JP2006282534A - Preparation method of amides - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はアミド類の製造方法に関し、詳しくは、染料、農薬、医薬品、電子材料の原料および化合物中間体として極めて重要な、ヘテロ環の置換したアミド類の製造方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing amides, and more particularly to a method for producing amides substituted with a heterocyclic ring, which are extremely important as raw materials and compound intermediates for dyes, agricultural chemicals, pharmaceuticals and electronic materials.
アミド類を得る方法は、カルボン酸とアミン類とを反応させるのが一般的であり、その方法としては、酸触媒を用いて加熱により脱水縮合する方法、酸クロリドを経由する方法、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルアミドのような縮合剤を用いる方法、混合酸無水物法など数多くの方法が知られている（例えば非特許文献１参照）。
しかし、ヘテロ環の置換したカルボン酸は酸や熱に不安定な場合が多く、そのような酸や熱に不安定なカルボン酸の場合は、前述のような縮合反応や酸クロリド誘導体とすることができないので、エステル類とアミン類を強熱するという方法がよく利用されるが（例えば特許文献１参照）、反応条件が苛烈なために収率や製造適性の観点で必ずしも満足のいくものではなかった。
However, carboxylic acids substituted with heterocycles are often unstable to acids and heat, and in the case of such acids and heat-labile carboxylic acids, use the condensation reaction or acid chloride derivative as described above. However, the method of igniting the esters and amines is often used (see, for example, Patent Document 1). However, the reaction conditions are severe, so that the yield and the suitability for production are not always satisfactory. There wasn't.
本発明の目的は、短い工程で、高収率で効率的にヘテロ環の置換したアミド類を製造する方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a method for efficiently producing a heterocyclic substituted amide with a high yield and a short process.
本発明の目的は、下記一般式（Ｉ）で表されるエステル類をアルカリ加水分解してカルボン酸塩としたのち、そのまま下記一般式（II）で表されるアミン類とを酸無水物存在下で反応させることを特徴とする下記一般式（III）で表されるアミド類の製造方法によって達成された。すなわち上記課題は下記の手段によって達成された。
（１）下記一般式（Ｉ）で表される化合物をアルカリ存在下で加水分解してカルボン酸塩としたのち、下記一般式（II）で表される化合物と酸無水物の存在下で反応させることを特徴とする、下記一般式（III）で表されるアミド類の製造方法。
The object of the present invention is to convert an ester represented by the following general formula (I) into a carboxylate by alkaline hydrolysis, and then directly add an amine represented by the following general formula (II) to the presence of an acid anhydride. This was achieved by a method for producing an amide represented by the following general formula (III), characterized by reacting under the following conditions. That is, the said subject was achieved by the following means.
(1) A compound represented by the following general formula (I) is hydrolyzed in the presence of an alkali to form a carboxylate, and then reacted in the presence of a compound represented by the following general formula (II) and an acid anhydride. A process for producing an amide represented by the following general formula (III):
（式中、Ｑはヘテロ環基を表す。Ｒ1及びＲ2は各々独立に水素原子または置換基を表し、互いに同一であっても異なっていても良く、Ｒ1とＲ2が互いに結合して環を形成しても良い。Ｒ3は置換または無置換のアルキル基またはアリール基を表す。） (In the formula, Q represents a heterocyclic group. R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a substituent, which may be the same or different, and R 1 and R 2 are bonded to each other. (R 3 represents a substituted or unsubstituted alkyl group or aryl group.)
（式中、Ｒ4及びＲ5は各々独立に水素原子、または置換もしくは無置換の、アルキル基、アリール基もしくはヘテロ環基を表す。Ｒ4とＲ5が互いに結合して環を形成しても良い。） (Wherein R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom, or a substituted or unsubstituted alkyl group, aryl group or heterocyclic group. R 4 and R 5 are bonded to each other to form a ring. Is also good.)
（式中、Ｑはヘテロ環基を表す。Ｒ1及びＲ2は各々独立に水素原子または置換基を表し、互いに同一であっても異なっていても良く、Ｒ1とＲ2が互いに結合して環を形成しても良い。Ｒ3は置換または無置換のアルキル基またはアリール基を表す。Ｒ4及びＲ5は各々独立に水素原子、または置換もしくは無置換の、アルキル基、アリール基もしくはヘテロ環基を表す。Ｒ4とＲ5が互いに結合して環を形成しても良い。）
（２）前記一般式（Ｉ）で表される化合物が下記一般式（IV）で表される化合物であり、前記一般式（III）で表される化合物が下記一般式（Ｖ）で表される化合物であることを特徴とする（１）項に記載のアミド類の製造方法。
(In the formula, Q represents a heterocyclic group. R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a substituent, which may be the same or different, and R 1 and R 2 are bonded to each other. R 3 represents a substituted or unsubstituted alkyl group or aryl group, R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, or a substituted or unsubstituted alkyl group, aryl group or Represents a heterocyclic group, and R 4 and R 5 may combine with each other to form a ring.)
(2) The compound represented by the general formula (I) is a compound represented by the following general formula (IV), and the compound represented by the general formula (III) is represented by the following general formula (V). The method for producing an amide according to item (1), wherein the amide is a compound.
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ前記一般式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2及びＲ3と同じ意味を表し、Ｙは−Ｃ＝Ｎ−とともに環を形成するのに必要な非金属原子群を表す。） (Wherein, R 1, R 2 and R 3 each represent the same meaning as R 1, R 2 and R 3 in the general formula (I), Y -C = N-with necessary to form a ring Represents a non-metallic atomic group.)
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹはそれぞれ前記一般式（IV）におけるＲ1、Ｒ2及びＹと同じ意味を表し、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ前記一般式（III）におけるＲ4及びＲ5と同じ意味を表す。） (Wherein, R 1, R 2 and Y are as defined R 1, R 2 and Y in the general formula respectively (IV), R 4 and the R 4 and R 5 are each the formula (III) represent the same meaning as R 5.)
本発明の製造方法によれば、短い工程で、高収率で効率的にヘテロ環の置換したアミド類を製造することができる。本発明の方法によって得られたヘテロ環の置換したアミド類は、染料、農薬、医薬品、電子材料その他の機能性化合物の合成中間体として利用することができる。 According to the production method of the present invention, amides substituted with a heterocyclic ring can be efficiently produced in a high yield with a short process. The heterocyclic-substituted amides obtained by the method of the present invention can be used as synthetic intermediates for dyes, agricultural chemicals, pharmaceuticals, electronic materials and other functional compounds.
以下、本発明について詳細に説明する。
まず本発明に用いられる一般式（Ｉ）で表される化合物について説明する。
一般式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子または置換基を表わす。Ｒ1及びＲ2が表す置換基としては、アルキル基（直鎖もしくは分岐鎖の置換又は無置換のアルキル基を表し、好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のアルキル基で、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、２−エチルヘキシル、ドデシル等が挙げられる。）、アルケニル基（好ましくは炭素数２〜５０、より好ましくは２〜１８の置換又は無置換のアルケニル基で、例えばビニル）、アルキニル基（好ましくは炭素数２〜５０、より好ましくは２〜１８の置換又は無置換のアルキニル基で、例えばエチニル）、シクロアルキル基（好ましくは炭素数３〜５０、より好ましくは３〜１８の置換又は無置換のシクロアルキル基で、例えばシクロヘキシル）、アリール基（好ましくは炭素数６〜５０、より好ましくは６〜２５の置換または無置換アリール基で、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル）、
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
First, the compound represented by formula (I) used in the present invention will be described.
In general formula (I), R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a substituent. As the substituent represented by R 1 and R 2 , an alkyl group (which represents a linear or branched substituted or unsubstituted alkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 50 carbon atoms, more preferably 1 to 18 carbon atoms, For example, methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, t-pentyl, cyclopropyl, cyclohexyl, 2-ethylhexyl, dodecyl, etc.), an alkenyl group (preferably having 2 to 50 carbon atoms, more preferably 2 to 18 carbon atoms). A substituted or unsubstituted alkenyl group such as vinyl), an alkynyl group (preferably a substituted or unsubstituted alkynyl group having 2 to 50 carbon atoms, more preferably 2 to 18 carbon atoms such as ethynyl), a cycloalkyl group (preferably A substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 50 carbon atoms, more preferably 3 to 18 carbon atoms, such as cyclohexyl), aryl A group (preferably a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 50 carbon atoms, more preferably 6 to 25 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, anthryl),
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アシルアミノ基（好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のアシルアミノ基で、例えば、アセチルアミノ、ブタノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ピコリノイルアミノ）、アシルオキシ基（好ましくは炭素数１〜５０のアシルオキシ基で、例えば、アセトキシ、テトラデカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ）、アシル基（好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のアシル基で、例えば、ホルミル、アセチル、ピバロイル、テトラデカノイル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル）、アリールオキシカルボニル基（好ましくは炭素数７〜５０、より好ましくは７〜２５のアリールオキシカルボニル基で、例えば、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル）、カルバモイル基（好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のカルバモイル基で、例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メシルカルバモイル）、カルバモイルオキシ基（好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のカルバモイルオキシ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）、カルボンアミド基（好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のカルボンアミド基で、例えば、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ベンツアミド）、スルホンアミド基（好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のスルホンアミド基で、例えば、メタンスルホンアミド、ドデカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ｐ−トルエンスルホンアミド）、アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のアルコキシ基で、例えば、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、オクチルオキシ、ｔ−オクチルオキシ、ドデシルオキシ、２−（２，４−ジ−ｔ−ペンチルフェノキシ）エトキシ）、アリールオキシ基（好ましくは炭素数６〜５０、より好ましくは６〜２５のアリールオキシ基で、例えば、フェノキシ、４−メトキシフェノキシ、ナフトキシ）、スルファモイル基（好ましくは炭素数０〜５０、より好ましくは０〜２５のスルファモイル基で、例えば、スルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルファモイル）、 A halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine), an acylamino group (preferably an acylamino group having 1 to 50 carbon atoms, more preferably 1 to 18 carbon atoms such as acetylamino, butanoylamino, benzoylamino, trifluoro; Acetylamino, picolinoylamino), acyloxy group (preferably an acyloxy group having 1 to 50 carbon atoms, for example, acetoxy, tetradecanoyloxy, benzoyloxy), acyl group (preferably 1 to 50 carbon atoms, more preferably 1-18 acyl groups, for example, formyl, acetyl, pivaloyl, tetradecanoyl, cyclohexylcarbonyl, benzoyl, trifluoroacetyl), aryloxycarbonyl groups (preferably having 7 to 50 carbon atoms, more preferably 7 to 25 carbon atoms) Aryloxycarbonyl group A carbamoyl group (preferably a carbamoyl group having 1 to 50 carbon atoms, more preferably 1 to 18 carbon atoms such as carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N -Mesylcarbamoyl), a carbamoyloxy group (preferably a carbamoyloxy group having 1 to 50 carbon atoms, more preferably 1 to 18 carbon atoms, for example, N, N-dimethylcarbamoyloxy), a carbonamido group (preferably having a carbon number of 1 to 50, more preferably 1 to 18 carbonamido groups such as formamide, N-methylacetamide, acetamide, N-methylformamide, benzamide), sulfonamide groups (preferably having 1 to 50 carbon atoms, more preferably 1 ~ 18 sulfonamide groups, for example , Methanesulfonamide, dodecanesulfonamide, benzenesulfonamide, p-toluenesulfonamide), an alkoxy group (preferably an alkoxy group having 1 to 50 carbon atoms, more preferably 1 to 18 carbon atoms, such as methoxy, propoxy, isopropoxy , Octyloxy, t-octyloxy, dodecyloxy, 2- (2,4-di-t-pentylphenoxy) ethoxy), aryloxy group (preferably having 6 to 50 carbon atoms, more preferably 6 to 25 aryloxy) A group such as phenoxy, 4-methoxyphenoxy, naphthoxy), a sulfamoyl group (preferably a sulfamoyl group having 0 to 50 carbon atoms, more preferably 0 to 25 carbon atoms such as sulfamoyl, N-butylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, N-methyl-N- (4-methoxyphenyl) sulfamoyl),
アルコキシカルボニル基（好ましくは炭素数２〜５０、より好ましくは２〜１８のアルコキシカルボニル基で、例えば、シクロヘキシルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル）、Ｎ−アシルスルファモイル基（好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のＮ−アシルスルファモイル基で、例えば、Ｎ−テトラデカノイルスルファモイル、Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）、アルキルスルホニル基（好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のアルキルスルホニル基で、例えば、メタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、オクチルスルホニル、２−メトキシエチルスルホニル、２−ヘキシルデシルスルホニル）、アリールスルホニル基（好ましくは炭素数６〜５０、より好ましくは６〜２５のアリールスルホニル基で、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、４−フェニルスルホニルフェニルスルホニル）、アルコキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数２〜５０、より好ましくは２〜１８のアルコキシカルボニルアミノ基で、例えば、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ）、アリールオキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数７〜５０、より好ましくは７〜２５のアリールオキシカルボニルアミノ基で、例えば、フェノキシカルボニルアミノ、ナフトキシカルボニルアミノ）、アミノ基（好ましくは炭素数０〜５０、より好ましくは０〜１８のアミノ基で、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、アニリノ）、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、スルホ基、メルカプト基、アルキルスルフィニル基（好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のアルキルスルフィニル基で、例えば、メタンスルフィニル、オクタンスルフィニル）、アリールスルフィニル基（好ましくは炭素数６〜５０、より好ましくは６〜２５のアリールスルフィニル基で、例えば、ベンゼンスルフィニル、４−クロロフェニルスルフィニル、ｐ−トルエンスルフィニル）、アルキルチオ基（好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のアルキルチオ基で、例えば、メチルチオ、オクチルチオ、シクロヘキシルチオ）、アリールチオ基（好ましくは炭素数６〜５０、より好ましくは６〜２５のアリールチオ基で、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ）、 An alkoxycarbonyl group (preferably an alkoxycarbonyl group having 2 to 50 carbon atoms, more preferably 2 to 18 carbon atoms, such as cyclohexyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl), N-acylsulfamoyl group (Preferably an N-acylsulfamoyl group having 1 to 50 carbon atoms, more preferably 1 to 18 carbon atoms, such as N-tetradecanoylsulfamoyl, N-benzoylsulfamoyl), an alkylsulfonyl group (preferably An alkylsulfonyl group having 1 to 50 carbon atoms, more preferably 1 to 18 carbon atoms, such as methanesulfonyl, isopropylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, octylsulfonyl, 2-methoxyethylsulfonyl, 2-hexyldecylsulfonyl), arylsulfonyl A group (preferably an arylsulfonyl