JP4108260B2

JP4108260B2 - Substituted aromatic ring compounds, their production and use

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Publication number: JP4108260B2
Application number: JP2000242760A
Authority: JP
Inventors: 典一田村; 隆史一川; 雅幸伊井
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-08-06
Filing date: 2000-08-04
Publication date: 2008-06-25
Anticipated expiration: 2020-08-04
Also published as: JP2001114751A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、誘導型一酸化窒素合成酵素由来一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用および／またはＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカインの産生抑制作用を有し、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防治療薬として有用な新規シクロアルケン誘導体、その製造法および用途に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一酸化窒素（ＮＯ）は、哺乳動物の生体内で生理的な活性、例えば、脈管系では血管拡張因子として［ファーマコロジカルレビュー（Pharmacol. Rev.）第43巻、109-142頁（1991）］、白血球系では殺腫瘍細胞殺菌作用を示す因子として［カレントオピニオンインイムノロジー（Curr.Opin. Immunol.）第3巻、65-70頁（1991）］、神経系では神経伝達因子として［ニューロン（Neuron）第8巻、3-11頁（1992）］、種々の役割を担っていることが報告されている。基本的には、ＮＯはＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）によりＬ-アルギニンから生成され、現在のところ、遺伝子的に神経型ＮＯＳ、血管内皮型ＮＯＳ、誘導型（inducible）ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）の３種のアイソフォームの存在が明らかにされており［セル（Cell）第70巻、705-707頁（1992）］、その存在様式から後者のｉＮＯＳに対比して前２者は構成型（constitutive）ＮＯＳ（ｃＮＯＳ）とも呼称される。
【０００３】
ｃＮＯＳは血管内皮細胞内、神経細胞内に存在し、カルシウム・カルモジュリン依存性で、各種レセプター刺激により活性化されて、少量のＮＯを産生し、上述の生理的調節作用を担っているといわれている。一方、ｉＮＯＳは各種サイトカインや細菌性リポ多糖類（LPS）などにより、マクロファージ、好中球などで誘導され、大量のＮＯを持続的に産生するため、上述の生理的な活性のみならず、産生局所で細胞および組織に傷害的に作用することが指摘されている［イムノロジカルトディ（Immunol. Today）第13巻、157-160頁（1992）］。ｉＮＯＳを発現する細胞・組織としては、前記細胞のほか、肝細胞、クッパー細胞、グリア細胞、血管平滑筋細胞、血管内皮細胞、心筋内膜、心筋細胞、メサンギウム細胞、軟骨細胞、滑膜細胞、膵臓β細胞、破骨細胞などが知られている［フェデレーションオブアメリカンソサイアティーフォーエクスペリメンタルバイオロジージャーナル（FASEB J.）第6巻、 3051-3064頁（1992）、アーカイブスオブサージェリー（Arch Surg.）第128巻、 396-401頁（1993）、ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー（J. Biol. Chem.）第44巻、27580-27588頁（1994）、ジャーナルオブセルラーバイオケミストリー（J. Cell. Biochem.）第57巻、399-408頁（1995）］。
これまでにｉＮＯＳを阻害する化合物としてL-アルギニンアナログ［ファーマコロジカルレビュー (Pharmacol. Rev.) 第43巻、 109-142頁(1991)］、アミノグアニジン［ブリティシュジャーナルオブファーマコロジー（Br. J. Pharmacol.）第110巻、 963-968頁（1993）］、S-エチルイソチオウレア［ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー（J. Biol. Chem.）第43巻、26669-26676頁（1994）］などが報告されている。
【０００４】
一方、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などのサイトカインは、単球・マクロファージ、リンパ球、好中球、線維芽細胞、血管内皮細胞などの種々の細胞から分泌され、炎症を基本にした生体防御・免疫機構に広くかかわることが知られている［ザサイトカインハンドブック第２版アカデミックプレスリミティド（The Cytokine Handbook, 2nd ed Academic Press Limited）(1994)、アドバンセスイムノロジー（Advances Immunol.）第62巻、257-304頁（1996）］。
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１は、▲１▼発熱、▲２▼マクロファージや好中球など炎症性細胞の活性化および走化性高進、▲３▼ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ、ＣＳＦなどの炎症性サイトカインや急性期タンパクの誘導、▲４▼ＮＯ、Ｏ₂ ^-，ＰＡＦ、プロスタグランディン、ロイコトリエン、プロテアーゼなどの種々のケミカルメディエーターの産生増強などの活性を示し、ＩＬ−６は、▲１▼急性期タンパクの誘導、▲２▼血小板増多、▲３▼リンパ球・ＮＫ細胞の分化・活性化、▲４▼破骨細胞の増殖などの活性を示すことが明らかにされている。しかしながら、これらサイトカインも過剰産生や不適切な場・時での産生は、生体にとって不都合をもたらし、例えば、原虫・細菌・真菌・ウイルス・癌などによる悪液質、アレルギー疾患、慢性関節リウマチ、膿瘍、移植片拒絶反応、貧血、動脈硬化、自己免疫疾患、糖尿病、中枢神経系疾患、炎症性腸疾患、心疾患、肝炎、肝硬変、腎炎、骨粗鬆症、乾癬、セプティックショックなどの種々の疾患に、これらのサイトカインの関与していることが明らかにされている。ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの産生を抑制する物質や拮抗する物質などがこれら疾患の治療薬となり得ることが記載されている［ヨーロピアンジャーナルオブイムノロジー（Eur. J. Immunol.）第18巻、951-956（1991）、イムノロジー（Immunol.）第83巻、262-267頁（1994）、プロシデュアーオブザナショナルアカデミーオブサイエンス（Proc.Natl. Acad. Sci.）第93巻、 3967-3971頁（1997）、ジャーナルオブイムノロジー（J. Immunol.）第147巻、 1530-1536頁 (1991)、イムノロジカルトディ（Immunol. Today）第12巻、404-410頁（1991）］。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
これまで心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、セプティックショックなどを治療するためにｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生を抑制する物質は、例えば、動脈硬化症、心筋炎、心筋症、脳虚血性障害、アルツハイマー病、多発性硬化症、セプティックショック、慢性関節リウマチ、変形性関節症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、糖尿病、糸球体腎炎、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、移植片拒絶反応または疼痛など、種々の疾患の予防薬・治療薬として有効であることが考えられ、またサイトカインの標的とする細胞は、炎症系、脈管系、中枢神経系、造血系、内分泌系など多様であることから、その生物活性も多様であると考えられているが、これらの化合物は、活性の面で十分満足されているとは言い難く、さらにはｉＮＯＳのみならず生理活性を担うｃＮＯＳをも阻害するなどの問題もあった。したがって、これらの点につき、さらに改良された心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、セプティックショックなどの疾患の予防・治療薬を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な現状に鑑み、ｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生および／または、炎症性サイトカインの産生を抑制する作用を有する前記疾患の予防、治療剤の探索研究を進め、鋭意検討した結果、カルボン酸エステル基またはカルボニル基、およびスルホンアミド基またはスルホニル基の少なくとも一方が
【化３７】

構成炭素に置換し、かつ両者が2個の隣り合わせのシクロアルケン構成炭素に置換していることに化学構造上の特徴を有する、式：
【化３８】

［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ^1a（式中、Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：
【化３９】

（式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｘはメチレン基、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を、環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：ＯＲ²（式中、Ｒ²は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個でさらに置換されていてもよい５ないし８員環を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：
【化４０】

で表される基は式：
【化４１】

または式：
【化４２】

で表される基を、ｍは０乃至２の整数を、ｎは１乃至３の整数を示し、ｍとｎの和は４以下である。ただし、Ｘがメチレン基の場合Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物、またはその塩を初めて合成し、得られた化合物がその化学構造に基づいて、予想外にも、優れたＮＯおよび／またはサイトカイン産生抑制作用などを有し、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカインやＮＯがそれぞれ単独に関与するのではなく、複雑に絡み合ってより増悪すると考えられる心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、セプティックショックなどの疾患に対して、ｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生のみならず、炎症性サイトカインの産生をも抑制するなどの優れた作用を有し、従来の薬剤に比べより効果的な予防治療剤になり、臨床上有用な医薬として優れた性質を持っていることを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
〔１〕式：
【化４３】

［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ^1a（式中、Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：
【化４４】

（式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｘはメチレン基、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を、環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：ＯＲ²（式中、Ｒ²は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個でさらに置換されていてもよい５ないし８員環を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：
【化４５】

で表される基は式：
【化４６】

または式：
【化４７】

で表される基を、ｍは０乃至２の整数を、ｎは１乃至３の整数を示し、ｍとｎの和は４以下である。ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩、
〔２〕Ｒ¹が（ｉ）Ｃ_1-20アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル基、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ_3-6アルケニル基およびＣ_3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基
（これら脂肪族炭化水素基は複素環基、オキソ基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ_7-19アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ_3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ_6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ_7-19アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ_-カルボニル基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基、Ｃ_1-6アルカノイル基、Ｃ_3-5アルケノイル基、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ_2-6アルカノイルオキシ基、Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基、カルバモイル基（Ｃ_1-4アルキル、フェニル、Ｃ_1-7アシルおよびＣ_1-4アルコキシ−フェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい）、チオカルバモイル基（Ｃ_1-4アルキルおよびフェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい）、カルバモイルオキシ基（Ｃ_1-4アルキルおよびフェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ_6-10アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基およびウレイド基（Ｃ_1-4アルキル基およびフェニル基から選ばれた１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群（以下、置換基Ａ群）と置換基Ａ群から選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール基から成る群（以下、置換基Ｂ群）から選ばれる置換基を１乃至４個有していてもよい。
前記複素環は炭素原子以外に窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含む５乃至８員複素環基またはその縮合環基を示し、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ_1-4アルコキシから選ばれた１乃至３個の置換基を有していてもよい。
上記置換基は脂肪族炭化水素基と一緒になって、置換基Ｂ群から選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい縮合環基を形成していてもよい）、
（ii）Ｃ_6-14アリール基
（このＣ_6-14アリール基はハロゲン原子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ_1-4アルカノイルアミノ基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-10アリール基、ハロゲノＣ_1-4アルキル基、ハロゲノＣ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルキルチオ基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、Ｃ_1-4アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ_1-4アルキル−カルバモイル基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル−カルバモイル基および１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ_1-4アルキル基から成る群（以下、置換基Ｃ群）から選ばれる１乃至５個の置換基を有していてもよい）、
（iii）炭素原子以外に窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含む５乃至８員複素環基またはその縮合環基
（この複素環基はＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ_1-4アルコキシから選ばれた１乃至３個の置換基を有していてもよい）、
（iv）式：ＯＲ^1a（式中、Ｒ^1aは水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-20アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル基、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ_3-6アルケニル基およびＣ_3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、
または
（ｖ）式：
【化４８】

（式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cがそれぞれ同一または異なって水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-20アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル基、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ_3-6アルケニル基およびＣ_3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、
Ｘがメチレン基、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を、
Ｙが（ｉ）Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ置換−Ｃ_1-6アルキル基およびＣ_1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいメチレン基または（ii）Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ置換−Ｃ_1-6アルキル基およびＣ_1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい窒素原子を、
環Ａが（１）置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-20アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル基、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ_3-6アルケニル基およびＣ_3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基、（２）置換基Ｃ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基、（３）式：ＯＲ²（式中、Ｒ²は水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-20アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル基、Ｃ_4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ_3-6アルケニル基およびＣ_3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個でさらに置換されていてもよい５ないし８員環を、
Ａrが置換基Ｃ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基を、
式：
【化４９】

で表される基は式：
【化５０】

または式：
【化５１】

で表される基を、
ｍが０乃至２の整数を、ｎが１乃至３の整数を示し、ｍとｎの和が４以下である第〔１〕項記載の化合物、
〔３〕環Ａが低級アルキル、フェニルまたはハロゲンで置換されていてもよい５ないし８員環、Ｒ¹がＯＲ^1aかつＲ^1aが置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基ある第〔１〕項記載の化合物、〔４〕Ｒ^1aがエチル基である第〔３〕項記載の化合物、
〔５〕Ａｒがハロゲノフェニル基、低級アルキルフェニル基、またはハロゲンと低級アルキルで置換されたフェニル基である第〔３〕項記載の化合物、
〔６〕Ａｒが、式：
【化５２】

（式中、Ｒ³はハロゲン原子または低級アルキル基を示し、環Ｂはさらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）で表される基である第〔３〕項記載の化合物、
〔７〕式：
【化５３】

で表される基が式：
【化５４】

で表される基である第〔１〕項記載の化合物、
〔８〕Ａｒが式：
【化５５】

（式中、Ｒ^3aおよびＲ^3bは同一または異なって、ハロゲン原子を示す）で表される基である第〔６〕項記載の化合物、
〔９〕Ｒ¹がＯＲ^1a（Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、ｍが１、ｎが１である第〔１〕項記載の化合物、
〔１０〕Ｒ¹が式ＯＲ^1a'（Ｒ^1a'はＣ_1-6アルキル基を示す）で表される基を、式：
【化５６】

で表される基が式：
【化５７】

で表される基を、Ｘがメチレンまたは酸素原子を、Ｙがメチレンまたは−ＮＨ−を、Ａｒがハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキシから成る群から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基を示す第〔１〕項記載の化合物、〔１１〕Ｒ¹が式ＯＲ^1a'（Ｒ^1a'はＣ_1-6アルキル基を示す）で表される基を、式：
【化５８】

で表される基が式：
【化５９】

で表される基を、ＸがメチレンでＹがメチレンを示すか、またはＸが酸素原子でＹが−ＮＨ−を、Ａｒが２個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基（例、２−クロロ−４−フルオロフェニル基など）を示す第〔１〕項記載の化合物、〔１２〕エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはエチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート、
〔１３〕第〔１〕項記載の化合物のプロドラッグ、
〔１４〕式：
【化６０】

［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ^1a（式中、Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：
【化６１】

（式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｘ¹は窒素原子、硫黄原子または酸素原子を、環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：ＯＲ²（式中、Ｒ²は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個でさらに置換されていてもよい５ないし８員環を、Ｚ¹は脱離基を、ｍは０乃至２の整数を、ｎは１乃至３の整数を示し、ｍとｎの和は４以下である。］で表される化合物またはその塩と、式：
【化６２】

（式中、Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式：
【化６３】

（式中、式：
【化６４】

で表される基は式：
【化６５】

または式：
【化６６】

で表される基を示し、その他の記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩の製造法、
〔１５〕式：
【化６７】

［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ^1a（式中、Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：
【化６８】

（式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｘはメチレン基、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を、Ｚ²は脱離基を、環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：ＯＲ²（式中、Ｒ²は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個でさらに置換されていてもよい５ないし８員環を、式：
【化６９】

で表される基は式：
【化７０】

または式：
【化７１】

で表される基を、ｍは０乃至２の整数を、ｎは１乃至３の整数を示し、ｍとｎの和は４以下である。］で表される化合物またはその塩と式：
【化７２】

（式中、Ｙ¹は置換基を有していてもよいメチレン基を、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）で表される化合物またはその塩とを反応させ、ついで得られるスルフィドを酸化することを特徴とする式：
【化７３】

（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩の製造法、
〔１６〕式：
【化７４】

［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：ＯＲ^1a（式中、Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：
【化７５】

（式中、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｘはメチレン基、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を、環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：ＯＲ²（式中、Ｒ²は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個でさらに置換されていてもよい５ないし８員環を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：
【化７６】

