JP4103037B2 - Diaphragm cleaning hollow fiber membrane and method for producing the same - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、中空糸膜、特に血液透析治療で使われる透析液の清浄化用の中空糸膜およびその製造方法に関する。より詳しくは、特定のモデル溶質の透過性能をある一定範囲内に制御することで、膜抵抗が少なく、かつ安全性の高い透析液を供給できる中空糸膜およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液透析は、末期慢性腎不全患者の治療に用いられる。患者より導き出した血液は、ダイアライザー内で血液透析膜を介して、透析液と接触し、老廃物が透析液へ移動することにより血液は浄化され、浄化された血液は患者体内に戻される。透析液は、血液透析膜を介するものの、血液と接触するため、古くから透析液の清浄化にはさまざまな努力が為されてきた。
【０００３】
例えば、透析液を作製する水道水に含まれるアルミニウムが、体内に流入することにより、透析脳症を引き起こす危険性があるとして、透析液を作製する水道水は、現在では逆浸透膜、活性炭、イオン交換樹脂などにより処理され、極めて純度の高い純水として供給されるようになっている。
【０００４】
また、1980年代後半より、透析アミロイドーシスの原因物質であるβ2ミクログロブリンを積極的に除去するため、一般にハイパフォーマンスメンブレンと呼ばれる細孔径の大きな血液透析膜が普及している。さらに、拡散を原理とする透析では、β2ミクログロブリンなどの中・高分子量物質の除去に限界があるため、透析にろ過を組合わせた血液透析ろ過も多くの施設で実施されている。近年、血液透析ろ過において、ろ過により濃縮された血液を透析液により希釈するオンライン血液透析ろ過と呼ばれる手法が確立された。
【０００５】
このような、ハイパフォーマンスメンブレンを使った血液透析や、オンライン血液透析ろ過では、従来にも増して、安全性の高い、清浄化された透析液が必要である。透析液作製に用いられる水道水は、逆浸透膜、イオン交換樹脂、活性炭などにより処理されるが、透析液を作製する段階でのさまざまなコンタミが問題となっている。透析液は、電解質や糖を含むため、菌の温床になり易く、せっかく純粋な水が供給されても、透析液を作製し、貯蔵、送液する部分で、菌が繁殖してしまう。菌体そのものは、血液透析膜を通過することはできないが、菌体の死骸とその分解物は、分子量が数千から百万程度であり、その一部が透析膜を通って、透析患者体内に流入し、発熱等の副作用を引き起こすことが知られている。
【０００６】
エンドトキシンと呼ばれるこれらの、菌体の死骸および細胞膜の構成成分を除去し、清浄化され、安全性の高い透析液を供給するため、透析液のエンドトキシン濃度のガイドラインが作成された。一般の血液透析ではエンドトキシン濃度は50EU/L以下、オンライン血液透析では1EU/L以下が目標とされている。
【０００７】
このように、高度に清浄化された透析液は、透析液作製タンクやポンプ、ベッドサイドまでの回路、透析装置の消毒や清掃だけでは達成が困難であり、ダイアライザーに供給される直前に透析液清浄化フィルターを設置し、患者に入る直前で、エンドトキシンをカットすることが広く行われている。
【０００８】
この透析液清浄化フィルターには、ダイアライザーをそのまま転用したり、一般的に使われている限外濾過フィルターが多く用いられている。しかしながら、血液透析治療における透析液流量は500mL/minであり、使用する膜の透水性が低いと、透析液清浄化フィルターによる圧力損失が大きく、透析装置のポンプ容量を越えてしまい、ポンプの故障や、異常背圧による装置の停止トラブルを起すことがあった。
【０００９】
