JP4115835B2 - Alkynilamide and its therapeutic application - Google Patents

Description

［式中、
Ｒ_１は、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_２は、水素、アルキルおよびフッ素からなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、アルキルおよび（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルアルキル（式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂはそれぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素およびアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ_５は、水素およびアルキルからなる群から選択される］。
【００２６】
（発明の詳細な説明）
本明細書中に引用されるすべての特許、特許出願および文献は、その全体が参考して本明細書中に組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含む本発明の開示が優先する。
【００２７】
本発明の主要な実施形態において、本発明は下記の式（Ｉ）の化合物を開示する。
【００２８】
【化３】

［式中、
Ｒ_１は、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_２は、水素、アルキルおよびフッ素からなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、アルキルおよび（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルアルキル（式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂはそれぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ_４は、水素およびアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ_５は、水素およびアルキルからなる群から選択される］。
【００２９】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ_２が水素であり、かつＲ_１、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３０】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ_２がアルキルであり、かつＲ_１、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３１】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ_２がフッ素であり、かつＲ_１、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３２】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ_１がプロピルであり、Ｒ_５がメチルであり、かつＲ_２、Ｒ_３およびＲ_４が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ_１がプロピルであり、Ｒ_３が水素であり、Ｒ_５がメチルであり、かつＲ_２およびＲ_４が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３４】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ_１がプロピルであり、Ｒ_３が（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルアルキルであり、Ｒ_５がメチルであり、かつＲ_２およびＲ_４が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３５】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ_１がプロピルであり、Ｒ_２が水素であり、Ｒ_３が（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルアルキルであり、Ｒ_５がメチルであり、かつＲ_４が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３６】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ_１がプロピルであり、Ｒ_２がフッ素であり、Ｒ_３が（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルアルキルであり、Ｒ_５がメチルであり、かつＲ_４が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３７】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ_１がプロピルであり、Ｒ_２がアルキルであり、Ｒ_３が（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルアルキルであり、Ｒ_５がメチルであり、かつＲ_４が式（Ｉ）で定義される通りである式（Ｉ）を有する。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体との組合せで含む薬剤組成物に関する。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、癲癇を処置し、または片頭痛を処置し、または気分障害、不安障害、注意欠陥・破壊的行動障害、痴呆に伴う行動障害、物質乱用に関係する障害、統合失調症（精神分裂病）、衝動調節障害、人格障害、および自閉症に伴う行動障害からなる群から選択される精神障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体との組合せで投与することを含む方法に関する。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物において、癲癇を処置し、または片頭痛を処置し、または気分障害、不安障害、注意欠陥・破壊的行動障害、痴呆に伴う行動障害、物質乱用に関係する障害、統合失調症（精神分裂病）、衝動調節障害、人格障害、および自閉症に伴う行動障害からなる群から選択される精神障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療効果的な量の（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシンアミドを薬学的に許容される担体との組合せで投与することを含む方法に関する。
【００４１】
本発明の別の好ましい実施形態は、哺乳動物において、癲癇を処置し、または片頭痛を処置し、または気分障害、不安障害、注意欠陥・破壊的行動障害、痴呆に伴う行動障害、物質乱用に関係する障害、統合失調症（精神分裂病）、衝動調節障害、人格障害、および自閉症に伴う行動障害からなる群から選択される精神障害を処置する方法であって、（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；および（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミドからなる群から選択される化合物の治療効果的な量を薬学的に許容される担体と組合せて、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００４２】
用語の定義
本明細書および添付された請求項の全体を通して使用される下記の用語は下記の意味を有する：
【００４３】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１個〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を示す。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書中で使用される用語「ハロ」または用語「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを示す。
【００４５】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキル」は、本明細書中で定義される少なくとも１つのハロゲンが、本明細書中に定義されるアルキル基を介して親分子成分に付く基を示す。ハロアルキルの代表的な例には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書中で使用される用語「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００４７】
本明細書中で使用される用語「−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」は、２つの基（Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂ）が、窒素原子を介して親分子成分に付く基を示す。Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂはそれぞれ独立して、水素およびアルキルから選択される。
【００４８】
本明細書中で使用される用語「（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニル」は、本明細書中に定義される−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ基が、本明細書中に定義されるカルボニル基を介して親分子成分に付く基を示す。
【００４９】
本明細書中で使用される用語「（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルアルキル」は、本明細書中に定義される（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニル基が、本明細書中に定義されるアルキル基を介して親分子成分に付く基を示す。（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルアルキルの代表的な例には、２−アミノ−２−オキソエチル、（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル、（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル、（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル、（１Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル、（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル、（１Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル、および（１Ｓ，２Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−１−イソブチル−４−オキソブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
式（Ｉ）の好ましい化合物には、
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド；および
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
が含まれる。
【００５１】
最も好ましい化合物は、（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシンアミドである。
【００５２】
略号
下記のスキームおよび実施例の記載において使用されている略号は以下の通りである：ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＨＲＭＳは高分解能質量分析を表し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミンを表す。
【００５３】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物が調製され得る手段を例示する下記の合成スキームおよび合成方法と組み合わせてより良く理解される。
【００５４】
本発明の化合物は様々な合成経路によって調製することができる。代表的な手順がスキーム１〜スキーム３に示される。
【００５５】
【化４】

【００５６】
一般式（３）のアルキニルアミド［式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は式（Ｉ）で定義される通りである］は、スキーム１に記載されるように調製することができる。米国特許第５７８６３８０号（これは参照により本明細書に完全に組み込まれる）に従って調製される一般式（１）のアルキニル酸は、塩化メチレンなどの溶媒中において塩化オキサリルおよび触媒的なＤＭＦで処理され、粗製の酸塩化物にすることができる。この粗製の酸塩化物は、その後、塩化メチレンなどの溶媒中において一般式（２）のアミンで処理され、一般式（３）のアルキニルアミドにすることができる。
【００５７】
【化５】

【００５８】
一般式（９）のアルキニルアミド［式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｒ_２はアルキルである］は、スキーム２に記載されるように調製することができる。一般式（１）のアルキニル酸は、メタノール中においてＨＣｌで処理され、一般式（５）のアルキニルエステルにすることができる。一般式（５）のアルキニルエステルはリチウムジイソプロピルアミンおよびハロゲン化アルキルで処理され、一般式（６）のエステルにすることができる。一般式（６）のエステルは、水／エタノールなどの溶媒中において水酸化カリウムなどの水性の塩基で処理され、一般式（７）の酸にすることができる。一般式（７）の酸は、一般式（８）のキラルな酸を得るために、キラルなオキサゾリジノン化合物の使用などの、この分野でよく知られているキラル補助剤を使用して個々のエナンチオマーに分離することができる（Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、（１９８２）１０４、１７３７〜１７３９）。類似する酸の分離例が米国特許第５７８６３８０号に記載されている。一般式（８）のキラルな酸は、スキーム１に記載されるように処理され、一般式（９）のアルキニルアミドにすることができる。
【００５９】
【化６】

【００６０】
一般式（１２）のアルキニルアミド［式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は式（Ｉ）で定義される通りである］は、スキーム３に記載されるように調製することができる。一般式（５）のエステルは、リチウムジイソプロピルアミンおよびフッ素の親電子性供給源（例えば、Ｎ−フルオロ−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］トリフルオロメタンスルホンアミドなど、または市販品が購入され得るか、もしくはＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．、（１９９６）第９６巻、第５号；Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｈ．、Ｗａｉｌｓ，Ｄ．、Ｂａｓｔｏｃｋ，Ｔ．Ｗ．、Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９９６に記載されているように調製され得る、フッ素の親電子性供給源であることが知られている他の試薬）で処理され、一般式（１１）のフッ素化エステルにすることができる。一般式（１１）のフッ素化エステルは、スキーム２に記載されるように処理され、一般式（１２）のアルキニルアミドにすることができる。
【００６１】
本発明の化合物およびプロセスは、下記の実施例を参照することによってより良く理解されるが、下記の実施例は、本発明の範囲に対する限定ではなく、本発明の範囲の例示として意図される。さらに、すべての引用は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６２】
実施例１
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、これは米国特許第５７８６３８０号に従って調製される）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で、０℃で、２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび新しく蒸留した塩化オキサリル（１．２５当量）で処理した。混合物を周囲温度に加温した。周囲温度で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除き、粗製の酸塩化物を得た。粗製の酸塩化物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解して、２−アミノアセトアミド塩酸塩（１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ）を含む水溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を周囲温度に加温した。周囲温度で３時間撹拌した後、混合物を約５℃に冷却して、ｐＨ＝２になるまで１Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた白色の固体をろ過によって集め、乾燥して、酢酸エチルから再結晶して、表題の化合物を得た（７０％の収率）。
【００６３】
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、２．４〜２．１（ｍ、３Ｈ）、１．７（ｔ、２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２１１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＲＭＳ：計算値２１１．１４４７、実測値２１１．１４４２。
【００６４】
実施例２
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸および（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミドを実施例１に記載されるように処理した。
【００６５】
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）、０．８（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【００６６】
実施例３
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸および（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミドを実施例１に記載されるように処理した。
【００６７】
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｓ、３Ｈ）、１．６〜１．１（ｍ、６Ｈ）、０．８（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【００６８】
実施例４
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸および（２Ｓ）−２−アミノプロパンアミドを実施例１に記載されるように処理した。
【００６９】
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【００７０】
実施例５
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸および（２Ｒ）−２−アミノプロパンアミドを実施例１に記載されるように処理した。
【００７１】
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｓ、２Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【００７２】
実施例６
（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシンアミド
（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中で、０℃で、２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび新しく蒸留した塩化オキサリル（１．２５当量）で処理した。混合物を周囲温度に加温した。周囲温度で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除き、粗製の酸塩化物を得た。この酸塩化物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解して、アンモニアガスを混合物に０℃で３０分間吹き込んだ。混合物を周囲温度に加温し、アンモニアガスを混合物にさらに２０分間吹き込んだ。混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、得られた白色の固体をろ過によって集め、乾燥して、酢酸エチルから再結晶して、表題の化合物を得た（７５％の収率）。
【００７３】
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｓ、３Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ １５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【００７４】
抗痙攣性作用の測定
本発明の代表的な多数の化合物の抗痙攣性作用は、本明細書中下記に記載される手法を使用して測定された。
【００７５】
体重が２５ｇ〜３５ｇのオスＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）を使用し、実験期間中、マウスは、観察用の透明なポリカーボネート製ケージで１匹ずつ飼育された。各実験のために、１０匹のマウスはそれぞれが、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）注射の前に本発明の化合物（１４００μｍｏｌ／ｋｇ）で腹腔内に前処置された。発作を、襟首の直前にＰＴＺ（８５ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射することによって誘導した。動物を１５分間観察して、発作までの時間を記録した。表１のデータは、ＰＴＺ誘導による発作に対する平均時間を表す。１０匹のマウスのうち、ＰＴＺ注射後１５分の期間内に発作を生じなかったマウスの数もまた記録された。このデータは表２に示される。対照動物は、本発明の化合物で前処理されず、ＰＴＺ（８５ｍｇ／ｋｇ）が皮下に注射された。
【００７６】
【表１】

