JP4131744B2 - Discrimination of bacterial infections of platelet preparations using difference spectra - Google Patents
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Description
本発明は、近赤外分光法により血小板製剤の細菌汚染の有無を非侵襲的に検出する血小板製剤非侵襲検査方法、及び当該方法により安全性が確認された血小板製剤に関する。 The present invention relates to a platelet preparation non-invasive test method for non-invasively detecting the presence or absence of bacterial contamination of a platelet preparation by near infrared spectroscopy, and a platelet preparation whose safety has been confirmed by the method.
血小板製剤の細菌感染の測定方法としては、細菌培養法(非特許文献1、非特許文献2)及び細菌スキャン法(非特許文献3)がある。
前者は細菌の増殖に伴いモニターの酸素圧が低下する又は炭酸ガス圧が上昇する原理を応用したものであり、後者は細菌を染色して顕微鏡でスキャンするものである。
As a method for measuring bacterial infection of a platelet preparation, there are a bacterial culture method (Non-patent
The former applies the principle that the oxygen pressure of the monitor decreases or the carbon dioxide pressure increases as the bacteria grow, and the latter stains the bacteria and scans them with a microscope.
また、血液に関する分析について関連する先行技術として特許文献1〜特許文献6が知られている。
特許文献1には、所定の温度に調整した血液試料入り採血管または採血バッグに、外側から700nm〜1100nm域の分光した近赤外光を照射して透過光強度を測定し、次いで、波長に対して吸光度をプロットした近赤外吸収スペクトルから検量線を用いて化学成分および理化学的特性に関する情報を抽出する方法が開示されている。
In
特許文献2には、血液バッグ中の血漿を代表する血漿検体にヘモグロビン(Hb)、胆汁色素、脂質粒子のような光散乱物質干渉体が含まれているかどうかを判定する方法として、血液バッグの外側から波長475〜910nmの光を照射し、血液バッグに含まれる血漿試料の異なる波長の光の吸光度を測定し、次いでこの吸光度を、血漿試料中の干渉体に対する標準測定を用いて較正して得られた値と比較し、光散乱物質干渉体が含まれているかどうかを決定する方法が提案されている。
In
特許文献3には、血液バッグ内に保存された血小板製剤中に保存血小板の生存率を、非破壊的に測定する光学的測定方法が提案されている。具体的には、血液バッグを横向状態として、これを平板で挟むことで、所定厚さの流路である測定用血小板製剤層とし、この層を介して二つの貯溜部に区分し、血液バッグの静止状態で直交方向の光線を照射し、その測定用血小板製剤層の透過光を測知して静的光透過強度を得、当該血液バッグを所定流速による横向揺動下で、上記と同じ測定操作により、動的光透過強度を得、この動的光透過強度と静的光透過強度との相差値と静的光透過強度との比である光透過強度の変化率を演算し、当該変化率と、血液バッグ内の正常な血小板比率を示す%DISKとの相関係数から、その血小板比率を算出するようにしている。また、照射する光の波長としては950nmの近赤外光を使用したことが記載されている。
特許文献4には、血液分析物の濃度を非侵襲的に決定する手法として、多重スペクトル分析を用いたケモメトリックス技術を使用し、未知の値を校正された基準値と比較する方法が提案されている。この文献では、ケモメトリックス技術として主成分分析(PCA)が挙げられ、特に測定光の波長が約2120〜2180nmの範囲では反射強度差に著しい変化があり、この反射強度差は血液グルコースレベルの増加と直線関係で増加することについて記載されている。
特許文献5には、液体と血球の混合物を含む血管中の血液の特性を非侵襲的に測定する方法として、異なる二本の光ビーム(波長770nm〜950nmと波長480nm〜590nm)を用い、反射光の検出強度の比率を分析することで、ヒトの血管に含まれる液体と血球の混合物を非侵襲的に測定することが記載されている。 In Patent Document 5, two different light beams (wavelengths of 770 nm to 950 nm and wavelengths of 480 nm to 590 nm) are used as a method for noninvasively measuring the characteristics of blood in a blood vessel containing a mixture of liquid and blood cells. It is described that a mixture of liquid and blood cells contained in a human blood vessel is noninvasively measured by analyzing the ratio of the detected intensity of light.
特許文献6には、構造のスペクトル応答に基づき、その構造の化学組成のような特性を予測するのに適したケモメトリクス法を適用した血管壁の近赤外線分光分析について記載されている。具体的には、収集したスペクトル中の不要な信号を抑制するためのケモメトリクス法として、具体的に、部分最小自乗判別分析法(PLS−DA)、マハラノビス距離および大きい残差(augmented Residual)を用いる主成分分析法(PCA/MDR)、K最近距離(K−nearest neighbor)を用いる主成分分析法,ユークリッド距離を用いる主成分分析法、シムカ(soft independent modeling by class analogy)(SIMCA)、ブートストラップ誤差調整単一サンプル法(bootstrap error-adjusted single-sample technique)(BEST)が挙げられている。
採血バッグに入った試料の近赤外スペクトルを非侵襲で測定することについては特許文献1〜5に開示されている。また、試料中の特定物質の濃度を測定するため基準値と比較するのは特許文献4に開示されるように公知である。更に、スペクトル分析の際にケモメトリクス法、即ち、数学的または統計学的手法を用いることも一般的に行われている。
しかしながら、血小板の測定に関しては、上記した一般的な手法では解消できない問題がある。
つまり、製造された血小板製剤は全て同一の組成から成るわけではなく、僅かながら化学的・物理的特性の違い(個体差)がある。この僅かな差によって、血小板製剤のスペクトルは大きく変動する。このため、細菌感染の有無による血小板製剤中の成分の微少変化を捕らえるには、血小板製剤の個体差の影響を低減する必要があるが、上述した先行技術ではこの課題を解消することはできない。
However, regarding the measurement of platelets, there is a problem that cannot be solved by the general method described above.
That is, the manufactured platelet preparations do not all have the same composition, and there are slight differences in chemical and physical properties (individual differences). This slight difference greatly fluctuates the spectrum of the platelet preparation. For this reason, in order to capture minute changes in the components in the platelet preparation due to the presence or absence of bacterial infection, it is necessary to reduce the influence of individual differences in the platelet preparation, but the above-mentioned prior art cannot solve this problem.
本発明は、血小板製剤の検査用試料を採血バッグから取り出すことなく、血小板製剤の細菌感染を非侵襲で迅速に検出する血小板製剤非侵襲検査方法において、差スペクトルを用いて健全試料と細菌感染試料を明確に識別する解析手法を提供する。 The present invention relates to a platelet preparation non-invasive test method for non-invasive and rapid detection of bacterial infection of a platelet preparation without taking out a sample for examination of the platelet preparation from a blood collection bag. Analytical methods for clearly identifying
上記目的を達成するため、本発明は、採血バッグに入った血小板製剤の近赤外スペクトルを、血小板製剤を採血バッグから取り出すことなく、透過法或いはインタラクタンス法により血小板製剤製造直後から経時的に測定し、細菌感染試料と健全試料のスペクトルの経時的変化を分光学的手法により解析し、未知試料のスペクトルの経時的変化を細菌感染試料と健全試料のそれと比較することにより未知試料の細菌感染の有無を識別する血小板製剤非侵襲検査方法において、解析に用いるスペクトルは血小板製剤製造後の最初に測定したスペクトルを基準とした差スペクトルとした。 In order to achieve the above object, the present invention provides a near-infrared spectrum of a platelet preparation contained in a blood collection bag over time from immediately after production of the platelet preparation by the transmission method or interactance method without removing the platelet preparation from the blood collection bag. Measure and analyze the time course of the spectrum of the bacterially infected sample and the healthy sample by spectroscopic techniques, and compare the time course of the spectrum of the unknown sample with that of the bacterially infected sample and that of the healthy sample. In the platelet preparation non-invasive test method for identifying the presence or absence of the platelet preparation, the spectrum used for the analysis was a difference spectrum based on the spectrum first measured after the preparation of the platelet preparation.
前記未知試料の細菌感染の有無を判別する方法は、健全試料の感染度を0(零)、
細菌感染試料のそれを1とするPLS回帰によって作成される回帰モデルを、未知試料に適用することにより得られる感染度の推定値から判別する方法が挙げられる。感染度の推定値がある一定値(例えば0.4)未満の場合、未知試料は健全試料とし、前記一定値以上の場合、未知試料は細菌感染試料と判断する。
The method of determining the presence or absence of bacterial infection of the unknown sample is based on setting the degree of infection of a healthy sample to 0 (zero),
There is a method of discriminating from the estimated value of the degree of infection obtained by applying a regression model created by PLS regression with a bacterial infection sample being 1 to an unknown sample. When the estimated value of the infection level is less than a certain value (for example, 0.4), the unknown sample is determined as a healthy sample, and when the estimated value is equal to or greater than the certain value, the unknown sample is determined as a bacterial infection sample.
採血バッグは光を通しにくいため、通常用いる波長帯域(2500nm程度)の近赤外線を用いるとノイズが大きく測定誤差が生じやすい。そこで、通常用いる波長帯域の領域の10〜100倍の透過力を有する波長700nm〜1100nmの短波長域の近赤外光を用いることが好ましい。
Since the blood collection bag is difficult to transmit light, using near-infrared rays in the wavelength band normally used (about 2500 nm) causes large noise and tends to cause measurement errors. Therefore, it is preferable to use near-infrared light having a short wavelength range of 700 nm to 1100 nm having a
また、血小板製剤のスペクトルは、血小板製剤の化学的・物理的特性の違い(個体差)によって大きく変動することから、細菌感染の有無による血小板製剤中の成分の微少変化を捕らえるには、血小板製剤の個体差の影響を低減するため、解析に用いるスペクトルは血小板製剤製造後の最初に測定したスペクトルを基準とした差スペクトルとする。スペクトル解析に先立ち、前記差スペクトルには移動平均、微分、及びMSC処理などの何れか1つ或いは組み合わせによる前処理を施すことが可能である。 In addition, since the spectrum of platelet preparations varies greatly depending on the chemical and physical characteristics (individual differences) of platelet preparations, in order to capture minute changes in the components of platelet preparations due to the presence or absence of bacterial infection, In order to reduce the influence of individual differences, the spectrum used for the analysis is a difference spectrum based on the spectrum first measured after the manufacture of the platelet preparation. Prior to spectrum analysis, the difference spectrum can be preprocessed by any one or combination of moving average, differentiation, MSC processing, and the like.
本発明によれば、採血バッグに入った血小板製剤の細菌感染の有無を非侵襲的に全数検査する際に、採血バッグ毎の個体差を無くし、正確な測定を行うことができる。したがって、例えば血小板製剤の使用期間を3日間から一週間に延長可能になり、期限切れで廃棄されていた血小板製剤の有効利用を安全性を確保しながら達成できる。 According to the present invention, it is possible to eliminate an individual difference for each blood collection bag and perform an accurate measurement when non-invasively examining the presence or absence of bacterial infection of the platelet preparation contained in the blood collection bag. Therefore, for example, the period of use of the platelet preparation can be extended from 3 days to one week, and effective use of the platelet preparation that has been discarded after expiration can be achieved while ensuring safety.
以下に本発明の実施の最良の形態を説明する。この検査方法は、(1)スペクトルの測定、(2)差スペクトルの算出、(3)スペクトル解析による識別の過程から構成される。 The best mode for carrying out the present invention will be described below. This inspection method includes (1) spectrum measurement, (2) difference spectrum calculation, and (3) identification by spectrum analysis.
(1)スペクトルの測定の過程では、恒温振とう装置で揺動させながら一定温度(例えば、24℃)で保管した採血バッグに入った血小板製剤のスペクトル(試料の厚み:15mm)を図1の左側の透過法或いは右側のインタラクタンス法により測定する。 (1) In the spectrum measurement process, the spectrum (sample thickness: 15 mm) of the platelet preparation contained in the blood collection bag stored at a constant temperature (for example, 24 ° C.) while being oscillated by a constant temperature shaker is shown in FIG. It is measured by the transmission method on the left or the interactance method on the right.
すなわち、透過法においては、試料室2内において、分光した光3が入射光用光ファイバーバンドル5を介してバッグ内に入れられた血小板製剤1に照射され、血小板製剤1を透過した光4が透過光用光ファイバーバンドル6を介して検出器で検出される。
That is, in the transmission method, in the
インタラクタンス法においては、分光した光8がインタラクタンス用光ファイバーバンドル10を介して血小板製剤7に照射され、血小板製剤7の内部で拡散反射しれた光9がインタラクタンス用光ファイバーバンドル10を介して検出器で検出される。
In the interactance method, the dispersed
実際の測定の場合、前記透過法及び前記インタラクタンス法の両方法によりスペクトルを測定する必要はなく、どちらかの方法により測定すればよい。 In the actual measurement, it is not necessary to measure the spectrum by both the transmission method and the interactance method, and the measurement may be performed by either method.
スペクトル測定後、試料を保管用の恒温振とう装置に戻す。この測定を一定時間間隔、例えば6時間おきに、三日間繰り返す。実際の測定の場合、一週間測定を続けることも可能である。 After the spectrum measurement, return the sample to a constant temperature shaker for storage. This measurement is repeated for 3 days at regular time intervals, for example, every 6 hours. In the case of actual measurement, it is possible to continue the measurement for one week.
(2)差スペクトルの算出の過程では、最初(製造時)の血小板製剤の化学的・物理的特性の違い(個体差)から生じる影響をスペクトルから除去するため、経時的に測定したスペクトルから最初のスペクトルを試料ごとに差し引くことにより差スペクトルを算出する。差スペクトルの算出には前処理(移動平均、微分、MSC処理など)を施したスペクトルを用いてもよい。 (2) In the process of calculating the difference spectrum, in order to remove the effects caused by the difference in chemical and physical properties (individual differences) of the initial (during manufacture) platelet product from the spectrum, The difference spectrum is calculated by subtracting the spectrum for each sample. For the calculation of the difference spectrum, a spectrum that has been preprocessed (moving average, differentiation, MSC processing, etc.) may be used.
図2に二次微分スペクトルの例を示す。970nmの近傍で観察される強い吸収は水によるもので、強度の違いは個体差等によるものである。この二次微分スペクトルを用いて主成分分析を行った結果を図3に示す。図中、◆は健全区(対象区)の試料、▲はセラチア菌感染区の試料、■は表皮ブドウ菌感染区の試料である。PC1及びPC2の軸から構成される平面において、それぞれの試料は重複しており、健全試料と感染試料は識別ができない。細菌感染によるスペクトルの変化は微少であることから、試料の個体差の中に埋もれてしまったものと考えられる。 FIG. 2 shows an example of the second derivative spectrum. The strong absorption observed in the vicinity of 970 nm is due to water, and the difference in intensity is due to individual differences. The results of principal component analysis using this second derivative spectrum are shown in FIG. In the figure, ◆ are samples from healthy areas (target areas), ▲ are samples from Serratia bacteria-infected areas, and ■ are samples from Staphylococcus epidermidis-infected areas. In the plane composed of the axes of PC1 and PC2, the respective samples overlap, and the healthy sample and the infected sample cannot be distinguished. Since the spectrum change due to bacterial infection is very small, it is considered that the spectrum was buried among individual differences in the sample.
前記未知試料の細菌感染の有無を判別する方法は、健全試料の感染度を0(零)とし、経時的に測定したスペクトルの2次微分値から最初に測定したスペクトルの2次微分値を差し引くことにより得られる差スペクトルの例を図4に示す。差スペクトルにおいては、各血小板製剤の化学的・物理的特性の違い(個体差)によるスペクトルのズレが除去され、細菌感染による微妙な成分変化が強調される。 The method of determining the presence or absence of bacterial infection in the unknown sample is to set the infection degree of the healthy sample to 0 (zero) and subtract the second derivative value of the spectrum first measured from the second derivative value of the spectrum measured over time. The example of the difference spectrum obtained by this is shown in FIG. In the difference spectrum, the shift of the spectrum due to the difference in chemical and physical characteristics (individual difference) of each platelet preparation is removed, and the subtle component change due to bacterial infection is emphasized.
この差スペクトルを用いて主成分分析した結果を図5に示す。図中、◆は健全区(対象区)の試料、▲はセラチア菌感染区の試料、■は表皮ブドウ菌感染区の試料である。PC1及びPC2軸から構成される平面において、健全区(対象区)の試料11は散布図の左側に集中し、セラチア菌感染区の試料12、表皮ブドウ菌感染区の試料13は健全区の試料の右側に広く分布した。健全区の試料の分布領域より離れた試料は細菌感染が発生したものとして排除することが可能である。 The result of principal component analysis using this difference spectrum is shown in FIG. In the figure, ◆ are samples from healthy areas (target areas), ▲ are samples from Serratia bacteria-infected areas, and ■ are samples from Staphylococcus epidermidis-infected areas. In the plane composed of the PC1 and PC2 axes, the sample 11 in the healthy area (target area) is concentrated on the left side of the scatter diagram, and the sample 12 in the Serratia bacteria-infected area and the sample 13 in the Staphylococcus epidermidis-infected area are samples in the healthy area. Widely distributed on the right side. Samples far from the distribution area of samples in the healthy area can be excluded as bacterial infections.
次に、PLS回帰を用いた解析例を示す。健全試料の感染度0(零)、細菌感染試料のそれを1とする検量モデル作成用試料において差スペクトルを基にPLS回帰を行い、感染度を推定する検量モデルを作成する。作成した検量モデルに感染度が既知の評価用試料の差スペクトルを適用しそのモデルの性能を確認する。 Next, an example of analysis using PLS regression is shown. A calibration model for estimating the degree of infection is created by performing PLS regression based on the difference spectrum in a calibration model creation sample in which the infection degree of a healthy sample is 0 (zero) and that of a bacterial infection sample is 1. Apply the difference spectrum of the sample for evaluation with known infectivity to the created calibration model and confirm the performance of the model.
図6に検量モデル評価時の散布図を示す。散布図において前記感染度の推定値が0.4未満の場合試料は健全試料とし、前記感染度の推定値が0.4以上の場合試料は細菌感染試料と判断される。 FIG. 6 shows a scatter diagram at the time of calibration model evaluation. In the scatter diagram, when the estimated value of the infection level is less than 0.4, the sample is determined to be a healthy sample, and when the estimated value of the infection level is 0.4 or more, the sample is determined to be a bacterial infection sample.
次に、SIMCAを用いた解析例を示す。健全試料の差スペクトルを基にSIMCAモデルを作製する。作製した前記SIMCAモデルを未知試料に適用し、未知試料の前記SIMCAモデル中心からの距離を求める。前記距離と健全試料の残渣標準偏差とを比較し、前記距離が前記残渣標準偏差より大きい場合は感染区と、小さい場合健全区と判断される。
Next, an analysis example using SIMCA will be shown. A SIMCA model is created based on the difference spectrum of a healthy sample. The produced SIMCA model is applied to an unknown sample, and the distance of the unknown sample from the center of the SIMCA model is obtained. The distance is compared with the residue standard deviation of the healthy sample, and when the distance is larger than the residue standard deviation, it is judged as an infected area and when it is smaller, it is judged as a healthy area.
図7にSIMCAモデルにより健全試料と感染試料(バチラス菌感染試料)を識別したCoomansプロットを示す。横軸は健全試料SIMCAモデル中心からの距離、縦軸は感染試料SIMCAモデル中心からの距離である。健全区16の試料は同図において左上に分布し、感染区の試料17は右下に分布する。すなわち、バチラス菌に感染した試料は健全区の試料集団より離れたところに分布していることが分かる。
FIG. 7 shows a Coomans plot in which a healthy sample and an infected sample (Bacillus-infected sample) are identified by the SIMCA model. The horizontal axis represents the distance from the healthy sample SIMCA model center, and the vertical axis represents the distance from the infected sample SIMCA model center. The sample in the
本発明による血小板製剤非侵襲検査システムは、自動化を図ることにより日本赤十字などの血液センターにおいて、血小板製剤の品質管理に活用することが可能である。 The platelet product non-invasive test system according to the present invention can be used for quality control of platelet products at blood centers such as the Japanese Red Cross by automation.
1・・・採血バッグに入った血小板製剤
2・・・試料室
3・・・試料への入射光
4・・・試料からの透過光
5・・・入射光用光ファイバーバンドル
6・・・透過光用光ファイバーバンドル
7・・・採血バッグに入った血小板製剤
8・・・分光した入射光
9・・・試料からの拡散反射光
10・・・インタラクタンス用光ファイバーバンドル
11・・・健全区(対象区)の試料
12・・・セラチア菌感染区の試料
13・・・表皮ブドウ菌感染区の試料
14・・・健全区
15・・・感染区
16・・・健全区
17・・・感染区
DESCRIPTION OF
Claims (1)
未知試料の製造時に最初の近赤外スペクトル測定を行い、この最初の測定で得られたスペクトルの2次微分値を経時的に測定した当該未知試料のスペクトルの2次微分値から差し引いて差スペクトルとし、この差スペクトルを対照値として健全試料の感染度を0(零)、細菌感染試料の感染度を1とするPLS回帰検量モデルに適用し、感染度の推定値が0.4未満では未知試料は健全試料と判別し、0.4以上では未知試料は細菌感染試料と判別することを特徴とする血小板製剤非侵襲検査方法。 The near-infrared spectrum of the platelet product in the blood collection bag is measured non-invasively over time without removing the platelet product from the blood collection bag, and the time course changes in the spectrum of bacterially infected samples and healthy samples are analyzed. In a non-invasive platelet preparation method for determining the presence or absence of bacterial infection in an unknown sample by comparing the time course of the spectrum of the sample with that of a bacterially infected sample and a healthy sample,
The first near-infrared spectrum is measured at the time of manufacture of the unknown sample, and the second derivative of the spectrum obtained by the first measurement is subtracted from the second derivative of the spectrum of the unknown sample measured over time. This difference spectrum is used as a control value and applied to a PLS regression calibration model in which the infectivity of healthy samples is 0 (zero) and the infectivity of bacterially infected samples is 1. If the estimated value of infectivity is less than 0.4, it is unknown. A platelet product non-invasive test method characterized in that a sample is discriminated as a healthy sample, and an unknown sample is discriminated as a bacterial infection sample at 0.4 or more.
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