JP4135258B2

JP4135258B2 - NOVEL COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND INTERMEDIATE

Info

Publication number: JP4135258B2
Application number: JP14315599A
Authority: JP
Inventors: 尚之吉田; 國郎小笠原
Original assignee: Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp
Priority date: 1998-05-25
Filing date: 1999-05-24
Publication date: 2008-08-20
Anticipated expiration: 2019-05-24
Also published as: JP2000044514A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は強力な抗ガン作用を有するネプラノシンＡを効率的に製造するための中間体として有用な新規化合物とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ネプラノシンＡは下記の式で表される化合物であり、強力な抗ガン作用を有するカルバヌクレオシドであるが、その副作用が強いのでそれ自身は医薬品とはなっていない。しかしその特徴を生かした誘導体の合成及び生理活性の研究は幅広く行われている。そのため、ネプラノシンＡの誘導体にも応用が可能な効率的製造方法が望まれている。
【０００３】
【化２７】

【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来までの製造方法は必ずしも効率的とは言えなかった。例えばバンデワーレら（Synlett.,1991, 921）の方法では、糖誘導体であるL-リブロースを出発物質とし、１４工程を経て、総収率は１５％である。大平らの方法（Tetrahedron Letters, 1995, 36, 1537）では、保護基で修飾したＤ−リボースを出発物質として、９工程を要し、総収率は１２％である。最も最近の例であるトロストら（Tetrahedron Lett., 1997, 38,1707）の方法では、不斉触媒を用いた立体選択的合成手法を用いているが、１３工程を要し、総収率４％と低い値になっており、効率的な製造方法とは言えなかった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはネプラノシンＡの効率的製造方法を鋭意研究した結果、下記の式（１）で表される化合物を出発物質として式（６）で表される化合物を経由し、これに逆Diels-Alder反応を起こさせることにより、今までより短い工程で収率よくネプラノシンＡを製造できることを見いだし、またネプラノシンＡ製造の中間体として有用な新規化合物群を得た。
【０００６】
即ち、本発明が提供するネプラノシンＡ製造用中間体として有用な新規化合物は、下記の式 ( ６ ) で表される化合物であり、式（１）〜式（５）で表される化合物はその中間体である。
式（１）
【化２８】

（式中のＲ₁およびＲ₂は、それぞれ独立に水素または炭素数２〜２０のアルカノイル基を示す。）
【０００７】
式（２）
【化２９】

（式中のＸはハロゲン原子を示す。）
【０００８】
式（３）
【化３０】

（式中のＸはハロゲン原子、またＹは保護基を示す。）
【０００９】
式（４）
【化３１】

（式中のＸはハロゲン原子、またＹは保護基を示す。）
【００１０】
式（５）
【化３２】

（式中のＸはハロゲン原子、またＹは保護基を示す。）
【００１１】
式（６）
【化３３】

（式中のＹは保護基を示す。）
【００１６】
次に、本発明が提供するネプラノシンＡの効率的製造に有用な式 ( ６ ) で表される化合物の製造方法は、下記に示す（ａ）〜（ｅ）の各工程で構成される。
（ａ）式（１’）
【化３８】

で表される化合物にハロゲン化剤を反応させて、式（２）
【化３９】

（式中のＸはハロゲン原子を示す。）で表される化合物とする工程。
【００１７】
（ｂ）式（２）で表される化合物にヒドロキシル基を保護するための試薬を反応させて、式（３）
【化４０】

（式中のＸは上記の工程で導入されたハロゲン原子、またＹは保護基を示す。）で表される化合物とする工程。
【００１８】
（ｃ）式（３）で表される化合物を酸化剤で処理して、式（４）
【化４１】

（式中のＸおよびＹは上記の工程で導入された基を示す。）で表される化合物とする工程。
【００１９】
（ｄ）式（４）で表される化合物にケタール化剤を反応させて、式（５）
【化４２】

（式中のＸおよびＹは上記の工程で導入された基を示す。）で表される化合物とする工程。
【００２０】
（ｅ）式（５）で表される化合物を脱ハロゲン化剤で処理して、式（６）
【化４３】

（式中のＹは上記の工程で導入された基を示す）で表される化合物とする工程。
【００２５】
本発明は更に、式（１’）で表される光学活性化合物の製造方法を提供する。即ち、式（１１）で表されるラセミ化合物を、
【化４８】

加水分解酵素の存在下にアシル化剤を用いてエステル交換をおこなわしめ、式（１２）で表される光学活性なジエステルと式（１３）で表される光学活性なモノエステルとに光学分割し、アルコリシスによってそれぞれジオ−ルとする方法である。
【００２６】
【化４９】

【化５０】

（式中のＲ₃は炭素数１〜１９のアルキル基を示す）
【００２７】
【発明の実施の形態】
本発明の新規化合物、式（１）〜式（６）においてＲ_１あるいはＲ_２が示している炭素数２〜２０のアルカノイル基は、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、カプロイル基、エナントイル基、カプリロイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、イコサノイル基などであるが、これらの基に限定されるものではない。また、Ｘが示しているハロゲン原子の例として、Ｃｌ、ＢｒあるいはＩをあげることができる。
【００２８】
Ｙで示されている保護基は、有機合成技術においてヒドロキシル基を保護するために使用されるどのような基であってもよい。このような基の例として、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基などがあげられるが、これらの基に限定されるものではない。
【００２９】
次に、式（２）〜（６）で表される化合物について、その具体的な例を下記の式（２ａ）〜（１０ａ）に示す。
【化５１】

（式中のＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）
【００３１】
次に式（６）で表される化合物の製造方法について具体的に説明する。なお、以下の記述において光学活性化合物の両鏡像体の一方を示す場合には、式（１’）の場合を除き、両鏡像体を示す化合物番号にアポストロフィー（’）を付けて示すことにする。
ラセミ体である式（１１）で表される化合物は、次の反応工程図に示すように、ツバンネンバーグら（Tetrahedron, 1985, 41, 963）による方法で得られる化合物（１６）を還元することで得ることが出来る。即ち、入手容易なシクロペンタジエン及び１，４−ベンゾキノンからDiels-Alder反応を経て得られる化合物（１４）を過酸化水素水でエポキシ化した後、ファボルスキー転位を起こさせることにより化合物（１６）を得る。これを水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）で還元することにより化合物（１１）が得られるものである。
【００３２】
【化５３】

【００３３】
得られたラセミ体である化合物（１１）は、次の反応工程図に示すように、加水分解酵素とアシル化剤を用いることによりエステル交換され、光学活性なジエステル（１２）とモノエステル（１３）とに光学分割される。
【化５４】

