JP4131611B2 - 治療用供給システムを備えた小孔生物的移植片 - Google Patents
治療用供給システムを備えた小孔生物的移植片 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4131611B2 JP4131611B2 JP2000541944A JP2000541944A JP4131611B2 JP 4131611 B2 JP4131611 B2 JP 4131611B2 JP 2000541944 A JP2000541944 A JP 2000541944A JP 2000541944 A JP2000541944 A JP 2000541944A JP 4131611 B2 JP4131611 B2 JP 4131611B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- outer member
- coupling
- bypass site
- canal
- bypass
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims description 30
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 29
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 29
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 15
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 14
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 14
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 13
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 13
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 11
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 claims description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 3
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 claims description 3
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 claims description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims 1
- 229920005594 polymer fiber Polymers 0.000 claims 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 19
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 14
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 7
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 7
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 6
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 6
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 6
- 210000001349 mammary artery Anatomy 0.000 description 6
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 3
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 2
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000012209 synthetic fiber Substances 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229920004934 Dacron® Polymers 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 229920000544 Gore-Tex Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001231 mediastinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011941 photocatalyst Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3604—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the human or animal origin of the biological material, e.g. hair, fascia, fish scales, silk, shellac, pericardium, pleura, renal tissue, amniotic membrane, parenchymal tissue, fetal tissue, muscle tissue, fat tissue, enamel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/04—Hollow or tubular parts of organs, e.g. bladders, tracheae, bronchi or bile ducts
- A61F2/06—Blood vessels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3604—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the human or animal origin of the biological material, e.g. hair, fascia, fish scales, silk, shellac, pericardium, pleura, renal tissue, amniotic membrane, parenchymal tissue, fetal tissue, muscle tissue, fat tissue, enamel
- A61L27/3625—Vascular tissue, e.g. heart valves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/507—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials for artificial blood vessels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/04—Hollow or tubular parts of organs, e.g. bladders, tracheae, bronchi or bile ducts
- A61F2/06—Blood vessels
- A61F2/064—Blood vessels with special features to facilitate anastomotic coupling
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
- A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
- A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
- A61F2310/00365—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/23—Carbohydrates
- A61L2300/236—Glycosaminoglycans, e.g. heparin, hyaluronic acid, chondroitin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/42—Anti-thrombotic agents, anticoagulants, anti-platelet agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Hematology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
【０００１】
本発明は、細い血管の遮断部分、閉塞部分又は損傷部分と交換できる移植片に関し、さらに詳しくは、血小板、トロンビン又は平滑筋細胞増殖による閉塞に対する抵抗性を改善するための治療薬剤供給システムを備えた小孔生物的移植片に関する。さらに詳しくは、本発明は、内側血管と、外側スリーブと、それらの間の環状部分内の薬剤供給組成物とを有する二要素移植片に関する。
【０００２】
冠状動脈バイパス移植片(CABG)手術は、血液供給が一つ又は複数の冠状動脈の閉塞又は狭窄によって阻害されている虚血性心筋への血流を回復させようとする外科的手法である。ＣＡＢＧ手術を実施するための一つの方法では、所定の長さの移植材料を使用して遮断部分又は狭小部分にバイパスを形成することを必然的に伴う。移植片は、基本的には、伏在静脈又は内乳腺動脈(internal mammary artery)の一部などの自己由来の移植片、又はダクロン(Dacron)又はゴアテックス(Gore-Tex)のチューブで形成されたものなどの人工移植片である。
【０００３】
アテローム硬化症は血管に影響を及ぼす主要な病気である。この病気は一生涯の早い時期に始まり、最初は、血管壁の肥厚として認識される。この肥厚は脂肪、線維素、細胞デブリ及びカルシウムの蓄積である。その結果として生じる血管内腔の狭小は狭窄と呼ばれる。血管狭窄は血流を妨害して減少させる。器官又は体の部分に血流障害が生じると、結果として、高血圧症及び機能障害が起こる。血管の内壁に肥厚が生じると、血管壁は伸縮性を失う。また、血管はその活動能力を失い、動脈瘤として知られているように、弱体化して拡張し易くなる。高血圧症すなわち血圧の上昇があると、動脈瘤が開裂し、最終的に破裂することが少なくない。