group having 6 to 50 carbon atoms, more preferably 6 to 25 carbon atoms, such as benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, 4-phenylsulfonylphenylsulfonyl), an alkoxycarbonylamino group (preferably having 2 carbon atoms) -50, more preferably 2-18 alkoxycarbonylamino groups such as ethoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, cyclohexyloxycarbonylamino), aryloxycarbonylamino groups (preferably having 7 to 50 carbon atoms, more preferably 7-25 aryloxycarbonylamino group, for example, phenoxycarbonylamino, naphthoxycarbonylamino), amino group (preferably 0-50 carbon atoms, more preferably 0-18 amino group, Methylamino, diethylamino, diisopropylamino, anilino), cyano group, nitro group, carboxyl group, hydroxy group, sulfo group, mercapto group, alkylsulfinyl group (preferably an alkylsulfinyl group having 1 to 50 carbon atoms, more preferably 1 to 18 carbon atoms). Groups such as methanesulfinyl, octanesulphinyl), arylsulfinyl groups (preferably arylsulfinyl groups having 6 to 50 carbon atoms, more preferably 6 to 25 carbon atoms such as benzenesulfinyl, 4-chlorophenylsulfinyl, p-toluenesulfinyl) ), An alkylthio group (preferably an alkylthio group having 1 to 50 carbon atoms, more preferably 1 to 18 carbon atoms, such as methylthio, octylthio, cyclohexylthio), an arylthio group (preferably having 6 to 50 carbon atoms, and more). Preferably 6 to 25 arylthio groups, for example phenylthio, naphthylthio),
ウレイド基（好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のウレイド基で、例えば３−メチルウレイド、３，３−ジメチルウレイド、１，３−ジフェニルウレイド）、ヘテロ環基（好ましくは炭素数２〜５０、より好ましくは２〜２５のヘテロ環基で、ヘテロ原子としては例えば、窒素、酸素及びイオウ等を少なくとも１個以上含み、３〜１２員環の単環、縮合環で、例えば、２−フリル、２−ピラニル、２−ピリジル、２−チエニル、２−イミダゾリル、モルホリノ、２−キノリル、２−ベンツイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−キナゾリノン−３−イル、１，１−ジオキソ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−イルなど）、スルファモイルアミノ基（好ましくは炭素数０〜５０、より好ましくは０〜１８のスルファモイルアミノ基で、例えば、Ｎ−ブチルスルファモイルアミノ、Ｎ−フェニルスルファモイルアミノ）、シリル基（好ましくは炭素数３〜５０のシリル基で、例えば、トリメチルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、トリフェニルシリル）、ホスホニル基（好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のホスホニル基で、例えばフェノキシホスホニル、オクチルオキシホスホニル、フェニルホスホニル）、アゾ基（好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のアゾ基で、例えばフェニルアゾ）、イミド基（好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のイミド基で、例えば、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−フタルイミド）等が挙げられる。Ｒ1とＲ2は同一であっても異なっていてもよく、互いに結合して環を形成しても良い。これらの置換基および環はさらに置換基により置換されていてもよく、その置換基の例としては前記Ｒ1およびＲ2の置換基として挙げた基が挙げられる。好ましくはＲ1、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ヘテロ環基であり、最も好ましくは水素原子である。 A ureido group (preferably a ureido group having 1 to 50 carbon atoms, more preferably 1 to 18 carbon atoms such as 3-methylureido, 3,3-dimethylureido, 1,3-diphenylureido), a heterocyclic group (preferably carbon A heterocyclic group having a number of 2 to 50, more preferably 2 to 25, and the hetero atom includes, for example, at least one nitrogen, oxygen, sulfur and the like, and is a 3 to 12-membered monocyclic or condensed ring, for example, 2-furyl, 2-pyranyl, 2-pyridyl, 2-thienyl, 2-imidazolyl, morpholino, 2-quinolyl, 2-benzimidazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-quinazolinon-3-yl 1,1-dioxo-1,2,4-benzothiadiazin-3-yl), sulfamoylamino group (preferably having 0 to 50 carbon atoms, more preferred) Or a sulfamoylamino group having 0-18, for example, N-butylsulfamoylamino, N-phenylsulfamoylamino), a silyl group (preferably a silyl group having 3 to 50 carbon atoms, for example, trimethylsilyl , Dimethyl-t-butylsilyl, triphenylsilyl), phosphonyl group (preferably a phosphonyl group having 1 to 50 carbon atoms, more preferably 1 to 18 carbon atoms, such as phenoxyphosphonyl, octyloxyphosphonyl, phenylphosphonyl), azo A group (preferably an azo group having 1 to 50 carbon atoms, more preferably an azo group having 1 to 18 carbon atoms such as phenylazo), an imide group (preferably an imide group having 1 to 50 carbon atoms, more preferably 1 to 18 carbon atoms, for example, N -Succinimide, N-phthalimide) and the like. R 1 and R 2 may be the same or different and may be bonded to each other to form a ring. These substituents and rings may be further substituted with a substituent, and examples of the substituent include the groups mentioned as the substituents for R 1 and R 2 . R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, or a heterocyclic group, and most preferably a hydrogen atom.