【００３４】
ここで使用できる加水分解酵素としては、リパーゼ、エステラーゼ、プロテアーゼ、リポプロテインリパーゼなどと呼ばれるものを挙げることができる。これらの加水分解酵素の起源は動物由来、植物油来、菌由来のいずれでもよく、市販されている固定化物でも、抽出物を乾燥させたものでもよい。具体的にはシュウドモナス菌、カンジダ菌、パンクレアチン由来のものが好ましい。アシル化剤としては脂肪酸無水物、脂肪酸エステル類が利用できる。具体的にはトリグリセリド、無水酢酸、脂肪酸トリクロロエチル、脂肪酸イソプロペニル、脂肪酸ビニルが利用でき、特に脂肪酸ビニルが好ましい。反応溶媒としてはエーテル類、アルカン類、ベンゼン誘導体、ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどが利用できるが、中でもジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテルが好ましい。
【００３５】
反応温度は−２０〜２００℃の範囲であるが、中でも２０〜４０℃が好ましい。反応時間は１〜２０時間であるが、５〜８時間が好ましい。反応後の精製処理には、加水分解酵素を濾別した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの一般的分離方法を利用でき、それぞれの化合物を単離、取得することが出来る。得られた光学活性なジエステル（１２’）とモノエステル（１３’）は、それぞれ炭酸カリウムなどの塩基とメタノールなどのアルコール類によりアルコリシスすることによって光学活性なジオール（１’）とすることができる。
【００３６】
そして、式（１’）の化合物の（＋）−体からは、式（６）の化合物を経由して、最終的に（−）−ネプラノシンＡが得られ、（−）−体からは（＋）−ネプラノシンＡが得られる。以下では（−）−ネプラノシンＡの製造方法のうち、式（６）の化合物までの製造方法について述べるが、その鏡像体である（＋）−ネプラノシンＡは出発物質に式（１’）の化合物の（−）−体を用いる以外は同様にして製造することができる。
【００３７】
前述のように、本発明の式（６）の化合物の製造方法は（ａ）〜（ｅ）の工程で構成されるので、順を追って説明する。
工程（ａ）
式（１’）の化合物の（＋）−体をＮ−ブロモコハク酸イミドのような臭素化剤と反応させると、（＋）−９−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−５，８−エポキシトリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカ−３−エン（２ａ’）が得られる。
この工程で使用されるハロゲン化剤（クロル化剤、ブロム化剤あるいはヨード化剤）は、有機合成技術においてはよく知られたものであり、上述のＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）の他、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、ＤＩＰＨＯＳ−Ｃｌ₂、ＤＩＰＨＯＳ−Ｂｒ₂、塩化チオニル、臭化チオニルなどを挙げることができる。反応溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒を用いるのが好ましい。反応温度は−２０〜２０℃で、０℃付近が好ましい。また、反応時間は１〜１０時間であるが、２時間くらいが好ましい。
【００３８】
工程（ｂ）
イミダゾールを塩基に用い、前記化合物（２ａ’）とｔ−ブチルジメチルシリルクロリドとを反応させると前記化合物（２ａ’）の１級水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された（＋）−９−ブロモ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５，８−エポキシトリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカ−３−エン（３ａ’）が得られる。
この工程で使用されるヒドロキシル基保護剤は、有機合成技術においてはよく知られたものであり、例えばトリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基などに塩素あるいは臭素が結合したハロゲン化物を挙げることができる。これらに限定されるものではないが、上述のｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの他、トリメチルシリルクロリド、イソプロピルジメチルシリルクロリド等が好ましい。この反応では、遊離ハロゲン化水素を固定するための塩基を溶媒としても用いるが、その例としては前記のイミダゾールの他、ベンズイミダゾール、トリエチルアミン、ピリジン、ヘキサメチレンジシラザンなどを挙げることができる。また、反応温度は−２０〜４０℃、反応時間は１０〜２０時間である。
なお、保護剤が各種シリルクロリドやメトキシエトキシメチルハライドの場合は上記の塩基を用いるが、ベンジルハライドやメトキシメチルハライドの場合には塩基として水素化ナトリウムを用いる。また、ｔ-ブチル基で保護する場合は硫酸などの酸触媒存在下でイソブテンと反応させる。
【００３９】
工程（ｃ）
化合物（３ａ’）は、篭状の立体構造をとるため、四酸化オスミウムなどの酸化剤を作用させることにより、（＋）−９−ブロモ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３，４−ジヒドロキシ−５，８−エポキシトリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカン（４ａ’）へと立体選択的、位置特異的に導くことができる。
この工程で使用される酸化剤は、有機合成技術において不飽和結合を酸化してグリコールとするために使用される周知の酸化剤から任意に選ぶことができる。そのような酸化剤としては、例えば過マンガン酸カリウム、四酢酸鉛、四酸化オスミウム、四酸化ルテニウム、二酸化セレン＋過酸化水素などを挙げることができるが、上述の四酸化オスミウムが好ましい。
反応溶媒としては水やＴＨＦなどの極性溶媒が好ましく、反応温度は−２０〜４０℃、反応時間は１〜３０時間である。なお、酸化剤を触媒的に使用する場合には、メチルモルホリンＮ−オキシドなどの酸素源の存在下で反応を行う。
【００４０】
工程（ｄ）
前記化合物（４ａ’）の中に新たに得られる二箇所の水酸基に２，２−ジメトキシプロパンを反応させると、（＋）−９−ブロモ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３，４−［（ジメチルメチレン）ジオキシ］−５，８−エポキシトリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカン（５ａ’）が得られる。
この工程で使用するケタール化剤は、アセタール交換反応のためのアセタールであり、例えば２，２−ジメトキシプロパンや２，２−ジエトキシプロパンなどのアセタール類から任意に選ぶことができるが、ケトンアセタールが好ましい。この反応では、塩酸、塩化アンモニウム、ｐ−トルエンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸ピリジニウム、塩化アルミニウムあるいは酸型イオン交換樹脂などの酸触媒を使用し、アセトン、メチルエチルケトン、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦなど、常用の溶媒のうちアルコール類を除く比較的沸点の低い溶媒を用いる。反応温度は−２０〜４０℃であり、室温付近が好ましい。また反応時間は１５〜３０時間である。
【００４１】
工程（ｅ）
前記化合物（５ａ’）を活性亜鉛粉末で処理すると、（＋）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３，４−［（ジメチルメチレン）ジオキシ］−５−ヒドロキシ−トリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカ−８−エン（６ａ’）が得られる。
この工程で使用される脱ハロゲン化剤は、有機合成技術において使用される周知の脱ハロゲン化剤から任意に選ぶことができる。そのような脱ハロゲン化剤としては、例えば亜鉛、マグネシウム、ナトリウム、パラジウムなどの金属やヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどを挙げることができるが、通常は亜鉛が用いられる。メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、好ましくはメタノールを溶媒として用い、加熱還流させながら５〜２０時間反応させる。
【００４６】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。
参考例１
トリシクロ［６．２．１．０^2,7］ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオン（１４）２６．１３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）をアセトン１００ｍｌに溶解し、氷浴にて０℃まで冷却した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３３ｍｌを加えた。この混合物に０℃を維持したまま３４．５％過酸化水素水１４２ｍｌを滴下した。滴下後０℃にて１時間撹拌し、次いで水１００ｍｌを加えた。この混合液からジエチルエーテル（総量７００ｍｌ）にて生成物を抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残さとして淡黄白色結晶の４，５−エポキシ−トリシクロ［６．２．１．０^2,7］ウンデカ−９−エン−３，６−ジオン（１５）２８．０６ｇ（１４８ｍｍｏｌ，収率９８．３５％）を得た。
【００４７】
参考例２
４，５−エポキシ−トリシクロ［６．２．１．０^2,7］ウンデカ−９−エン−３，６−ジオン（１５）９．２８ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに懸濁させ、４５℃に加熱した．この懸濁液に水酸化ナトリウムの５Ｍ−エタノール溶液１８ｍｌを３０分かけて滴下した。反応混合液から減圧下にエタノールを留去した。残さにジエチルエーテル３００ｍｌを加えて溶解し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下にジエチルエーテルを留去し、残さとして暗褐色液体のエチル５−オキソ−トリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカ−３，８−ジエン−２−カルボキシレート（１６）６．５８ｇ（３０．１ｍｍｏｌ，収率６１．７８％）を得た。
【００４８】
実施例１
エチル５−オキソ−トリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカ−３，８−ジエン−２−カルボキシレート（１６）１．８４ｇ（８．４３ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌに溶解しアルゴン雰囲気下−７８℃に冷却して撹拌した。この反応液に水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）１．５Ｍ−トルエン溶液１９．７ｍｌ（２９．５ｍｍｏｌ）を２５分かけて滴下した。−７８℃を維持したまま３時間撹拌した後、冷却しながらアンモニア水を加えた。析出した固形物をガラスロートにて濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残さ２．０８ｇ（白色固体）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、２−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−トリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカ−３，８−ジエン（１１）０．９８ｇ（５．５ｍｍｏｌ，収率６５％）を得た。
【００４９】
この化合物（１１）についてのＩＲおよびＮＭＲによる分析の結果を下記に示す。
IR (neat): ν =3270 cm^-1
¹H NMR (CDC1₃): δ =1.60(lH, d, J=8.8 Hz), 1.68(lH, d, J=8.8 Hz),
2.70(2H, m), 2.96(lH, s), 3.67(lH, d, J=10.6 Hz), 3.84(lH, d, J=10.6 Hz), 4.76(lH, s), 5.53(lH, dd, J=5.5, 1.8 Hz)
【００５０】
実施例２
２−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−トリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカ−３，８−ジエン（１１）９８０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）と酢酸ビニル７５８ｍｇ（８．８ｍｍｏｌ）とをｔ−ブチルメチルエーテル３ｍｌに懸濁させ室温で撹拌した。この反応液にリパーゼ（東洋紡製：ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄｌｉｐａｓｅ、シュウドモナス菌由来）１ｇを加え、室温で８時間撹拌した。リパーゼを濾別後、濾液を減圧下に濃縮し黄色の残さを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付し、ジアセテート（１２’）５９０ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）、モノアセテート（１３’）４９５ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）をそれぞれ得た。
【００５１】
ジアセテート（１２’）についてのＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳによる分析の結果は下記の通りであった。
IR (neat): ν =2967, 1734 cm^-1
¹H NMR (CDC1₃): δ =1.52(lH, d, J=8.8 Hz), 1.60(lH, d, J=8.8 Hz),
1.99(3H, s), 2.01(3H, s), 2.69(lH, br s), 2.74(1H, br s),
4.07(1H, d, J=10.7 Hz), 4.34(lH, d, J=10.7 Hz), 5.50(2H, m),
5.95(2H, m)
MS: m/z=262 (M+). Anal. Calcd. for C15Hl8O4 (M+): m/z=262.1205
Found: m/z=262.1203
【００５２】
また、モノアセテート（１３’）についてのＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳによる分析の結果は下記の通りであった。
IR (neat): ν =3440, 2962, 1730 cm^-1
¹H NMR (CDC1₃): δ =1.60(1H, d, J=8.8 Hz), 1.68(1H, d, J=8.8 Hz),
2.05(3H, s), 2.64(1H, m), 2.78(1H, br s), 2.94(1H, br s),
4,12(1H, d. J=10.7 Hz), 4.36(1H, d, J=10.7 Hz), 4.76(1H, d, J=10.2 Hz),
5.54( I H, d, J=1 .4 Hz), 5.59(1 H, d, J=1 .4 Hz), 5.92(1H, m),
6.16(1H, m)
MS: m/z=220 (M+). Calcd. for Cl3Hl6O3 (M+): m/z=220.1099
Found: m/z=220.1104
【００５３】
次に、得られたジアセテート（１２’）５９０ｍｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６９１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチル４０ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下に濃縮して、（−）−２−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−トリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカ−３，８−ジエン３３０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）を得た。このものの比旋光度は、以下の値であった。
