocarbon group, which may have a substituent aromatic hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, wherein -OR 1 (wherein, R 1
は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 Is a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group. )で表される基または式 Or a group represented by the formula in)

【化32】 [Of 32] (式中、R 1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R 1cはR 1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R 0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRとR 0は一緒になって結合手を、環A 1は(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(3)式−OR 1 (式中、R 1は前記と同意義を示す。)で表される基および(4)ハロゲン原子から選ばれる1〜4個で置換されていてもよいシクロアルケンを、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式 (Wherein, the R 1b is a hydrogen atom or an aliphatic substituted hydrocarbon group, R 1c is the same as or different from R 1b, it may have a hydrogen atom or a substituent fat shows the family hydrocarbon group. the groups represented by), R 0 is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R 0 is a bond together, the ring a 1 is (1) substituted an aliphatic have a hydrocarbon group (2) optionally substituted aromatic hydrocarbon group, (3) -OR 1 (wherein, R 1 is as defined above are shown.) group and represented by the (4) cycloalkene optionally substituted with 1-4 selected from halogen atoms, Ar is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent ,formula

【化33】 [Of 33] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化34】 [Of 34] または Or

【化35】 [Of 35] で表される基を、nは1〜4の整数を示す。 In the group represented by, n is an integer of 1-4. ]で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグのpH pH of the compound or a salt thereof and a prodrug thereof represented by]
約13以上の水溶液をpH約12以下にし、必要に応じて凍結乾燥することを特徴とする当該化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの溶解性または安定性が改善された医薬組成物の製造法、および〔7〕式 About 13 or more aqueous solution was about 12 below pH, the preparation of freeze-dried the compound characterized by or a salt thereof, or a pharmaceutical composition soluble or improved stability of the prodrug optionally, and [7] formula

【化36】 [Of 36] [式中、Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−OR 1 (式中、R 1 [In the formula, R may have a substituent aliphatic hydrocarbon group, which may have a substituent aromatic hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, wherein -OR 1 (wherein, R 1
は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 Is a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group. )で表される基または式 Or a group represented by the formula in)

【化37】 [Of 37] (式中、R 1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R 1cはR 1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R 0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRとR 0は一緒になって結合手を、環A 1は(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(3)式−OR 1 (式中、R 1は前記と同意義を示す。)で表される基および(4)ハロゲン原子から選ばれる1〜4個で置換されていてもよいシクロアルケンを、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式 (Wherein, the R 1b is a hydrogen atom or an aliphatic substituted hydrocarbon group, R 1c is the same as or different from R 1b, it may have a hydrogen atom or a substituent fat shows the family hydrocarbon group. the groups represented by), R 0 is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R 0 is a bond together, the ring a 1 is (1) substituted an aliphatic have a hydrocarbon group (2) optionally substituted aromatic hydrocarbon group, (3) -OR 1 (wherein, R 1 is as defined above are shown.) group and represented by the (4) cycloalkene optionally substituted with 1-4 selected from halogen atoms, Ar is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent ,formula

【化38】 [Of 38] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化39】 [Of 39] または Or

【化40】 [Of 40] で表される基を、nは1〜4の整数を示す。 In the group represented by, n is an integer of 1-4. ]で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグのpH pH of the compound or a salt thereof and a prodrug thereof represented by]
約13以上の水溶液のpHを約12以下にし、必要に応じて凍結乾燥することを特徴とする当該化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの溶解性または安定性を改善する方法を提供する。 A pH of about 13 or more aqueous solutions to about 12 or less, provides a method for improving the solubility or stability of the compound or a salt thereof and a prodrug thereof, wherein the freeze-dried as necessary.

【0006】さらに、本発明は、〔8〕式(I)で表される化合物が、式(i)式 Furthermore, the present invention is a compound represented by (8) formula (I) has the formula (i) formula

【化41】 [Of 41] [式中、Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−OR 1 (式中、R 1 [In the formula, R may have a substituent aliphatic hydrocarbon group, which may have a substituent aromatic hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, wherein -OR 1 (wherein, R 1
は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 Is a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group. )で表される基または式 Or a group represented by the formula in)

【化42】 [Of 42] (式中、R 1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R 1cはR 1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R 0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRとR 0は一緒になって結合手を、環A 2は(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(3)式−OR 1 (式中、R 1は前記と同意義を示す。)で表される基および(4)ハロゲン原子から選ばれる1〜4個で置換されたシクロアルケンを、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式 (Wherein, the R 1b is a hydrogen atom or an aliphatic substituted hydrocarbon group, R 1c is the same as or different from R 1b, it may have a hydrogen atom or a substituent fat shows the family hydrocarbon group. the groups represented by), R 0 is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R 0 is a bond together, the ring a 2 is (1) substituted an aliphatic have a hydrocarbon group (2) optionally substituted aromatic hydrocarbon group, (3) -OR 1 (wherein, R 1 is as defined above the a group and (4) a cycloalkene substituted with 1-4 selected from halogen atoms represented by.), Ar is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, wherein

【化43】 [Of 43] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化44】 [Of 44] または Or

【化45】 [Of 45] で表される基を、nは1〜4の整数を示す。 In the group represented by, n is an integer of 1-4. ]で表される化合物、(ii)式 Compounds represented by], (ii) expression

【化46】 [Of 46] [式中、R aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−OR 1a (式中、 Wherein, R a is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, which may have a substituent aromatic hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, in the formula -OR 1a (formula,
1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 R 1a represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a hydrogen atom or a substituent. )で表される基または式 Or a group represented by the formula in)

【化47】 [Of 47] (式中、R 1aは前記と同意義を、R 1bはR 1aと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R 0aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはR aとR 0a (Wherein the R 1a are as defined above, R 1b are the same or different and R 1a,. Represents a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group) a group represented by and the R 0a represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R a and R 0a
は一緒になって結合手を、Ar aは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式 Is a bond together, the Ar a good aromatic substituted hydrocarbon radical, wherein

【化48】 [Of 48] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化49】 [Of 49] または Or

【化50】 [Of 50] で表される基を、nは1〜4の整数を示す。 In the group represented by, n is an integer of 1-4. ]で表される化合物である第〔1〕項記載の組成物、 Is a compound represented by the composition of the first [1], wherein,

〔9〕式(Ia [9] Formula (Ia
a)で表される化合物が、式 A compound represented by a) is the formula

【化51】 [Of 51] [式中、各記号は第〔1〕項記載と同意義を示す]で表される化合物である第〔8〕項記載の組成物、〔10〕 Wherein each symbol is the [1] This shows the section according as defined above] The composition of the [8], wherein a compound represented by, [10]
環A 2が低級アルキル、フェニルまたはハロゲンで置換されたシクロアルケンであり、R 1が低級アルキル基であり、Arが置換基を有していてもよいフェニル基であり、nが2である第〔8〕項記載の組成物、 Ring A 2 is a lower alkyl, a cycloalkene substituted by phenyl or halogen, R 1 is a lower alkyl group, Ar is a phenyl group which may have a substituent group, the n is 2 [8] the composition according to claim,

【0007】〔11〕式(Ie)で表される化合物が、式 The compounds represented by [11] Formula (Ie) have the formula

【化52】 [Of 52] [式中、Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−OR 1 (式中、R 1 [In the formula, R may have a substituent aliphatic hydrocarbon group, which may have a substituent aromatic hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, wherein -OR 1 (wherein, R 1
は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 Is a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group. )で表される基または式 Or a group represented by the formula in)

【化53】 [Of 53] (式中、R 1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R 1cはR 1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R 0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRとR 0は一緒になって結合手を、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式 (Wherein, the R 1b is a hydrogen atom or an aliphatic substituted hydrocarbon group, R 1c is the same as or different from R 1b, it may have a hydrogen atom or a substituent fat a group represented by showing a family hydrocarbon group.), R 0 is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R 0 is a bond together, Ar is substituted an aromatic hydrocarbon group optionally the formula

【化54】 [Of 54] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化55】 [Of 55] または Or

【化56】 [Of 56] で表される基を、nは1〜4の整数を示す。 In the group represented by, n is an integer of 1-4. 但し、nが1または2であり、(i)R 1が水素原子またはエチル基、R 0がメチル基、かつAr がフェニル基であるとき、または(ii)RとR 0は一緒になって結合手を示し、かつAr がフェニル基、2−メチルフェニル基、4 However, n is 1 or 2, (i) R 1 is a hydrogen atom or an ethyl group, when R 0 is a methyl group, and Ar is a phenyl group, or (ii) R and R 0 is taken together It indicates a bond, and Ar is a phenyl group, a 2-methylphenyl group, 4
−ブロモフェニル基、4−メトキシフェニル基または2,6−ジメチルフェニル基であるとき、式 - bromophenyl group, when a 4-methoxyphenyl group or a 2,6-dimethylphenyl group, a group represented by the formula

【化57】 [Of 57] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化58】 [Of 58] で表される基である。 In a group represented by. ]で表される化合物である第〔8〕項記載の組成物、 Is a compound represented by the composition of the [8], wherein,

【0008】〔12〕式(Ia)で表される化合物が、式 The compounds represented by [12] Formula (Ia) has the formula

【化59】 [Of 59] [式中、R 2は水素原子または脂肪族炭化水素基を、 Wherein the R 2 is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group,
1 、Ar、nおよび式 R 1, Ar, n and the formula

【化60】 [Of 60] で表される基は第〔11〕項記載と同意義を示す。 In the group represented is as defined and the [11], wherein. 但し、nが1または2、Arがフェニル基、R 1が水素原子またはエチル基、かつR 2がメチル基であるとき、式 Here, n is 1 or 2, Ar is a phenyl group, when R 1 is a hydrogen atom or an ethyl group, and R 2 is a methyl group, wherein

【化61】 [Of 61] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化62】 [Of 62] で表される基である。 In a group represented by. ]で表される化合物である第〔1 Is a compound represented by the [1
1〕項記載の組成物、〔13〕R 1が置換基を有していてもよい低級アルキル基である第〔12〕項記載の組成物、〔14〕R 1がエチル基である第〔12〕項記載の組成物、〔15〕R 2が水素原子または低級アルキル基である第〔12〕項記載の組成物、〔16〕R 2が水素原子である第〔12〕項記載の組成物、〔17〕Arが置換基を有していてもよいフェニル基である第〔12〕 1] A composition according to claim, [13] the composition of the [12], wherein R 1 is a lower alkyl group which may have a substituent, (14) the R 1 is an ethyl group [ 12] the composition according to claim, [15] a [12] the composition according to claim wherein R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, [16] the composition of the [12], wherein R 2 is a hydrogen atom things, [17] Ar is a phenyl group which may have a substituent second [12]
項記載の組成物、〔18〕Arがハロゲンまたは/および低級アルキルで置換されたフェニル基である第〔1 The composition of claim wherein the phenyl group [18] Ar is substituted with halogen or / and lower alkyl [1
2〕項記載の組成物、 2] The composition according to claim,

【0009】〔19〕Arが、式 [0009] [19] Ar has the formula

【化63】 [Of 63] [式中、R 4およびR 5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、nは0〜2の整数を示す。 Wherein, R 4 and R 5 are the same or different halogen atom or a lower alkyl radical, n is an integer of 0 to 2. ]で表される基である第〔12〕項記載の組成物、 Is a group represented by the composition of the first [12], wherein,
〔20〕ハロゲン原子がフッ素原子または塩素原子である第〔12〕項記載の組成物、〔21〕式 [20] The composition of the [12], wherein the halogen atom is a fluorine atom or a chlorine atom, [21] Formula

【化64】 [Of 64] で表される基が式 A group represented by the formula

【化65】 [Of 65] [式中、nは第〔11〕項記載と同意義を示す。 [In the formula, n indicates the same meaning and the [11], wherein. ]で表される基である第〔12〕項記載の組成物、〔22〕n Is a group represented by the composition of the first [12], wherein, [22] n
が1〜3である第〔12〕項記載の組成物、〔23〕R The composition of the [12], wherein but is 1-3, [23] R
1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 1 is a lower alkyl group which may have a substituent,
2が水素原子または低級アルキル基であり、Arが置換基を有していてもよいフェニル基であり、nが1、2 R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, Ar is a phenyl group optionally having a substituent radical, n is 1, 2
または3である第〔12〕項記載の組成物、〔24〕R Or 3. The composition of the [12], wherein, [24] R
1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、 1 is a lower alkyl group which may have a substituent,
2が水素原子であり、Arがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、nが2である第〔12〕項記載の組成物、 R 2 is a hydrogen atom, Ar is a phenyl group substituted by a halogen atom, the composition of the [12], wherein n is 2,

【0010】〔25〕式(Ia)で表される化合物が、式 The compounds represented by [25] Formula (Ia) has the formula

【化66】 [Of 66] [式中、Arおよびnは第〔11〕項記載と同意義を示す]で表される化合物である第〔11〕項記載の組成物、〔26〕Arが置換基を有していてもよいフェニル基であり、nが2である第〔25〕記載の組成物、 Wherein, Ar, and n are the (11) shows a section according as defined above] A [11] The composition according to claim is a compound represented by, have a [26] Ar is a substituted group a phenyl group, a [25] the composition according n is 2,

【0011】〔27〕式(Ia)で表される化合物が、式 The compounds represented by [27] Formula (Ia) has the formula

【化67】 [Of 67] [式中、R 1 、R 2およびArは第〔11〕項記載と同意義を、式 [Wherein, R 1, R 2 and Ar are the first [11], wherein as defined above, wherein

【化68】 [Of 68] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化69】 [Of 69] または Or

【化70】 [Of 70] で表される基を示す。 In showing a group represented by. 但し、Ar がフェニル基、R 1が水素原子またはエチル基、かつR 2がメチル基であるとき、式 Provided that when Ar is a phenyl group, R 1 is a hydrogen atom or an ethyl group, and R 2 is a methyl group, wherein

【化71】 [Of 71] で表される基は式 In the group represented the formula

【化72】 [Of 72] で表される基である。 In a group represented by. ]で表される化合物である第〔1 Is a compound represented by the [1
1〕項記載の組成物、 1] The composition according to claim,

【0012】〔28〕式(Ie)で表される化合物が、式 The compounds represented by [28] Formula (Ie) have the formula

【化73】 [Of 73] [式中、R 2aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、R Wherein the R 2a is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon radical, R
1a 、Ar a 、nおよび式 1a, Ar a, n and Formula

【化74】 [Of 74] で表される基は第〔8〕項記載と同意義を示す。 In the group represented is as defined and the [8], wherein. ]で表される化合物である第〔8〕項記載の組成物、 Is a compound represented by the composition of the [8], wherein,

【0013】〔29〕式(Ie)で表される化合物が、式 The compounds represented by [29] Formula (Ie) have the formula

【化75】 [Of 75] [式中、R 1a 、R 2aおよびAr aは第〔28〕項記載と同意義を、式 Wherein, R 1a, R 2a and Ar a is the same meaning as the [28], wherein the formula

【化76】 [Of 76] で表される基は式 In the group represented the formula

【化77】 [Of 77] または Or

【化78】 [Of 78] で表される基を示す。 In showing a group represented by. ]で表される化合物である第〔8〕項記載の組成物を提供する。 ] Provides compositions of compounds is that the [8], wherein represented by.

【0014】本明細書において、Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−OR 1 (式中、R 1は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、または式 In the present specification, R represents an optionally have an aliphatic substituted hydrocarbon group, an aromatic optionally substituted hydrocarbon group, a substituent complex ring group, (wherein, R 1 is. represents a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group,) the formula -OR 1 group represented by or wherein

【化79】 [Of 79] (式中、R 1bは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R 1cはR 1bと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、もしくはR 0と一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式−OR 1 [R 1は前記と同意義を示す。 (Wherein, R 1b is a hydrogen atom, or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent,, R 1c are the same or different and R 1b, have a hydrogen atom or a substituent, a group represented by.) showing an aliphatic hydrocarbon group, or show to form a bond together with R 0, especially, the formula -OR 1 [R 1 is as defined above . ]で表される基を示すものが好ましい。 Is preferably one showing a group represented by the.

【0015】また、R aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−OR Further, R a is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, which may have a substituent aromatic hydrocarbon group, heterocyclic group which may have a substituent , formula -OR
1a (式中、R 1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、または式 1a (wherein, R 1a is. Represents a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group,) group represented by or wherein

【化80】 [Of 80] (式中、R 1aは前記と同意義を、R 1bはR 1aと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、もしくはR 0aと一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式−OR 1a [R 1aは前記と同意義を示す。 (Wherein, R 1a is the same meaning as defined above, R 1b are the same or different and R 1a, have a hydrogen atom or a substituent, represents an aliphatic hydrocarbon group.) Represented by group, or show to form a bond together with R 0a, especially, the formula -OR 1a [R 1a is as defined above. ]で表される基を示すものが好ましい。 Is preferably one showing a group represented by the.