で表される基は、式：
【化７７】

または、式：
【化７８】

で表される基を、ｍは０乃至２の整数を、ｎは１乃至３の整数を示し、ｍとｎの和は４以下である。ただし、Ｘがメチレン基の場合Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有する医薬組成物、
〔１７〕一酸化窒素（ＮＯ）及び／またはサイトカイン産生抑制剤である第〔１６〕項記載の医薬組成物、および
〔１８〕心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤である第〔１６〕項記載の医薬組成物に関するものである。
【０００８】
さらに、本発明は、
〔１９〕哺乳動物に対して、第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする一酸化窒素（ＮＯ）及び／またはサイトカイン産生抑制方法、
〔２０〕哺乳動物に対して、第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの治療方法、
〔２１〕一酸化窒素（ＮＯ）及び／またはサイトカイン産生抑制剤を製造するための第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの使用、および
〔２２〕心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤を製造するための第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの使用に関するものである。
【０００９】
本明細書において、Ｒ¹は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式ＯＲ^1aで表される基、または式（ａ）で表される基を示すが、とりわけ、式ＯＲ^1aで表される基を示すものが好ましい。
Ｒ¹で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。
該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基など）などが好ましい。
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３乃至１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）などが好ましい。
該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数４乃至１２のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数４乃至８（なかでも４乃至７）のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など）などが好ましい。
該アルケニル基としては、例えば、炭素数３乃至６の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基など）などが好ましい。
【００１０】
該アルキニル基としては例えば、炭素数３乃至６の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基など）などが好ましい。
前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基、オキソ基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-10（なかでもＣ_3-6）シクロアルキルオキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ_7-19（なかでもＣ_7-12）アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ_3-10（なかでもＣ_3-6）シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ_6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ_7-19（なかでもＣ_7-12）アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-10（なかでもＣ_1-6）アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ_-カルボニル基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ_7-19（なかでもＣ_7-12）アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基、Ｃ_1-6アルカノイル基、Ｃ_3-5アルケノイル基、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ_2-6アルカノイルオキシ基、Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ_6-10アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-10（なかでもＣ_1-6）アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ_7-19（なかでもＣ_7-12）アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ_1-10（なかでもＣ_1-6）アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ_7-19（なかでもＣ_7-12）アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ_3-10（なかでもＣ_3-6）シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール基などが用いられる。
【００１１】
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２乃至４個）あってもよい。
「Ｃ_1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが、「Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが、「Ｃ_6-10アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが、「Ｃ_7-19アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基などが、「Ｃ_1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが、「Ｃ_3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが、「Ｃ_6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基などが、「Ｃ_7-19アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが、「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基などが、「Ｃ_3-6シクロアルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ノルボルニルオキシカルボニル基などが、「Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ_6-10アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基、フェニルアセチル基などが、「Ｃ_1-6アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが、「Ｃ_3-5アルケノイル基」としては、例えば、アクリロイル基、クロトノイル基などが、「Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、フェニルアセトキシ基などが、「Ｃ_2-6アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが、「Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基」としては、例えば、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基などが用いられる。
【００１２】
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニル、Ｃ_1-7アシル（例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど）、Ｃ_1-4アルコキシ−フェニル（例、メトキシフェニルなど）などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、カルバモイル基あるいは環状アミノカルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−アセチルカルバモイル基、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル基、Ｎ−メチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」としては、例えば、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ基などが用いられる。
「Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「Ｃ_6-10アリール−カルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（ＣＨ₃ＯＣＯＮＨ−）基、エトキシカルボキサミド基、tert−ブトキシカルボキサミド基などが、「Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド（Ｃ₆Ｈ₅ＯＣＯＮＨ−）基などが、「Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＯＣＯＮＨ−）基、ベンズヒドリルオキシカルボキサミド基などが、「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、tert−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ナフチルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。
【００１３】
「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、Ｃ_1-4アルキル基（例、メチル基、エチル基など）、フェニル基などから選ばれた１乃至３個（なかでも１または２個）の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、１−メチルウレイド基、３−メチルウレイド基、３,３−ジメチルウレイド基、１,３−ジメチルウレイド基、３−フェニルウレイド基などが用いられる。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環オキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１乃至数個、好ましくは１乃至４個含む５乃至８員環（なかでも５乃至６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１乃至３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
【００１４】
「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール基」の「Ｃ_6-10アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが用いられる。該Ｃ_6-10アリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該Ｃ_6-10アリール基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２乃至４個）あってもよい。
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基などが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２乃至４個）あってもよい。
Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
【００１５】
Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１乃至４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ_1-4）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピオニルチオ基など）、低級（Ｃ_1-4）アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ_1-4）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
【００１６】
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」は、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１乃至数個、好ましくは１乃至４個含む５乃至８員環（なかでも５乃至６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。これら複素環基は、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１乃至３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
Ｒ^1aで示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ¹で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ^1aとしては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましいく、なかでもエチル基などが好ましい。
【００１７】
Ｒ^1b、Ｒ^1cで示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ¹で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ^1b、Ｒ^1cとしては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましいく、なかでもエチル基などが好ましい。
Ｒ¹としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましいく、なかでもエチル基などが好ましい。
Ｙで示される置換されていてもよいメチレン基における置換基としては、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などＣ_1-6アルキル基、たとえばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基などのヒドロキシ置換−Ｃ_1-6アルキル基、たとえばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、tert−ブトキシカルボニルエチル基などＣ_1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル基がなどが挙げられ、なかでも水素原子、メチル基が好ましく、とりわけ水素原子が好ましい。
Ｙで示される置換されていてもよい窒素原子における置換基としては、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などＣ_1-6アルキル基、たとえばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基などのヒドロキシ置換−Ｃ_1-6アルキル基、たとえばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、tert−ブトキシカルボニルエチル基などＣ_1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル基がなどが挙げられ、なかでも水素原子、メチル基が好ましく、とりわけ水素原子が好ましい。
【００１８】
Ａr で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
Ａrで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１乃至４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ_1-4）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピオニルチオ基など）、低級（Ｃ_1-4）アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ_1-4）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
【００１９】
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Ａrとして、具体的には、例えば、フェニル基、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ_1-4）アルキル−フェニル基、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−フェニル基、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニルフェニル基、カルボキシルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルキル−フェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−フェニル基、低級（Ｃ_1-4）アルカノイル−フェニル基、５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ_1-4）アルキル−フェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルキルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよびシアノで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基などが用いられる。
該ハロゲノフェニル基としては、例えば、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基、２,４,６−トリフルオロフェニルなどが用いられる。
【００２０】
該低級（Ｃ_1-4）アルキル−フェニル基としては、例えば、２−エチルフェニル基、２,６−ジイソプロピルフェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−フェニル基としては、例えば４−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニルフェニル基としては、例えば、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−フェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル基などが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ_1-4）アルカノイル−フェニル基としては、例えば、２−アセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、４−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基としては、例えば、４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられ、該１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ_1-4）アルキル−フェニル基としては、例えば、４−（１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチル）フェニル基などが好ましく用いられる。
該ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルキルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンとシアノで置換されたフェニル基としては、２−クロロ−４−シアノフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンと５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ_1-4）−アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基、２−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられる。
【００２１】
Ａrとしては、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ_1-4）アルキル−フェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニルで置換されたフェニル基などが好ましく用いられる。
さらに具体的に、Ａrとしては、とりわけフェニル基、１乃至３個（なかでも１乃至２個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルキルで置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。なかでも、１乃至３個（なかでも１乃至２個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルキルで置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。特に、Ａｒとしては、式（ｃ）で表される基が好ましく、式（ｃ１）で表される基がさらに好ましい。
式（ｃ）中Ｒ³で示されるおよび環Ｂの置換基であるハロゲン原子および式（ｃ１）中Ｒ^3aおよびＲ^3bで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。式（ｃ）中Ｒ³で示される低級アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プロピルなどのＣ_1-4アルキル基が挙げられる。式（ｃ）で表される基のなかでも２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−メチル−４−クロロフェニル基などが好ましく、式（ｃ１）で表される基のなかでも２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。
【００２２】
Ｘはメチレン基、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示すが、なかでも窒素原子、硫黄原子または酸素原子が好ましい。
環Ａは式：−ＣＯ−Ｒ¹（式中、Ｒ¹は前記と同意義である。）で表される基および式：−ＳＯ₂−Ｙ−Ａｒ（式中、ＹおよびＡｒは前記と同意義である。）で表される基で置換されており、さらに（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式ＯＲ²（式中、Ｒ²は前記と同意義を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個で置換されていてもよい５〜８員環を示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個で置換されていてもよい５〜８員環が好ましい。
これらの置換基は、環Ａ上の置換可能な位置に置換しうる。環を構成するＸが窒素原子またはメチレン基である場合には該窒素原子または該メチレン基にも置換可能である。環Ａが複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよい。
環Ａの置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ¹で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」とそれぞれ同様のものが挙げられる。
環Ａの置換基としては、１または２個のＣ_1-6アルキル基（例、メチル基、tert-ブチル基などのＣ_1-4アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく用いられる。
ｍは０ないし２の整数を、ｎは１ないし３の整数を示し、ｍとｎの和は４以下であるが、ｍが１、ｎが１であるのが好ましい。
Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」としては、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などＣ_1-6アルキル基が挙げられ、「置換基」としては、たとえばヒドロキシル基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）などが挙げられる。
Ｒ⁴としては、上記のなかでも水素原子、メチル基が好ましく、とりわけ水素原子が好ましい。
【００２３】
Ｚ¹で表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく、とりわけ塩素原子が好ましい。
Ｚ²で表される脱離基としては、（１）式：−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）−Ａｒ（式中、Ｒ²およびＡｒは前記と同意義である。）、（２）たとえば塩素、臭素、よう素、フッ素等のハロゲン原子、（３）たとえばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニルオキシ基、（４）たとえばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ブルモベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシ等の１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシ基、（５）たとえばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ等の１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アシルスルホニルオキシ基、（６）たとえばベンゾイルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルカルボニルオキシ等のＣ_6-10アリール−カルボニルカルボニルオキシ基などが挙げられる。
【００２４】
式（I）で表される化合物としては、例えば、次の化合物などが好ましい。
（１）Ｒ¹が式ＯＲ^1a'（Ｒ^1a'はＣ_1-6アルキル基を示す）で表される基を、式：
【化７９】

で表される基が式：
【化８０】

で表される基を、Ｘがメチレンまたは酸素原子を、Ｙがメチレンまたは−ＮＨ−を、Ａｒがハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキシから成る群から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基である化合物（I）。
【００２５】
（２）Ｒ¹が式ＯＲ^1a'（Ｒ^1a'はＣ_1-6アルキル基を示す）で表される基を、式：
【化８１】

で表される基が式：
【化８２】

で表される基を、ＸがメチレンでＹがメチレンを示すか、またはＸが酸素原子でＹが−ＮＨ−を、Ａｒが２個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基（例、２−クロロ−４−フルオロフェニル基など）を示す化合物（I）。
【００２６】
（３）エチル 6-(ベンジルスルホニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物１)、エチル 6-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物２)、エチル 6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物３)、エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物４)、エチル (-)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物５)、エチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６)、エチル 3-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物７)またはエチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物８)。
（４）エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物４）、エチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６)またはエチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（化合物８）。
式（I）で表される化合物の塩としては無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が、無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が、塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
式（I）で表される化合物またはその塩において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。
さらに、式（I）で表される化合物またはその塩において光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
【００２７】
次に、式（I）で表される化合物（I）またはその塩［以下化合物（I）ということもある］の製造法について述べる。
式（I）においてＸが窒素原子、硫黄原子、または酸素原子であり、Ｙが置換基を有していてもよい窒素原子である化合物またはその塩、すなわち式（Ia）で表される化合物またはその塩［以下化合物（Ia）ということもある］は、例えば式（II）で表される化合物またはその塩［以下化合物（II）ということもある］と、式（III）で表される化合物またはその塩［以下化合物（III）ということもある］を反応させ、必要により生成物を自体公知の手段で加水分解することにより製造することができる。式（II）で表される化合物の塩および式（III）で表される化合物の塩としては、前記式（I）で表される化合物の塩として述べたものと同様な塩が挙げられる。
化合物（II）と化合物（III）との反応は、無溶媒下でもよいが、通常反応を阻害しない溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、例えば、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドン等）等が挙げられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は特に限定されないが、化合物（II）に対し、通常２〜３００重量倍が好ましい。本反応は塩基の存在下に行うのがよく、該塩基としては、無機塩基（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（例、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ等）を用いることができ、とりわけトリエチルアミン等の有機塩基が好ましく用いられる。塩基を存在させる場合の使用量は、化合物（II）に対して、約０.５乃至約５倍量（モル比）が好ましく、約０.９乃至約２倍量（モル比）がより好ましい。化合物（II）と化合物（III）の使用割合は、化合物（II）に対して化合物（III）を約１乃至約５倍量（モル比）が好ましく、約１乃至約２倍量（モル比）がより好ましい。反応温度は約−１０乃至約１００℃が好ましく、約０乃至約６０℃がより好ましい。反応時間は約０.５乃至約５０時間が好ましく、約０.５乃至約３０時間がより好ましい。
【００２８】
化合物（II）と化合物（III）の反応が進行する過程で化合物（II）の式(b2)で表される基が、式(b1)で表される基に異性化することにより、化合物（Ia）で表わされる化合物が合成されることがある。
本反応において、式（Ia）中Ｒ¹がＯＲ^1aであってＲ^1aが置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素である化合物が得られる場合には、該化合物を加水分解することにより式（Ia）中Ｒ¹がＯＨである化合物に導くことができる。この加水分解反応は自体公知の手段により行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ia）が遊離の酸性基または塩基性基を有する場合には必要により、常法によって塩に導くこともできる。
式（I）において、Ｙが置換基を有していてもよいメチレン基である化合物またはその塩は、例えば、式（IV）で表される化合物またはその塩［以下化合物（IV）ということもある］と、式（V1）で表される化合物またはその塩［以下化合物（V1）ということもある］とを反応させ、生成したスルフィドを酸化剤で酸化し、ついで必要により生成物を加水分解することによって製造することができる。式（IV）で表される化合物の塩および式（V1）で表される化合物の塩としては、前記式（I）で表される化合物の塩として述べたものと同様な塩が挙げられる。
化合物（IV）と化合物（V1）との反応は無溶媒下または反応を阻害しない溶媒中で行なうことができる。該溶媒としては、例えば、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドン等）等が挙げられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は特に限定されないが、化合物（IV）に対し、通常２〜３００重量倍が好ましい。
【００２９】
本反応は塩基の存在下に行うのがよく、該塩基としては、無機塩基（例、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（例、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ｔ−ブトキシカリウム等）が好ましく用いられる。塩基を存在させる場合の使用量は、化合物（V1）に対して、約０.５乃至約５倍量（モル比）が好ましく、約０.９乃至約２倍量（モル比）がより好ましい。化合物（IV）と化合物（V1）の使用割合は、化合物（IV）に対して化合物（V1）を約１乃至約５倍量（モル比）が好ましく、約１乃至約２倍量（モル比）がより好ましい。反応温度は約−１０乃至約１００℃が好ましく、約０乃至約６０℃がより好ましい。反応時間は約０.１乃至約５０時間が好ましく、約０.５乃至約１０時間がより好ましい。
上記の反応によりスルフィドが生成するが、このスルフィドを酸化する反応は通常反応を阻害しない溶媒中で行われる。該溶媒としては、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン等）、エステル類（例、酢酸エチル等）等が用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。酸化剤としては、例えば酸素−光、過酸化水素、例えば過安息香酸、m-クロロ過安息香酸等の過安息香酸類、例えば過塩素酸リチウム、過塩素酸銀、過塩素酸第二水銀、過塩素酸テトラブチルアンモニウム等の過塩素酸塩、ニトロシル硫酸、例えばイソアミル亜硝酸等のアルキル亜硝酸、例えばヨウ素、臭素、塩素等のハロゲン、N-ブロモコハク酸イミド、塩化スルフリル、クロラミンＴ等が挙げられる。
反応温度は約−３０乃至約３０℃が好ましく、約−１０乃至約１０℃がより好ましい。反応時間は約０.１乃至約５０時間が好ましく、約０.５乃至約１０時間がより好ましい。
本反応において、式（Ia）中Ｒ¹がＯＲ^1aであってＲ^1aが置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素である化合物が得られる場合には、該化合物を加水分解することにより式（Ia）中Ｒ¹がＯＨである化合物に導くことができる。この加水分解反応は自体公知の手段により行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ia）が遊離の酸性基または塩基性基を有する場合には必要により、常法によって塩に導くこともできる。
【００３０】
このようにして得られる本発明化合物（I）は反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、クロマトグラフィー等の手段を用いることによって単離、精製することができる。
本発明化合物（I）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（I）に変化する化合物をいう。化合物（I）のプロドラッグとしては、化合物（I）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（I）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（I）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（I）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（I）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I）から製造することができる。また、化合物（I）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（I）に変化するものであってもよい。
さらに、本発明化合物（I）のプロドラッグも同様の塩にすることができる。
本発明化合物（I）は水和物であっても無水和物であってもよく、本発明化合物（I）のプロドラッグも水和物であっても無水和物であってもよい。
また、本発明化合物（I）は同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ、¹²⁵Ｉ）などで標識されていてもよく、本発明化合物（I）のプロドラッグも同様に標識されていてもよい。
【００３１】
本発明化合物（I）において、環Ａ内に不斉炭素が存在する場合、少なくとも２個の立体異性体および光学異性体が存在し得るが、所望によりこれらの異性体を個別に製造することもできる。
また、化合物（I）が２種以上の異性体の混合物の場合には、これを通常の分離方法、例えば、光学活性酸（例、カンファースルホン酸等）または光学活性塩基（例、１−メチルベンジルアミン等）とのまたはその塩を生成させる方法や、各種クロマトグラフィー（例、光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィー等）、分別再結晶等の分離手段によって、それぞれの異性体に分離することもできる。
本発明における原料化合物（II）は、例えば次の反応式で示される方法によって製造することができる。
【化８３】

（式中各記号は前記と同意義である。）
化合物（VI）を酢酸中、ペルオキソほう酸ナトリウムで酸化すると化合物（VII）を製造することができる。さらに化合物（VII）をハロゲン化チオニル（たとえば塩化チオニルなど）または置換スルホニルクロリド（たとえばメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドなど）と反応させることによって化合物（II）を製造することができる。
【００３２】
前記した方法で得られる原料化合物または合成中間体は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。また、単離することなく反応混合物をそのまま次の工程の原料として用いてもよい。
また、上記各反応において、反応に供される化合物またはその塩において、反応に関与しないアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基に対して、保護基を用いてもよく、保護基の付加、除去は公知の手段により行うことができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ−カルボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル（例えば、ベンジルなどのフェニル−Ｃ_1-4アルキルなど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイル、（Ｃ_7-10アラルキルオキシ）カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ−カルボニルなど）、ピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（（例えば、フッ素、塩素など）、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル（例えば、ベンジルなどのフェニル−Ｃ_1-4アルキルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【００３３】
本発明の化合物（I）またはその塩あるいはそのプロドラッグ（以下、本発明化合物（I））は、低毒性で一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６等の炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、哺乳動物（例えば、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒト等）の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショック等の疾患、例えば敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシショック、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害及び拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）等）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーサス、脊髄損傷、不眠症、精神分裂症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫等の治療薬および／または予防薬として有用である。
本発明化合物（I）をヒトに投与する場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、経口投与剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等）、非経口投与剤（例、注射剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮投与製剤等）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤等）等の医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
【００３４】
これらの製剤は、例えば、製剤の製造において通常一般に用いられる自体公知の方法を適用することにより製造することができる。
製剤中の本発明化合物（I）の配合割合は、その形態によっても異なるが、例えば前記した経口投与剤においては、約１乃至約９９重量％、好ましくは約１０乃至９９重量％、より好ましくは約１０乃至約９５重量％であり、例えば前記した非経口投与剤では、約０．００１乃至約９９重量％、好ましくは約０.００１乃至約９５重量％である。
製剤中の化合物（I）以外の成分の配合割合は、通常、約１乃至９９．９９９重量％、好ましくは約１０乃至約９０重量％である。
例えば注射剤は、本発明化合物（I）を可溶化剤（例、β−シクロデキストリン類等）、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等）、保存剤（例，メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖等）等とともに常法に従って水性注射剤にすることもでき、あるいは植物油（例、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油等）、プロピレングリコール等に、適宜溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形することもできる。
経口投与製剤は、本発明化合物（I）に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000等）等を適宜添加して圧縮成形し、次いで必要に応じて、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のための自体公知の方法でのコーティング等を施すことにより製造することもできる。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッド（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸、アクリル酸共重合）、色素（例、酸化チタン、ベンガラ等）等が適宜用いられる。
【００３５】
本発明化合物（I）は、固状、半固状あるいは液状の外用剤としても用いることができる。
例えば、固状の外用剤は、本発明化合物（I）をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース等）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体等）等を添加、混合し、粉状の組成物とすることにより製造されることもできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造し、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の製造に用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性あるいは水性の懸濁剤とすることにより製造されることもできる。
また、固状、半固状または液状の外用剤に、pＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム等）等を適宜加えてもよい。具体的には、例えばワセリン、ラノリン等を基剤として、１ｇあたり本発明化合物（I）を通常約０.１乃至約１００mg含有する軟膏剤として、用いることもできる。
本発明化合物（I）は、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることもできる。坐剤を製造する際の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセライド（例、カカオ脂、ウィテップゾール類（ダイナマイトノーベル社製）等）、中級脂肪酸（例、ミグリオール酸（ダイナマイトノーベル社製）等）、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が適宜用いられる。また水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が用いられ、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が適宜用いられる。
本発明化合物（I）の投与量は、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、セプシスの患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明化合物（I）として１日約０.０１乃至約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１乃至約１００mg／kg、より好ましくは約０．１乃至約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１乃至約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５乃至約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて経口または非経口投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは化合物（Ｉ）と同様に医薬組成物として用いることができる。
【００３６】
【発明の実施の形態】
以下、参考例、実施例、製剤例および試験例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppm で示した。混合溶媒において（）内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。室温は１５〜２５℃を、％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。
実施例中の各記号は次のような意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔｄ：トリプルダブレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数
【００３７】
【実施例】
参考例１
エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1 g, 特願平10-056492号に記載の方法で合成)とフェニルメタンチオール(719 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に氷冷下1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン(441 mg)を滴下し、室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(100 ml)で希釈後、水(70 ml x 2)、飽和食塩水(70 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液: トルエン)に付して精製すると、エチル 6-(ベンジルスルファニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(673 mg)が無色油状物として得られた。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.55-2.36 (6H, m), 3.76 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.95 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.22-7.39 (5H, m).
参考例２
参考例1と同様な操作法によって、エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1 g)と(4-メトキシフェニル)メタンチオール(893 mg)を反応させると、エチル 6-[(4-メトキシベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(848 mg)が無色油状物として得られた。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.57-2.32 (6H, m), 3.74 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.94 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz).
参考例３
参考例1と同様な操作法によって、エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(455 mg)と(2,4-ジフルオロフェニル)メタンチオール(421 mg)を反応させると、エチル 6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(185 mg)が無色油状物として得られた。
¹H-NMR (CDCl₃)δ:1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.60-2.40 (6H, m), 3.78 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.76-6.88 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 4.4Hz), 7.34-7.46 (1H, m).
【００３８】
参考例４
参考例1と同様な操作法によって、エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(835 mg)と(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メタンチオール(853 mg)を反応させると、エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(625 mg)が無色油状物として得られた。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.36 (6H, m), 3.82 (1H, m), 3.94 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.96 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.6Hz), 6.98 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J= 8.6Hz, 2.6Hz), 7.46 (1H, dd, J= 8.6Hz, 6.0Hz).
参考例５
3-ピラノン(20.0 g)をTetrahedron., 1963年, 19巻, 1625ページ.に記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、エチル 5-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(7.52 g)が無色油状物として得られた。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.31-2.38 (2H, m), 3.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.14 (2H, t, J = 1.8 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 11.85 (1H, s).
SIMS：172(M⁺).
参考例６
エチル 5-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(12.9 g)をTetrahedron, 1974年, 30巻, 3753ページ.に記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、エチル 5-スルファニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート (12.0 g)が淡青色油状物として得られた。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42-2.50 (2H, m), 3.70 (1H, s), 3.84 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.22 (2H, t, J = 2.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz).
元素分析値：C₈H₁₂O₃Sとして
計算値(%)：C,51.04; H,6.43; S, 17.03.
実測値(%)：C,50.99; H,6.54; S, 16.91.
【００３９】
参考例７
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(24.5 g)を酢酸(130 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これにエチル 5-スルファニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(10.0 g)の酢酸(30 ml)溶液を2時間かけて滴下した。50-55℃で3時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(230 ml)を加えて室温で2日間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(70 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(160 ml)に溶解し、室温で6時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(100 ml)を加え、析出した不溶物を濾過すると、4-(エトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-スルホン酸が無機物を含有する淡黄色油状物(27.6 g)として得られた。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.17-2.21 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.16 (2H, t, J = 2.4 Hz).
参考例８
4-(エトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-スルホン酸(27.5 g)を塩化チオニル(82.6 ml)に溶解し、室温→85℃で3時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物を酢酸エチル(100 ml)に溶解した。得られた溶液を希食塩水(120 ml)を加えて分液し、酢酸エチル層を飽和食塩水(50 ml )で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1/7→1/5)に付して精製して目的物を減圧濃縮後、冷凍下生じた結晶をヘキサンで洗浄すると、エチル 5-(クロロスルホニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(7.81 g)が淡黄色結晶として得られた。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62-2.70 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, t, J = 2.6 Hz).
元素分析値：C₈H₁₁ClO₅Sとして
計算値(%)：C,37.73; H,4.35.
実測値(%)：C,37.64; H,4.27.
【００４０】
実施例１
参考例1で得られたエチル 6-(ベンジルスルファニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(100 mg)の塩化メチレン(3 ml)溶液に氷冷下、m-クロロ安息香酸(196 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 ml)を加え、酢酸エチル(20 ml x 2)で抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 ml)、水(20 ml)、飽和食塩水(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液: ヘキサン→酢酸エチル/ヘキサン = 1/30)に付して精製し、ヘキサンから結晶化するとエチル 6-(ベンジルスルホニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物１, 106 mg)が白色結晶として得られた。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.41-2.50 (6H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.29 (1H, d, J= 13.8Hz), 4.35 (1H, m), 4.55 (1H, d, J= 13.8Hz), 7.37-7.45 (4H, m), 7.50-7.55 (2H, m).
元素分析値 : C₁₆H₂₀O₄S・0.5H₂Oとして
計算値(%) : C, 60.55; H, 6.67
実測値(%) : C, 60.98; H, 6.32.
実施例２
実施例1と同様な操作法によって、参考例2で得たエチル 6-[(4-メトキシベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(98 mg)を反応させると、エチル 6-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物２, 88 mg)が白色結晶として得られた。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.42-2.50 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.31 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 13.6Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.41 (1H, t, J = 3.6Hz),
7.47 (2H, d, J = 8.8Hz).
元素分析値 : C₁₇H₂₂O₅Sとして
計算値(%) : C, 60.33; H, 6.55
実測値(%) : C, 60.42; H, 6.58.
【００４１】
実施例３
実施例1と同様な操作法によって、参考例3で得たエチル 6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(161 mg)を反応させると、エチル 6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物３, 134 mg)が白色結晶として得られた。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.59-2.50 (6H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.35 (1H, d, J = 14.0Hz), 4.39 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 14.0Hz), 6.83-6.96 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.49-7.61 (1H, m).元素分析値 : C₁₆H₁₈F₂O₄Sとして
計算値(%) : C, 55.80; H, 5.27
実測値(%) : C, 55.95; H, 5.40.
実施例４
実施例1と同様な操作法によって、参考例4で得たエチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(509 mg)を反応させると、エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物４, 422 mg)が白色結晶として得られた。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.55-2.52 (6H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.41 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.59 (2H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.4Hz, 2.6Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.4Hz, 6.2Hz).
元素分析値 : C₁₆H₁₈ClFO₄Sとして
計算値(%) : C, 53.26; H, 5.03
実測値(%) : C, 53.08; H, 4.95.
【００４２】
実施例５
実施例4で得たエチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物４, 100 mg)を高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK AD; 溶出液: ヘキサン/エタノール8/2)によって2種の光学異性体に分割し、0.45μmのフィルターで濾過後、濃縮し、ヘキサンから結晶化するとエチル (-)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物５, 50 mg)とエチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６, 49 mg)がそれぞれ白色結晶として得られた。
化合物５
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.55 (6H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.42 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.59 (2H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.6Hz, 2.4Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.2Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.6Hz, 6.0Hz).
元素分析値 : C₁₆H₁₈ClFO₄Sとして
計算値(%) : C, 53.26; H, 5.03
実測値(%) : C, 53.24; H, 4.85.
[α]_D ²⁰ -97.0°(c = 0.5, メタノール中).
化合物６
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.55 (6H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.42 (1H, d, J = 6.2Hz), 4.59 (2H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.6Hz, 2.4Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.4Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.6Hz, 6.0Hz).
元素分析値 : C₁₆H₁₈ClFO₄Sとして
計算値(%) : C, 53.26; H, 5.03
実測値(%) : C, 53.29; H, 4.82.
[α]_D ²⁰ +95.0°(c = 0.5, メタノール中).
【００４３】
実施例６
2,4-ジフルオロアニリン(0.45g)を酢酸エチル(10 ml)に溶解し、得られた溶液に氷冷下トリエチルアミン(0.55 mg)を加え、さらに参考例8で得たエチル 5-(クロロスルホニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(0.69 g)の酢酸エチル(4 ml)溶液を滴下した。反応液を窒素気流下、0 ℃で30分、さらに室温で5.8時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水(50 ml)、0.5N塩酸(50 ml)、水(50 ml x 2)、飽和食塩水(50 ml)で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に付して精製した。目的分画を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化するとエチル 3-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物７;0.57 g)が白色結晶として得られた。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, s), 4.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.41-4.48 (1H ,m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.12 (1H, br), 7.22-7.33 (1H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 9.82(1H, s).
元素分析値：C₁₄H₁₅F₂NO₅Sとして
計算値(%)：C,48.41; H,4.35; N,4.03.
実測値(%)：C,48.47; H,4.35; N,3.96.
実施例７
実施例6と同様な操作法によって、参考例8で得たエチル 5-(クロロスルホニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(0.70 g)と2-クロロ-4-フルオロアニリン(0.52 g)と反応させるとエチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物８; 0.54
g)が白色結晶として得られた。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 4.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.46-4.55 (1H, m), 7.15 (1H, br), 7.22-7.26 (1H, m), 7.46-7.59 (2H, m), 9.68(1H, s).
元素分析値：C₁₄H₁₅ClFNO₅Sとして
計算値(%)：C,46.22; H,4.16; N,3.85.
実測値(%)：C,46.35; H,4.11; N,3.73.
前記実施例と同様にして合成できる本発明化合物の具体例を表１、表２、表３に示すが、本発明は表１、表２に例示された化合物に限定されるものではない。
【００４４】
【表１】

【００４５】
【表２】

【００４６】
製剤例１
(1)化合物６１０mg
(2)乳糖６０mg
(3)コーンスターチ３５mg
(4)ゼラチン３mg
(5)ステアリン酸マグネシウム２mg
化合物６１０mgと乳糖６０mgおよびコーンスターチ３５mgの混合物を１０％ゼラチン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３mg）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２mgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
製剤例２
(1)化合物６１０mg
(2)乳糖７０mg
(3)コーンスターチ５０mg
(4)可溶性デンプン７mg
(5)ステアリン酸マグネシウム３mg
化合物６１０mgとステアリン酸マグネシウム３mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml（可溶性デンプンとして７mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０mgおよびコーンスターチ５０mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【００４７】
製剤例３
(1)化合物８１０mg
(2)乳糖６０mg
(3)コーンスターチ３５mg
(4)ゼラチン３mg
(5)ステアリン酸マグネシウム２mg
化合物８１０mgと乳糖６０mgおよびコーンスターチ３５mgの混合物を１０％ゼラチン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３mg）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２mgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
製剤例４
(1)化合物８１０mg
(2)乳糖７０mg
(3)コーンスターチ５０mg
(4)可溶性デンプン７mg
(5)ステアリン酸マグネシウム３mg
化合物８１０mgとステアリン酸マグネシウム３mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml（可溶性デンプンとして７mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０mgおよびコーンスターチ５０mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【００４８】
試験例１ＮＯ産生に対する抑制効果
ｉＮＯＳ誘導細胞としてマウスマクロファージ系細胞株ＲＡＷ２６４．７を用い、ＮＯ産生に対する被検化合物の抑制率を測定した。被検化合物は１０ｍＭとなるようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、０．１ｍＭとなるようにＲＰＭＩ−１６４０培地により希釈した。さらに最終濃度が１０μＭから１０倍希釈で１０ｎＭになるよう培地で調製し培養液中に添加した。実験前日、細胞が５ｘ１０⁵個／ｍｌになるよう非働化牛胎児血清１０％添加ＲＰＭＩ−１６４０倍地で調製し、９６穴プレートへ１穴あたりに細胞が１ｘ１０⁵個／０．２ｍｌになるよう蒔いた。３７℃、５％ＣＯ₂／９５％ａｉｒ下で一晩培養した後、培地を非働化牛胎児血清１％添加ＲＰＭＩ−１６４０培地に交換し、調製した被検化合物を加え、ＬＰＳとインターフェロンガンマをそれぞれ終濃度で５ｎｇ／ｍｌ、１Ｕ／ｍｌとなるように添加した。さらに一晩培養後、培養上清中の亜硝酸イオン（ＮＯの安定代謝物）濃度を測定し、ＮＯ産生の指標とした。亜硝酸イオン濃度は、培養上清５０μｌに２０μｇ／ｍｌ２、３−ジアミノナフタレン（ＤＡＮ）を２５μｌ添加し、室温で１０分間インキュベーションした後、０．５ＮＮａＯＨを２５μｌ添加し、４５０ｎｍ（励起波長３６５ｎｍ）の蛍光を測定することにより定量した。その結果を表３に示す。ＩＣ₅₀は５０％のＮＯ産生抑制を示す被検化合物濃度を示す。
【００４９】
【表３】

【００５０】
被検化合物はＲＡＷ２６４．７細胞からのＮＯ産生を強く阻害し、本発明のシクロアルケン誘導体が、優れたＮＯ産生阻害作用を有することが分かった。
試験例２サイトカイン産生に対する抑制効果
ヒト単球系細胞株Ｐ３１／ＦＵＪ（ＪＣＲＢ００９１、樹立者：Fujioka、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより入手した）を用い、サイトカイン産生に対する被検化合物の抑制率を測定した。被検化合物は１０ｍＭとなるようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、０．１ｍＭとなるようにＲＰＭＩ−１６４０培地により希釈した。さらに最終濃度が１０μＭから１０倍希釈で１０ｎＭになるよう培地で調製し培養液中に添加した。実験前日、細胞が２ｘ１０⁶個／ｍｌになるよう非働化牛胎児血清１０％添加ＲＰＭＩ−１６４０培地で調製し、９６穴プレートへ１穴あたりに細胞が２ｘ１０⁵個／０．１ｍｌになるよう蒔いた。４０ｎＭホルボール 12-ミリスタート 13-アセタート（ＰＭＡ）を含む上記培地を０．１ｍｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ₂／９５％ａｉｒ下で一晩培養した。細胞を上記倍地で洗浄し、ＰＭＡを除いた後、調製した被検化合物を加え、ＬＰＳとインターフェロンガンマを，それぞれ終濃度で１００ｎｇ／ｍｌ、１０Ｕ／ｍｌとなるように添加した。さらに一晩培養後、培養上清中のＴＮＦ−α、ＩＬ−１β濃度を測定した。なお、各サイトカインの定量はアマシャム社製の定量キットを用いた。結果を表４に示す。ＩＣ₅₀は５０％のサイトカイン産生抑制を示す被検化合物濃度を示す。
【００５１】
【表４】

【００５２】
試験例３血中窒素酸化物濃度上昇に対する効果
感染等に対する生体防御反応や免疫異常等に伴い生体内でＮＯが産生されると、すみやかに亜硝酸、硝酸へと代謝され、血中の窒素酸化物濃度（ＮＯｘ）が上昇する。そこで実験動物を用いて血中ＮＯｘ濃度上昇に対する被検化合物の作用を検討した。
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（７週齢）を１群６−８匹に群分けした。被検群には被検化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。対照群には溶媒を同様に投与した。その１時間後、ＬＰＳ（1０ｍｇ／ｋｇ）を被検群及び対照群に腹腔内投与し、ＬＰＳ投与後６時間後に採血し、血清中の硝酸イオン＋亜硝酸イオン濃度を測定した。硝酸イオンは硝酸塩還元酵素（ｎｉｔｒａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ）で亜硝酸イオンに変換し、総亜硝酸イオン濃度として前記のＤＡＮを用いた蛍光法により定量した。対照群に対する被検群の抑制率を表５に示した。
【００５３】
【表５】