Ｒ3は置換または無置換のアルキル基またはアリール基を表す。アルキル基としては直鎖もしくは分岐鎖の置換又は無置換のアルキル基を表し、好ましくは炭素数１〜５０、より好ましくは１〜１８のアルキル基で、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、２−エチルヘキシル、ドデシル等が挙げられる。アリール基としては好ましくは炭素数６〜５０、より好ましくは６〜２５の置換または無置換アリール基で、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。Ｒ3はより好ましくはアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基であり、最も好ましくはエチル基である。 R 3 represents a substituted or unsubstituted alkyl group or aryl group. The alkyl group represents a linear or branched substituted or unsubstituted alkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 50 carbon atoms, more preferably 1 to 18 carbon atoms, such as methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, Examples include t-pentyl, cyclopropyl, cyclohexyl, 2-ethylhexyl, dodecyl and the like. The aryl group is preferably a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 50 carbon atoms, more preferably 6 to 25 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, naphthyl, and anthryl. R 3 is more preferably an alkyl group, still more preferably a methyl group or an ethyl group, and most preferably an ethyl group.
Ｑはヘテロ環基を表し、そのヘテロ環の例としては、前記Ｒ1およびＲ2の置換基として説明したヘテロ環の中で挙げた基が挙げられる。好ましくは、Ｑは２−キナゾリノン−３−イル基、１，１−ジオキソ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−イル基であり、最も好ましくは１，１−ジオキソ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−イル基である。 Q represents a heterocyclic group, and examples of the heterocyclic group include the groups mentioned in the heterocyclic ring described as the substituent for R 1 and R 2 . Preferably, Q is a 2-quinazolinon-3-yl group or a 1,1-dioxo-1,2,4-benzothiadiazin-3-yl group, most preferably 1,1-dioxo-1,2 , 4-benzothiadiazin-3-yl group.
次に、本発明に用いられる前記一般式（II）で表される化合物について詳しく説明する。一般式（II）において、Ｒ4及びＲ5は各々独立に水素原子、または置換もしくは無置換の、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を表す。そのアルキル基、アリール基、ヘテロ環基の例としては、それぞれ前記一般式（Ｉ）で説明したＲ1およびＲ2の置換基として説明したアルキル基、アリール基、ヘテロ環基の中で挙げた基が挙げられる。Ｒ4とＲ5が互いに結合して環を形成しても良い。
好ましくは、Ｒ4及びＲ5は一方が水素原子、もう一方はアリール基である。
一般式（II）で表される化合物の好ましい使用量の範囲は、一般式（Ｉ）で表される化合物１モル当たり０．５〜１００モル、より好ましくは０．８〜１０モルである。
Next, the compound represented by formula (II) used in the present invention will be described in detail. In the general formula (II), R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom, or a substituted or unsubstituted alkyl group, aryl group, or heterocyclic group. Examples of the alkyl group, aryl group, and heterocyclic group are the alkyl groups, aryl groups, and heterocyclic groups described as the substituents for R 1 and R 2 described in the general formula (I). Groups. R 4 and R 5 may be bonded to each other to form a ring.
Preferably, one of R 4 and R 5 is a hydrogen atom and the other is an aryl group.
The range of the preferable usage-amount of the compound represented by general formula (II) is 0.5-100 mol with respect to 1 mol of compounds represented by general formula (I), More preferably, it is 0.8-10 mol.
次に、本発明に用いられる前記一般式（III）で表される化合物について詳しく説明する。一般式（III）において、Ｒ1、Ｒ2及びＱはそれぞれ前記一般式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2及びＱと同じ意味を表し、好ましい範囲も同様である。Ｒ4及びＲ5はそれぞれ前記一般式（II）におけるＲ4及びＲ5と同じ意味を表し、好ましい範囲も同様である。 Next, the compound represented by the general formula (III) used in the present invention will be described in detail. In the general formula (III), R 1 , R 2 and Q represent the same meaning as R 1 , R 2 and Q in the general formula (I), respectively, and preferred ranges thereof are also the same. R 4 and R 5 represent the same meaning as R 4 and R 5 in the general formula (II), respectively, and preferred ranges thereof are also the same.
好ましくは、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は前記一般式（IV）で表わされる化合物であり、前記一般式（III）で表わされる化合物は前記一般式（Ｖ）で表される化合物である。 Preferably, the compound represented by the general formula (I) is a compound represented by the general formula (IV), and the compound represented by the general formula (III) is a compound represented by the general formula (V). is there.
一般式（IV）において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は一般式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2及びＲ3と同じ意味を表し、好ましい範囲も同様である。
Ｙは−Ｃ＝Ｎ−とともに環を形成するのに必要な非金属原子群を表す。好ましくはＹが−Ｃ＝Ｎ−とともに形成する基は、１，１−ジオキソ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−イル基である。
In formula (IV), R 1, R 2 and R 3 are as defined R 1, R 2 and R 3 in formula (I), and preferred ranges are also the same.
Y represents a nonmetallic atom group necessary for forming a ring together with —C═N—. Preferably the group that Y forms with -C = N- is a 1,1-dioxo-1,2,4-benzothiadiazin-3-yl group.