【0016】RとR 0が一緒になって結合手を示しているとき、式(Iaa)で表される化合物は、式 [0016] When R and R 0 indicates a bond together, a compound represented by the formula (Iaa) the formula

【化81】 [Of 81] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]で表すことができ、具体的には、式 Can be represented by, specifically, the formula

【化82】 [Of 82] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]または Or

【化83】 [Of 83] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]で表すことができる。 It can be represented by].

【0017】RとR 0が一緒になって結合手を示しているとき、式(Ia)で表される化合物は、式 [0017] When R and R 0 indicates a bond together, the compound represented by formula (Ia), formula

【化84】 [Of 84] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]で表すことができ、具体的には、式 Can be represented by, specifically, the formula

【化85】 [Of 85] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]または Or

【化86】 [Of 86] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]で表すことができる。 It can be represented by].

【0018】R aとR 0aが一緒になって結合手を示しているとき、式(Ie)で表される化合物は、式 [0018] When R a and R 0a indicates a bond together, compounds of the formula (Ie) have the formula

【化87】 [Of 87] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]で表すことができ、具体的には、式 Can be represented by, specifically, the formula

【化88】 [Of 88] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]または Or

【化89】 [Of 89] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]で表すことができる。 It can be represented by].

【0019】Rが、式−OR 1 [式中、R 1は前記と同意義を示す。 [0019] R is, wherein -OR 1 [wherein, R 1 is as defined above. ]で表される基であるとき、式(Iaa)で表される化合物は、式 When is a group represented by a compound represented by the formula (Iaa) the formula

【化90】 [Of 90] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]で表すことができ、具体的には、式 Can be represented by, specifically, the formula

【化91】 [Of 91] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]または Or

【化92】 [Of 92] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]で表すことができる。 It can be represented by].

【0020】Rが、式−OR 1 [式中、R 1は前記と同意義を示す。 [0020] R is, wherein -OR 1 [wherein, R 1 is as defined above. ]で表される基であるとき、式(Ia)で表される化合物は、式 When is a group represented by a compound represented by the formula (Ia), formula

【化93】 [Of 93] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]で表すことができ、具体的には、式 Can be represented by, specifically, the formula

【化94】 [Of 94] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]または Or

【化95】 [Of 95] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]で表すことができる。 It can be represented by].

【0021】R aが、式−OR 1a [式中、R 1aは前記と同意義を示す。 [0021] R a is wherein -OR 1a [wherein, R 1a is as defined above. ]で表される基であるとき、式(Ie)で表される化合物は、式 When is a group represented by a compound represented by the formula (Ie) have the formula

【化96】 [Of 96] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]で表すことができ、具体的には、式 Can be represented by, specifically, the formula

【化97】 [Of 97] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]または Or

【化98】 [Of 98] [式中、各記号は前記と同意義を示す。 [Wherein each symbol is as defined above. ]で表すことができる。 It can be represented by].

【0022】式(Iaa)で表される化合物としては式(I [0022] Examples of the compound represented by the formula (Iaa) wherein (I
cc)または式(Inn)で表される化合物が好ましく、式(Ia)で表される化合物としては式(Ic)または式(I Is preferably a compound represented by cc) or formula (Inn), Examples of the compound represented by formula (Ia) wherein (Ic) or formula (I
n)で表される化合物が好ましく、式(Ie)で表される化合物としては式(Ik)または式(Ip)で表される化合物が好ましい。 Is preferably a compound represented by n), compound Examples of the compound represented by formula (Ie) of formula (Ik) or the formula (Ip) are preferred.

【0023】同様に、式(Id)で表される化合物は式 [0023] Similarly, compounds of formula (Id) have the formula

【化99】 [Of 99] [式中、各記号は前記と同意義を有する。 [Wherein each symbol is as defined above. ]または、式 ] Or, formula

【化100】 [Of 100] [式中、各記号は前記と同意義を有する。 [Wherein each symbol is as defined above. ]で表すことができ、式(Ig)で表される化合物は式 Can be represented by, the compound represented by Formula (Ig) have the formula

【化101】 [Of 101] [式中、各記号は前記と同意義を有する。 [Wherein each symbol is as defined above. ]または、式 ] Or, formula

【化102】 [Of 102] [式中、各記号は前記と同意義を有する。 [Wherein each symbol is as defined above. ]で表すことができる。 It can be represented by]. 式(Id)で表される化合物としては式(Ir) Examples of the compound represented by formula (Id) wherein (Ir)
で表される化合物が、式(Ig)で表される化合物としては式(It)で表される化合物が好ましい。 In a compound represented A compound Examples of the compound represented by formula (Ig) of the formula (It) is preferred.

【0024】式(Ia)で表される化合物において、nが1または2であり、(i)R 1が水素原子またはエチル基、R 0がメチル基、かつAr がフェニル基であるとき、または(ii)RとR 0は一緒になって結合手を示し、かつAr がフェニル基、2−メチルフェニル基、4 [0024] In the formula compounds represented by (Ia), n is 1 or 2, when it is (i) R 1 is a hydrogen atom or an ethyl group, R 0 is a methyl group and Ar is a phenyl group, or (ii) R and R 0 represents represent a bond together, and Ar is a phenyl group, a 2-methylphenyl group, 4
−ブロモフェニル基、4−メトキシフェニル基または2,6−ジメチルフェニル基であるとき、式 - bromophenyl group, when a 4-methoxyphenyl group or a 2,6-dimethylphenyl group, a group represented by the formula

【化103】 [Of 103] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化104】 [Of 104] で表される基である。 In a group represented by. さらに、nが1〜4であり、 In addition, n is 1 to 4,
(i)R 1が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、R 0が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつAr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、または(ii)RとR 0は一緒になって結合手を示し、かつAr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式 (I) R 1 is may have a hydrogen atom or a substituent a lower alkyl group, R 0 is a lower alkyl group which may have a substituent, and Ar may have a substituent when a phenyl group, or (ii) R and R 0 represents represent a bond together, and Ar is a phenyl group optionally having a substituent, wherein

【化105】 [Of 105] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化106】 [Of 106] で表される基であってもよい。 In may be a group represented.

【0025】式(Ib)で表される化合物において、nが1または2であり、R 1が水素原子またはエチル基、R 0 [0025] In the compounds represented by formula (Ib), n is 1 or 2, R 1 is a hydrogen atom or an ethyl group, R 0
がメチル基、かつAr がフェニル基であるとき、式 When is a methyl group, and Ar is a phenyl group, wherein

【化107】 [Of 107] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化108】 [Of 108] で表される基である。 In a group represented by. さらに、nが1〜4であり、R 1 Further, n is 1 to 4, R 1
が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、R 0が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつAr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式 There lower alkyl group which may have a hydrogen atom or a substituent, R 0 is an optionally substituted lower alkyl group, and Ar is a phenyl group which may have a substituent ,formula

【化109】 [Of 109] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化110】 [Of 110] で表される基であってもよい。 In may be a group represented.

【0026】R、R 1 、R 1a 、R 1b 、R 1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」、R 0 、R 0a2 、R 2aで表される「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。 [0026] R, R 1, R 1a, R 1b, "aliphatic hydrocarbon group" of "an aliphatic substituted hydrocarbon group" represented by R 1c, R 0, R 0a as the "aliphatic hydrocarbon group" represented by R 2, R 2a, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group. 該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数1〜20のアルキル基(例、メチル基、エチル基、n−プロピル基、 Examples of the alkyl group include an alkyl group (e.g. linear or branched C 1 -C 20, a methyl group, an ethyl group, n- propyl group,
イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec− Isopropyl, n- butyl, isobutyl, sec-
ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、 Butyl group, tert- butyl group, a pentyl group, a hexyl group,
ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など)などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数1〜6の低級アルキル基(例、メチル基、エチル基、n Heptyl, octyl, nonyl, decyl, and dodecyl group) and the like are preferable, and particularly, for example, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (e.g., methyl group, an ethyl radical, n
−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基など)などが好ましい。 - propyl group, an isopropyl group, n- butyl group, isobutyl group, sec- butyl group, a tert- butyl group) and the like are preferable. 該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数3〜10のシクロアルキル基(例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など)などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数3〜6のシクロアルキル基(例、シクロプロピル基、シクロブチル基、 Examples of the cycloalkyl group, for example, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (e.g., cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group) and the like are preferable, and particularly, for example, , a cycloalkyl group (e.g. having 3 to 6 carbon atoms, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group,
シクロペンチル基、シクロヘキシル基など)などが好ましい。 Cyclopentyl group, cyclohexyl group) and the like are preferable. 該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、 As the cycloalkylalkyl group, for example,
炭素数4〜12のシクロアルキルアルキル基(例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など)などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数4〜8(なかでも4〜7)のシクロアルキルアルキル基(例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など)などが好ましい。 Cycloalkyl alkyl group having 4 to 12 carbon atoms (e.g., cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, etc. cycloheptylmethyl group) and the like are preferable, and particularly, for example, 4 to 8 carbon atoms (especially 4 cycloalkylalkyl group (example 7), cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, etc.), etc. are preferable. 該アルケニル基としては、例えば、炭素数3〜6の低級アルケニル基(例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など) As the alkenyl group, for example, a lower alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms (e.g., propenyl group, butenyl group, pentenyl group)
などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数3または4 And the like are preferable, and particularly, for example, 3 or 4 carbon atoms
の低級アルケニル基(例、プロペニル基、ブテニル基など)などが好ましい。 Lower alkenyl groups (e.g., a propenyl group, a butenyl group, etc.), etc. are preferable. 該アルキニル基としては例えば、 As the alkynyl group, for example,
炭素数3〜6の低級アルキニル基(例、プロピニル基、 Lower alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms (e.g., propynyl group,
ブチニル基、ペンチニル基など)などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数3または4の低級アルキニル基(例、プロピニル基、ブチニル基など)などが好ましい。 Butynyl group, pentynyl group) and the like are preferable, and particularly, for example, a lower alkynyl group (e.g. having 3 or 4 carbon atoms, propynyl group, butynyl group) and the like are preferable.

【0027】前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基、 [0027] As the aforementioned "substituent" of the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group", for example, a heterocyclic group,
オキソ基、水酸基、C 1-6アルコキシ基、C 3-10 (なかでもC 3-6 )シクロアルキルオキシ基、C 6-10アリールオキシ基、C 7-19 (なかでもC 7-12 )アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、C 1-6アルキルチオ基(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)、C 3-10 (なかでもC 3-6 )シクロアルキルチオ基(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)、C 6-10アリールチオ基(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)、C 7-19 (なかでもC 7-12 )アラルキルチオ基(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、 Oxo group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy groups, C 3-10 (among others C 3-6) cycloalkyl group, C 6-10 aryloxy group, C 7-19 (among others C 7-12) aralkyl oxy group, a heterocyclic oxy group, C 1-6 alkylthio group (the sulfur atom may be oxidized), C 3-10 (among others C 3-6) cycloalkylthio group (the sulfur atom is oxidized; and may be), C 6-10 arylthio group (the sulfur atom may be oxidized), C 7-19 (among others C 7-12) aralkylthio group (the sulfur atom is oxidized; it may be), a heterocyclic thio group, a heterocyclic sulfinyl group, heterocyclic sulfonyl group, a nitro group, a halogen atom,
シアノ基、カルボキシル基、C 1-10 (なかでもC 1-6 Cyano group, carboxyl group, C 1-10 (among others C 1-6)
アルコキシ−カルボニル基、C 3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基、C 6-10アリールオキシ−カルボニル基、C 7-19 (なかでもC 7-12 )アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、C 6-10アリール−カルボニル基、C 1-6アルカノイル基、C 3-5アルケノイル基、C 6-10アリール−カルボニルオキシ基、C 2-6 Alkoxy - carbonyl group, C 3-6 cycloalkyloxy - carbonyl group, C 6-10 aryloxy - carbonyl group, C 7-19 (among others C 7-12) aralkyloxy - carbonyl group, a heterocyclic oxycarbonyl group, C 6-10 aryl - carbonyl group, C 1-6 alkanoyl group, C 3-5 alkenoyl group, C 6-10 aryl - carbonyl group, C 2-6
アルカノイルオキシ基、C 3-5アルケノイルオキシ基、 Alkanoyloxy group, C 3-5 alkenoyloxy group,
置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、C 1-6アルカノイルアミノ基、C 6-10アリール−カルボニルアミノ基、C 1-10 Which may have a substituent group carbamoyl group which may have a substituent thiocarbamoyl group which may have a substituent carbamoyloxy group, C 1-6 alkanoylamino group, C 6-10 aryl - carbonylamino group, C 1-10
(なかでもC 1-6 )アルコキシ−カルボキサミド基、C (Particularly C 1-6) alkoxy - carboxamide groups, C
6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、C 7-19 (なかでもC 7-12 )アラルキルオキシ−カルボキサミド基、C 6-10 aryloxy - carboxamido groups, C 7-19 (among others C 7-12) aralkyloxy - carboxamido groups, C
1-10 (なかでもC 1-6 )アルコキシ−カルボニルオキシ基、C 6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、C 1-10 (particularly C 1-6) alkoxy - carbonyl oxy groups, C 6-10 aryloxy - carbonyloxy groups, C
7-19 (なかでもC 7-12 )アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、C 3-10 (なかでもC 3-6 )シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいC 6-10アリール基などが用いられる。 7-19 (particularly C 7-12) aralkyloxy - carbonyloxy group, C 3-10 (particularly C 3-6) cycloalkyloxy - carbonyl group, a ureido group optionally having substituents, etc. good C 6-10 aryl group optionally having a substituent is used. これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は1個に限定されず、同一または異なって複数個(2 These substituents are substituted at substitutable positions in the above-mentioned "aliphatic hydrocarbon group", the substituent is not limited to one, the same or different, more than one (2
〜4個)あってもよい。 To four) may be present.

【0028】「C 1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n Examples of the "C 1-6 alkoxy group" include a methoxy group, an ethoxy group, n- propoxy group, isopropoxy group, n- butoxy group, tert- butoxy radical, n
−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基などが、 - pentyloxy group, n- hexyloxy group,
「C 3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、 As the "C 3-10 cycloalkyloxy group", for example,
シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが、「C 6-10アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが、「C 7-19アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、 Cyclopropyloxy group, cyclohexyloxy group, and examples of the "C 6-10 aryloxy group", for example, a phenoxy group, naphthyloxy group, a "C 7-19 aralkyloxy group", for example, benzyloxy group,
1−フェニルエチルオキシ基、2−フェニルエチルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、1−ナフチルメチルオキシ基などが、「C 1-6アルキルチオ基(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、n− 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, benzhydryl group, and 1-naphthylmethyl group is "C 1-6 alkylthio group (the sulfur atom may be oxidized)" as, for example, methylthio group, ethylthio group, n- propylthio group, n-
ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが、「C 3-10シクロアルキルチオ基(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが、「C 6-10アリールチオ基(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)」としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基などが、「C 7-19アラルキルチオ基(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)」 Butylthio group, methylsulfinyl group, methylsulfonyl group, the "C 3-10 cycloalkylthio group (the sulfur atom may be oxidized)", for example, cyclopropylthio group, cyclohexylthio group, cyclopentyl a sulfinyl group, a cyclohexyl sulfonyl group. Examples of the "C 6-10 arylthio group (the sulfur atom may be oxidized)", for example, phenylthio group, naphthylthio group, phenylsulfinyl group and phenylsulfonyl group is "C 7-19 aralkylthio group (sulfur atom may be oxidized)"
としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが、「C 1-10アルコキシ−カルボニル基」 As, for example, benzylthio group, phenylethylthio group, benzhydryl group, a heteroarylthio group, benzyl-sulfinyl group, a benzylsulfonyl group, as the "halogen atom" include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom "C 1-10 alkoxy - carbonyl group"
としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基などが、「C 3-6シクロアルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ノルボルニルオキシカルボニル基などが、「C 6-10アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが、「C 7-19アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、2−フェネチルオキシカルボニル基 As, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, n- propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n- butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert- butoxycarbonyl group, "C 3-6 cycloalkyl the oxycarbonyl group ", for example, cyclopropyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, etc. norbornyl oxy carbonyl group," C 6-10 aryloxy - as carbonyl group ", for example, phenoxycarbonyl group, etc. naphthyloxycarbonyl group, - as the "C 7-19 aralkyloxy group", for example, benzyloxycarbonyl group, benzhydryloxy group, 2-phenethyl oxycarbonyl group どが、「C 6-10アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基、フェニルアセチル基などが、「C 1-6アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、 Etc. is - as the "C 6-10 aryl-carbonyl group", for example, benzoyl group, naphthoyl group, a phenyl acetyl group, the "C 1-6 alkanoyl group", for example, a formyl group, an acetyl group,
プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが、「C 3-5アルケノイル基」としては、例えば、アクリロイル基、クロトノイル基などが、「C 6-10 Propionyl group, butyryl group, valeryl group, pivaloyl group, and examples of the "C 3-5 alkenoyl group", for example, an acryloyl group, a crotonoyl group, "C 6-10
アリール−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、フェニルアセトキシ基などが、「C 2-6アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、 Aryl - as a carbonyloxy group ", for example, benzoyloxy group, naphthoyloxy group, phenylacetoxy group. Examples of" C 2-6 alkanoyloxy group ", for example, an acetoxy group, propionyloxy group,
ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが、「C 3-5アルケノイルオキシ基」としては、例えば、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基などが用いられる。 Butyryloxy group, valeryloxy group, such as pivaloyloxy group, and examples of the "C 3-5 alkenoyloxy group", for example, acryloyloxy group, etc. crotonoyloxy group is used.