［α］_D ²⁶ −１６８．１１°（ｃ１．０３，ＥｔＯＨ）
さらに、本化合物を常法にてジベンゾエートに導き、光学分割カラム（ダイセル社製キラルセルＯＤ（５％−イソプロパノール−ｎ−ヘキサン溶液））で分析したところ、９２％ｅｅであった。
【００５４】
モノアセテート（１３’）についても、炭酸カリウムを３７３ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）に変えた以外は同様の操作を行い、（＋）−２−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−トリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカ−３，８−ジエン３６７ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）を得た。
このものの比旋光度は、以下の値であった。
［α］_D ³⁰ ＋１５４．８６°（ｃ１．０１，ＥｔＯＨ）
また、融点は１１６〜１１９℃であった。
更に、本化合物も常法にてジベンゾエートに導き、光学分割カラム（ダイセル社製キラルセルＯＤ（５％−イソプロパノール−ｎ−ヘキサン溶液））で分析したところ、＞９９％ｅｅであった。
【００５５】
実施例３
実施例２で得られた（＋）−２−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−トリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカ−３，８−ジエン（１’の（＋）−体）２８７ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、０℃に冷却して撹拌した。この溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド３２２ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃を維持したまま２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付し、（＋）−９−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−５，８−エポキシトリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカ−３−エン（２ａ’）４１４ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ、収率９９．６％）を得た。この化合物の比旋光度は、
［α］_D ²⁹ ＋１５３．１５°（ｃ０．３０２，ＣＨＣｌ₃）
であった。
【００５６】
また、この化合物（２ａ’）についてのＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳによる分析の結果は下記の通りであった。
IR (neat): ν =3409, 2972cm^-1
¹H NMR (CDC1₃): δ =1.73(1H, br), 2.17〜2.38 (1H, m), 3.48(2H, d),
4.08 (1H, d), 4.56〜4.69(3H, m), 5.70(1H, m), 6.0(1H, m)
MS: m/z=256 (M+). Calcd.for C11Hl3BrO2 (M+): m/z=256.0098
Found: m/z=256.0112
【００５７】
実施例４
（＋）−９−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−５，８−エポキシトリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカ−３−エン（２ａ’）、３１９ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、イミダゾール１２６．５ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍｌに溶解した溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２４２ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ｎ−ヘキサン８０ｍｌで希釈後、飽和食塩水で有機層を洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下で濃縮して残さを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝２／１）に付し、（＋）−９−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５，８−エポキシトリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカ−３−エン（３ａ’）４４７ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ収率９７％）を得た。この化合物の比旋光度は、
［α］_D ²⁸ ＋１１４．０６°（ｃ０．１６１，ＣＨＣｌ₃）
であった。
【００５８】
また、この化合物（３ａ’）についてのＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳによる分析の結果は下記の通りであった。
IR (neat): ν =2954, 2856, 1471, 1377cm^-1
¹H NMR (CDC1₃): δ =0.013(6H, s), 0.86(9H, s), 2.16〜2.38(2H, m),
2.39〜2.65(3H, m), 3.40(1H, d, J=10.0Hz),3.77(1H, d, J=10.0Hz),
4.13 (1H, d, J=2.5Hz), 4.61(2H, m), 5.77(1H, d, J=5.7Hz),
5.95(1H, dd, J=5.7, 2.5Hz)
MS: m/z=355(M+ -Me). Calcd. for C16H24BrO2Si (M+ -Me): m/z=355.0763
Found: m/z=355.0729
【００５９】
実施例５
（＋）−９−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５，８−エポキシトリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカ−３−エン（３ａ’）２８３ｍｇ（０．７６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌと水５ｍｌの混合溶媒に溶解し、０℃に冷却して撹拌した。この溶液に４−メチルモルフォリンＮ−オキシド１５５ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、及び四酸化オスミウム０．１９７Ｍ−ＴＨＦ溶液１．５ｍｌ（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その後室温に戻し一晩撹拌した。亜硫酸ナトリウム１０％水溶液１５ｍｌを加えた後、セライトで濾過した。濾過物を水、ＴＨＦ、ジエチルエーテルで良く洗浄した。洗浄液および濾液を集め、更にジエチルエーテル８０ｍｌで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗い硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下に溶媒を溜去して残さを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝２／１）に付し、（＋）−９−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキシ−５，８−エポキシトリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカン（４ａ’）２４６ｍｇ（０．６０７ｍｍｏｌ収率８０％）を得た。この化合物の比旋光度は、
［α］_D ²⁸ ＋５７．１５°（ｃ０．２６，ＣＨＣｌ₃）
であった。
【００６０】
また、この化合物（４ａ’）についてのＮＭＲおよびＭＳによる分析の結果は下記の通りであった。
¹H NMR (CDCl₃): δ =0,099(6H, s), 0.89(9H, s), 1.65(1H, brs),
1.95(1H, d, J=10.9Hz), 2.16〜2.38(2H, m), 2.37(2H, m),
2.62(1H, t, J=4.4Hz), 2.77(1H, m), 3.05(1H, d, J=5.2Hz),
3.51(1H, d, J=5.5Hz), 3.60(1H, d, J=10.2Hz), 3.81(1H, d, J=9.9Hz),
4.15(2H, m), 4.39(1H, t, J=4.9Hz), 4.53(1H, d, J=4.9Hz)
MS: m/z=389(M+ -Me). Calcd. for C16H26BrO4Si (M+ -Me): m/z=389.0318
Found: m/z=389.0397
【００６１】
実施例６
（＋）−９−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキシ−５，８−エポキシトリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカン（４ａ’）１８６ｍｇ（０．４５９ｍｍｏｌ）をアセトン３０ｍｌに溶解し、これにジメトキシプロパン７２ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩１５ｍｇを加え室温で一晩撹拌した。反応液にジエチルエーテル５０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下で濃縮して残さを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付し、（＋）−９−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３，４−［（ジメチルメチレン）ジオキシ］−５，８−エポキシトリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカン（５ａ’）２０５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。この化合物の比旋光度は
［α］_D ²⁹ ＋７３．１５°（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ₃）
であった。
【００６２】
また、この化合物（５ａ’）についてのＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳによる分析の結果は下記の通りであった。
IR (neat): ν =2928, 2855, 1471, 1380cm^-1
¹H NMR (CDC1₃): δ =0.023(6H, s), 0.86(9H, s), 1.24(3H, s), 1.41(3H, s),
2.02〜2.19(2H, m), 2.36(1H, m), 2.69(1H, m), 3.47(1H, d, J=9.9Hz),
3.63(1H, d, J=2.5Hz), 3.98(1H, d, J=9.6Hz), 4.37(1H, d, J=5.7Hz),
4.54(1H, m), 4.60(1H, d, J=5.5Hz)
MS: m/z=429(M+ -Me). Calcd. for C19H30BrO4Si (M+ -Me): m/z=429.1131
Found: m/z=429.1090
【００６３】
実施例７
（＋）−９−ブロモ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３，４−［（ジメチルメチレン）ジオキシ］−５，８−エポキシトリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカン（５ａ’）２０５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍｌに溶解し、活性亜鉛粉末１８２ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）、酢酸０．１ｍｌを加え、１０時間加熱環流した。反応液をセライトで濾過し、濾過物をメタノールで洗浄した。洗浄液と濾液を合せ、ジエチルエーテル８０ｍｌで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下で濃縮して、無色粉状結晶の（＋）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３，４−［（ジメチルメチレン）ジオキシ］−５−ヒドロキシ−トリシクロ［５．２．１．０^2,6］デカ−８−エン（６ａ’）１６０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。この化合物の比旋光度は、
［α］_D ³⁰ ＋１４７．０°（ｃ０．３０，ＣＨＣｌ₃）
であった。
【００６４】
また、この化合物（６ａ’）についてのＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳによる分析の結果は下記の通りであった。
IR (Nujol): ν =3313, 2924, 2854, 1462,1376cm^-1
¹H NMR (CDC1₃): δ =0.023(6H, s), 0.87(9H, s), 1.18(3H, s), 1.41(4H, m),
1.58(1H, m), 1.78(1H, brs), 2.40(1H, m), 2.86(1H, s), 3.05(1H, s),
3.52(1H, d, J=9.6Hz), 3.99(1H, d, J=4.9Hz), 4.07〜4.12(3H, m),
6.20(1H, m), 6.32(1H, m)
MS: m/z=366(M+). Calcd. for C20H34O4Si (M+): m/z=366.2226
Found: m/z=366.2242
【００７４】
【発明の効果】
本発明により、有機合成上有用なキラル素子となる光学活性２−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−トリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−３，８−ジエン（１’）を得ることが出来た。また、この化合物を出発物質として用い、ネプラノシンＡを効率的に製造するための有用な中間体である式（６）の化合物の製造法が見出された。また、式（６）の化合物製造の中間体として有用な新規化合物を得た。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel compound useful as an intermediate for efficiently producing neplanocin A having potent anticancer activity and a method for producing the same .
[0002]
[Prior art]
Neplanocin A is a compound represented by the following formula and is a carbanucleoside having a strong anticancer activity, but its side effects are strong, so it is not a pharmaceutical product itself. However, studies on synthesis and bioactivity of derivatives that take advantage of these characteristics have been extensively conducted. Therefore, an efficient production method that can be applied to a derivative of nepranosin A is desired.
[0003]
Embedded image