一般式（Ｖ）において、Ｒ1、Ｒ2及びＹは一般式（IV）におけるＲ1、Ｒ2及びＹと同じ意味を表し、好ましい範囲も同様である。Ｒ4及びＲ5は一般式（II）におけるＲ4及びＲ5と同じ意味を表し、好ましい範囲も同様である。 In formula (V), R 1, R 2 and Y are as defined R 1, R 2 and Y in the general formula (IV), and preferred ranges are also the same. R 4 and R 5 represent the same meaning as R 4 and R 5 in formula (II), and preferred ranges are also the same.
一般式（Ｉ）で表されるエステル類をアルカリ加水分解する工程において、用いるアルカリとしてはアルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられる。好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。この工程において使用するアルカリの量は一般式（Ｉ）で表される化合物に対して好ましくは０．５〜１０００当量、より好ましくは１〜１００当量の割合で使用される。
得られたカルボン酸は塩として単離しても良いし、単離せずそのまま次の工程に用いても良いが、単離することが好ましい。この場合、加水分解する工程において用いたアルカリの金属塩として単離しても良いし、加水分解後、他のアルカリ金属の塩あるいはアルカリ土類金属の塩を添加して、そのアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の塩として単離しても良い。好ましくはバリウム塩として単離することが好ましい。
In the step of alkali hydrolysis of the ester represented by the general formula (I), alkali used includes alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide and the like. Sodium hydroxide and potassium hydroxide are preferred. The amount of alkali used in this step is preferably 0.5 to 1000 equivalents, more preferably 1 to 100 equivalents, relative to the compound represented by formula (I).
The obtained carboxylic acid may be isolated as a salt, or may be used as it is in the next step without being isolated, but is preferably isolated. In this case, it may be isolated as an alkali metal salt used in the hydrolysis step, or after hydrolysis, another alkali metal salt or alkaline earth metal salt may be added and the alkali metal or alkaline earth salt added. It may be isolated as a salt of a similar metal. Preferably it is isolated as a barium salt.
前記一般式（Ｉ）で表されるエステル類をアルカリ加水分解する工程、及びそのカルボン酸塩と前記一般式（II）で表される化合物との反応により前記一般式（III）で表される化合物を製造する工程において、用いることができる溶媒の具体例としてはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水などが挙げられ、これらの溶媒は単一で使用しても良いし、２種類以上を混合して使用しても良い。加水分解工程およびアミド化工程において、溶媒は同一でも異なっていてもよい。溶媒は一般式（Ｉ）で表される化合物１質量部あたり、あるいは一般式（II）で表される化合物１質量部あたり好ましくは０．５〜１０００質量部、より好ましくは１〜５０質量部の割合で使用される。 It is represented by the general formula (III) by the step of alkaline hydrolysis of the ester represented by the general formula (I) and the reaction between the carboxylate and the compound represented by the general formula (II). Specific examples of the solvent that can be used in the step of producing the compound include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, butyl acetate, toluene, chlorobenzene, nitrobenzene, hexane, heptane, dimethylacetamide, Examples thereof include dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, and water. These solvents may be used alone or in combination of two or more. . In the hydrolysis step and the amidation step, the solvents may be the same or different. The solvent is preferably 0.5 to 1000 parts by mass, more preferably 1 to 50 parts by mass per 1 part by mass of the compound represented by the general formula (I) or 1 part by mass of the compound represented by the general formula (II). Used at a rate of
一般式（Ｉ）で表されるエステル類をアルカリ加水分解して得られたカルボン酸塩と一般式（II）で表される化合物との反応により一般式（III）で表される化合物を製造する工程において、使用する酸無水物としてはカルボン酸無水物（例えば、無水酢酸、ピバリン酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物など）あるいはスルホン酸無水物（例えば、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物など）、スルフィン酸無水物（例えば、ベンゼンスルフィン酸無水物など）などが挙げられる。これらの中で、カルボン酸無水物あるいはスルホン酸無水物が好ましく、さらに好ましくはカルボン酸無水物である。これらの酸無水物は単独で使用しても二種類以上を組み合わせて使用しても良い。
この工程において、酸無水物の使用量としては一般式（II）で表される化合物に対して、好ましくは０．５〜１０００当量、より好ましくは１〜５０当量、さらに好ましくは１〜５当量の割合で使用される。
The compound represented by the general formula (III) is produced by the reaction of the carboxylate obtained by alkaline hydrolysis of the ester represented by the general formula (I) and the compound represented by the general formula (II). In this step, the acid anhydride used may be a carboxylic acid anhydride (for example, acetic anhydride, pivalic acid anhydride, trifluoroacetic acid anhydride, etc.) or a sulfonic acid anhydride (for example, methanesulfonic acid anhydride, trifluoromethanesulfone). Acid anhydride, etc.), sulfinic anhydride (eg, benzenesulfinic anhydride, etc.) and the like. Among these, a carboxylic acid anhydride or a sulfonic acid anhydride is preferable, and a carboxylic acid anhydride is more preferable. These acid anhydrides may be used alone or in combination of two or more.