【0029】「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、C 1-4アルキル(例、メチル、 Examples of the "carbamoyl group which may have a substituent", for example, C 1-4 alkyl (e.g., methyl,
エチルなど)、フェニル、C 1-7アシル(例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど)、C 1-4アルコキシ−フェニル(例、メトキシフェニルなど)などから選ばれた1または2個の置換基で置換されていてもよい、 Ethyl, etc.), phenyl, C 1-7 acyl (e.g., acetyl, propionyl, benzoyl, etc.), C 1-4 alkoxy - substituted phenyl (eg, 1 or 2 substituents selected from such methoxyphenyl, etc.) it may be,
カルバモイル基あるいは環状アミノカルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、N− Such as a carbamoyl group or a cyclic amino carbonyl group are used, specifically, for example, a carbamoyl group, N-
メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、 Methylcarbamoyl group, N- ethylcarbamoyl group,
N,N−ジメチルカルバモイル基、N,N−ジエチルカルバモイル基、N−フェニルカルバモイル基、N−アセチルカルバモイル基、N−ベンゾイルカルバモイル基、N N, N- dimethylcarbamoyl group, N, N- diethylcarbamoyl group, N- phenylcarbamoyl group, N- acetyl carbamoyl group, N- benzoyl-carbamoyl, N
−(p−メトキシフェニル)カルバモイル基、1−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、1− - (p-methoxyphenyl) carbamoyl group, 1-pyrrolidinylcarbonyl group, piperidinocarbonyl group, 1-
ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基などが用いられる。 Piperazinylcarbonyl group, morpholinocarbonyl group is used. 「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、C 1-4アルキル(例、 As the "optionally substituted thiocarbamoyl group", for example, C 1-4 alkyl (e.g.,
メチル、エチルなど)、フェニルなどから選ばれた1または2個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル基、N−メチルチオカルバモイル基、N−フェニルチオカルバモイル基などが用いられる。 Methyl, ethyl, etc.), optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from phenyl optionally thiocarbamoyl group is used also, specifically, for example, thiocarbamoyl group, N- methyl-thiocarbamoyl group, such as N- phenylthiocarbamoyl group are used. 「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」としては、例えば、C 1-4アルキル(例、メチル、エチルなど)、フェニルなどから選ばれた1または2個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ基、N−メチルカルバモイルオキシ基、N,N−ジメチルカルバモイルオキシ基、N−エチルカルバモイルオキシ基、N−フェニルカルバモイルオキシ基などが用いられる。 As the "carbamoyloxy group optionally having substituents", for example, C 1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, etc.), optionally substituted with one or two substituents selected from phenyl used is carbamoyloxy group, specifically, for example, carbamoyloxy group, N- methylcarbamoyl group, N, N- dimethylcarbamoyl group, N- ethylcarbamoyl group, N- phenylcarbamoyl group such as is used.

【0030】「C 1-6アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「C 6-10アリール−カルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「C 1-10アルコキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド(CH [0030] As "C 1-6 alkanoylamino group", for example, acetamido group, propionamido group, butyroamide group, Bareroamido group, etc. Pibaroamido group, - a "C 6-10 arylcarbonyl group" is, for example, benzamide group, naphthamide group, a phthalimide group, - a "C 1-10 alkoxy-carboxamide group", for example, methoxy carboxamide (CH
3 OCONH−)基、エトキシカルボキサミド基、tert 3 OCONH-) group, ethoxy carboxamide group, tert
−ブトキシカルボキサミド基などが、「C 6-10アリールオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド(C 65 OCONH−)基などが、 - such as butoxy carboxamide group, - As the "C 6-10 aryloxy-carboxamide group", for example, phenoxy carboxamide (C 6 H 5 OCONH-) group,
「C 7-10アラルキルオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド(C 65 The - "C 7-10 aralkyloxy-carboxamide group", for example, benzyloxy-carboxamide (C 6 H 5 C
2 OCONH−)基、ベンズヒドリルオキシカルボキサミド基などが、「C 1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、n−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、 H 2 OCONH-) group, etc. benzhydryloxy carboxamide group, - a "C 1-10 alkoxy-carbonyloxy group", for example, a methoxycarbonyloxy group, an ethoxycarbonyloxy group, n- propoxycarbonyl group, iso propoxycarbonyl group,
n−ブトキシカルボニルオキシ基、tert−ブトキシカルボニルオキシ基、n−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、n−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが、 n- butoxycarbonyl group, tert- butoxycarbonyl group, n- pentyloxycarbonyl group, such as n- hexyloxy carbonyl group is,
「C 6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ナフチルオキシカルボニルオキシ基などが、「C 7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、1−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、2−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシ基などが、「C 3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。 The - "C 6-10 aryloxycarbonyl group", for example, a phenoxycarbonyl group, etc. naphthyloxycarbonyl group is - as the "C 7-19 aralkyloxy-carbonyloxy group", for example, benzyloxycarbonyl group, 1-phenylethyl oxycarbonyl group, 2-phenylethyl oxycarbonyl group, etc. benzhydryloxy carbonyl group is - as the "C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyloxy group", for example, cyclo propyl oxycarbonyl group, cyclohexyloxy carbonyl group is employed.

【0031】「置換基を有していてもよいウレイド基」 [0031] "which may have a substituent ureido group"
としては、例えば、C 1-4アルキル基(例、メチル基、 As, for example, C 1-4 alkyl group (e.g., methyl group,
エチル基など)、フェニル基などから選ばれた1〜3個(なかでも1または2個)の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、1−メチルウレイド基、3−メチルウレイド基、3,3−ジメチルウレイド基、1,3−ジメチルウレイド基、3−フェニルウレイド基などが用いられる。 And ethyl group), 1-3 selected from a phenyl group (particularly 1 or 2) is a ureido group optionally substituted with a substituent used, for example a ureido group, a 1-methylureido group, 3-methylureido group, 3,3-dimethylureido group, 1,3-dimethylureido group and a 3-phenylureido group used.

【0032】「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環オキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を1 The "substituent" of the "optionally having a substituent aliphatic hydrocarbon group", a heterocyclic group, a heterocyclic oxy group, a heterocyclic thio group, a heterocyclic sulfinyl group, heterocyclic sulfonyl group, or If heterocyclic oxycarbonyl group is used, a hydrogen atom heterocyclic group bonded to the heterocyclic ring 1
個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子(オキシド化されていてもよい)、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を1〜数個、好ましくは1〜4個含む5〜8 Represents a group that can be pieces removed, for example, nitrogen atom (optionally oxidized), an oxygen atom, a few 1 hetero atom such as sulfur atom, 5-8 preferably containing 1 to 4
員環(なかでも5〜6員環)基、またはその縮合環基を示す。 It shows a membered ring (particularly 5 to 6-membered ring) group or a condensed ring group. このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、1,2,3−オキサジアゾリル基、1,2,4− As these heterocyclic groups, for example, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, tetrazolyl group, a furyl group, a thienyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4
オキサジアゾリル基、1,2,5−オキサジアゾリル基、 Oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl group,
1,3,4−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,3−チアジアゾリル基、1,2,4− 1,3,4-oxadiazolyl group, a thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4
チアジアゾリル基、1,2,5−チアジアゾリル基、1, Thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,
3,4−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔2,3−d〕ピリミジル基、1,5−,1,6−,1,7−,1,8−,2,6−または2,7−ナフチリジル基、チエノ〔2,3−d〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。 3,4-thiadiazolyl group, a pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, indolyl group, pyranyl group, thiopyranyl group, dioxinyl group, dioxolyl group, quinolyl group, pyrido [2,3-d] pyrimidyl group, 1, 5, 1,6, 1,7, 1,8, 2,6- or 2,7-naphthyridyl group, thieno [2,3-d] pyridyl group, benzopyranyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydropyranyl group, dioxolanyl group, a dioxanyl group, etc. are used. これら複素環基は、C 1-4アルキル(例、メチル、エチルなど)、ヒドロキシ、オキソ、C 1-4アルコキシ(例、メトキシ、エトキシなど) These heterocyclic groups, C 1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, etc.), hydroxy, oxo, C 1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, etc.)
などから選ばれた1〜3個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。 It may be substituted in the substitutable site by 1-3 substituents selected from the like.

【0033】「置換基を有していてもよいC 6-10アリール基」の「C 6-10アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが用いられる。 [0033] As the "C 6-10 aryl group" of the "optionally C 6-10 aryl group optionally having a substituent", for example, a phenyl group, a naphthyl group, etc. are used. 該C 6-10アリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」(置換基を有していてもよいC 6-10 The C 6-10 aryl group, the "aliphatic optionally substituted hydrocarbon group", "substituent" of (optionally substituted C 6-10
アリール基を除く)から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。 Substitutable positions with a substituent selected from excluding aryl group) may be substituted. それらの置換基は、該C The substituents, the C
6-10アリール基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は1個に限定されず、同一または異なって複数個(2〜4個)あってもよい。 6-10 are substituted at substitutable positions of the aryl group, the substituent is not limited to one, may be a plurality (2-4) the same or different. また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル基などが用いられる。 Further, "an aliphatic substituted hydrocarbon group" substituent may form a substituted condensed ring group optionally substituted together with the aliphatic hydrocarbon group, Examples of such a fused ring group indanyl group, a 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl group is used. この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。 The fused ring group, said substitutable with a substituent selected from the "substituents" moiety of the "optionally aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent" may be substituted. それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は1個に限定されず、同一または異なって複数個(2〜4個)あってもよい。 These substituents are substituted at substitutable positions of the fused ring group, the substituent is not limited to one, may be a plurality (2-4) the same or different.

【0034】R、R 1 、R 1a 、R 1b 、R 1c 、としては、 [0034] R, R 1, R 1a, R 1b, R 1c, as is
例えば、置換基を有していてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基(例、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、te For example, a lower alkyl group (e.g. having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, a methyl group, an ethyl group, n- propyl group, an isopropyl group, n- butyl group, an isobutyl group, te
rt−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など)などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、 rt- butoxycarbonyl methyl group, and hydroxyethyl group) and the like are preferably used, among others, for example, a methyl group, an ethyl group, n- propyl group, an isopropyl group,
n−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。 n- butyl group, isobutyl group and preferably used. とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基などが好ましいく、なかでもエチル基などが好ましい。 Especially, for example, a methyl group, an ethyl group, preferably Ku like n- propyl group, etc. Among them, ethyl group is preferred. 2 、R 2aとしては、例えば、水素原子、炭素数1〜6の低級アルキル基(例、メチル基、エチル基、n The R 2, R 2a, for example, a hydrogen atom, a lower alkyl group (e.g. having 1 to 6 carbon atoms, a methyl group, an ethyl radical, n
−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など)などが好ましく用いられ、とりわけ、 - propyl group, an isopropyl group, n- butyl group, isobutyl group, tert- butoxycarbonyl methyl group, and hydroxyethyl group) and the like are preferably used, inter alia,
水素原子、メチル基などが好ましく用いられ、なかでも水素原子などが好ましく用いられる。 Hydrogen atom, a methyl group are preferably used, and among them a hydrogen atom or the like are preferably used.

【0035】Ar、Ar aで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数6〜14の芳香族炭化水素基(例、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アンスリル基、インデニル基など)などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数6〜10のアリール基(例、フェニル基、ナフチル基など)などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。 [0035] Ar, as the "aromatic hydrocarbon group" of the "aromatic substituted hydrocarbon group" represented by Ar a, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms ( examples include phenyl group, naphthyl group, biphenyl group, anthryl group, indenyl group) and the like are preferable, and particularly, for example, an aryl group (e.g. having 6 to 10 carbon atoms, a phenyl group, a naphthyl group) and the like are preferable, among them phenyl group is particularly preferred. Ar 、Ar aで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、低級(C 1-4 )アルキル基(例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など)、低級(C 1-4 )アルコキシ基(例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など)、低級(C 1-4 )アルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基(例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数1〜4のアルカノイルアミノ基など)、炭素数3〜6のシクロアルキル基(例、シクロプ Ar, as the "substituent" of the "aromatic substituted hydrocarbon group" represented by Ar a, for example, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower (C 1-4) alkyl group (e.g., methyl group, an ethyl group, a propyl group and a butyl group), a lower (C 1-4) alkoxy group (e.g., methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and butoxy group) , lower (C 1-4) alkoxycarbonyl group (e.g., methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group), a carboxyl group, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, an acylamino group (e.g., acetylamino group, propionylamino group, etc. alkanoylamino group having 1 to 4 carbon atoms such as butyrylamino group), a cycloalkyl group (e.g. having 3 to 6 carbon atoms, Shikuropu ピル基、シクロペンチル基など)、炭素数6〜1 Propyl group, cyclopentyl group), 6-1 carbon atoms
0のアリール基(例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など)、ハロゲノ低級(C 1-4 )アルキル基(例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など)、ハロゲノ低級(C 1-4 )アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ基、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ基、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ基など)、低級(C 1-4 )アルキルチオ基(例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピオニルチオ基など)、低級(C 1-4 )アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など)、低級(C 1-4 )アルカノイル基(例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など)、5員の芳香族複素環基(例、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4− An aryl group of 0 (e.g., a phenyl group, a naphthyl group, an indenyl group and the like), halogeno lower (C 1-4) alkyl group (e.g., trifluoromethyl group, etc. trifluoroethyl group), halogeno lower (C 1-4 ) alkoxy group (e.g., trifluoromethoxy group, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, etc. 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy group), a lower (C 1-4) alkylthio groups (eg, a methylthio group, ethylthio group, etc. propionylthio group), a lower (C 1-4) alkylsulfonyl group (e.g., methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propane sulfonyl group), a lower (C 1-4) alkanoyl group (eg formyl group, acetyl group, propionyl and the like groups), an aromatic Hajime Tamaki having 5-membered (eg, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4
トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、 Triazolyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group,
チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など)、カルバモイル基、低級(C 1-4 )アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など)、低級(C 1-4 )アルコキシ−カルボニル−低級(C 1-4 )アルキル−カルバモイル基(例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など)、1,3−ジアシルグアニジノ−低級(C 1-4 )アルキル基(例、1,3−ジアセチルグアニジノメチル、1,3−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチルなど)などが、好ましくはハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)、低級(C 1-4 )アルキル基(例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など)など Thiadiazolyl group, a thienyl group and a furyl group), a carbamoyl group, a lower (C 1-4) alkyl - carbamoyl group (e.g., methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, propionyloxy, etc. carbamoyl group), a lower (C 1-4) alkoxy - carbonyl - lower (C 1-4) alkyl - carbamoyl group (e.g., butoxycarbonyl methylcarbamoyl group, an ethoxycarbonyl methylcarbamoyl group), 1,3-diacyl-guanidino - lower (C 1-4) alkyl group (e.g., 1,3 diacetyl guanidinomethyl, 1,3-bis -tert- butoxycarbonylguanidinomethyl), etc., preferably a halogen atom (e.g., fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), a lower (C 1 -4) alkyl group (e.g., methyl group, an ethyl group, a propyl group and a butyl group), etc. 、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。 , More preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group is used. これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は1〜5個が好ましく、1 These substituents are substituted at substitutable positions of the aromatic hydrocarbon group, the number of the substituents is preferably 1 to 5, 1
〜3個がより好ましく、1〜2個がとりわけ好ましい。 To three more preferably, one or two is especially preferred.
該置換基が2個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。 It may be those substituents identical when said substituents are present two or more, may be different.