[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, conventional manufacturing methods are not always efficient. For example, in the method of Bandeware et al. (Synlett., 1991, 921), L-ribulose, a sugar derivative, is used as a starting material, and the total yield is 15% after 14 steps. The large flat method (Tetrahedron Letters, 1995, 36, 1537) requires 9 steps starting from D-ribose modified with a protecting group, and the total yield is 12%. The most recent example is the method of Torost et al. (Tetrahedron Lett., 1997, 38, 1707), which uses a stereoselective synthesis method using an asymmetric catalyst, but requires 13 steps and has a total yield of 4 %, Which is a low value and could not be said to be an efficient production method.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent research on an efficient method for producing nepranosin A, the present inventors have used a compound represented by the following formula (1) as a starting material and a compound represented by the formula (6). It was found that nepranosin A can be produced in a higher yield in a shorter process than before by causing the -Alder reaction, and a new compound group useful as an intermediate for nepranosin A production was obtained.
[0006]
That is, a novel compound useful as an intermediate for producing nepranosin A provided by the present invention is a compound represented by the following formula ( 6 ) , and the compounds represented by formula (1) to formula (5) are an intermediate.
Formula (1)
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(R ₁ and R ₂ in the formula each independently represent hydrogen or an alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms.)
[0007]
Formula (2)
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(X in the formula represents a halogen atom.)
[0008]
Formula (3)
Embedded image