従来、透析液清浄化フィルターとしても使用可能と思われるポリスルホン中空繊維膜およびその製造方法が開示されている。（例えば、特許文献1参照）。しかしながら、この中空繊維膜は、内表面の緻密層の細孔径が小さく、透析液ろ過を長時間実施すると目詰まりを起こし、圧力損失が大きくなる問題がある。また、ポリエチレングリコールを非溶媒として使用しているため、製膜溶液の粘度が高くなりすぎ、ノズルからの吐出異常が発生しやすい。また、比較的分子量の高いポリエチレングリコールを使用するため、出来上がった中空糸膜にポリエチレングリコールが残留しやすく、これを洗浄除去することが困難である等の問題があった。
【００１０】
【特許文献１】
特許第２７０３２６６号公報（第１−６頁）
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、透析液清浄化用中空糸膜において、透析装置のポンプ負荷が少く、高い透水性と吸着による高いエンドトキシン除去性能を有し、安全性の高い透析液を供給できる透析液清浄化中空糸膜およびその製造方法を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、高い透水性とエンドトキシン除去性能を有する下記（１）乃至（２）の透析液清浄化中空糸膜である。
（１）ポリスルホン系ポリマーからなり、内径が１５０μm以上４００μm以下、膜厚が２５μm以上１００μm以下、透水性が３００ｍＬ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以上１６００ｍｌ／ｍ２・ｈｒ・ｍｍＨｇ以下、アルブミンのふるい係数が０．０４以上０．３以下であり、分子量７万のデキストランのふるい係数が０．５以上１．０以下であり、濃度１万〜１０万ＥＵ／Ｌのエンドトキシン水溶液を膜面積１ｍ２あたり５００ｍＬ／ｍｉｎで１０Ｌ全量ろ過させたときの、ろ液エンドトキシン濃度が１ＥＵ／Ｌ以下であり、さらに３７℃で２０００〜３０００ＥＵ／Ｌのエンドトキシン含有水を１０００ｍＬ／ｍｉｎの流量で送液した際、一週間後の入口圧力が２００ mmHg 以下である、吸着によりエンドトキシンを除去することを特徴とする透析液清浄化用中空糸膜。
（２）ポリスルホン系ポリマー、溶媒、非溶媒からなる３成分系製膜溶液、芯液に水の比率を５０重量％以上とする水溶液、製膜溶液中の非溶媒にトリエチレングリコールを使用し、溶媒に対する非溶媒の割合を７０重量％〜１３０重量％とし、ノズル吐出温度を６０℃以上９０℃以下とし、乾湿式紡糸におけるエアギャップ長を３０ｃｍ以上６０ｃｍ以下とし、凝固浴の温度を５０℃以上８０℃以下とすることにより得られる中空糸膜であって、内径が１５０μ m 以上４００μ m 以下、膜厚が２５μ m 以上１００μ m 以下、透水性が３００ｍＬ／ｍ ２ ・ｈｒ・ｍｍＨｇ以上１６００ｍｌ／ｍ ２ ・ｈｒ・ｍｍＨｇ以下、アルブミンのふるい係数が０．０４以上０．３以下であり、分子量７万のデキストランのふるい係数が０．５以上１．０以下であり、濃度１万〜１０万ＥＵ／Ｌのエンドトキシン水溶液を膜面積１ｍ ２ あたり５００ｍＬ／ｍｉｎで１０Ｌ全量ろ過させたときの、ろ液エンドトキシン濃度が１ＥＵ／Ｌ以下であり、さらに３７℃で２０００〜３０００ＥＵ／Ｌのエンドトキシン含有水を１０００ｍＬ／ｍｉｎの流量で送液した際、一週間後の入口圧力が２００ mmHg 以下である、吸着によりエンドトキシンを除去することを特徴とする透析液清浄化用中空糸膜、である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１４】
