JP4126944B2 - Process for producing 5-amino-4-nitrosopyrazole compound - Google Patents

Description

【０００６】
（式中、Ｒ^１は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で示される3-アルコキシアクリロニトリルにニトロシルハライドを反応させた後、次いで、酸の存在下、一般式（２）
【０００７】
【化５】

【０００８】
（式中、Ｒ^２は、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基又はアリール基を示す。）
で示されるヒドラジン化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）
【０００９】
【化６】

【００１０】
（式中、Ｒ^２は、前記と同義である。）
で示される5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物の製法によって解決される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用する3-アルコキシアクリロニトリルは、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ^１は、炭素数１〜４のアルキル基を示し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１２】
本発明の反応において使用されるニトロシルハライドとしては、例えば、ニトロシルフルオライド、ニトロシルクロライド、ニトロシルブロマイド、ニトロシルヨーダイドが挙げられるが、好ましくはニトロシルクロライドが使用される。
【００１３】
前記ニトロシルハライドは、市販品をそのまま使用しても良いが、例えば、▲１▼アルキルナイトライトとハロゲン化水素との反応させる方法（ニトロシルハライドとアルキルアルコールが生成）、又は、▲２▼亜硝酸アルカリ金属塩とハロゲン化水素を反応させる方法（ニトロシルハライドとアルカリ金属ハロゲン化塩が生成）等の方法によって、ニトロシルハライドを発生させて使用しても良い。
【００１４】
なお、ニトロシルハライドの反応系内への供給方法としては、市販品又は前記▲１▼や▲２▼等の方法により別途発生させたニトロシルハライドを反応系内に供給しても良いが、直接反応系内で前記▲１▼や▲２▼等の反応を行いニトロシルハライドを発生してそれを使用しても構わない（その際には、反応系内にアルキルアルコール（▲１▼の場合）又はアルカリ金属ハロゲン化塩（▲２▼の場合）が混入する。）。また、ニトロシルハライドは、反応に不活性なガスで希釈して供給しても良い。
【００１５】
前記ニトロシルハライドの使用量は、3-アルコキシアクリロニトリル1molに対して、好ましくは0.5〜10mol、更に好ましくは0.8〜5molである。
【００１６】
本発明の反応において使用するアルコールとしては、炭素数１〜８のアルキル基（各種異性体を含む）を有するアルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコールが挙げられるが、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、更に好ましくはメタノールが使用される。
【００１７】
前記アルコールの使用量は、3-アルコキシアクリロニトリル1molに対して、好ましくは0.5〜100mol、更に好ましくは0.8〜50molである。なお、アルコール溶媒は反応開始時に反応系内に直接添加しても良いが、前述に記載のように、ニトロシルハライドを系内で発生させる際に同時に生成するアルコールを利用しても良い。
【００１８】
本発明の反応で使用するヒドラジン化合物は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ^２は、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基又はアリール基を示す。前記のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等が挙げられ、前記のアリール基としては、例えば、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。又、前記の置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基（これらの基は、各種異性体を含む。）；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等のアルコキシル基（これらの基は、各種異性体を含む。）；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基等のアリール基；ニトロ基が挙げられる。なお、置換基の位置や数は特に限定されない。
【００１９】
前記ヒドラジン化合物の使用量は、3-アルコキシアクリロニトリル1molに対して、好ましくは0.5〜2.0mol、更に好ましくは0.7〜1.5molである。
【００２０】
本発明の反応において使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の鉱酸類；酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸類；塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタン、三フッ化ホウ素等のルイス酸類が挙げられるが、好ましくは鉱酸類、更に好ましくは塩酸、硫酸が使用される。なお、これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２１】
前記酸の使用量は、3-アルコキシアクリロニトリル1molに対して、好ましくは0.1〜20mol、更に好ましくは0.8〜5molである。
【００２２】
本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、溶媒を使用する場合には、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類；酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、更に好ましくはメタノール、エタノールが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２３】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、3-アルコキシアクリロニトリル1gに対して、好ましくは0〜100g、更に好ましくは0〜50gである。
【００２４】
本発明の反応は、例えば、3-アルコキシアクリロニトリル及びアルコールを混合し、ニトロシルハライドを供給して、好ましくは-70〜70℃、更に好ましくは-30〜40℃で攪拌しながら反応させ、次いで、酸、ヒドラジン化合物及び溶媒を添加し、好ましくは-20〜150℃、更に好ましくは0〜90℃で攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応圧力は、特に制限されない。
【００２５】
本発明の反応によって5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物の酸塩が得られるが、これは塩基（例えば、アンモニア水）で中和することによって遊離の5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物として取得することが出来る。なお、5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物は、濾過、抽出、濃縮、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【００２６】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
実施例１（5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積500mlのフラスコに、97.7質量％の3-メトキシアクリロニトリル42.5g(0.50mol)及びメタノール165mlを加え、攪拌しながら15℃まで冷却した。次いで、反応液を15〜25℃に維持し、別容器にて41質量％亜硝酸ナトリウム水溶液171.1g(1.0mol)と36質量％塩酸304.2g(3.0mol)とを反応させて発生させたニトロシルクロライドを1.5時間かけて反応液に供給した後、15〜20℃で攪拌しながら1時間反応させた。