【００５４】
【発明の効果】
本発明化合物（I）は一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびサイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショック等の疾患の予防薬および／または治療剤として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention has an inhibitory action on inducible nitric oxide synthase-derived nitric oxide (NO) production and / or an inhibitory action on the production of inflammatory cytokines such as TNF-α, IL-1, and IL-6. The present invention relates to novel cycloalkene derivatives useful as preventive and therapeutic agents for diseases such as autoimmune diseases, inflammatory diseases, central nervous system diseases, infectious diseases, sepsis, septic shock, and the like, and production methods and uses thereof.
[0002]
[Prior art]
Nitric oxide (NO) is a physiological activity in vivo in mammals, for example, as a vasodilator in the vasculature [Pharmacol. Rev., 43, 109-142 (1991). ] In the leukocyte system, as a factor showing the bactericidal effect of tumoricidal cells [Curr. Opin. Immunol. Volume 3, pages 65-70 (1991)], in the nervous system as a neurotransmitter [neuron ( Neuron) Vol. 8, pp. 3-11 (1992)], reported to play various roles. Basically, NO is produced from L-arginine by NO synthase (NOS), and at present, there are three types of genes: neuronal NOS, vascular endothelial NOS, and inducible NOS (iNOS). The existence of isoforms has been clarified [Cell 70, pp. 705-707 (1992)]. From the existence mode, the former two are constitutive NOS (compared to the latter iNOS). cNOS).
[0003]
cNOS is present in vascular endothelial cells and nerve cells, is calcium / calmodulin-dependent, activated by various receptor stimuli, produces a small amount of NO, and is said to be responsible for the physiological regulation described above. Yes. On the other hand, iNOS is induced by macrophages, neutrophils, etc. by various cytokines and bacterial lipopolysaccharide (LPS), and produces a large amount of NO continuously. It has been pointed out to act locally on cells and tissues [Immunol. Today, Vol. 13, pp. 157-160 (1992)]. As cells / tissues that express iNOS, in addition to the aforementioned cells, hepatocytes, Kupffer cells, glial cells, vascular smooth muscle cells, vascular endothelial cells, myocardial intima, cardiomyocytes, mesangial cells, chondrocytes, synovial cells, Pancreatic β-cells, osteoclasts, etc. are known [Federation of American Society for Experimental Biology Journal (FASEB J.), Vol. 6, 3051-3064 (1992), Archives of Surgery (Arch Surg. ) 128, 396-401 (1993), Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 44, 27580-27588 (1994), Journal of Cellular Biochemistry (J. Cell. Biochem. ) 57, 399-408 (1995)].
To date, L-arginine analogs [Pharmacological Rev. 43, 109-142 (1991)], aminoguanidine [British Journal of Pharmacology (Br. J. Pharmacol) are compounds that inhibit iNOS. 110), 963-968 (1993)], S-ethylisothiourea [J. Biol. Chem. 43, 26669-26676 (1994)] ing.
[0004]
On the other hand, cytokines such as TNF-α, IL-1, and IL-6 are secreted from various cells such as monocytes / macrophages, lymphocytes, neutrophils, fibroblasts, and vascular endothelial cells, and are based on inflammation. [The Cytokine Handbook, 2nd Academic Press Limited (1994), Advances Immunol. Vol. 62] 257-304 (1996)].
TNF-α and IL-1 are: (1) fever, (2) activation of inflammatory cells such as macrophages and neutrophils and increased chemotaxis, (3) IL-1, IL-6, IL-8 , Induction of inflammatory cytokines and acute phase proteins such as TNF, CSF, (4) NO, O₂ ^-, PAF, prostaglandin, leukotriene, protease, and other activities to enhance production of various chemical mediators. IL-6 is: (1) induction of acute phase protein, (2) platelet increase, (3) lymph It has been clarified that it exhibits activities such as differentiation and activation of spheres and NK cells, and proliferation of osteoclasts. However, overproduction of these cytokines and production in inappropriate places and times may cause inconvenience for the living body, such as cachexia caused by protozoa, bacteria, fungi, viruses, cancer, allergic diseases, rheumatoid arthritis, abscesses, etc. Various diseases such as transplant rejection, anemia, arteriosclerosis, autoimmune disease, diabetes, central nervous system disease, inflammatory bowel disease, heart disease, hepatitis, cirrhosis, nephritis, osteoporosis, psoriasis, septic shock, It has been revealed that these cytokines are involved. It has been described that substances that suppress or antagonize the production of TNF-α, IL-1, IL-6, etc. can be therapeutic agents for these diseases [European Journal of Immunol. Volume 18, 951-956 (1991), Immunol. Volume 83, pages 262-267 (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. Volume 93, 3967 -3971 (1997), Journal of Immunol. 147, 1530-1536 (1991), Immunol. Today 12, 404-410 (1991)].
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
So far, substances that suppress NO production from iNOS-induced cells to treat heart disease, autoimmune disease, inflammatory disease, septic shock, etc. are, for example, arteriosclerosis, myocarditis, cardiomyopathy, cerebral ischemic Disorder, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gastric ulcer, duodenal ulcer, ulcerative colitis, diabetes, glomerulonephritis, osteoporosis, pneumonia, hepatitis, psoriasis, graft rejection It is thought to be effective as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases such as reaction or pain, and the target cells of cytokines are diverse such as inflammatory system, vascular system, central nervous system, hematopoietic system, endocrine system, etc. Therefore, it is considered that their biological activities are also diverse, but it is difficult to say that these compounds are sufficiently satisfied in terms of activity, and only iNOS There is also a problem, such as also inhibit cNOS responsible for Razz bioactivity. Accordingly, the present invention provides a further improved preventive / therapeutic agent for diseases such as heart disease, autoimmune disease, inflammatory disease, and septic shock.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
In view of such a current situation, the present inventors have proceeded with research for the prevention and treatment of the above-mentioned diseases having an action of suppressing the production of NO from iNOS-induced cells and / or the production of inflammatory cytokines. As a result, at least one of a carboxylate group or a carbonyl group and a sulfonamide group or a sulfonyl group is
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The chemical structure is characterized by the substitution of constituent carbons and the substitution of two adjacent cycloalkene constituent carbons:
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[Wherein R¹Is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, formula: OR^1a(Wherein R^1aRepresents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) Or a group represented by:
Embedded image

(Wherein R^1bAnd R^1cAre the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. X represents a methylene group, a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, Y represents a methylene group which may have a substituent or a nitrogen atom which may have a substituent, Ring A is (1) an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (2) an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, (3) formula: OR²(Wherein R²Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) And (4) a 5- to 8-membered ring which may be further substituted with 1 to 4 groups selected from halogen atoms, Ar is an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent The formula:
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The group represented by the formula:
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Or the formula:
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M represents an integer of 0 to 2, n represents an integer of 1 to 3, and the sum of m and n is 4 or less. However, when X is a methylene group, Y represents a methylene group which may have a substituent. Or a salt thereof for the first time, and the obtained compound unexpectedly has an excellent NO and / or cytokine production-suppressing action, etc., based on its chemical structure, and TNF-α Inflammatory cytokines such as IL-1, IL-6 and NO are not individually involved but heart diseases, autoimmune diseases, inflammatory diseases, septic shock, etc. It has excellent actions such as suppressing not only the production of NO from iNOS-induced cells but also the production of inflammatory cytokines against diseases, making it a more effective preventive and therapeutic agent compared to conventional drugs. It has been found that it has excellent properties as a useful drug.
[0007]
That is, the present invention
[1] Formula:
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The group represented by the formula:
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Or the formula:
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M represents an integer of 0 to 2, n represents an integer of 1 to 3, and the sum of m and n is 4 or less. However, when X is a methylene group, Y represents a methylene group which may have a substituent. Or a salt thereof,
[2] R¹(I) C_1-20Alkyl group, C_3-10A cycloalkyl group, C_4-12A cycloalkylalkyl group, C_3-6Alkenyl groups and C_3-6Aliphatic hydrocarbon group selected from alkynyl groups
(These aliphatic hydrocarbon groups are heterocyclic groups, oxo groups, hydroxyl groups, C_1-6Alkoxy group, C_3-10Cycloalkyloxy group, C_6-10Aryloxy group, C_7-19Aralkyloxy group, heterocyclic oxy group, C_1-6An alkylthio group (the sulfur atom may be oxidized), C_3-10A cycloalkylthio group (the sulfur atom may be oxidized), C_6-10An arylthio group (the sulfur atom may be oxidized), C_7-19Aralkylthio group (the sulfur atom may be oxidized), heterocyclic thio group, heterocyclic sulfinyl group, heterocyclic sulfonyl group, nitro group, halogen atom, cyano group, carboxyl group, C_1-10Alkoxy-carbonyl group, C_3-6Cycloalkyloxy_-Carbonyl group, C_6-10Aryloxy-carbonyl group, C_7-19Aralkyloxy-carbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group, C_6-10Aryl-carbonyl group, C_1-6Alkanoyl group, C_3-5Alkenoyl group, C_6-10Aryl-carbonyloxy group, C_2-6Alkanoyloxy group, C_3-5Alkenoyloxy group, carbamoyl group (C_1-4Alkyl, phenyl, C_1-7Acyl and C_1-4Optionally substituted with one or two substituents selected from alkoxy-phenyl), a thiocarbamoyl group (C_1-4Optionally substituted with one or two substituents selected from alkyl and phenyl), a carbamoyloxy group (C_1-4Optionally substituted with one or two substituents selected from alkyl and phenyl), C_1-6Alkanoylamino group, C_6-10Aryl-carbonylamino group, C_1-10An alkoxy-carboxamide group, C_6-10Aryloxy-carboxamide group, C_7-19Aralkyloxy-carboxamide group, C_1-10Alkoxy-carbonyloxy group, C_6-10Aryloxy-carbonyloxy group, C_7-19Aralkyloxy-carbonyloxy group, C_3-10Cycloalkyloxy-carbonyloxy group and ureido group (C_1-41 to 4 substituents selected from the group consisting of a substituent (which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from an alkyl group and a phenyl group) (hereinafter referred to as substituent group A) and substituent group A C which may have_6-10It may have 1 to 4 substituents selected from the group consisting of aryl groups (hereinafter, substituent B group).
The heterocyclic ring represents a 5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms (which may be oxidized), oxygen atoms and sulfur atoms in addition to carbon atoms, or condensed ring groups thereof. , C_1-4Alkyl, hydroxy, oxo and C_1-4It may have 1 to 3 substituents selected from alkoxy.
The above substituents may be combined with an aliphatic hydrocarbon group to form a condensed ring group which may have 1 to 4 substituents selected from the substituent B group),
(Ii) C_6-14Aryl group
(This C_6-14An aryl group is a halogen atom, C_1-4Alkyl group, C_1-4Alkoxy group, C_1-4Alkoxy-carbonyl group, carboxyl group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C_1-4Alkanoylamino group, C_3-6A cycloalkyl group, C_6-10Aryl group, halogeno C_1-4Alkyl group, halogeno C_1-4Alkoxy group, C_1-4Alkylthio group, C_1-4Alkylsulfonyl group, C_1-4Alkanoyl group, 5-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, C_1-4Alkyl-carbamoyl group, C_1-4Alkoxy-carbonyl-C_1-4Alkyl-carbamoyl group and 1,3-diacylguanidino-C_1-41 to 5 substituents selected from the group consisting of alkyl groups (hereinafter referred to as substituent group C)),
(Iii) a 5- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms (which may be oxidized), oxygen atoms and sulfur atoms in addition to carbon atoms, or condensed ring groups thereof
(This heterocyclic group is C_1-4Alkyl, hydroxy, oxo and C_1-4Optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy),
(Iv) Formula: OR^1a(Wherein R^1aMay have a hydrogen atom or a substituent selected from substituent group B_1-20Alkyl group, C_3-10A cycloalkyl group, C_4-12A cycloalkylalkyl group, C_3-6Alkenyl groups and C_3-6An aliphatic hydrocarbon group selected from alkynyl groups is shown. ) Group represented by
Or
(V) Formula:
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(Wherein R^1bAnd R^1cMay be the same or different and each may have a hydrogen atom or a substituent selected from the substituent group B_1-20Alkyl group, C_3-10A cycloalkyl group, C_4-12A cycloalkylalkyl group, C_3-6Alkenyl groups and C_3-6An aliphatic hydrocarbon group selected from alkynyl groups is shown. )
X represents a methylene group, a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom,
Y is (i) C_1-6Alkyl group, hydroxy-substituted-C_1-6Alkyl groups and C_1-4Alkoxy-carbonyl-C_1-4A methylene group optionally having a substituent selected from alkyl groups or (ii) C_1-6Alkyl group, hydroxy-substituted-C_1-6Alkyl groups and C_1-4Alkoxy-carbonyl-C_1-4A nitrogen atom optionally having a substituent selected from an alkyl group,
Ring A may have a substituent selected from (1) Substituent group B._1-20Alkyl group, C_3-10A cycloalkyl group, C_4-12A cycloalkylalkyl group, C_3-6Alkenyl groups and C_3-6An aliphatic hydrocarbon group selected from an alkynyl group, (2) a substituent optionally selected from the substituent group C;_6-14Aryl group, formula (3): OR²(Wherein R²May have a hydrogen atom or a substituent selected from substituent group B_1-20Alkyl group, C_3-10A cycloalkyl group, C_4-12A cycloalkylalkyl group, C_3-6Alkenyl groups and C_3-6An aliphatic hydrocarbon group selected from alkynyl groups is shown. And a group represented by (4) and (4) a 5- to 8-membered ring optionally further substituted with 1 to 4 selected from a halogen atom,
Ar may have a substituent selected from the substituent group C._6-14An aryl group
formula:
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The group represented by the formula:
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Or the formula:
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A group represented by
The compound according to item [1], wherein m is an integer of 0 to 2, n is an integer of 1 to 3, and the sum of m and n is 4 or less,
[3] Ring A is a 5- to 8-membered ring optionally substituted with lower alkyl, phenyl or halogen, R¹Is OR^1aAnd R^1aThe lower alkyl group which may have a substituent, Ar the phenyl group which may have a substituent, the compound of the item [1], [4] R^1aThe compound according to item [3], wherein is an ethyl group,
[5] The compound according to item [3], wherein Ar is a halogenophenyl group, a lower alkylphenyl group, or a phenyl group substituted with halogen and lower alkyl,
[6] Ar is represented by the formula:
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(Wherein R^ThreeRepresents a halogen atom or a lower alkyl group, and ring B may be further substituted with a halogen atom. The compound according to item [3], which is a group represented by:
[7] Formula:
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A group represented by the formula:
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The compound according to item [1], which is a group represented by:
[8] Ar is the formula:
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(Wherein R^3aAnd R^3bAre the same or different and each represents a halogen atom), the compound according to item [6],
[9] R¹Is OR^1a(R^1aRepresents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ), A compound according to item [1], wherein m is 1 and n is 1.
[10] R¹Is the expression OR^{1a '}(R^{1a '}Is C_1-6A group represented by the formula:
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A group represented by the formula:
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X represents a methylene or oxygen atom, Y represents a methylene or —NH—, Ar represents a halogen atom and C_1-6[11] a compound according to item [1], which represents a phenyl group optionally having 1 or 2 substituents selected from the group consisting of alkoxy;¹Is the expression OR^{1a '}(R^{1a '}Is C_1-6A group represented by the formula:
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A group represented by the formula:
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X is methylene and Y is methylene, or X is an oxygen atom, Y is -NH-, and Ar is a phenyl group optionally having two halogen atoms (eg, [12] ethyl 6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate Ethyl (+)-6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate or ethyl 3-[(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -3, 6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate,
[13] A prodrug of the compound according to item [1],
[14] Formula:
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(Wherein R^1bAnd R^1cAre the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) Is a group represented by X¹Is a nitrogen atom, sulfur atom or oxygen atom, ring A is (1) an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (2) an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, (3) Formula: OR²(Wherein R²Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. And a 4- to 5-membered ring optionally substituted with 1 to 4 groups selected from (4) a halogen atom,¹Represents a leaving group, m represents an integer of 0 to 2, n represents an integer of 1 to 3, and the sum of m and n is 4 or less. And a compound represented by the formula:
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(Wherein R^FourRepresents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, and Ar represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent. And a salt thereof or a salt thereof:
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(Where formula:
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The group represented by the formula:
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Or the formula:
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The other symbols are as defined above. ) Or a salt thereof,
[15] Formula:
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(Wherein R^1bAnd R^1cAre the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. X represents a methylene group, a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom,²Is a leaving group, ring A is (1) an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (2) an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, formula (3): OR²(Wherein R²Represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent. A 5- to 8-membered ring which may be further substituted with 1 to 4 groups selected from the group represented by (4) and a halogen atom:
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The group represented by the formula:
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Or the formula:
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M represents an integer of 0 to 2, n represents an integer of 1 to 3, and the sum of m and n is 4 or less. Or a salt thereof and a formula:
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(Where Y¹Represents a methylene group which may have a substituent, and Ar represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent. ) Or a salt thereof, and then the resulting sulfide is oxidized:
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(Wherein each symbol is as defined above), or a method for producing the salt thereof,
[16] Formula:
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The group represented by the formula:
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Or the formula:
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M represents an integer of 0 to 2, n represents an integer of 1 to 3, and the sum of m and n is 4 or less. However, when X is a methylene group, Y represents a methylene group which may have a substituent. Or a salt thereof or a prodrug thereof,
[17] The pharmaceutical composition of [16], which is a nitric oxide (NO) and / or cytokine production inhibitor;
[18] The pharmaceutical composition according to [16], which is a preventive / therapeutic agent for heart disease, autoimmune disease or septic shock.
[0008]
Furthermore, the present invention provides
[19] A method for inhibiting nitric oxide (NO) and / or cytokine production, comprising administering an effective amount of the compound or prodrug thereof according to [1] to a mammal,
[20] A method for treating heart disease, autoimmune disease or septic shock, comprising administering an effective amount of the compound or prodrug thereof according to [1] to a mammal,
[21] Use of the compound of [1] or a prodrug thereof for producing nitric oxide (NO) and / or a cytokine production inhibitor, and
[22] Use of the compound of [1] or a prodrug thereof for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for heart disease, autoimmune disease or septic shock.
[0009]
In this specification, R¹Is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, the formula OR^1aOr a group represented by formula (a), in particular the formula OR^1aWhat shows group represented by these is preferable.
R¹Examples of the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. Etc. are preferable.
Examples of the alkyl group include linear or branched alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec- A butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, a decyl group, a dodecyl group, etc.). Methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and the like are preferable.
As the cycloalkyl group, for example, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, etc.) is preferable. And a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms (eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc.) are preferable.
As the cycloalkylalkyl group, for example, a cycloalkylalkyl group having 4 to 12 carbon atoms (eg, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cycloheptylmethyl group, etc.) and the like are preferable. A cycloalkylalkyl group having 4 to 8 carbon atoms (in particular, 4 to 7 carbon atoms) (eg, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, etc.) and the like are preferable.
As the alkenyl group, for example, a lower alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms (eg, propenyl group, butenyl group, pentenyl group, etc.) and the like are preferable, and particularly, for example, a lower alkenyl group having 3 or 4 carbon atoms (eg, Propenyl group, butenyl group, etc.) are preferred.
[0010]
The alkynyl group is preferably, for example, a lower alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms (eg, propynyl group, butynyl group, pentynyl group, etc.), and particularly, for example, a lower alkynyl group having 3 or 4 carbon atoms (eg, propynyl Group, butynyl group, etc.) are preferred.
Examples of the “substituent” of the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” include a heterocyclic group, an oxo group, a hydroxyl group, and C_1-6Alkoxy group, C_3-10(Among others C_3-6) Cycloalkyloxy group, C_6-10Aryloxy group, C_7-19(Among others C_7-12) Aralkyloxy group, heterocyclic oxy group, C_1-6An alkylthio group (the sulfur atom may be oxidized), C_3-10(Among others C_3-6) A cycloalkylthio group (the sulfur atom may be oxidized), C_6-10An arylthio group (the sulfur atom may be oxidized), C_7-19(Among others C_7-12) Aralkylthio group (this sulfur atom may be oxidized), heterocyclic thio group, heterocyclic sulfinyl group, heterocyclic sulfonyl group, nitro group, halogen atom, cyano group, carboxyl group, C_1-10(Among others C_1-6) Alkoxy-carbonyl group, C_3-6Cycloalkyloxy_-Carbonyl group, C_6-10Aryloxy-carbonyl group, C_7-19(Among others C_7-12) Aralkyloxy-carbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group, C_6-10Aryl-carbonyl group, C_1-6Alkanoyl group, C_3-5Alkenoyl group, C_6-10Aryl-carbonyloxy group, C_2-6Alkanoyloxy group, C_3-5An alkenoyloxy group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted carbamoyloxy group, C_1-6Alkanoylamino group, C_6-10Aryl-carbonylamino group, C_1-10(Among others C_1-6) Alkoxy-carboxamide group, C_6-10Aryloxy-carboxamide group, C_7-19(Among others C_7-12) Aralkyloxy-carboxamide group, C_1-10(Among others C_1-6) Alkoxy-carbonyloxy group, C_6-10Aryloxy-carbonyloxy group, C_7-19(Among others C_7-12) Aralkyloxy-carbonyloxy group, C_3-10(Among others C_3-6) Cycloalkyloxy-carbonyloxy group, ureido group which may have a substituent, C which may have a substituent_6-10An aryl group or the like is used.
[0011]
These substituents are substituted at substitutable sites of the “aliphatic hydrocarbon group”. The number of substituents is not limited to one, and there may be a plurality (2 to 4) of the same or different. Good.
“C_1-6Examples of the “alkoxy group” include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group, and the like._3-10Examples of the “cycloalkyloxy group” include a cyclopropyloxy group, a cyclohexyloxy group, and the like,_6-10As the “aryloxy group”, for example, a phenoxy group, a naphthyloxy group and the like can be referred to as “C_7-19Examples of the “aralkyloxy group” include benzyloxy group, 1-phenylethyloxy group, 2-phenylethyloxy group, benzhydryloxy group, 1-naphthylmethyloxy group and the like._1-6Examples of the alkylthio group (the sulfur atom may be oxidized) include, for example, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, n-butylthio group, methylsulfinyl group, methylsulfonyl group, and the like._3-10Examples of the cycloalkylthio group (the sulfur atom may be oxidized) include, for example, a cyclopropylthio group, a cyclohexylthio group, a cyclopentylsulfinyl group, a cyclohexylsulfonyl group, and the like._6-10As the arylthio group (the sulfur atom may be oxidized), for example, a phenylthio group, a naphthylthio group, a phenylsulfinyl group, a phenylsulfonyl group, etc._7-19Examples of the “aralkylthio group (the sulfur atom may be oxidized)” include, for example, a benzylthio group, a phenylethylthio group, a benzhydrylthio group, a benzylsulfinyl group, a benzylsulfonyl group, etc. Is, for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc._1-10Examples of the “alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group and the like._3-6Examples of the “cycloalkyloxycarbonyl group” include a cyclopropyloxycarbonyl group, a cyclopentyloxycarbonyl group, a cyclohexyloxycarbonyl group, a norbornyloxycarbonyl group, and the like._6-10As the “aryloxy-carbonyl group”, for example, a phenoxycarbonyl group, a naphthyloxycarbonyl group and the like are represented by “C_7-19Examples of the “aralkyloxy-carbonyl group” include benzyloxycarbonyl group, benzhydryloxycarbonyl group, 2-phenethyloxycarbonyl group, and the like._6-10Examples of the “aryl-carbonyl group” include benzoyl group, naphthoyl group, phenylacetyl group, and the like,_1-6Examples of the “alkanoyl group” include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group, a pivaloyl group, and the like._3-5As the “alkenoyl group”, for example, an acryloyl group, a crotonoyl group and the like are represented by “C_6-10Examples of the “aryl-carbonyloxy group” include benzoyloxy group, naphthoyloxy group, phenylacetoxy group, and the like,_2-6Examples of the “alkanoyloxy group” include “acetoxy group, propionyloxy group, butyryloxy group, valeryloxy group, pivaloyloxy group”_3-5As the “alkenoyloxy group”, for example, acryloyloxy group, crotonoyloxy group and the like are used.
[0012]
Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include C_1-4Alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), phenyl, C_1-7Acyl (eg, acetyl, propionyl, benzoyl, etc.), C_1-4A carbamoyl group or a cyclic aminocarbonyl group which may be substituted with one or two substituents selected from alkoxy-phenyl (eg, methoxyphenyl etc.) is used. Specifically, for example, carbamoyl Group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group, N-phenylcarbamoyl group, N-acetylcarbamoyl group, N-benzoylcarbamoyl group, N- (P-Methoxyphenyl) carbamoyl group, 1-pyrrolidinylcarbonyl group, piperidinocarbonyl group, 1-piperazinylcarbonyl group, morpholinocarbonyl group and the like are used. Examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include C_1-4A thiocarbamoyl group which may be substituted with one or two substituents selected from alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), phenyl and the like is used. Specifically, for example, a thiocarbamoyl group, N— A methylthiocarbamoyl group, an N-phenylthiocarbamoyl group, or the like is used. Examples of the “optionally substituted carbamoyloxy group” include C_1-4A carbamoyloxy group which may be substituted with one or two substituents selected from alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), phenyl and the like is used, specifically, for example, carbamoyloxy group, N- A methylcarbamoyloxy group, an N, N-dimethylcarbamoyloxy group, an N-ethylcarbamoyloxy group, an N-phenylcarbamoyloxy group, or the like is used.
“C_1-6Examples of the “alkanoylamino group” include an acetamido group, a propionamido group, a butyroamido group, a valeroamido group, a pivalamido group, and the like,_6-10Examples of the “aryl-carbonylamino group” include benzamide group, naphthamide group, phthalimide group, and the like,_1-10Examples of the “alkoxy-carboxamide group” include methoxycarboxamide (CH_ThreeOCONH-) group, ethoxycarboxamide group, tert-butoxycarboxamide group, etc._6-10Examples of the “aryloxy-carboxamide group” include phenoxycarboxamide (C₆H_FiveOCONH-) group, etc._7-10Examples of the “aralkyloxy-carboxamide group” include benzyloxycarboxamide (C₆H_FiveCH₂OCONH-) group, benzhydryloxycarboxamide group, etc._1-10Examples of the “alkoxy-carbonyloxy group” include methoxycarbonyloxy group, ethoxycarbonyloxy group, n-propoxycarbonyloxy group, isopropoxycarbonyloxy group, n-butoxycarbonyloxy group, tert-butoxycarbonyloxy group, n- Pentyloxycarbonyloxy group, n-hexyloxycarbonyloxy group, etc._6-10Examples of the “aryloxy-carbonyloxy group” include a phenoxycarbonyloxy group, a naphthyloxycarbonyloxy group, and the like._7-19Examples of the “aralkyloxy-carbonyloxy group” include benzyloxycarbonyloxy group, 1-phenylethyloxycarbonyloxy group, 2-phenylethyloxycarbonyloxy group, benzhydryloxycarbonyloxy group, and the like._3-10As the “cycloalkyloxy-carbonyloxy group”, for example, a cyclopropyloxycarbonyloxy group, a cyclohexyloxycarbonyloxy group and the like are used.
[0013]
As the “ureido group optionally having substituent (s)”, for example, C_1-4Ureido groups optionally substituted with 1 to 3 (among others 1 or 2) substituents selected from alkyl groups (eg, methyl group, ethyl group, etc.), phenyl groups, etc. are used. For example, ureido Group, 1-methylureido group, 3-methylureido group, 3,3-dimethylureido group, 1,3-dimethylureido group, 3-phenylureido group and the like are used.
As the “substituent” of the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”, a heterocyclic group, heterocyclic oxy group, heterocyclic thio group, heterocyclic sulfinyl group, heterocyclic sulfonyl group or heterocyclic oxy When a carbonyl group is used, the heterocyclic group represents a group capable of removing one hydrogen atom bonded to the heterocyclic ring, for example, a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom, a sulfur atom A 5- to 8-membered ring group (particularly a 5- to 6-membered ring) group containing 1 to several, preferably 1 to 4 heteroatoms, or a condensed ring group thereof. Examples of such heterocyclic groups include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl Group, 1,2,3-oxadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,2,5-oxadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,3- Thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,2,5-thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, indolyl group, pyranyl group, thiopyranyl group , Dioxinyl group, dioxolyl group, quinolyl group, pyrido [2,3-d] pyrimidyl group, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8- 2,6- or 2,7-naphthyridyl group, thieno [2,3-d] pyridyl group, benzopyranyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydropyranyl group, dioxolanyl group, dioxanyl group and the like.
These heterocyclic groups are C_1-4Alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), hydroxy, oxo, C_1-4It may be substituted at a substitutable site by 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.).
[0014]
“C which may have a substituent_6-10“C” of “aryl group”_6-10Examples of the “aryl group” include a phenyl group and a naphthyl group. The C_6-10The aryl group is a “substituent” (optionally substituted C) of the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”._6-10The substitutable portion may be substituted with a substituent selected from (excluding an aryl group). These substituents are the C_6-10The aryl group is substituted at a substitutable site, and the number of substituents is not limited to one, and there may be a plurality (2 to 4) of the same or different.
Further, the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” may form a condensed ring group in which the substituent may be substituted together with the aliphatic hydrocarbon group, As such a condensed ring group, an indanyl group, a 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl group or the like is used. In this fused ring group, a substitutable site may be substituted with a substituent selected from “substituent” of the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)”. These substituents are substituted at substitutable sites of the fused ring group, and the number of the substituents is not limited to one, and there may be a plurality (2 to 4) of the same or different.
R¹As the “aromatic hydrocarbon group” in the “aromatic hydrocarbon group optionally having substituents” represented by the above, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl group, naphthyl group, Biphenyl group, anthryl group, indenyl group and the like are preferable, and in particular, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms (eg, phenyl group, naphthyl group, etc.) is preferable, and among them, a phenyl group is particularly preferable.
[0015]
R¹The “substituent” in the “aromatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower (C_1-4) Alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, etc.), lower (C_1-4) Alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, etc.), lower (C_1-4) Alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, etc.), carboxyl group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, acylamino group (eg, acetylamino group, propionylamino group, Alkanoylamino group having 1 to 4 carbon atoms such as butyrylamino group), cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms (eg, cyclopropyl group, cyclopentyl group, etc.), aryl group having 6 to 10 carbon atoms (eg, phenyl group) , Naphthyl group, indenyl group, etc.), halogeno lower (C_1-4) Alkyl group (eg, trifluoromethyl group, trifluoroethyl group, etc.), halogeno lower (C_1-4) Alkoxy group (eg, trifluoromethoxy group, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy group, etc.), lower (C_1-4) Alkylthio group (eg, methylthio group, ethylthio group, propionylthio group, etc.), lower (C_1-4) Alkylsulfonyl group (eg, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, etc.), lower (C_1-4) Alkanoyl group (eg, formyl group, acetyl group, propionyl group, etc.), 5-membered aromatic heterocyclic group (eg, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group) Group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiadiazolyl group, thienyl group, furyl group, etc.), carbamoyl group, lower (C_1-4) Alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, propionylcarbamoyl group, etc.), lower (C_1-4) Alkoxy-carbonyl-lower (C_1-4) Alkyl-carbamoyl group (eg, butoxycarbonylmethylcarbamoyl group, ethoxycarbonylmethylcarbamoyl group, etc.), 1,3-diacylguanidino-lower (C_1-4) Alkyl groups (eg, 1,3-diacetylguanidinomethyl, 1,3-bis-tert-butoxycarbonylguanidinomethyl, etc.), preferably halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.) ), Lower (C_1-4) An alkyl group (eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, etc.), etc., more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a methyl group.
[0016]
These substituents are substituted at substitutable sites of the aromatic hydrocarbon group, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 to 2. When two or more substituents are present, these substituents may be the same or different.
R¹The “heterocyclic group” in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” is, for example, a hetero atom such as a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom, a sulfur atom, etc. A 5- to 8-membered ring group (particularly a 5- to 6-membered ring group) containing several, preferably 1 to 4, or a condensed ring group thereof is shown. Examples of such heterocyclic groups include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl Group, 1,2,3-oxadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,2,5-oxadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,3- Thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,2,5-thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, indolyl group, pyranyl group, thiopyranyl group , Dioxinyl group, dioxolyl group, quinolyl group, pyrido [2,3-d] pyrimidyl group, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8- 2,6- or 2,7-naphthyridyl group, thieno [2,3-d] pyridyl group, benzopyranyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydropyranyl group, dioxolanyl group, dioxanyl group and the like. These heterocyclic groups are C_1-4Alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), hydroxy, oxo, C_1-4It may be substituted at a substitutable site by 1 to 3 substituents selected from alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.).
R^1aAs the “aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent” represented by, for example, the aforementioned R¹The same thing as the "aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent" represented by these can be used. R^1aAs, for example, an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert- Butoxycarbonylmethyl group, hydroxyethyl group, etc.) are preferably used, and among them, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group and the like are preferably used. In particular, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and the like are preferable, and an ethyl group and the like are particularly preferable.
[0017]
R^1b, R^1cAs the “aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent” represented by, for example, the aforementioned R¹The same thing as the "aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent" represented by these can be used. R^1b, R^1cAs, for example, an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert- Butoxycarbonylmethyl group, hydroxyethyl group, etc.) are preferably used. Among them, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group and the like are preferably used. In particular, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and the like are preferable, and an ethyl group and the like are particularly preferable.
R¹As, for example, an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert- Butoxycarbonylmethyl group, hydroxyethyl group, etc.) are preferably used. Among them, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group and the like are preferably used. In particular, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and the like are preferable, and an ethyl group and the like are particularly preferable.
Examples of the substituent in the optionally substituted methylene group represented by Y include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group._1-6Alkyl substituted groups such as hydroxymethyl, hydroxyethyl, etc._1-6Alkyl groups such as methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, tert-butoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, ethoxycarbonylethyl group, tert-butoxycarbonylethyl group, etc._1-4Alkoxy-carbonyl-C_1-4Examples thereof include an alkyl group, and among them, a hydrogen atom and a methyl group are preferable, and a hydrogen atom is particularly preferable.
Examples of the substituent on the optionally substituted nitrogen atom represented by Y include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group._1-6Alkyl substituted groups such as hydroxymethyl, hydroxyethyl, etc._1-6Alkyl groups such as methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, tert-butoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, ethoxycarbonylethyl group, tert-butoxycarbonylethyl group, etc._1-4Alkoxy-carbonyl-C_1-4Examples thereof include an alkyl group, and among them, a hydrogen atom and a methyl group are preferable, and a hydrogen atom is particularly preferable.
[0018]
As the “aromatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by Ar, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl group, naphthyl) Group, biphenyl group, anthryl group, indenyl group and the like are preferable, and in particular, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms (eg, phenyl group, naphthyl group, etc.) is preferable, and a phenyl group is particularly preferable. .
Examples of the “substituent” in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by Ar include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower (C_1-4) Alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, etc.), lower (C_1-4) Alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, etc.), lower (C_1-4) Alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, etc.), carboxyl group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, acylamino group (eg, acetylamino group, propionylamino group, Alkanoylamino group having 1 to 4 carbon atoms such as butyrylamino group), cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms (eg, cyclopropyl group, cyclopentyl group, etc.), aryl group having 6 to 10 carbon atoms (eg, phenyl group) , Naphthyl group, indenyl group, etc.), halogeno lower (C_1-4) Alkyl group (eg, trifluoromethyl group, trifluoroethyl group, etc.), halogeno lower (C_1-4) Alkoxy group (eg, trifluoromethoxy group, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy group, etc.), lower (C_1-4) Alkylthio group (eg, methylthio group, ethylthio group, propionylthio group, etc.), lower (C_1-4) Alkylsulfonyl group (eg, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, etc.), lower (C_1-4) Alkanoyl group (eg, formyl group, acetyl group, propionyl group, etc.), 5-membered aromatic heterocyclic group (eg, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group) Group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiadiazolyl group, thienyl group, furyl group, etc.), carbamoyl group, lower (C_1-4) Alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, propionylcarbamoyl group, etc.), lower (C_1-4) Alkoxy-carbonyl-lower (C_1-4) Alkyl-carbamoyl group (eg, butoxycarbonylmethylcarbamoyl group, ethoxycarbonylmethylcarbamoyl group, etc.), 1,3-diacylguanidino-lower (C_1-4) Alkyl groups (eg, 1,3-diacetylguanidinomethyl, 1,3-bis-tert-butoxycarbonylguanidinomethyl, etc.), preferably halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.) ), Lower (C_1-4) An alkyl group (eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, etc.), etc., more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a methyl group.
[0019]
These substituents are substituted at substitutable sites of the aromatic hydrocarbon group, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 to 2. When two or more substituents are present, these substituents may be the same or different.
Specific examples of Ar include, for example, a phenyl group, a halogenophenyl group, a lower group (C_1-4) Alkyl-phenyl group, lower (C_1-4) Alkoxy-phenyl group, lower (C_1-4) Alkoxy-carbonylphenyl group, carboxylphenyl group, nitrophenyl group, cyanophenyl group, halogeno lower (C_1-4) Alkyl-phenyl group, halogeno lower (C_1-4) Alkoxy-phenyl group, lower (C_1-4) Alkanoyl-phenyl group, phenyl group substituted with a 5-membered aromatic heterocycle, lower (C_1-4) Alkoxy-carbonyl-lower (C_1-4) Alkyl-carbamoylphenyl group, 1,3-diacylguanidino-lower (C_1-4) Alkyl-phenyl group, halogen and lower (C_1-4) Alkyl substituted phenyl group, halogen and lower (C_1-4) Phenyl group substituted with alkoxy-carbonyl, phenyl group substituted with halogen and cyano, phenyl group substituted with halogen and 5-membered aromatic heterocycle, halogen and lower (C_1-4) Alkoxy-carbonyl-lower (C_1-4) A phenyl group substituted with alkyl-carbamoyl is used.
Examples of the halogenophenyl group include 2,3-difluorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2,5-difluorophenyl group, and 2,5. -Dichlorophenyl group, 2,6-difluorophenyl group, 2,6-dichlorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,5-difluorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, 2 -Fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2-fluoro-4-chlorophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group 4-bromo-2-fluorophenyl group, 2,3,4-trifluorophenyl group, 2,4,5-trifluoro An orophenyl group, 2,4,6-trifluorophenyl and the like are used.
[0020]
The lower (C_1-4) As the alkyl-phenyl group, for example, 2-ethylphenyl group, 2,6-diisopropylphenyl group and the like are preferably used._1-4As the alkoxy-phenyl group, for example, 4-methoxyphenyl is preferably used.
The lower (C_1-4) As the alkoxy-carbonylphenyl group, for example, 2-ethoxycarbonylphenyl group, 2-methoxycarbonylphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group and the like are preferably used._1-4) As the alkylphenyl group, for example, 2-trifluoromethylphenyl group is preferably used, and the halogeno-lower (C_1-4As the alkoxy-phenyl group, for example, 2-trifluoromethoxyphenyl group, 4- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) phenyl group and the like are preferably used.
The lower (C_1-4) As the alkanoyl-phenyl group, for example, 2-acetylphenyl group is preferably used, and as the phenyl group substituted with the 5-membered aromatic heterocycle, for example, 4- (2H-1,2,3) -Triazol-2-yl) phenyl group, 4- (2H-tetrazol-2-yl) phenyl group, 4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl group, 4- (1H-1,2,3-triazole) -1-yl) phenyl group is preferably used, and the lower (C_1-4) Alkoxy-carbonyl-lower (C_1-4) As the alkyl-carbamoylphenyl group, for example, 4- (N-ethoxycarbonylmethylcarbamoyl) phenyl group is preferably used, and the 1,3-diacylguanidino-lower (C_1-4As the alkyl-phenyl group, for example, 4- (1,3-bis-tert-butoxycarbonylguanidinomethyl) phenyl group and the like are preferably used.
The halogen and lower (C_1-4) As the phenyl group substituted with alkyl, for example, 2-fluoro-4-methylphenyl group, 2-chloro-4-methylphenyl group, 4-fluoro-2-methylphenyl group and the like are preferably used. And lower (C_1-4) As the phenyl group substituted with alkoxy-carbonyl, for example, 2-chloro-4-methoxycarbonylphenyl group is preferably used, and as the phenyl group substituted with halogen and cyano, 2-chloro-4-cyano is used. A phenyl group or the like is preferably used, and examples of the phenyl group substituted with the halogen and a 5-membered aromatic heterocyclic ring include 2-fluoro-4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl). Phenyl and the like are preferably used, and the halogen and lower (C_1-4) Alkoxy-carbonyl-lower (C_1-4) -Alkyl-carbamoyl substituted phenyl groups include, for example, 2-chloro-4- (N-tert-butoxycarbonylmethylcarbamoyl) phenyl group, 2-chloro-4- (N-ethoxycarbonylmethylcarbamoyl) phenyl A group or the like is preferably used.
[0021]
As Ar, a halogenophenyl group, lower (C_1-4) Alkyl-phenyl group, halogen and lower (C_1-4) A phenyl group substituted with alkoxy-carbonyl is preferably used.
More specifically, Ar is a phenyl group, especially a phenyl group substituted with 1 to 3 (especially 1 to 2) halogens (eg, 2,3-difluorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group). 2,4-difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2,5-difluorophenyl group, 2,5-dichlorophenyl group, 2,6-difluorophenyl group, 2,6-dichlorophenyl group, 3,4- Difluorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,5-difluorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, 4-bromo-2-fluorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-fluoro Phenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2-fluoro-4-chlorophenyl group, Chloro-4-fluorophenyl group, 2,3,4-trifluorophenyl group, 2,4,5-trifluorophenyl group, etc.), halogen and lower (C_1-4) An alkyl-substituted phenyl group (eg, 2-chloro-4-methylphenyl group, 4-fluoro-2-methylphenyl group) and the like are preferable. Among them, a phenyl group substituted with 1 to 3 (especially 1 to 2) halogens (eg, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2, 6-dichlorophenyl group, 2-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group, 2,4,5-trifluorophenyl group), halogen and lower (C_1-4) An alkyl-substituted phenyl group (eg, 2-chloro-4-methylphenyl group, 4-fluoro-2-methylphenyl group) and the like are preferable. In particular, as Ar, a group represented by the formula (c) is preferable, and a group represented by the formula (c1) is more preferable.
R in formula (c)^ThreeAnd a halogen atom which is a substituent of ring B and R in formula (c1)^3aAnd R^3bThe halogen atom represented by is preferably a fluorine atom or a chlorine atom. R in formula (c)^ThreeAs the lower alkyl group represented by, for example, C such as methyl, ethyl, propyl and the like_1-4An alkyl group is mentioned. Among the groups represented by the formula (c), 2,4-difluorophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group, 2-methyl-4-chlorophenyl group and the like are preferable, and represented by the formula (c1). Of these groups, 2,4-difluorophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group and the like are preferable.
[0022]
X represents a methylene group, a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and among them, a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom is preferable.
Ring A has the formula: -CO-R¹(Wherein R¹Is as defined above. And a group represented by the formula: -SO₂Substituted with a group represented by -Y-Ar (wherein Y and Ar are as defined above), and (i) an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, (Ii) an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, (iii) a formula OR²(Wherein R²Is as defined above. ) And (iv) a 5- to 8-membered ring optionally substituted with 1 to 4 selected from halogen atoms, (i) an aliphatic carbon which may have a substituent A 5- to 8-membered ring optionally substituted with 1 to 4 selected from a hydrogen group, (ii) an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, and (iv) a halogen atom is preferable.
These substituents can be substituted at substitutable positions on ring A. When X constituting the ring is a nitrogen atom or a methylene group, the nitrogen atom or the methylene group can be substituted. When ring A is substituted with a plurality of substituents, the types of these substituents may be the same or different. Two substituents may be substituted on the same carbon atom.
Examples of the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” and the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” which are substituents of the ring A include, for example, the aforementioned R¹And the same as the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” and “aromatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)”.
The substituent of ring A includes 1 or 2 C_1-6Alkyl groups (eg, C such as methyl, tert-butyl, etc.)_1-4An alkyl group), a phenyl group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) are preferably used.
m represents an integer of 0 to 2, n represents an integer of 1 to 3, and the sum of m and n is 4 or less. Preferably, m is 1 and n is 1.
R^FourAs the “lower alkyl group” in the “lower alkyl group optionally having substituent (s)”, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, etc. C_1-6Examples of the “substituent” include a hydroxyl group, C_1-4Alkoxy-carbonyl (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like) and the like can be mentioned.
R^FourAmong these, a hydrogen atom and a methyl group are preferable, and a hydrogen atom is particularly preferable.
[0023]
Z¹As a leaving group represented by, for example, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.) is preferable, and a chlorine atom is particularly preferable.
Z²As the leaving group represented by formula (1), the formula: —SO₂N (R²) -Ar (wherein R²And Ar are as defined above. ), (2) substituted with halogen atoms such as chlorine, bromine, iodine, fluorine, etc., (3) substituted with 1 to 4 halogen atoms such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, butanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc. C which may be done_1-6Alkylsulfonyloxy group, (4) C optionally substituted by 1 to 4 halogen atoms such as benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-bromobenzenesulfonyloxy, mesitylenesulfonyloxy, etc._6-10Arylsulfonyloxy group, (5) C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms such as acetyloxy, propionyloxy, trifluoroacetyloxy and the like_1-6Acylsulfonyloxy groups, (6) C such as benzoylcarbonyloxy, phenylcarbonylcarbonyloxy, etc._6-10An aryl-carbonylcarbonyloxy group etc. are mentioned.
[0024]
As the compound represented by the formula (I), for example, the following compounds are preferable.
(1) R¹Is the expression OR^{1a '}(R^{1a '}Is C_1-6A group represented by the formula:
Embedded image

A group represented by the formula:
Embedded image

X represents a methylene or oxygen atom, Y represents a methylene or —NH—, Ar represents a halogen atom and C_1-6Compound (I) which is a phenyl group optionally having 1 or 2 substituents selected from the group consisting of alkoxy.
[0025]
(2) R¹Is the expression OR^{1a '}(R^{1a '}Is C_1-6A group represented by the formula:
Embedded image

A group represented by the formula:
Embedded image

X is methylene and Y is methylene, or X is an oxygen atom, Y is -NH-, and Ar is a phenyl group optionally having two halogen atoms (eg, Compound (I) showing 2-chloro-4-fluorophenyl group and the like.
[0026]
(3) ethyl 6- (benzylsulfonyl) -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 1), ethyl 6-[(4-methoxybenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 2), Ethyl 6-[(2,4-difluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 3), ethyl 6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1 -Carboxylate (compound 4), ethyl (-)-6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 5), ethyl (+)-6- [ (2-Chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 6), ethyl 3-[(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -3,6-dihydro-2H-pyran 4-carboxylate (compound 7) or ethyl 3-[(2-chloro-4-fluorophenyl ) Sulfamoyl] -3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (Compound 8).
(4) Ethyl 6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 4), ethyl (+)-6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl ) Sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 6) or ethyl 3-[(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (compound) 8).
Examples of the salt of the compound represented by the formula (I) include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with a basic or acidic amino acid. Examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, ammonium salt, etc. For example, salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, etc., and salts with inorganic acids include, for example, hydrochloric acid, hydrogen bromide Examples of salts with acids, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid. , Salts with methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. The salts with amino acids such as arginine, lysine, salts with ornithine. Examples of the salts with acidic amino acids such as aspartic acid, and salts with glutamic acid and the like.
When a stereoisomer exists in the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, each stereoisomer and a mixture of these stereoisomers are included in the present invention.
Furthermore, although optical isomers exist in the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, each of the optical isomers and a mixture of these optical isomers are included in the present invention.
[0027]
Next, a method for producing the compound (I) represented by the formula (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as the compound (I)) will be described.
In the formula (I), X is a nitrogen atom, sulfur atom, or oxygen atom, and Y is a nitrogen atom which may have a substituent, or a salt thereof, that is, a compound represented by the formula (Ia) or The salt [hereinafter sometimes referred to as compound (Ia)] is, for example, a compound represented by formula (II) or a salt thereof [hereinafter sometimes referred to as compound (II)] and a compound represented by formula (III) Alternatively, it can be produced by reacting a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (III)) and, if necessary, hydrolyzing the product by means known per se. Examples of the salt of the compound represented by formula (II) and the salt of the compound represented by formula (III) include the same salts as those described above as the salt of the compound represented by formula (I).
The reaction between compound (II) and compound (III) may be carried out without a solvent, but is usually carried out in a solvent that does not inhibit the reaction. Examples of the solvent include sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide), ethers (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, Toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), amides (eg, dimethylformamide, acetamide, dimethylacetamide, 1 , 3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1-methyl-2-pyrrolidone, etc.). These solvents may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio. Although the usage-amount of a solvent is not specifically limited, 2-300 weight times is preferable normally with respect to compound (II). This reaction is preferably carried out in the presence of a base. Examples of the base include an inorganic base (eg, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, etc.), an organic base (eg, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, DBU). In particular, an organic base such as triethylamine is preferably used. The amount used in the presence of a base is preferably about 0.5 to about 5 times (molar ratio), more preferably about 0.9 to about 2 times (molar ratio) relative to compound (II). . The proportion of compound (II) and compound (III) used is preferably about 1 to about 5 times (molar ratio) of compound (III) relative to compound (II), about 1 to about 2 times (molar ratio). ) Is more preferable. The reaction temperature is preferably about −10 to about 100 ° C., more preferably about 0 to about 60 ° C. The reaction time is preferably about 0.5 to about 50 hours, more preferably about 0.5 to about 30 hours.
[0028]
In the process in which the reaction between the compound (II) and the compound (III) proceeds, the group represented by the formula (b2) of the compound (II) is isomerized to the group represented by the formula (b1), whereby the compound ( The compound represented by Ia) may be synthesized.
In this reaction, R in the formula (Ia)¹Is OR^1aAnd R^1aIn the case where a compound which is an aliphatic hydrocarbon which may have a substituent is obtained, by hydrolyzing the compound, R in the formula (Ia)¹Can lead to compounds where is OH. This hydrolysis reaction can be carried out by means known per se.
When the compound (Ia) thus obtained has a free acidic group or basic group, it can be converted into a salt by a conventional method if necessary.
In the formula (I), a compound or a salt thereof in which Y is a methylene group which may have a substituent is, for example, a compound represented by the formula (IV) or a salt thereof [hereinafter also referred to as a compound (IV). And the compound represented by the formula (V1) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as the compound (V1)), the generated sulfide is oxidized with an oxidizing agent, and then the product is hydrolyzed as necessary. Can be manufactured. Examples of the salt of the compound represented by formula (IV) and the salt of the compound represented by formula (V1) include the same salts as those described above as the salt of the compound represented by formula (I).
The reaction of compound (IV) and compound (V1) can be carried out without solvent or in a solvent that does not inhibit the reaction. Examples of the solvent include sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide), ethers (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, Toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), amides (eg, dimethylformamide, acetamide, dimethylacetamide, 1 , 3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1-methyl-2-pyrrolidone, etc.). These solvents may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio. Although the usage-amount of a solvent is not specifically limited, 2-300 weight times is preferable normally with respect to compound (IV).
[0029]
This reaction is preferably carried out in the presence of a base. Examples of the base include inorganic bases (eg, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, etc.), organic bases (eg, triethylamine, pyridine, diisopropyl). Ethylamine, DBU, t-butoxypotassium, etc.) are preferably used. The amount used in the presence of a base is preferably about 0.5 to about 5 times (molar ratio), more preferably about 0.9 to about 2 times (molar ratio) relative to compound (V1). . The proportion of compound (IV) and compound (V1) used is preferably about 1 to about 5 times (molar ratio) of compound (V1) relative to compound (IV), about 1 to about 2 times (molar ratio). ) Is more preferable. The reaction temperature is preferably about −10 to about 100 ° C., more preferably about 0 to about 60 ° C. The reaction time is preferably about 0.1 to about 50 hours, more preferably about 0.5 to about 10 hours.
Although sulfide is produced by the above reaction, the reaction for oxidizing the sulfide is usually carried out in a solvent that does not inhibit the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.) Etc. are used. These solvents may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio. Examples of the oxidizing agent include oxygen-light, hydrogen peroxide such as perbenzoic acid such as perbenzoic acid and m-chloroperbenzoic acid, such as lithium perchlorate, silver perchlorate, mercuric perchlorate, perchlorate. Examples include perchlorates such as tetrabutylammonium chlorate, nitrosylsulfuric acid, alkyl nitrites such as isoamyl nitrite, halogens such as iodine, bromine and chlorine, N-bromosuccinimide, sulfuryl chloride, chloramine T and the like. .
The reaction temperature is preferably about −30 to about 30 ° C., more preferably about −10 to about 10 ° C. The reaction time is preferably about 0.1 to about 50 hours, more preferably about 0.5 to about 10 hours.
In this reaction, R in the formula (Ia)¹Is OR^1aAnd R^1aIn the case where a compound which is an aliphatic hydrocarbon which may have a substituent is obtained, by hydrolyzing the compound, R in the formula (Ia)¹Can lead to compounds where is OH. This hydrolysis reaction can be carried out by means known per se.
When the compound (Ia) thus obtained has a free acidic group or basic group, it can be converted into a salt by a conventional method if necessary.
[0030]
The compound (I) of the present invention thus obtained can be isolated and purified from the reaction mixture by means known per se, such as extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, chromatography and the like. it can.
The prodrug of the compound (I) of the present invention is a compound that is converted into the compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in the living body, that is, the compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to I), a compound that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like and changes to compound (I). Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (eg, hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanyl Compound, dimethylaminomethylcarbonylated compound, etc.); the carboxyl group of compound (I) is esterified, The carboxyl group of the compound (eg, compound (I) is converted into ethyl ester, phenyl ester, carboxymethyl ester, dimethylaminomethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, ethoxycarbonyloxyethyl ester, phthalate And (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, and the like). These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se. In addition, the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990 "Drug Development", Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
Furthermore, the prodrug of the compound (I) of the present invention can be converted into a similar salt.
The compound (I) of the present invention may be a hydrate or an anhydride, and the prodrug of the compound (I) of the present invention may be a hydrate or an anhydride.
In addition, the compound (I) of the present invention is an isotope (eg,^ThreeH,¹⁴C,³⁵S,¹²⁵I) may be labeled, and the prodrug of the compound (I) of the present invention may be similarly labeled.
[0031]
In the compound (I) of the present invention, when an asymmetric carbon atom is present in the ring A, at least two stereoisomers and optical isomers may exist, but these isomers may be produced individually if desired. it can.
In addition, when the compound (I) is a mixture of two or more isomers, it can be separated by an ordinary separation method such as an optically active acid (eg, camphorsulfonic acid) or an optically active base (eg, 1-methyl). Benzylamine, etc.) or a salt thereof, various chromatographies (eg, liquid chromatography using an optically active column), separation means such as fractional recrystallization, etc. it can.
The starting compound (II) in the present invention can be produced, for example, by the method shown by the following reaction formula.
Embedded image