エンドトキシンは疎水性高分子表面に吸着する性質を有しており、本発明の透析液清浄化用中空糸膜は、エンドトキシンを吸着させるために疎水性高分子よりなる。疎水性高分子としては、ポリスルホン系ポリマー、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレートなどが挙げられるが、ポリスルホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系ポリマーが、成型性、エンドトキシン吸着性に優れ好適に使用できる。また、ポリスルホン系ポリマーの中では、ガラス転移温度がより高く、耐熱性、耐薬品性に優れるポリエーテルスルホンが、特に好ましい。一方、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの親水性高分子を添加すると水濡れ性は向上するが、エンドトキシンの吸着性が低下するため、本発明の中空糸膜およびその製造においては添加しない方が好ましい。
【００１５】
使用する中空糸膜モジュールの形状により、中空糸膜の内径の最適値は異なる。小型モジュールの場合、単位モジュール体積あたりの膜面積が大きく出来る点で中空糸内径が小さい方が有利である。モジュールが大きくなると、それに従って中空糸膜が長くなり、中空糸膜内部を通過する透析液の圧力損失が大きくなり、分離効率が低下するので中空糸内径を大きくする必要がある。本発明において、中空糸膜の内径は150μm以上400μm以下である。さらに、180μm以上とすることで、中空糸内部を通過する透析液の圧力損失を低下させることができるので好ましく、300μm以下とすることで、単位モジュール体積あたりの膜面積を大きく出来るので好ましい。
【００１６】
本発明において、中空糸膜の膜厚は25μｍ以上100μｍ以下である。透析液清浄化用中空糸膜の場合、通常外圧式濾過（中空糸膜の外側から内側に濾過）が用いられることが多く、膜厚を25μｍより大きくすることで、外圧により中空糸膜が潰れてしまうことを防ぐことができる。また、膜厚を100μｍ以下にすることで、単位モジュール体積あたりの膜面積を大きく出来るので好ましい。膜厚を大きくすることで透析液が膜内部を通過する時の接触面積を増加させ、エンドトキシン除去性能を向上することが出来、中空糸膜の耐圧性も向上することができるが、一方中空糸外径が太くなり、単位モジュール体積あたりに充填できる中空糸本数が少なくなり濾過面積が小さくなるので、中空糸膜の膜厚は35μm以上80μm以下がさらに好ましい。45μｍ以上60μm以下が特に好ましい。
【００１７】
本発明において、中空糸膜の透水性は300mL/m2・hr・mmHg以上、1600mL/m2・hr・mmHg以下である。中空糸膜の透水性が300mL/m2・hr・mmHgより小さいと、透析液をろ過する時の圧力損失が大きくなり、透析装置のポンプ負荷が大きくなる。また、圧力損失を下げるために膜面積を大きくすると、モジュールが大型化する。一方、中空糸の透水性が1600mL/m2・hr・mmHgを超えると、圧力損失は低下し膜面積を小さくすることができるが、膜細孔径がエンドトキシンの阻止可能な範囲を超えて大きくなり、エンドトキシンが透過しやすくなる。中空糸膜の透水性は400mL/m2・hr・mmHg以上がより好ましく、500mL/m2・hr・mmHg以上が特に好ましい。
【００１８】
本発明の中空糸膜のアルブミンの篩い係数は0.04以上0.3以下である。アルブミンは分子量67000の球状たんぱく質であるが、アルブミンの篩い係数を、小さくすることは、膜の細孔径を小さくすることを意味し、エンドトキシンの透過を防ぐ点から好ましいが、細孔径を小さくすると、透水性も一緒に下がる傾向にある。アルブミンの篩い係数を0.04以上とすることで、中空糸膜の透水性を容易に前記範囲（300mL/m2・hr・mmHg以上）とすることができる。一方、細孔径を大きくすると透水性は向上するが、エンドトキシンが透過しやすくなることがある。エンドトキシンの透過を防ぐためには、アルブミンの篩い係数を0.3以下とすることが好ましい。一般にエンドトキシンの分子量は数千から100万程度と言われており、アルブミンが通過できる膜では、細孔のサイズ的にエンドトキシンが通過できると考えられるが、本発明の中空糸膜の場合、エンドトキシンの除去のほとんどが吸着による効果である。細孔径を大きくすることで、透水性も向上するので、アルブミンの篩い係数は0.06以上がより好ましく、0.10以上とすることが特に好ましい。