次いで、反応液に窒素を吹き込んでニトロシルクロライドを除去した後、反応液を50℃に保ちながら、80.5質量％2-ヒドロキシエチルヒドラジン42.3g(0.5mol)と36質量％塩酸60.8g(0.60mol)との混合液をゆるやかに加え、攪拌しながら50℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液に水120mlを加えて液温を10℃にした後、28質量％アンモニア水70ml(1.12mol)をゆるやかに加えて中和すると結晶が析出した。更に、反応液を5℃まで冷却して30分間攪拌して結晶を濾過し、冷水30ml、冷却したメタノール30mlの順で洗浄した後に減圧下で乾燥させ、赤橙色結晶として純度94.8質量％（高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法）の5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾール57.5gを得た(単離収率：69.8％)。
なお、5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾールの物性値は以下の通りであった。
【００２８】
¹H-NMR(DMSO-d₆,δ(ppm))；3.66〜4.03(4H,m)、4.70〜5.15(1H,br)、7.05(0.2H,s)、7.70〜8.37(2H,br)、8.54(0.8H,s)
【００２９】
実施例２（5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾールの合成）
攪拌装置、温度計、ガス導入管及びドライアイスコンデンサー（デュワー冷却器にエタノールとドライアイスを入れたもの）を備えた内容積100mlのフラスコに、97.0質量％の3-メトキシアクリロニトリル10.28g(0.12mol)及びメタノール30mlを加え、攪拌しながら5℃まで冷却した。次いで、反応液を5〜20℃に維持し、別容器にて41質量％亜硝酸ナトリウム水溶液34.0g(0.20mol)と36質量％塩酸60.8g(0.60mol)とを反応させて発生させたニトロシルクロライドを40分間かけて反応槽に供給した後、5〜20℃で攪拌しながら2時間反応させた。
次いで、反応槽内を窒素で置換した後、減圧下でメタノール7ml及びニトロシルハライドを除去し、反応液に、メタノール13ml、95質量％2-ヒドロキシエチルヒドラジン9.61g(0.12mol)、36質量％塩酸14.6g(0.14mol)の順でゆるやかに加え、攪拌しながら50℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液に水30mlを加えて液温を10℃にした後、28質量％アンモニア水15ml(0.25mol)をゆるやかに加えて中和すると結晶が析出した。更に、反応液を5℃まで冷却して30分間攪拌して結晶を濾過し、冷水8ml、冷却したメタノール8mlの順で洗浄した後に減圧下で乾燥させ、赤橙色結晶として純度97.6質量％（高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法）5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾール13.46gを得た(単離収率：70.1％)。
【００３０】
実施例３（5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積500mlのフラスコに、97.0質量％の3-メトキシアクリロニトリル50.0g(0.59mol)及びメタノール177mlを加え、攪拌しながら15℃まで冷却した。次いで、反応液を15〜25℃に維持し、別容器にて41質量％亜硝酸ナトリウム水溶液203.4g(1.18mol)と36質量％塩酸359.0g(3.54mol)とを反応させて発生させたニトロシルクロライドを1.5時間かけて反応液に供給した後、15〜20℃で攪拌しながら1時間反応させた。
次いで、反応液に窒素を吹き込んでニトロシルクロライドを除去した後、メタノール18mlを加えて10℃まで冷却した。反応液に、80.0質量％2-ヒドロキシエチルヒドラジン56.1g(0.59mol)をゆるやかに加えた後、反応液を50℃に保ちながら36質量％塩酸71.8g(0.60mol)をゆるやかに加え、攪拌しながら同温度で3時間反応させた。反応終了後、反応液に水150mlを加えて液温を10℃にした後、28質量％アンモニア水87ml(1.43mol)をゆるやかに加えて中和すると結晶が析出した。更に、反応液を40℃に加熱して20分間攪拌後、5℃まで冷却して30分間攪拌して結晶を濾過し、冷水70mlで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、赤橙色結晶として純度98.6質量％（高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法）5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾール63.0gを得た(単離収率：67.4％)。
【００３１】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法によって、入手が容易な原料より、高収率で目的とする5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物の製法を提供することが出来る。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a 5-amino-4-nitrosopyrazole compound useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals. The 5-amino-4-nitrosopyrazole compound can be used as a raw material for synthesizing hair dyes and 4,5-diaminopyrazole derivatives, which are components of antitumor agents (for example, JP-A-60-56981 and JP-A-2003-16881). 62-273979, JP 7-502542).
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a method for producing a 5-amino-4-nitrosopyrazole compound, Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-273979 and the like describe that 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) -pyrazole and nitrous acid in the presence of hydrogen chloride. A method of reacting isoamyl to obtain 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) -4-nitrosopyrazole hydrochloride is disclosed. However, this method has problems that the reaction operation is complicated and the yield of the target product is low.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The problem to be solved by the present invention is to solve the above-mentioned problems and to produce the desired 5-amino-4-nitrosopyrazole compound from a readily available raw material in high yield by a simple method. A process for producing a suitable 5-amino-4-nitrosopyrazole compound is provided.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The subject of this invention is general formula (1) in presence of alcohol.
[0005]
[Formula 4]