In this step, the amount of acid anhydride used is preferably 0.5 to 1000 equivalents, more preferably 1 to 50 equivalents, and even more preferably 1 to 5 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (II). Used at a rate of
一般式（Ｉ）で表されるエステル類をアルカリ加水分解する工程、及びそのカルボン酸塩と一般式（II）で表される化合物との反応により一般式（III）で表される化合物を製造する工程においては、反応温度は−７８〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは５〜５０℃である。反応時間は、反応温度が室温付近の場合には、通常数時間で反応が終結するが、より低い温度で反応を行った場合や一般式（Ｉ）で表わされる化合物の種類、あるいは使用する溶媒の種類によっては数日間を要することもある。 The compound represented by the general formula (III) is produced by the step of alkali hydrolysis of the ester represented by the general formula (I) and the reaction between the carboxylate and the compound represented by the general formula (II). In the step, the reaction temperature is preferably -78 to 100 ° C, more preferably 5 to 50 ° C. With respect to the reaction time, when the reaction temperature is around room temperature, the reaction is usually completed within several hours. However, when the reaction is performed at a lower temperature, the type of the compound represented by the general formula (I), or the solvent used Depending on the type, it may take several days.
本発明の方法により合成できる一般式（III）で表される化合物は再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の方法を単独又は組み合わせて精製してもよい。 The compound represented by the general formula (III) that can be synthesized by the method of the present invention may be purified by a single method or a combination of methods such as recrystallization, distillation, and column chromatography.
一般式（Ｉ）で表されるエステル類をアルカリ加水分解する工程、及びそのカルボン酸塩と一般式（II）との反応により一般式（III）で表される化合物を製造する工程においては、大気中で行ってもよいが、窒素、ヘリウム、アルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行うほうが好ましい。 In the step of alkaline hydrolysis of the ester represented by the general formula (I) and the step of producing the compound represented by the general formula (III) by the reaction between the carboxylate and the general formula (II), Although it may be carried out in the air, it is preferably carried out in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen, helium or argon.
次に一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例を以下に示すが、本発明はこれらだけに限定されない。 Next, specific examples of the compound represented by the general formula (I) are shown below, but the present invention is not limited thereto.
次に一般式（II）で表される化合物の具体例を以下に示すが、本発明はこれらだけに限定されない。 Next, specific examples of the compound represented by the general formula (II) are shown below, but the present invention is not limited thereto.
次に一般式（III）で表される化合物の具体例を以下に示すが、本発明はこれらだけに限定されない。 Next, specific examples of the compound represented by the general formula (III) are shown below, but the present invention is not limited thereto.
以下、本発明を実施例に基づき更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated in detail based on an Example, this invention is not limited to these.
実施例１
＜例示化合物(III)−１の製造＞
Example 1
<Production of Exemplary Compound (III) -1>
５００ｍｌの三口フラスコに、メカニカルスターラーを設置して、水酸化ナトリウム４．４ｇ（０．１１０モル）、水８．８０ｍｌを加えて５０℃に加熱撹拌し、完全に完溶させたところに、例示化合物(Ｉ)−１を３８．３ｇ（０．１００モル）加えて同じ温度で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより原料の例示化合物(Ｉ)−１が消失したことを確認した後、さらに水１００ｍｌを加え、室温下で撹拌を続けた。さらに塩化バリウム二水和物１２．２ｇ（０．０５０モル）を加えて撹拌すると、白色の塩が析出してきた。生じた塩を速やかに濾過し、水で洗浄した。この粗結晶をヘキサンで分散洗浄し、化合物Ａを２１．２ｇ（収率５０．３％）で得た。この化合物Ａはこれ以上精製することなく、速やかに次工程の反応に用いた。 A mechanical stirrer was installed in a 500 ml three-necked flask, 4.4 g (0.110 mol) of sodium hydroxide and 8.80 ml of water were added, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. to completely dissolve it. 38.3 g (0.100 mol) of Compound (I) -1 was added and stirred at the same temperature for 1 hour. After confirming the disappearance of the exemplified compound (I) -1 as a raw material by thin layer chromatography, 100 ml of water was further added, and stirring was continued at room temperature. Further, when 12.2 g (0.050 mol) of barium chloride dihydrate was added and stirred, a white salt was precipitated. The resulting salt was quickly filtered and washed with water. The crude crystals were dispersed and washed with hexane to obtain 21.2 g (yield 50.3%) of Compound A. This compound A was immediately used for the next step reaction without further purification.
１００ｍｌの三口フラスコに、化合物Ａを５．０ｇ（５．９ミリモル）、トルエン２０ｍｌを加えて、氷冷下で撹拌しているところに、トリフルオロ酢酸無水物２．５ｇ（１２ミリモル）をゆっくりと滴下ロートを使って滴下した。氷冷下でそのまま３０分間撹拌後、例示化合物(II)−１を３．５ｇ（１２ミリモル）を加えたのち、室温に戻して３時間撹拌した。得られた混合物に水を加えて、反応を停止させ、有機層と水層を分離した。水層をさらにトルエンで３回抽出したあと、得られた有機層をまとめて硫酸マグネシウムで乾燥させた。無機塩を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の例示化合物(III)−１を３．０ｇ（収率４０％）得た。
1H-NMR（３００MHz，in CDCl3）：１２．７８（ｓ；１Ｈ），８．４２（ｓ；１Ｈ），８．１６（ｓ；１Ｈ），７．８２〜７．０５（ｍ；６Ｈ），４．８３（ｓ；１Ｈ），４．００〜３．９０（ｍ；２Ｈ），３．５５〜３．３３（ｍ；４Ｈ），２．７３（ｄ；２Ｈ），２．２０〜２．０２（ｍ；２Ｈ），１．６８〜１．０２（ｍ；２２Ｈ），０．９８〜０．７５（ｍ；９Ｈ）
生成物は、エノール形が主であり、ケト形を若干含むものであった。
To a 100 ml three-necked flask, 5.0 g (5.9 mmol) of compound A and 20 ml of toluene were added, and 2.5 g (12 mmol) of trifluoroacetic anhydride was slowly added while stirring under ice cooling. And using a dropping funnel. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 3.5 g (12 mmol) of Exemplified Compound (II) -1 was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 3 hours. Water was added to the obtained mixture to stop the reaction, and the organic layer and the aqueous layer were separated. The aqueous layer was further extracted three times with toluene, and the resulting organic layers were combined and dried over magnesium sulfate. Inorganic salts were filtered and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3.0 g (yield 40%) of the desired exemplary compound (III) -1.
1 H-NMR (300 MHz, in CDCl 3 ): 12.78 (s; 1H), 8.42 (s; 1H), 8.16 (s; 1H), 7.82 to 7.05 (m; 6H) ), 4.83 (s; 1H), 4.00 to 3.90 (m; 2H), 3.55 to 3.33 (m; 4H), 2.73 (d; 2H), 2.20 2.02 (m; 2H), 1.68 to 1.02 (m; 22H), 0.98 to 0.75 (m; 9H)
The product was mainly in enol form and contained some keto form.
実施例２
＜例示化合物(III)−２の製造＞
Example 2
<Production of Exemplary Compound (III) -2>
１００ｍｌの三口フラスコに、実施例１で調製した化合物Ａを５．０ｇ（５．９ミリモル）、トルエン２０ｍｌを加えて、氷冷下で撹拌しているところに、トリフルオロ酢酸無水物２．５ｇ（１２ミリモル）をゆっくりと滴下ロートを使って滴下した。氷冷下でそのまま３０分間撹拌後、例示化合物(II)−２を２．８ｇ（１２ミリモル）を加えたのち、室温に戻して３時間撹拌した。得られた混合物に水を加えて、反応を停止させ、有機層と水層を分離した。水層をさらにトルエンで３回抽出したあと、得られた有機層をまとめて硫酸マグネシウムで乾燥させた。無機塩を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の例示化合物(III)−２を２．９ｇ（収率４２％）得た。
1H-NMR（３００MHz，in CDCl3）：１２．７０（ｓ；１Ｈ），７．７８〜７．０２（ｍ；８Ｈ），６．８２（ｓ；１Ｈ），４．７９（ｓ；１Ｈ），３．９６〜３．８４（ｍ；２Ｈ），３．５０〜３．３０（ｍ；４Ｈ），２．９２（ｄ；２Ｈ），２．１１〜１．９７（ｍ；２Ｈ），１．７０〜１．２０（ｍ；１３Ｈ），０．９９〜０．８０（ｍ；９Ｈ）
生成物は、エノール形が主であり、ケト形を若干含むものであった。
To a 100 ml three-necked flask, 5.0 g (5.9 mmol) of Compound A prepared in Example 1 and 20 ml of toluene were added and stirred under ice cooling, while 2.5 g of trifluoroacetic anhydride was added. (12 mmol) was slowly added dropwise using a dropping funnel. After stirring for 30 minutes as it was under ice cooling, 2.8 g (12 mmol) of Exemplified Compound (II) -2 was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 3 hours. Water was added to the obtained mixture to stop the reaction, and the organic layer and the aqueous layer were separated. The aqueous layer was further extracted three times with toluene, and the resulting organic layers were combined and dried over magnesium sulfate. Inorganic salts were filtered and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.9 g (yield 42%) of the desired exemplary compound (III) -2.
1 H-NMR (300 MHz, in CDCl 3 ): 12.70 (s; 1H), 7.78 to 7.02 (m; 8H), 6.82 (s; 1H), 4.79 (s; 1H ), 3.96 to 3.84 (m; 2H), 3.50 to 3.30 (m; 4H), 2.92 (d; 2H), 2.11 to 1.97 (m; 2H), 1.70 to 1.20 (m; 13H), 0.99 to 0.80 (m; 9H)
The product was mainly in enol form and contained some keto form.
Claims (2)
The compound represented by the general formula (I) is a compound represented by the following general formula (IV), and the compound represented by the general formula (III) is a compound represented by the following general formula (V). The method for producing an amide according to claim 1, wherein:
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9732080B2 (en) | 2006-11-03 | 2017-08-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
| US10071979B2 (en) | 2010-04-22 | 2018-09-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
| US10081621B2 (en) | 2010-03-25 | 2018-09-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide |
| US10206877B2 (en) | 2014-04-15 | 2019-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases |
-
2005
- 2005-03-31 JP JP2005101825A patent/JP2006282534A/en active Pending
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