【００７７】
【表２】

【００７８】
表１および表２のデータにより、哺乳動物における本発明の化合物の抗痙攣性作用が例示される。
【００７９】
最大電気ショック法（ＭＥＳ）
体重が２５ｇ〜３５ｇのオスＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を使用した。マウスを、電気刺激の前に本発明の化合物で経口投与により前処置した。マウスは、発作を誘導するために、角膜電極によるパルス型電気刺激（５０ｍＡ、０．４秒の継続時間、０．５ｍｓのパルス幅、６０パルス／秒）によって刺激された。刺激はＥＣＴ Ｕｎｉｔ（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、＃７８０１）で送達された。装置の電極は、角膜との良好な接触を確保するために心電図用電解質（Ｓｉｇｎａ Ｃｒｅｍｅ、Ｐａｒｋｅｒ Ｌａｂｓ、＃１７０８）で覆われた。マウスは、刺激後、発作の開始および死亡について観察された。マウスは、後肢の広がった伸長（身体面から＞９０^ｏ）があった場合にだけ、発作があったと見なされた。マウスには、「正」または「負」のいずれかのスコアが割り振られた。正のスコアは、発作が生じたことを示し、負のスコアは、発作が生じなかったことを示す。正の発作応答を与えた動物は、死亡について、さらに３０秒間観察された。発作が生じなかった動物は、保護されたと見なされた。発作からの保護率を、保護されたマウスの数を群のマウス総数で除することによって計算した。６００μｍｏｌ／ｋｇ、１２００μｍｏｌ／ｋｇ、１８００μｍｏｌ／ｋｇおよび２４００μｍｏｌ／ｋｇの用量において電気ショック誘導の発作から保護されたマウスの割合が、実施例１および実施例６について表３に例示される。対応する酸の（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸もまた比較のために試験された。
【００８０】
【表３】

【００８１】
表３のデータにより、電気ショック誘導の発作からマウスを保護する本発明のアルキニルアミドの能力が例示される。予想外のことではあるが、本発明のアルキニルアミドは、対応する酸の（２Ｒ）−２−プロピル−４−ヘキシン酸と比較したとき、マウスを有意により大きい割合で保護する。
【００８２】
実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物は、表１から表３に例示されるデータによって明らかにされるように抗痙攣性作用を有する。抗痙攣薬として、本発明の化合物は、発作、癲癇、片頭痛、精神障害、神経障害性の痛みおよびレストレスネス症候群などの様々な障害を処置するために有用であり得る。
【００８３】
さらに、実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物は、神経保護をもたらすことに関して有用であり得る。
【００８４】
実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物が癲癇を処置する能力は、Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．編、Ｖａｌｐｒｏａｔｅ、Ｂａｓｅｌ、スイス：Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、１９９９；Ｃｅｒｅｇｈｉｎｏら、「序論」、Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ、第４版、１頁〜１１頁、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、１９９５に記載される方法に従って明らかにすることができる。
【００８５】
実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物が古典的片頭痛および普通型片頭痛などの種々のタイプの片頭痛を処置する能力は、Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．編、Ｖａｌｐｒｏａｔｅ、Ｂａｓｅｌ、スイス：Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、１９９９；ＨｅｒｉｎｇおよびＫｕｒｉｔｚｋｙ、Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ、１２、１９９２、８１〜８４；ＨｅｒｉｎｇおよびＫｕｒｉｔｚｋｙ、Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ、９、１９８９、１９５〜１９８；ＭａｔｈｅｗおよびＳａｂｉｈａ、Ｈｅａｄａｃｈｅ、３１、１９９１、７１〜７４に記載される方法に従って明らかにすることができる。
【００８６】
実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物が、気分障害、不安障害、注意欠陥・破壊的行動障害、痴呆に伴う行動障害、物質乱用に関係する障害、統合失調症（精神分裂病）、衝動調節障害、人格障害、および自閉症に伴う行動障害などの精神障害を処置する能力は、Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．編、Ｖａｌｐｒｏａｔｅ、Ｂａｓｅｌ、スイス：Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９９）；Ｐｏｓｔ Ｒ．Ｍ．、Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（Ｔａｓｍａｎ Ａ．、Ｇｏｌｄｆｉｎｇｅｒ，Ｓ．Ｍ．、Ｋａｕｆｍａｎｎ，Ｃ．Ａ．編）、第９巻、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｒｅｓｓ、（１９９０）１７０〜２０２；Ｊｅｎｓｅｎ Ｒ．、Ｂｒｉｎｃｋ Ｔ．、Ｏｌｅｓｅｎ Ｊ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４４（１９９４）、６４７；Ｂｅｒｍａｓｃｏｎｉら、Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ Ｉｎ Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、１４頁〜３２頁、Ｅｘｃｅｒｐｔａ Ｍｅｄｉｃａ、１９８４；ＬｌｏｙｄおよびＭｏｒｓｅｌｌｉ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載される方法に従って明らかにすることができる。
【００８７】
実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物が神経保護をもたらす能力は、Ｃｈｅｎ Ｇ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、８７９〜８８２；Ｌｙｄｅｎ、第１０章、「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｅｒａｂｒａｌ Ｉｓｃｈｅｍｉａ」、ＩＲＮ４０、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ、１９９７に記載される方法に従って明らかにすることができる。
【００８８】
実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物が神経障害性の痛みを処置する能力は、ＬｌｏｙｄおよびＭｏｒｓｅｌｌｉ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７；Ｓｗｅｎｄｌｏｗ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７、１９８４、５１〜８２に記載される方法に従って明らかにすることができる。
【００８９】
実施例に示される化合物（これらに限定されない）を含む本発明の化合物がレストレスネス症候群を処置する能力は、Ｏ’Ｋｅｅｆｅ、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５６、１９９６、２４３〜４８；Ｄａｎｅｋら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｃｏｕｒｓｅ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、８１９頁〜８２３頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９６；ＭｅｌｌｉｃｋおよびＭｅｌｌｉｃｋ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４５（増刊）、１９９５、２８５〜８６に記載される方法に従って明らかにすることができる。
【００９０】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラルな炭素原子の周りの置換基の立体配置に依存して「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書中で使用される用語「Ｒ」および用語「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ勧告（１９７４年）：セクションＥ、基本的立体化学、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３〜３０に定義される立体配置である。具体的には、式（Ｉ）に示されるように、４−ヘキシンアミドの２位における立体化学は、Ｒ_２が水素またはアルキルであるときは（Ｒ）のみであり得るが、Ｒ_２がフッ素であるときには（Ｓ）のみであり得る。さらに、Ｒ_３が（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルアルキルであるとき、アルキル部分は１つまたは２つのキラル中心を含むことがある。（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルアルキルのアルキル部分に含まれる１つまたは２つのキラル中心は、特に別途示されない限り、独立して（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであり得る。しかし、本発明では、様々な立体異性体およびその混合物が考えられるが、これらは本発明の範囲内に特に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に調製することができ、あるいはラセミ混合物を調製し、その後、当業者によく知られている分割によって調製することができる。このような分割方法は、（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助剤に結合し、得られたジアスレオマー混合物を再結晶またはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離させることによって、あるいは（２）光学的エナンチオマーの混合物をキラルなクロマトグラフィーカラムで直接分離することによって、あるいは（３）キラルなアミンとの塩を形成させ、分別結晶化によってエナンチオマーを分離することによって例示される。
【００９１】
本発明では、インビボでの生物変換によって式（Ｉ）の化合物に変換されるプロドラッグが考えられる。
【００９２】
本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織との接触状態での使用に好適であり、合理的な利益／危険性比に対応し、かつその意図された使用に対して効果的である本発明の化合物のそのようなプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば、血液中での加水分解によって、式（Ｉ）の化合物にインビボで迅速に変換され得る。詳細な議論がＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ第１４巻；Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に示される。
【００９３】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される担体」は、任意のタイプの非毒性の不活性な固体または半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化物質または配合補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として役立ち得る物質のいくつかの例として、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤；ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などのオイル；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤；アルギン酸；パイロジェン非含有水；等張性生理的食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝剤溶液が挙げられ、そして同様に、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤および酸化防止剤もまた、配合者の判断に従って、組成物に存在させることができる。
【００９４】
本発明は、１つ以上の非毒性の薬学的に許容される担体と一緒に配合された本発明の化合物を含む薬剤組成物を提供する。このような薬剤組成物は、固体または液体の形態で経口投与のために、あるいは非経口注射のために、あるいは直腸投与のために配合することができる。
【００９５】
本発明の範囲にはさらに、１つ以上の非毒性の薬学的に許容される担体との組合せで調製および配合された１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物が含まれる。このような薬剤組成物は、固体または液体の形態で経口投与のために、あるいは非経口注射のために、あるいは直腸投与のために配合することができる。
【００９６】
本発明の薬剤組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口的、直腸的、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末剤、軟膏または滴剤などにより）、口内に、または経口スプレー剤もしくは鼻腔スプレー剤として投与することができる。本明細書中で使用される用語「非経口的」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、槽内、皮下、関節内への注射および注入を含む投与様式を示す。
【００９７】
非経口注射用の本発明の薬剤組成物には、薬学的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散物、懸濁物またはエマルション、および無菌の注射可能な溶液または分散物に再構成される無菌の粉末剤が含まれる。好適な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、および注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）が含まれる。適正な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散物の場合には必要とされる粒子サイズを維持することによって、かつ界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００９８】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤化剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有することができる。微生物の作用の防止を様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって確実にすることができる。等張性薬剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含むことも望ましい場合がある。注射可能な薬剤形態の持続した吸収が、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【００９９】
場合により、薬物の効果を延ばすために、多くの場合、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が悪い結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁物の使用によって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得るその溶解速度に依存する。あるいは、非経口投与された薬物形態物の遅れた吸収が、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
【０１００】
懸濁物は、活性な化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０１０１】
所望する場合、より効果的な分布のために、本発明の組成物は、ポリマーマトリックス、リポソームおよびマイクロスフェアなどの徐放性システムまたは標的化送達システムに配合することができる。これらは、例えば、細菌保持フィルターによるろ過によって、あるいは使用直前に無菌水またはいくつかの他の無菌の注射可能な媒体に溶解され得る無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１０２】
活性な化合物はまた、適する場合には、上記に記載されるような１つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態にすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤などの固体の投薬形態物は、製薬配合分野で十分に知られている腸溶性コーティング剤、放出制御コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤および殻剤を用いて調製することができる。そのような固体の投薬形態物では、活性な化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することができる。そのような投薬形態物はまた、通常的な実施であるように、不活性な希釈剤以外にさらなる物質、例えば、錠剤化滑剤および他の錠剤化補助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど）を含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、投薬形態物はまた緩衝化剤を含むことができる。カプセル、錠剤およびピルは、場合により不透明化剤を含有することができ、また遅延様式で腸管の特定部分において有効成分（１つまたは複数）のみを放出するか、または有効成分（１つまたは複数）を優先的に放出するそのような組成物からなり得る。使用され得る詰め込むための組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１０３】
注射可能なデポ剤形態物は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーで薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポ剤の注射可能な配合物はまた、身体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を包み込むことによって調製される。
【０１０４】
注射可能な配合物は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過によって、あるいは使用直前に無菌水または他の滅菌の注射可能な媒体に溶解または分散され得る無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１０５】
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁物は、好適な分散剤または湿潤化剤および懸濁剤を使用して知られている技術に従って配合することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、１，３−ブタンジオールにおける溶液などの、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒における無菌の注射可能な溶液または懸濁物またはエマルションであり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液（米国薬局方）、および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が、通常、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の混合固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射物の調製の際に使用される。
【０１０６】
経口投与される固体の投薬形態物には、カプセル、錠剤、ピル、粉末剤および顆粒剤が含まれる。そのような固体の投薬形態物では、活性な化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくはキャリア（クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど）、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など）；ｂ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなど）；ｃ）湿潤剤（グリセロールなど）；ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど）；ｅ）溶解遅延剤（パラフィンなど）；ｆ）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物など）；ｇ）湿潤化剤（セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど）；ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイトの粘土など）；およびｉ）滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物など）と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、これらの投薬形態物は緩衝化剤をも含むことができる。
【０１０７】
類似するタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用してソフト充填ゼラチンカプセルまたはハード充填ゼラチンカプセルとして用いることができる。
【０１０８】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固体投薬形態物は、製薬配合分野で十分に知られている腸溶性コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤および殻剤を用いて調製することができる。そのような固体の投薬形態物は、場合により不透明化剤を含有し、また遅延様式で腸管の特定部分において有効成分（１つまたは複数）のみを放出するか、または有効成分（１つまたは複数）を優先的に放出する組成物からなり得る。使用され得る詰め込むための組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１０９】
直腸投与または膣投与される組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温で液体になり、従って直腸腔または膣腔で融解して活性な化合物を放出する好適な非刺激性の賦形剤またはキャリア（カカオバター、ポリエチレングリコールまたは座薬用ワックスなど）と混合することによって調製され得る坐薬である。
【０１１０】
経口投与される液体の投薬形態物には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。活性な化合物に加えて、液体の投薬形態物は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などのこの分野で一般的に使用される不活性な希釈剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有することができる。不活性な希釈剤のほかに、経口用組成物はまた、湿潤化剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤などの補助剤を含むことができる。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。この分野で知られているように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体に分散される単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性の生理学的に許容されかつ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態における本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別個または一緒に使用される天然および合成されたリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１１２】
リポソームを形成させる様々な方法がこの分野では知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、３３頁以降を参照のこと。
【０１１３】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容されるカチオン」は、ヒトが消費するために好適であると一般に見なされる正に荷電した無機イオンまたは有機イオンを示す。薬学的に許容されるカチオンの例には、水素、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムおよびカリウム）、マグネシウム、カルシウム、二価鉄、三価鉄、アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、およびコリンが含まれる。カチオンは、イオン交換などのこの分野で知られている方法によって相互に交換することができる。
【０１１４】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、この分野で十分に知られている塩を示す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他は、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１〜１９（１９７７）に詳しく記載している。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と形成されるアミノ基の塩、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換などのこの分野で知られている他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩には、硝酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ギ酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ショウノウ酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ニコチン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、グリセロリン酸塩、ペクチン酸塩、ラウリル硫酸塩など、金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩など）、またはアミノ塩（アンモニウム塩、トリエチルアミン塩など）などが含まれ、これらはすべて従来の方法に従って調製することができる。
【０１１５】
本発明の化合物を局所投与するための投薬形態物には、粉末剤、スプレー剤、軟膏および吸入剤が含まれる。活性な化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤、必要とされ得る緩衝剤または噴射剤と混合される。眼用配合物、眼軟膏、粉末剤および溶液剤もまた、本発明の範囲内であるとして考えられる。
【０１１６】
本発明の薬剤組成物における有効成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者および組成物および投与様式に対する所望する治療応答を達成するために効果的である活性な化合物（１つまたは複数）の量が得られるように変化させることができる。選択された投薬量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置されている状態の重篤度、および処置されている患者の状態および以前の医学的履歴に依存する。しかし、所望する治療効果を達成するために必要とされるよりも少ないレベルで化合物の用量を開始し、所望する効果が達成されるまで投薬量を徐々に増大することはこの分野の能力の範囲内である。
【０１１７】
本発明の水性の液体組成物は、発作（特に、癲癇に伴う発作）の処置および防止のために特に効果的であり得る。
【０１１８】
上記処置または他の処置において使用されるとき、本発明の化合物の１つの治療効果的な量を純粋な形態で用いることができ、またはそのような形態が存在する場合には薬学的に許容される塩の形態で用いることができる。あるいは、本発明の化合物は、目的とする化合物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤との組合せで含有する薬剤組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療効果的な量」の表現は、任意の医学的処置に適用され得る合理的な利益／危険性比で障害を処置するために化合物の十分な量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の総日用量は妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者に対する具体的な治療効果的な用量は、処置されている障害および障害の重篤度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置の継続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて使用されるか、または同時に使用される薬物；そして医学分野で十分に知られている同様な要因を含む様々な要因に依存する。例えば、所望する治療効果を達成するために必要とされるよりも少ないレベルで化合物の用量を開始し、所望する効果が達成されるまで投薬量を徐々に増大することはこの分野の能力の十分に範囲内である。
【０１１９】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の総日用量は約０．００３ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日までであり得る。経口投与の場合、より好ましい用量を約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にすることができる。所望する場合には、効果的な日用量は、投与目的のための多回用量に分割することができる。従って、単回用量組成物は、日用量を構成するそのような量またはその分割された多回用量を含有することができる。
【０１２０】
前記の詳細な説明および添付された実施例は単なる例示であって、本発明の範囲に対する限定として理解されるべきではないことが理解され、本発明の範囲は、添付された請求項およびそれらの均等物により規定されるだけである。開示された実施形態に対する様々な変化および変更が当業者には明かである。そのような変化および変更には、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合物および／または使用方法に関連する変化および変更（これらに限定されない）が含まれるが、そのような変化および変更は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。[0001]
(Technical field)
The present invention relates to alkynylamides, the use of this compound for treating seizures and migraine and psychiatric disorders, and the preparation of this compound.
[0002]
(Background of the Invention)
Approximately 1% of the world population suffers from epilepsy. A drug used to control fertility attacks is valproic acid. Valproic acid (also called VPA, valproate, di-n-propylacetic acid, DPA, 2-propylvaleric acid or 2-propylpentanoic acid) is an effective anticonvulsant.
[0003]
Migraine is defined as a periodic vascular headache characterized by pain in the head (usually unilateral), nausea and nausea, photophobia, dizziness, dizziness and generalized weakness. Migraine is the most common type of vascular headache, affecting as many as 15% of the world population. Of the various types of migraine, two are the most common, classic migraine and common migraine. The major difference between the two types of migraine is that classic migraine precedes the appearance of pre-seizure neurological symptoms, whereas normal migraine does not show such symptoms before that. That's what it means. Migraine is caused by intermittent brain dysfunction. However, the exact pathophysiological mechanisms involved are not understood. Head pain is thought to involve vasodilation.
[0004]
Various analgesics are often used to treat mild migraine, which occurs rarely. Analgesics reduce migraine pain and, in the case of aspirin, also inhibit platelet aggregation. However, moderate to severe migraine often requires stronger medications such as ergotamine and valproic acid. Ergotamine tartrate is a vasoconstrictor that eliminates the dilated phase of painful headaches. When taken during the early stages of an attack, ergotamine tartrate helps relieve symptoms of classic and common migraines. Valproic acid has been shown to be effective in preventing migraine, but its mechanism of anti-migraine action is unclear. Valproic acid increases brain γ-aminobutyric acid (GABA) levels and, in increasing brain GABA levels, can activate GABA receptors and is thought to suppress migraine related events.
[0005]
A number of psychiatric disorders may be treated with valproic acid (Loscher W. ed., Valproate, Basel, Switzerland: Birkhauser Verlag, 1999; Post RM, Review of psichiatry (Tasman A., Goldfinger, S. M.). , Kaufmann, CA), Vol. 9, Washington DC: American Psychiatric Press, 1990, 170-202; see Jensen R., Brink T., Olesen J., Neurology 44, 1994, 647). . Such mental disorders include i) mood disorders, ii) anxiety disorders, iii) attention deficit / destructive behavior disorders, iv) behavioral disorders associated with dementia, v) behavioral disorders associated with autism, vi) schizophrenia Disease (schizophrenia), vii) impulsive dysregulation, viii) personality disorder, and ix) drug-related disorders.
[0006]
Mood disorders include, but are not limited to, bipolar disorders such as depressive disorder, epilepsy and mixed episodes. Symptoms associated with mood disorders include, but are not limited to, depression, heightened mood, paranoid or angry mood, insomnia / hypnosis, agitation and distraction or impulsivity.
[0007]
Anxiety disorders include, but are not limited to, panic disorder, post-traumatic stress disorder and generalized anxiety disorder. Symptoms associated with anxiety disorders include, but are not limited to, anxiety, panic attacks, temperament, sudden anger, and exaggerated surprise responses.
[0008]
Attention deficit / destructive behavioral disorder includes, but is not limited to, attention deficit / hyperactivity disorder (hyperactive impulse type), behavioral disorder, rebellious provocative disorder and destructive behavioral disorder. Symptoms associated with attention deficit / destructive behavior disorder include, but are not limited to, impulsiveness, aggression, anger and lethargy.
[0009]
Symptoms associated with behavioral disorders for both dementia and autism include, but are not limited to, verbal and physical agitation and aggression.
[0010]
Symptoms associated with drug-related disorders include, but are not limited to withdrawal and dependence.
[0011]
Symptoms associated with schizophrenia (schizophrenia) include, but are not limited to, positive symptoms, negative symptoms, and agitation.
[0012]
Impulse regulation disorders include, but are not limited to, intermittent explosive disorders. Symptoms associated with impulse control disorders include, but are not limited to, verbal or physical aggressive impulses.
[0013]
Personality disorder includes, but is not limited to, borderline personality disorder. Symptoms associated with personality disorders include but are not limited to mood instability, temperament, agitation and aggression.
[0014]
The symptoms shown for these mental disorders are not a comprehensive description of the diagnostic category or disease, but merely represent some of the symptoms that can be ameliorated when treated with valproic acid. For example, valproic acid may be used to treat general agitation or aggression that is not necessarily accompanied by any particular mental disorder.
[0015]
In addition, excitatory neurotransmitters such as glutamate and aspartate, after various brain injuries, including but not limited to ischemia, trauma, stroke and hypoglycemia, as well as various voltage-gated ion channels. It is thought to play a central role in mediating cell death. Many studies have shown that compounds or therapies that reduce excitatory neurotransmitters (eg glutamate antagonists, ion channel blockers, anticonvulsants, etc.) induce neuroprotective effects in animal models of brain injury. ing.
[0016]
Recently, VPA has been shown to increase the level of the neuroprotective protein B-cell lymphoma protein-2 (bcl-2) in the frontal cortex, which treats various neurodegenerative disorders for long periods of time. (Chen G. et al., Journal of Neurochemistry, 1999, 879-882).
[0017]
Neuropathic pain affects a large number of patients with brain or spinal cord disorders (such as stroke, trauma, multiple sclerosis and diabetes). Several known anticonvulsant compounds are effective in various analgesic models related to identifying therapeutic candidates for treating neuropathic pain (Lloyd and Morselli, Psychopharmacology: The Third) Generation of Progress, Raven Press, 1987). It has been reported in detail to treat various pain conditions using anticonvulsants such as valproate (Sendlow, J. Clin. Neuropharmacol., 7, 1984, 51-82).
[0018]
Restlessness syndrome is characterized by involuntary movements of the extremities and, similarly, a sense of physical agitation that is independent of mood and thus distinct from restlessness itself (not mentally) (See Sachdev et al., Australian. New Zealand J. Psychiatry, 30, 1996, 38-53).
[0019]
The type of restlessness syndrome (including numerous symptoms) can be recognized in connection with many organic and non-organized mental disorders. Drug-induced restlessness, such as drug-induced extrapyramidal syndromes, is the most common side effect of neuroleptic drug therapy It is one of. Also included within the scope of restlessness syndrome is the pathology of so-called “restless leg syndrome” and “sleep-related periodic lower limb movements” that can be associated with head and / or spinal cord injury and spinal cord lesions. It is. Idiopathic restless Leg syndrome follows autosomal dominant inheritance, but with clinical manifestations of inconsistent symptoms.
[0020]
Reduced GABAergic neurotransmission has been implicated in the neurochemical basis of restlessness syndrome. For example, consistent with this notion is the efficacy of drugs such as baclofen, valproate, gabapentin and benzodiazepines in the treatment of restless leg syndrome, an important indication (O'Keefe, Arch. Intern. Med. 156, 1996, 243-48; Danek et al., Neurological Disorders: Course and Treatment, pages 819-823, Academic Press, 1996; Melick and Melick, Neurology 45 (supplement), 1995, 28. ).
[0021]
A relationship between epilepsy and migraine and psychiatric disorders has been reported (Post and Silverstein, Neurology, 1994, 44 (7), S37-S47). Although these three disorders are different, they are all paroxysmal dysregulation of the nervous system, partly overlapping their pharmacology. Several drugs, such as valproic acid, are effective in treating all three of these syndromes (Post RM, Review of psichiatry (Tasman A., Goldfinger, SM, Kaufmann, C.A.), Vol. 9, Washington DC: American Psychiatric Press, 1990, 170-202; see Jensen R., Brink T., Olesen J., Neurology 44, 1994, 647). This suggests the existence of a shared pathophysiology. On the other hand, other drugs are effective to treat one syndrome. For example, β-adrenergic adrenergic receptor blockers that are effective against migraine are not effective in treating the other two syndromes and may even exacerbate depression.
[0022]
There has been considerable effort to find valproic acid analogs that are equally effective. One study has shown that the valproic acid analog 2-propyl-4-hexynoic acid is an effective antidepressant with a longer duration of action.
[0023]
An α-fluorinated valproic acid, 2-fluoro-2-propylpentanoic acid, has also been reported (Wei Tang Ph.D paper, University of British Columbia, 1996; W. Tang et al., Chem. Res. Toxicol. (1995), 8 (5), 671-682; M. Jurima-Romet et al., Toxology (1996), 112 (1), 69-85; W. Tang and F. Abbott, Drug Metab. Dispos. 25 (2), 219-227). The anticonvulsant activity and pharmacokinetics of this compound were studied and its pharmacological potential was speculated (F. Abbott, W. Tang, J. Palaty, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997), 282, 1163-1172). This compound was reported to be weaker than VPA, but hepatotoxicity, sedation or teratogenicity was not disclosed.
[0024]
(Summary of the Invention)
In a main embodiment of the present invention, the present invention discloses the following compound of formula (I):
[0025]
[Chemical formula 2]

[Where:
R ₁ Is selected from the group consisting of alkyl and haloalkyl;
R ₂ Is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and fluorine;
R ₃ Are hydrogen, alkyl and (NR _A R _B ) Carbonylalkyl (wherein R _A And R _B Each is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl);
R ₄ Is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl; and
R ₅ Is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
[0026]
(Detailed description of the invention)
All patents, patent applications and documents cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety. In case of conflict, the present disclosure, including definitions, will prevail.
[0027]
In a main embodiment of the present invention, the present invention discloses the following compound of formula (I):
[0028]
[Chemical 3]

[Where:
R ₁ Is selected from the group consisting of alkyl and haloalkyl;
R ₂ Is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and fluorine;
R ₃ Are hydrogen, alkyl and (NR _A R _B ) Carbonylalkyl (wherein R _A And R _B Each is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl);
R ₄ Is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl; and
R ₅ Is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
[0029]
In a preferred embodiment, the compounds of the invention are R ₂ Is hydrogen and R ₁ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Has the formula (I) as defined in formula (I).
[0030]
In another preferred embodiment, the compound of the invention is R ₂ Is alkyl and R ₁ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Has the formula (I) as defined in formula (I).
[0031]
In another preferred embodiment, the compound of the invention is R ₂ Is fluorine and R ₁ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Has the formula (I) as defined in formula (I).
[0032]
In another preferred embodiment, the compound of the invention is R ₁ Is propyl and R ₅ Is methyl and R ₂ , R ₃ And R ₄ Has the formula (I) as defined in formula (I).
[0033]
In another preferred embodiment, the compound of the invention is R ₁ Is propyl and R ₃ Is hydrogen and R ₅ Is methyl and R ₂ And R ₄ Has the formula (I) as defined in formula (I).
[0034]
In another preferred embodiment, the compound of the invention is R ₁ Is propyl and R ₃ (NR _A R _B ) Carbonylalkyl, R ₅ Is methyl and R ₂ And R ₄ Has the formula (I) as defined in formula (I).
[0035]
In another preferred embodiment, the compound of the invention is R ₁ Is propyl and R ₂ Is hydrogen and R ₃ (NR _A R _B ) Carbonylalkyl, R ₅ Is methyl and R ₄ Has the formula (I) as defined in formula (I).
[0036]
In another preferred embodiment, the compound of the invention is R ₁ Is propyl and R ₂ Is fluorine and R ₃ (NR _A R _B ) Carbonylalkyl, R ₅ Is methyl and R ₄ Has the formula (I) as defined in formula (I).
[0037]
In another preferred embodiment, the compound of the invention is R ₁ Is propyl and R ₂ Is alkyl and R ₃ (NR _A R _B ) Carbonylalkyl, R ₅ Is methyl and R ₄ Has the formula (I) as defined in formula (I).
[0038]
Another embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
[0039]
Another embodiment of the invention relates to treating epilepsy or migraine or relating to mood disorders, anxiety disorders, attention deficit / disruptive behavior disorders, behavioral disorders associated with dementia, substance abuse in mammals A method of treating a mental disorder selected from the group consisting of: a disorder of dysfunction, schizophrenia (schizophrenia), impulse control disorder, personality disorder, and behavioral disorder associated with autism And a mammal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
[0040]
Preferred embodiments of the invention relate to treating epilepsy or migraine or relating to mood disorders, anxiety disorders, attention deficit / disruptive behavior disorders, behavioral disorders associated with dementia, substance abuse in mammals A method of treating a mental disorder selected from the group consisting of a disorder, schizophrenia (schizophrenia), impulse control disorder, personality disorder, and behavioral disorder associated with autism, and requires such treatment To a mammal comprising administering a therapeutically effective amount of (2R) -2-propyl-4-hexinamide in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
[0041]
Another preferred embodiment of the present invention is to treat epilepsy or migraine in a mammal or for mood disorders, anxiety disorders, attention deficit / disruptive behavior disorders, behavioral disorders associated with dementia, substance abuse in mammals A method of treating a psychiatric disorder selected from the group consisting of a related disorder, schizophrenia (schizophrenia), impulse control disorder, personality disorder, and behavioral disorder associated with autism comprising: -(2-amino-2-oxoethyl) -2-propyl-4-hexyneamide; (2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -2-methylpropyl] -2-propyl-4-hexyneamide (2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -3-methylbutyl] -2-propyl-4-hexinamide; (2R) -N-[(1S) -2-amino-1-methyl -2-O Selected from the group consisting of (soethyl) -2-propyl-4-hexinamide; and (2R) -N-[(1R) -2-amino-1-methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide It relates to a method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound in combination with a pharmaceutically acceptable carrier to a mammal in need of such treatment.
[0042]
Definition of terms
As used throughout this specification and the appended claims, the following terms have the following meanings:
[0043]
The term “alkyl” as used herein refers to a straight or branched chain hydrocarbon containing 1 to 10 carbon atoms. Representative examples of alkyl include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, 3-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl. However, it is not limited to these.
[0044]
The term “halo” or the term “halogen” as used herein refers to —Cl, —Br, —I or —F.
[0045]
The term “haloalkyl” as used herein denotes a group wherein at least one halogen as defined herein is attached to the parent molecular moiety through an alkyl group as defined herein. Representative examples of haloalkyl include trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 2,2-difluoropropyl, 2,3-difluoropropyl, 2,2,3,3,3 -Including but not limited to pentafluoropropyl and 2-chloro-3-fluoropentyl.
[0046]
The term “carbonyl” as used herein refers to a —C (O) — group.
[0047]
The term “—NR” as used herein. _A R _B "Means two groups (R _A And R _B ) Represents a group attached to the parent molecular component through a nitrogen atom. R _A And R _B Are each independently selected from hydrogen and alkyl.
[0048]
As used herein, the term “(NR _A R _B ) "Carbonyl" is -NR as defined herein. _A R _B A group represents a group attached to the parent molecular moiety through a carbonyl group as defined herein.
[0049]
As used herein, the term “(NR _A R _B ) "Carbonylalkyl" is defined herein as (NR _A R _B ) A carbonyl group represents a group attached to a parent molecular component through an alkyl group as defined herein. (NR _A R _B ) Representative examples of carbonylalkyl include 2-amino-2-oxoethyl, (1S) -2-amino-1-methyl-2-oxoethyl, (1R) -2-amino-1-methyl-2-oxoethyl (1S) -1- (aminocarbonyl) -2-methylpropyl, (1R) -1- (aminocarbonyl) -2-methylpropyl, (1S) -1- (aminocarbonyl) -3-methylbutyl, (1R) ) -1- (aminocarbonyl) -3-methylbutyl, and (1S, 2R) -4-amino-2-ethyl-1-isobutyl-4-oxobutyl.
[0050]
Preferred compounds of formula (I) include
(2R) -N- (2-amino-2-oxoethyl) -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -2-methylpropyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -3-methylbutyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -2-amino-1-methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide; and
(2R) -N-[(1R) -2-amino-1-methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide
Is included.
[0051]
The most preferred compound is (2R) -2-propyl-4-hexinamide.
[0052]
Abbreviation
Abbreviations used in the schemes and examples below are as follows: DMF represents N, N-dimethylformamide, DMSO represents dimethyl sulfoxide, HRMS represents high resolution mass spectrometry, LDA represents Represents lithium diisopropylamine.
[0053]
Preparation of the compounds of the invention
The compounds and processes of the present invention are better understood in combination with the following synthetic schemes and synthetic methods that illustrate the means by which compounds of the present invention can be prepared.
[0054]
The compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic routes. A representative procedure is shown in Schemes 1-3.
[0055]
[Formula 4]

[0056]
Alkynylamides of general formula (3) [wherein R ₁ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Is as defined in Formula (I)] can be prepared as described in Scheme 1. An alkynyl acid of general formula (1) prepared according to US Pat. No. 5,786,380, which is fully incorporated herein by reference, is treated with oxalyl chloride and catalytic DMF in a solvent such as methylene chloride. The crude acid chloride can be obtained. This crude acid chloride can then be treated with an amine of general formula (2) in a solvent such as methylene chloride to give an alkynylamide of general formula (3).
[0057]
[Chemical formula 5]

[0058]
Alkynylamides of general formula (9) [wherein R ₁ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Is as defined in formula (I) and R ₂ Is alkyl] can be prepared as described in Scheme 2. The alkynyl acid of general formula (1) can be treated with HCl in methanol to give an alkynyl ester of general formula (5). Alkynyl esters of general formula (5) can be treated with lithium diisopropylamine and alkyl halides to give esters of general formula (6). The ester of general formula (6) can be treated with an aqueous base such as potassium hydroxide in a solvent such as water / ethanol to give an acid of general formula (7). The acid of general formula (7) can be obtained by using the individual enantiomers using chiral auxiliaries well known in the art, such as the use of chiral oxazolidinone compounds to obtain the chiral acid of general formula (8). (Evans et al., J. Am. Chem. Soc., (1982) 104, 1737-1739). A similar acid separation example is described in US Pat. No. 5,786,380. The chiral acid of general formula (8) can be treated as described in Scheme 1 to give an alkynylamide of general formula (9).
[0059]
[Chemical 6]

[0060]
Alkynylamides of general formula (12) [wherein R ₁ , R ₃ , R ₄ And R ₅ Is as defined in Formula (I)] can be prepared as described in Scheme 3. Esters of general formula (5) can be purchased from lithium diisopropylamine and an electrophilic source of fluorine (for example, N-fluoro-N-[(trifluoromethyl) sulfonyl] trifluoromethanesulfonamide, or commercially available products). Or Chem. Rev., (1996) 96, No. 5; Clark, JH, Wails, D., Bastok, TW, Aromatic Fluorination, CRC Press, 1996. Other reagents known to be electrophilic sources of fluorine, which can be prepared as described above, to give fluorinated esters of general formula (11). The fluorinated ester of general formula (11) can be processed as described in Scheme 2 to give an alkynylamide of general formula (12).
[0061]
The compounds and processes of the present invention are better understood with reference to the following examples, which are not intended to be limiting on the scope of the invention, but are intended to be exemplary of the scope of the invention. In addition, all citations are incorporated herein by reference.
[0062]
Example 1
(2R) -N- (2-amino-2-oxoethyl) -2-propyl-4-hexinamide
(2R) -2-propyl-4-hexynoic acid (2.0 g, 13 mmol, which is prepared according to US Pat. No. 5,786,380) in dichloromethane (20 mL) at 0 ° C. with 2 drops of N, N -Treated with dimethylformamide and freshly distilled oxalyl chloride (1.25 eq). The mixture was warmed to ambient temperature. After stirring for 3 hours at ambient temperature, the solvent was removed under reduced pressure to give the crude acid chloride. The crude acid chloride was dissolved in dichloromethane (15 mL) and added dropwise at 0 ° C. to an aqueous solution containing 2-aminoacetamide hydrochloride (14 mmol) and triethylamine (3.5 mL). The mixture was warmed to ambient temperature. After stirring for 3 hours at ambient temperature, the mixture was cooled to about 5 ° C. and treated with 1N HCl until pH = 2. The resulting white solid was collected by filtration, dried and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (70% yield).
[0063]
¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) Δ 8.1 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.0 (s, 2H), 3.6 (m, 2H), 2.4 to 2.1 (m, 3H), 1.7 (T, 2 Hz, 3 H), 1.4 (m, 2 H), 1.2 (m, 2 H), 0.8 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); MS (ESI +) m / z 211 ( M + H) ⁺ HRMS: calculated value 211.1447, actual value 211.1442.
[0064]
Example 2
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -2-methylpropyl] -2-propyl-4-hexinamide
(2R) -2-propyl-4-hexynoic acid and (2S) -2-amino-3-methylbutanamide were treated as described in Example 1.
[0065]
¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) Δ 7.7 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.6 (s, 3H), 1.3 (m, 2H), 1.2 (m 2H), 0.8 (m, 9H); MS (CI) m / z 253 (M + H) ⁺ .
[0066]
Example 3
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -3-methylbutyl] -2-propyl-4-hexinamide
(2R) -2-propyl-4-hexynoic acid and (2S) -2-amino-4-methylpentanamide were treated as described in Example 1.
[0067]
¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) Δ 7.9 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 4.2 (m, 1), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.6 (s, 3H), 1.6-1.1 (m, 6H), 0.8 (m, 9H); MS (CI) m / z 253 (M + H) ⁺ .
[0068]
Example 4
(2R) -N-[(1S) -2-Amino-1-methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide
(2R) -2-propyl-4-hexynoic acid and (2S) -2-aminopropanamide were treated as described in Example 1.
[0069]
¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) Δ 7.9 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.3 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.4 (s, 3H), 1.2 (m, 2H), 0.8 (t , J = 7 Hz, 3H); MS (CI) m / z 225 (M + H) ⁺ .
[0070]
Example 5
(2R) -N-[(1R) -2-amino-1-methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide
(2R) -2-propyl-4-hexynoic acid and (2R) -2-aminopropanamide were treated as described in Example 1.
[0071]
¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) Δ 8.0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.0 (s, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.1 (q, J = 6 Hz, 1H), 2.4 (m 1H), 2.2 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.4 (s, 3H), 1.2 (m, 2H), 0.8 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (CI) m / z 225 (M + H) ⁺ .
[0072]
Example 6
(2R) -2-propyl-4-hexinamide
(2R) -2-propyl-4-hexynoic acid (1.5 g, 10 mmol) was added in dichloromethane (15 mL) at 0 ° C. with 2 drops of N, N-dimethylformamide and freshly distilled oxalyl chloride (1. 25 equivalents). The mixture was warmed to ambient temperature. After stirring for 3 hours at ambient temperature, the solvent was removed under reduced pressure to give the crude acid chloride. The acid chloride was dissolved in dichloromethane (15 mL) and ammonia gas was bubbled through the mixture at 0 ° C. for 30 minutes. The mixture was warmed to ambient temperature and ammonia gas was bubbled through the mixture for an additional 20 minutes. The mixture was treated with water (20 mL) and the resulting white solid was collected by filtration, dried and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (75% yield).
[0073]
¹ 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) Δ 7.3 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.7 (s, 3H), 1.4 ( m, 2H), 1.2 (m, 2H), 0.8 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (CI) m / z 154 (M + H) ⁺ .
[0074]
Measurement of anticonvulsant effects
The anticonvulsant effects of a number of representative compounds of the present invention were measured using the techniques described herein below.
[0075]
Male CD1 mice weighing 25-35 g (Charles River, Portage, MI) were used, and during the experimental period, mice were housed one by one in a clear polycarbonate cage for observation. For each experiment, 10 mice were each pretreated intraperitoneally with a compound of the invention (1400 μmol / kg) prior to pentylenetetrazole (PTZ) (Sigma, St. Louis, MO) injection. . Seizures were induced by subcutaneous injection of PTZ (85 mg / kg) just before the neck. The animals were observed for 15 minutes and the time to seizure was recorded. The data in Table 1 represents the average time for a PTZ-induced seizure. Of the 10 mice, the number of mice that did not develop seizures within a 15 minute period after PTZ injection was also recorded. This data is shown in Table 2. Control animals were not pretreated with the compounds of the invention and were injected subcutaneously with PTZ (85 mg / kg).
[0076]
[Table 1]

[0077]
[Table 2]

[0078]
The data in Tables 1 and 2 illustrate the anticonvulsant action of the compounds of the invention in mammals.
[0079]
Maximum electric shock method (MES)
Male CD1 mice (Charles River) weighing 25-35 g were used. Mice were pretreated by oral administration with a compound of the invention prior to electrical stimulation. Mice were stimulated by pulsatile electrical stimulation with corneal electrodes (50 mA, 0.4 sec duration, 0.5 ms pulse width, 60 pulses / sec) to induce seizures. Stimulation was delivered with ECT Unit (Ugo Basile, # 7801). The electrode of the device was covered with an electrocardiogram electrolyte (Signa Creme, Parker Labs, # 1708) to ensure good contact with the cornea. Mice were observed for seizure onset and death after stimulation. The mouse has extended hind limbs (> 90 from the body surface). ^o ) Was considered a seizure only. Mice were assigned either “positive” or “negative” scores. A positive score indicates that a seizure has occurred and a negative score indicates that no seizure has occurred. Animals that gave a positive seizure response were observed for an additional 30 seconds for death. Animals that did not experience seizures were considered protected. The rate of protection from seizures was calculated by dividing the number of protected mice by the total number of mice in the group. The percentage of mice protected from electroshock-induced seizures at doses of 600 μmol / kg, 1200 μmol / kg, 1800 μmol / kg and 2400 μmol / kg is illustrated in Table 3 for Example 1 and Example 6. The corresponding acid (2R) -2-propyl-4-hexynoic acid was also tested for comparison.
[0080]
[Table 3]

[0081]
The data in Table 3 illustrate the ability of the alkynylamides of the present invention to protect mice from electric shock-induced seizures. Unexpectedly, the alkynylamides of the present invention protect mice at a significantly greater rate when compared to the corresponding acid (2R) -2-propyl-4-hexynoic acid.
[0082]
The compounds of the present invention, including but not limited to the compounds shown in the Examples, have anticonvulsant activity as evidenced by the data illustrated in Tables 1-3. As anticonvulsants, the compounds of the present invention may be useful for treating various disorders such as seizures, epilepsy, migraine, psychiatric disorders, neuropathic pain and restlessness syndrome.
[0083]
Furthermore, the compounds of the present invention, including but not limited to the compounds set forth in the Examples, may be useful for providing neuroprotection.
[0084]
The ability of compounds of the present invention, including, but not limited to the compounds set forth in the Examples, to treat epilepsy is described by Loscher W. et al. Ed., Valproate, Basel, Switzerland: Birkhauser Verlag, 1999; Cereghino et al., “Introduction”, Antigenic Drugs, 4th edition, pages 1-11, Raven Press, 1995.
[0085]
The ability of the compounds of the present invention, including, but not limited to, the compounds shown in the Examples to treat various types of migraine, including classical and common migraine, is described by Loscher W. et al. Hen, Valproate, Basel, Switzerland: Birkhauser Verlag, 1999; Hering and Kuritzky, Cephalagia, 12, 1992, 81-84; Hering and Kuritzky, Cephalagia, 9, 1989, 195-1951, 19 , 71-74.
[0086]
Compounds of the present invention, including but not limited to the compounds shown in the Examples, may be mood disorders, anxiety disorders, attention deficit / disruptive behavior disorders, behavioral disorders associated with dementia, substance abuse related disorders, schizophrenia The ability to treat mental disorders such as (schizophrenia), impulse control disorders, personality disorders, and behavioral disorders associated with autism has been described by Loscher W. et al. Ed., Valproate, Basel, Switzerland: Birkhauser Verlag (1999); M.M. Review of psichiatry (Tasman A., Goldfinger, SM, Kaufmann, CA. Ed.), Vol. 9, Washington DC: American Psychiatric Press, (1990) 170-202; Brinkck T. Olesen J .; , Neurology 44 (1994), 647; Bermasconi et al., Anticonvulsants In Affective Disorders, pp. 14-32, Exertta Meda, 1984; Lloyd and Morselli, Psychoph. Can be.
[0087]
The ability of compounds of the present invention, including but not limited to the compounds shown in the Examples, to provide neuroprotection is described by Chen G. et al. Journal of Neurochemistry, 1999, 879-882; Lyden, Chapter 10, “Neuroprotective Agents and Portable Ischemia”, IRN40, Academic Press Limited, 1997.
[0088]
The ability of compounds of the present invention, including but not limited to those shown in the Examples, to treat neuropathic pain is described by Lloyd and Morselli, Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, Raven Press, 1987; Swendl, . Clin. Neuropharmacol. 7, 1984, 51-82.
[0089]
The ability of compounds of the present invention, including but not limited to the compounds shown in the Examples, to treat restlessness syndrome is described by O'Keefe, Arch. Intern. Med. 156, 1996, 243-48; Danek et al., Neurological Disorders: Course and Treatment, pages 819-823, Academic Press, 1996; Melick and Melick, Neurology 45 (extra), 1995, 285-86. Can be.
[0090]
The compounds of the present invention may exist as stereoisomers with asymmetric or chiral centers. These stereoisomers are “R” or “S” depending on the configuration of substituents around the chiral carbon atom. The terms “R” and “S” as used herein are IUPAC Recommendation (1974): Section E, Basic Stereochemistry, Pure Appl. Chem. 1976, 45: 13-30. Specifically, as shown in Formula (I), the stereochemistry at the 2-position of 4-hexinamide is R ₂ When R is hydrogen or alkyl, it can only be (R), but R ₂ When is fluorine, it can be only (S). In addition, R ₃ (NR _A R _B ) When carbonylalkyl, the alkyl moiety may contain one or two chiral centers. (NR _A R _B ) One or two chiral centers contained in the alkyl portion of the carbonylalkyl can independently be either (R) or (S) unless otherwise indicated. However, the present invention contemplates various stereoisomers and mixtures thereof, and these are specifically included within the scope of the present invention. Stereoisomers include enantiomers and diastereomers, and mixtures of enantiomers or diastereomers. Individual stereoisomers of the compounds of the present invention can be prepared synthetically from commercially available starting materials containing asymmetric or chiral centers, or can be prepared as racemic mixtures and then familiar to those skilled in the art. Can be prepared by splitting. Such resolution methods include (1) coupling a mixture of enantiomers to a chiral auxiliary, separating the resulting diastereomeric mixture by recrystallization or chromatography, and releasing the optically pure product from the auxiliary. Or (2) by directly separating a mixture of optical enantiomers on a chiral chromatography column, or (3) by forming a salt with a chiral amine and separating the enantiomers by fractional crystallization. The
[0091]
The present invention contemplates prodrugs that are converted to compounds of formula (I) by in vivo biotransformation.
[0092]
The term “prodrug” as used herein is within the scope of reasonable medical judgment and is in contact with human and lower animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic response, etc. Represents such prodrugs of the compounds of the invention that are suitable for use in, correspond to a reasonable benefit / risk ratio and are effective for their intended use. The prodrugs of the invention can be rapidly converted in vivo to a compound of formula (I), for example, by hydrolysis in blood. A detailed discussion by T.W. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.M. C. S. Symposium Series Volume 14; Edward B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
[0093]
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to any type of non-toxic inert solid or semi-solid or liquid filler, diluent, encapsulating material or formulation aid. Means. Some examples of substances that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate) Powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; glycols such as propylene glycol; Esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic saline; phosphorus Liquids; including ethyl alcohol and phosphate buffer solutions, as well as other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, and colorants, release agents, coating agents, sweeteners Flavoring agents, preservatives and antioxidants can also be present in the composition according to the formulator's judgment.
[0094]
The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention formulated with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers. Such pharmaceutical compositions can be formulated for oral administration in solid or liquid form, or for parenteral injection, or for rectal administration.
[0095]
The scope of the present invention further includes pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of formula (I) prepared and formulated in combination with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers. Such pharmaceutical compositions can be formulated for oral administration in solid or liquid form, or for parenteral injection, or for rectal administration.
[0096]
The pharmaceutical composition of the present invention can be administered to humans and other mammals orally, rectally, parenterally, in the bath, vaginally, intraperitoneally, topically (such as by powders, ointments or drops), in the mouth Or as an oral or nasal spray. The term “parenteral” as used herein refers to modes of administration including intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intracisternal, subcutaneous, intraarticular injection and infusion.
[0097]
Pharmaceutical compositions of the present invention for parenteral injection can be reconstituted into pharmaceutically acceptable sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile injectable solutions or dispersions. Constructed aseptic powder is included. Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols (such as propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol), suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and injections Possible organic esters (such as ethyl oleate) are included. The proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersion and by the use of surfactants.
[0098]
These compositions can also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms can be ensured by various antibacterial and antifungal agents (eg, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, etc.). It may also be desirable to include isotonic agents (eg, sugars, sodium chloride, etc.). Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form can be brought about by the use of agents that delay absorption such as aluminum monostearate and gelatin.
[0099]
In some cases, it is often desirable to delay the absorption of the drug from subcutaneous or intramuscular injections in order to prolong the effect of the drug. This can be achieved by the use of a liquid suspension of crystalline or amorphous material with poor water solubility. In that case, the absorption rate of the drug depends on its dissolution rate, which can depend on the crystal size and crystal form. Alternatively, delayed absorption of parenterally administered drug forms is accomplished by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.
[0100]
Suspensions, in addition to the active compound, are, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol esters and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar, tragacanth, and mixtures thereof. Various suspending agents.
[0101]
If desired, the compositions of the invention can be formulated into sustained release or targeted delivery systems such as polymer matrices, liposomes and microspheres for more effective distribution. These can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria retaining filter, or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition that can be dissolved in sterile water or some other sterile injectable medium immediately before use. can do.
[0102]
The active compound can also be in microencapsulated form, if appropriate, with one or more excipients as described above. Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules are coatings and shells such as enteric coatings, controlled release coatings and other coatings well known in the pharmaceutical compounding field. Can be prepared. In such solid dosage forms, the active compound can be admixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch. Such dosage forms may also contain additional materials other than inert diluents, such as tableting lubricants and other tableting aids (such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose) as is usual practice. ) Can be included. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage forms can also contain buffering agents. Capsules, tablets and pills can optionally contain an opacifying agent and release only the active ingredient (s) in a particular part of the intestinal tract in a delayed manner or the active ingredient (s) ) May preferentially release such a composition. Examples of stuffing compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
[0103]
Injectable depot forms are made by forming microencapsule matrices of the drug with biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the drug to polymer ratio and the nature of the particular polymer employed, the drug release rate can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides). Depot injectable formulations are also prepared by entrapping the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.
[0104]
Injectable formulations are formulated with a sterilizing agent, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or in the form of a sterile solid composition that can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium immediately before use. Can be sterilized.
[0105]
Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions can be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. A sterile injectable preparation is also a sterile injectable solution or suspension or emulsion in a nontoxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as a solution in 1,3-butanediol. obtain. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution (US Pharmacopeia), and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are usually used as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil can be employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables.
[0106]
Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In such solid dosage forms, the active compound comprises at least one inert pharmaceutically acceptable excipient or carrier (such as sodium citrate or dicalcium phosphate) and / or a) filling. Agents or extenders (such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid); b) binders (such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic); c) wetting agents (such as glycerol) ); D) disintegrants (such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate); e) dissolution retardants (such as paraffin); f) absorption enhancers (four) Grade ammonium compounds); g) wetting agents (cells) H) absorbents (such as kaolin and bentonite clays); and i) lubricants (such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof) ). In the case of capsules, tablets and pills, these dosage forms may also contain buffering agents.
[0107]
Similar types of solid compositions can also be used as soft-filled gelatin capsules or hard-filled gelatin capsules using excipients such as lactose or lactose and high molecular weight polyethylene glycols.
[0108]
Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared using coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulating art. it can. Such solid dosage forms optionally contain an opacifying agent and release only the active ingredient (s) in a particular part of the intestinal tract in a delayed manner, or the active ingredient (s) ) Can be preferentially released. Examples of stuffing compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
[0109]
Compositions for rectal or vaginal administration preferably contain a compound of the invention which is solid at ambient temperature but becomes liquid at body temperature and thus melts in the rectal or vaginal cavity to release the active compound. Suppositories that can be prepared by mixing with suitable nonirritating excipients or carriers, such as cocoa butter, polyethylene glycols or suppository waxes.
[0110]
Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active compound, liquid dosage forms may contain, for example, inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl Alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oil (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil), Glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol, and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof can be included. In addition to inert diluents, oral compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening and flavoring agents.
[0111]
The compounds of the present invention can also be administered in the form of liposomes. As is known in the art, liposomes are generally derived from phospholipids or other lipid substances. Liposomes are formed by mono- or multi-lamellar hydrated liquid crystals that are dispersed in an aqueous medium. Any non-toxic physiologically acceptable and metabolizable lipid capable of forming liposomes can be used. In addition to the compounds of the present invention, the compositions of the present invention in liposome form can contain stabilizers, preservatives, excipients, and the like. Preferred lipids are natural and synthetic phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins) used separately or together.
[0112]
Various methods for forming liposomes are known in the art. See, for example, Prescott, Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.A. Y. (1976), page 33 et seq.
[0113]
The term “pharmaceutically acceptable cation” as used herein refers to a positively charged inorganic or organic ion that is generally considered suitable for human consumption. Examples of pharmaceutically acceptable cations include hydrogen, alkali metals (lithium, sodium and potassium), magnesium, calcium, divalent iron, trivalent iron, ammonium, alkylammonium, dialkylammonium, trialkylammonium, tetraalkyl Ammonium, diethanolammonium, and choline are included. The cations can be exchanged with each other by methods known in the art such as ion exchange.
[0114]
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to salts that are well known in the art. For example, S.M. M.M. Berge et al. Describe pharmaceutically acceptable salts in J. Org. Described in detail in Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts include salts of amino groups formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid, or acetic acid, oxalic acid Formed by using salts of amino groups formed with organic acids such as maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid, or other methods known in the art such as ion exchange There are amino group salts. Other pharmaceutically acceptable salts include nitrate, bisulfate, borate, formate, butyrate, valerate, 3-phenylpropionate, camphorate, adipate, benzoate , Oleate, palmitate, stearate, laurate, lactate, fumarate, ascorbate, aspartate, nicotinate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, methanesulfone Acid salts, 2-hydroxyethane sulfonate, gluconate, glucoheptonate, lactobionate, glycerophosphate, pectate, lauryl sulfate, etc., metal salts (sodium, potassium, magnesium or calcium salts) Etc.), or amino salts (ammonium salts, triethylamine salts etc.) etc., all of which follow conventional methods It can be prepared.
[0115]
Dosage forms for topical administration of the compounds of this invention include powders, sprays, ointments and inhalants. The active compound is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any needed preservatives, buffers or propellants that may be required. Ophthalmic formulations, eye ointments, powders, and solutions are also considered to be within the scope of the present invention.
[0116]
The actual dosage level of the active ingredient in the pharmaceutical composition of the invention will depend on the active compound (s) that are effective to achieve the desired therapeutic response for the particular patient and composition and mode of administration. The amount can be varied to obtain. The selected dosage level will depend on the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the condition being treated, and the condition and previous medical history of the patient being treated. However, it is within the ability of this field to start compound doses at levels lower than needed to achieve the desired therapeutic effect and gradually increase the dosage until the desired effect is achieved. Is within.
[0117]
The aqueous liquid composition of the present invention may be particularly effective for the treatment and prevention of seizures, particularly seizures associated with epilepsy.
[0118]
When used in the above or other treatments, a therapeutically effective amount of one of the compounds of the invention can be used in pure form or, if such form is present, pharmaceutically acceptable. Can be used in the form of a salt. Alternatively, the compounds of the present invention can be administered as a pharmaceutical composition containing the compound of interest in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The expression “therapeutically effective amount” of a compound of the invention means a sufficient amount of the compound to treat the disorder at a reasonable benefit / risk ratio that can be applied to any medical treatment. It will be understood, however, that the total daily dosage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment. The specific therapeutically effective dose for any particular patient is the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound used; the particular composition used; the age, weight, systemicity of the patient Health status, sex and diet; administration time, route of administration and excretion rate of the particular compound used; duration of treatment; drugs used in combination with or simultaneously with the particular compound used; and medicine Depends on a variety of factors, including similar factors well known in the field. For example, it is sufficient in the field to start a compound dose at a level lower than needed to achieve the desired therapeutic effect and gradually increase the dosage until the desired effect is achieved. Is within range.
[0119]
The total daily dose of the compounds of this invention administered to a human or lower animal may be from about 0.003 mg / kg / day to about 30 mg / kg / day. For oral administration, more preferred doses can be in the range of about 0.01 mg / kg / day to about 10 mg / kg / day. If desired, the effective daily dose can be divided into multiple doses for purposes of administration. Thus, a single dose composition may contain such an amount that constitutes a daily dose, or multiple divided doses thereof.
[0120]
It will be understood that the foregoing detailed description and the accompanying examples are illustrative only and should not be construed as a limitation on the scope of the present invention, the scope of the present invention being defined by the appended claims and their It is only defined by the equivalent. Various changes and modifications to the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art. Such changes and modifications include, but are not limited to, changes and modifications related to the chemical structure, substituents, derivatives, intermediates, synthesis, formulations and / or methods of use of the present invention. Such changes and modifications can be made without departing from the spirit and scope of the invention.

Claims (29)

Compounds of formula (I)

[Where:
R ₁ is propyl ;
R ₂ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and fluorine;
R ₃ is hydrogen and _(NR A _{R B)} carbonyl alkyl (wherein each _{R A} and _{R B} are independently a is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl) is selected from the group consisting of,
R ₄ is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl, and R ₅ is methyl,
All of the above alkyls are straight or branched chain hydrocarbons containing 1 to 10 carbon atoms ]. A compound according to claim 1, and R ₃ is hydrogen. The compound of claim 2 , which is (2R) -2-propyl-4-hexinamide. The compound of claim 1 , wherein R ₃ is (NR _A R _B ) carbonylalkyl. The following compounds:
(2R) -N- (2-amino-2-oxoethyl) -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -2-methylpropyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -3-methylbutyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -2-amino-1-methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide; and (2R) -N-[(1R) -2-amino-1- 5. A compound according to claim 4 selected from the group consisting of methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide. The compound of claim 1 , wherein R ₃ is (NR _A R _B ) carbonylalkyl and R ₂ is fluorine. A compound according to claim 1 wherein R ₃ is (NR _A R _B ) carbonylalkyl and R ₂ is a linear or branched hydrocarbon containing 1 to 10 carbon atoms. A compound that is an alkyl. A pharmaceutical composition for treating seizures comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I). A pharmaceutical composition for treating epilepsy comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I). A pharmaceutical composition for treating migraine comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I). Mood disorders, anxiety disorders, attention deficits, destructive behavioral disorders, behavioral disorders associated with dementia, substance abuse related disorders, schizophrenia (schizophrenia), including a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) impulse control disorders, personality disorders, and pharmaceutical compositions for the treatment of psychiatric disorders selected from the group consisting of behavioral disorder associated with autism. A pharmaceutical composition for treating neuropathic pain comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I). A pharmaceutical composition for treating restlessness syndrome comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I). A pharmaceutical composition for providing neuroprotection to a mammal undergoing brain injury comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I). 9. The pharmaceutical composition according to claim 8 , wherein the compound is (2R) -2-propyl-4-hexinamide. 10. The pharmaceutical composition according to claim 9 , wherein the compound is (2R) -2-propyl-4-hexinamide. 11. The pharmaceutical composition according to claim 10 , wherein the compound is (2R) -2-propyl-4-hexinamide. 12. The pharmaceutical composition according to claim 11 , wherein the compound is (2R) -2-propyl-4-hexinamide. 13. The pharmaceutical composition according to claim 12 , wherein the compound is (2R) -2-propyl-4-hexinamide. 14. The pharmaceutical composition according to claim 13 , wherein the compound is (2R) -2-propyl-4-hexinamide. 15. The pharmaceutical composition according to claim 14 , wherein the compound is (2R) -2-propyl-4-hexinamide. Compound is
(2R) -N- (2-amino-2-oxoethyl) -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -2-methylpropyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -3-methylbutyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -2-amino-1-methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide; and (2R) -N-[(1R) -2-amino-1- 9. The pharmaceutical composition according to claim 8 , selected from the group consisting of methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide. Compound is
(2R) -N- (2-amino-2-oxoethyl) -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -2-methylpropyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -3-methylbutyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -2-amino-1-methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide; and (2R) -N-[(1R) -2-amino-1- 10. The pharmaceutical composition according to claim 9 , selected from the group consisting of methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide. Compound is
(2R) -N- (2-amino-2-oxoethyl) -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -2-methylpropyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -3-methylbutyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -2-amino-1-methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide; and (2R) -N-[(1R) -2-amino-1- 11. The pharmaceutical composition according to claim 10 , selected from the group consisting of methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide. Compound is
(2R) -N- (2-amino-2-oxoethyl) -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -2-methylpropyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -3-methylbutyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -2-amino-1-methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide; and (2R) -N-[(1R) -2-amino-1- 12. The pharmaceutical composition according to claim 11 , selected from the group consisting of methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide. Compound is
(2R) -N- (2-amino-2-oxoethyl) -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -2-methylpropyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -3-methylbutyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -2-amino-1-methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide; and (2R) -N-[(1R) -2-amino-1- 13. The pharmaceutical composition according to claim 12 , selected from the group consisting of methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide. Compound is
(2R) -N- (2-amino-2-oxoethyl) -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -2-methylpropyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -3-methylbutyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -2-amino-1-methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide; and (2R) -N-[(1R) -2-amino-1- 14. The pharmaceutical composition according to claim 13 , selected from the group consisting of methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide. Compound is
(2R) -N- (2-amino-2-oxoethyl) -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -2-methylpropyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -1- (aminocarbonyl) -3-methylbutyl] -2-propyl-4-hexinamide;
(2R) -N-[(1S) -2-amino-1-methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide; and (2R) -N-[(1R) -2-amino-1- 15. A pharmaceutical composition according to claim 14 , selected from the group consisting of methyl-2-oxoethyl] -2-propyl-4-hexinamide.   A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of claim 1 in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.