[0006]
(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Nitrosyl halide is reacted with 3-alkoxyacrylonitrile represented by the general formula (2) in the presence of an acid.
[0007]
[Chemical formula 5]

[0008]
(In the formula, R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group which may have a substituent.)
A hydrazine compound represented by the general formula (3):
[0009]
[Chemical 6]

[0010]
(Wherein R ² has the same meaning as described above.)
This is solved by a method for producing a 5-amino-4-nitrosopyrazole compound represented by the following formula.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The 3-alkoxyacrylonitrile used in the reaction of the present invention is represented by the general formula (1). In the general formula (1), R ¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or a butyl group. These groups include various isomers.
[0012]
Examples of the nitrosyl halide used in the reaction of the present invention include nitrosyl fluoride, nitrosyl chloride, nitrosyl bromide, and nitrosyl iodide, and nitrosyl chloride is preferably used.
[0013]
As the nitrosyl halide, a commercially available product may be used as it is. For example, (1) a method of reacting alkyl nitrite and hydrogen halide (nitrosyl halide and alkyl alcohol are formed), or (2) nitrous acid. Nitrosyl halides may be generated and used by a method such as a method of reacting an alkali metal salt with a hydrogen halide (formation of a nitrosyl halide and an alkali metal halide salt).
[0014]
As a method for supplying nitrosyl halide into the reaction system, a commercially available product or nitrosyl halide separately generated by the method (1) or (2) may be supplied into the reaction system, but direct reaction Nitrosyl halide may be generated by using the reaction (1) or (2) in the system and used (in this case, alkyl alcohol (in the case of (1)) or Alkali metal halide salt (in the case of (2)) is mixed in.) The nitrosyl halide may be supplied after being diluted with a gas inert to the reaction.
[0015]
The amount of the nitrosyl halide to be used is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 5 mol, with respect to 1 mol of 3-alkoxyacrylonitrile.
[0016]
The alcohol used in the reaction of the present invention is an alcohol having an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (including various isomers) such as methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, and n-butyl alcohol. , T-butyl alcohol, pentyl alcohol, hexyl alcohol, heptyl alcohol, octyl alcohol, preferably methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, t-butyl alcohol, more preferably methanol. Is used.
[0017]
The amount of the alcohol used is preferably 0.5 to 100 mol, more preferably 0.8 to 50 mol, with respect to 1 mol of 3-alkoxyacrylonitrile. The alcohol solvent may be added directly into the reaction system at the start of the reaction, but as described above, an alcohol that is simultaneously generated when nitrosyl halide is generated in the system may be used.
[0018]
The hydrazine compound used in the reaction of the present invention is represented by the general formula (2). In the general formula (2), R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group which may have a substituent. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, and a heptyl group. Examples of the aryl group include a phenyl group, a pyridyl group, and a pyrimidyl group. Group, pyridazyl group and the like. These groups include various isomers. Examples of the substituent include, for example, a hydroxyl group; an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group (these groups include various isomers); a methoxyl group, an ethoxyl group, and a propoxy group. Alkyl groups such as ruthel group, butoxyl group (these groups include various isomers); halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom; phenyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, pyridazyl group An aryl group such as nitro group. The position and number of substituents are not particularly limited.
[0019]
The amount of the hydrazine compound used is preferably 0.5 to 2.0 mol, more preferably 0.7 to 1.5 mol, with respect to 1 mol of 3-alkoxyacrylonitrile.
[0020]