【００１９】
本発明の中空糸膜の分子量７万のデキストランの篩い係数は0.5以上1.0以下である。分子量７万のデキストランとアルブミン（分子量67000）は分子量が近いにも拘らず、篩い係数が２つの溶質間で異なる。その理由はわからないが、本発明の中空糸膜において透水性が高く、かつエンドトキシン除去性能が高い特長を発揮する原因と考える。分子量７万のデキストランの篩い係数を小さくするとは、膜の細孔径を小さくすることを意味するが、同時に透水性が低下するため、分子量7万のデキストランのふるい係数を０．５以上とすれば透水性を前記範囲（300mL/m2・hr・mmHg以上）に設定しやすくなる。なお篩い係数は、その定義から1.0を超えることはない。
【００２０】
本発明の中空糸膜は濃度１万〜10万EU/Lのエンドトキシン水溶液を膜面積１m2あたり500mL/minで10L全量ろ過させたときの、ろ液エンドトキシン濃度が1EU/L以下であることを特徴とする。ろ液のエンドトキシン濃度が1EU/L以下であるとは、ろ液中に実質的にエンドトキシンを含まないことを意味し、安全な透析液を供給できるので好ましい。
【００２１】
また、本発明は疎水性高分子、溶媒、非溶媒からなる３成分系製膜溶液を、芯液に水溶液を用いる乾湿式紡糸により得られる中空糸膜の製造方法において、製膜溶液中の非溶媒にトリエチレングリコールを使用し、溶媒に対する非溶媒の割合を７0重量％〜1３0重量％とし、ノズル吐出温度を60℃以上90℃以下とし、乾湿式紡糸におけるエアギャップ長を５cm以上60cm以下とし、凝固浴の温度を50℃以上80℃以下とすることにより得られる透析液清浄化中空糸膜の製造方法である。
【００２２】
溶媒は、非プロトン系有機溶媒が好ましく、例えばＮ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが使用できる。
【００２３】
非溶媒は、溶媒とは混じりあうが、疎水性高分子を溶解しない物質であり、一般的にアルコール類や水が用いられるが、本発明ではトリエチレングリコールを使用する。前記溶媒を使用した際、トリエチレングリコールは、製膜溶液中に高い比率で混入できる。本発明において、トリエチレングリコールの製膜溶液中の溶媒に対する割合を70重量%〜130重量％とすることで、出来上がった膜の細孔径を小さくしてエンドトキシンの通過を防ぎ、かつ多孔度を高めることで、透水性を高めることが出来る。また、トリエチレングリコールは、一般的に非溶媒に用いられるポリエチレングリコールに比べ分子量が低く、製膜溶液の粘度を低くできるため可紡性が高い。また、紡糸後の中空糸膜に残留した場合の洗浄による除去効率が高い。
【００２４】
製膜溶液のポリマー濃度は、疎水性高分子の種類や重合度により一概に決まらないが、ポリスルホン系ポリマーの場合は20重量%前後、特に15重量%から25重量%の範囲が好ましい。
【００２５】
本発明の中空糸膜は、一般的な乾湿式紡糸法により製造されるが、製膜溶液をノズルから押し出す際の、ノズル温度は、中空糸の可紡性や出来上がった中空糸膜の性能に大きな影響を与える。本発明の場合、ノズル温度は60℃以上90℃以下が好ましい。ノズル温度を高くすることで、中空糸膜内表面のスキン層部分の厚みを下げ、出来上がった膜の細孔径を大きくし、透水性を高めることができるが、芯液に水溶液を使用するので、ノズル温度を100℃以上とすると、芯液が沸騰してしまい紡糸ができなくなる。また90℃を超えると、沸騰はしないが、芯液中に溶け込んでいる気体が泡となって発生し、紡糸中の糸切れの原因となることがある。また、本発明の製膜溶液は、非溶媒であるトリエチレングリコールを多量に含むため、製膜溶液の粘度が比較的高く、ノズル温度が60℃を下回ると、製膜溶液の粘度が高いためノズルからの吐出状態が不良となりやすい。