【0036】Ar、Ar aとして、具体的には、例えば、 [0036] Ar, as Ar a, specifically, for example,
フェニル基、ハロゲノフェニル基、低級(C 1-4 )アルキルフェニル基、低級(C 1-4 )アルコキシフェニル基、低級(C 1-4 )アルコキシカルボニルフェニル基、 Phenyl group, a halogenophenyl group, a lower (C 1-4) alkylphenyl group, a lower (C 1-4) alkoxyphenyl group, a lower (C 1-4) alkoxycarbonyl-phenyl group,
カルボキシルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロゲノ低級(C 1-4 )アルキルフェニル基、ハロゲノ低級(C 1-4 )アルコキシフェニル基、低級(C 1-4 )アルカノイルフェニル基、5員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、低級(C 1-4 )アルコキシ−カルボニル−低級(C 1-4 )アルキル−カルバモイルフェニル基、1,3−ジアシルグアニジノ−低級(C Carboxyl phenyl group, nitrophenyl group, cyanophenyl group, halogeno lower (C 1-4) alkylphenyl group, a halogeno-lower (C 1-4) alkoxyphenyl group, a lower (C 1-4) alkanoylphenyl group, a 5-membered aromatic heterocycle-substituted phenyl group, a lower (C 1-4) alkoxy - carbonyl - lower (C 1-4) alkyl - carbamoyl phenyl group, 1,3-diacylguanidino - lower (C
1-4 )アルキルフェニル基、ハロゲンおよび低級(C 1-4 )アルキルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級(C 1-4 )アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよびシアノで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび5員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級(C 1-4 )アルコキシ−カルボニル−低級(C 1-4 )アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基などが用いられる。 1-4) alkylphenyl group, halogen and lower (C 1-4) alkyl-substituted phenyl group, halogen and lower (C 1-4) alkoxy-substituted phenyl group by a carbonyl, substituted by halogen and cyano phenyl, halogen and 5-membered aromatic heterocycle-substituted phenyl group, halogen and lower (C 1-4) alkoxy - carbonyl - lower (C 1-4) alkyl - phenyl group substituted with carbamoyl used. Ar、Ar Ar, Ar
aとしては、ハロゲノフェニル基、低級(C 1-4 )アルキルフェニル基、ハロゲンおよび低級(C 1-4 )アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基などが好ましく用いられる。 The a, a halogenophenyl group, a lower (C 1-4) alkylphenyl group, a halogen and a lower (C 1-4) alkoxyphenyl group substituted with a carbonyl is preferably used. Ar、Ar aとしては、式 Ar, as the Ar a, formula

【化111】 [Of 111] [式中、R 4およびR 5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、nは0〜2の整数を示す。 Wherein, R 4 and R 5 are the same or different halogen atom or a lower alkyl radical, n is an integer of 0 to 2. ]で表される基がより好ましく、R 4およびR 5の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。 More preferably a group represented by, those at least one of R 4 and R 5 is a halogen atom is more preferable. 4およびR 5で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。 The halogen atom represented by R 4 and R 5, a fluorine atom or a chlorine atom is preferable.

【0037】該ハロゲノフェニル基としては、例えば、 [0037] As the halogenophenyl group, for example,
2,3−ジフルオロフェニル基、2,3−ジクロロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、2,5−ジクロロフェニル基、2,6−ジフルオロフェニル基、2, 2,3-difluorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2,5-difluorophenyl group, 2,5-dichlorophenyl group, 2,6-difluoro phenyl group, 2,
6−ジクロロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、2−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−フルオロ−4−クロロフェニル基、2−クロロ−4−フルオロフェニル基、4 6-dichlorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,5-difluorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-chlorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2-fluoro-4-chlorophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group, 4
−ブロモ−2−フルオロフェニル基、2,3,4−トリフルオロフェニル基、2,4,5−トリフルオロフェニル基、2,4,6−トリフルオロフェニルなどが用いられる。 - bromo-2-fluorophenyl group, 2,3,4-trifluorophenyl group, 2,4,5-trifluorophenyl group, a 2,4,6-trifluorophenyl is used. 該低級(C 1-4 )アルキルフェニル基としては、例えば、2−エチルフェニル基、2,6−ジイソプロピルフェニル基などが好ましく用いられ、該低級(C 1-4 As the lower (C 1-4) alkylphenyl group, for example, 2-ethylphenyl group, a 2,6-diisopropylphenyl group are preferably used, said lower (C 1-4)
アルコキシフェニル基としては、例えば4−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。 The alkoxyphenyl group, such as 4-methoxyphenyl are preferred. 該低級(C 1-4 )アルコキシ−カルボニルフェニル基としては、例えば、2 It said lower (C 1-4) alkoxy - as carbonyl phenyl group, for example, 2
−エトキシカルボニルフェニル基、2−メトキシカルボニルフェニル基、4−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級(C 1-4 )アルキルフェニル基としては、例えば、2−トリフルオロメチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級(C 1-4 )アルコキシフェニル基としては、例えば、 - ethoxycarbonyl phenyl group, 2-methoxycarbonylphenyl group, a 4-methoxycarbonylphenyl group are preferably used, and as the halogeno-lower (C 1-4) alkylphenyl group, for example, 2-trifluoromethylphenyl group is preferably used. as the halogeno-lower (C 1-4) alkoxyphenyl group, for example,
2−トリフルオロメトキシフェニル基、4−(2,2, 2-trifluoromethoxyphenyl group, 4- (2,2,
3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェニル基などが好ましく用いられる。 Such as 3,3,3-pentafluoro) phenyl group are preferably used. 該低級(C 1-4 )アルカノイルフェニル基としては、例えば、2−アセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該5員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、4−(2H−1, As the lower (C 1-4) alkanoylphenyl group, for example, a 2-acetylphenyl group are preferably used, and the phenyl group substituted by an aromatic heterocyclic ring of the 5-membered, for example, 4-(2H -1,
2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル基、4− 2,3-triazol-2-yl) phenyl group, 4-
(2H−テトラゾール−2−イル)フェニル基、4− (2H-tetrazol-2-yl) phenyl group, 4-
(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル基、4− (1H-tetrazol-1-yl) phenyl group, 4-
(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル基などが好ましく用いられ、該低級(C 1-4 )アルコキシ−カルボニル−低級(C 1-4 )アルキル−カルバモイルフェニル基としては、例えば、4−(N−エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル基などが好ましく用いられ、該1,3−ジアシルグアニジノ−低級(C Etc. (IH-1,2,3-triazol-1-yl) phenyl group are preferably used, said lower (C 1-4) alkoxy - carbonyl - The carbamoyl phenyl group, - a lower (C 1-4) alkyl For example, such 4-(N-ethoxycarbonylmethylcarbamoyl) phenyl group are preferably used, the 1,3-diacyl-guanidino - lower (C
1-4 )アルキルフェニル基としては、例えば、4−(1, 1-4) The alkyl phenyl group, for example, 4- (1,
3−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチル)フェニル基などが好ましく用いられる。 Such as 1,3-bis -tert- butoxycarbonyl-guanidino) phenyl group are preferably used. 該ハロゲンおよび低級(C 1-4 )アルキルで置換されたフェニル基としては、例えば、2−フルオロ−4−メチルフェニル基、2−クロロ−4−メチルフェニル基、4−フルオロ−2−メチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級(C 1-4 )アルコキシ−カルボニルで置換されたフェニル基としては、例えば、2−クロロ4 Examples of the halogen and lower (C 1-4) a phenyl group substituted with an alkyl, e.g., 2-fluoro-4-methylphenyl group, 2-chloro-4-methylphenyl group, 4-fluoro-2-methylphenyl and the like are preferably used group, the halogen and lower (C 1-4) alkoxy - as the phenyl group substituted by a carbonyl, e.g., 2-chloro-4
−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンとシアノで置換されたフェニル基としては、2−クロロ−4−シアノフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンと5員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、2−フルオロ−4− - such as methoxycarbonylphenyl group are preferably used, and the phenyl group substituted by halogen and cyano, 2-like-chloro-4-cyanophenyl group are preferably used, the halogen and 5-membered aromatic heterocyclic the substituted phenyl group, for example, 2-fluoro-4-
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級(C (IH-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl and the like are preferably used, the halogen and lower (C
1-4 )アルコキシ−カルボニル−低級(C 1-4 )−アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基としては、例えば、2−クロロ−4−(N−tert−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル基、2−クロロ−4− 1-4) alkoxy - carbonyl - lower (C 1-4) - alkyl - as the phenyl group substituted with carbamoyl, for example, 2-chloro-4-(N-tert-butoxycarbonyl-methylcarbamoyl) phenyl group, 2 - chloro-4-
(N−エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル基などが好ましく用いられる。 Such as (N- ethoxycarbonyl-methylcarbamoyl) phenyl group are preferably used.

【0038】さらに具体的に、Ar、Ar aとしては、とりわけフェニル基、1〜3個(なかでも1〜2個)のハロゲンで置換されたフェニル基(例、2,3−ジフルオロフェニル基、2,3−ジクロロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、2, [0038] More specifically, Ar, as the Ar a, especially phenyl group, 1 to 3 (particularly 1 to 2) halogen-substituted phenyl group (e.g., 2,3-difluorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2,
5−ジフルオロフェニル基、2,5−ジクロロフェニル基、2,6−ジフルオロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、3,5 5-difluorophenyl group, 2,5-dichlorophenyl group, 2,6-difluorophenyl group, 2,6-dichlorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,5-difluorophenyl group , 3, 5
−ジクロロフェニル基、4−ブロモ−2−フルオロフェニル基、2−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−クロロフェニル基、 - dichlorophenyl group, 4-bromo-2-fluorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-fluorophenyl group, a 3-chlorophenyl group,
4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、2− 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2-
フルオロ−4−クロロフェニル基、2−クロロ−4−フルオロフェニル基、2,3,4−トリフルオロフェニル基、2,4,5−トリフルオロフェニル基など)、ハロゲンおよび低級(C 1-4 )アルキルで置換されたフェニル基(例、2−クロロ−4−メチルフェニル基、4−フルオロ−2−メチルフェニル基など)などが好ましい。 Fluoro-4-chlorophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group, 2,3,4-trifluorophenyl group, 2,4,5-trifluorophenyl group, etc.), halogen and lower (C 1-4) phenyl group substituted with an alkyl (e.g., 2-chloro-4-methylphenyl group, 4-fluoro-2-methylphenyl group) and the like are preferable. なかでも、1〜3個(なかでも1〜2個)のハロゲンで置換されたフェニル基(例、2,3−ジクロロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、2−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、2−クロロ−4−フルオロフェニル基、2,4,5 Of these, 1 to 3 (particularly 1 to 2) phenyl group (e.g. a halogen-substituted, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2, 6-dichlorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group, 2,4,5
−トリフルオロフェニル基など)、ハロゲンおよび低級(C 1-4 )アルキルで置換されたフェニル基(例、2− - such trifluorophenyl group), halogen and lower (C 1-4) alkyl-substituted phenyl group (e.g., 2-
クロロ−4−メチルフェニル基、4−フルオロ−2−メチルフェニル基など)などが好ましい。 Chloro-4-methylphenyl group, and 4-fluoro-2-methylphenyl group) and the like are preferable. 特に、2,4− In particular, 2,4
ジフルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、2−クロロ−4−フルオロフェニル基、2−クロロ−4−メチルフェニル基などが好ましく、2,4−ジフルオロフェニル基、2−クロロ−4−フルオロフェニル基などが好ましい。 Difluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group, a 2-chloro-4-methylphenyl group are preferred, 2,4-difluorophenyl group, a 2-chloro-4-fluorophenyl group It is preferred.

【0039】本明細書において環A 1は(i)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(iii)式−OR 1 (式中、R 1は前記と同意義を示す。)で表される基および(iv)ハロゲン原子から選ばれる1〜4個で置換されれていてもよいシクロアルケンを示すが、(i)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および(iv)ハロゲン原子から選ばれる1〜4個で置換されていてもよいシクロアルケンが好ましい。 [0039] ring A 1 herein (i) an aliphatic substituted hydrocarbon group, (ii) optionally substituted aromatic hydrocarbon group, (iii) (in the formula, R 1., which as defined above) wherein -OR 1 shows 1-4 cycloalkene also be substituted by selected from group and (iv) a halogen atom represented by , with 1-4 selected from (i) may have a substituent aliphatic hydrocarbon group, (ii) an aromatic optionally substituted hydrocarbon group and (iv) a halogen atom cycloalkene substituted is preferred. 本明細書において環A 2は(i) Ring A 2 herein (i)
置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(iii)式−OR 1 (式中、R 1は前記と同意義を示す。)で表される基および(iv)ハロゲン原子から選ばれる1〜4個で置換されたシクロアルケンを示すが、(i)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(ii)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および(iv)ハロゲン原子から選ばれる1〜4個で置換されたシクロアルケンが好ましい。 Which may have a substituent aliphatic hydrocarbon group, (ii) an aromatic optionally substituted hydrocarbon group, in (iii) formula -OR 1 (wherein, R 1 is the same as the indicating the significance. group and represented by) (iv) shows a cycloalkene substituted with 1-4 selected from halogen atoms, (i) may have a substituent aliphatic hydrocarbon group , (ii) an aromatic optionally substituted hydrocarbon group and (iv) a cycloalkene substituted with 1-4 selected from halogen atom. これらの置換基は、環A 1および環A 2上の置換可能な炭素原子上に置換しており、環A 1および環A 2 These substituents are substituted on substitutable carbon atoms in the ring A 1 and ring A 2, ring A 1 and ring A 2
が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。 If is substituted with plural substituents, the type of their substituents may be the same or different. また、 Also,
同一の炭素原子上に2個の置換基が置換していてもよく、異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。 On the same carbon atom may be substituted are 2 substituents, a plurality of substituents on different carbon atoms may be substituted.

【0040】環A 1および環A 2の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のR、R 1 、R 1a 、R 1b 、R 1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。 [0040] Ring A is a 1 and ring A 2 substituents as the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group", for example, the aforementioned R, R 1, R 1a, R 1b, R it can be the same as the "substituent aliphatic hydrocarbon group which may have a" represented by 1c. 環A 1および環A 2の置換基である「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のAr、Ar aで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。 As is a substituent of ring A 1 and ring A 2 "optionally substituted aromatic hydrocarbon group", for example, have a "substituent represented by the above-described Ar, Ar a it can be the same as the even aromatic hydrocarbon group "and. 環A 1および環A 2の置換基である「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、前述のR、R 1 、R 1a 、R 1b 、R 1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」である「複素環基」と同様のものを用いることができる。 As is a substituent of ring A 1 and ring A 2 'substituent heterocyclic group which may have a ", for example, the aforementioned R, R 1, R 1a, R 1b, represented by R 1c it can be the same as the "substituent" of the "optionally aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent", "heterocyclic group".

【0041】環A 1および環A 2の置換基としては、1または2個のC 1-6アルキル基(例、メチル基、tert-ブチル基などのC 1-4アルキル基)、フェニル基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)などが好ましく用いられる。 The ring as a substituent of A 1 and ring A 2, 1 or 2 C 1-6 alkyl group (e.g., methyl, C 1-4 alkyl group such as tert- butyl group), a phenyl group, halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), etc. are preferably used.

【0042】式 [0042] Formula

【化112】 [Of 112] [式中、nは前記と同意義を示す。 [In the formula, n as defined above. ]で表される基は、 Group represented by,
formula

【化113】 [Of 113] または Or

【化114】 [Of 114] [式中、nは前記と同意義を示す。 [In the formula, n as defined above. ]で表される基であることを示すが、式 Show that] is a group represented by the formula

【化115】 [Of 115] [式中、nは前記と同意義を示す。 [In the formula, n as defined above. ]で表される基であることが好ましい。 It is preferably a group represented by.

【0043】式 [0043] Formula

【化116】 [Of 116] [式中、nは前記と同意義を示す。 [In the formula, n as defined above. ]で表される基は、 Group represented by,
formula

【化117】 [Of 117] または Or

【化118】 [Of 118] [式中、nは前記と同意義を示す。 [In the formula, n as defined above. ]で表される基であることを示すが、式 Show that] is a group represented by the formula

【化119】 [Of 119] [式中、nは前記と同意義を示す。 [In the formula, n as defined above. ]で表される基であることが好ましい。 It is preferably a group represented by.

【0044】また、式 [0044] In addition, the formula

【化120】 [Of 120] で表される基は、式 In the group represented the formula

【化121】 [Of 121] または Or

【化122】 [Of 122] で表される基であることを示すが、式 It shows that in a group represented by the formula

【化123】 [Of 123] で表される基であることが好ましい。 In is preferably a group represented by. nで表される1〜 1 represented by n
4の整数としては、1〜3が好ましく、とりわけ2が好ましい。 The 4 integer from 1 to 3 are preferred, particularly 2 is preferred.

【0045】式(Iaa)で表される化合物としては、式(Ibb)で表されるものが好ましく、式(Ia)で表される化合物としては、式(Ib)で表されるものが好ましい。 [0045] As the compound represented by the formula (Iaa) is preferably one represented by the formula (Ibb), examples of the compound represented by formula (Ia), preferably one represented by the formula (Ib) . 式(Ibb)で表される化合物としては、式(Inn)で表されるものが好ましく、式(Ib)で表される化合物としては、式(In)で表されるものが好ましい。 Examples of the compound represented by the formula (Ibb), preferably those represented by the formula (Inn), Examples of the compound represented by formula (Ib), the formula (In) are preferred. 式(Ib Formula (Ib
b)、(Ib)で表される化合物としては、R 1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、R 2が水素原子または低級アルキル基であり、Arが置換基を有していてもよいフェニル基であり、nが1、2または3であるものが好ましく、R 1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、R 2が水素原子であり、Arがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、nが2であるものがさらに好ましい。 b), as the compound represented by (Ib), R 1 is a lower alkyl group which may have a substituent, R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, Ar is have a substituent a and which may be a phenyl group, preferably and n is 1, 2 or 3, R 1 is a lower alkyl group which may have a substituent, R 2 is a hydrogen atom, Ar There is a phenyl group substituted by a halogen atom, more preferably those wherein n is 2. 式(Icc)、(Ic)で表される化合物としては、Arが置換基を有していてもよいフェニル基であり、nが2であるものが好ましい。 Formula (Icc), as the compound represented by (Ic), Ar is a phenyl group which may have a substituent, and n is 2 is preferred. 1で表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子(例、 The leaving group represented by X 1, for example, a halogen atom (e.g.,
塩素、臭素、ヨウ素など)などが好ましく、とりわけ塩素原子が好ましい。 Chlorine, bromine, preferably such as iodine), especially a chlorine atom is preferable.

【0046】式(I)、(Iaa)、(Ibb)、(Icc)、 [0046] formula (I), (Iaa), (Ibb), (Icc),
(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If),
(Ig)で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。 When stereo isomers exist in the compounds represented by (Ig) are those in which none of the respective stereoisomers as well as mixtures thereof stereoisomers are encompassed by the present invention. さらに、式(Iaa)で表される化合物が式(Icc)または(Inn)で表される化合物である場合、式(Ia)で表される化合物が式(Ic)または(In)で表される化合物である場合、式(Ie)で表される化合物が式(Ik)または(Ip)で表される化合物である場合、式(Id)で表される化合物が式(Ir)で表される化合物である場合、および式(Ig)で表される化合物が式(It)で表される化合物である場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシクロヘキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。 Furthermore, when the compound represented by the formula (Iaa) is a compound represented by the formula (Icc) or (Inn), the compound of formula (Ia) is represented by the formula (Ic) or (In) If it is that compound, when the compound of formula (Ie) is a compound represented by the formula (Ik) or (Ip), the compound of formula (Id) is represented by formula (Ir) If it is that compound, and when the compound of formula (Ig) is a compound represented by the formula (it) are each based on the asymmetric carbon in cycloalkene or cyclohexene ring, optical isomers exist Suruga, but also any mixtures of the respective optical isomers as well as their optical isomers are encompassed by the present invention.

【0047】式(I)または(Ia)で表される化合物としては、具体的には、後述する参考例Bで得られる化合物などが用いられ、なかでもd-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン- [0047] As formula (I) or a compound represented by (Ia) is specifically used and the compound obtained in Reference Example B described later, among others d- ethyl 6- [N- (2 , 4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene -
1-カルボキシラート、エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートもしくはd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩などが好ましい。 1-carboxylate, ethyl 6- [N- (2- chlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate, ethyl 6- [N- (2- chloro-4-methylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene 1-carboxylate or d- ethyl 6- [N- (2- chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate or a salt thereof.

【0048】本発明の組成物に用いられる化合物(I)、(Iaa)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、 The compounds used in the compositions of the present invention (I), (Iaa), (Ia), (Ib), (Ic), (Id),
(Ie)、(If)、(Ig)、(Ibb)、(Icc)(以下、本発明の化合物と略記する)は、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができる。 (Ie), (If), (Ig), (Ibb), (Icc) (hereinafter, referred to as the compound of the present invention), for example, salts with inorganic bases, salts with organic bases, and inorganic acids salts, can be a salt with a salt of an organic acid, a basic or acidic amino acids. 無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、 The salt with an inorganic base, such as sodium salts,
カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。 Alkali metal salts such as potassium salts; calcium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts; aluminum salts, and ammonium salts are used as the salts with organic bases, e.g., trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine amine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-di-salts dibenzylethylenediamine and the like can be used. 無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。 The salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like are used as the salts with organic acids, such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, a salt with p- toluenesulfonic acid, and the like are used. 塩基性アミノ酸との塩としては、 Salts with basic amino acids,
例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。 For example, arginine, lysine, it is used salts with ornithine, etc. The salts with acidic amino acids such as aspartic acid, salts and glutamic acid are used.

【0049】本発明の化合物またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により本発明の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物をいう。 The compound or prodrug of a salt thereof of the present invention is a compound which is converted to the compounds of the present invention by a reaction due to an enzyme, gastric acid under the physiological condition in the living body, i.e. enzymatic oxidation, reduction, and the like hydrolysis compound which is converted to the compound of the present invention undergo, refers to a compound which is converted to the compound of the present invention undergo etc. by hydrolysis gastric acid.
本発明の化合物のプロドラッグとしては、本発明の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例、本発明の化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5 Prodrugs of the compounds of the present invention, an amino group acylation of compounds of the present invention, alkylated, phosphorylated compounds (e.g., amino group is eicosanoylated of the compound of the present invention, alanyl, pentylaminocarbonyl , (5
−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、 - methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxy carbonylation, tetrahydrofuranyl reduction,
ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、te 1,3-dioxolen-4-yl oxy methylation, te
rt−ブチル化された化合物など);本発明の化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例、本発明の化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、 rt- like butylated); a hydroxyl group is acylated compounds of the present invention, alkylated, phosphorylated, borated compounds (e.g., hydroxyl group acetylation of the compounds of the present invention, palmitoyl, propanoyl, pivaloyl,
サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など);本発明の化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物(例、本発明の化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など);などが挙げられる。 Succinylated, fumaryl reduction, alanyl, dimethylaminomethylcarbonyl compounds, etc.); carboxyl group esterification of compounds of the present invention, amidated compound (e.g., a carboxyl group is ethyl ester of the compound of the present invention , phenyl esterification, carboxymethyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen 4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, etc.); and the like. これらの化合物は自体公知の方法によって、本発明の化合物から製造することができる。 These compounds by a method known per se, can be prepared from the compounds of the present invention. また、 Also,
本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198 Prodrug of the compounds of the present invention is, from Hirokawa Shoten 1990 annual "Development of Pharmaceuticals" Vol. 7, Molecular Design 163, pp. 198
頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。 As described in the page, but may be changed to the compounds of the present invention under physiological conditions. 本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、WO99/46242に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。 Compound or a salt thereof and a prodrug thereof of the present invention, a method known per se, for example, can be produced according to a method of manufacturing methods or analogous thereto described in WO99 / ​​46242.
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは水和物であっても無水和物であってもよい。 Compound or a salt thereof and a prodrug thereof of the present invention may be anhydrate be hydrates. また、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは同位元素(例、 3 H、 14 C、 35 S、 125 Iなど)などで標識されていてもよい。 The compound or a salt thereof and a prodrug thereof of the present invention an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, etc. 125 I) may be labeled with a.

【0050】本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラックのpH約13以上の水溶液のpHを約12以下に、必要に応じて凍結乾燥して製造され得るものであり、当該化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの溶解性または安定性が改善されている。 [0050] The pharmaceutical compositions of the present invention, which compound or the pH of the salt or pH of about 13 or more aqueous solutions of the prodrug to about 12 following the present invention can be prepared by freeze-drying as required There, the compound or solubility or stability of a salt thereof, or a prodrug thereof is improved. 本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラックのpH約13以上の水溶液は、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含み、p pH of about 13 or more aqueous solutions of compound or its salt or prodrug thereof of the present invention comprise a compound or a salt thereof and a prodrug thereof of the present invention, p
Hが約13以上、具体的にはpH約13〜14、好ましくはpH14に調整された水溶液である。 H is about 13 or more, specifically about pH 13 to 14, preferably adjusted to pH14 solution. この水溶液における本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラックの濃度は、室温において通常、約5mg/ml以上、好ましくは約10mg/ml以上、具体的には約1 Compound or its salt or the concentration of the prodrug of the present invention in the aqueous solution, usually at room temperature, about 5 mg / ml or more, preferably about 10mg / ml or more, specifically about 1
0〜20mg/ml、より具体的には約18mg/ml 0~20mg / ml, more specifically about 18 mg / ml
である。 It is. 水溶液は、必要に応じて有機溶剤を含んでいてもよく、有機溶剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、メタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、 The aqueous solution may contain an organic solvent as required, as the organic solvent, for example polyethylene glycol, propylene glycol, ethanol, methanol, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran,
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。 Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide is used. 「pH約12以下」とは、好ましくはpH約11以下、具体的にはpH約7〜11、特に好ましくはpH11を示す。 By "about pH 12 or less", preferably about pH 11 or less, specifically about pH 7 to 11, particularly preferably it shows a pH 11. 本発明の水溶液は、本件技術分野で汎用されているpH調整剤を用いて、適切なpHに調整することができる。 Aqueous solution of the present invention, using a pH adjusting agent which is generally in the present art, can be adjusted to an appropriate pH. pH調整剤としては、例えば、リン酸、炭酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなどが用いられる。 The pH adjusting agent, for example, phosphoric acid, carbonic acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide. 具体的には、pHを約13以上に調整する場合は、水酸化ナトリウムなどが用いられ、pHを約12 Specifically, when adjusting the pH to about 13 or more, such as sodium hydroxide is used, the pH of about 12
以下に調整する場合は、塩酸などが用いられる。 When adjusting below, such as hydrochloric acid is used.

【0051】上記pH13以上の水溶液は、例えば、注射用組成物に用いられる安定化剤、等張化剤、pH緩衝剤などを含んでいてもよい。 [0051] The above pH13 above aqueous solution, such as stabilizers for use in an injectable composition, isotonic agents, may contain pH buffering agents and the like. 安定化剤としては、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ソルビン酸、レチノールなど)、キレート剤(例えば、クエン酸、酒石酸など)などが用いられる。 As the stabilizer, for example, antioxidants (e.g., ascorbic acid, tocopherol, sorbic acid, retinol and the like), chelating agents (e.g., citric acid, tartaric acid, etc.) and the like. 安定化剤の使用量は、本発明の溶液全体に対して、通常約0. The amount of the stabilizer, relative to the total solution of the present invention, usually about 0.
00001〜10%(W/V)、好ましくは約0.00 00001~10% (W / V), preferably about 0.00
01〜5%(W/V)程度である。 It is a 01~5% (W / V) about. 等張化剤としては、 As the isotonic agent,
例えば、グリセリン、糖アルコール、単糖類(例、マンニトール)、二糖類、アミノ酸、デキストラン、アルブミンなどが用いられる。 For example, glycerol, sugar alcohols, monosaccharides (e.g., mannitol), disaccharides, amino acid, dextran, albumin and the like are used. これらの等張化剤は一種又は二種以上混合して使用できる。 These isotonic agents may be used independently or in combination. 等張化剤の使用量は、本発明の溶液全体に対して、通常約0.00001〜10% The amount of the tonicity agent with respect to the whole solution of the present invention is usually from about 0.00001 to 10%
(W/V)、好ましくは約0.0001〜5%(W/ (W / V), preferably about 0.0001~5% (W /
V)程度である。 V) is about. pH緩衝剤としては、例えば、メグルミン、リン酸、クエン酸、炭酸、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、L−アルギニン、亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモールなどが用いられる。 The pH buffer, for example, meglumine, phosphate, citrate, carbonate, hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, L- arginine, sodium sulfite, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, etc. trometamol is used. pH緩衝剤の使用量は、本発明の溶液全体に対して、通常約0.0 The amount of the pH buffer, based on the total solution of the present invention, generally about 0.0
0001〜10%(W/V)、好ましくは約0.000 0001~10% (W / V), preferably about 0.000
1〜5%(W/V)程度である。 Is about 1~5% (W / V). 上記pH約13以上の水溶液をpH約12以下に調整された医薬組成物は、水不溶性もしくは難溶性である本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの溶解性が改善されている。 Pharmaceutical compositions adjusting the pH to about 13 or more aqueous solutions to about 12 below pH, the compounds of the invention which are water-insoluble or sparingly soluble or soluble salt thereof and a prodrug thereof is improved.

【0052】「溶解性の改善」とは、水溶液中の本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの濃度が溶解度以上に改善されていることを意味する。 [0052] By "improved solubility" means that the compound or concentration of a salt thereof and a prodrug thereof of the present invention in aqueous solution has been improved over the solubility. ここで溶解度とは、室温中、一定のpH条件下で水溶液中に溶解して存在する薬物濃度を示し、例えばmg/mlで表示される。 The solubility herein, room temperature, shows the drug concentrations present dissolved in the aqueous solution at a constant pH conditions, are displayed, for example, mg / ml. 本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの溶解度は、室温中、pH約11で約2.5 The compound or a salt thereof, or solubility of the prodrug of the present invention, at room temperature, about at a pH of about 11 2.5
mg/ml、pH約10で約1.4mg/ml、pH約9で約0.4mg/mlであり、pH約3から約7では0.1mg/ml以下である。 mg / ml, about 1.4 mg / ml at a pH of about 10, about 0.4 mg / ml at a pH of about 9, less than or equal to about 7, 0.1 mg / ml pH of about 3. 「水溶液中の本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの濃度が溶解度以上に改善されている」とは、水溶液中の本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの濃度が溶解度以上であることを示し、例えば室温・pH約11 The "compound or concentration of a salt thereof and a prodrug thereof of the present invention in aqueous solution has been improved over the solubility" is a compound or concentration of a salt thereof and a prodrug thereof of the present invention in aqueous solution are higher solubility It indicates that, for example, room temperature · pH about 11
の条件下で、約3mg/ml以上、好ましくは約5mg Under the conditions of about 3 mg / ml or more, preferably about 5mg
/ml以上、より好ましくは約10mg/ml以上、さらに好ましくは約8〜12mg/mlに改善されていることを示す。 / Ml or more, more preferably about 10mg / ml or higher, more preferably it is indicating that it is improved to about 8-12 mg / ml. すなわち、後述の比較例1で示すように、 That is, as shown in Comparative Example 1 below,
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、通常、室温・pH領域3〜11において、約2mg Compound or a salt thereof and a prodrug thereof of the present invention is usually at room temperature · pH region of 3 to 11, about 2mg
/ml程度までしか溶解しないが、本発明の方法に従って該水溶液のpHを一旦約13以上に調整した後、pH Although only soluble to about / ml, after adjusting the pH of the aqueous solution once about 13 or more according to the method of the present invention, pH
を約11に下げることにより、室温・pH約11で約5 By lowering the about 11, to about room temperature · pH about 11 5
mg/ml以上の濃度を維持することができる。 It is possible to maintain the concentration of more than mg / ml.

【0053】上記で得られた水溶液は、必要に応じて、 [0053] aqueous solution obtained above is optionally
自体公知の方法で凍結乾燥することができる。 It may be lyophilized in a manner known per se. また、凍結乾燥の前に、該水溶液を自体公知の方法を用いて、除菌、パイロジェン除去を行うことが望ましい。 Further, prior to lyophilization, the aqueous solution using a method known per se, sterilization, it is desirable to perform pyrogen removal. このようにして得られる凍結乾燥品は、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの安定性が向上しており、長期保存が可能となる。 In this way, the freeze-dried product obtained is then compound or improving the stability of a salt thereof and a prodrug thereof of the present invention enables long-term storage. さらに、該凍結乾燥品は、 In addition, the freeze-dried product,
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを溶解度以上の濃度で含む水溶液を凍結乾燥して得られた標品であり、再度溶解した場合にも、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの濃度が溶解度以上である水溶液を得ることができる。 A compound or an aqueous solution preparation obtained by freeze-drying at a concentration of more than the solubility of a salt thereof and a prodrug thereof of the present invention, even when dissolved again, a compound or a salt thereof and a prodrug thereof of the present invention can be the concentration obtain an aqueous solution is not less than the solubility. 具体的には、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの濃度が、室温・pH約11の条件下で、約5mg/ml Specifically, the compound or a salt thereof or the concentration of the prodrug of the present invention, under the conditions of room temperature · pH about 11, about 5 mg / ml
以上、好ましくは約10mg/ml以上、より具体的には約8〜12mg/mlである水溶液が得られる。 Or more, preferably about 10mg / ml or higher, aqueous solutions and more specifically, from about 8-12 mg / ml is obtained.

【0054】本発明の医薬組成物は、上記したpH約1 The pharmaceutical compositions of the present invention, pH of about the above-mentioned 1
3以上の水溶液をpH約12以下に調整された水溶液そのものであってもよく、あるいはこの水溶液を凍結乾燥して得られる凍結乾燥品を含有するものであってもよい。 A adjusted aqueous solution itself three or more aqueous solution of about 12 or less pH may, or the aqueous solution may be one containing a freeze-dried product obtained by freeze-drying. 本発明の医薬組成物は、好ましくは注射用組成物である。 The pharmaceutical compositions of the present invention are preferably injectable compositions. 上記凍結乾燥品を含む本発明の医薬組成物における凍結乾燥品の配合量は、化合物の薬理活性又は血中動態により異なるが、通常、組成物全体に対して約0.0 The amount of freeze-dried product in the pharmaceutical compositions of the present invention containing the freeze-dried product varies depending on the pharmacological activities or kinetics in blood of the compound, usually, about the total composition 0.0
1〜100重量%、好ましくは約20〜100重量%である。 1-100 wt%, preferably about 20 to 100 wt%. 上記凍結乾燥品を含む本発明の医薬組成物は用時溶解して使用することができる。 The pharmaceutical compositions of the present invention containing the freeze-dried product can be used by dissolving just before use. 用時溶解した場合、化合物の薬理活性又は血中動態により異なるが、本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグの濃度は、室温・pH約11の条件下で、通常、約5mg/ml以上、好ましくは約10mg/ml以上(例えば、約10 When dissolved at the time of use varies depending on the pharmacological activities or kinetics in blood of the compound, the compound or the concentration of a salt or prodrug of the invention, under the conditions of room temperature · pH about 11, usually from about 5 mg / ml or more, preferably from about 10mg / ml or more (e.g., about 10
〜20mg/ml)、より具体的には約8〜12mg/ To 20 mg / ml), more specifically about 8-12 mg /
mlである。 It is a ml. このように、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラックのpH約13以上の水溶液のpHを約12以下にし、必要に応じて凍結乾燥することにより、当該化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの溶解性または安定性を改善することができる。 Thus, the compound or the pH of the salt or pH of about 13 or more aqueous solutions of the prodrug of the present invention is about 12 or less, by freeze-drying as necessary, of the compound or a salt thereof and a prodrug thereof it is possible to improve the solubility or stability. また、本発明の医薬組成物は、上記したpH約13以上の水溶液を凍結乾燥した後、用時溶解時に、pHを約12 The pharmaceutical compositions of the present invention, after freeze drying the pH of about 13 or more aqueous solutions described above, at the time of dissolution use, the pH of about 12
以下に調整することによっても製造することができる。 It can also be prepared by adjusting below.
各操作は前記と同様に実施することができる。 Each operation can be carried out as described above. 本発明の医薬組成物は、必要に応じて、窒素ガス置換した後、滅菌、密封される。 The pharmaceutical compositions of the present invention, if necessary, after nitrogen gas substitution, sterilized and sealed.

【0055】本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、低毒性で一酸化窒素(NO)産生抑制作用およびTNF−α、IL−1、IL−6などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しているので、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有する本発明の組成物は、哺乳動物(例えば、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトなど)の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患、例えば敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシショック、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、 The compounds or their salts or prodrugs of the present invention is low toxic nitric oxide (NO) production inhibitory activity and TNF-α, IL-1, have the inflammatory cytokine production inhibitory activity, such as IL-6 since it is, and a compound or a salt thereof, or composition of the present invention containing a prodrug thereof of the present invention, heart disease in a mammal (e.g., cats, cattle, dogs, horses, goats, monkeys, humans, etc.), autoimmune diseases, inflammatory diseases, central nervous system diseases, infectious diseases, sepsis, diseases such as septic shock, for example septic, endotoxic shock, exo butoxy shock, heart failure, shock, hypotension, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gastritis , ulcerative colitis, peptic ulcer, stress-induced gastric ulcer, Crohn's disease, autoimmune diseases, following organ transplant failure and rejection, 血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓(汎発性血管内血液凝固症候群(DIC)など)、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、 Blood reperfusion injury, acute coronary microvascular embolism, (such as disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC)) shockable embolization, ischemic cerebral disorder, arteriosclerosis, pernicious anemia, Fanconi anemia, sickle cell anemia disease, pancreatitis,
ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、 Nephrotic syndrome, nephritis, renal failure, insulin-dependent diabetes mellitus, non-insulin dependent diabetes mellitus, hepatic porphyria, alcoholism, Parkinson's disease, chronic leukemia,
急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミンE欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、放射線障害、火傷、 Acute leukemia, tumor, myeloma, anticancer reducing the side effect, infant and adult respiratory distress syndrome, emphysema, dementia, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, vitamin E deficiency, aging, sunburn, muscular dystrophy, myocarditis, cardiomyopathy, myocardial infarction, myocardial infarction sequelae, osteoporosis, pneumonia, hepatitis, psoriasis, pain, cataract, influenza infection, malaria, human immunodeficiency virus (HIV) infection, radiation injury, burns,
体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーサス、脊髄損傷、不眠症、精神分裂症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌 IVF efficiency, hypercalcemia, ankylosing spondylitis, osteopenia, bone Pechetto disease, osteomalacia, fracture, acute bacterial meningitis, Helicobacter pylori infection, invasive staphylococcal infection, tuberculosis , systemic fungal infection, herpes simplex virus infection, varicella - zoster virus infection, human papillomavirus infection, acute viral encephalitis, encephalitis, asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, reflux esophagitis, fever, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, diabetic complications, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, gout, stomach atony, hemorrhoids, systemic Eritematosasu, spinal cord injury, insomnia disease, schizophrenia, epilepsy, cirrhosis of the liver, liver failure, unstable angina, heart valvular disease, thrombocytopenia by dialysis, acute ischemic stroke, acute cerebral thrombosis, cancer 移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、 Transfer, bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, stomach cancer, ovarian cancer, prostate cancer, small cell lung cancer,
非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫などの予防・治療剤として使用することができる。 Non-small cell lung cancer, malignant melanoma, Hodgkin's disease, can be used as a prophylactic or therapeutic agent such as non-Hodgkin's lymphoma.

【0056】本発明の医薬組成物(特に、注射用組成物)の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、 [0056] The pharmaceutical compositions of the present invention (in particular, an injectable composition) dose of the class of compounds of the present invention, age, body weight,
症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、 Condition, drug form, administration method, administration period and the like,
例えば、セプシスの患者(成人、体重約60kg)一人あたり、通常、本発明の化合物(I)として、1日約0. For example, patients sepsis (adult weighing about 60kg) per person, usually, the compound of the present invention (I), about 1 day 0.
01〜約1000mg/kg、好ましくは約0.01〜約1 01 about 1000 mg / kg, preferably about 0.01 to about 1
00mg/kg、より好ましくは約0.1〜約100mg/ 200 mg / kg, more preferably from about 0.1 to about 100mg /
kg、とりわけ約0.1〜約50mg/kgを、なかでも約1.5〜約30mg/kgを1日1回から数回に分けて静脈投与される。 kg, especially about 0.1 to about 50 mg / kg, intravenously administered several times inter alia from about 1.5 to about 30 mg / kg from once a day. もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。 Of course, since the dose as described above varies depending on various conditions, the may be sufficient in an amount less than the dose, also there may be a need to be administered over a range.

【0057】 [0057]

【発明の実施の形態】以下、参考例、実施例、比較例および試験例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。 DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS Hereinafter, Reference Examples, Examples, described Comparative Examples and Test Examples, but the present invention is described in detail, the present invention is not limited thereto. 1 HNMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ200(200MHz)型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppm で示した。 1 HNMR spectra were measured with Varian Gemini 200 (200 MHz) type spectrometer using tetramethyl silane as an internal standard and represented as the entire δ values in ppm. 混合溶媒において( )内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。 Numerical values ​​shown in the mixed solvent in parentheses is a mixing ratio in volume of constituent solvents.
%は、特記しない限り重量パーセントを意味する。 % Means% by weight unless otherwise specified. またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。 The ratio of the solvent in silica gel chromatography shows the volume ratio of the solvent to be mixed. 高極性ジアステレオマーとは、同一条件下(例えば、溶媒として酢酸エチル/ヘキサンなどを用いることができる)で、順相薄層クロマトグラフィーのRf値を比較した場合にRf値が小さいほうのジアステレオマーを意味し、低極性ジアステレオマーとはRf値が大きいほうのジアステレオマーを意味する。 The more polar diastereomer, under the same conditions (e.g., can be used such as ethyl acetate / hexane as solvent), when comparing the Rf values ​​of the normal phase thin layer chromatography on more Rf value is smaller Zia means the diastereomers, the low polar diastereomer means a diastereomer of more large Rf value. 実施例中の各記号は次のような意味を有する。 Each symbol in the examples have the following meanings. s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:クワルテット、dd:ダブルダブレット、t s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, dd: double doublet, t
t:トリプルトリプレット、m:マルチプレット、b t: triple triplet, m: multiplet, b
r:幅広い、J:カップリング定数 r: broad, J: coupling constant

【0058】 [0058]

〔参考例A〕 Reference Example A]

参考例A1 エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート 参考例A2 エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート 参考例A3 エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート 参考例A4 エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート 参考例A5 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩 参考例A6 1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-1, Reference Example A1 ethyl 2-sulfo-1-cyclohexene-1-carboxylate Reference Example A2 ethyl 2-chlorosulfonyl-1-cyclohexene-1-carboxylate Reference Example A3 ethyl 2-chlorosulfonyl-1-cyclopentene-1-carboxylate reference example A4 ethyl 2-chlorosulfonyl-1-cycloheptene-1-carboxylate reference example A5 6- [N- (4- chloro-2-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-sodium salt reference example cyclohexene-1-carboxylic acid A6 1-(3- fluoro-4-nitrophenyl) -1H-1,
2,4-トリアゾール 参考例A7 1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-1, 2,4-triazole Reference Example A7 1-(4-amino-3-fluorophenyl) -1H-1,
2,4-トリアゾール 参考例A8 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸 メチルエステル 参考例A9 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸 参考例A10 tert-ブチル N-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート 2,4-triazole Reference Example A8 4-benzyloxycarbonylamino-3-chlorobenzoic acid methyl ester Reference Example A9 4-benzyloxycarbonylamino-3-chlorobenzoic acid Reference Example A10 tert-butyl N-(4-benzyloxy carbonylamino-3-chlorobenzoyl) glycinate

【0059】参考例A11 tert-ブチル N-(4-アミノ- [0059] Reference Example A11 tert-butyl N-(4-Amino -
3-クロロベンゾイル)グリシナート 参考例A12 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 参考例A13 エチル 2-メルカプト-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート 参考例A14 2-クロロスルホニル-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート 参考例A15 エチル 5-tert-ブチル-2-メルカプト-1 3-chlorobenzoyl) glycinate Reference Example A12 6- [N- (2,4- difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylic acid Reference Example A13 ethyl 2-mercapto-5-phenyl-1-cyclohexene -1 - carboxylate reference example A14 2-chlorosulfonyl-5-phenyl-1-cyclohexene-1-carboxylate reference example A15 ethyl 5-tert-butyl-2-mercapto -1
-シクロヘキセン-1-カルボキシラート 参考例A16 エチル 5-tert-ブチル-2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート 参考例A17 エチル 5,5-ジメチル-2-メルカプト-1- - cyclohexene-1-carboxylate Reference Example A16 ethyl 5-tert-butyl-2-chlorosulfonyl-1-cyclohexene-1-carboxylate Reference Example A17 ethyl 5,5-dimethyl-2-mercapto-1
シクロヘキセン-1-カルボキシラート 参考例A18 エチル 2-クロロスルホニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート Cyclohexene-1-carboxylate Reference Example A18 ethyl 2-chlorosulfonyl-5,5-dimethyl-1-cyclohexene-1-carboxylate

【0060】〔参考例B〕 参考例B1 エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物1) 参考例B2 エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物2) 参考例B3 エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物3) 参考例B4 エチル 6-[N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物4) 参考例B5 エチル 6-[N-(4-ニトロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物5) 参考例B6 エチル 6-(N-フェニルスルファモイル)-1- [0060] Reference Example B] Reference Example B1 ethyl 6- [N-(4-chloro-2-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 1) Reference Example B2 ethyl 6- [N - (4-chloro-2-fluorophenyl) -N- methylsulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 2) reference example B3 ethyl 6- [N-(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl ] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 3) reference example B4 ethyl 6- [N-(2,6-diisopropylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 4) reference example B5 ethyl 6- [N-(4-nitrophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 5) reference example B6 ethyl 6- (N-phenylsulfamoyl) -1-
シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物6) エチル 2-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物7) 参考例B7 エチル 2-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物9) 参考例B8 2-(4-メトキシフェニル)−4,5,6,7テトラヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−3(2H)−オン 1,1−ジオキシド(化合物67) エチル 2-[N-(4-メトキシフェニル)スルファモイル]-1- Cyclohexene-1-carboxylate (Compound 6) Ethyl 2-(N-phenylsulfamoyl) -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 7) Reference Example B7 ethyl 2- [N- (4- chloro-2- fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 9) reference example B8 2-(4-methoxyphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazol -3 (2H ) - one 1,1-dioxide (compound 67) ethyl 2-[N-(4-methoxyphenyl) sulfamoyl] -1
シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物8) 参考例B9 エチル 6-[N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物10) 参考例B10 エチル 6-[N-(3-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物11) Cyclohexene-1-carboxylate (Compound 8) Reference Example B9 ethyl 6- [N-(2-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 10) Reference Example B10 ethyl 6- [N-( 3-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 11)

【0061】参考例B11 2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンズイソチアゾール−3(2H)−オン 1,1−ジオキシド(化合物68) エチル 6-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1- [0061] Reference Example B11 2-(4-fluorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazol -3 (2H) - one 1,1-dioxide (Compound 68) Ethyl 6 - [N- (4- fluorophenyl) sulfamoyl] -1
シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物12) エチル 2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1- Cyclohexene-1-carboxylate (Compound 12) Ethyl 2-[N-(4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1
シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物18) 参考例B12 エチル 6-[N-(2,6-ジフルオロフェニル) Cyclohexene-1-carboxylate (Compound 18) Reference Example B12 ethyl 6- [N-(2,6-difluorophenyl)
スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物13) 参考例B13 エチル 6-[N-(2,3-ジフルオロフェニル) Sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 13) Reference Example B13 ethyl 6- [N-(2,3-difluorophenyl)
スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物14) 参考例B14 エチル 6-[N-(2,5-ジフルオロフェニル) Sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 14) Reference Example B14 ethyl 6- [N-(2,5-difluorophenyl)
スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物15) 参考例B15 エチル 6-[N-(3,4-ジフルオロフェニル) Sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 15) Reference Example B15 ethyl 6- [N-(3,4-difluorophenyl)
スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物16) 参考例B16 エチル 6-[N-(3,5-ジフルオロフェニル) Sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 16) Reference Example B16 ethyl 6- [N-(3,5-difluorophenyl)
スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物17) 参考例B17 l-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物19) d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物20) 参考例B18 エチル 6-[N-(2-エトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物21) 参考例B19 メチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル) Sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 17) Reference Example B17 l-ethyl 6- [N-(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 19) d - ethyl 6- [N-(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 20) reference example B18 ethyl 6- [N-(2-ethoxycarbonyl phenyl) sulfamoyl] -1 - cyclohexene-1-carboxylate (compound 21) reference example B19 methyl 6- [N-(2,4-difluorophenyl)
スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物22) 参考例B20 プロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物23) Sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 22) Reference Example B20 propyl 6- [N-(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 23)

【0062】参考例B21 メチル 6-[N-(4-クロロ-2- [0062] Reference Example B21 methyl 6- [N- (4- chloro-2-
フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン- Fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene -
1-カルボキシラート(化合物24) 参考例B22 イソプロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物25) 参考例B23 エチル 6-[N-(2-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物26) 参考例B24 エチル 6-[N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物27) 参考例B25 エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物28) 参考例B26 エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29) 参考例B27 エチル 6-[N-(4-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 30) 参考例B2 1-carboxylate (Compound 24) Reference Example B22 isopropyl 6- [N-(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 25) Reference Example B23 ethyl 6- [N-( 2-methoxycarbonylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 26) reference example B24 ethyl 6- [N-(2-fluoro-4-methylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxy acrylate (compound 27) reference example B25 ethyl 6- [N-(2-chlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 28) reference example B26 ethyl 6- [N-(2-chloro-4- fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 29) reference example B27 ethyl 6- [N-(4-chlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 30) reference example B2 8 エチル 6-[N-(2,3,4-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物31) 参考例B29 イソブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物32) 参考例B30 ブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル) 8 Ethyl 6- [N-(2,3,4-trifluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 31) Reference Example B29 isobutyl 6- [N-(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 32) reference example B30 butyl 6- [N-(2,4-difluorophenyl)
スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物33) Sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 33)

【0063】参考例B31 エチル 6-[N-(4-ブロモ-2- [0063] Reference Example B31 ethyl 6- [N- (4- bromo-2
フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン- Fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene -
1-カルボキシラート (化合物34) 参考例B32 エチル 6-[N-(2,4-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート 1-carboxylate (Compound 34) Reference Example B32 ethyl 6- [N-(2,4-dichlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate
(化合物35) 参考例B33 エチル 6−[N−(2−アセトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物36) 参考例B34 エチル 6-[N-(3-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物37) 参考例B35 エチル 6-[N-(2,3-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (Compound 35) Reference Example B33 ethyl 6- [N-(2-acetoxyphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 36) Reference Example B34 ethyl 6- [N-(3- chlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 37) reference example B35 ethyl 6- [N-(2,3-dichlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate
(化合物38) 参考例B36 エチル 6-[N-(2-エチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物39) 参考例B37 エチル 6-[N-[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物40) 参考例B38 エチル 6-[N-(2,5-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (Compound 38) Reference Example B36 ethyl 6- [N-(2-ethylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 39) Reference Example B37 ethyl 6- [N- [4- (2H-1 , 2,3-triazol-2-yl) phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 40) reference example B38 ethyl 6- [N-(2,5-dichlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene 1-carboxylate
(化合物41) 参考例B39 エチル 6-[N-(2-トリフルオロメトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物42) 参考例B40 エチル 6-[N-(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物43) (Compound 41) Reference Example B39 ethyl 6- [N-(2-trifluoromethoxyphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 42) Reference Example B40 ethyl 6- [N- (2,4, 5-trifluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 43)

【0064】参考例B41 エチル 6-[N-[4-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物44) 参考例B42 エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物45) 参考例B43 エチル 6-[N-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物46) 参考例B44 エチル 6-[N-(2,6-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート [0064] Reference Example B41 ethyl 6- [N- [4- (2H- tetrazol-2-yl) phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 44) ​​Reference Example B42 ethyl 6- [N- (2-chloro-4-methylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 45) reference example B43 ethyl 6- [N-(4-fluoro-2-methylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene 1-carboxylate (compound 46) reference example B44 ethyl 6- [N-(2,6-dichlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate
(化合物47) 参考例B45 エチル 6-[N-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物48) 参考例B46 エチル 6-[N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物49) 参考例B47 エチル 6−[N−(2−トリフルオロメチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1- (Compound 47) Reference Example B45 ethyl 6- [N- [4- (1H- tetrazol-1-yl) phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 48) Reference Example B46 ethyl 6- [N - (4- (1H-1,2,3- triazol-1-yl) phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 49) reference example B47 ethyl 6- [N-(2-trifluoromethyl methylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1
カルボキシラート (化合物50) 参考例B48 エチル 6-[N-(4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物51) 参考例B49 ベンジル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物52) 参考例B50 エチル 6-[N-[4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物5 Carboxylate (Compound 50) Reference Example B48 ethyl 6- [N-(4-methoxycarbonylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 51) Reference Example B49 benzyl 6- [N-(2, 4 - difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 52) reference example B50 ethyl 6- [N- [4- [2,3- bis (tert- butoxycarbonyl) guanidinomethyl] phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 5
3) 3)

【0065】参考例B51 エチル 6-[N-(2-クロロ-4- [0065] Reference Example B51 ethyl 6- [N- (2- chloro-4-
メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物54) 参考例B52 とエチル 6-[N-(2-クロロ-4-シアノフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物55) 参考例B53 2-ヒドロキシエチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物56) 参考例B54 エチル 6-[N-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4- Methoxycarbonylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 54) Reference Example B52 and ethyl 6- [N-(2-chloro-4-cyanophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 55) reference example B53 2-hydroxyethyl 6- [N-(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 56) reference example B54 ethyl 6- [N- [2 - fluoro -4- (1H-1,2,4-
トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物57) 参考例B55 エチル 2-[N-(2,4-ジフルオロフェニル) Triazol-1-yl) phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 57) Reference Example B55 ethyl 2-[N-(2,4-difluorophenyl)
スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物66) エチル 5-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物58) 参考例B56 tert-ブチル [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシアセタート(化合物59) 参考例B57 [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシ酢酸(化合物60) 参考例B58 エチル 7-[N-(2,4-ジフルオロフェニル) Sulfamoyl] -1-cyclopentene-1-carboxylate (Compound 66) Ethyl 5-[N-(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclopentene-1-carboxylate (Compound 58) Reference Example B 56 tert-butyl [6- [N- (2,4- difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-yl] carbonyloxy acetate (compound 59) reference example B57 [6- [N- (2,4- difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-yl] carbonyloxy acid (compound 60) reference example B58 ethyl 7- [N-(2,4-difluorophenyl)
スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物61) 参考例B59 エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物 Sulfamoyl] -1-cycloheptene-1-carboxylate (Compound 61) Reference Example B59 ethyl 6- [N- [2- chloro-4-(N-tert-butoxycarbonyl-methylcarbamoyl) phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene - 1-carboxylate (compound
62) 参考例B60 エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物63) 62) Reference Example B60 ethyl 6- [N- [2- chloro-4-(N-ethoxycarbonylmethylcarbamoyl) phenyl] sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 63)

【0066】参考例B61 エチル 5-[N-(2-クロロ-4- [0066] Reference Example B61 ethyl 5- [N- (2- chloro-4-
フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン- Fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclopentene -
1-カルボキシラート(化合物64) 参考例B62 2-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド (化合物69) 参考例B63 エチル 7-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物65) 参考例B64 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6,7,7a- 1-carboxylate (Compound 64) Reference Example B62 2- [4- (2,2,3,3,3- pentafluoropropoxy) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1,2-Benzuiso thiazole -3 (2H) - one 1,1-dioxide (compound 69) reference example B63 ethyl 7- [N-(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cycloheptene-1-carboxylate (compound 65 ) reference example B64 2-(2,4-difluorophenyl)-5,6,7,7a
テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン Tetrahydro-1,2-benzisothiazol -3 (2H) - On
1,1-ジオキシド(化合物70) 参考例B65 エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29) 参考例B66 l-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物71) d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物72) 参考例B67 エチル 6-[N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物73) 参考例B68 エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物74) 参考例B69 エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1- 1,1-dioxide (Compound 70) Reference Example B65 ethyl 6- [N-(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 29) Reference Example B66 l-Ethyl 6 - [N-(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 71) d-ethyl 6- [N-(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] - 1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 72) reference example B67 ethyl 6- [N-(2-bromo-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 73) reference example B68 ethyl 6- [N-(4-bromo-2-chlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 74) reference example B69 ethyl 6- [N-(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -3 - phenyl-1-cyclohexen-1-
カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物75) More polar diastereomer carboxylate (Compound 75)
および低極性ジアステレオマー(化合物76) 参考例B70 エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン And low polarity diastereomer (compound 76) Reference Example B70 ethyl 6- [N-(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -3-phenyl-1-cyclohexene
-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物 1-carboxylate high polarity diastereomer (compound of alert
77)および低極性ジアステレオマー(化合物78) 77) and low polarity diastereomer (Compound 78)

【0067】参考例B71 エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物79)および低極性ジアステレオマー (化合物80) 参考例B72 エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー [0067] more polar diastereomer of Example B71 ethyl 6- [N-(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -3-tert-butyl-1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 79) and low polarity diastereomer (compound 80) more polar diastereomer of example B72 ethyl 6- [N-(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -3-tert-butyl-1-cyclohexene-1-carboxylate
(化合物81)および低極性ジアステレオマー (化合物82) 参考例B73 エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1 (Compound 81) and low polarity diastereomer (compound 82) Reference Example B73 ethyl 6- [N-(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -3,3-dimethyl-1-cyclohexene -1
-カルボキシラート(化合物83) 参考例B74 エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物84) 参考例B75 エチル 3-ブロモ-6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物85) さらに、具体例を表1〜表5に示す。 - carboxylate (Compound 83) Reference Example B74 ethyl 6- [N-(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -3,3-dimethyl-1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 84) Reference Example B75 ethyl 3-bromo-6-[N-(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 85) further shows a specific example in tables 1 to 5.

【0068】 [0068]

【表1】 [Table 1]

【0069】 [0069]

【表2】 [Table 2]

【0070】 [0070]

【表3】 [Table 3]

【0071】 [0071]

【表4】 [Table 4]

【0072】 [0072]

【表5】 [Table 5]

【0073】比較例1 化合物72の溶解度 pH3、5、7、9、10、11のBritton-Robinson緩衝液0.5mlにそれぞれ参考例B66の化合物72を1.1 [0073] The compound 72 of each Britton-Robinson buffer 0.5ml solubility pH3,5,7,9,10,11 of Comparative Example 1 Compound 72 Example B66 1.1
0、1.09、1.01、0.98、4.97、5.08mg添加し、室温にて24時間撹拌溶解した。 0,1.09,1.01,0.98,4.97,5.08mg was added and stirred for 24 hours and dissolved at room temperature. 24時間後、不溶物を遠心分離(15000rpm, 5min)し、上清をポアサイズ0.45μmのメンブレンフィルターで濾過し、濾液をそのまま、もしくは高速液体クロマトグラフィー(HPLC)移動相で希釈し、HPLCにて化合物72の溶解度を定量した〔図1〕。 After 24 hours, the insoluble matter was centrifuged (15000 rpm, 5min), the supernatant was filtered through a pore size of 0.45μm membrane filter, the filtrate was diluted directly, or by high performance liquid chromatography (HPLC) mobile phase by HPLC It was determined solubility of compound 72 [Figure 1].
pH3、5、7、9、10、11での化合物72の溶解度はそれぞれ0.043、0.039、0.043、0.353、1.448、2.5 Each solubility of the compound 72 in pH3,5,7,9,10,11 0.043,0.039,0.043,0.353,1.448,2.5
34であった。 It was 34. pH3〜pH7においては化合物72の溶解度は0.1mg/ml以下であり、pH9以上では溶解度は増加したが、pH11では2.534までしか溶解しなかった。 The solubility of Compound 72 in pH3~pH7 is below 0.1 mg / ml, at pH9 above has been increased solubility, did not dissolve only up 2.534 in pH 11.

【0074】実施例1 1)参考例B66の化合物72 100mg 2)D-マンニトール 180mg 3)メグルミン 30mg 4)1mol/L 水酸化ナトリウム 0.5ml 5)1mol/L 塩酸 0.25ml 6)注射用蒸留水 4.25ml 参考例B66の化合物72 89.95mgに1mol/L 水酸化ナトリウム 0.5mlを加え溶解した。 [0074] Example 1 1) compound 72 100 mg 2 of Reference Example B66) D-mannitol 180 mg 3) Meglumine 30 mg 4) 1 mol / L sodium hydroxide 0.5 ml 5) 1 mol / L hydrochloric acid 0.25 ml 6) Water for Injection 4.25 compound 72 89.95Mg ml of reference example B66 was dissolved by adding 1 mol / L sodium hydroxide 0.5ml to. 注射用蒸留水 1mlを加え、D-マンニトール 180.02mg、メグルミン 30.11mg Distilled water for injection 1ml addition, D- mannitol 180.02Mg, meglumine 30.11mg
を加え溶解させた。 And the mixture was dissolved. さらに、注射用蒸留水 2mlを加え、 Furthermore, distilled water for injection 2ml was added,
1mol/L 塩酸 0.25mlでpH11.17とした。 It was pH11.17 in 1mol / L hydrochloric acid 0.25ml. 注射用蒸留水 1.25mlを加え、全量を5mlとした。 Distilled water for injection 1.25ml was added, and the total volume was adjusted to 5 ml. 最終pHはpH The final pH pH
11.07であった。 It was 11.07. これをドライアイス-アセトンで急速凍結し、1晩凍結乾燥し、上記組成物を有する白色粉末 323.4mgを得た。 This dry ice - rapidly frozen in acetone, overnight and freeze-dried to give white powder 323.4mg having the above composition.

【0075】試験例1 実施例1製剤の化合物72の溶解性および安定性 実施例1で得られた白色粉末 36.06mgを生理食塩水 1ml [0075] Test Example 1 Example 1 solubility and stability obtained in Example 1 was a white powder 36.06mg saline 1ml of formulation of the compound 72
で再溶解したところ再溶解性は良好であった。 Re-solubility in was re-dissolved was good. pHはp pH is p
H10.57であった。 Was H10.57. ポアサイズ0.22μmのメンブレンフィルターで濾過後、高速液体クロマトグラフィー(HP After filtration having a pore size of 0.22μm membrane filter, high performance liquid chromatography (HP
LC)移動相で希釈し、HPLCで化合物72の含量を測定したところ、10.35mg/mlであり、化合物72の分解物であるアニリン体の生成は認められなかった。 LC) was diluted with the mobile phase, was measured content of Compound 72 in HPLC, was 10.35mg / ml, product of aniline which is a decomposition product of Compound 72 was observed.

【0076】試験例2 NO産生に対する抑制効果 iNOS誘導細胞としてマウスマクロファージ系細胞株RAW264.7を用い、NO産生に対する被検化合物の抑制率を測定した。 [0076] The murine macrophage cell line RAW264.7 used as inhibitory effect iNOS induced cell to the test example 2 NO production was measured percent inhibition of the test compounds on NO production. 被検化合物は10mMとなるようにN,N−ジメチルホルムアミドに溶かし、0.1mM The test compound such that 10mM dissolved in N, N- dimethylformamide, 0.1 mM
となるようにRPMI−1640培地により希釈した。 As the diluted with RPMI-1640 medium.
さらに最終濃度が10μMから10倍希釈で10nMになるよう培地で調製し培養液中に添加した。 Further final concentration was added to 10-fold in culture were prepared in medium so that the 10nM at a dilution from 10 [mu] M. 実験前日、 The day before the experiment,
細胞が5x10 5個/mlになるよう非働化牛胎児血清10%添加RPMI−1640倍地で調製し、96穴プレートへ1穴あたりに細胞が1x10 5個/0.2ml Cells were prepared in 5x10 5 cells / ml so as inactivated fetal bovine serum 10% added RPMI-1640 fold areas, cells 1x10 5 cells per well into 96 well plates /0.2ml
になるよう蒔いた。 It was plated so as to be. 37℃、5%CO 2 /95%air 37 ℃, 5% CO 2/ 95% air
下で一晩培養した後、調製した被検化合物を加え、LP After incubation overnight at a test compound prepared in addition, LP
Sとインターフェロンガンマを,それぞれ終濃度で5n The S and interferon gamma, respectively 5n at a final concentration of
g/ml、1U/mlとなるように添加した。 g / ml, it was added to a 1U / ml. さらに一晩培養後、培養上清中の亜硝酸イオン(NOの安定代謝物)濃度を測定し、NO産生の指標とした。 After further overnight culture, (stable metabolite of NO) nitrite ion in the culture supernatant was measured concentrations, was used as an index of NO production. 亜硝酸イオン濃度は、培養上清50μlに20μg/ml2、3− Nitrite ion concentration, the culture supernatant 50μl to 20μg / ml2,3-
ジアミノナフタレン(DAN)を25μl添加し、室温で10分間インキュベーションした後、0.5N Na Diaminonaphthalene the (DAN) was added 25 [mu] l, was incubated for 10 minutes at room temperature, 0.5 N Na
OHを25μl添加し、450nm(励起波長365n The OH was added 25μl, 450nm (excitation wavelength 365n
m)の蛍光を測定することにより定量した。 It was quantified by measuring the fluorescence of m). その結果を表6に示す。 The results are shown in Table 6. IC 50は50%のNO産生抑制を示す被検化合物濃度を示す。 The IC 50 indicates the test compound concentration showing 50% of the NO production inhibition.

【0077】 [0077]

【表6】 [Table 6] 表6中、化合物1については7回、化合物3については9回測定を行ない、IC 50の最低値および最高値を示した。 In Table 6, 7 times for Compound 1 performs measurement 9 times for compound 3 showed the lowest and highest values of the IC 50. 被検化合物はRAW264.7細胞からのNO産生を強く阻害し、本発明のオキサゾール誘導体が、優れたNO産生阻害作用を有することが分かった。 The test compound strongly inhibited NO production from RAW264.7 cells, oxazole derivatives of the present invention were found to have excellent NO production inhibitory activity.

【0078】試験例3 サイトカイン産生に対する抑制効果 マウスマクロファージ系細胞株RAW264.7を用い、サイトカイン産生に対する被検化合物の抑制率を測定した。 [0078] Using the inhibitory effect Mouse macrophage cell line RAW264.7 for Test Example 3 Cytokine production was measured percent inhibition of the test compound on cytokine production. 被検化合物は10mMとなるようにN,N−ジメチルホルムアミドに溶かし、0.1mMとなるように RPMI−1640培地により希釈した。 The test compound N as a 10 mM, dissolved in N- dimethylformamide and diluted with RPMI-1640 medium so that 0.1 mM. さらに最終濃度が10μMから10倍希釈で10nMになるよう培地で調製し培養液中に添加した。 Further final concentration was added to 10-fold in culture were prepared in medium so that the 10nM at a dilution from 10 [mu] M. 実験前日、細胞が5x The day before the experiment, cells 5x
10 5個/mlになるよう非働化牛胎児血清10%添加RPMI−1640倍地で調製し、96穴プレートへ1 10 was prepared 5 cells / ml so as in inactivated fetal bovine serum 10% added RPMI-1640 fold locations, 1 to 96-well plates
穴あたりに細胞が1x10 5個/0.2mlになるよう蒔いた。 Cells were plated so as to be 1x10 5 pieces /0.2ml per hole. 37℃、5%CO 2 / 95%air下で一晩培養した後、調製した被検化合物を加え、LPSとインターフェロンガンマを,それぞれ終濃度で 5ng/m 37 ℃, 5% CO 2/ 95% air was cultured overnight under the test compounds prepared were added and the LPS and interferon-gamma, 5 ng / m, respectively at a final concentration
l、1U/mlとなるように添加した。 l, was added to a 1U / ml. さらに一晩培養後、培養上清中のTNF−α、IL−6濃度を測定した。 After further overnight culture, it was measured TNF-α, IL-6 concentration in the culture supernatant. また、IL−1α測定の場合はLPSを1.0μg In the case of IL-l [alpha] measured 1.0μg LPS-
/mlとし、インターフェロンガンマ無添加で同様の試験を行った。 / And ml, and subjected to the same test in interferon gamma without additives. なお、各サイトカインの定量はアマシャム社製の定量キットを用いた。 Note that determination of each cytokine was used quantification kit manufactured by Amersham. 結果を表7に示す。 The results are shown in Table 7. IC 50 IC 50
は50%のサイトカイン産生抑制を示す被検化合物濃度を示す。 Indicates the test compound concentration showing 50% of cytokine production inhibition.

【0079】 [0079]

【表7】 [Table 7] 表7中、TNF−αおよびIL−6については2回測定を行い、それぞれのIC 50値を示した。 In Table 7, the TNF-alpha and IL-6 was measured twice, showed respective IC 50 values.

【0080】試験例4 血中窒素酸化物濃度上昇に対する効果 感染などに対する生体防御反応や免疫異常などに伴い生体内でNOが産生されると、すみやかに亜硝酸、硝酸へと代謝され、血中の窒素酸化物濃度(NOx)が上昇する。 [0080] If NO in vivo with such a biological defense reactions and immune disorders against such effects infection to Test Example 4 Blood concentration of nitrogen oxides increase is produced, quickly nitrite, is metabolized to nitric acid, blood oxide concentration (NOx) increases nitrogen. そこで実験動物を用いて血中NOx濃度上昇に対する被検化合物の作用を検討した。 So by using the experimental animals was investigated the effect of the test compound on in the NOx concentration increased blood. 雌性BALB/cマウス(6週齢)を購入し、1週間の予備飼育の後、1群6 Buy Female BALB / c mice (6 weeks old), pre-bred for 1 week, 1 group 6
−8匹に群分けした。 They were grouped in -8 animals. 被検群には被検化合物を0.5% The test group the test compound of 0.5%
メチルセルロース水溶液に懸濁し、30mg/kgを経口投与した。 It was suspended in methylcellulose solution and orally administered 30 mg / kg. 対照群には溶媒を同様に投与した。 The control group was administered the solvent as well. その1 Part 1
時間後、LPS(10mg/kg)を被検群および対照群に腹腔内投与し、LPS投与後6時間後に採血し、血清中の硝酸イオン+亜硝酸イオン濃度を測定した。 After time, intraperitoneally with LPS (10 mg / kg) in the test and control groups were bled to 6 hours after LPS administration was measured nitrate ion + nitrite ion concentration in the serum. 硝酸イオンはnitrate reductaseで亜硝酸イオンに変換し、総亜硝酸イオン濃度として前記のDA Nitrate ion is converted into nitrite ions in nitrate reductase, said DA as the total nitrite ion concentration
Nを用いた蛍光法により定量した。 It was quantified by fluorescence method using N. 対照群に対する被検群の抑制率を表8に示した。 The inhibition rate of the test group relative to the control group are shown in Table 8.

【0081】 [0081]

【表8】 [Table 8]

【0082】試験例5 血中サイトカイン濃度上昇に対する効果 感染などに対する生体防御反応や免疫異常などに伴い生体内では種々のサイトカインが産生される。 [0082] Various cytokines are produced in Test Example 5 Blood cytokine concentrations in vivo with the like biological defense reactions and immune disorders against such effects infection to increase. そこで実験動物を用いて血中サイトカイン濃度上昇に対する被検化合物の作用を検討した。 So by using the experimental animals was investigated the effect of the test compound on in cytokine concentrations elevated blood. 雌性BALB/cマウス(6週齢)を購入し、1週間の予備飼育の後、1群6−8匹に群分けした。 Buy Female BALB / c mice (6 weeks old), pre-bred for 1 week, were grouped in 6-8 animals per group. 被検群には被検化合物を0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁し、30mg/kgを経口投与した。 The test group was suspended test compound in 0.5% methylcellulose solution and orally administered 30 mg / kg. 対照群には溶媒を同様に投与した。 The control group was administered the solvent as well. その1時間後、 After 1 hour,
LPS(10mg/kg)を被検群および対照群に腹腔内投与し、LPS投与後1時間後に採血し、血清中のT LPS and (10 mg / kg) was administered intraperitoneally to a subject and control groups were bled 1 hour after the LPS administration, T in serum
NF−α濃度を測定した。 It was measured NF-α concentration. また、IL−1α、IL−1 Moreover, IL-1α, IL-1
β、IL−6濃度は、LPS投与後6時間後に採血した血清を測定した。 beta, IL-6 concentrations were measured serum were bled 6 hours after LPS administration. 対照群に対する被検群の抑制率を表9 Table 9 percent inhibition of the test group relative to the control group
に示した。 It was shown to. なお、各サイトカインの定量はアマシャム社製の定量キットを用いた。 Note that determination of each cytokine was used quantification kit manufactured by Amersham.

【0083】 [0083]

【表9】 [Table 9]

【0084】前記の表6から表9より、前記化合物(I [0084] From Table 9 Table 6 above, the compounds (I
e)は優れたNO産生抑制効果、サイトカイン産生抑制効果、血中窒素酸化物濃度上昇抑制効果および血中サイトカイン濃度上昇抑制効果を有することがわかる。 e) is found to have excellent NO production inhibitory effect, cytokine production inhibitory effect, blood nitrogen oxide concentration increased inhibitory effect and blood cytokine level elevation suppressing effect. なお、前記表6から表9中の化合物番号は表1〜表5記載の化合物番号を示す。 The compound numbers used in Table 9 Table 6 shows the compound numbers in Table 1 to Table 5, wherein.

【0085】 [0085]

【発明の効果】本発明によれば、水不溶性もしくは水難溶性の化合物(I)またはその塩あるいはそのプロドラッグの溶解性または安定性が改善された医薬組成物を得ることができる。 According to the present invention, it is possible to obtain a water-insoluble or compounds of poorly water-soluble (I) or a salt thereof, or a pharmaceutical composition solubility or stability of the prodrug is improved. 特に、注射用組成物は、静脈内投与により対象疾患を治療する上で有用である。 Particularly, injectable compositions are useful in treating a target disease by intravenous administration.

【0086】 [0086]

【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

【図1】各pHにおける化合物72の溶解度を分析した結果を示す。 Figure 1 shows the results of analysis of the solubility of the compound 72 at each pH. 横軸はpHを、縦軸は溶解度を示す。 The horizontal axis of the pH, the vertical axis represents the solubility.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 7識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/4196 A61K 31/4196 A61P 9/02 A61P 9/02 37/02 37/02 43/00 105 43/00 105 Fターム(参考) 4C076 AA12 AA29 BB11 CC07 CC11 DD23Z DD30Z DD38D DD49Z FF15 FF63 GG47 4C086 AA01 AA02 BC60 BC62 MA01 MA17 MA44 MA66 NA02 NA03 ZA36 ZB07 ZB21 4C206 AA01 AA02 JA11 MA01 MA37 MA64 MA86 ZA36 ZB07 ZB21 ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (51) Int.Cl. 7 identification mark FI theme Court Bu (reference) A61K 31/4196 A61K 31/4196 A61P 9/02 A61P 9/02 37/02 37/02 43/00 105 43 / 00 105 F-term (reference) 4C076 AA12 AA29 BB11 CC07 CC11 DD23Z DD30Z DD38D DD49Z FF15 FF63 GG47 4C086 AA01 AA02 BC60 BC62 MA01 MA17 MA44 MA66 NA02 NA03 ZA36 ZB07 ZB21 4C206 AA01 AA02 JA11 MA01 MA37 MA64 MA86 ZA36 ZB07 ZB21

Claims (7)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】式 【化1】 [Claim 1] formula: 1] [式中、Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−OR 1 (式中、R 1 [In the formula, R may have a substituent aliphatic hydrocarbon group, which may have a substituent aromatic hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, wherein -OR 1 (wherein, R 1
    は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 Is a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group. )で表される基または式 【化2】 ) Group or a group represented by the formula ## STR2 ## is represented by (式中、R 1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R 1cはR 1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R 0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRとR 0は一緒になって結合手を、環A 1は(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(3)式−OR 1 (式中、R 1は前記と同意義を示す。)で表される基および(4)ハロゲン原子から選ばれる1〜4個で置換されていてもよいシクロアルケンを、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式 【化3】 (Wherein, the R 1b is a hydrogen atom or an aliphatic substituted hydrocarbon group, R 1c is the same as or different from R 1b, it may have a hydrogen atom or a substituent fat shows the family hydrocarbon group. the groups represented by), R 0 is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R 0 is a bond together, the ring a 1 is (1) substituted an aliphatic have a hydrocarbon group (2) optionally substituted aromatic hydrocarbon group, (3) -OR 1 (wherein, R 1 is as defined above are shown.) group and represented by the (4) cycloalkene optionally substituted with 1-4 selected from halogen atoms, Ar is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent the formula ## STR3 ## で表される基は、式 【化4】 In the group represented the formula ## STR4 ## または 【化5】 Or [of 5] で表される基を、nは1〜4の整数を示す。 In the group represented by, n is an integer of 1-4. ]で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグのpH pH of the compound or a salt thereof and a prodrug thereof represented by]
    約13以上の水溶液のpHを約12以下にし、必要に応じて凍結乾燥して製造され得ることを特徴とする当該化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの溶解性または安定性が改善された医薬組成物。 A pH of about 13 or more aqueous solutions to about 12 or less, a pharmaceutical composition the solubility or stability of the compound or a salt thereof and a prodrug thereof, characterized in that can be prepared by freeze-drying is improved as needed object.
  2. 【請求項2】注射用組成物である請求項1記載の組成物。 2. A composition of claim 1 wherein the injectable composition.
  3. 【請求項3】化合物がd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1- 3. A compound d- ethyl 6- [N- (2- chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1
    カルボキシラート、d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、 Carboxylate, d-ethyl 6- [N- (2,4- difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate, ethyl 6- [N- (2- chlorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene -1 - carboxylate,
    エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩である請求項1記載の組成物。 Ethyl 6- [N- (2- chloro-4-methylphenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate or composition according to claim 1 a salt thereof.
  4. 【請求項4】一酸化窒素および/またはサイトカイン産生抑制剤である請求項1記載の組成物。 4. A composition of claim 1 wherein the nitric oxide and / or cytokine production inhibitor.
  5. 【請求項5】心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤である請求項1記載の組成物。 5. A heart disease, The composition of claim 1 which is an agent for preventing or treating autoimmune diseases or septic shock.
  6. 【請求項6】式 【化6】 6. The formula: 6] [式中、Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−OR 1 (式中、R 1 [In the formula, R may have a substituent aliphatic hydrocarbon group, which may have a substituent aromatic hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, wherein -OR 1 (wherein, R 1
    は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 Is a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group. )で表される基または式 【化7】 ) Group, or the formula: 7] represented by (式中、R 1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R 1cはR 1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R 0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRとR 0は一緒になって結合手を、環A 1は(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(3)式−OR 1 (式中、R 1は前記と同意義を示す。)で表される基および(4)ハロゲン原子から選ばれる1〜4個で置換されていてもよいシクロアルケンを、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式 【化8】 (Wherein, the R 1b is a hydrogen atom or an aliphatic substituted hydrocarbon group, R 1c is the same as or different from R 1b, it may have a hydrogen atom or a substituent fat shows the family hydrocarbon group. the groups represented by), R 0 is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R 0 is a bond together, the ring a 1 is (1) substituted an aliphatic have a hydrocarbon group (2) optionally substituted aromatic hydrocarbon group, (3) -OR 1 (wherein, R 1 is as defined above are shown.) group and represented by the (4) cycloalkene optionally substituted with 1-4 selected from halogen atoms, Ar is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent , the formula: 8] で表される基は、式 【化9】 In the group represented the formula embedded image または 【化10】 Or ## of 10] で表される基を、nは1〜4の整数を示す。 In the group represented by, n is an integer of 1-4. ]で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグのpH pH of the compound or a salt thereof and a prodrug thereof represented by]
    約13以上の水溶液をpH約12以下にし、必要に応じて凍結乾燥することを特徴とする当該化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの溶解性または安定性が改善された医薬組成物の製造法。 About 13 or more aqueous solutions to about 12 below pH, the preparation of the compound or a salt thereof or pharmaceutical compositions solubility or improved stability of the prodrug, wherein the freeze-dried as necessary.
  7. 【請求項7】式 【化11】 7. formula: 11] [式中、Rは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−OR 1 (式中、R 1 [In the formula, R may have a substituent aliphatic hydrocarbon group, which may have a substituent aromatic hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, wherein -OR 1 (wherein, R 1
    は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。 Is a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group. )で表される基または式 【化12】 ) Group, or the formula: 12] represented by (式中、R 1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、R 1cはR 1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を、R 0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはRとR 0は一緒になって結合手を、環A 1は(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(3)式−OR 1 (式中、R 1は前記と同意義を示す。)で表される基および(4)ハロゲン原子から選ばれる1〜4個で置換されていてもよいシクロアルケンを、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式 【化13】 (Wherein, the R 1b is a hydrogen atom or an aliphatic substituted hydrocarbon group, R 1c is the same as or different from R 1b, it may have a hydrogen atom or a substituent fat shows the family hydrocarbon group. the groups represented by), R 0 is a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, or R and R 0 is a bond together, the ring a 1 is (1) substituted an aliphatic have a hydrocarbon group (2) optionally substituted aromatic hydrocarbon group, (3) -OR 1 (wherein, R 1 is as defined above are shown.) group and represented by the (4) cycloalkene optionally substituted with 1-4 selected from halogen atoms, Ar is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent , the formula: 13] で表される基は、式 【化14】 In the group represented the formula embedded image または 【化15】 Or ## of 15] で表される基を、nは1〜4の整数を示す。 In the group represented by, n is an integer of 1-4. ]で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグのpH pH of the compound or a salt thereof and a prodrug thereof represented by]
    約13以上の水溶液のpHを約12以下にし、必要に応じて凍結乾燥することを特徴とする当該化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの溶解性または安定性を改善する方法。 A pH of about 13 or more aqueous solutions to about 12 or less, a method for improving the solubility or stability of the compound or a salt thereof and a prodrug thereof, wherein the freeze-dried as necessary.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002013816A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition
WO2003084527A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Severe sepsis preventive therapeutic agent
EP1487430A1 (en) * 2002-02-28 2004-12-22 Icagen, Inc. Methods for treating diseases related to intraocular pressure

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002013816A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition
US6951885B2 (en) 2000-08-10 2005-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
US7247653B2 (en) 2000-08-10 2007-07-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
EP1487430A1 (en) * 2002-02-28 2004-12-22 Icagen, Inc. Methods for treating diseases related to intraocular pressure
WO2003084527A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Severe sepsis preventive therapeutic agent
EP2366389A1 (en) * 2002-04-08 2011-09-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Severe sepsis preventive therapeutic agent

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