Examples of the acid used in the reaction of the present invention include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid; organic carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; methanesulfonic acid, Organic sulfonic acids such as benzenesulfonic acid; Lewis acids such as aluminum chloride, zinc chloride, titanium tetrachloride, and boron trifluoride are exemplified, but mineral acids are preferably used, and hydrochloric acid and sulfuric acid are more preferably used. In addition, you may use these acids individually or in mixture of 2 or more types.
[0021]
The amount of the acid used is preferably 0.1 to 20 mol, more preferably 0.8 to 5 mol with respect to 1 mol of 3-alkoxyacrylonitrile.
[0022]
The reaction of the present invention is carried out in the presence or absence of a solvent, and when a solvent is used, it is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, water; methanol, ethanol, n-propyl alcohol Alcohols such as isopropyl alcohol, n-butyl alcohol and t-butyl alcohol; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; pentane and hexane Aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane; acetonitrile, propionitrile, etc. Nitriles; carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; vinegar Ethyl, butyl acetate, although esters such as ethyl propionate and the like, preferably an alcohol, more preferably methanol, ethanol is used. In addition, you may use these solvents individually or in mixture of 2 or more types.
[0023]
The amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirrability of the reaction solution, but is preferably 0 to 100 g, more preferably 0 to 50 g, based on 1 g of 3-alkoxyacrylonitrile.
[0024]
In the reaction of the present invention, for example, 3-alkoxyacrylonitrile and alcohol are mixed, nitrosyl halide is supplied, and the reaction is preferably performed at −70 to 70 ° C., more preferably −30 to 40 ° C. with stirring. An acid, a hydrazine compound and a solvent are added, and the reaction is preferably performed at -20 to 150 ° C, more preferably 0 to 90 ° C with stirring. The reaction pressure at that time is not particularly limited.
[0025]
According to the reaction of the present invention, an acid salt of a 5-amino-4-nitrosopyrazole compound is obtained, which is obtained as a free 5-amino-4-nitrosopyrazole compound by neutralization with a base (for example, aqueous ammonia). I can do it. The 5-amino-4-nitrosopyrazole compound is isolated and purified by a general method such as filtration, extraction, concentration, recrystallization, crystallization, column chromatography and the like.
[0026]
【Example】
Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
[0027]
Example 1 (Synthesis of 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) -4-nitrosopyrazole)
Add 47.7 g (0.50 mol) of 97.7% by mass of 3-methoxyacrylonitrile and 165 ml of methanol to a 500 ml flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and gas inlet tube, and cool to 15 ° C with stirring. did. Next, the reaction liquid was maintained at 15 to 25 ° C., and nitrosyl generated by reacting 171.1 g (1.0 mol) of a 41 mass% aqueous sodium nitrite solution with 304.2 g (3.0 mol) of 36 mass% hydrochloric acid in a separate container. After supplying chloride to the reaction solution over 1.5 hours, the reaction was carried out for 1 hour with stirring at 15 to 20 ° C.
Next, nitrogen was blown into the reaction solution to remove nitrosyl chloride, and while maintaining the reaction solution at 50 ° C., 42.3 g (0.5 mol) of 80.5 mass% 2-hydroxyethylhydrazine and 60.8 g (0.60 mol) of 36 mass% hydrochloric acid were added. And the mixture was allowed to react at 50 ° C. for 3 hours with stirring. After completion of the reaction, 120 ml of water was added to the reaction solution to bring the solution temperature to 10 ° C., and then 70 ml (1.12 mol) of 28% by mass aqueous ammonia was slowly added and neutralized to precipitate crystals. Further, the reaction solution was cooled to 5 ° C. and stirred for 30 minutes, and the crystals were filtered, washed in order with 30 ml of cold water and 30 ml of cooled methanol, and then dried under reduced pressure to obtain a red-orange crystal having a purity of 94.8% by mass (high speed 57.5 g of 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) -4-nitrosopyrazole (absolute calibration curve method by liquid chromatography) was obtained (isolation yield: 69.8%).
The physical properties of 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) -4-nitrosopyrazole were as follows.
[0028]
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , δ (ppm)); 3.66 to 4.03 (4H, m), 4.70 to 5.15 (1H, br), 7.05 (0.2H, s), 7.70 to 8.37 (2H, br) 8.54 (0.8H, s)
[0029]