(In the formula, each symbol is as defined above.)
When compound (VI) is oxidized with sodium peroxoborate in acetic acid, compound (VII) can be produced. Furthermore, compound (II) can be produced by reacting compound (VII) with thionyl halide (for example, thionyl chloride) or substituted sulfonyl chloride (for example, methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, etc.).
[0032]
The raw material compound or synthetic intermediate obtained by the above-mentioned method is obtained by using means known per se from the reaction mixture, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography and the like. Can be isolated and purified. Moreover, you may use a reaction mixture as a raw material of the next process as it is, without isolating.
In each of the above reactions, a protecting group may be used for an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group that is not involved in the reaction in the compound subjected to the reaction or a salt thereof, and the addition or removal of the protecting group is publicly known. It can carry out by the means of.
As a protecting group for amino group, for example, formyl, each of which may have a substituent, C_1-6Alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C_1-6Alkyl-oxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-10Aralkyloxy-carbonyl (eg, phenyl-C such as benzyloxycarbonyl_1-4Alkyloxy-carbonyl, etc.), trityl, phthaloyl or N, N-dimethylaminomethylene. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), a nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
As the protective group for the carboxyl group, for example, C may have a substituent._1-6Alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), a nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
As a protective group for a hydroxy group, for example, C may have a substituent._1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C_7-10Aralkyl (eg, phenyl-C such as benzyl)_1-4Alkyl), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenyloxycarbonyl, benzoyl, (C_7-10Aralkyloxy) carbonyl (eg, phenyl-C such as benzyloxycarbonyl)_1-4Alkyloxy-carbonyl etc.), pyranyl, furanyl or silyl etc. are used. These substituents include halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, etc.), C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), phenyl, C_7-10Aralkyl (eg, phenyl-C such as benzyl)_1-4Alkyl, etc.), nitro groups and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
In addition, as a method for removing the protecting group, a method known per se or a method equivalent thereto is used. For example, acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride A method of treating with palladium acetate or the like is used.
[0033]
The compound (I) of the present invention, a salt thereof or a prodrug thereof (hereinafter referred to as “the compound (I) of the present invention) has a low toxicity, a nitric oxide (NO) production inhibitory action, and TNF-α, IL-1, IL-6” Has a suppressive action on the production of inflammatory cytokines such as heart disease, autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disease in mammals (eg, cats, cows, dogs, horses, goats, monkeys, humans, etc.) Diseases such as sepsis, endotoxin shock, exotox shock, heart failure, shock, hypotension, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gastritis, ulcerative colitis, peptic ulcer, stress Gastric ulcer, Crohn's disease, autoimmune disease, tissue damage and rejection after organ transplantation, ischemia-reperfusion injury, acute coronary microvascular embolism, shock vascular embolism (generalized intravascular blood Coagulation syndrome (DIC), ischemic brain injury, arteriosclerosis, pernicious anemia, Fanconi anemia, sickle cell anemia, pancreatitis, nephrotic syndrome, nephritis, renal failure, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes , Hepatic porphyria, alcoholism, Parkinson's disease, chronic leukemia, acute leukemia, tumor, myeloma, anticancer drug side effect reduction, infant and adult respiratory distress syndrome, emphysema, dementia, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, vitamin E deficiency Sex, aging, sunburn, muscular dystrophy, myocarditis, cardiomyopathy, myocardial infarction, sequelae of myocardial infarction, osteoporosis, pneumonia, hepatitis, psoriasis, pain, cataract, influenza infection, malaria, human immunodeficiency virus (HIV) infection, radiation Disorders, burns, in vitro fertilization efficiency, hypercalcemia, ankylosing spondylitis, osteopenia, bone Chet's disease, osteomalacia, fracture, acute bacterial meningitis, Helicobacter pylori infection, invasive staphylococcal infection, tuberculosis, systemic fungal infection, herpes simplex virus infection, varicella-zoster virus infection Human papillomavirus infection, acute viral encephalitis, encephalitis, asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, reflux esophagitis, fever, hypercholesterolemia, hyperglycemia, hyperlipidemia, diabetic complications, Diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, gout, stomach atony, gonorrhea, systemic lupus erythematosus, spinal cord injury, insomnia, schizophrenia, hemorrhoids, cirrhosis, liver failure, unstable angina, heart Valvular disease, dialysis thrombocytopenia, acute ischemic stroke, acute cerebral thrombosis, cancer metastasis, bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, colon cancer, stomach cancer, ovarian cancer, prostate cancer Small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, malignant melanoma, Hodgkin's disease, are useful as therapeutic and / or prophylactic agents, such as non-Hodgkin's lymphoma.
When the compound (I) of the present invention is administered to humans, it is mixed with itself or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, etc., and orally administered (eg, powder, granule, tablet) , Capsules, etc.), parenteral preparations (eg, injections, external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations, etc.), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.) It can be safely administered orally or parenterally as a composition.
[0034]
These preparations can be produced, for example, by applying a method known per se generally used in the production of preparations.
The compounding ratio of the compound (I) of the present invention in the preparation varies depending on the form. For example, in the above-mentioned oral administration agent, it is about 1 to about 99% by weight, preferably about 10 to 99% by weight, more preferably For example, in the above-mentioned parenteral administration agent, it is about 0.001 to about 99% by weight, preferably about 0.001 to about 95% by weight.
The blending ratio of components other than Compound (I) in the preparation is usually about 1 to 99.999% by weight, preferably about 10 to about 90% by weight.
For example, for injection, the compound (I) of the present invention is solubilized (eg, β-cyclodextrins), a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals). ), Carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservatives (eg, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, glycerin, sorbitol, glucose, etc.) It can be made into an aqueous injection, or it can be dissolved, suspended or emulsified in vegetable oil (eg, olive oil, sesame oil, peanut oil, cottonseed oil, corn oil, etc.), propylene glycol, etc., and molded into an oily injection. it can.
For oral administration, the compound (I) according to the present invention is prepared by adding, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate, etc.), a binder (eg, starch, gum arabic). , Carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.) and the like as appropriate, compression molded, and if necessary, taste masking, It can also be produced by applying a coating or the like by a method known per se for enteric or sustainable purposes. Examples of the coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (manufactured by ROHM) , Germany, methacrylic acid, acrylic acid copolymer), pigments (eg, titanium oxide, bengara, etc.) are used as appropriate.
[0035]
The compound (I) of the present invention can also be used as a solid, semi-solid or liquid external preparation.
For example, the solid external preparation can be obtained by using the compound (I) of the present invention as it is, or an excipient (eg, glycol, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.), a thickener (eg, natural gums, cellulose derivatives, An acrylic acid polymer etc.) etc. can be added and mixed to produce a powdery composition. The semi-solid external preparation is preferably produced according to a conventional method and used as an aqueous or oily gel or ointment. The liquid external preparation can also be produced by making it an oily or aqueous suspension by means used for the production of injections or means equivalent thereto.
In addition, solid, semi-solid or liquid external preparations, pH regulators (eg, carbonic acid, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.), preservatives (eg, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol) Benzalkonium chloride and the like) may be added as appropriate. Specifically, for example, petrolatum, lanolin and the like can be used as an ointment containing about 0.1 to about 100 mg of the present compound (I) per gram.
The compound (I) of the present invention may be an oily or aqueous solid, semisolid or liquid suppository. Examples of oily bases for producing suppositories include glycerides of higher fatty acids (eg, cacao butter, witepsols (Dynamite Nobel), etc.), intermediate fatty acids (eg, miglyolic acid (Dynamite Nobel)) Etc.) or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.) are used as appropriate. As the aqueous base, for example, polyethylene glycols and propylene glycol are used, and as the aqueous gel base, for example, natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, acrylic acid polymers and the like are appropriately used.
The dose of the compound (I) of the present invention varies depending on age, body weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, etc. For example, the compound of the present invention is usually per person of sepsis (adult, body weight about 60 kg). (I) is about 0.01 to about 1000 mg / kg per day, preferably about 0.01 to about 100 mg / kg, more preferably about 0.1 to about 100 mg / kg, especially about 0.1 to about 50 mg / kg. Kil is administered orally or parenterally, in particular, about 1.5 to about 30 mg / kg divided into once to several times a day. Of course, as described above, the dosage varies depending on various conditions. Therefore, a dosage smaller than the dosage may be sufficient, or the dosage may need to be administered beyond the range.
The prodrug of compound (I) can be used as a pharmaceutical composition in the same manner as compound (I).
[0036]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, although a reference example, an Example, a formulation example, and a test example are described and this invention is demonstrated concretely, this invention is not limited to these.
¹The H-NMR spectrum was measured with a Varian Gemini 200 (200 MHz) spectrometer using tetramethylsilane as an internal standard, and all δ values were shown in ppm. In the mixed solvent, the numerical value shown in parentheses is the volume mixing ratio of each solvent. Room temperature is 15-25 ° C, and% means weight percent unless otherwise specified. The solvent ratio in silica gel chromatography indicates the volume ratio of the solvent to be mixed.
Each symbol in the examples has the following meaning.
s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, dd: double doublet, td: triple doublet, m: multiplet, br: wide, J: coupling constant
[0037]
【Example】
Reference example 1
Ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (1 g, synthesized by the method described in Japanese Patent Application No. 10-056492) and phenylmethanethiol (719 mg ) In N, N-dimethylformamide (20 ml) was added dropwise 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (441 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with water (70 ml x 2) and saturated brine (70 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by flash silica gel column chromatography (eluent: toluene) to obtain ethyl 6- (benzylsulfanyl) -1-cyclohexene-1-carboxylate (673 mg). Was obtained as a colorless oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.55-2.36 (6H, m), 3.76 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.95 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.22-7.39 (5H, m).
Reference example 2
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (1 g) and (4-methoxyphenyl) methanethiol (893 mg) was reacted to give ethyl 6-[(4-methoxybenzyl) sulfanyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (848 mg) as a colorless oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.57-2.32 (6H, m), 3.74 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.20 (2H, q , J = 7.0Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.94 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz).
Reference example 3
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (455 mg) and (2,4-difluorophenyl) methanethiol (421 mg) was reacted to give ethyl 6-[(2,4-difluorobenzyl) sulfanyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (185 mg) as a colorless oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.60-2.40 (6H, m), 3.78 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.76-6.88 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 4.4Hz), 7.34-7.46 (1H, m).
[0038]
Reference example 4
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 6- [N- (2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (835 mg) and (2-chloro-4-fluorophenyl) Reaction with methanethiol (853 mg) gave ethyl 6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfanyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (625 mg) as a colorless oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.36 (6H, m), 3.82 (1H, m), 3.94 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.96 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.6Hz), 6.98 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.6Hz, 2.6Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6Hz, 6.0Hz ).
Reference Example 5
When 3-pyranone (20.0 g) was reacted in the same manner as described in Tetrahedron., 1963, 19, 1625, ethyl 5-hydroxy-3,6-dihydro-2H-pyran- 4-Carboxylate (7.52 g) was obtained as a colorless oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.31-2.38 (2H, m), 3.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.14 (2H, t, J = 1.8 Hz), 4.24 ( 2H, q, J = 7.2 Hz), 11.85 (1H, s).
SIMS: 172 (M⁺).
Reference Example 6
When ethyl 5-hydroxy-3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (12.9 g) is reacted in the same manner as described in Tetrahedron, 1974, 30, 3753. Ethyl 5-sulfanyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (12.0 g) was obtained as a pale blue oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42-2.50 (2H, m), 3.70 (1H, s), 3.84 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.22 (2H, t, J = 2.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz).
Elemental analysis value: C₈H₁₂O_ThreeAs S
Calculated value (%): C, 51.04; H, 6.43; S, 17.03.
Found (%): C, 50.99; H, 6.54; S, 16.91.
[0039]
Reference Example 7
Sodium peroxoborate tetrahydrate (24.5 g) was added to acetic acid (130 ml) and heated to 50-55 ° C., to which ethyl 5-sulfanyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate was added. A solution of (10.0 g) in acetic acid (30 ml) was added dropwise over 2 hours. The mixture was stirred at 50-55 ° C. for 3 hours, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Acetonitrile (230 ml) was added to the residue, the mixture was stirred at room temperature for 2 days, and the resulting insoluble material was filtered off. The insoluble material was washed with acetonitrile (70 ml), and the filtrate and washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetonitrile (160 ml) and stirred at room temperature for 6 hours. The resulting insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether (100 ml) was added to the residue, and the precipitated insoluble material was filtered. A 4- (ethoxycarbonyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-3-sulfonic acid contained a light yellow oily substance. (27.6 g).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.17-2.21 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.16 ( (2H, t, J = 2.4 Hz).
Reference Example 8
4- (Ethoxycarbonyl) -5,6-dihydro-2H-pyran-3-sulfonic acid (27.5 g) was dissolved in thionyl chloride (82.6 ml) and stirred at room temperature → 85 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml). The resulting solution was partitioned by adding dilute brine (120 ml), and the ethyl acetate layer was washed twice with saturated brine (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/7 → 1/5), and the desired product was concentrated under reduced pressure and then produced under freezing. The obtained crystals were washed with hexane to give ethyl 5- (chlorosulfonyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (7.81 g) as pale yellow crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62-2.70 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 ( (2H, t, J = 2.6 Hz).
Elemental analysis value: C₈H₁₁ClO_FiveAs S
Calculated (%): C, 37.73; H, 4.35.
Found (%): C, 37.64; H, 4.27.
[0040]
Example 1
To a solution of ethyl 6- (benzylsulfanyl) -1-cyclohexene-1-carboxylate (100 mg) obtained in Reference Example 1 in methylene chloride (3 ml) was added m-chlorobenzoic acid (196 mg) under ice-cooling. The mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction solution was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml x 2). The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml), water (20 ml) and saturated brine (20 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by flash silica gel chromatography (eluent: hexane → ethyl acetate / hexane = 1/30) and crystallized from hexane to obtain ethyl 6- (benzylsulfonyl). -1-Cyclohexene-1-carboxylate (Compound 1, 106 mg) was obtained as white crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.41-2.50 (6H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.29 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.35 ( 1H, m), 4.55 (1H, d, J = 13.8Hz), 7.37-7.45 (4H, m), 7.50-7.55 (2H, m).
Elemental analysis value: C₁₆H₂₀O_FourS ・ 0.5H₂As O
Calculated (%): C, 60.55; H, 6.67
Actual value (%): C, 60.98; H, 6.32.
Example 2
By reacting ethyl 6-[(4-methoxybenzyl) sulfanyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (98 mg) obtained in Reference Example 2 by the same operation method as in Example 1, ethyl 6- [ (4-Methoxybenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 2, 88 mg) was obtained as white crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.42-2.50 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.31 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 13.6Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.41 (1H, t, J = 3.6Hz),
7.47 (2H, d, J = 8.8Hz).
Elemental analysis value: C₁₇H_{twenty two}O_FiveAs S
Calculated (%): C, 60.33; H, 6.55
Actual value (%): C, 60.42; H, 6.58.
[0041]
Example 3
By reacting the ethyl 6-[(2,4-difluorobenzyl) sulfanyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (161 mg) obtained in Reference Example 3 by the same procedure as in Example 1, ethyl 6- [ -[(2,4-Difluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 3, 134 mg) was obtained as white crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.59-2.50 (6H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.35 (1H, d, J = 14.0Hz), 4.39 ( 1H, m), 4.51 (1H, d, J = 14.0Hz), 6.83-6.96 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.49-7.61 (1H, m). : C₁₆H₁₈F₂O_FourAs S
Calculated (%): C, 55.80; H, 5.27
Actual value (%): C, 55.95; H, 5.40.
Example 4
By reacting ethyl 6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfanyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (509 mg) obtained in Reference Example 4 by the same operation method as in Example 1, Ethyl 6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 4, 422 mg) was obtained as white crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.55-2.52 (6H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.41 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.59 ( 2H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.62 (1H , dd, J = 8.4Hz, 6.2Hz).
Elemental analysis value: C₁₆H₁₈ClFO_FourAs S
Calculated (%): C, 53.26; H, 5.03
Actual value (%): C, 53.08; H, 4.95.
[0042]
Example 5
Ethyl 6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 4, 100 mg) obtained in Example 4 was subjected to high performance liquid chromatography (CHIRALPAK AD; eluent: Hexane / ethanol 8/2) was separated into two optical isomers, filtered through a 0.45 μm filter, concentrated, and crystallized from hexane to obtain ethyl (-)-6-[(2-chloro-4-fluoro Benzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (compound 5, 50 mg) and ethyl (+)-6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate (Compound 6, 49 mg) was obtained as white crystals.
Compound 5
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.55 (6H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.42 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.59 ( 2H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.2Hz), 7.61 (1H , dd, J = 8.6Hz, 6.0Hz).
Elemental analysis value: C₁₆H₁₈ClFO_FourAs S
Calculated (%): C, 53.26; H, 5.03
Found (%): C, 53.24; H, 4.85.
[α]_D ²⁰ -97.0 ° (c = 0.5, in methanol).
Compound 6
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.55 (6H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.42 (1H, d, J = 6.2Hz), 4.59 ( 2H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.4Hz), 7.60 (1H , dd, J = 8.6Hz, 6.0Hz).
Elemental analysis value: C₁₆H₁₈ClFO_FourAs S
Calculated (%): C, 53.26; H, 5.03
Actual value (%): C, 53.29; H, 4.82.
[α]_D ²⁰ + 95.0 ° (c = 0.5, in methanol).
[0043]
Example 6
2,4-Difluoroaniline (0.45 g) was dissolved in ethyl acetate (10 ml), triethylamine (0.55 mg) was added to the resulting solution under ice cooling, and ethyl 5- (chlorosulfonyl) obtained in Reference Example 8 was further added. ) -3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (0.69 g) in ethyl acetate (4 ml) was added dropwise. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and further at room temperature for 5.8 hours under a nitrogen stream. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water (50 ml), 0.5N hydrochloric acid (50 ml), water (50 ml x 2), and saturated brine (50 ml). The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/2). The target fraction was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from a mixture of ethyl acetate and diisopropyl ether. Ethyl 3-[(2,4-difluorophenyl) sulfamoyl] -3,6-dihydro-2H-pyran-4- Carboxylate (Compound 7; 0.57 g) was obtained as white crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, s), 4.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.41-4.48 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.12 (1H, br), 7.22-7.33 (1H, m), 7.43-7.55 (1H , m), 9.82 (1H, s).
Elemental analysis value: C₁₄H₁₅F₂NO_FiveAs S
Calculated value (%): C, 48.41; H, 4.35; N, 4.03.
Found (%): C, 48.47; H, 4.35; N, 3.96.
Example 7
By the same operation method as in Example 6, ethyl 5- (chlorosulfonyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (0.70 g) obtained in Reference Example 8 and 2-chloro-4-fluoro When reacted with aniline (0.52 g) ethyl 3-[(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate (compound 8; 0.54
g) was obtained as white crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.15-4.25 (2H, m) , 4.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.46-4.55 (1H, m), 7.15 (1H, br), 7.22-7.26 (1H, m), 7.46-7.59 (2H, m), 9.68 (1H , s).
Elemental analysis value: C₁₄H₁₅ClFNO_FiveAs S
Calculated (%): C, 46.22; H, 4.16; N, 3.85.
Found (%): C, 46.35; H, 4.11; N, 3.73.
Specific examples of the compound of the present invention that can be synthesized in the same manner as in the above Examples are shown in Table 1, Table 2, and Table 3, but the present invention is not limited to the compounds exemplified in Table 1 and Table 2.
[0044]
[Table 1]

[0045]
[Table 2]

[0046]
Formulation Example 1
(1) Compound6                                  10mg
(2) Lactose 60mg
(3) Corn starch 35mg
(4) Gelatin 3mg
(5) Magnesium stearate 2mg
Compound6  A mixture of 10 mg, 60 mg of lactose and 35 mg of corn starch is granulated through a 1 mm mesh sieve using 0.03 ml of 10% aqueous gelatin solution (3 mg as gelatin), dried at 40 ° C. and sieved again. The granules thus obtained are mixed with 2 mg of magnesium stearate and compressed. The resulting central tablet is coated with a sugar coating with a water suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablet is polished with beeswax to obtain a coated tablet.
Formulation Example 2
(1) Compound6                                  10mg
(2) Lactose 70mg
(3) Corn starch 50mg
(4) Soluble starch 7mg
(5) Magnesium stearate 3mg
Compound6  10 mg and 3 mg of magnesium stearate are granulated with 0.07 ml of an aqueous solution of soluble starch (7 mg as soluble starch), then dried and mixed with 70 mg of lactose and 50 mg of corn starch. The mixture is compressed to obtain tablets.
[0047]
Formulation Example 3
(1) Compound8                                  10mg
(2) Lactose 60mg
(3) Corn starch 35mg
(4) Gelatin 3mg
(5) Magnesium stearate 2mg
Compound8  A mixture of 10 mg, 60 mg of lactose and 35 mg of corn starch is granulated through a 1 mm mesh sieve using 0.03 ml of 10% aqueous gelatin solution (3 mg as gelatin), dried at 40 ° C. and sieved again. The granules thus obtained are mixed with 2 mg of magnesium stearate and compressed. The resulting central tablet is coated with a sugar coating with a water suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablet is polished with beeswax to obtain a coated tablet.
Formulation Example 4
(1) Compound8                                  10mg
(2) Lactose 70mg
(3) Corn starch 50mg
(4) Soluble starch 7mg
(5) Magnesium stearate 3mg
Compound8  10 mg and 3 mg of magnesium stearate are granulated with 0.07 ml of an aqueous solution of soluble starch (7 mg as soluble starch), then dried and mixed with 70 mg of lactose and 50 mg of corn starch. The mixture is compressed to obtain tablets.
[0048]
Test Example 1 Inhibitory effect on NO production
A mouse macrophage cell line RAW264.7 was used as an iNOS-inducing cell, and the inhibition rate of the test compound against NO production was measured. The test compound was dissolved in N, N-dimethylformamide to 10 mM and diluted with RPMI-1640 medium to 0.1 mM. Further, the final concentration was adjusted to 10 nM from 10 μM to 10 nM and added to the culture solution. The day before the experiment, cells were 5x10^FivePrepared in RPMI-1640 medium supplemented with 10% inactivated fetal bovine serum to 1 cell / ml, 1x10 cells per well into a 96-well plate^FiveIt was sowed to be 0.2 pieces / 0.2 ml. 37 ° C, 5% CO₂/ 95% air after overnight culture, the medium was replaced with RPMI-1640 medium supplemented with 1% inactivated fetal bovine serum, the prepared test compound was added, and LPS and interferon gamma were each at a final concentration of 5 ng / ml. 1 U / ml was added. Furthermore, after overnight culture, the concentration of nitrite ion (a stable metabolite of NO) in the culture supernatant was measured and used as an index for NO production. The concentration of nitrite was 25 μl of 20 μg / ml 2,3-diaminonaphthalene (DAN) added to 50 μl of the culture supernatant, incubated for 10 minutes at room temperature, then 25 μl of 0.5 N NaOH was added, and the wavelength was 450 nm (excitation wavelength: 365 nm). Was quantified by measuring the fluorescence. The results are shown in Table 3. IC₅₀Indicates a test compound concentration showing 50% NO production inhibition.
[0049]
[Table 3]

[0050]
The test compound strongly inhibited NO production from RAW264.7 cells, and it was found that the cycloalkene derivative of the present invention has an excellent NO production inhibitory action.
Test Example 2 Inhibitory effect on cytokine production
A human monocyte cell line P31 / FUJ (JCRB0091, founder: Fujioka, obtained from Human Science Research Resource Bank) was used to measure the inhibition rate of the test compound against cytokine production. The test compound was dissolved in N, N-dimethylformamide to 10 mM and diluted with RPMI-1640 medium to 0.1 mM. Further, the final concentration was adjusted to 10 nM from 10 μM to 10 nM and added to the culture solution. The day before the experiment, 2x10 cells⁶Prepared in RPMI-1640 medium supplemented with 10% inactivated fetal bovine serum so that the number of cells is 2 × 10 2 per well into a 96-well plate.^FiveIt was sowed to be 0.1 piece / 0.1 ml. 0.1 ml of the above medium containing 40 nM phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) was added, and the mixture was incubated at 37 ° C., 5% CO2.₂/ 95% air and cultured overnight. After the cells were washed with the above medium and PMA was removed, the prepared test compound was added, and LPS and interferon gamma were added at final concentrations of 100 ng / ml and 10 U / ml, respectively. After further overnight culture, the TNF-α and IL-1β concentrations in the culture supernatant were measured. Each cytokine was quantified using a quantification kit manufactured by Amersham. The results are shown in Table 4. IC₅₀Indicates a test compound concentration exhibiting 50% inhibition of cytokine production.
[0051]
[Table 4]

[0052]
Test Example 3 Effect on elevated blood nitrogen oxide concentration
When NO is produced in a living body due to a biological defense reaction against infection or an immune abnormality, it is quickly metabolized to nitrite and nitric acid, and the blood nitrogen oxide concentration (NOx) increases. Therefore, the effect of the test compound on the increase in blood NOx concentration was examined using experimental animals.
Female BALB / c mice (7 weeks old) were divided into 6-8 animals per group. In the test group, the test compound was suspended in a 0.5% methylcellulose aqueous solution, and 10 mg / kg was orally administered. The control group was similarly administered with the solvent. One hour later, LPS (10 mg / kg) was intraperitoneally administered to the test group and the control group, and blood was collected 6 hours after the LPS administration, and the serum nitrate ion + nitrite ion concentration was measured. Nitrate ions were converted to nitrite ions by nitrate reductase and quantified by the fluorescence method using the above-mentioned DAN as the total nitrite ion concentration. Table 5 shows the inhibition rate of the test group with respect to the control group.
[0053]
[Table 5]

[0054]
【The invention's effect】
The compound (I) of the present invention has a nitric oxide (NO) production inhibitory action and a cytokine production inhibitory action, and is a heart disease, autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disease, infectious disease, sepsis, sepsis It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases such as tick shock.

Claims

formula:

[Wherein, R ¹ represents a group represented by the formula : OR ^1a (wherein R ^1a represents a C _1-6 alkyl group ) , X represents a methylene group, a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, Y is a C _1-6 alkyl methylene group which may based on have or C _1-6 nitrogen atom which may have an alkyl group, ring a is C _1-6 alkyl group, a phenyl group and a halogen atom A 6- membered ring which may be further substituted with 1 to 4 members selected from Ar, Ar is a halogen atom, a C _1-4 alkyl group, a C _1-4 alkoxy group, a C _1-4 alkoxy-carbonyl group, a carboxyl group; , Nitro group, cyano group, hydroxy group, C _1-4 alkanoylamino group, C _3-6 cycloalkyl group, C _6-10 aryl group, halogeno C _1-4 alkyl group, halogeno C _1-4 alkoxy group, C _1-4 alkylthio group, C _1-4 alkyl Rusulfonyl group, C _1-4 alkanoyl group, 5-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, C _1-4 alkyl-carbamoyl group, C _1-4 alkoxy-carbonyl-C _1-4 alkyl-carbamoyl group and 1, A C _6-14 aryl group _optionally having a substituent selected from the group consisting of 3-diacylguanidino-C _1-4 alkyl groups has the formula:

The group represented by the formula:

The group represented by the, m is a 1, n is shows the 1. However, when X is a methylene group, Y represents a methylene group which may have a C _1-6 alkyl group . Or a salt thereof.

Ring A is a C _1-6 alkyl group , 6- membered ring optionally substituted with phenyl or halogen, R ¹ is OR ^1a and R ^1a is a C _1-6 alkyl group, Ar is a halogen atom, C _1-4 alkyl Group, C _1-4 alkoxy group, C _1-4 alkoxy-carbonyl group, carboxyl group, nitro group, cyano group, hydroxy group, C _1-4 alkanoylamino group, C _3-6 cycloalkyl group, C _6-10 Aryl group, halogeno C _1-4 alkyl group, halogeno C _1-4 alkoxy group, C _1-4 alkylthio group, C _1-4 alkylsulfonyl group, C _1-4 alkanoyl group, 5-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, C _1-4 alkyl-carbamoyl groups, C _1-4 alkoxy-carbonyl-C _1-4 alkyl-carbamoyl groups and 1,3-diacylguanidino-C _1-4 al The compound according to claim 1, which is a phenyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a kill group .

The compound according to claim 2 , wherein R ^1a is an ethyl group.

Ar is a halogenophenyl group, _{C 1-4} alkylphenyl group or a halogen and C _1-4 compound of claim 2, wherein alkyl is a substituted phenyl group.

Ar is the formula:

The compound according to claim 2 , wherein R ³ represents a halogen atom or a C _1-4 alkyl group, and ring B may be further substituted with a halogen atom.

Ar is the formula:

^6. The compound according to claim 5 , wherein R ^3a and R ^3b are the same or different and each represents a halogen atom.

R ¹ is a group represented by the formula OR ^{1 a} (R ^{1 a} represents a C _1-6 alkyl group),

A group represented by the formula:

X represents a methylene or oxygen atom, Y represents a methylene or —NH—, Ar has 1 or 2 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and C _1-6 alkoxy The compound according to claim 1, which represents an optionally substituted phenyl group.

A group represented by the formula:

Wherein X represents methylene and Y represents methylene, or X represents an oxygen atom, Y represents —NH—, and Ar represents a phenyl group optionally having two halogen atoms. Item 1. The compound according to Item 1.

Ethyl 6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene-1-carboxylate, ethyl (+)-6-[(2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl] -1-cyclohexene -1-carboxylate or ethyl 3-[(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] -3,6-dihydro-2H-pyran-4-carboxylate.

formula:

[Wherein, R ¹ represents a group represented by the formula : OR ^1a (wherein R ^1a represents a C _1-6 alkyl group ) , X ¹ represents a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, Is a 6- membered ring which may be further substituted with 1 to 4 groups selected from a C _1-6 alkyl group, a phenyl group and a halogen atom, Z ¹ is a leaving group, m is 1 , n is 1 It shows you. And a compound represented by the formula:

(Wherein R ⁴ is a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, Ar is a halogen atom, a C _1-4 alkyl group, a C _1-4 alkoxy group, a C _1-4 alkoxy-carbonyl group, a carboxyl group, a nitro group, Group, cyano group, hydroxy group, C _1-4 alkanoylamino group, C _3-6 cycloalkyl group, C _6-10 aryl group, halogeno C _1-4 alkyl group, halogeno C _1-4 alkoxy group, C _{1- 4} _{alkylthio, C 1-4} alkylsulfonyl _{group, C 1-4} alkanoyl group, 5-membered aromatic heterocyclic group, a carbamoyl _{group, C 1-4} alkyl - carbamoyl _{group, C 1-4} alkoxy - carbonyl _{-C 1- 4} alkyl - carbamoyl group and 1,3-diacylguanidino _{-C 1-4} good _{C 6-14} ants may have a substituent group selected from the group consisting of alkyl groups . Compounds represented by showing a Lumpur group) or formula that comprises reacting a salt thereof:

(Where formula:

The group represented by the formula:

The other symbols are as defined above. ) Or a salt thereof.

formula:

[Wherein, R ¹ represents a group represented by the formula : OR ^1a (wherein R ^1a represents a C _1-6 alkyl group ) , X represents a methylene group, a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, Z ² represents a leaving group, and ring A represents a 6- membered ring which may be further substituted with 1 to 4 selected from a C _1-6 alkyl group, a phenyl group and a halogen atom,

The group represented by the formula:

The group represented by the, m is a 1, n is shows the 1. Or a salt thereof and a formula:

_Wherein Y ¹ represents a methylene group which may have a C _1-6 alkyl group , Ar represents a halogen atom, a C _1-4 alkyl group, a C _1-4 alkoxy group, a C _1-4 alkoxy-carbonyl. Group, carboxyl group, nitro group, cyano group, hydroxy group, C _1-4 alkanoylamino group, C _3-6 cycloalkyl group, C _6-10 aryl group, halogeno C _1-4 alkyl group, halogeno C _1-4 Alkoxy group, C _1-4 alkylthio group, C _1-4 alkylsulfonyl group, C _1-4 alkanoyl group, 5-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, C _1-4 alkyl-carbamoyl group, C _1-4 alkoxy - have a carbamoyl group and a 1,3-diacylguanidino _{-C 1-4} substituents selected from the group consisting of alkyl groups - carbonyl _{-C 1-4} alkyl Expression, characterized in that the oxidation had C _6-14 by reacting a compound represented by an aryl group), and then the sulfide obtained.:

(Wherein each symbol is as defined above), or a method for producing a salt thereof.

formula:

[Wherein, R ¹ represents a group represented by the formula : OR ^1a (wherein R ^1a represents a C _1-6 alkyl group ) , X represents a methylene group, a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, Y is a C _1-6 alkyl methylene group which may based on have or C _1-6 nitrogen atom which may have an alkyl group, ring a is C _1-6 alkyl group, a phenyl group and a halogen atom A 6- membered ring which may be further substituted with 1 to 4 members selected from Ar, Ar is a halogen atom, a C _1-4 alkyl group, a C _1-4 alkoxy group, a C _1-4 alkoxy-carbonyl group, a carboxyl group; , Nitro group, cyano group, hydroxy group, C _1-4 alkanoylamino group, C _3-6 cycloalkyl group, C _6-10 aryl group, halogeno C _1-4 alkyl group, halogeno C _1-4 alkoxy group, C _1-4 alkylthio group C _1-4 alkylsulfonyl _{group, C 1-4} alkanoyl group, 5-membered aromatic heterocyclic group, a carbamoyl _{group, C 1-4} alkyl - carbamoyl _{group, C 1-4} alkoxy - carbonyl _{-C 1-4} alkyl - carbamoyl A C _6-14 aryl group _optionally having a substituent selected from the group consisting of a group and a 1,3-diacylguanidino-C _1-4 alkyl group has the formula:

The group represented by the formula:

The group represented by the, m is a 1, n is shows the 1. However, when X is a methylene group, Y represents a methylene group which may have a C _1-6 alkyl group . ] The pharmaceutical composition containing the compound or its salt represented by these.

13. The pharmaceutical composition according to claim 12 , which is a nitric oxide (NO) and / or cytokine production inhibitor.

The pharmaceutical composition according to claim 12 , which is a prophylactic / therapeutic agent for heart disease, autoimmune disease or septic shock.