(In the formula, X represents a halogen atom, and Y represents a protecting group.)
[0009]
Formula (4)
Embedded image

(In the formula, X represents a halogen atom, and Y represents a protecting group.)
[0010]
Formula (5)
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(In the formula, X represents a halogen atom, and Y represents a protecting group.)
[0011]
Formula (6)
Embedded image

(Y in the formula represents a protecting group.)
[0016]
Next, the method for producing a compound represented by the formula ( 6 ) useful for the efficient production of nepranosin A provided by the present invention comprises the following steps (a) to (e) .
(A) Formula (1 ')
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The compound represented by formula (2) is reacted with a halogenating agent.
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(X in a formula shows a halogen atom) The process made into the compound represented.
[0017]
(B) The compound represented by the formula (2) is reacted with a reagent for protecting the hydroxyl group, and the formula (3)
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(Wherein X represents a halogen atom introduced in the above step, and Y represents a protecting group).
[0018]
(C) treating the compound represented by the formula (3) with an oxidizing agent to obtain the formula (4)
Embedded image

(Wherein X and Y represent a group introduced in the above step).
[0019]
(D) a compound represented by the formula (4) is reacted with a ketalizing agent to give a formula (5)
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(Wherein X and Y represent a group introduced in the above step).
[0020]
(E) treating the compound represented by the formula (5) with a dehalogenating agent to give a compound of the formula (6)
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(Wherein Y represents a group introduced in the above step).
[0025]
The present invention further provides a method for producing an optically active compound represented by the formula (1 ′). That is, the racemic compound represented by the formula (11) is
Embedded image

Transesterification is carried out using an acylating agent in the presence of a hydrolase, and optical resolution is carried out into an optically active diester represented by the formula (12) and an optically active monoester represented by the formula (13). In this method, a diol is obtained by alcoholysis.
[0026]
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(R ₃ in the formula represents an alkyl group having 1 to 19 carbon atoms)
[0027]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms represented by R ₁ or R _{2 in} the novel compound of the present invention, formula (1) to formula (6) is, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group , Isovaleryl group, pivaloyl group, caproyl group, enanthoyl group, capryloyl group, lauroyl group, myristoyl group, palmitoyl group, stearoyl group, icosanoyl group, etc., but are not limited thereto. Examples of the halogen atom represented by X include Cl, Br, and I.
[0028]
The protecting group denoted Y may be any group used to protect the hydroxyl group in organic synthesis techniques. Examples of such groups are trimethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group (TBS), triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, tribenzylsilyl group, methoxymethyl group. , A methoxyethoxymethyl group, a t-butyl group, a benzyl group, a triphenylmethyl group, and the like, but are not limited to these groups.
[0029]
Next, specific examples of the compounds represented by the formulas (2) to (6) are shown in the following formulas (2a) to (10a).
Embedded image

(TBS in the formula represents a t-butyldimethylsilyl group.)
[0031]
Next , the manufacturing method of the compound represented by Formula (6) is demonstrated concretely. In the following description, when one of both enantiomers of the optically active compound is shown, the compound number indicating both enantiomers is shown with an apostrophe (') except for the case of formula (1'). .
The compound represented by the formula (11) which is a racemate is obtained by reducing the compound (16) obtained by the method according to Tubanenberg et al. (Tetrahedron, 1985, 41, 963) as shown in the following reaction process diagram. Can be obtained. That is, the compound (14) obtained from the easily available cyclopentadiene and 1,4-benzoquinone via the Diels-Alder reaction is epoxidized with hydrogen peroxide, and then the compound (16) is obtained by causing the Fabolsky rearrangement. . This is reduced with diisobutylaluminum hydride (DIBAL) to obtain compound (11).
[0032]
Embedded image

[0033]
The obtained racemic compound (11) was transesterified by using a hydrolase and an acylating agent as shown in the following reaction process diagram, and the optically active diester (12) and monoester (13) ) And optically divided.
Embedded image

[0034]
Examples of hydrolases that can be used here include so-called lipases, esterases, proteases, lipoprotein lipases and the like. The origin of these hydrolases may be animal-derived, vegetable oil-derived or fungus-derived, and may be a commercially available immobilized product or a dried extract. Specifically, those derived from Pseudomonas, Candida, and pancreatin are preferred. As the acylating agent, fatty acid anhydrides and fatty acid esters can be used. Specifically, triglyceride, acetic anhydride, fatty acid trichloroethyl, fatty acid isopropenyl, and fatty acid vinyl can be used, and fatty acid vinyl is particularly preferable. As the reaction solvent, ethers, alkanes, benzene derivatives, halogen solvents, acetonitrile, acetone, DMF, DMSO and the like can be used, and among them, diethyl ether, diisopropyl ether, and t-butyl methyl ether are preferable.
[0035]
The reaction temperature is in the range of -20 to 200 ° C, with 20 to 40 ° C being preferred. The reaction time is 1 to 20 hours, preferably 5 to 8 hours. For the purification treatment after the reaction, after separating the hydrolase, a general separation method such as silica gel column chromatography can be used, and each compound can be isolated and obtained. The obtained optically active diester (12 ′) and monoester (13 ′) can be converted into optically active diol (1 ′) by alcoholysis with a base such as potassium carbonate and an alcohol such as methanol, respectively. .
[0036]
And from the (+)-form of the compound of the formula (1 ′) , (−)-neplanocin A is finally obtained via the compound of the formula (6) , and from the (−)-form ( +)-Nepranosine A is obtained. In the following, among the methods for producing (−)-neplanocin A, a method for producing the compound of formula (6) will be described. The enantiomer (+)-neplanocin A is a compound of formula (1 ′) as a starting material. It can manufacture similarly except using (-)-body of.
[0037]
As mentioned above, since the manufacturing method of the compound of Formula (6) of this invention is comprised by the process of (a)- (e) , it demonstrates later on.
Step (a)
When the (+)-form of the compound of formula (1 ′) is reacted with a brominating agent such as N-bromosuccinimide, (+)-9-bromo-2-hydroxymethyl-5,8-epoxytricyclo [5.2.1.0 ^2,6] deca-3-ene (2a ') is obtained.
The halogenating agent (chlorinating agent, brominating agent or iodinating agent) used in this step is well known in the organic synthesis technology. In addition to the above-mentioned N-bromosuccinimide (NBS), For example, HCl, HBr, N-chlorosuccinimide (NCS), DIPHOS-Cl ₂ , DIPHOS-Br ₂ , thionyl chloride, thionyl bromide and the like can be mentioned. The reaction solvent is preferably a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane or the like. The reaction temperature is -20 to 20 ° C, preferably around 0 ° C. Moreover, although reaction time is 1 to 10 hours, about 2 hours are preferable.
[0038]
Step (b)
When imidazole was used as a base and the compound (2a ′) was reacted with t-butyldimethylsilyl chloride, the primary hydroxyl group of the compound (2a ′) was protected with a t-butyldimethylsilyl group (+)-9. -Bromo-2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-5,8-epoxytricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] dec-3-ene (3a ') is obtained.
The hydroxyl group protecting agent used in this step is well known in the organic synthesis technology, for example, trimethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, Examples thereof include halides in which chlorine or bromine is bonded to a t-butyldiphenylsilyl group, tribenzylsilyl group, methoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group, t-butyl group, benzyl group, triphenylmethyl group or the like. Although not limited to these, in addition to the above-mentioned t-butyldimethylsilyl chloride, trimethylsilyl chloride, isopropyldimethylsilyl chloride and the like are preferable. In this reaction, a base for fixing free hydrogen halide is also used as a solvent. Examples thereof include benzimidazole, triethylamine, pyridine, hexamethylene disilazane and the like in addition to the above-mentioned imidazole. Moreover, reaction temperature is -20-40 degreeC, and reaction time is 10 to 20 hours.
In addition, when the protective agent is various silyl chlorides or methoxyethoxymethyl halides, the above-described base is used. However, when the protective agent is benzyl halide or methoxymethyl halide, sodium hydride is used as the base. When protecting with a t-butyl group, it is reacted with isobutene in the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid.
[0039]
Step (c)
Since the compound (3a ′) takes a cage-like three-dimensional structure, (+)-9-bromo-2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-3,4 is obtained by allowing an oxidant such as osmium tetroxide to act. -Dihydroxy-5,8-epoxytricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] decane (4a ') can be stereoselectively and regiospecifically derived.
The oxidizing agent used in this step can be arbitrarily selected from well-known oxidizing agents used for oxidizing unsaturated bonds to glycols in organic synthesis techniques. Examples of such an oxidizing agent include potassium permanganate, lead tetraacetate, osmium tetroxide, ruthenium tetroxide, selenium dioxide + hydrogen peroxide, and the aforementioned osmium tetroxide is preferable.
The reaction solvent is preferably a polar solvent such as water or THF, the reaction temperature is −20 to 40 ° C., and the reaction time is 1 to 30 hours. In addition, when using an oxidizing agent as a catalyst, it reacts in presence of oxygen sources, such as methylmorpholine N-oxide.
[0040]
Step (d)
When 2,2-dimethoxypropane is reacted with two newly obtained hydroxyl groups in the compound (4a ′), (+)-9-bromo-2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-3,4 -[(Dimethylmethylene) dioxy] -5,8-epoxytricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] decane (5a ') is obtained.
The ketalizing agent used in this step is an acetal for an acetal exchange reaction, and can be arbitrarily selected from acetals such as 2,2-dimethoxypropane and 2,2-diethoxypropane. Is preferred. In this reaction, an acid catalyst such as hydrochloric acid, ammonium chloride, p-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, aluminum chloride or an acid ion exchange resin is used, and acetone, methyl ethyl ketone, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons are used. Of solvents having a relatively low boiling point excluding alcohols, such as common solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether and THF. The reaction temperature is -20 to 40 ° C., preferably around room temperature. The reaction time is 15 to 30 hours.
[0041]
Step (e)
When the compound (5a ′) is treated with activated zinc powder, (+)-2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-3,4-[(dimethylmethylene) dioxy] -5-hydroxy-tricyclo [5.2. 1.0 ^2,6 ] dec-8-ene (6a ′) is obtained.
The dehalogenating agent used in this step can be arbitrarily selected from known dehalogenating agents used in organic synthesis technology. Examples of such a dehalogenating agent include metals such as zinc, magnesium, sodium and palladium, sodium iodide, potassium iodide and the like, and zinc is usually used. An alcohol such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, preferably methanol is used as a solvent, and the reaction is carried out for 5 to 20 hours while heating under reflux.
[0046]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in more detail, this invention is not restrict | limited by these examples.
Reference example 1
Tricyclo [6.2.1.0 ^2,7 ] undeca-4,9-diene-3,6-dione (14) (26.13 g, 150 mmol) was dissolved in 100 ml of acetone and cooled to 0 ° C. in an ice bath. did. To this was added 33 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. 142 ml of 34.5% hydrogen peroxide water was added dropwise to this mixture while maintaining 0 ° C. After dropping, the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, and then 100 ml of water was added. The product was extracted from this mixture with diethyl ether (total amount 700 ml). The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was 28.06 g (148 mmol, yield 98.98 g) of 4,5-epoxy-tricyclo [6.2.1.0 ^2,7 ] undec-9-ene-3,6-dione (15) as pale yellowish white crystals. 35%).
[0047]
Reference example 2
9.28 g (48.8 mmol) of 4,5-epoxy-tricyclo [6.2.1.0 ^2,7 ] undec-9-ene-3,6-dione (15) was suspended in 50 ml of ethanol. Heated to ℃. To this suspension, 18 ml of 5M ethanol solution of sodium hydroxide was added dropwise over 30 minutes. Ethanol was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure. The residue was dissolved by adding 300 ml of diethyl ether, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate, and then diethyl ether was distilled off under reduced pressure. As a residue, ethyl 5-oxo-tricyclo [5 2.1.0 ^2,6 ] Deca-3,8-diene-2-carboxylate (16) (6.58 g, 30.1 mmol, 61.78% yield) was obtained.
[0048]
Example 1
Ethyl 5-oxo-tricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] deca-3,8-diene-2-carboxylate (16) (1.84 g, 8.43 mmol) was dissolved in toluene (30 ml) and dissolved in an argon atmosphere. Cool to -78 ° C and stir. To this reaction solution, 19.7 ml (29.5 mmol) of diisobutylaluminum hydride (DIBAL) 1.5M-toluene solution was added dropwise over 25 minutes. After stirring for 3 hours while maintaining -78 ° C., aqueous ammonia was added while cooling. The precipitated solid was filtered off with a glass funnel. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 2.08 g (white solid) of the residue. This was purified by silica gel column chromatography (eluent: n- hexane / ethyl acetate = 1/1) to give 2-hydroxymethyl-5-hydroxy - tricyclo [5.2.1.0 ^{2, 6]} deca -3 , 8-diene (11) 0.98 g (5.5 mmol, yield 65%) was obtained.
[0049]
The results of analysis by IR and NMR for this compound (11) are shown below.
IR (neat): ν = 3270 cm ^-1
¹ H NMR (CDC1 ₃ ): δ = 1.60 (lH, d, J = 8.8 Hz), 1.68 (lH, d, J = 8.8 Hz),
2.70 (2H, m), 2.96 (lH, s), 3.67 (lH, d, J = 10.6 Hz), 3.84 (lH, d, J = 10.6 Hz), 4.76 (lH, s), 5.53 (lH, dd , J = 5.5, 1.8 Hz)
[0050]
Example 2
2-hydroxymethyl-5-hydroxy-tricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] deca-3,8-diene (11) (980 mg, 5.5 mmol) and vinyl acetate (758 mg, 8.8 mmol) were t. -Suspended in 3 ml of butyl methyl ether and stirred at room temperature. 1 g of lipase (manufactured by Toyobo: Immobilized lipase, derived from Pseudomonas) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The lipase was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a yellow residue. This was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1), 590 mg (2.25 mmol) of diacetate (12 ′), 495 mg (2.25 mmol) of monoacetate (13 ′). Respectively.
[0051]
The results of analysis by IR, NMR and MS for diacetate (12 ′) were as follows.
IR (neat): ν = 2967, 1734 cm ^-1
¹ H NMR (CDC1 ₃ ): δ = 1.52 (lH, d, J = 8.8 Hz), 1.60 (lH, d, J = 8.8 Hz),
1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.69 (lH, br s), 2.74 (1H, br s),
4.07 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.34 (lH, d, J = 10.7 Hz), 5.50 (2H, m),
5.95 (2H, m)
MS: m / z = 262 (M +). Anal.Calcd.for C15Hl8O4 (M +): m / z = 262.1205
Found: m / z = 262.1203
[0052]
Moreover, the result of the analysis by IR, NMR, and MS about monoacetate (13 ') was as follows.
IR (neat): ν = 3440, 2962, 1730 cm ^-1
¹ H NMR (CDC1 ₃ ): δ = 1.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 1.68 (1H, d, J = 8.8 Hz),
2.05 (3H, s), 2.64 (1H, m), 2.78 (1H, br s), 2.94 (1H, br s),
4,12 (1H, d.J = 10.7 Hz), 4.36 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.76 (1H, d, J = 10.2 Hz),
5.54 (IH, d, J = 1.4 Hz), 5.59 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 5.92 (1H, m),
6.16 (1H, m)
MS: m / z = 220 (M +). Calcd.for Cl3Hl6O3 (M +): m / z = 220.1099
Found: m / z = 220.1104
[0053]
Next, 590 mg of the obtained diacetate (12 ′) was dissolved in 20 ml of methanol, 691 mg (5.0 mmol) of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction product was extracted with 40 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give (−)-2-hydroxymethyl-5-hydroxy-tricyclo [5.2.1.0 ^2,6 Deca-3,8-diene (330 mg, 1.85 mmol) was obtained. The specific rotation of this product was the following value.
[Α] _D ²⁶ -168.11 ° (c1.03, EtOH)
Furthermore, when this compound was led to dibenzoate by a conventional method and analyzed by an optical resolution column (Chiral Cell OD (5% -isopropanol-n-hexane solution) manufactured by Daicel Corporation), it was 92% ee.
[0054]
For monoacetate (13 ′), the same operation was performed except that potassium carbonate was changed to 373 mg (2.7 mmol), and (+)-2-hydroxymethyl-5-hydroxy-tricyclo [5.2.1. 0 ^2,6] was obtained deca-3,8-diene 367mg a (2.06mmol).
The specific rotation of this product was the following value.
[Α] _D ³⁰ + 154.86 ° (c1.01, EtOH)
Moreover, melting | fusing point was 116-119 degreeC.
Furthermore, this compound was also led to dibenzoate by a conventional method, and was analyzed by an optical resolution column (Chiral Cell OD (5% -isopropanol-n-hexane solution) manufactured by Daicel Corporation). As a result, it was> 99% ee.
[0055]
Example 3
(+)-2-Hydroxymethyl-5-hydroxy-tricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] deca-3,8-diene ((+)-form of 1 ′) obtained in Example 2 287 mg (1.6 mmol) was dissolved in 30 ml of dichloromethane, cooled to 0 ° C. and stirred. To this solution, 322 mg (1.8 mmol) of N-bromosuccinimide was added and stirred for 2 hours while maintaining 0 ° C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 1/2) to give (+)-9-bromo-2-hydroxymethyl- 414 mg (1.6 mmol, 99.6% yield) of 5,8-epoxytricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] dec-3-ene (2a ′) was obtained. The specific rotation of this compound is
[Α] _D ²⁹ + 153.15 ° (c 0.302, CHCl ₃ )
Met.
[0056]
Further, the results of analysis by IR, NMR and MS of this compound (2a ′) were as follows.
IR (neat): ν = 3409, 2972cm ^-1
¹ H NMR (CDC1 ₃ ): δ = 1.73 (1H, br), 2.17-2.38 (1H, m), 3.48 (2H, d),
4.08 (1H, d), 4.56 to 4.69 (3H, m), 5.70 (1H, m), 6.0 (1H, m)
MS: m / z = 256 (M +). Calcd.for C11Hl3BrO2 (M +): m / z = 256.0098
Found: m / z = 256.0112
[0057]
Example 4
(+) - 9-bromo-2-hydroxymethyl-5,8-epoxytricyclo [5.2.1.0 ^2,6] dec-3-ene (2a '), 319mg (1.24mmol ), imidazole To a solution obtained by dissolving 126.5 mg (1.86 mmol) in 30 ml of DMF, 242 mg (1.6 mmol) of t-butyldimethylsilyl chloride was added and stirred overnight at room temperature. After dilution with 80 ml of n-hexane, the organic layer was washed with saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue was concentrated under reduced pressure. This was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / diethyl ether = 2/1), and (+)-9-bromo-2- (t-butyldimethylsilyloxymethyl) -5,8-epoxy. 447 mg (1.20 mmol yield 97%) of tricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] dec-3-ene (3a ′) was obtained. The specific rotation of this compound is
[Α] _D ²⁸ + 114.06 ° (c 0.161, CHCl ₃ )
Met.
[0058]
Further, the results of analysis by IR, NMR and MS of this compound (3a ′) were as follows.
IR (neat): ν = 2954, 2856, 1471, 1377cm ^-1
¹ H NMR (CDC1 ₃ ): δ = 0.013 (6H, s), 0.86 (9H, s), 2.16-2.38 (2H, m),
2.39 to 2.65 (3H, m), 3.40 (1H, d, J = 10.0Hz), 3.77 (1H, d, J = 10.0Hz),
4.13 (1H, d, J = 2.5Hz), 4.61 (2H, m), 5.77 (1H, d, J = 5.7Hz),
5.95 (1H, dd, J = 5.7, 2.5Hz)
MS: m / z = 355 (M + -Me) .Calcd.for C16H24BrO2Si (M + -Me): m / z = 355.0763
Found: m / z = 355.0729
[0059]
Example 5
(+)-9-Bromo-2- (t-butyldimethylsilyloxymethyl) -5,8-epoxytricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] dec-3-ene (3a ′) 283 mg ( 0.762 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 15 ml of THF and 5 ml of water, cooled to 0 ° C. and stirred. To this solution, 155 mg (1.14 mmol) of 4-methylmorpholine N-oxide and 1.5 ml (0.3 mmol) of an osmium tetroxide 0.197 M-THF solution were added. The mixture was then returned to room temperature and stirred overnight. After adding 15 ml of 10% aqueous sodium sulfite solution, the mixture was filtered through Celite. The filtrate was washed well with water, THF, and diethyl ether. The washings and filtrate were collected and further diluted with 80 ml of diethyl ether. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. This was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / diethyl ether = 2/1) to give (+)-9-bromo-2- (t-butyldimethylsilyloxymethyl) -3,4-dihydroxy. 246 mg (0.607 mmol yield 80%) of -5,8-epoxytricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] decane (4a ′) was obtained. The specific rotation of this compound is
[Α] _D ²⁸ + 57.15 ° (c 0.26, CHCl ₃ )
Met.
[0060]
Moreover, the result of the analysis by NMR and MS about this compound (4a ') was as follows.
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 0,099 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.65 (1H, brs),
1.95 (1H, d, J = 10.9Hz), 2.16-2.38 (2H, m), 2.37 (2H, m),
2.62 (1H, t, J = 4.4Hz), 2.77 (1H, m), 3.05 (1H, d, J = 5.2Hz),
3.51 (1H, d, J = 5.5Hz), 3.60 (1H, d, J = 10.2Hz), 3.81 (1H, d, J = 9.9Hz),
4.15 (2H, m), 4.39 (1H, t, J = 4.9Hz), 4.53 (1H, d, J = 4.9Hz)
MS: m / z = 389 (M + -Me) .Calcd.for C16H26BrO4Si (M + -Me): m / z = 389.0318
Found: m / z = 389.0397
[0061]
Example 6
(+)-9-Bromo-2- (t-butyldimethylsilyloxymethyl) -3,4-dihydroxy-5,8-epoxytricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] decane (4a ′) 186 mg (0.459 mmol) was dissolved in 30 ml of acetone, and 72 mg (0.69 mmol) of dimethoxypropane and 15 mg of p-toluenesulfonic acid pyridinium salt were added thereto and stirred at room temperature overnight. 50 ml of diethyl ether was added to the reaction solution, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. This solution was dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain a residue. This was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1), and (+)-9-bromo-2- (t-butyldimethylsilyloxymethyl) -3,4- [ 205 mg (0.46 mmol, 100% yield) of (dimethylmethylene) dioxy] -5,8-epoxytricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] decane (5a ′) was obtained. The specific rotation of this compound is [α] _D ²⁹ + 73.15 ° (c 0.12, CHCl ₃ ).
Met.
[0062]
Further, the results of analysis by IR, NMR and MS of this compound (5a ′) were as follows.
IR (neat): ν = 2928, 2855, 1471, 1380cm ^-1
¹ H NMR (CDC1 ₃ ): δ = 0.023 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.24 (3H, s), 1.41 (3H, s),
2.02 ~ 2.19 (2H, m), 2.36 (1H, m), 2.69 (1H, m), 3.47 (1H, d, J = 9.9Hz),
3.63 (1H, d, J = 2.5Hz), 3.98 (1H, d, J = 9.6Hz), 4.37 (1H, d, J = 5.7Hz),
4.54 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 5.5Hz)
MS: m / z = 429 (M + -Me) .Calcd.for C19H30BrO4Si (M + -Me): m / z = 429.1131
Found: m / z = 429.1090
[0063]
Example 7
(+)-9-Bromo-2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-3,4-[(dimethylmethylene) dioxy] -5,8-epoxytricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] decane (5a ′) 205 mg (0.46 mmol) was dissolved in 30 ml of methanol, 182 mg (2.76 mmol) of active zinc powder and 0.1 ml of acetic acid were added, and the mixture was heated to reflux for 10 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was washed with methanol. The washing solution and the filtrate were combined, diluted with 80 ml of diethyl ether, and then washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The solution was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give colorless powdery crystals of (+)-2- (t-butyldimethylsilyloxymethyl) -3,4-[(dimethylmethylene) dioxy]. 160 mg (0.44 mmol, 95% yield) of -5-hydroxy-tricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] dec-8-ene (6a ′) was obtained. The specific rotation of this compound is
[Α] _D ³⁰ + 147.0 ° (c 0.30, CHCl ₃ )
Met.
[0064]
Further, the results of analysis by IR, NMR and MS of this compound (6a ′) were as follows.
IR (Nujol): ν = 3313, 2924, 2854, 1462,1376cm ^-1
^{_{1 H NMR (CDC1 3):}} δ = 0.023 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.18 (3H, s), 1.41 (4H, m),
1.58 (1H, m), 1.78 (1H, brs), 2.40 (1H, m), 2.86 (1H, s), 3.05 (1H, s),
3.52 (1H, d, J = 9.6Hz), 3.99 (1H, d, J = 4.9Hz), 4.07 ~ 4.12 (3H, m),
6.20 (1H, m), 6.32 (1H, m)
MS: m / z = 366 (M +). Calcd. For C20H34O4Si (M +): m / z = 366.2226
Found: m / z = 366.2242
[0074]
【The invention's effect】
According to the present invention, optically active 2-hydroxymethyl-5-hydroxy-tricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] deca-3,8-diene (1 ′), which is a chiral element useful for organic synthesis, is obtained. I was able to. Moreover, the manufacturing method of the compound of Formula (6) which is a useful intermediate for manufacturing nepranosin A efficiently was discovered using this compound as a starting material. In addition, a novel compound useful as an intermediate for producing the compound of formula (6) was obtained.

Claims

Formula (1)

(Wherein R ₁ and R ₂ each independently represents hydrogen or an alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms).

Formula (2)

(Wherein X represents a halogen atom).

The compound according to claim 2, wherein X is Br.

Formula (3)

(Wherein X represents a halogen atom, and Y represents a protecting group).

The compound according to claim 4, wherein X is Br and Y is a t-butyldimethylsilyl group.

Formula (4)

(Wherein X represents a halogen atom, and Y represents a protecting group).

The compound according to claim 6, wherein X is Br and Y is a t-butyldimethylsilyl group.

Formula (5)

(Wherein X represents a halogen atom, and Y represents a protecting group).

The compound according to claim 8, wherein X is Br and Y is a t-butyldimethylsilyl group.

Formula (6)

(Wherein Y represents a protecting group).

The compound according to claim 10, wherein Y is a t-butyldimethylsilyl group.

Formula (11)

Is transesterified with an acylating agent in the presence of a hydrolase to give a compound of formula (12)

(Wherein R ₃ represents an alkyl group having 1 to 19 carbon atoms) and an optically active diester represented by the formula (13)

(Wherein R ₃ represents an alkyl group having 1 to 19 carbon atoms) and is optically resolved to a monoester represented by the optically active formula (1 ′)

The manufacturing method of the compound represented by these.

The method for producing a compound represented by the optically active formula (1 ') according to claim 12 , wherein the acylating agent is a fatty acid vinyl.

The method for producing a compound represented by the optically active formula (1 ′) according to claim 12 , wherein the hydrolase is a hydrolase derived from Pseudomonas bacteria.

The method for producing a compound represented by the optically active formula (1 ') according to claim 12 , wherein the acylating agent is fatty acid vinyl, and the hydrolase is a hydrolase derived from Pseudomonas bacteria.

The manufacturing method of the compound represented by Formula ( 6 ) which consists of the process of (a)- (e) shown below.
(A) Formula (1 ')

The compound represented by formula (2) is reacted with a halogenating agent.

(X in a formula shows a halogen atom) The process made into the compound represented.
(B) The compound represented by the formula (2) is reacted with a reagent for protecting the hydroxyl group, and the formula (3)

(Wherein X represents a halogen atom introduced in the above step, and Y represents a protecting group).
(C) treating the compound represented by the formula (3) with an oxidizing agent to obtain the formula (4)

(Wherein X and Y represent a group introduced in the above step).
(D) a compound represented by the formula (4) is reacted with a ketalizing agent to give a formula (5)

(Wherein X and Y represent a group introduced in the above step).
(E) treating the compound represented by the formula (5) with a dehalogenating agent to give a compound of the formula (6)

(Wherein Y represents a group introduced in the above step) .