【０００４】
心臓、足、腸及び体のその他の部分へ血液を供給する動脈などのような細い血管はアテローム硬化性の狭小(atherosclerotic narrowing)を特に受けやすい。足又は腸内の動脈が影響を受けると、結果的に足又は腸の一部への血液供給が損なわれ、それが原因となって壊疽が引き起こされる。一つ又は複数の冠状動脈のアテローム硬化性の狭小は心筋の一部への血流を制限、場合によっては、停止させてしまう。冠状動脈循環系内における閉塞の発生率及び位置に応じて、痛みを生じたり、心不全を引き起こしたり、あるいは死に至ることがある。
【０００５】
いかなる人工移植片もパッチ材料も必要としない成形修復法(plastic reconstruction)を使用して主な動脈の動脈瘤及び狭窄を矯正することが望ましい。しかしながら、病気が広範で、血管が既に信頼性を有していない場合には、遮断又は弱体化された部分に移植片が設置される。そのような場合、対象となっている血管部分は横方向に切断除去され、人工のパッチ、導管又は移植片が適所に縫い付けられる。
【０００６】
冠状動脈疾患を有する患者は、心筋の一部への血流が阻害されており、ＣＡＢＧ手術によって多大な恩恵が受けられる。冠状動脈は比較的細いので、ＣＡＢＧ手術では小径の移植片、一般的には、直径３〜５mm未満の移植片を使用する必要がある。以下で論ずるように、人工移植片は生物的移植片に比べて多くの問題を引き起こすので、人工移植片はＣＡＢＧ手術においては稀にしか使用されない。このため、患者が冠状動脈バイパス手術を受ける場合、特に重要ではない小径の動脈又は静脈が体のほかの部位から採取され、アテローム硬化性の閉塞によって血液供給が損なわれている心臓の部位への血流が再開されるように適当な部位に縫い付けられる。これが自己移植片と呼ばれるものである。適当な動脈又は静脈が患者自身から採取できない場合には、同種移植片（同一の種からのもの）又は異種移植片（異なる種からのもの）の血管を利用することができる。しかしながら、同種移植片又は異種移植片による手術例は限られており、一般的には、満足な結果は得られない。
【０００７】
自己移植片を利用できる場合のＣＡＢＧ手術においては、足の伏在静脈(SV)及び内乳腺動脈(IMA)がバイパス移植片として使用するために最も一般的に採取される血管である。ほとんどの伏在静脈バイパス移植片は、時間が経てば、アテローム動脈硬化症とは異なる内腔の狭小をきたすことが知られている。これは静脈が動脈とは異なる細胞構成及び組成を有することに起因する静脈の病理応答であり、このことが、静脈を動脈として使用することを不向きにしていると考えられる。伏在静脈バイパス移植片の現在の平均寿命は７年を越えないと見込まれている。さらに、伏在静脈自己移植片の採取は時間のかかる手術作業であり、常に最高品質の移植片が得られるわけではない。また、伏在静脈の切除は足からの自然な静脈血の回帰を分断するため、患者が進行した静脈疾患を煩っている場合のような特別なケースを除けば、治療上推奨されない。最後に、手術室内での自己移植片の採取は手術時間が余分にかかるだけでなく、費用も増える。
【０００８】
内乳腺動脈が使用される場合、開通率は高いけれども、内乳腺動脈を自己移植片材料として使用すると、胸骨偽間接及び縦隔炎を起こす可能性がある。さらに、複数のバイパス手術が必要な場合には、内乳腺動脈は十分な移植片材料を供給できない。
【０００９】
このようなわけで、冠状動脈バイパス用に小孔人工移植片材料の開発が望まれている。冠状動脈バイパス用の小孔人工移植片を用いた臨床経験は１９７０年代の半ばまでさかのぼるが、成功例は限られている。人工血管（移植片）が移植される場合、血管の細孔が凝固血液によって詰まり、血管の内面が凝固血液の層によって覆われる。凝固血液の層は大部分が線維素から構成されている。そして、この線維素の層の厚さは血管の材質及び表面構造に応じて変化する。編物又は織物、又はポリエステル又はポリテトラフルオロエチレン(PTFE)などのポリエステルが使用される場合、線維素の厚さは、一般に、約０．５から１mmに及ぶ。また、自然修復プロセスの一部としての平滑筋細胞(SMC)の過度の増殖は管腔閉塞の一因となる。しかしながら、織物又は編物、ベロア、加工又は非加工、緊張又は弛緩、密又は粗、伸張又は非伸張、繊維径及び壁厚の変化など、移植片構造に対して異なる方法及び技術を適用したにもかかわらず、細い管腔径の移植片はいずれも線維素の堆積及び細胞付着の結果として生じる閉塞に対する十分な抵抗を示さなかった。人工移植片が閉塞に向かう傾向は移植された人工代替物のヌード面すなわち非内皮化(nonendothelialized)面の血栓形成性に部分的に依存すると考えられる。さらに、血管が小径である場合、当然に、交換される移植片も小径であり、移植片の取り扱い及び手術による移植が困難である。したがって、手術の技術又は生体応答のいずれかに起因して内径に悪影響が及ぼされる可能性がある。場合によっては、移植片は術後間もなく完全に閉塞されることもあり得る。
【００１０】
したがって、人工血管移植片でよい結果が得られるのは、血管が十分に大きい内径を有し、その内面上における細胞成長に起因する閉塞が起こらない場合のみである。そのためには、一般に、５〜６mm又はそれより大きい内径を有する動脈が必要である。一般的に、織物又は編物で形成された人工血管は、その内径が約５mm未満の場合、よい結果をもたらさず、その内径が４mm未満の場合に、特に顕著である。
【００１１】
そのため、線維素の堆積及び細胞付着に起因する遮断に対して抵抗性を示す小孔生物的移植片の開発が望まれている。望ましい移植片は容易に入手でき、外科医によって容易に取り扱うことができ、さらに、それを通じて血液を効果的に流すことができるものでなくてはならない。
【００１２】
本発明は小孔用途への使用に特に適した人工血管移植片である。本発明の移植片は合成繊維の構造スリーブで囲まれた架橋結合コラーゲンの生物的移植血管を有する。本発明によれば、所定量の閉塞防止剤が移植片とスリーブとの間の環状部分内に設けられている。閉塞防止剤は、好ましくは、血栓形成を低減し、内膜肥厚の防止に役立ち、さらに、平滑筋細胞の増殖の防止に役立つ薬剤又は薬剤混合物である。閉塞防止剤は持続的放出性の媒体(time-release vehicle)に保持されていることが好ましい。この持続的放出性の媒体は生物的血管の外面に隣接しており、スリーブコーティングの粘性保持媒体内又はスリーブ材料それ自体の構成部分内に保持することができる。
【００１３】
本発明の移植片のコンポーネントは完全に組み立てられた移植片を形成するための一連の段階において順次に埋設される。生物的移植血管の一端部が第１のバイパス部位に取り付けられた後、ポリマー小球などの持続的放出機構が設けられ、次いで、その上にスリーブが設置され、その後、生物的移植血管の第２端部が第２のバイパス部位に取り付けられる。構造スリーブの両端は生物的移植血管の吻合部分に隣接して移植片を支持している器官に縫合される。生理活性化合物を含有する混合物がスリーブを通じてスリーブと移植血管との間の間の環状部分内へ注入される。
本発明をさらに詳細に記載するために、添付の図面が参照される。
【００１４】
先ず、図１を参照すると、ここに示されるように、冠状動脈は相対的に細く、心臓の表面に沿って延びている。冠状動脈は心筋に酸素及び栄養素を供給する。したがって、冠状動脈に何らかの閉塞又は機能不全があると、心臓の機能に有害な影響が及ぼされる可能性がある。冠状動脈循環系内における閉塞の発生率及びその位置に応じて、痛みを生じたり、心不全を引き起こしたり、あるいは死に至ることがある。
【００１５】
次に、図２を参照すると、本発明によって構成された小孔複合移植片１０は内側の血管移植片１２と、それを取り巻く外側のスリーブ１４とを有している。血管移植片１２とスリーブ１４との間には狭い環状部分１６があり、この部分には、以下で述べる好ましい実施の形態により、吻合の後に、生理活性化合物で満たされる。本発明によると、生理活性化合物は持続的放出性の媒体に保持されていることが好ましく、各実施の形態においては、スリーブの内側にコーティングされるか、又は、スリーブの材料自体の中に合体されている。
【００１６】
好ましい実施の形態によると、血管移植片１２は人工ではない架橋結合コラーゲンの血管である。好ましい血管移植片１２の例は移植後の酵素的劣化に耐え得るように安定化されたヒツジの頸動脈である。適当な径を有する血管を使用することができるが、本発明の技術は、５mm未満の径の移植片、特に、４mm未満の移植片のように、極めて小径の移植片において一般的に誘起される問題を解消しているという点において特に有用である。
【００１７】
好ましい技術によると、架橋結合を有する生物的コラーゲン血管は以下の段階を経て調製される。すなわち、血管が採取され、中性緩衝溶液中へ集められ、隣接する組織から切り離され、浸透圧によって細胞内物質を除去するために高モル浸透圧濃度(HO)溶液に浸漬され、ＨＯ溶液中に光酸化性触媒が投入され、さらに、光酸化性触媒の溶液で洗浄しながら光源からの光に露光されることによって調製される。露光は低温（１０ C）で実施されるのが好ましく、およそ二日間続けられることが望ましい。このような光固着に続いて、血管は脱色溶液（５０％ＥｔＯＨ）中に置かれることが望ましい。この一連の段階によって、コラーゲンが架橋結合され、化学的に変性される。このようにして調製されたコラーゲンは酵素的劣化に対して安定化され、したがって、生体内への移植に対する適性が向上される。光固着プロセスに関するさらに詳細な議論は米国特許第5,147,514号及び5,332,475号に記載されており、これらは、その全体が本願において文献援用される。コラーゲンを架橋結合させて化学的に変性させるための別の技術が知られているけれども、光固着が好ましい。その理由は、光固着によれば、組織の剛直性を許容できないレベルにまで増大させることなく、宿主による劣化に対する十分な耐性がコラーゲンに付与されるからである。
【００１８】
安定化プロセスに続いて、組織が血管である場合には、その枝部分が縫合によって閉じられ、漏れのテストを経て、包装され、殺菌消毒される。ＣＡＢ手術の場合、好ましい移植片は約３〜５mmの内径及び少なくとも約１５cmの長さを有している。血管移植片１２の別の供給源として可能なものはダチョウ及びウシの頸動脈である。なお、コラーゲン組織の供給源として他の供給源も使用可能であることは当業者であれば容易に理解できるであろう。たとえば、ウシ又はブタの心膜も上記の方法で安定化可能であり、管状に成形して、血管移植片１２として使用することが可能である。
【００１９】
スリーブ１４は一般に市販されているようなポリエチレンのリブ付き編物のスリーブ(knitted, ribbed polyethylene sleeve)であり、血管移植片１２の外径よりも若干大きい外径を有する。上記の好ましい血管用に対しては、スリーブは約６〜８mmの内径を有している。好ましいスリーブはポリエステル材料のリブ付き編物で形成されたものであり、所望の小球（以下に記載）の径よりも小さいポア寸法を有するものである。このような所望の特徴を有する材料はスコットランド、レンフリューシアのサルザー・バスカテック(Sulzer Vascutek)から入手できる。なお、スリーブ１４のための合成繊維としては、ポリエチレンのリブ付き編物のスリーブの代わりに他の材料及び形態を用いることができ、そして、それらも本発明の範囲に包含されることは理解できよう。
【００２０】
本発明の移植片１０は持続的放出機構に含まれた所定量の生理活性化合物をさらに有する。生理活性化合物は所望の生理活性を有し、抗血栓性及び／又は血管形成性を有する。持続的放出機構は生理活性化合物をゆっくりと放出するものであればどのようなタイプのものでもよいが、例を挙げれば、エーデルマン外(Edelman et al)の「エフェクト・オブ・コントロールド・アドベンティシャル・ヘパリン・デリバリー・オン・スムーズ・マスクル・セル・プロリファレーション・フォローイング・エンドテリアル・インジュリ(Effect of controlled adventitial heparin delivery on smooth muscle cell proliferation following endothelial injury)」、Vol. 87、pp. 3373-3777、May 1990に記載されているエチレン酢酸ビニルシステムなどがある。好ましい一実施の形態においては、生理活性化合物は小球状に形成された再吸収可能なポリマーに混合されている。そして、小球はキャリア３０に保持されている。したがって、生理活性物質の好ましい一形態の例は、ヘパリンが混入されたポリ乳酸−グリコール酸の７５：２５（ＰＬＧＡ）コポリマー(polylactic-co-glycolic acid 75:25 (PLGA) polymer)の小球であって、約０．５ m〜２．５ mの平均径を有するものである。ヘパリンは有効な抗凝血剤であるとともに平滑筋細胞増殖に対する抑制剤である。ワルファリンやプロタミンの硫酸塩などのような他の適当な閉塞防止剤もヘパリンの代わりに使用することができる。また、別の薬剤を使用して、抗凝血特性及び細胞成長抑制特性を付与することも可能である。好適な閉塞防止剤の特定は当業者の能力にゆだねられる。同様に、ポリ -カプロラクトン、ポリジオキサノン及びポリアンハイドライドなどの他の適正なポリマーがＰＬＧＡの代わりに使用できる。ただし、閉塞防止剤を保持してそれを徐々に放出できるとともにその閉塞防止剤の効能を妨げないものであることが条件である。
【００２１】
好ましいヘパリンを混入したＰＬＧＡの小球を形成する技術は噴霧乾燥法である。これには、ヘパリンを水に溶解し、ＰＬＧＡを蟻酸エチルなどの適当な溶媒に溶解することが必要となる。ヘパリン及びＰＬＧＡの溶液は、その後、超音波処理によって乳化され、噴霧乾燥機へと圧送される。これによって、適当な寸法の小球が形成される。ヘパリン剤が混入された小球は従来の適当な殺菌消毒法を使用して殺菌消毒される。噴霧乾燥法は、小球内のヘパリンの濃度をコントロールできるため、好ましい方法である。他の生理活性剤を含有する小球もこの方法で形成できるが、所望の持続的放出効果を付与できる別の方法によっても可能である。生理活性化合物が持続的放出機構から放出され続ける期間はその生理活性化合物を分散させるポリマーの組成を変更することによって適宜変化させることができる。
【００２２】
本発明の閉塞防止剤は小球上に保持される必要はなく、代わりに、別の適当な形態を有する持続的放出性の媒体に保持させることも可能である。なお、その形態には粒子状、フィルム状及び繊維状が含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に、持続的放出性の媒体はスリーブ自体を形成している繊維に合体させることもできる。
【００２３】
小球のための好ましい流体キャリアは約７０重量％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の水溶液である。ＰＶＰ溶液はＰＬＧＡの小球内に本来的に存在する静電荷を効果的に制御する。キャリアは環状部分に流れ込んでその中に充満することができるように十分に薄くなくてはならず、さらに、開口１５の縫合作業中に環状部分内へ容易に浸入してそこに滞留するように十分な粘性を有していなくてはならない。キャリアがわずかながらでも粘性を有している場合には、スリーブのポアを通じて、又は血管移植片１２又はスリーブ１４と器官自体との間に残っている小孔を通じて、環状部分１６から漏出する可能性は低い。ＰＶＰは好ましい一実施の形態において使用されている。その理由は、それが生理的に不活性であり、ＰＬＧＡ（ヘパリンの溶解のために必要）で形成された小球を効果的に湿潤させ、小球を溶解させず、さらには、ヘパリンの効能に悪影響を及ぼさないからである。別の好適なキャリアとしては、グリセロール溶液やプルロニック（Pluronic、商品名）の溶液があるが、これらに限定されるわけではない。キャリアは蒸気によって殺菌消毒されることが望ましい。
【００２４】
冠状動脈又はその他の血管の一部を本発明の生物的移植片で置換することが望ましい場合には、好ましい小球が好ましいキャリアと混合され、血管移植片１２が抗凝血性溶液に浸漬され、その後、バイパス手術が開始される。
【００２５】
共通のＣＡＢＧバイパス技術は、図２及び図３に示されるように、冠状動脈の閉塞部位を迂回させるために移植材料を使用することを包含する。この技術は端部対側部吻合を使用しており、移植片の端部が宿主の血管の側部に結合される。この技術による本発明の小孔移植片１０を外科的に移植する段階は以下のとおりである。
・宿主の血管の二つのバイパス結合部位２３，２５（この発明においては、それぞれ、大動脈２２及び冠状動脈２４上に位置する）のそれぞれに穴があけられる。
・血管移植片１２の一端部が基端バイパス結合部位２３に縫合される。
・スリーブ１４が血管移植片１２に外装された状態で配置される。
・血管移植片１２の自由端部が末端バイパス結合部位２５に縫合される。
・スリーブの端部が移植片吻合部上に縫合される。
・スリーブ１４が１５（図３）において切開される。
・適当な注入器３０を用いて、予め設定された量の小球／キャリア混合物が血管移植片とスリーブとの間の空間内へ注入される。
・スリーブの切開部が縫合によって閉じられる。
【００２６】
別の好ましい技術は、スリーブを配置する前に、生理活性化合物（適当な持続的放出機構に含まれている）をスリーブ１４の内面へ適用することを包含する。この技術の利点は、環状部分内へ生理活性化合物を注入する段階を別途設ける必要がなくなる点である。
また、同様な技術（図示されていない）では、端部対端部吻合を使用しており、元の血管の枝分かれ部分が切除される。
【００２７】
実施例
一実施例における処置においては、上記の方法及び好ましいコンポーネントがイヌの冠状モデルで使用された。血管移植片の長さ１０cm当たり０．８〜１．０gのものが使用された。小球は２〜２．５重量％のヘパリンとともに噴霧乾燥された７５：２５のＰＬＧＡであった。血管移植片は、移植に先だって、０．９％生理食塩水／１０，０００ U/ml(0.9% saline/10,000 U/ml)に１５分間浸漬された。小球／キャリア混合物が５ccの注射器を用いて注入された。この処置によって移植された４つの移植片のうちの３つが失敗に終わることはななかった。すなわち、１８０日後に閉塞によって動作不能(inoperable)となることはなかった。約２か月後、閉塞防止剤がその後枯渇した場合でも、十分な内皮形成(endothelialization)が吻合部分に発生し、血栓症及びＳＭＣ成長が抑制されたものと考えられる。内皮層は数ある物質のうち特に一酸化窒素（ＮＯ）及びプロスタサイクリンを放出する。
【００２８】
抗凝血剤及び細胞成長抑制剤の放出速度はインビボ適用をシミュレートするために設計された実験室装置を用いてインビトロで測定された。この装置で得られた測定結果によると、上記の複合移植片は一次バーストで１５％のヘパリンを放出し、その後、約６０日間にわたって、１日当たり約１．５％の割合で放出した。
【００２９】
生物的移植血管を使用することによって、移植片が血栓及び内膜肥厚に起因する閉塞を起こす傾向が低減される。本発明のスリーブは生物的移植血管を取り巻いており、その移植片の近傍に閉塞防止剤を保持する手段を提供している。これによっても、移植片が閉塞を起こす傾向が低減されている。閉塞防止剤は、次に、一定時間にわたって血管壁を通じて自動投与され、血管が閉塞される傾向をさらに低減する。本発明の局所モジュレータ供給を使用することの利点は、身体レベル(systemic levels)をほとんど変わらない状態に維持しながら、モジュレータの治療レベルを所望のサイトにおいて維持できることである。本発明のスリーブは、さらに、移植材料を機械的に支持する機能を発揮するため、動脈瘤の防止に役立つ。
【００３０】
本生物的移植片は好ましい実施の形態によって記載されているけれども、発明の範囲を逸脱することなく、上記記載の幾つかの特徴に対して変更を加えることが可能であることは理解できるであろう。たとえば、閉塞防止剤、薬剤供給システムの形態、持続的放出性の媒体を形成するためのポリマー、閉塞防止剤を移植片の近傍に保持するための手段、スリーブの材料、及び移植血管の材料は変更可能である。ただし、結果として得られる移植片が添付の特許請求の範囲に包含されることが条件である。安定化されたダチョウの頸動脈が生物的移植血管としての使用に適していると考えられる。その理由は、その長さが適当であり、径が比較的小さいからである。同様に、ウシ及びブタの心膜などの他の供給源からの安定化された組織も利用可能である。さらに、生理活性化合物は、流体を介して環状部分に保持する代わりに、スリーブ部材の内面に固着させることも可能である。その場合、生理活性化合物は適当な小球、又は繊維、フィルム等の他の適当な媒体に保持することもできる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 種々の動脈の相対寸法を示すヒトの心臓の図である。
【図２】 本発明の生物的移植血管及びスリーブを示す図であり、移植血管の第２の端部がバイパス血管に吻合される前における図である。
【図３】 本発明の生化学的移植血管及びスリーブがバイパス血管に吻合された状態において、スリーブ内へ生理活性化合物が注入される状態を示す図である。
【符号の説明】
１０ 複合移植片
１２ 血管移植片
１４ スリーブ
１６ 環状部分
本発明は、細い血管の遮断部分、閉塞部分又は損傷部分と交換できる移植片に関し、さらに詳しくは、血小板、トロンビン又は平滑筋細胞増殖による閉塞に対する抵抗性を改善するための治療薬剤供給システムを備えた小孔生物的移植片に関する。さらに詳しくは、本発明は、内側血管と、外側スリーブと、それらの間の環状部分内の薬剤供給組成物とを有する二要素移植片に関する。
【０００２】
冠状動脈バイパス移植片(CABG)手術は、血液供給が一つ又は複数の冠状動脈の閉塞又は狭窄によって阻害されている虚血性心筋への血流を回復させようとする外科的手法である。ＣＡＢＧ手術を実施するための一つの方法では、所定の長さの移植材料を使用して遮断部分又は狭小部分にバイパスを形成することを必然的に伴う。移植片は、基本的には、伏在静脈又は内乳腺動脈(internal mammary artery)の一部などの自己由来の移植片、又はダクロン(Dacron)又はゴアテックス(Gore-Tex)のチューブで形成されたものなどの人工移植片である。
【０００３】
アテローム硬化症は血管に影響を及ぼす主要な病気である。この病気は一生涯の早い時期に始まり、最初は、血管壁の肥厚として認識される。この肥厚は脂肪、線維素、細胞デブリ及びカルシウムの蓄積である。その結果として生じる血管内腔の狭小は狭窄と呼ばれる。血管狭窄は血流を妨害して減少させる。器官又は体の部分に血流障害が生じると、結果として、高血圧症及び機能障害が起こる。血管の内壁に肥厚が生じると、血管壁は伸縮性を失う。また、血管はその活動能力を失い、動脈瘤として知られているように、弱体化して拡張し易くなる。高血圧症すなわち血圧の上昇があると、動脈瘤が開裂し、最終的に破裂することが少なくない。
【０００４】
心臓、足、腸及び体のその他の部分へ血液を供給する動脈などのような細い血管はアテローム硬化性の狭小(atherosclerotic narrowing)を特に受けやすい。足又は腸内の動脈が影響を受けると、結果的に足又は腸の一部への血液供給が損なわれ、それが原因となって壊疽が引き起こされる。一つ又は複数の冠状動脈のアテローム硬化性の狭小は心筋の一部への血流を制限、場合によっては、停止させてしまう。冠状動脈循環系内における閉塞の発生率及び位置に応じて、痛みを生じたり、心不全を引き起こしたり、あるいは死に至ることがある。
【０００５】
いかなる人工移植片もパッチ材料も必要としない成形修復法(plastic reconstruction)を使用して主な動脈の動脈瘤及び狭窄を矯正することが望ましい。しかしながら、病気が広範で、血管が既に信頼性を有していない場合には、遮断又は弱体化された部分に移植片が設置される。そのような場合、対象となっている血管部分は横方向に切断除去され、人工のパッチ、導管又は移植片が適所に縫い付けられる。
【０００６】
冠状動脈疾患を有する患者は、心筋の一部への血流が阻害されており、ＣＡＢＧ手術によって多大な恩恵が受けられる。冠状動脈は比較的細いので、ＣＡＢＧ手術では小径の移植片、一般的には、直径３〜５mm未満の移植片を使用する必要がある。以下で論ずるように、人工移植片は生物的移植片に比べて多くの問題を引き起こすので、人工移植片はＣＡＢＧ手術においては稀にしか使用されない。このため、患者が冠状動脈バイパス手術を受ける場合、特に重要ではない小径の動脈又は静脈が体のほかの部位から採取され、アテローム硬化性の閉塞によって血液供給が損なわれている心臓の部位への血流が再開されるように適当な部位に縫い付けられる。これが自己移植片と呼ばれるものである。適当な動脈又は静脈が患者自身から採取できない場合には、同種移植片（同一の種からのもの）又は異種移植片（異なる種からのもの）の血管を利用することができる。しかしながら、同種移植片又は異種移植片による手術例は限られており、一般的には、満足な結果は得られない。
【０００７】
自己移植片を利用できる場合のＣＡＢＧ手術においては、足の伏在静脈(SV)及び内乳腺動脈(IMA)がバイパス移植片として使用するために最も一般的に採取される血管である。ほとんどの伏在静脈バイパス移植片は、時間が経てば、アテローム動脈硬化症とは異なる内腔の狭小をきたすことが知られている。これは静脈が動脈とは異なる細胞構成及び組成を有することに起因する静脈の病理応答であり、このことが、静脈を動脈として使用することを不向きにしていると考えられる。伏在静脈バイパス移植片の現在の平均寿命は７年を越えないと見込まれている。さらに、伏在静脈自己移植片の採取は時間のかかる手術作業であり、常に最高品質の移植片が得られるわけではない。また、伏在静脈の切除は足からの自然な静脈血の回帰を分断するため、患者が進行した静脈疾患を煩っている場合のような特別なケースを除けば、治療上推奨されない。最後に、手術室内での自己移植片の採取は手術時間が余分にかかるだけでなく、費用も増える。
【０００８】
内乳腺動脈が使用される場合、開通率は高いけれども、内乳腺動脈を自己移植片材料として使用すると、胸骨偽間接及び縦隔炎を起こす可能性がある。さらに、複数のバイパス手術が必要な場合には、内乳腺動脈は十分な移植片材料を供給できない。
【０００９】
このようなわけで、冠状動脈バイパス用に小孔人工移植片材料の開発が望まれている。冠状動脈バイパス用の小孔人工移植片を用いた臨床経験は１９７０年代の半ばまでさかのぼるが、成功例は限られている。人工血管（移植片）が移植される場合、血管の細孔が凝固血液によって詰まり、血管の内面が凝固血液の層によって覆われる。凝固血液の層は大部分が線維素から構成されている。そして、この線維素の層の厚さは血管の材質及び表面構造に応じて変化する。編物又は織物、又はポリエステル又はポリテトラフルオロエチレン(PTFE)などのポリエステルが使用される場合、線維素の厚さは、一般に、約０．５から１mmに及ぶ。また、自然修復プロセスの一部としての平滑筋細胞(SMC)の過度の増殖は管腔閉塞の一因となる。しかしながら、織物又は編物、ベロア、加工又は非加工、緊張又は弛緩、密又は粗、伸張又は非伸張、繊維径及び壁厚の変化など、移植片構造に対して異なる方法及び技術を適用したにもかかわらず、細い管腔径の移植片はいずれも線維素の堆積及び細胞付着の結果として生じる閉塞に対する十分な抵抗を示さなかった。人工移植片が閉塞に向かう傾向は移植された人工代替物のヌード面すなわち非内皮化(nonendothelialized)面の血栓形成性に部分的に依存すると考えられる。さらに、血管が小径である場合、当然に、交換される移植片も小径であり、移植片の取り扱い及び手術による移植が困難である。したがって、手術の技術又は生体応答のいずれかに起因して内径に悪影響が及ぼされる可能性がある。場合によっては、移植片は術後間もなく完全に閉塞されることもあり得る。
【００１０】
したがって、人工血管移植片でよい結果が得られるのは、血管が十分に大きい内径を有し、その内面上における細胞成長に起因する閉塞が起こらない場合のみである。そのためには、一般に、５〜６mm又はそれより大きい内径を有する動脈が必要である。一般的に、織物又は編物で形成された人工血管は、その内径が約５mm未満の場合、よい結果をもたらさず、その内径が４mm未満の場合に、特に顕著である。
【００１１】
そのため、線維素の堆積及び細胞付着に起因する遮断に対して抵抗性を示す小孔生物的移植片の開発が望まれている。望ましい移植片は容易に入手でき、外科医によって容易に取り扱うことができ、さらに、それを通じて血液を効果的に流すことができるものでなくてはならない。
【００１２】
本発明は小孔用途への使用に特に適した人工血管移植片である。本発明の移植片は合成繊維の構造スリーブで囲まれた架橋結合コラーゲンの生物的移植血管を有する。本発明によれば、所定量の閉塞防止剤が移植片とスリーブとの間の環状部分内に設けられている。閉塞防止剤は、好ましくは、血栓形成を低減し、内膜肥厚の防止に役立ち、さらに、平滑筋細胞の増殖の防止に役立つ薬剤又は薬剤混合物である。閉塞防止剤は持続的放出性の媒体(time-release vehicle)に保持されていることが好ましい。この持続的放出性の媒体は生物的血管の外面に隣接しており、スリーブコーティングの粘性保持媒体内又はスリーブ材料それ自体の構成部分内に保持することができる。
【００１３】
本発明の移植片のコンポーネントは完全に組み立てられた移植片を形成するための一連の段階において順次に埋設される。生物的移植血管の一端部が第１のバイパス部位に取り付けられた後、ポリマー小球などの持続的放出機構が設けられ、次いで、その上にスリーブが設置され、その後、生物的移植血管の第２端部が第２のバイパス部位に取り付けられる。構造スリーブの両端は生物的移植血管の吻合部分に隣接して移植片を支持している器官に縫合される。生理活性化合物を含有する混合物がスリーブを通じてスリーブと移植血管との間の間の環状部分内へ注入される。
本発明をさらに詳細に記載するために、添付の図面が参照される。
【００１４】
先ず、図１を参照すると、ここに示されるように、冠状動脈は相対的に細く、心臓の表面に沿って延びている。冠状動脈は心筋に酸素及び栄養素を供給する。したがって、冠状動脈に何らかの閉塞又は機能不全があると、心臓の機能に有害な影響が及ぼされる可能性がある。冠状動脈循環系内における閉塞の発生率及びその位置に応じて、痛みを生じたり、心不全を引き起こしたり、あるいは死に至ることがある。
【００１５】
次に、図２を参照すると、本発明によって構成された小孔複合移植片１０は内側の血管移植片１２と、それを取り巻く外側のスリーブ１４とを有している。血管移植片１２とスリーブ１４との間には狭い環状部分１６があり、この部分には、以下で述べる好ましい実施の形態により、吻合の後に、生理活性化合物で満たされる。本発明によると、生理活性化合物は持続的放出性の媒体に保持されていることが好ましく、各実施の形態においては、スリーブの内側にコーティングされるか、又は、スリーブの材料自体の中に合体されている。
【００１６】
好ましい実施の形態によると、血管移植片１２は人工ではない架橋結合コラーゲンの血管である。好ましい血管移植片１２の例は移植後の酵素的劣化に耐え得るように安定化されたヒツジの頸動脈である。適当な径を有する血管を使用することができるが、本発明の技術は、５mm未満の径の移植片、特に、４mm未満の移植片のように、極めて小径の移植片において一般的に誘起される問題を解消しているという点において特に有用である。
【００１７】
好ましい技術によると、架橋結合を有する生物的コラーゲン血管は以下の段階を経て調製される。すなわち、血管が採取され、中性緩衝溶液中へ集められ、隣接する組織から切り離され、浸透圧によって細胞内物質を除去するために高モル浸透圧濃度(HO)溶液に浸漬され、ＨＯ溶液中に光酸化性触媒が投入され、さらに、光酸化性触媒の溶液で洗浄しながら光源からの光に露光されることによって調製される。露光は低温（１０ C）で実施されるのが好ましく、およそ二日間続けられることが望ましい。このような光固着に続いて、血管は脱色溶液（５０％ＥｔＯＨ）中に置かれることが望ましい。この一連の段階によって、コラーゲンが架橋結合され、化学的に変性される。このようにして調製されたコラーゲンは酵素的劣化に対して安定化され、したがって、生体内への移植に対する適性が向上される。光固着プロセスに関するさらに詳細な議論は米国特許第5,147,514号及び5,332,475号に記載されており、これらは、その全体が本願において文献援用される。コラーゲンを架橋結合させて化学的に変性させるための別の技術が知られているけれども、光固着が好ましい。その理由は、光固着によれば、組織の剛直性を許容できないレベルにまで増大させることなく、宿主による劣化に対する十分な耐性がコラーゲンに付与されるからである。
【００１８】
安定化プロセスに続いて、組織が血管である場合には、その枝部分が縫合によって閉じられ、漏れのテストを経て、包装され、殺菌消毒される。ＣＡＢ手術の場合、好ましい移植片は約３〜５mmの内径及び少なくとも約１５cmの長さを有している。血管移植片１２の別の供給源として可能なものはダチョウ及びウシの頸動脈である。なお、コラーゲン組織の供給源として他の供給源も使用可能であることは当業者であれば容易に理解できるであろう。たとえば、ウシ又はブタの心膜も上記の方法で安定化可能であり、管状に成形して、血管移植片１２として使用することが可能である。
【００１９】
スリーブ１４は一般に市販されているようなポリエチレンのリブ付き編物のスリーブ(knitted, ribbed polyethylene sleeve)であり、血管移植片１２の外径よりも若干大きい外径を有する。上記の好ましい血管用に対しては、スリーブは約６〜８mmの内径を有している。好ましいスリーブはポリエステル材料のリブ付き編物で形成されたものであり、所望の小球（以下に記載）の径よりも小さいポア寸法を有するものである。このような所望の特徴を有する材料はスコットランド、レンフリューシアのサルザー・バスカテック(Sulzer Vascutek)から入手できる。なお、スリーブ１４のための合成繊維としては、ポリエチレンのリブ付き編物のスリーブの代わりに他の材料及び形態を用いることができ、そして、それらも本発明の範囲に包含されることは理解できよう。
【００２０】
本発明の移植片１０は持続的放出機構に含まれた所定量の生理活性化合物をさらに有する。生理活性化合物は所望の生理活性を有し、抗血栓性及び／又は血管形成性を有する。持続的放出機構は生理活性化合物をゆっくりと放出するものであればどのようなタイプのものでもよいが、例を挙げれば、エーデルマン外(Edelman et al)の「エフェクト・オブ・コントロールド・アドベンティシャル・ヘパリン・デリバリー・オン・スムーズ・マスクル・セル・プロリファレーション・フォローイング・エンドテリアル・インジュリ(Effect of controlled adventitial heparin delivery on smooth muscle cell proliferation following endothelial injury)」、Vol. 87、pp. 3373-3777、May 1990に記載されているエチレン酢酸ビニルシステムなどがある。好ましい一実施の形態においては、生理活性化合物は小球状に形成された再吸収可能なポリマーに混合されている。そして、小球はキャリア３０に保持されている。したがって、生理活性物質の好ましい一形態の例は、ヘパリンが混入されたポリ乳酸−グリコール酸の７５：２５（ＰＬＧＡ）コポリマー(polylactic-co-glycolic acid 75:25 (PLGA) polymer)の小球であって、約０．５ m〜２．５ mの平均径を有するものである。ヘパリンは有効な抗凝血剤であるとともに平滑筋細胞増殖に対する抑制剤である。ワルファリンやプロタミンの硫酸塩などのような他の適当な閉塞防止剤もヘパリンの代わりに使用することができる。また、別の薬剤を使用して、抗凝血特性及び細胞成長抑制特性を付与することも可能である。好適な閉塞防止剤の特定は当業者の能力にゆだねられる。同様に、ポリ -カプロラクトン、ポリジオキサノン及びポリアンハイドライドなどの他の適正なポリマーがＰＬＧＡの代わりに使用できる。ただし、閉塞防止剤を保持してそれを徐々に放出できるとともにその閉塞防止剤の効能を妨げないものであることが条件である。
【００２１】
好ましいヘパリンを混入したＰＬＧＡの小球を形成する技術は噴霧乾燥法である。これには、ヘパリンを水に溶解し、ＰＬＧＡを蟻酸エチルなどの適当な溶媒に溶解することが必要となる。ヘパリン及びＰＬＧＡの溶液は、その後、超音波処理によって乳化され、噴霧乾燥機へと圧送される。これによって、適当な寸法の小球が形成される。ヘパリン剤が混入された小球は従来の適当な殺菌消毒法を使用して殺菌消毒される。噴霧乾燥法は、小球内のヘパリンの濃度をコントロールできるため、好ましい方法である。他の生理活性剤を含有する小球もこの方法で形成できるが、所望の持続的放出効果を付与できる別の方法によっても可能である。生理活性化合物が持続的放出機構から放出され続ける期間はその生理活性化合物を分散させるポリマーの組成を変更することによって適宜変化させることができる。
【００２２】
本発明の閉塞防止剤は小球上に保持される必要はなく、代わりに、別の適当な形態を有する持続的放出性の媒体に保持させることも可能である。なお、その形態には粒子状、フィルム状及び繊維状が含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に、持続的放出性の媒体はスリーブ自体を形成している繊維に合体させることもできる。
【００２３】
小球のための好ましい流体キャリアは約７０重量％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の水溶液である。ＰＶＰ溶液はＰＬＧＡの小球内に本来的に存在する静電荷を効果的に制御する。キャリアは環状部分に流れ込んでその中に充満することができるように十分に薄くなくてはならず、さらに、開口１５の縫合作業中に環状部分内へ容易に浸入してそこに滞留するように十分な粘性を有していなくてはならない。キャリアがわずかながらでも粘性を有している場合には、スリーブのポアを通じて、又は血管移植片１２又はスリーブ１４と器官自体との間に残っている小孔を通じて、環状部分１６から漏出する可能性は低い。ＰＶＰは好ましい一実施の形態において使用されている。その理由は、それが生理的に不活性であり、ＰＬＧＡ（ヘパリンの溶解のために必要）で形成された小球を効果的に湿潤させ、小球を溶解させず、さらには、ヘパリンの効能に悪影響を及ぼさないからである。別の好適なキャリアとしては、グリセロール溶液やプルロニック（Pluronic、商品名）の溶液があるが、これらに限定されるわけではない。キャリアは蒸気によって殺菌消毒されることが望ましい。
【００２４】
冠状動脈又はその他の血管の一部を本発明の生物的移植片で置換することが望ましい場合には、好ましい小球が好ましいキャリアと混合され、血管移植片１２が抗凝血性溶液に浸漬され、その後、バイパス手術が開始される。
【００２５】
共通のＣＡＢＧバイパス技術は、図２及び図３に示されるように、冠状動脈の閉塞部位を迂回させるために移植材料を使用することを包含する。この技術は端部対側部吻合を使用しており、移植片の端部が宿主の血管の側部に結合される。この技術による本発明の小孔移植片１０を外科的に移植する段階は以下のとおりである。
・宿主の血管の二つのバイパス結合部位２３，２５（この発明においては、それぞれ、大動脈２２及び冠状動脈２４上に位置する）のそれぞれに穴があけられる。
・血管移植片１２の一端部が基端バイパス結合部位２３に縫合される。
・スリーブ１４が血管移植片１２に外装された状態で配置される。
・血管移植片１２の自由端部が末端バイパス結合部位２５に縫合される。
・スリーブの端部が移植片吻合部上に縫合される。
・スリーブ１４が１５（図３）において切開される。
・適当な注入器３０を用いて、予め設定された量の小球／キャリア混合物が血管移植片とスリーブとの間の空間内へ注入される。
・スリーブの切開部が縫合によって閉じられる。
【００２６】
別の好ましい技術は、スリーブを配置する前に、生理活性化合物（適当な持続的放出機構に含まれている）をスリーブ１４の内面へ適用することを包含する。この技術の利点は、環状部分内へ生理活性化合物を注入する段階を別途設ける必要がなくなる点である。
また、同様な技術（図示されていない）では、端部対端部吻合を使用しており、元の血管の枝分かれ部分が切除される。
【００２７】
実施例
一実施例における処置においては、上記の方法及び好ましいコンポーネントがイヌの冠状モデルで使用された。血管移植片の長さ１０cm当たり０．８〜１．０gのものが使用された。小球は２〜２．５重量％のヘパリンとともに噴霧乾燥された７５：２５のＰＬＧＡであった。血管移植片は、移植に先だって、０．９％生理食塩水／１０，０００ U/ml(0.9% saline/10,000 U/ml)に１５分間浸漬された。小球／キャリア混合物が５ccの注射器を用いて注入された。この処置によって移植された４つの移植片のうちの３つが失敗に終わることはななかった。すなわち、１８０日後に閉塞によって動作不能(inoperable)となることはなかった。約２か月後、閉塞防止剤がその後枯渇した場合でも、十分な内皮形成(endothelialization)が吻合部分に発生し、血栓症及びＳＭＣ成長が抑制されたものと考えられる。内皮層は数ある物質のうち特に一酸化窒素（ＮＯ）及びプロスタサイクリンを放出する。
【００２８】
抗凝血剤及び細胞成長抑制剤の放出速度はインビボ適用をシミュレートするために設計された実験室装置を用いてインビトロで測定された。この装置で得られた測定結果によると、上記の複合移植片は一次バーストで１５％のヘパリンを放出し、その後、約６０日間にわたって、１日当たり約１．５％の割合で放出した。
【００２９】
生物的移植血管を使用することによって、移植片が血栓及び内膜肥厚に起因する閉塞を起こす傾向が低減される。本発明のスリーブは生物的移植血管を取り巻いており、その移植片の近傍に閉塞防止剤を保持する手段を提供している。これによっても、移植片が閉塞を起こす傾向が低減されている。閉塞防止剤は、次に、一定時間にわたって血管壁を通じて自動投与され、血管が閉塞される傾向をさらに低減する。本発明の局所モジュレータ供給を使用することの利点は、身体レベル(systemic levels)をほとんど変わらない状態に維持しながら、モジュレータの治療レベルを所望のサイトにおいて維持できることである。本発明のスリーブは、さらに、移植材料を機械的に支持する機能を発揮するため、動脈瘤の防止に役立つ。
【００３０】
本生物的移植片は好ましい実施の形態によって記載されているけれども、発明の範囲を逸脱することなく、上記記載の幾つかの特徴に対して変更を加えることが可能であることは理解できるであろう。たとえば、閉塞防止剤、薬剤供給システムの形態、持続的放出性の媒体を形成するためのポリマー、閉塞防止剤を移植片の近傍に保持するための手段、スリーブの材料、及び移植血管の材料は変更可能である。ただし、結果として得られる移植片が添付の特許請求の範囲に包含されることが条件である。安定化されたダチョウの頸動脈が生物的移植血管としての使用に適していると考えられる。その理由は、その長さが適当であり、径が比較的小さいからである。同様に、ウシ及びブタの心膜などの他の供給源からの安定化された組織も利用可能である。さらに、生理活性化合物は、流体を介して環状部分に保持する代わりに、スリーブ部材の内面に固着させることも可能である。その場合、生理活性化合物は適当な小球、又は繊維、フィルム等の他の適当な媒体に保持することもできる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 種々の動脈の相対寸法を示すヒトの心臓の図である。
【図２】 本発明の生物的移植血管及びスリーブを示す図であり、移植血管の第２の端部がバイパス血管に吻合される前における図である。
【図３】 本発明の生化学的移植血管及びスリーブがバイパス血管に吻合された状態において、スリーブ内へ生理活性化合物が注入される状態を示す図である。
【符号の説明】
１０ 複合移植片
１２ 血管移植片
１４ スリーブ
１６ 環状部分
Claims (19)
- 生体内の流体移送道管のための複合移植片であって、
生物的材料から成る内側道管と、
外側部材と、
生理活性化合物と、
を有し、内側道管は第１のバイパス部位への結合に適応した第１の端部と、第２のバイパス部位への結合に適応した第２の端部とを有し、
外側部材は前記内側道管の少なくとも一つのセグメントを取り囲むとともに前記内側道管と前記外側部材との間に空間を限定し、外側部材は、内側道管の第１の端部に隣接するとともに第１のバイパス部位への結合に適応した第１の端部と、内側道管の第２の端部に隣接するとともに第２のバイパス部位への結合に適応した第２の端部とを有し、
生理活性化合物は前記空間内に設けられている複合移植片。 - 前記生理活性化合物が閉塞防止剤である請求項１に記載の複合移植片。
- 前記内側道管がコラーゲンから成る請求項１に記載の複合移植片。
- 前記内側道管が安定化された所定の長さの同種動脈から成る請求項１に記載の複合移植片。
- 前記内側道管が安定化された所定の長さの異種動脈から成る請求項１に記載の複合移植片。
- 前記内側道管が安定化されたヒツジの頸動脈から成る請求項１に記載の複合移植片。
- 前記内側道管が安定化されたウシ又はブタの心膜から成る請求項１に記載の複合移植片。
- 前記外側部材が人造部材である請求項１に記載の複合移植片。
- 前記外側部材がポリマー繊維から成る請求項１に記載の複合移植片。
- 前記外側部材がポリエステルから成る請求項１に記載の複合移植片。
- 前記外側部材がポリマー編物のスリーブから成る請求項１に記載の複合移植片。
- 生体内の流体移送道管のための複合移植片であって、
生物的材料から成る内側道管と、
外側部材と、
生理活性化合物と、
を有し、内側道管は第１のバイパス部位への結合に適応した第１の端部と、第２のバイパス部位への結合に適応した第２の端部とを有し、
外側部材は前記内側道管の少なくとも一つのセグメントを取り囲むとともに前記内側道管と前記外側部材との間に空間を限定し、外側部材は、内側道管の第１の端部に隣接するとともに第１のバイパス部位への結合に適応した第１の端部と、内側道管の第２の端部に隣接するとともに第２のバイパス部位への結合に適応した第２の端部とを有し、
前記生理活性化合物は前記空間内に設けられるとともにヘパリンを有する複合移植片。 - 生体内の流体移送道管のための複合移植片であって、
生物的材料から成る内側道管と、
外側部材と、
生理活性化合物と、
を有し、内側道管は第１のバイパス部位への結合に適応した第１の端部と、第２のバイパス部位への結合に適応した第２の端部とを有し、
外側部材は前記内側道管の少なくとも一つのセグメントを取り囲むとともに前記内側道管と前記外側部材との間に空間を限定し、外側部材は、内側道管の第１の端部に隣接するとともに第１のバイパス部位への結合に適応した第１の端部と、内側道管の第２の端部に隣接するとともに第２のバイパス部位への結合に適応した第２の端部とを有し、
前記生理活性化合物は前記空間内に設けられるとともに適当なポリマー小球内に保持されている複合移植片。 - 前記小球が粘性液体中に保持されている請求項１３に記載の複合移植片。
- 生体内の流体移送道管のための複合移植片であって、
生物的材料から成る内側道管と、
外側部材と、
生理活性化合物と、
を有し、内側道管は第１のバイパス部位への結合に適応した第１の端部と、第２のバイパス部位への結合に適応した第２の端部とを有し、
外側部材は前記内側道管の少なくとも一つのセグメントを取り囲むとともに前記内側道管と前記外側部材との間に空間を限定し、外側部材は、内側道管の第１の端部に隣接するとともに第１のバイパス部位への結合に適応した第１の端部と、内側道管の第２の端部に隣接するとともに第２のバイパス部位への結合に適応した第２の端部とを有し、
前記生理活性化合物は前記空間内に設けられるとともに前記外側部材の内面に設けられた適当な合成材料コーティング中に保持されている複合移植片。 - 前記生理活性化合物が持続的放出性の媒体中に保持されている請求項１に記載の複合移植片。
- 生体内の流体移送道管のための複合移植片であって、
生物的材料から成る内側道管と、
外側部材と、
生理活性化合物と、
を有し、内側道管は第１のバイパス部位への結合に適応した第１の端部と、第２のバイパス部位への結合に適応した第２の端部とを有し、
外側部材は前記内側道管の少なくとも一つのセグメントを取り囲むとともに前記内側道管と前記外側部材との間に空間を限定し、外側部材は、内側道管の第１の端部に隣接するとともに第１のバイパス部位への結合に適応した第１の端部と、内側道管の第２の端部に隣接するとともに第２のバイパス部位への結合に適応した第２の端部とを有し、
前記生理活性化合物は前記空間内に設けられるとともにＰＬＧＡの粒子内に保持されている複合移植片。 - 生体内の流体移送道管のための複合移植片であって、
生物的材料から成る内側道管と、
外側部材と、
を有し、内側道管は第１のバイパス部位への結合に適応した第１の端部と、第２のバイパス部位への結合に適応した第２の端部とを有し、
外側部材は前記内側道管の少なくとも一つのセグメントを取り囲み、外側部材は、内側道管の第１の端部に隣接するとともに第１のバイパス部位への結合に適応した第１の端部と、内側道管の第２の端部に隣接するとともに第２のバイパス部位への結合に適応した第２の端部とを有し、外側部材は閉塞防止剤を含む適当な材料から成っている複合移植片。 - 生体内の流体移送道管のための複合移植片であって、
安定化された生物的コラーゲン材料から成る内側道管と、
外側部材と、
を有し、内側道管は第１のバイパス部位への結合に適応した第１の端部と、第２のバイパス部位への結合に適応した第２の端部とを有し、
外側部材は前記内側道管の少なくとも一つのセグメントを取り囲むとともに前記内側道管と前記外側部材との間に環状部分を限定し、外側部材は、内側道管の第１の端部に隣接するとともに第１のバイパス部位への結合に適応した第１の端部と、内側道管の第２の端部に隣接するとともに第２のバイパス部位への結合に適応した第２の端部とを有し、外側部材はポリマー織物から成るとともに持続的放出性の媒体中に保持された閉塞防止剤を含有している複合移植片。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/056,956 US6187038B1 (en) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Small bore biologic graft with therapeutic delivery system |
| US09/056,956 | 1998-04-08 | ||
| PCT/US1999/007700 WO1999051168A1 (en) | 1998-04-08 | 1999-04-08 | Small bore biologic graft with therapeutic delivery system |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002510527A JP2002510527A (ja) | 2002-04-09 |
| JP4131611B2 true JP4131611B2 (ja) | 2008-08-13 |
Family
ID=22007614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000541944A Expired - Fee Related JP4131611B2 (ja) | 1998-04-08 | 1999-04-08 | 治療用供給システムを備えた小孔生物的移植片 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187038B1 (ja) |
| EP (1) | EP1069870B1 (ja) |
| JP (1) | JP4131611B2 (ja) |
| AU (1) | AU3743899A (ja) |
| CA (1) | CA2327649C (ja) |
| DE (1) | DE69938295T2 (ja) |
| ES (1) | ES2300143T3 (ja) |
| WO (1) | WO1999051168A1 (ja) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6905696A (en) * | 1995-09-01 | 1997-03-27 | Emory University | Endovascular support device and method of use |
| US20030099682A1 (en) * | 1998-11-20 | 2003-05-29 | Francis Moussy | Apparatus and method for control of tissue/implant interactions |
| US6358275B1 (en) * | 1999-10-04 | 2002-03-19 | Sulzer Carbomedics Inc. | Tissue-derived vascular grafts and methods for making the same |
| US7261735B2 (en) * | 2001-05-07 | 2007-08-28 | Cordis Corporation | Local drug delivery devices and methods for maintaining the drug coatings thereon |
| US20020111590A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-08-15 | Davila Luis A. | Medical devices, drug coatings and methods for maintaining the drug coatings thereon |
| MXPA03002871A (es) * | 2000-09-29 | 2004-12-06 | Johnson & Johnson | Dispositivos medicos recubiertos. |
| US20050027307A1 (en) * | 2001-07-16 | 2005-02-03 | Schwartz Herbert Eugene | Unitary surgical device and method |
| US7022135B2 (en) * | 2001-08-17 | 2006-04-04 | Medtronic, Inc. | Film with highly porous vascular graft prostheses |
| US7108701B2 (en) * | 2001-09-28 | 2006-09-19 | Ethicon, Inc. | Drug releasing anastomosis devices and methods for treating anastomotic sites |
| US20030065345A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Kevin Weadock | Anastomosis devices and methods for treating anastomotic sites |
| IL152629A (en) * | 2002-11-04 | 2010-12-30 | Innoventions Ltd | Implantable medical device for controlled release of a substance |
| US7351257B2 (en) * | 2003-04-17 | 2008-04-01 | Intermed, Inc. | Vascular graft device |
| US7998188B2 (en) | 2003-04-28 | 2011-08-16 | Kips Bay Medical, Inc. | Compliant blood vessel graft |
| ATE531338T1 (de) * | 2003-04-28 | 2011-11-15 | Kips Bay Medical Inc | Elastisches venöses implantat |
| US20050131520A1 (en) * | 2003-04-28 | 2005-06-16 | Zilla Peter P. | Compliant blood vessel graft |
| US20040228897A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-18 | Zhang Ping Ye | Methods and apparatus for in vivo cell localization |
| WO2006026725A2 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | C.R. Bard, Inc. | Self-sealing ptfe graft with kink resistance |
| WO2006054968A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-26 | Medtronic, Inc. | Compliant blood vessel graft |
| US20060257355A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Abiomed, Inc. | Impregnated polymer compositions and devices using them |
| JP2009501027A (ja) | 2005-06-17 | 2009-01-15 | シー・アール・バード・インコーポレイテツド | 締付後のよじれ耐性を有する血管移植片 |
| WO2007056761A2 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | C.R. Bard Inc. | Grafts and stent grafts having a radiopaque marker |
| US7722665B2 (en) * | 2006-07-07 | 2010-05-25 | Graft Technologies, Inc. | System and method for providing a graft in a vascular environment |
| US9198749B2 (en) | 2006-10-12 | 2015-12-01 | C. R. Bard, Inc. | Vascular grafts with multiple channels and methods for making |
| CA2677033C (en) * | 2007-01-30 | 2015-04-28 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Bioerodible wraps and uses therefor |
| JP5855460B2 (ja) | 2008-11-24 | 2016-02-09 | ヴァスキュラー グラフト ソリューションズ リミテッド | 外部ステント |
| EP2493418B1 (en) | 2009-10-28 | 2017-03-15 | University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education | Bioerodible wraps and uses therefor |
| AU2010339931B2 (en) * | 2009-12-16 | 2016-01-14 | Neograft Technologies, Inc. | Graft devices and methods of use |
| EP2519188A4 (en) | 2009-12-31 | 2017-03-22 | Neograft Technologies, Inc. | Graft devices and methods of fabrication |
| US8696738B2 (en) | 2010-05-20 | 2014-04-15 | Maquet Cardiovascular Llc | Composite prosthesis with external polymeric support structure and methods of manufacturing the same |
| WO2012012407A2 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Neograft Technologies, Inc. | Graft devices and methods of use |
| US10052218B2 (en) | 2011-04-18 | 2018-08-21 | Vascular Graft Solutions Ltd. | Devices and methods for deploying implantable sleeves over blood vessels |
| US9579224B2 (en) | 2011-07-25 | 2017-02-28 | Neograft Technologies, Inc. | Vessel remodeling methods and devices for use in a graft device |
| EP2770952A4 (en) * | 2011-10-25 | 2015-07-29 | Neograft Technologies Inc | TRANSPLANT DEVICE WITH APPROPRIATE FIBER MATRIX |
| US20190105150A1 (en) * | 2017-10-11 | 2019-04-11 | Aquedeon Medical, Inc. | Systems and methods for treatment of aortic dissection |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4193138A (en) | 1976-08-20 | 1980-03-18 | Sumitomo Electric Industries, Ltd. | Composite structure vascular prostheses |
| US4441215A (en) | 1980-11-17 | 1984-04-10 | Kaster Robert L | Vascular graft |
| FR2556210B1 (fr) * | 1983-12-08 | 1988-04-15 | Barra Jean Aubert | Prothese veineuse et son procede d'obtention |
| US5197977A (en) | 1984-01-30 | 1993-03-30 | Meadox Medicals, Inc. | Drug delivery collagen-impregnated synthetic vascular graft |
| US5628781A (en) | 1985-06-06 | 1997-05-13 | Thomas Jefferson University | Implant materials, methods of treating the surface of implants with microvascular endothelial cells, and the treated implants themselves |
| US5147514A (en) | 1987-08-02 | 1992-09-15 | University Of North Carolina | Process for cross-linking collagenous material and resulting product |
| US4929602A (en) | 1987-11-25 | 1990-05-29 | Scripps Clinic And Research Foundation | Method of inhibiting platelet dependent arterial thrombosis |
| US4994071A (en) * | 1989-05-22 | 1991-02-19 | Cordis Corporation | Bifurcating stent apparatus and method |
| US5152782A (en) * | 1989-05-26 | 1992-10-06 | Impra, Inc. | Non-porous coated ptfe graft |
| DE69031483T2 (de) | 1989-08-02 | 1998-02-05 | Univ North Carolina | Verfahren zur Vernetzung von Kollagen und dadurch erzeugtes Produkt |
| WO1991007154A1 (en) | 1989-11-13 | 1991-05-30 | President And Fellows Of Harvard College | EXTRALUMINAL REGULATION OF THE GROWTH AND REPAIR OF TUBULAR STRUCTURES ιIN VIVO |
| US5123917A (en) * | 1990-04-27 | 1992-06-23 | Lee Peter Y | Expandable intraluminal vascular graft |
| US5540928A (en) | 1991-02-27 | 1996-07-30 | President And Fellows Of Harvard College | Extraluminal regulation of the growth and repair of tubular structures in vivo |
| US5171217A (en) * | 1991-02-28 | 1992-12-15 | Indiana University Foundation | Method for delivery of smooth muscle cell inhibitors |
| US5383928A (en) | 1992-06-10 | 1995-01-24 | Emory University | Stent sheath for local drug delivery |
| US5637113A (en) | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymer film for wrapping a stent structure |
| US5556414A (en) * | 1995-03-08 | 1996-09-17 | Wayne State University | Composite intraluminal graft |
| US5667523A (en) * | 1995-04-28 | 1997-09-16 | Impra, Inc. | Dual supported intraluminal graft |
| AU6905696A (en) * | 1995-09-01 | 1997-03-27 | Emory University | Endovascular support device and method of use |
-
1998
- 1998-04-08 US US09/056,956 patent/US6187038B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-08 WO PCT/US1999/007700 patent/WO1999051168A1/en active Application Filing
- 1999-04-08 ES ES99919800T patent/ES2300143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 EP EP99919800A patent/EP1069870B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 AU AU37438/99A patent/AU3743899A/en not_active Abandoned
- 1999-04-08 JP JP2000541944A patent/JP4131611B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-08 CA CA002327649A patent/CA2327649C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-08 DE DE69938295T patent/DE69938295T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6187038B1 (en) | 2001-02-13 |
| DE69938295T2 (de) | 2009-02-26 |
| AU3743899A (en) | 1999-10-25 |
| WO1999051168A1 (en) | 1999-10-14 |
| DE69938295D1 (de) | 2008-04-17 |
| CA2327649C (en) | 2009-06-23 |
| EP1069870A1 (en) | 2001-01-24 |
| EP1069870B1 (en) | 2008-03-05 |
| CA2327649A1 (en) | 1999-10-14 |
| JP2002510527A (ja) | 2002-04-09 |
| EP1069870A4 (en) | 2004-08-11 |
| ES2300143T3 (es) | 2008-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4131611B2 (ja) | 治療用供給システムを備えた小孔生物的移植片 | |
| JP3748881B2 (ja) | 多孔度の調節された移植可能な第一内腔装置 | |
| US5131908A (en) | Tubular prosthesis for vascular reconstructive surgery and process for preparing same | |
| US4990131A (en) | Tubular prostheses for vascular reconstructive surgery and process for preparing same | |
| US5411550A (en) | Implantable prosthetic device for the delivery of a bioactive material | |
| JP4969752B2 (ja) | 発泡ｐｔｆｅ薬搬送移植片 | |
| US5354329A (en) | Vascular prosthesis having enhanced compatibility and compliance characteristics | |
| US3974526A (en) | Vascular prostheses and process for producing the same | |
| Jonas et al. | A new sealant for knitted Dacron prostheses: Minimally cross-linked gelatin | |
| Conklin et al. | Development and evaluation of a novel decellularized vascular xenograft | |
| AU2001255741B2 (en) | Decellularized vascular prostheses | |
| JPH08502917A (ja) | 組織等価物 | |
| Hess | History of (micro) vascular surgery and the development of small‐caliber blood vessel prostheses (with some notes on patency rates and re‐endothelialization) | |
| US7432241B1 (en) | Device for treating diabetes and methods thereof | |
| Watanabe | Microarterial prostheses of expanded polytetrafluoroethylene | |
| Rumisek et al. | Heat-denatured albumin-coated Dacron vascular grafts: physical characteristics and in vivo performance | |
| Molina et al. | Composite and plain tubular synthetic graft conduits in right ventricle-pulmonary artery position: fate in growing lambs | |
| JP3687995B2 (ja) | 人工血管及びその製造方法 | |
| Charara et al. | In vivo biostability of four types of arterial grafts with impervious walls; their haemodynamic and pathological characteristics | |
| Sullivan et al. | Small-diameter vascular grafts | |
| O'Brien et al. | One millimetre polytetrafluoroethylene (gore‐tex) as a microvascular prosthesis: technique and early patency | |
| Jarrell et al. | Perspectives in vascular surgery--biocompatible vascular surfaces: the past and future role of endothelial cells. | |
| Callow | History of vascular graft development | |
| CA2264695A1 (en) | Vascular graft | |
| Zelder et al. | The use of microvascular graft as an arterial substitute in the abdominal aorta of the rat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060307 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070828 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20071127 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20071204 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071225 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080430 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080527 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110606 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |