JP4110812B2

JP4110812B2 - Materials that improve respiratory function

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Publication number: JP4110812B2
Application number: JP2002092206A
Authority: JP
Inventors: 尚子柴山; 敬史三和; 真弓福山
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2002-03-28
Filing date: 2002-03-28
Publication date: 2008-07-02
Anticipated expiration: 2022-03-28
Also published as: JP2003284774A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、呼吸器の機能を抑制する物質の毒素活性を失わせる（解毒）あるいは除去する材料に関するものである。特に血液中等の高濃度のタンパク質溶液中に存在する呼吸器の機能を抑制する物質と結合することによって、その毒素活性を解毒する薬剤、あるいは高濃度のタンパク質溶液中に存在する呼吸器の機能を抑制する物質を除去する血液浄化カラムとして好適に用いられる。
【０００２】
【従来の技術】
肺炎や肺癌、敗血症などで、呼吸器の機能が低下することにより、血液中の酸素濃度が低下して死に至る場合がある。なかでも敗血症や感染症の肺炎では感染巣より血中に流入したグラム陰性菌、グラム陽性菌あるいはこれらの菌の菌体成分が種々のメディエーターを産生して全身的な炎症を引き起こし、この炎症反応が亢進していくと急性の呼吸不全のために生体の恒常性を維持できなくなる。さらに重症敗血症、敗血症性ショック、多臓器機能障害症候群へと連続的な進展がみられる。
【０００３】
呼吸不全治療の基本は高濃度の酸素吸入や人工呼吸などの呼吸補助と原疾患の治療である。急性呼吸不全患者の治療では一般に、動脈血ガス所見でｐＨが７．３以下に陥らないよう、またＰａＯ₂＞５０Ｔｏｒｒを保つように酸素投与がなされる。しかし呼吸管理では、呼吸器機能不全の原疾患に対する治療効果はなく、また酸素濃度は１００％以上には上げられない。感染が原因の場合は抗菌薬の投与が行われるが、病態が改善しない場合がある。また呼吸器機能抑制物質の流入が持続的であっても、その抑制物質に対する解毒や体外への除去は行われず、その状態で呼吸管理を中止すると再び血中酸素濃度が減少する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明では従来技術では考慮されていなかった呼吸器の機能を抑制する物質に着目し、その物質を同定し、さらにその抑制物質に対して親和性があり、かつその毒性を解毒あるいは吸着することにより体外へ除去する材料を作製するという観点から検討を行った
また本発明者らは呼吸器の機能を抑制する物質、特に黄色ブドウ球菌あるいはＡ群連鎖球菌由来のスーパー抗原としての活性を有する物質が呼吸器の機能を抑制する働きがあることを見出し、これらの呼吸器の機能を抑制する物質と高い親和性を有する医療用の解毒薬あるいは医療用の吸着材料および該吸着材料を用いた血液浄化材料および該材料を充填した血液浄化カラムを発明し、従来の呼吸不全、なかでも肺炎や敗血症などの感染症に由来する呼吸不全に対する治療材料および該材料を用いた血液浄化法を提供することに成功した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記課題を解決するために下記の構成を有する。
（１）尿素結合あるいはチオ尿素結合あるいはアミド結合を有することを特徴とする血液中のスーパー抗原を除去あるいは解毒して呼吸器の機能を改善する用途に用いる材料。
（２）水不溶性であることを特徴とする（１）に記載の呼吸器の機能を改善する材料。
（３）該呼吸器機能抑制物質が肺における血液の酸素化効率を低下させる物質であることを特徴とする（１）または（２）のいずれかに記載の呼吸器の機能を改善する材料。
（４）血液浄化材料であることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の呼吸器の機能を改善する材料。
（５）（１）〜（４）のいずれかに記載の呼吸器の機能を改善する材料を内部に充填することを特徴とする血液浄化用カラム。
【０００６】
【発明実施の形態】
本発明は、呼吸管理の補助的な治療を可能にする材料として、呼吸器機能抑制物質を解毒あるいは除去する材料を提供する。本発明において「解毒」とは血液中の毒素を無害化することを指し、「除去」とは吸着あるいは解毒によって物質を血液中から体外へ取り除くことを指す。
【０００７】
本発明では呼吸器機能の評価に呼吸係数（肺不全指数ともいう。以下、ＲＩと略す。）を用いた。肺に障害があると動脈血酸素分圧（以下、Ｐ_aO2と略す。）が低下するために、Ｐ_aO2と肺胞気酸素分圧（以下、Ｐ_AO2と略す。）とが一致しなくなり、Ｐ_AO2とＰ_aO2との差（肺胞気−動脈血酸素分圧較差ａｌｖｅｏｌａｒ−ａｒｔｅｒｉａｌＯ₂ ｐｒｅｓｓｕｒｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ；以下、Ａ−ａＤ_O2と略す。）が上昇する。Ａ−ａＤ_O2は肺の酸素化効率の指標の一つであり、Ａ−ａＤ_O2が上昇することは、肺でのガス交換がうまくいっていない（酸素化効率が低下している）ことを意味している。Ｐ_AO2は近似的にＰ_AO2＝Ｐ_IO2−（Ｐ_aCO2／Ｒ）で計算される。Ｒは呼吸商で、通常０．８として計算され、またＰ_IO2は吸入気酸素分圧で、３７℃では７１３ｍｍＨｇ×Ｆ_IO2（Ｆ_IO2は吸入気酸素濃度）で計算される。Ｆ_IO2に依存して増大するＡ−ａＤ_O2を補正のためにその時のＰ_aO2で除したものがＲＩであり、ＲＩ＝Ａ−ａＤ_O2／Ｐ_aO2で表され、正常値は０．３３以下である（ＧｏｌｄｆａｒｂＭＡ，ｅｔａｌ：ＡｍＪＳｕｒｇ２１９：２５５−２５８，１９７５．）。理想的な肺ではＡ−ａＤ_O2＝ＲＩ＝０であり、ＲＩが上昇することは、Ａ−ａＤ_O2が上昇し呼吸器機能が抑制されていることを意味している。
【０００８】
除去対象としての呼吸器機能抑制物質は血液中に存在し呼吸器機能を抑制するものであればよく、化学薬品や医薬品あるいは内因性の蛋白質や外因性の毒素蛋白質が挙げられるがこれらに限定されない。本発明では特に、細菌由来の毒素が除去対象として好ましい。細菌としては、呼吸器機能を抑制する毒素を産生するものであればよく、大腸菌や緑膿菌、肺炎桿菌等のグラム陰性菌あるいは黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、連鎖球菌、枯草菌などのグラム陽性菌が挙げられるがこれらに限定されない。本発明では特に、黄色ブドウ球菌とＡ群連鎖球菌等のスーパー抗原産生菌が対象として好ましい。
【０００９】
スーパー抗原とは、従来の抗原とは異なり、抗原提示細胞内におけるプロセッシング過程を経ることなく、抗原提示細胞上の主要組織適合性抗原クラスＩＩ（以下ＭＨＣクラスＩＩと略す。）に結合し、さらにはこのＭＨＣクラスＩＩとの複合体を形成することにより特定のＶ領域を有するＴ細胞を刺激し、免疫系を異常に活性化させる化合物であり、発熱や発疹、血圧低下や食中毒時の嘔吐あるいは自己免疫疾患の誘発等を引き起こすとされている。スーパー抗原としては、黄色ブドウ球菌外毒素であるスタフィロコッカル腸管毒素Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｈあるいはトキシックショック症候群トキシン−１（以下ＴＳＳＴ−１と略す。）やＡ群連鎖球菌外毒素であるストレプトコッカル発熱性外毒素Ａやある種のウイルス蛋白質や植物蛋白質を含め、十数種類確認されているが、今後も特定化されていく可能性がある。これまでスーパー抗原は免疫の活性化が報告されているが、本発明者らはスーパー抗原を動物に投与することにより呼吸器不全を誘導することを新たに見出した。
【００１０】
本発明において用いられる呼吸器の機能を改善する材料は、呼吸器機能抑制物質と親和性を有する材料であればよく、これらの物質を特異的に認識する抗体やペプチドあるいは化学的に合成されるアフィニティークロマトグラフの官能基のような低分子構造など種々考えられるが、特に限定はされない。
【００１１】
また、特定の物質に特異的に結合するペプチドを得る方法は「Ｓａｔｏ．Ａ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３５巻、１０４４１−１０４４７頁、１９９６年」に記載されたペプチドライブラリーを用いることができ、この方法によって呼吸器機能抑制物質に特異的に結合するペプチドを得るためのペプチドライブラリーを得るには、たとえば、呼吸器機能抑制物質が固定化されているペトリ皿に、ｐIII領域のアミノ末端にランダム配列が施されているフィラメント状バクテリオファージを播種してインキュベートし、呼吸器機能抑制物質に結合したファージのみを溶離すればよいが、特にこの方法に限定はされない。特定の物質を特異的に認識する抗体は、「続生化学実験講座５免疫生化学研究法日本生化学会著
東京化学同人出版」記載の方法を用いて作製することができ、この方法によって呼吸器機能抑制物質を特異的に認識するモノクローナル抗体を得るには、たとえば、呼吸器機能抑制物質をマウス、たとえばBALB/c等に免疫して、抗体価が上ったところで脾細胞またはリンパ節細胞と骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを作製し、呼吸器機能抑制物質を特異的に認識するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマをスクリーニングすればよいが、特にこの方法に限定されない。また、呼吸器機能抑制物質を特異的に認識するポリクローナル抗体を得る方法としてはたとえば、呼吸器機能抑制物質のを哺乳動物、たとえばラット、マウス、ウサギなどに投与し、抗体価が上ったところで採血して抗血清を得る方法が用いられるが、特にこの方法に限定されない。抗血清から抗体の精製が必要とされる場合は、溶解度差による選択的沈殿分別法や電荷の差による分別法、分子量の差による分別法などを適宜選択、またはこれらの方法を組み合わせることにより精製することができる。
【００１２】
化学的に合成されるアフィニティークロマトグラフィーに結合する官能基としては、呼吸器機能抑制物質に結合するものであればよいが、より好ましくは安価であり、滅菌しやすい化学合成の低分子構造が用いられ、より好ましくは尿素結合あるいはチオ尿素結合あるいはアミド結合を有している構造が用いられる。尿素結合、チオ尿素結合あるいはアミド結合に続く構造としては特に限定はなく、プロパン、ヘキサン、オクタン、ドデカン等の脂肪族化合物やシクロヘキサン、シクロペンタンのような脂環族化合物を用いることができるが、親和性の高さを考慮するとベンゼン、ナフタレン、アントラセン等の芳香族化合物がより好ましく用いられる。ブロモヘプタン、クロロシクロヘキサン、メチルベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジフェニルメタン、クロロナフタレン等の誘導体も好適に用いられる。アミノ基あるいは水酸基あるいはカルボキシル基を有する構造も用いることができる。例えばアミノ基を有する構造としては、アミノヘキサン、モノメチルアミノヘキサン、ジメチルアミノヘキサン、アミノオクタン、アミノドデカン、アミノジフェニルメタン、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール、３−アミノ−１−プロペン、アミノピリジン、アミノベンゼンスルホン酸、トリス（２−アミノエチル）アミン等や、ジアミノエタン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ジプロピレントリアミン、ポリエチレンイミン、Ｎ’−メチル−２，２’ジアミノジエチルアミン、Ｎ−アセチルエチレンジアミン、１，２−ビス（２−アミノエトキシエタン）等のようなアミノ基を複数個有する化合物（ポリアミンということがある）が用いられる。また、水酸基を有する構造としては、ヒドロキシプロパン、２−エタノールアミン、１，３ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン、ヒドロキシブタノン、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシピリジン等や、グルコース、グルコサミン、ガラクトサミン、マルトース、セルビオース、スクロース、アガロース、セルロース、キチン、キトサン等の単糖、オリゴ糖、多糖等の糖質あるいはそれらの誘導体を用いることができるがこれらに限定されない。また、カルボキシル基を有する構造としては、β−アラニン、ｎ−カプロン酸、イソ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸等を用いることができる。最も好ましくは、本発明材料は尿素結合あるいは、チオ尿素結合あるいはアミド結合に続く構造として芳香族化合物とアミノ基あるいは水酸基を有することができる。
【００１３】
さらに、尿素結合、チオ尿素結合、アミド結合を分子構造内に複数個有するような、ポリ尿素、ポリチオ尿素、ポリアミドも本発明材料として用いることができる。この場合にも、尿素結合、チオ尿素結合、アミド結合に続く構造として上記構造のいずれをも用いることができるが、最も好ましくは、水酸基、アミノ基やカルボキシル基と芳香族化合物の両方を用いることができる。
【００１４】
また本発明材料としては、モノマー、オリゴマー、ポリマーのいずれでも良いため、上記構造あるいはその一部が重合されているものも本発明材料に含まれる。すなわち、上記構造あるいはその一部として、ナイロン、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリビニルアルコール、ポリテトラフルオロエチレンなどの合成高分子や、セルロース、コラーゲン、キチン、キトサン、およびそれらの誘導体を含む天然高分子などが好適に用いられる。つまり、単独重合、共重合あるいはブレンドされたこれら合成高分子や天然高分子などに、尿素結合あるいは／およびチオ尿素結合あるいは／およびアミド結合を導入することが好適に行われる。さらに、金属、セラミックス、ガラスなどの無機材料を適当な高分子で被覆したものも好適に用いられる。
【００１５】
本発明材料は、例えば脂肪族化合物や芳香族化合物に尿素結合あるいはチオ尿素結合を導入する場合には、イソシアネート化合物あるいはイソチオシアネート化合物とアミノ化合物とを反応させて合成することができる。また、脂肪族化合物と芳香族化合物にアミド基を導入する場合には、例えば酸、酸塩化物あるいは酸無水物とアミノ化合物とを反応させる方法を用いることができる。アミノ化合物とイソシアネート化合物、イソチオシアネート化合物、酸、酸塩化物あるいは酸無水物の混合比は任意に選択でき、通常、イソシアネート化合物、イソチオシアネート化合物、酸、酸塩化物あるいは酸無水物１モルに対して０．１〜１０モルのアミノ化合物が好ましく用いられる。イソシアネート化合物あるいはイソチオシアネート化合物としては例えば、エチルイソシアネート、ステアリルイソシアネート、ｎ−ブチルイソシアネート、ｉｓｏ−ブチルイソシアネート、ｎ−プロピルイソシアネート、メチルイソチオシアネート、エチルイソチオシアネート、ｎ−ブチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、シクロヘキシルイソシアネート、シクロヘキシルチオイソシアネート、シクロヘキシルジイソシアネート等の脂肪族イソシアネート化合物あるいはイソチオシアネート化合物のいずれをも用いることができるが、より好ましくはフェニルイソシアネート、クロロフェニルイソシアネート、フルオロフェニルイソシアネート、ブロモフェニルイソシアネート、ニトロフェニルイソシアネート、トリルイソシアネート、メトキシフェニルイソシアネート、１−ナフチルイソシアネート、４，４’ジフェニルメタンジイソシアネート、３，３’，５，５’テトラエチル４，４’ジイソシアナトジフェニルメタン、フェニルイソチオシアネート、クロロフェニルイソチオシアネート、フルオロフェニルイソチオシアネート、ニトロフェニルイソチオシアネート、トリルイソチオシアネート、メトキシフェニルイソチオシアネート、１−ナフチルイソチオシアネート等の芳香族イソシアネート化合物あるいはイソチオシアネート化合物が用いられる。酸塩化物としては例えば、イソバレリルクロライド、ステアロイルクロライド、シクロヘキサンカルボニルクロライド、６−クロロニコチン酸クロライド等の脂肪族酸塩化物のいずれをも用いることができるが、より好ましくはベンゾイルクロライド、３，４−ジクロロベンゾイルクロライド、ニトロベンゾイルクロライド、４−クロロベンゾイルクロライド、４−トルオイルクロライド、ベンゾ−［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド等の芳香族酸塩化物を用いることができる。また、酸無水物としては例えば、無水酢酸、無水コハク酸、無水フタル酸、無水安息香酸等を好ましく用いることができる。また、本発明に用いるアミノ化合物のアミノ基としては１級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基のいずれでも良く、アミノ化合物としては例えば、アンモニア、ｓｅｃ−オクチルアミン、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール、３−アミノ−１−プロペン、アミノピリジン、アミノベンゼンスルホン酸、トリス（２−アミノエチル）アミン等を好ましく用いることができる。また、尿素結合、チオ尿素結合あるいはアミド結合を導入できるような、ポリアミノ化合物や水酸基あるいはカルボキシル基を有するアミノ化合物も好ましく用いることができる。ポリアミノ化合物としては例えば、ジアミノエタン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ジプロピレントリアミン、Ｎ’−メチル−２，２’ジアミノジエチルアミン、ポリエチレンイミン、Ｎ−アセチルエチレンジアミン、１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタン等のいずれをも用いることができる。水酸基を有するアミノ化合物としては、２−エタノールアミン、３−プロパノールアミン、６−ヘキサノールアミン、１，３ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン、２−（２−アミノエトキシ）エタノール、２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール、グルカミン、Ｎ−メチル１，３−ジアミノプロパノール等の脂肪族アミン、あるいは、４−アミノフェノール、ジアミノフェノール、アミノヒドロキシピリミジン、ジアミノヒドロキシピリミジン、ジアミノヒドロキシピラゾール等の芳香族アミン、あるいはセリン、チロシン等のアミノ酸類が用いられる。また、エピクロロヒドロリンおよびアミノ化合物、あるいは１，３ジブロモ−２−ヒドロキシプロパンを反応させることによって水酸基のみを有する化合物あるいはアミノ基のみを有する化合物から水酸基を有するアミノ化合物を合成することも可能である。また、糖質に尿素結合、チオ尿素結合あるいはアミド結合を導入する場合も上記と同様な方法を用いることができる。すなわち、キトサンやグルコミサンのようなアミノ基を有する糖質の場合には、上述したようなイソシアネート化合物、イソチオシアネート化合物、酸、酸塩化物あるいは酸無水物を反応させることができる。セルロースのようなアミノ基を有さない糖質の場合には、糖質の水酸基をエピクロルヒドリン、トレシルクロライド等を用いて活性化させた後に、アンモニアやジアミノエタンなどと反応させてアミノ基を導入し、このアミノ基を利用して糖質に尿素結合、チオ尿素結合、アミド結合を導入することができる。カルボキシル基を有するアミノ化合物としては例えば、β−アラニン、４−アミノ−ｎ−酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ−ｎ−酪酸、６−アミノ−ｎ−カプロンサン等を用いることができる。
【００１６】
さらに、本発明材料がオリゴマーあるいはポリマーの場合には、例えば、イソシアネート基、カルボキシル基あるいはスクシンイミド基等のカルボン酸の活性エステル基を有するオリゴマーあるいはポリマーに、アミノ基を反応させる方法が好ましく用いられる。また、アミノ基を有するオリゴマー、ポリマー、あるいはアンモニア、ジアミノエタン、１，３ジアミノプロパン、１，３ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン、１，２−ビス（２−アミノエトキシ）エタン、トリス（２−アミノエチル）アミン、２−（２−アミノエチルアミノ）エタノールなどによりアミノ基を導入したオリゴマー、ポリマーに上述したようなイソシアネート化合物、イソチオシアネート化合物、酸、酸塩化物あるいは酸無水物を反応させることも好ましい方法である。また、酸塩化物やイソシアネート化合物がアミノ基以外の基に反応しないように、反応時間、反応温度あるいは混合比などを制御したり、保護基を用いることが好ましい。アミノ基、イソシアネート基、カルボキシル基あるいはスクシンイミド基等のカルボン酸の活性エステル基、酸塩化物基、酸無水物基などの官能基は、必要に応じてオリゴマー、ポリマーに導入することができる。
【００１７】
さらに本発明材料がポリ尿素あるいはポリチオ尿素の場合には、たとえばポリイソシアネート化合物あるいはポリイソチオシアネート化合物とポリアミノ化合物とを反応させる方法を用いることができる。通常、試薬の量はポリイソシアネート化合物あるいはポリイソチオシアネート化合物１モルに対して、０．１〜１０モルのポリアミンが好ましく用いられる。ポリイソシアネート化合物あるいはポリイソチオシアネート化合物としてはヘキサメチレンジイソシアネート、シクロヘキシルジイソシアネート、トリレンジイソシアネート、４，４’ジフェニルメタンジイソシアネート、３，３’５，５’テトラエチル４，４’ジイソシアナトジフェニルメタン、キシレンジイソシアネート、メチレンビス（４−フェニルイソチオシアネート）等が好適に用いられる。また、ポリアミノ化合物としてはジアミノエタン、ジアミノプロパン、１，３ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン、Ｎ’−メチル１，３−ジアミノ−２−プロパノール、ジアミノフェノール、Ｎ，Ｎ’−ジアミノピペラジン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ポリエチレンイミン、ジプロピレントリアミン、Ｎ’−メチル２，２’−ジアミノジエチルアミンなどを好ましく用いることができる。さらに、本発明材料がポリアミドの場合には、例えばポリカルボン酸とポリアミンを重縮合させる方法を用いることができる。また、ポリ尿素、ポリチオ尿素、ポリアミドのいずれにおいても、ポリイソシアネート、ポリイソチオシアネート、ポリカルボン酸などを用いずに、各々の官能基を一つずつ順次導入することによって最終的にポリ尿素、ポリチオ尿素、ポリアミドを得る方法も好ましく行われる。
【００１８】
上記全ての反応は標準的には、反応温度は０〜１５０℃、反応時間は０．１〜２４時間で行われる。また、反応溶媒は必ずしも必要ではないが、一般的には溶媒の存在下に行われる。使用しうる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ヘキサン、アセトン、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。反応終了後の反応液は、必要に応じ、ろ過、濃縮などの通常の後処理の後、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの操作により精製することができる。また、水不溶性の材料の場合、ガラスフィルター等を用いて洗浄することも好ましい方法である。
【００１９】
本発明材料の中で水不溶性のものは、呼吸器機能抑制物質の除去カラムとして好ましく用いられる。その形状としては特に限定はないが、カラムとして用いる場合には、ビーズ、繊維、中空繊維、糸束、ヤーン、ネット、編み地、織物等が好ましい。また、本材料は単独での使用のみならず、適当な材料にさらに固定化したり、他材料と混合して一つのカラムあるいは被覆材料として用いることもできる。固定化あるいは混合などの操作は、前記形状に加工する前に行っても良いし、加工した後に行っても良い。本発明の材料を用いたカラムを体外循環用カラムとして用いる場合には、体外に導出した血液を直接カラムに通しても良いし、血漿分離膜などと組み合わせて使用しても良い。
【００２０】
呼吸不全の治療方法としては、呼吸器機能抑制物質と親和性のある構造を有する化合物を血中に投与したり、あるいは水不溶性にし、血液カラムにて血液を循環させて除去することができるが、特に限定されることはない。
【００２１】
【実施例】
実施例１：呼吸器機能抑制物質と親和性を有する材料の作製
５０重量比の海成分（４６重量比のポリスチレンと４重量比のポリプロピレンの混合物）と５０重量比の島成分（ポリプロピレン）とからなる米国特許４６６１２６０の実施例１記載の海島型複合繊維（太さ：２．６デニール、島の数：１６）を、５０ｇのN−メチロール−α−クロロアセトアミド、４００ｇのニトロベンゼン、４００ｇの９８％硫酸、０．８５ｇのパラホルムアルデヒドの混合溶液と２０℃で１時間反応させた。その後、繊維をニトロベンゼンで洗浄し、その後メタノールにより反応を停止させた後、さらにメタノールで洗浄することによりαクロロアセトアミドメチル化架橋ポリスチレン繊維（以下ＡＭＰＳｔ繊維と略す）を得た。
【００２２】
次に、テトラエチレンペンタミン６．３ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルアミン７．２ｇをN, Nジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）５００ｍｌを用いて洗浄し、さらにその繊維を２．３ｇの４−クロロフェニルイソシアネートを溶解したＤＭＦ５００ｍｌの溶液に添加し、反応を２５℃で１時間行った。その後、ガラスフィルター上でＤＭＦ１０００ｍｌを用いて洗浄し、さらに蒸留水１０００ｍｌを用いて洗浄し、尿素結合を導入したＡＭＰＳｔ繊維（ＵＡＭＰ繊維と略す）を得た。
【００２３】
ここで、作製したＵＡＭＰ繊維を用いて、黄色ブドウ球菌由来のスーパー抗原であるトキシックショックシンドロームトキシン−１（以下ＴＳＳＴ−１と略す。トキシンテクノロジー社製）の吸着試験を行った。ＴＳＳＴ−１を１ｎｇ／ｍｌの濃度になるように０．１５塩化ナトリウム、５ｍｇ／ｍｌ牛血清アルブミン（フラクションＶ）（生化学工業製）を含む０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に溶解させ被吸着溶液とした。ＵＡＭＰ０．１ｇをこの被吸着溶液１ｍｌ中に添加し、３７℃で２時間旋回撹拌しつつ吸着反応を行った。吸着前後のＴＳＳＴ−１濃度を測定した。（表１）
表１．尿素結合を導入した繊維によるＴＳＳＴ−１吸着試験
【００２４】
【表１】

【００２５】
このように、ＴＳＳＴ−１濃度が低下することが確認され、ＴＳＳＴ−１に対して高い吸着率を有する繊維が作成されたことが示された。
【００２６】
実施例２：実施例１で作製した呼吸器機能抑制物質吸着繊維を用いた呼吸不全ウサギの治療
ウサギ（３ｋｇ；雄、ニュージーランドホワイト）を”ネンブタール”（大日本製薬製）で麻酔した後、気管内挿管し、血液ガス所見で動脈血酸素飽和度（ＳａＯ₂）が９０％となるよう、人工呼吸器で管理した。また、生理食塩水に筋弛緩剤として”マスキュラックス”（三共製）が０．２５ｍｇ／ｍｌとなるよう調整し、１ｍｌ／ｋｇ／ｈｒで大腿静脈より持続投与した。また、輸液として”ヘスパンダー”（杏林製薬製）を５ｍｌ／ｋｇ／ｈｒで大腿静脈より持続投与した。持続的な麻酔として呼気もイソフルランを１％混合させた。
【００２７】
敗血症による呼吸不全状態を再現するために盲腸結紮穿刺切開を行い、腹腔内にＴＳＳＴ−１産生性黄色ブドウ球菌を投与した。投与菌数は６×１０⁸ｃｆｓ／ｋｇとした。投与後腹部は縫合した。その後８時間動脈の血液ガスを測定した。呼吸器の機能としてＲＩを測定した。
【００２８】
このＴＳＳＴ−１産生性黄色ブドウ球菌を投与したウサギに対して、以下の２種類の処置を行った。（１）ＴＳＳＴ−１産生性黄色ブドウ球菌投与の３時間後より実施例１で作製したＴＳＳＴ−１吸着繊維を充填したカラムを用いた体外循環法により血液浄化を常法により施行。（２）ＴＳＳＴ−１産生性黄色ブドウ球菌投与の３時間後よりポリプロピレンチューブを用いた体外循環を常法により施行。
【００２９】
体外循環は大腿動脈、大腿静脈に留置針を挿入して血管を確保し、循環ポンプを用いて血液を循環を行った。抗凝固剤としてヘパリンを用いた。血液流量は１０ｍｌ／ｍｉｎで行った。
表２．血中ＴＳＳＴ−１濃度とＲＩの変化
【００３０】
【表２】

【００３１】
このように、ＴＳＳＴ−１産生性黄色ブドウ球菌を投与することにより血中ＴＳＳＴ−１濃度の上昇とともにＲＩが上昇し，呼吸不全が発症したが、ＴＳＳＴ−１吸着繊維を充填したカラムを用いて血液浄化を行うと、ＴＳＳＴ−１濃度およびＲＩの上昇は抑制され、呼吸器の機能の低下を抑制することができた。特に肺の酸素化効率が改善することが示され、呼吸不全を治療することができた。
【００３２】
【発明の効果】
本発明により、高蛋白質濃度の溶液中においても呼吸器の機能を抑制する物質を選択的に解毒あるいは除去することにより呼吸器の機能の低下を予防する、あるいは低下した機能を回復して肺の酸素化効率を改善させる材料および治療方法が提供できた。本発明の材料を用いて血液中に存在する呼吸器機能抑制物質を解毒あるいは除去できるため、敗血症などによる呼吸器機能の低下を治療あるいは予防することができる薬剤あるいは血液浄化用のカラムを提供することが可能となった。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a material that loses (detoxifies) or removes the toxin activity of a substance that suppresses respiratory function. In particular, drugs that detoxify the toxin activity by binding to substances that inhibit respiratory functions that exist in high-concentration protein solutions such as blood, or respiratory functions that exist in high-concentration protein solutions. It is suitably used as a blood purification column that removes the substance to be suppressed.
[0002]
[Prior art]
A decrease in respiratory function due to pneumonia, lung cancer, sepsis, etc. may result in a decrease in oxygen concentration in the blood leading to death. In particular, in pneumonia of sepsis and infectious diseases, Gram-negative bacteria, Gram-positive bacteria, or cell components of these bacteria that have flowed into the blood from infected lesions produce various mediators, causing systemic inflammation, and this inflammatory response As the level increases, the homeostasis of the living body cannot be maintained due to acute respiratory failure. In addition, there is a continuous progression to severe sepsis, septic shock, and multiple organ dysfunction syndrome.
[0003]
The basis of respiratory failure treatment is respiratory assistance such as high-concentration oxygen inhalation and artificial respiration and treatment of primary diseases. In the treatment of patients with acute respiratory failure, the arterial blood gas findings generally do not cause the pH to fall below 7.3, and PaO ₂ Oxygen is administered to maintain> 50 Torr. However, in respiratory management, there is no therapeutic effect on the primary disease of respiratory dysfunction, and the oxygen concentration cannot be raised to 100% or more. Antibiotics are administered if the cause is infection, but the condition may not improve. Even if the inflow of the respiratory function inhibitory substance is continuous, detoxification or removal to the outside of the inhibitory substance is not performed, and if the respiratory management is stopped in this state, the blood oxygen concentration decreases again.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention focuses on a substance that suppresses respiratory function, which was not considered in the prior art, identifies the substance, has an affinity for the inhibitor, and detoxifies or adsorbs its toxicity From the viewpoint of creating a material that can be removed outside
In addition, the present inventors have found that substances that suppress respiratory function, particularly substances having activity as a superantigen derived from Staphylococcus aureus or Group A Streptococcus, have a function of suppressing respiratory function. Invented a medical antidote having high affinity with a substance that suppresses the function of respiratory organs or a medical adsorption material, a blood purification material using the adsorption material, and a blood purification column filled with the material, The present inventors have succeeded in providing a therapeutic material for respiratory failure, especially respiratory failure resulting from infections such as pneumonia and sepsis, and a blood purification method using the material.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention has the following configuration in order to solve the above problems.
(1) Characterized by having urea bond, thiourea bond or amide bond In the blood Super antigen Remove or detoxify to improve respiratory function Use for applications material.
( 2 The material for improving the function of the respiratory organ according to (1), which is water-insoluble.
( 3 The respiratory function-suppressing substance is a substance that decreases the oxygenation efficiency of blood in the lung (1) Or ( 2 The material which improves the function of the respiratory organ in any one of).
( 4 (1) to (1) characterized by being a blood purification material 3 The material which improves the function of the respiratory organ in any one of).
( 5 ) (1)-( 4 A blood purification column, which is filled with a material for improving the function of the respiratory organ according to any one of the above.
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention provides a material for detoxifying or removing a respiratory function-suppressing substance as a material that enables an auxiliary treatment of respiratory management. In the present invention, “detoxification” refers to detoxification of toxins in blood, and “removal” refers to removal of substances from the blood to the outside by adsorption or detoxification.
[0007]
In the present invention, a respiratory coefficient (also referred to as a lung failure index, hereinafter abbreviated as RI) is used for evaluation of respiratory function. If there is a disorder in the lungs, arterial oxygen partial pressure (P _aO2 Abbreviated. ) _aO2 And alveolar oxygen partial pressure (P _AO2 Abbreviated. ) Does not match and P _AO2 And P _aO2 (Alveolar-arterial oxygen partial pressure difference alveolar-arterial O ₂ pressure difference; hereinafter, A-aD _O2 Abbreviated. ) Will rise. A-aD _O2 Is one of the indicators of lung oxygenation efficiency, A-aD _O2 An increase in means that the gas exchange in the lung is not good (oxygenation efficiency is reduced). P _AO2 Is approximately P _AO2 = P _IO2 -(P _aCO2 / R). R is the respiratory quotient, usually calculated as 0.8, and P _IO2 Is the partial pressure of inhaled oxygen, 713mmHg x F at 37 ° C _IO2 (F _IO2 Is calculated by (inhalation oxygen concentration). F _IO2 A-aD increases depending on _O2 To correct the current P _aO2 RI divided by RI is RI = A−aD _O2 / P _aO2 The normal value is 0.33 or less (Goldfarb MA, et al: Am J Surg 219: 255-258, 1975.). A-aD for the ideal lung _O2 = RI = 0 and the rise in RI is A-aD _O2 Means that the respiratory function is suppressed.
[0008]
Respiratory function-suppressing substances to be removed may be any substance that exists in blood and suppresses respiratory function, and include, but are not limited to, chemicals, pharmaceuticals, endogenous proteins, and exogenous toxin proteins. . In the present invention, bacterial-derived toxins are particularly preferred as removal targets. Bacteria that produce toxins that suppress respiratory function may be used. Gram-negative bacteria such as Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, and Klebsiella pneumoniae, or Grams such as Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, streptococci, and Bacillus subtilis. Although positive bacteria are mentioned, it is not limited to these. In the present invention, superantigen-producing bacteria such as Staphylococcus aureus and group A streptococci are particularly preferred as targets.
[0009]
Unlike conventional antigens, superantigens bind to major histocompatibility antigen class II (hereinafter abbreviated as MHC class II) on antigen-presenting cells without undergoing a processing process in antigen-presenting cells, and further. Is a compound that stimulates T cells having a specific V region by forming a complex with this MHC class II, and abnormally activates the immune system, and fever, rash, hypotension, vomiting during food poisoning or It is supposed to cause induction of autoimmune diseases. Examples of superantigens include Staphylococcal enterotoxins A, B, C, D, E, H which are Staphylococcus aureus exotoxins, toxic shock syndrome toxin-1 (hereinafter abbreviated as TSST-1), and group A streptococci. Over a dozen types have been confirmed, including the exotoxin Streptococcal pyrogenic exotoxin A, certain viral proteins, and plant proteins, but may be specified in the future. Until now, superantigens have been reported to activate immunity, but the present inventors have newly found that administration of superantigens to animals induces respiratory failure.
[0010]
The material that improves the respiratory function used in the present invention may be any material that has an affinity for respiratory function-inhibiting substances, and is an antibody or peptide that specifically recognizes these substances or chemically synthesized. Various structures such as a low molecular structure such as a functional group of affinity chromatography are conceivable, but are not particularly limited.
[0011]
A peptide library described in “Sato. A et al., Biochemistry, 35, 10441-10447, 1996” can be used as a method for obtaining a peptide that specifically binds to a specific substance. In order to obtain a peptide library for obtaining a peptide that specifically binds to a respiratory function inhibitor by means of, for example, a petri dish on which a respiratory function inhibitor is immobilized, a random sequence at the amino terminus of the pIII region It is only necessary to inoculate and incubate the filamentous bacteriophage to which the substance has been applied and to elute only the phage bound to the respiratory function inhibitor, but this method is not particularly limited. An antibody that specifically recognizes a specific substance is described in "Second Life Chemistry Experiment Course 5 Immunobiochemical Research Method" by the Japanese Biochemical Society
In order to obtain a monoclonal antibody that specifically recognizes a respiratory function inhibitory substance by this method, for example, a respiratory function inhibitory substance can be used in mice such as BALB. Immunize / c, etc., and when the antibody titer increases, spleen cells or lymph node cells are fused with myeloma cells to produce hybridomas and produce monoclonal antibodies that specifically recognize respiratory function inhibitors A hybridoma may be screened, but is not particularly limited to this method. In addition, as a method for obtaining a polyclonal antibody that specifically recognizes a respiratory function-suppressing substance, for example, a respiratory function-suppressing substance is administered to a mammal such as a rat, a mouse, a rabbit, and the antibody titer increases. Although a method of collecting blood to obtain antiserum is used, it is not particularly limited to this method. When it is necessary to purify antibodies from antisera, a selective precipitation fractionation method based on a difference in solubility, a fractionation method based on a difference in charge, a fractionation method based on a difference in molecular weight, or the like is appropriately selected or purified by combining these methods. can do.
[0012]
The functional group that binds to chemically synthesized affinity chromatography is not particularly limited as long as it binds to a respiratory function-suppressing substance, but a low-molecular structure of chemical synthesis that is inexpensive and easy to sterilize is more preferably used. More preferably, a structure having a urea bond, a thiourea bond or an amide bond is used. The structure following the urea bond, thiourea bond or amide bond is not particularly limited, and aliphatic compounds such as propane, hexane, octane and dodecane, and alicyclic compounds such as cyclohexane and cyclopentane can be used. Considering the high affinity, aromatic compounds such as benzene, naphthalene and anthracene are more preferably used. Derivatives such as bromoheptane, chlorocyclohexane, methylbenzene, chlorobenzene, nitrobenzene, diphenylmethane, chloronaphthalene and the like are also preferably used. A structure having an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group can also be used. For example, as a structure having an amino group, aminohexane, monomethylaminohexane, dimethylaminohexane, aminooctane, aminododecane, aminodiphenylmethane, 1- (3-aminopropyl) imidazole, 3-amino-1-propene, aminopyridine, Aminobenzenesulfonic acid, tris (2-aminoethyl) amine, etc., diaminoethane, diethylenetriamine, triethylenetetramine, tetraethylenepentamine, dipropylenetriamine, polyethyleneimine, N′-methyl-2,2′diaminodiethylamine, N A compound having a plurality of amino groups such as acetylethylenediamine and 1,2-bis (2-aminoethoxyethane) (sometimes referred to as polyamine) is used. Examples of the structure having a hydroxyl group include hydroxypropane, 2-ethanolamine, 1,3 diamino-2-hydroxypropane, hydroxybutanone, hydroxybutyric acid, hydroxypyridine, and the like, glucose, glucosamine, galactosamine, maltose, cellobiose, sucrose, Monosaccharides such as agarose, cellulose, chitin, and chitosan, saccharides such as oligosaccharides and polysaccharides, or derivatives thereof can be used, but are not limited thereto. Moreover, (beta) -alanine, n-caproic acid, isobutyric acid, (gamma) -amino-beta-hydroxybutyric acid etc. can be used as a structure which has a carboxyl group. Most preferably, the material of the present invention can have an aromatic compound and an amino group or a hydroxyl group as a structure following a urea bond, a thiourea bond or an amide bond.
[0013]
Furthermore, polyurea, polythiourea and polyamide having a plurality of urea bonds, thiourea bonds and amide bonds in the molecular structure can also be used as the material of the present invention. In this case, any of the above structures can be used as the structure following the urea bond, thiourea bond, or amide bond, but most preferably, both a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, and an aromatic compound are used. Can do.
[0014]
Moreover, since any of a monomer, an oligomer, and a polymer may be sufficient as this invention material, what superposed | polymerized the said structure or one part is also contained in this invention material. That is, the above structure or a part thereof includes nylon, polymethyl methacrylate, polysulfone, polystyrene, polyethylene, polyvinyl alcohol, polytetrafluoroethylene and other synthetic polymers, cellulose, collagen, chitin, chitosan, and derivatives thereof. Natural polymers are preferably used. That is, it is preferable to introduce a urea bond or / and a thiourea bond or / and an amide bond into the homopolymerized, copolymerized or blended synthetic polymer or natural polymer. Furthermore, what coat | covered inorganic materials, such as a metal, ceramics, and glass with a suitable polymer | macromolecule, is used suitably.
[0015]
The material of the present invention can be synthesized by reacting an isocyanate compound or an isothiocyanate compound with an amino compound, for example, when a urea bond or a thiourea bond is introduced into an aliphatic compound or an aromatic compound. When an amide group is introduced into an aliphatic compound and an aromatic compound, for example, a method of reacting an acid, acid chloride or acid anhydride with an amino compound can be used. The mixing ratio of the amino compound and the isocyanate compound, isothiocyanate compound, acid, acid chloride or acid anhydride can be arbitrarily selected, and is usually based on 1 mol of the isocyanate compound, isothiocyanate compound, acid, acid chloride or acid anhydride. 0.1 to 10 mol of amino compound is preferably used. Examples of the isocyanate compound or isothiocyanate compound include ethyl isocyanate, stearyl isocyanate, n-butyl isocyanate, iso-butyl isocyanate, n-propyl isocyanate, methyl isothiocyanate, ethyl isothiocyanate, n-butyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate, hexa Either an aliphatic isocyanate compound such as methylene diisocyanate, cyclohexyl isocyanate, cyclohexyl thioisocyanate, cyclohexyl diisocyanate or an isothiocyanate compound can be used, but more preferably phenyl isocyanate, chlorophenyl isocyanate, fluorophenyl isocyanate, bromophenyl isocyanate, nitro Phenyl isocyanate, tolyl isocyanate, methoxyphenyl isocyanate, 1-naphthyl isocyanate, 4,4′diphenylmethane diisocyanate, 3,3 ′, 5,5′tetraethyl 4,4′diisocyanatodiphenylmethane, phenyl isothiocyanate, chlorophenyl isothiocyanate, fluoro Aromatic isocyanate compounds or isothiocyanate compounds such as phenyl isothiocyanate, nitrophenyl isothiocyanate, tolyl isothiocyanate, methoxyphenyl isothiocyanate, and 1-naphthyl isothiocyanate are used. As the acid chloride, for example, any of aliphatic acid chlorides such as isovaleryl chloride, stearoyl chloride, cyclohexanecarbonyl chloride, 6-chloronicotinic acid chloride can be used, and more preferably benzoyl chloride, 3, Aromatic acid chlorides such as 4-dichlorobenzoyl chloride, nitrobenzoyl chloride, 4-chlorobenzoyl chloride, 4-toluoyl chloride, benzo- [b] thiophene-2-carbonyl chloride can be used. As the acid anhydride, for example, acetic anhydride, succinic anhydride, phthalic anhydride, benzoic anhydride and the like can be preferably used. The amino group of the amino compound used in the present invention may be any of primary amino group, secondary amino group, and tertiary amino group. Examples of amino compounds include ammonia, sec-octylamine, 1- (3- Aminopropyl) imidazole, 3-amino-1-propene, aminopyridine, aminobenzenesulfonic acid, tris (2-aminoethyl) amine and the like can be preferably used. Further, polyamino compounds and amino compounds having a hydroxyl group or a carboxyl group that can introduce a urea bond, a thiourea bond or an amide bond can also be preferably used. Examples of the polyamino compound include diaminoethane, diethylenetriamine, triethylenetetramine, tetraethylenepentamine, dipropylenetriamine, N′-methyl-2,2′diaminodiethylamine, polyethyleneimine, N-acetylethylenediamine, 1,2-bis ( Any of 2-aminoethoxy) ethane and the like can be used. Examples of amino compounds having a hydroxyl group include 2-ethanolamine, 3-propanolamine, 6-hexanolamine, 1,3 diamino-2-hydroxypropane, 2- (2-aminoethoxy) ethanol, and 2- (2-aminoethyl). Amino) Aliphatic amines such as ethanol, glucamine, N-methyl 1,3-diaminopropanol, or aromatic amines such as 4-aminophenol, diaminophenol, aminohydroxypyrimidine, diaminohydroxypyrimidine, diaminohydroxypyrazole, or serine Amino acids such as tyrosine are used. It is also possible to synthesize an amino compound having a hydroxyl group from a compound having only a hydroxyl group or a compound having only an amino group by reacting epichlorohydroline and an amino compound, or 1,3 dibromo-2-hydroxypropane. is there. In addition, when a urea bond, a thiourea bond or an amide bond is introduced into a carbohydrate, the same method as described above can be used. That is, in the case of a carbohydrate having an amino group such as chitosan or glucomisan, an isocyanate compound, an isothiocyanate compound, an acid, an acid chloride or an acid anhydride as described above can be reacted. In the case of carbohydrates such as cellulose that do not have an amino group, the hydroxyl group of the carbohydrate is activated using epichlorohydrin, tresyl chloride, etc., and then reacted with ammonia or diaminoethane to introduce the amino group. By using this amino group, a urea bond, a thiourea bond, or an amide bond can be introduced into the carbohydrate. As the amino compound having a carboxyl group, for example, β-alanine, 4-amino-n-butyric acid, γ-amino-β-hydroxy-n-butyric acid, 6-amino-n-capronsan and the like can be used.
[0016]
Further, when the material of the present invention is an oligomer or polymer, for example, a method of reacting an amino group with an oligomer or polymer having an active ester group of a carboxylic acid such as an isocyanate group, a carboxyl group or a succinimide group is preferably used. Furthermore, oligomers or polymers having amino groups, or ammonia, diaminoethane, 1,3 diaminopropane, 1,3 diamino-2-hydroxypropane, 1,2-bis (2-aminoethoxy) ethane, tris (2-amino) It is also possible to react an isocyanate compound, an isothiocyanate compound, an acid, an acid chloride or an acid anhydride as described above with an oligomer or polymer into which an amino group has been introduced with ethyl) amine, 2- (2-aminoethylamino) ethanol, or the like. This is the preferred method. Further, it is preferable to control the reaction time, reaction temperature, mixing ratio, etc., or to use a protecting group so that the acid chloride or isocyanate compound does not react with groups other than amino groups. Functional groups such as active ester groups of carboxylic acids such as amino groups, isocyanate groups, carboxyl groups or succinimide groups, acid chloride groups and acid anhydride groups can be introduced into the oligomers and polymers as necessary.
[0017]
Further, when the material of the present invention is polyurea or polythiourea, for example, a method of reacting a polyisocyanate compound or polyisothiocyanate compound with a polyamino compound can be used. Usually, the amount of the reagent is preferably 0.1 to 10 mol of polyamine with respect to 1 mol of the polyisocyanate compound or polyisothiocyanate compound. Polyisocyanate compounds or polyisothiocyanate compounds include hexamethylene diisocyanate, cyclohexyl diisocyanate, tolylene diisocyanate, 4,4 'diphenylmethane diisocyanate, 3,3'5,5' tetraethyl 4,4 'diisocyanatodiphenylmethane, xylene diisocyanate, methylene bis (4-phenylisothiocyanate) or the like is preferably used. Polyamino compounds include diaminoethane, diaminopropane, 1,3 diamino-2-hydroxypropane, N′-methyl 1,3-diamino-2-propanol, diaminophenol, N, N′-diaminopiperazine, diethylenetriamine, triethylene. Ethylenetetramine, tetraethylenepentamine, polyethyleneimine, dipropylenetriamine, N′-methyl 2,2′-diaminodiethylamine and the like can be preferably used. Further, when the material of the present invention is polyamide, for example, a method of polycondensation of polycarboxylic acid and polyamine can be used. Also, in any of polyurea, polythiourea, and polyamide, the polyurea, polythiothiocyanate, and polythiol are finally introduced by sequentially introducing each functional group without using polyisocyanate, polyisothiocyanate, polycarboxylic acid, etc. A method of obtaining urea or polyamide is also preferably performed.
[0018]
All the above reactions are typically carried out at a reaction temperature of 0 to 150 ° C. and a reaction time of 0.1 to 24 hours. In addition, a reaction solvent is not necessarily required, but it is generally performed in the presence of a solvent. Solvents that can be used include aliphatic hydrocarbons such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butanol, hexane, acetone, N, N dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and chlorobenzene, and ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. The reaction solution after completion of the reaction can be purified by operations such as column chromatography and recrystallization after usual post-treatment such as filtration and concentration, if necessary. In the case of a water-insoluble material, washing with a glass filter or the like is also a preferable method.
[0019]
Among the materials of the present invention, those insoluble in water are preferably used as a removal column for respiratory function inhibitory substances. The shape is not particularly limited, but when used as a column, beads, fibers, hollow fibers, yarn bundles, yarns, nets, knitted fabrics, woven fabrics, and the like are preferable. Further, the present material can be used not only alone, but also can be further fixed to an appropriate material, or mixed with other materials to be used as one column or coating material. Operations such as immobilization or mixing may be performed before processing into the shape, or may be performed after processing. When a column using the material of the present invention is used as a column for extracorporeal circulation, blood derived outside the body may be directly passed through the column, or may be used in combination with a plasma separation membrane or the like.
[0020]
As a method of treating respiratory failure, a compound having a structure having affinity for a respiratory function inhibitor can be administered into blood, or it can be made insoluble in water and circulated through a blood column for removal. There is no particular limitation.
[0021]
【Example】
Example 1: Production of material having affinity for respiratory function inhibitory substance
A sea-island composite fiber (thickness) described in Example 1 of US Pat. No. 4,661,260 comprising a 50 weight ratio sea component (a mixture of 46 weight ratio polystyrene and 4 weight ratio polypropylene) and a 50 weight ratio island component (polypropylene). : 2.6 denier, number of islands: 16) is mixed with 50 g of N-methylol-α-chloroacetamide, 400 g of nitrobenzene, 400 g of 98% sulfuric acid, 0.85 g of paraformaldehyde and 20 ° C. for 1 hour. Reacted. Thereafter, the fiber was washed with nitrobenzene, then the reaction was stopped with methanol, and further washed with methanol to obtain α-chloroacetamidomethylated crosslinked polystyrene fiber (hereinafter abbreviated as AMPSt fiber).
[0022]
Next, 6.3 g of tetraethylenepentamine and 7.2 g of tert-butylamine were washed with 500 ml of N, N dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF), and the fiber was dissolved with 2.3 g of 4-chlorophenyl isocyanate. Was added to a solution of 500 ml of DMF, and the reaction was carried out at 25 ° C. for 1 hour. Thereafter, the plate was washed with 1000 ml of DMF on a glass filter and further washed with 1000 ml of distilled water to obtain AMPSt fibers (abbreviated as UAMP fibers) into which urea bonds were introduced.
[0023]
Here, an adsorption test of Toxic shock syndrome toxin-1 (hereinafter abbreviated as TSST-1; manufactured by Toxin Technology), which is a superantigen derived from Staphylococcus aureus, was performed using the prepared UAMP fiber. 0.1 M sodium phosphate buffer (pH 7.4) containing 0.15 sodium chloride, 5 mg / ml bovine serum albumin (fraction V) (manufactured by Seikagaku Corporation) to a concentration of 1 ng / ml TSST-1. It was dissolved in the solution to make an adsorbed solution. UAMP (0.1 g) was added to 1 ml of this adsorbed solution, and an adsorption reaction was performed while swirling at 37 ° C. for 2 hours. TSST-1 concentrations before and after adsorption were measured. (Table 1)
Table 1. TSST-1 adsorption test using urea-introduced fibers
[0024]
[Table 1]

[0025]
Thus, it was confirmed that TSST-1 density | concentration fell and it was shown that the fiber which has a high adsorption rate with respect to TSST-1 was produced.
[0026]
Example 2: Treatment of respiratory failure rabbits using the respiratory function inhibitor-adsorbing fibers prepared in Example 1
Rabbits (3 kg; male, New Zealand White) were anesthetized with “Nembutal” (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), then endotracheally intubated, and blood gas findings showed arterial oxygen saturation (SaO ₂ ) Was controlled with a ventilator so that it was 90%. In addition, “Musculax” (manufactured by Sankyo) as a muscle relaxant was adjusted to 0.25 mg / ml in physiological saline and continuously administered from the femoral vein at 1 ml / kg / hr. In addition, “Hespander” (manufactured by Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.) as an infusion was continuously administered from the femoral vein at 5 ml / kg / hr. As a continuous anesthetic, exhaled air was mixed with 1% isoflurane.
[0027]
In order to reproduce the respiratory failure state due to sepsis, cecal ligation and puncture incision was performed, and TSST-1-producing S. aureus was administered intraperitoneally. The number of administered bacteria is 6 × 10 ⁸ cfs / kg. The abdomen was sutured after administration. Thereafter, blood gas in the artery was measured for 8 hours. RI was measured as a function of the respiratory organs.
[0028]
The following two types of treatment were performed on rabbits administered with this TSST-1-producing Staphylococcus aureus. (1) From 3 hours after administration of TSST-1-producing Staphylococcus aureus, blood purification was performed by an ordinary method by an extracorporeal circulation method using a column filled with TSST-1 adsorbing fibers prepared in Example 1. (2) From 3 hours after administration of TSST-1-producing Staphylococcus aureus, extracorporeal circulation using a polypropylene tube was performed by a conventional method.
[0029]
For extracorporeal circulation, indwelling needles were inserted into the femoral artery and femoral vein to secure blood vessels, and blood was circulated using a circulation pump. Heparin was used as an anticoagulant. The blood flow rate was 10 ml / min.
Table 2. Changes in blood TSST-1 concentration and RI
[0030]
[Table 2]

[0031]
Thus, administration of TSST-1-producing Staphylococcus aureus resulted in an increase in RI with an increase in blood TSST-1 concentration and respiratory failure, but a column packed with TSST-1 adsorbing fibers was used. When blood purification was performed, increases in TSST-1 concentration and RI were suppressed, and a decrease in respiratory function could be suppressed. In particular, the oxygenation efficiency of the lung was shown to improve and respiratory failure could be treated.
[0032]
【The invention's effect】
According to the present invention, a substance that suppresses respiratory function even in a solution with a high protein concentration The Selective In It has been possible to provide a material and a treatment method that prevent a decrease in respiratory function by detoxification or removal, or recover a decreased function to improve lung oxygenation efficiency. Provided is a drug or a blood purification column capable of treating or preventing a decrease in respiratory function due to sepsis or the like because a respiratory function inhibitory substance present in blood can be detoxified or removed using the material of the present invention. It became possible.

Claims

A material used for the purpose of improving respiratory function by removing or detoxifying superantigen in blood characterized by having urea bond, thiourea bond or amide bond .

The material for improving respiratory function according to claim 1 , wherein the material is water-insoluble.

The material for improving respiratory function according to claim 1 or 2 , wherein the respiratory function suppressing substance is a substance that reduces blood oxygenation efficiency in the lung.

It is a blood purification material, The material which improves the function of the respiratory organ in any one of Claims 1-3 characterized by the above-mentioned.

A blood purification column, which is filled with a material for improving the function of the respiratory organ according to any one of claims 1 to 4 .