Example 2 (Synthesis of 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) -4-nitrosopyrazole)
Into a 100 ml flask equipped with a stirrer, thermometer, gas inlet tube and dry ice condenser (dewar cooler with ethanol and dry ice), 97.0 mass% 3-methoxyacrylonitrile 10.28 g (0.12 mol) ) And 30 ml of methanol were added and cooled to 5 ° C. with stirring. Subsequently, the reaction liquid was maintained at 5 to 20 ° C., and nitrosyl generated by reacting 34.0 g (0.20 mol) of a 41 mass% sodium nitrite aqueous solution with 60.8 g (0.60 mol) of 36 mass% hydrochloric acid in a separate container. After supplying the chloride to the reaction vessel over 40 minutes, the reaction was carried out for 2 hours with stirring at 5 to 20 ° C.
Next, after the inside of the reaction vessel was replaced with nitrogen, 7 ml of methanol and nitrosyl halide were removed under reduced pressure, and 13 ml of methanol, 9.61 g (0.12 mol) 2-hydroxyethylhydrazine, 36% by mass hydrochloric acid were added to the reaction solution. 14.6 g (0.14 mol) was slowly added in this order, and the mixture was reacted at 50 ° C. for 3 hours with stirring. After completion of the reaction, 30 ml of water was added to the reaction liquid to bring the liquid temperature to 10 ° C., and then 15 ml (0.25 mol) of 28% by mass aqueous ammonia was gently added to neutralize to precipitate crystals. Further, the reaction solution was cooled to 5 ° C. and stirred for 30 minutes, and the crystals were filtered, washed with 8 ml of cold water and 8 ml of cooled methanol in that order, and then dried under reduced pressure to obtain reddish orange crystals with a purity of 97.6% by mass (high speed Absolute calibration curve method by liquid chromatography) 13.46 g of 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) -4-nitrosopyrazole was obtained (isolation yield: 70.1%).
[0030]
Example 3 (Synthesis of 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) -4-nitrosopyrazole)
Add 50.0 g (0.59 mol) of 97.0% by mass of 3-methoxyacrylonitrile and 177 ml of methanol to a 500-ml flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser, and gas inlet tube, and cool to 15 ° C with stirring. did. Next, the reaction solution was maintained at 15 to 25 ° C., and nitrosyl generated by reacting 203.4 g (1.18 mol) of a 41 mass% sodium nitrite aqueous solution with 359.0 g (3.54 mol) of 36 mass% hydrochloric acid in a separate container. After supplying the chloride to the reaction solution over 1.5 hours, the reaction was performed at 15 to 20 ° C. with stirring for 1 hour.
Next, nitrogen was blown into the reaction solution to remove nitrosyl chloride, and then 18 ml of methanol was added and cooled to 10 ° C. After slowly adding 56.1 g (0.59 mol) of 80.0 mass% 2-hydroxyethylhydrazine to the reaction solution, 71.8 g (0.60 mol) of 36 mass% hydrochloric acid was slowly added while stirring the reaction solution and stirred. The reaction was performed at the same temperature for 3 hours. After completion of the reaction, 150 ml of water was added to the reaction liquid to bring the liquid temperature to 10 ° C., and then 87 ml (1.43 mol) of 28% by mass aqueous ammonia was slowly added and neutralized to precipitate crystals. Further, the reaction solution was heated to 40 ° C. and stirred for 20 minutes, then cooled to 5 ° C. and stirred for 30 minutes, and the crystals were filtered, washed with 70 ml of cold water and dried under reduced pressure to obtain red-orange crystals as purity 98.6. Mass% (absolute calibration method by high performance liquid chromatography) 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) -4-nitrosopyrazole 63.0 g was obtained (isolation yield: 67.4%).
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【The invention's effect】
According to the present invention, it is possible to provide a method for producing a desired 5-amino-4-nitrosopyrazole compound in a high yield from easily available raw materials by a simple method.

Claims (1)

In the presence of alcohol, the general formula (1)

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Nitrosyl halide is reacted with 3-alkoxyacrylonitrile represented by the general formula (2) in the presence of an acid.

(In the formula, R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group which may have a substituent.)
A hydrazine compound represented by the general formula (3):

(Wherein R ² has the same meaning as described above.)
A process for producing a 5-amino-4-nitrosopyrazole compound represented by the formula: