JP4144978B2 - Synthesis method of 1,2,4-thiadiazole derivatives - Google Patents

Description

【０００６】
式中、Ｘはアルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を表わす。Ｒ¹ はアリール基を表わす。
【０００７】
【化６】

【０００８】
式中、Ｌ¹ は、-O- 、-N(R²)-、-C(R³)(R⁴)-または-S- を表わす。Ｒ² は水素原子、またはアルキル基を表わす。Ｒ³、Ｒ⁴ はそれぞれ ハメットの置換基定数σ _p 値が０より大きい電子吸引性の置換基を表わす。Ｌ² は水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アミノ基、アシル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、またはカルバモイル基を表わす。
【０００９】
【化７】

【００１０】
式中、Ｒ¹ はアリール基を表わし、Ｌ¹は-O- 、-N(R²)-、-C(R³)(R⁴)-または-S- を表わす。Ｒ² は水素原子、またはアルキル基を表わす。Ｒ³、Ｒ⁴ はそれぞれハメットの置換基定数σ _p 値が０より大きい電子吸引性の置換基を表わす。Ｌ² は水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アミノ基、アシル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、またはカルバモイル基を表わす。
(2) 一般式（II） および一般式（III）において、Ｌ¹ が-N(R²)-(Ｒ² は水素原子を表わす)であることを特徴とする（１）に記載の１，２，４−チアジアゾール誘導体の合成法。
(3) 一般式（II） で表わされる求核剤が、置換あるいは無置換のヒドラジン誘導体であることを特徴とする（１）に記載の１，２，４−チアジアゾール誘導体の合成法。
(4) 式（II） で表わされる求核剤が置換あるいは無置換のセミカルバジド誘導体であることを特徴とする（１）に記載の１，２，４−チアジアゾール誘導体の合成法。
(5) 一般式（IV） で表わされるＮ−置換イミドイルハライドと、チオシアン酸塩とを反応させて生成する一般式（Ｉ）で表わされる化合物を用いることを特徴とする（１）に記載の１，２，４−チアジアゾール誘導体の合成法。
【００１１】
【化８】

【００１２】
式中Ｙはハロゲン原子を表わし、Ｘはアルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を表わす。Ｒ¹ は、アリール基を表わす。
(6) 一般式（IV） においてＹが塩素原子であることを特徴とする（５）に記載の１，２，４−チアジアゾール誘導体の合成法。
(7) 塩基として含窒素６員環芳香族ヘテロ環類の存在下で一般式（IV） で表わされる化合物とチオシアン酸塩の反応を行うことを特徴とする（５）に記載の１，２，４−チアジアゾール誘導体の合成法。によって上記課題が達成された。
【００１３】
【発明の実施の形態】
次に本発明について詳細に説明する。
本発明は以下の反応スキームに示すように一般式（Ｉ）で表わされる化合物と一般式（II) で表わされる求核剤との反応で、一般式（III)で表わされる１，２，４−チアジアゾール誘導体を合成するものである。
【００１４】
【化９】

【００１５】
好ましくは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、一般式（IV) で表わされる化合物と、チオシアン酸塩との反応によって合成され、好ましくは一般式（Ｉ）で表わされる化合物は単離されることなく、一貫で一般式（II) で表わされる求核剤と反応させることにより、一般式（III)で表わされる１，２，４−チアジアゾール誘導体が合成される。すなわち次のスキームのように２工程を一貫法により反応させることが好ましい。
【００１６】
【化１０】

【００１７】
次に本発明で使用される一般式（Ｉ）、一般式（II） 、一般式（III）、および一般式（IV） で表わされる化合物について詳しく述べる。一般式（Ｉ）、一般式（III）、および一般式（IV） において、Ｒ¹ は炭素数６〜５０の単環もしくは縮合環のアリール基（例えばフェニル、ナフチル、アントリル等）を表わす。
Ｒ¹ は置換基を有していてもよく、置換基の例としては、炭素数１〜５０の直鎖状、分岐状、もしくは環状のアルキル基（例えば、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ヘプタフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクチル、２−エチルヘキシル、ドデシル等）、炭素数２〜５０の直鎖状、分岐状、もしくは環状のアルケニル基（例えば、ビニル、ｔ−メチルビニル、シクロヘキセン−１−イル等）、総炭素数２〜５０のアルケニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル等）、炭素数６〜５０のアリール基（例えば、フェニル、ナフチル、アントリル等）、炭素数１〜５０のアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、テトラデカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ等）、
【００１８】
炭素数１〜５０のカルバモイルオキシ基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ等）、炭素数１〜５０のカルボンアミド基（例えば、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ベンツアミド等）、炭素数１〜５０のスルホンアミド基（例えば、メタンスルホンアミド、ドデカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ｐ−トルエンスルホンアミド等）、炭素数１〜５０のカルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メシルカルバモイル等）炭素数０〜５０のスルファモイル基（例えば、Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルファモイル等）、炭素数１〜５０のアルコキシ基（例えば、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、オクチルオキシ、ｔ−オクチルオキシ、ドデシルオキシ、２−（２，４−ジ−ｔ−ペンチルフェノキシ）エトキシ等）、炭素数６〜５０のアリールオキシ基（例えば、フェノキシ、４−メトキシフェノキシ、ナフトキシ等）、炭素数７〜５０のアリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル等）、
【００１９】
炭素数２〜５０のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等）、炭素数１〜５０のＮ−アシルスルファモイル基（例えば、Ｎ−テトラデカノイルスルファモイル、Ｎ−ベンゾイルスルファモイル等）、炭素数１〜５０のアルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル、オクチルスルホニル、２−メトキシエチルスルホニル、２−ヘキシルデシルスルホニル等）、炭素数６〜５０のアリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、４−フェニルスルホニルフェニルスルホニル等）、炭素数２〜５０のアルコキシカルボニルアミノ基（例えば、エトキシカルボニルアミノ等）、炭素数７〜５０のアリールオキシカルボニルアミノ基（例えば、フェノキシカルボニルアミノ、ナフトキシカルボニルアミノ等）、炭素数０〜５０のアミノ基（例えば、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、アニリノ、モルホリノ等）、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、スルホ基、メルカプト基、炭素数１〜５０のアルキルスルフィニル基（例えば、メタンスルフィニル、オクタンスルフィニル等）、炭素数６〜５０のアリールスルフィニル基（例えば、ベンゼンスルフィニル、４−クロロフェニルスルフィニル、ｐ−トルエンスルフィニル等）、炭素数１〜５０のアルキルチオ基（例えば、メチルチオ、オクチルチオ、シクロヘキシルチオ等）、炭素数６〜５０のアリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、炭素数１〜５０のウレイド基（例えば、３−メチルウレイド、３，３−ジメチルウレイド、１，３−ジフェニルウレイド等）、炭素数２〜５０のヘテロ環基（ヘテロ原子としては例えば、窒素、酸素及びイオウ等を少なくとも１個以上含み、３ないし１２員環の単環、縮合環で、例えば、２−フリル、２−ピラニル、２−ピリジル、２−チエニル、２−イミダゾリル、モルホリノ、２−キノリル、２−ベンツイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル等）、炭素数１〜５０のアシル基（例えば、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル等）、炭素数０〜５０のスルファモイルアミノ基（例えば、Ｎ−ブチルスルファモイルアミノ、Ｎ−フェニルスルファモイルアミノ等）、炭素数３〜５０のシリル基（例えば、トリメチルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、トリフェニルシリル等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）が挙げられる。これらの置換基は、互いに結合して縮合環を形成してもよい。
上記の置換基は、さらに置換基を有していてもよく、その置換基の例としては、ここで挙げた置換基が挙げられる。
【００２０】
一般式（Ｉ）および一般式（IV） において、Ｘは、炭素数１〜５０のアルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ、ベンジルスルホニルオキシ等）、炭素数６〜５０のアリールスルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）を表わす。最も好ましくはアルキルスルホニルオキシ基である。
【００２１】
一般式（II）および一般式（III）において、Ｌ¹ は -O-、-N(R²)-、-C(R³)(R⁴)-、または -S-を表わす。Ｒ² は水素原子、またはアルキル基を表わす。Ｒ³ 、Ｒ⁴ はともにハメットの置換基定数σ_p 値が０より大きい電子吸引性の置換基である。
【００２２】
なお、ハメットの置換基定数σ_p については、例えば稲本直樹著「ハメット則−構造と反応性−」（丸善）、「新実験化学講座１４・有機化合物の合成と反応Ｖ」２６０５頁（日本化学会編、丸善）、仲矢忠雄著「理論有機化学解説」２１７頁（東京化学同人）、ケミカル・レビュー（９１巻），１６５〜１９５頁（１９９１年）等の成書に詳しく解説されている。
【００２３】
好ましくは、Ｌ¹ は -O-、-N(R²)-、-S- であり、より好ましくは、-N(R²)-である。
【００２４】
一般式（II） および一般式（III）においてＬ² は水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アミノ基、アシル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、またはカルバモイル基であり、さらに好ましくはアルキル基、アリール基、アミノ基である。Ｌ² は置換基を有していてもよく、置換基の例としては前記Ｒ¹ が有していてもよい置換基として挙げたものが挙げられる。
【００２５】
好ましくは、一般式（II) で表わされる求核剤は置換あるいは無置換のヒドラジン誘導体であり、より好ましくは置換または無置換のセミカルバジド誘導体である。
本発明で用いられる一般式（II）で表わされる求核剤は、Ｈ−Ｌ¹ −Ｌ² の形で反応させてもよいし、解離させて、 ^-L¹-L² の形で反応させてもよい。また種々の酸との塩の形で使用してもよい。
【００２６】
一般式（IV) においてＹはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を表わす。好ましくはＹは塩素原子または臭素原子であり、最も好ましくは塩素原子である。
一般式（Ｉ）および一般式（IV) において、ＸはＲ¹ に対して cisの位置でもtrans の位置でもよいが、ＸがＲ¹ に対して cisであることが好ましい。
次に本発明の合成法によって得られる一般式（III)で表わされる化合物について具体例を挙げるが、本発明はこれら具体例に限定されるものではない。
【００２７】
【化１１】

【００２８】
【化１２】

【００２９】
【化１３】

【００３１】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、前述の一般式（IV) で表わされる化合物と、チオシアン酸塩との反応により合成する合成法の他に、J. Organomet. Chem., 281, 135(1985) に記載されているようにニトリルオキシド誘導体とイソチオシアナトシラン誘導体との反応により合成する方法等によって合成してもよい。
【００３２】
一般式（IV) で表わされる化合物の合成法としては、Can. J. Chem., 44, 297(1966)に記載されているように、オキシム誘導体を種々のハロゲン化剤によってハロゲン化した後、スルホニルハライド類、アシルハライド類、シリルハライド類、酸無水物、混合酸無水物等と反応させる方法、あるいはニトリルオキシド誘導体とスルホニルハライド類、アシルハライド類等とを反応させる方法等の合成法が利用できる。
次にスキーム２に示される反応の反応条件等について詳しく述べる。
【００３３】
スキーム２の第１工程においては、一般式（IV) とチオシアン酸塩とを反応させる。このチオシアン酸塩のカチオン成分としては、種々の金属イオン（例えばナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン等）、アンモニウムイオン（例えばテトラエチルアンモニウム等）等を用いることができる。また、チオシアン酸と、種々の塩基を用いて反応系中でチオシアン酸塩としてもよい。
一般式（IV) で表わされる化合物と、チオシアン酸塩とは一般に１００：１〜１：１００のモル比で使用され、好ましくは１０：１〜１：１０のモル比で使用され、特に好ましくは２：１〜１：２のモル比で使用される。
【００３４】
スキーム２の第１工程および第２工程はそれぞれあるいは一貫して無溶媒で行ってもよいし、適当な溶媒に溶解または分散して行ってもよい。本発明の反応に用いることのできる溶媒としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えばメタノール、イソプロパノール）、塩基系溶媒（例えばジクロロメチレン）、芳香族系溶媒（例えば、ベンゼン、クロルベンゼン、トルエン）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、エチレングリコールジエチルエーテル）、スルホン系溶媒（例えばジメチルスルホン、スルホラン）、リン酸アミド系溶媒（例えばヘキサメチルホスホリックトリアミド）または炭化水素系溶媒（例えばシクロヘキサン、ノルマルヘキサン）が挙げられる。
【００３５】
これらの溶媒は単独で使用してもよいし、２種以上を混合して使用してもよい。また一貫法で行う時は、第２工程の時に別の溶媒を加えてもよい。
溶媒の使用量は第１工程においては一般式（IV）で表わされる化合物の１重量部当たり、第２工程においては一般式（Ｉ）で表わされる化合物の１重量部当たり、それぞれ０．１〜１０００重量部好ましくは、０．５〜１００重量部、さらに好ましくは１〜５０重量部の割合である。
【００３６】
チオシアン酸塩は酸性あるいは加熱等の条件下でシアン化水素を発生する危険性があることが知られているため、本発明の方法においては第１工程においてあるいは第２工程において、好ましくは第１工程、第２工程ともに塩基を使用することが好ましい。本発明に用いることのできる塩基としては、例えば水酸化化合物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム）、炭酸化合物（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸テトラブチルアンモニウム）、アミン類（例えば、アンモニア、トリエチルアミン）、アニリン類（例えば、ジエチルアニリン）、芳香族ヘテロ環類（例えば、ピリジン、イミダゾール）、グアニジン類（例えばテトラメチルグアニジン）、重炭酸化合物（例えば重曹）、含窒素ヘテロ環類（例えば１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン）、酢酸化合物（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム）、有機化合物の金属塩（例えばナトリウムメトキシド）などが挙げられる。
【００３７】
これらの塩基は単独で使用してもよいし、２種以上を混合して使用しても良い。
【００３８】
このうち、含窒素芳香族ヘテロ環類を使用することが好ましく、６員環の含窒素芳香族ヘテロ環類を使用することがさらに好ましく、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ピコリン、ルチジンを使用することが特に好ましく、ピリジンを使用することが最も好ましい。含窒素芳香族ヘテロ環類を使用することにより、これと一般式（IV) で表わされる化合物との反応により活性な中間体が生成し、より温和な条件で収率よく一般式（Ｉ）で表わされる化合物が合成できる。 塩基の使用量は第１工程においては一般式（IV) で表わされる化合物の１モル当たり、第２工程においては一般式（Ｉ）で表わされる化合物の１モル当たり、それぞれ０．０１〜１００モル、好ましくは０．１〜５０モル、さらに好ましくは０．２〜１０モル、特に好ましくは１〜５モルの割合である。
【００３９】
第２工程において、一般式（II) で表わされる求核剤の使用量は一般式（Ｉ）で表わされる化合物の１モル当たり０．０１〜１００モル、好ましくは０．１〜５０モル、さらに好ましくは０．２〜２０モル、特に好ましくは０．５〜１０モルの割合である。
【００４０】
第２工程においては、第１工程において調製した一般式（Ｉ）で表わされる化合物の溶液中に、一般式（II) で表わされる求核剤を添加してもよいし、逆に一般式（II) で表わされる化合物の溶液に一般式（Ｉ）で表わされる化合物の溶液を添加してもよいが、後者が好ましい。
本反応の反応温度は第１工程、第２工程ともに特に制限はないが、−５０℃から１５０℃の範囲で実施可能であり、好ましくは−１０℃から８０℃の範囲で実施でき、特に好ましくは０℃〜５０℃の範囲で実施できる。
【００４１】
【実施例】
以下本発明の具体的合成例を挙げるが本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１．例示化合物（１）の合成
以下の反応スキームのように合成した。
【００４２】
【化１５】

【００４３】
Can. J. Chem., 44, 297(1966)に記載の方法に従って合成した化合物（Ａ−１）５．５７ｇ（０．０２０モル）をアセトニトリル２０mlに溶解し、４０℃にてピリジン４．９ml（０．０６０モル）を５分間で滴下した。さらに４０℃にて、チオシアン酸ナトリウム１．５４ｇ（０．０１９モル）をアセトニトリル１５mlに溶解した溶液を１時間かけて滴下した。４０℃にて３０分間攪拌し、化合物（Ａ−２）を合成した。化合物（Ａ−２）は単離することなく、反応溶液のまま次工程に使用した。氷冷下、化合物（Ａ−３）２．５６ｇ（０．０２モル）をアセトニトリル１０mlに溶解した溶液を２分間で先に調整した化合物（Ａ−２）の溶液に添加し、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、テトラヒドロフラン混合溶媒にて抽出し、有機層を希塩酸水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合溶液から晶析し、例示化合物（１）４．５９ｇ（０．０１４０モル）を淡橙色結晶として得た。m.p. 167〜168 ℃。収量 ７３．６％。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃)；１１．０（S,1H) 、８．９(S,1H)、８．６（d,1H) 、８．４(d,1H)、７．８（t,1H) 、７．５（d,2H) 、７．０（d,2H) 、３．８（S,3H) 。
【００４４】
実施例２．例示化合物（２）の合成
以下の反応スキームのように合成した。
【００４５】
【化１６】

【００４６】
化合物（Ａ−１）５．５７ｇ（０．０２０モル）をアセトニトリル２０mlに溶解し、４０℃にてピリジン４．９ml（０．０６０モル）を５分間で滴下した。さらに４０℃にてチオシアン酸ナトリウム１．５４ｇ（０．０１９モル）をアセトニトリル１５mlに溶解した溶液を１時間かけて滴下した。４０℃にて３０分間攪拌し、化合物（Ａ−２）を合成した。化合物（Ａ−２）は単離することなく反応溶液のまま次工程に使用した。氷冷下化合物（Ａ−４）３．４１ｇ（０．０２０モル）をジメチルアセトアミド１５mlに溶解した溶液を２分間で先に調整した化合物（Ａ−２）の溶液に添加し、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を希塩酸水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒から晶析し、例示化合物（２）５．８６ｇ（０．０１５６モル）を白色結晶として得た。収率８２．１％。m.p.＞２００℃。 ¹Ｈ─ＮＭＲ（DMSO);１１．３（s,1H) 、１０．９（s,1H) ８．８（s,1H) 、８．５（d,1H) 、８．３（d,1H) 、８．０（d,2H) 、７．８（t,1H) 、７．６（d,2H) 。
【００４７】
実施例３．例示化合物（３）の合成
以下の反応スキームのように合成した。
【００４８】
【化１７】

【００４９】
化合物（Ａ−１）６．６９ｇ（０．０２４モル）をアセトニトリル２４mlに溶解し、３０℃にてピリジン９．７ml（０．１２０モル）を５分間で滴下した。さらに３０℃にてチオシアン酸ナトリウム１．８５ｇ（０．０２２８モル）をアセトニトリル１６mlに溶解した溶液を２時間かけて滴下した。３０℃にて４５分間攪拌し、化合物（Ａ−２）を合成した。化合物（Ａ−２）は単離することなく反応溶液のまま次工程に使用した。氷冷下、化合物（Ａ−５）７．５３ｇ（０．０２４モル）をジメチルアセトアミド７mlに溶解した溶液に３０分間で先に調製した化合物（Ａ−２）の溶液を滴下した。３０分攪拌後３０℃まで加温して２０分間攪拌した後、酢酸７ml、水２８mlを混合した水溶液を３０℃で３０分間で滴下した後、２０分間氷冷した。析出した結晶を吸引濾過し、アセトニトリル／水の混合液で洗浄した後、乾燥し、例示化合物（３）１０．８ｇ（０．０２０８モル）を白色結晶として得た。収率９１．３％ m.p.１４９℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO)；１０．４（s,1H）、８．８（s,H)、８．６（s,1H) 、８．５（d,1H) 、８．３（d,1H) 、７．８（t,1H) 、６．６〜６．４（m,1H) 、３．８〜３．５（m,1H) 、１．７〜０．６（m,３４Ｈ）。
【００５０】
【発明の効果】
臭気等の問題がなく、入手容易な原料から短工程にて、簡便な操作で高収率で１，２，４−チアジアゾール誘導体を合成することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for synthesizing 1,2,4-thiadiazole derivatives, which are useful compounds for photographic use used in silver halide photographic light-sensitive materials and compounds useful as synthetic intermediates for pharmaceuticals or agricultural chemicals.
[0002]
[Prior art]
In general, various methods are known for synthesizing 1,2,4-thiadiazole derivatives, and are reviewed in Advances in Heterocyclic Chemistry 5, 119 (1965), Advances in Heterocyclic Chemistry 32, 285 (1982) or cited therein. In the published literature. However, in the synthesis of 1,2,4-diadiazole derivatives, it is common to use oxidative conditions to form an NS bond, and the substituents are oxidized under oxidative conditions. In the synthesis of a 1,2,4-thiadiazole derivative having a substituent, the oxidizable substituent is introduced into the 1,2,4-thiadiazole compound later, or the oxidizable substituent is temporarily protected. Therefore, the route of forming a 1,2,4-thiadiazole ring and then deprotecting was taken. For example, the synthesis of 1,2,4-thiadiazole derivatives in which the 3-position is a hydrazino group is described in Chem. Ber., 95 1983 (1962), Chem. Ber., 97,225 (1964). The 1,2,4-thiadiazole derivative having the chloro position is synthesized by reacting hydrazine with the chloro group. The 1,2,4-thiadiazole derivative having the chloro position is synthesized using a reagent called ClSCCl _3. In addition, there was a problem with the odor and a long process. As another method for synthesizing 1,2,4-thiadiazole derivatives in which the 3-position is a hydrazino group, as described in Indian. J. Chem., Sect. B, 20,825 (1981), a hydrazino group can be combined with a ketone. There is also a method of synthesizing a compound protected by condensation of hydrazine, that is, a compound having a hydrazone group bonded to the 3-position, and converting it to a hydrazino group by hydrolysis, but this also involves the steps of protection and deprotection. There is a problem that the entire synthesis process becomes long.
Therefore, a synthesis method capable of synthesizing 1,2,4-thiadiazole derivatives in a short process and in high yield from readily available raw materials having no problems such as odor, especially substitutions that are easily oxidized such as anilines, hydrazines, and semicarbazides Development of a synthesis method capable of synthesizing a 1,2,4-thiadiazole derivative in a short process and in a high yield even when it has a group has been desired.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Provided is a synthesis method for synthesizing a 1,2,4-thiadiazole derivative in a high yield from a readily available raw material that is free from problems such as odor and with a simple operation in a short process.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have intensively studied to solve the above problems, and found that a 1,2,4-thiadiazole derivative can be obtained in a high yield by the following synthesis method, and have reached the present invention. That is,
(1) Synthesis of a 1,2,4-thiadiazole derivative represented by general formula (III) characterized by reacting a compound represented by general formula (I) with a nucleophile represented by general formula II Law.
[0005]
[Chemical formula 5]

[0006]
In the formula, X represents an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group . R ¹ represents an aryl group .
[0007]
[Chemical 6]

[0008]
In the formula, L ¹ represents —O—, —N (R ² ) —, —C (R ³ ) (R ⁴ ) —, or —S—. R ² represents a hydrogen atom or an alkyl group. R ³ and R ⁴ are each Hammett's substituent constant σ represents an electron-withdrawing substituent having a _p value larger than 0 . L ² represents a hydrogen atom , an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an amino group, an acyl group, an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, or a carbamoyl group .
[0009]
[Chemical 7]

[0010]
In the formula, R ¹ represents an aryl group , and L ¹ represents —O—, —N (R ² ) —, —C (R ³ ) (R ⁴ ) —, or —S—. R ² represents a hydrogen atom or an alkyl group. R ³ and R ⁴ each represent an electron-withdrawing substituent having a Hammett's substituent constant σ _p value greater than 0 . L ² represents a hydrogen atom , an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an amino group, an acyl group, an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, or a carbamoyl group .
( 2 ) In the general formula (II) and the general formula (III), L ¹ is —N (R ² ) — (R ² represents a hydrogen atom ), Synthesis method of 2,4-thiadiazole derivatives.
( 3 ) The method for synthesizing a 1,2,4-thiadiazole derivative according to (1), wherein the nucleophile represented by the general formula (II) is a substituted or unsubstituted hydrazine derivative.
( 4 ) The method for synthesizing a 1,2,4-thiadiazole derivative according to (1), wherein the nucleophile represented by the formula (II) is a substituted or unsubstituted semicarbazide derivative.
( 5 ) The compound represented by the general formula (I) produced by reacting an N-substituted imidoyl halide represented by the general formula (IV) with a thiocyanate is described in (1) Of 1,2,4-thiadiazole derivatives of
[0011]
[Chemical 8]

[0012]
In the formula, Y represents a halogen atom, and X represents an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group . R ¹ represents an aryl group .
( 6 ) The method for synthesizing a 1,2,4-thiadiazole derivative according to ( 5 ), wherein Y is a chlorine atom in the general formula (IV).
(7) 1,2 described and performing the reaction of the compound with a thiocyanate of the general formula (IV) in the presence of a nitrogen-containing 6-membered aromatic heterocycles as base (5) , 4-Thiadiazole derivative synthesis method. The above problem has been achieved.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Next, the present invention will be described in detail.
The present invention is a reaction of a compound represented by general formula (I) with a nucleophile represented by general formula (II) as shown in the following reaction scheme, and 1,2,4 represented by general formula (III). -To synthesize thiadiazole derivatives.
[0014]
[Chemical 9]

[0015]
Preferably, the compound represented by general formula (I) is synthesized by the reaction of a compound represented by general formula (IV) with thiocyanate, and preferably the compound represented by general formula (I) is isolated. Instead, the 1,2,4-thiadiazole derivative represented by the general formula (III) is synthesized by reacting with the nucleophile represented by the general formula (II) consistently. That is, it is preferable to react two steps by a consistent method as in the following scheme.
[0016]
[Chemical Formula 10]

[0017]
Next, the compounds represented by general formula (I), general formula (II), general formula (III), and general formula (IV) used in the present invention will be described in detail. In general formula (I), general formula (III), and general formula (IV), R ¹ represents a monocyclic or condensed ring aryl group having 6 to 50 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, anthryl, etc.) .
R ¹ may have a substituent, and examples of the substituent include a linear, branched, or cyclic alkyl group having 1 to 50 carbon atoms (for example, trifluoromethyl, methyl, ethyl, propyl). , Heptafluoropropyl, isopropyl, butyl, t-butyl, t-pentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, octyl, 2-ethylhexyl, dodecyl, etc.), a linear, branched or cyclic alkenyl group having 2 to 50 carbon atoms ( For example, vinyl, t-methylvinyl, cyclohexen-1-yl, etc.), an alkenyl group having 2 to 50 carbon atoms (for example, ethynyl, 1-propynyl, etc.), an aryl group having 6 to 50 carbon atoms (for example, phenyl, Naphthyl, anthryl, etc.), acyloxy groups having 1 to 50 carbon atoms (for example, acetoxy, tetradecanoyloxy, benzoylo) Shi, etc.),
[0018]
A carbamoyloxy group having 1 to 50 carbon atoms (for example, N, N-dimethylcarbamoyloxy and the like), a carbonamide group having 1 to 50 carbon atoms (for example, formamide, N-methylacetamide, acetamide, N-methylformamide, benzamide) Etc.), C 1-50 sulfonamide groups (eg, methanesulfonamide, dodecane sulfonamide, benzenesulfonamide, p-toluenesulfonamide, etc.), C 1-50 carbamoyl groups (eg, N-methylcarbamoyl) N, N-diethylcarbamoyl, N-mesylcarbamoyl, etc.) C 0-50 sulfamoyl group (for example, N-butylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, N-methyl-N- (4- Methoxyphenyl) sulfamoyl etc.), C 1-50 al A xy group (for example, methoxy, propoxy, isopropoxy, octyloxy, t-octyloxy, dodecyloxy, 2- (2,4-di-t-pentylphenoxy) ethoxy), an aryloxy group having 6 to 50 carbon atoms (For example, phenoxy, 4-methoxyphenoxy, naphthoxy, etc.), an aryloxycarbonyl group having 7 to 50 carbon atoms (for example, phenoxycarbonyl, naphthoxycarbonyl, etc.),
[0019]
C2-C50 alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, etc.), C1-C50 N-acylsulfamoyl group (for example, N-tetradecanoylsulfamoyl, N-benzoyl) Sulfamoyl, etc.), C1-C50 alkylsulfonyl groups (e.g., methanesulfonyl, octylsulfonyl, 2-methoxyethylsulfonyl, 2-hexyldecylsulfonyl, etc.), C6-C50 arylsulfonyl groups (e.g., Benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, 4-phenylsulfonylphenylsulfonyl and the like), an alkoxycarbonylamino group having 2 to 50 carbon atoms (for example, ethoxycarbonylamino and the like), an aryloxycarbonylamino group having 7 to 50 carbon atoms (for example, Phenoxycarbonyl , Naphthoxycarbonylamino, etc.), C0-50 amino groups (eg, amino, methylamino, diethylamino, diisopropylamino, anilino, morpholino, etc.), cyano groups, nitro groups, carboxyl groups, hydroxy groups, sulfo groups , Mercapto group, alkylsulfinyl group having 1 to 50 carbon atoms (for example, methanesulfinyl, octanesulphinyl, etc.), arylsulfinyl group having 6 to 50 carbon atoms (for example, benzenesulfinyl, 4-chlorophenylsulfinyl, p-toluenesulfinyl, etc.) An alkylthio group having 1 to 50 carbon atoms (for example, methylthio, octylthio, cyclohexylthio, etc.), an arylthio group having 6 to 50 carbon atoms (for example, phenylthio, naphthylthio, etc.), and a ureido group having 1 to 50 carbon atoms (for example, 3 -Methyl Raid, 3,3-dimethylureido, 1,3-diphenylureido, etc.), a heterocyclic group having 2 to 50 carbon atoms (including at least one nitrogen, oxygen, sulfur, etc. as heteroatoms, such as 3 to 12 For example, 2-furyl, 2-pyranyl, 2-pyridyl, 2-thienyl, 2-imidazolyl, morpholino, 2-quinolyl, 2-benzimidazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo Oxazolyl etc.), C1-C50 acyl group (for example, acetyl, benzoyl, trifluoroacetyl, etc.), C0-50 sulfamoylamino group (for example, N-butylsulfamoylamino, N -Phenylsulfamoylamino and the like, silyl groups having 3 to 50 carbon atoms (for example, trimethylsilyl, dimethyl-t-butylsilyl, trimethyl) Phenylsilyl, etc.) and halogen atoms (for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.). These substituents may be bonded to each other to form a condensed ring.
The above substituents may further have a substituent, and examples of the substituent include the substituents mentioned here.
[0020]
In general formula (I) and general formula (IV), X is an alkylsulfonyloxy group having 1 to 50 carbon atoms (for example, methanesulfonyloxy, benzylsulfonyloxy, etc.), an arylsulfonyloxy group having 6 to 50 carbon atoms (for example, Benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like) . Most preferred is an alkylsulfonyloxy group.
[0021]
In General Formula (II) and General Formula (III), L ¹ represents —O—, —N (R ² ) —, —C (R ³ ) (R ⁴ ) —, or —S—. R ² represents a hydrogen atom or an alkyl group. R ³ , R ⁴ Are both Hammett's substituent constant sigma _p value greater than 0 electron-withdrawing group.
[0022]
As for Hammett's substituent constant σ _p , for example, Naoki Inamoto, “Hammett's Rule-Structure and Reactivity-” (Maruzen), “New Experimental Chemistry Lecture 14, Synthesis and Reaction V of Organic Compounds”, page 2605 (Nippon Kagaku) Ed., Maruzen), Tadao Nakaya “Theoretical Organic Chemistry” on page 217 (Tokyo Kagaku Doujin), Chemical Review (Vol.91), 165-195 (1991) .
[0023]
Preferably, L ¹ is —O—, —N (R ² ) —, —S—, and more preferably —N (R ² ) —.
[0024]
In the general formula (II) and the general formula (III), L ² is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an amino group, an acyl group, an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, or a carbamoyl group , and more preferably Are an alkyl group, an aryl group, and an amino group. L ² may have a substituent, and examples of the substituent include those exemplified as the substituent that R ¹ may have.
[0025]
Preferably, the nucleophile represented by the general formula (II) is a substituted or unsubstituted hydrazine derivative, more preferably a substituted or unsubstituted semicarbazide derivative.
Nucleophilic agent represented by the general formula (II) used in the present invention may be reacted in the form of H-L ¹ -L ^2, by dissociating, ^- reacted in the form of L ¹ -L ² May be. Moreover, you may use in the form of a salt with various acids.
[0026]
In the general formula (IV), Y represents a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom). Preferably Y is a chlorine atom or a bromine atom, most preferably a chlorine atom.
General formula (I) and general formula (IV), X may be a position of the trans at the position of the cis relative R ^1, but preferably X is cis with respect to R ^1.
Next, specific examples of the compound represented by the general formula (III) obtained by the synthesis method of the present invention will be given, but the present invention is not limited to these specific examples.
[0027]
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[0028]
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[0029]
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[0031]
The compound represented by the general formula (I) is not only a synthetic method synthesized by reaction of the compound represented by the above general formula (IV) with thiocyanate, but also J. Organomet. Chem., 281, 135 ( 1985) may be synthesized by a method of synthesizing by reaction of a nitrile oxide derivative and an isothiocyanatosilane derivative.
[0032]
As a synthesis method of the compound represented by the general formula (IV), as described in Can. J. Chem., 44, 297 (1966), an oxime derivative is halogenated with various halogenating agents, Uses synthetic methods such as reacting with sulfonyl halides, acyl halides, silyl halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, or reacting nitrile oxide derivatives with sulfonyl halides, acyl halides, etc. it can.
Next, the reaction conditions for the reaction shown in Scheme 2 will be described in detail.
[0033]
In the first step of Scheme 2, general formula (IV) is reacted with thiocyanate. As the cation component of this thiocyanate, various metal ions (for example, sodium ion, potassium ion, calcium ion, etc.), ammonium ions (for example, tetraethylammonium, etc.) and the like can be used. Further, thiocyanic acid and various bases may be used to form thiocyanate in the reaction system.
The compound represented by the general formula (IV) and the thiocyanate are generally used in a molar ratio of 100: 1 to 1: 100, preferably in a molar ratio of 10: 1 to 1:10, particularly preferably. Used in a molar ratio of 2: 1 to 1: 2.
[0034]
The first step and the second step in Scheme 2 may be carried out in a solvent-free manner or consistently, or may be carried out by dissolving or dispersing in an appropriate solvent. Examples of the solvent that can be used in the reaction of the present invention include water, alcohol solvents (eg, methanol, isopropanol), basic solvents (eg, dichloromethylene), and aromatic solvents (eg, benzene, chlorobenzene, toluene). Amide solvents (for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone), nitrile solvents (for example, acetonitrile, propionitrile), ether solvents (for example, tetrahydrofuran, ethylene glycol diethyl) Ether), sulfone solvents (for example, dimethyl sulfone, sulfolane), phosphoric acid amide solvents (for example, hexamethylphosphoric triamide) or hydrocarbon solvents (for example, cyclohexane, normal hexane).
[0035]
These solvents may be used alone or in combination of two or more. Moreover, when performing by a consistent method, you may add another solvent at the time of a 2nd process.
The solvent is used in an amount of 0.1 to 1 part by weight of the compound represented by the general formula (IV) in the first step and 0.1 part by weight per 1 part by weight of the compound represented by the general formula (I) in the second step. 1000 parts by weight, preferably 0.5 to 100 parts by weight, more preferably 1 to 50 parts by weight.
[0036]
Since thiocyanate is known to have a risk of generating hydrogen cyanide under acidic or heating conditions, in the method of the present invention, in the first step or the second step, preferably the first step, It is preferable to use a base in the second step. Examples of the base that can be used in the present invention include hydroxide compounds (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide), carbonate compounds (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, tetrabutylammonium carbonate), amines (Eg, ammonia, triethylamine), anilines (eg, diethylaniline), aromatic heterocycles (eg, pyridine, imidazole), guanidines (eg, tetramethylguanidine), bicarbonate compounds (eg, sodium bicarbonate), nitrogen-containing hetero Examples include rings (for example, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene), acetic acid compounds (for example, sodium acetate, potassium acetate), metal salts of organic compounds (for example, sodium methoxide), and the like.
[0037]
These bases may be used alone or in combination of two or more.
[0038]
Among these, it is preferable to use nitrogen-containing aromatic heterocycles, more preferably 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycles, 4-N, N-dimethylaminopyridine, pyridine, picoline, It is particularly preferred to use lutidine, most preferably pyridine. By using nitrogen-containing aromatic heterocycles, an active intermediate is formed by the reaction of this with the compound represented by the general formula (IV), and the general formula (I) is obtained in a higher yield under milder conditions. The compounds represented can be synthesized. The amount of the base used is 0.01 to 100 mol per 1 mol of the compound represented by the general formula (IV) in the first step, and 1 mol per mol of the compound represented by the general formula (I) in the second step. The ratio is preferably 0.1 to 50 mol, more preferably 0.2 to 10 mol, and particularly preferably 1 to 5 mol.
[0039]
In the second step, the amount of the nucleophile represented by the general formula (II) is 0.01 to 100 moles, preferably 0.1 to 50 moles per mole of the compound represented by the general formula (I). The proportion is preferably 0.2 to 20 mol, particularly preferably 0.5 to 10 mol.
[0040]
In the second step, the nucleophilic agent represented by the general formula (II) may be added to the solution of the compound represented by the general formula (I) prepared in the first step. A solution of the compound represented by formula (I) may be added to the solution of the compound represented by II), but the latter is preferred.
The reaction temperature of this reaction is not particularly limited in both the first step and the second step, but it can be carried out in the range of -50 ° C to 150 ° C, preferably in the range of -10 ° C to 80 ° C, particularly preferably. Can be carried out in the range of 0 ° C to 50 ° C.
[0041]
【Example】
Specific synthesis examples of the present invention will be given below, but the present invention is not limited thereto.
Example 1. Synthesis of Exemplary Compound (1) The compound was synthesized as in the following reaction scheme.
[0042]
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[0043]
Compound (A-1) 5.57 g (0.020 mol) synthesized according to the method described in Can. J. Chem., 44, 297 (1966) was dissolved in 20 ml of acetonitrile, and 4.9 ml of pyridine at 40 ° C. (0.060 mol) was added dropwise over 5 minutes. Further, at 40 ° C., a solution prepared by dissolving 1.54 g (0.019 mol) of sodium thiocyanate in 15 ml of acetonitrile was added dropwise over 1 hour. The mixture was stirred at 40 ° C. for 30 minutes to synthesize compound (A-2). The compound (A-2) was used in the next step as the reaction solution without isolation. Under ice-cooling, a solution prepared by dissolving 2.56 g (0.02 mol) of compound (A-3) in 10 ml of acetonitrile was added to the solution of compound (A-2) prepared previously in 2 minutes. Stir for hours. The reaction mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and tetrahydrofuran, and the organic layer was washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from an ethyl acetate / hexane mixed solution to obtain 4.59 g (0.0140 mol) of Exemplary Compound (1) as pale orange crystals. mp 167-168 ° C. Yield 73.6%. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ); 11.0 (S, 1H), 8.9 (S, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.8 (t , 1H), 7.5 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.8 (S, 3H).
[0044]
Example 2 Synthesis of Exemplary Compound (2) The compound was synthesized as in the following reaction scheme.
[0045]
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[0046]
5.57 g (0.020 mol) of compound (A-1) was dissolved in 20 ml of acetonitrile, and 4.9 ml (0.060 mol) of pyridine was added dropwise at 40 ° C. over 5 minutes. Further, at 40 ° C., a solution prepared by dissolving 1.54 g (0.019 mol) of sodium thiocyanate in 15 ml of acetonitrile was added dropwise over 1 hour. The mixture was stirred at 40 ° C. for 30 minutes to synthesize compound (A-2). Compound (A-2) was used in the next step as the reaction solution without isolation. Under ice cooling, a solution of 3.41 g (0.020 mol) of compound (A-4) dissolved in 15 ml of dimethylacetamide was added to the solution of compound (A-2) prepared previously over 2 minutes, and 1 at room temperature. Stir for hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from an ethyl acetate / hexane mixed solvent to obtain 5.86 g (0.0156 mol) of Exemplary Compound (2) as white crystals. Yield 82.1%. mp> 200 ° C. ¹ H-NMR (DMSO); 11.3 (s, 1H), 10.9 (s, 1H) 8.8 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.3 (d, 1H ), 8.0 (d, 2H), 7.8 (t, 1H), 7.6 (d, 2H).
[0047]
Example 3 Synthesis of Exemplary Compound (3) The compound was synthesized as in the following reaction scheme.
[0048]
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[0049]
6.69 g (0.024 mol) of compound (A-1) was dissolved in 24 ml of acetonitrile, and 9.7 ml (0.120 mol) of pyridine was added dropwise at 30 ° C. over 5 minutes. Further, at 30 ° C., a solution prepared by dissolving 1.85 g (0.0228 mol) of sodium thiocyanate in 16 ml of acetonitrile was added dropwise over 2 hours. The mixture was stirred at 30 ° C. for 45 minutes to synthesize compound (A-2). Compound (A-2) was used in the next step as the reaction solution without isolation. Under ice-cooling, the solution of the compound (A-2) prepared previously was added dropwise over 30 minutes to a solution prepared by dissolving 7.53 g (0.024 mol) of the compound (A-5) in 7 ml of dimethylacetamide. After stirring for 30 minutes, the mixture was heated to 30 ° C. and stirred for 20 minutes, and then an aqueous solution containing 7 ml of acetic acid and 28 ml of water was added dropwise at 30 ° C. over 30 minutes, followed by ice cooling for 20 minutes. The precipitated crystals were filtered with suction, washed with a mixed solution of acetonitrile / water, and then dried to obtain 10.8 g (0.0208 mol) of Exemplified Compound (3) as white crystals. Yield 91.3% mp 149 ° C. ¹ H-NMR (DMSO); 10.4 (s, 1H), 8.8 (s, H), 8.6 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 6.6 to 6.4 (m, 1H), 3.8 to 3.5 (m, 1H), 1.7 to 0.6 (m, 34H) .
[0050]
【The invention's effect】
A 1,2,4-thiadiazole derivative can be synthesized in a high yield by a simple operation from a readily available raw material without any problems such as odor and the like in a short process.

Claims (7)

A method for synthesizing a 1,2,4-thiadiazole derivative represented by general formula (III), comprising reacting a compound represented by general formula (I) with a nucleophile represented by general formula II.

In the formula, X represents an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group . R ¹ represents an aryl group .

In the formula, L ¹ represents —O—, —N (R ² ) —, —C (R ³ ) (R ⁴ ) —, or —S—. R ² represents a hydrogen atom or an alkyl group. R ³ and R ⁴ each represent an electron-withdrawing substituent having a Hammett's substituent constant σ _p value greater than 0 . L ² represents a hydrogen atom , an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an amino group, an acyl group, an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, or a carbamoyl group .

In the formula, R ¹ represents an aryl group , and L ¹ represents —O—, —N (R ² ) —, —C (R ³ ) (R ⁴ ) —, or —S—. R ² represents a hydrogen atom or an alkyl group. R ³ and R ⁴ each represent an electron-withdrawing substituent having a Hammett's substituent constant σ _p value greater than 0 . L ² represents a hydrogen atom , an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an amino group, an acyl group, an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, or a carbamoyl group . The general formula (II) and the general formula (III), wherein L ¹ is -N (R ² )-(R ² represents a hydrogen atom ). -Synthesis of thiadiazole derivatives.   The method for synthesizing a 1,2,4-thiadiazole derivative according to claim 1, wherein the nucleophile represented by the general formula (II) is a substituted or unsubstituted hydrazine derivative.   The method for synthesizing a 1,2,4-thiadiazole derivative according to claim 1, wherein the nucleophile represented by the formula (II) is a substituted or unsubstituted semicarbazide derivative. 2. The compound represented by the general formula (I) produced by reacting an N-substituted imidoyl halide represented by the general formula (IV) with a thiocyanate is used. Synthesis method of 2,4-thiadiazole derivatives.

In the formula, Y represents a halogen atom, and X represents an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group . R ¹ represents an aryl group . The method for synthesizing a 1,2,4-thiadiazole derivative according to claim 5 , wherein Y is a chlorine atom in the general formula (IV). 6. The 1,2,4- of claim 5 , wherein the reaction of the compound represented by the general formula (IV) with thiocyanate is carried out in the presence of a nitrogen-containing 6-membered aromatic heterocycle as a base. Synthesis method of thiadiazole derivatives.