【００２６】
芯液は、水あるいは、水と溶媒および非溶媒の混合溶液を用いることが出来る。芯液は、ノズルから製膜溶液と一緒に吐出されるので、芯液の組成は中空糸膜内表面のスキン層形成と、出来上がった中空糸膜の性能と構造に大きな影響を与える。一般的に芯液の溶媒濃度を高めることで、細孔径は大きくなる。本発明の場合、使用する疎水性高分子の種類、製膜溶液の組成、ノズル温度により、同じ芯液濃度でも得られた中空糸膜の性能は異なるので、目標性能によって最適な芯液濃度を決定することが好ましいが、水の比率を50重量%以下とすると、内表面の凝固が極端に遅くなり、内表面の細孔径が大きくなり、エンドトキシン除去性能が低下することがある。
【００２７】
乾湿式紡糸におけるエアギャップ長は、出来上がった膜の構造と性能に大きな影響を与える。本発明におけるエアギャップ長は5cm以上60cm以下である。エアギャップ長を5cmより長くすることで、中空糸膜外側表面のスキン層形成を防ぐことができ、アルブミンの篩い係数を低く保ったまま、透水性を高めることができる。これは外表面スキン層が透水性に対して抵抗となるためと考えられる。ただし、60ｃｍを超えると、重力によってノズル直下の糸切れが増え、また複数本の中空糸を同時に紡糸するときに、エアギャップ部で、吐出した中空糸が融着することがある。
【００２８】
本発明において、凝固浴の温度もまた、中空糸の性能に大きな影響を与える重要な因子である。本発明の凝固浴温度は50℃以上80℃以下である。凝固浴の温度を50℃以上に高めることでアルブミンの篩い係数を低く保ったまま透水性の高い膜を得ることが出来る。凝固浴温度は、エアギャップ部での中空糸膜形成に影響を与えると考えられる。すなわち、凝固浴温度を高くすることでエアギャップ部温度も上昇し、これにより吐出された製膜溶液の相分離が促進され、中空糸膜外側表面のスキン層の形成を抑制するとともに、中空糸膜内部の支持層部分の抵抗を下げる効果があると考えられる。80℃を超えると、作業効率や安全性が低下する可能性がある。
【００２９】
本発明で得られた中空糸膜は、中空糸膜内表面にスキン層を有するが、ＳＥＭによる一万倍による観察で、細孔を認める。すなわち、膜の細孔サイズとしては、比較的大きな分子を透過させることができる膜である。このことは、分子量７万のデキストランの篩い係数が0.5を超える値を持つことからも明らかである。それにも拘らず、高いエンドトキシンの除去性能を有することから、この膜のエンドトキシン分離機構が篩い分けではなく、主に膜への吸着によるためと考えることが出来る。また、本発明の中空糸膜は、膜断面中にスポンジ構造とボイド構造の両方を持ち、外表面には0.1μm程度の細孔を認める。このような構造を持つことが、高い透水性とエンドトキシン除去性能を両立した中空糸膜を得るための好適な条件である。さらに透水性、アルブミンふるい係数、分子量７万のデキストランのふるい係数、エンドトキシンの除去性能を本発明の範囲とするために、芯液の濃度、ノズル温度、エアギャップ長、凝固浴温度の最適化が必要となるが、当業者であれば本明細書の記載内容によって最適条件の探索は容易に実施できる。
【００３０】
【実施例】
以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれによって何ら限定されない。
【００３１】
（中空糸の内径、外径、膜厚の測定）
本発明において、中空糸膜の内径、外径および膜厚は、使用状態、すなわち水に濡れた状態で測定する。５本以上の中空糸の内径を測定し、これの平均値を中空糸内径とする。同時に同一中空糸の外径を測定し、平均外径と平均内径の差の１／２を膜厚とする。
【００３２】
（中空糸膜の透水性の測定）
透水性の測定に関しては、以下の手順で実施する。
中空糸膜を所定本数充填した中空糸膜モジュールを作製する。計算に用いる中空糸膜面積は、測定方法を前記した中空糸外径（ＯＤ）基準とし、接着部分を除いた有功長（Ｌ）から有効膜面積を計算する。中空糸膜外側にFeed液入口を一箇所、中空糸膜内側に濾液出口を一箇所設ける。予め純水にて、中空糸膜およびモジュール内に充填し、内部の空気を除去する。37℃に加温したモジュールに、37℃純水を、500±10mL/minで送液する。濾液出口を大気開放し、Feed液入口の圧力を測定する（Ｐ１）。この時、圧力測定ポイントで水頭圧差が生じないように、大気開放した濾液出口、Feed液入口圧力測定ポイントの高さを調節する。次に、中空糸膜を充填していないモジュール（Ｐ１測定と同一のケース）と同一回路を接続し、同様に500±10mL/minで37℃純水を送液し、この時のFeed液入口圧力を測定する（Ｐ２）。ここで、（Ｐ１−Ｐ２）は、中空糸膜で純水をろ過した時の正味の膜間圧力差である。次に下記式により中空糸膜の透水性（ＵＦＲ）を計算する。
ＵＦＲ＝５００（ｍＬ／ｍｉｎ）×６０（ｍｉｎ／ｈｒ）÷Ａ（ｍ2）÷（Ｐ１−Ｐ２）（ｍｍＨｇ）
ここでＡ（ｍ2）＝ＯＤ×Ｌ×中空糸本数
【００３３】
（ふるい係数の測定）
ふるい係数は以下の方法により測定する。
中空糸膜を所定本数充填した中空糸膜モジュールを準備する。中空糸膜内側にFeed液の入口、出口を設け、中空糸膜外側に濾液出口を設け、測定前に予め純水でプライミングし、モジュール内の空気を除去した後37℃で保温する。Feed側に、37℃溶液を膜面積１m2あたり200mL/minで送液し、膜面積１m2あたり30mL/minの割合でろ過する。ろ過されなかったFeed液はモジュールの中空糸内側に設けたFeed液出口から外部に流出する。ろ過開始後30min後に、Feed液入口濃度（Ｃｉ）、Feed液出口濃度（Ｃｏ）、濾液濃度（Ｃｆ）を測定し、以下の式によりふるい係数（Ｓ．Ｃ．）を測定する。
Ｓ．Ｃ．＝２×Ｃｆ÷（Ｃｉ＋Ｃｏ）
溶質や膜の種類により、溶質が膜に吸着し、物質収支が合わないことがあるが、本発明の目的上、濾液中に含まれる溶質濃度が重要であり、ふるい係数の測定は上記式で行う。
溶質にアルブミンを用いる時にはpHを7.5±1に調整したリン酸バッファーに1.0重量%の濃度となるようアルブミン（例えば、ナカライテスク 牛血製アルブミン（Ｆ−Ｖ））を溶解する。濃度は、波長280nmのＵＶ吸光度により測定する。
分子量７万のデキストランを溶質に用いる時は0.01 重量%の濃度となるように純水に溶解し濃度はアンズロン硫酸法により測定する。
【００３４】
（エンドトキシン阻止性能の測定）
エンドトキシン除去性能は以下のように測定する。
中空糸膜を所定本数充填したモジュールを準備する。モジュールの中空糸外側にFeed液入口を１箇所、モジュールの中空糸内側に濾液出口を一箇所設け、測定前に予め純水でプライミングし、モジュール内の空気を除去した後。37℃で保温する。Feed側に、37℃の純水を、膜面積１m2あたり500mL/minの割合で送液し、全量ろ過する。回路やケースに付着したエンドトキシンによる測定誤差を無くすため、５時間ろ過を続ける。エンドトキシン濃度を１万〜１０万ＥＵ／Ｌになるように純水に溶解したエンドトキシン水溶液を、中空糸膜面積１m2あたり、500mL/minの濾過速度で、10Lろ過させた時の濾液中のエンドトキシン濃度を測定する。エンドトキシン濃度は、リムルステストワコー（和光純薬）を使用して測定する。
【００３５】
（実施例1）
ポリエーテルスルホン（住友化学工業(株)製4800P）20重量部、トリエチレングリコール（三井化学(株)製）40重量部、及びN−メチル２−ピロリドン（三菱化学(株)製）40重量部を混合、5時間攪拌して均一透明な製膜溶液を調製した。この時のN−メチル２−ピロリドンに対するトリエチレングリコールの比率は100重量％である。この製膜溶液を減圧脱泡後、外径300μm、内径200μmの環状ノズルより3.0ml/minの速度で、ノズル温度70℃、内部凝固液（RO水90重量部、トリエチレングリコール5重量部、N−メチル２−ピロリドン5重量部）2.5ml/minを導入しながら、エアギャップ管内に押し出した。300mmの空中走行後、75℃の凝固浴に導いて凝固させ、60m/minの速度で中空糸を巻き取った。この時のノズルドラフトは0.8であった。その後80℃、1時間の遠心熱水洗浄で残存溶媒とトリエチレングリコールを除去し、外径298μm、内径195μm、膜厚51.5μmの中空糸を得た。可紡性は良好で、24時間の紡糸中、吐出不良、糸切れなどの問題はなかった。得られた中空糸膜1.5ｇを100mLの純水中に70℃、1hr浸漬し、得られた溶出液をガスクロマトグラフィーで分析したが、溶媒であるＮ−メチル２−ピロリドンおよびトリエチレングリコールは検出されなかった。
【００３６】
該中空糸をSEMで観察したところ、中空糸の内表面には1万倍で細孔が認められ、断面観察では、内表面に緻密なスキン層が存在し、該緻密層に接してスポンジ構造とボイド構造が認められた。外表面は0.1μm程度の細孔が認められた。
【００３７】
（比較例１）
非溶媒をポリエチレングリコール（分子量600）に変更した以外は、実施例1と同じ条件で紡糸した。非溶媒をポリエチレングリコールとしたため、製膜溶液の粘度が上昇し、24時間の紡糸中、ノズルからの吐出不良のため、糸切れが合計５回発生したが、外径294μm、内径192μm、膜厚51μmの中空糸を得た。実施例１と同様に溶出試験を実施したところ、Ｎ−メチル２−ピロリドンは検出されなかったが、中空糸重量あたり6ppmのポリエチレングリコールが検出された。非溶媒にポリエチレングリコールを使用すると、分子量が大きいため同条件で中空糸を洗浄しても残留しやすく、また、紡糸原液の粘度が高くなるためノズル背圧が上昇し、紡糸性が低下した。
該中空糸をSEMで観察したところ、中空糸の内表面には1万倍でも細孔が認められず、断面観察では、内表面に緻密なスキン層が存在し、該緻密層の外側には、ボイドを認めず、全体がスポンジ構造であった。外表面は0.1μm程度の細孔が認められた。
【００３８】
（比較例２）
ポリエーテルスルホン20重量部、トリエチレングリコール30重量部、及びN−メチルピロリドン（三菱化学(株)製）50重量部を混合した以外は、実施例１と同様に紡糸を行い、外径302μm、内径200μm、膜厚51μmの中空糸を得た。可紡性は良好で、24時間の紡糸中、吐出不良、糸切れなどの問題はなかった。溶出物試験ではＮ−メチル２−ピロリドンおよびトリエチレングリコールは検出されなかった。
【００３９】
該中空糸をSEMで観察したところ、中空糸の内表面には1万倍でも細孔が認められず、断面観察では、内表面に緻密なスキン層が存在し、該緻密層に接してフィンガーライク構造のボイドが認められた。外表面は0.1μm程度の細孔が認められた。
【００４０】
（比較例３）
凝固浴温度を40℃とした以外は、実施例１と同様に紡糸を行った。外径298μm、内径202μm、膜厚48μmの中空糸を得た。溶出物試験ではＮ−メチル２−ピロリドンおよびトリエチレングリコールは検出されなかった。該中空糸をSEMで観察したところ、中空糸の内表面には1万倍で細孔が認められ、断面観察では、内表面と外表面に緻密なスキン層が存在し、該緻密層に接してフィンガーライク構造のボイドが認められた。外表面は１万倍でも細孔は認められなかった。
【００４１】
（比較例４）
エアギャップ長を3cmとした以外は、実施例１と同様に紡糸を行った。外径299μm、内径199μm、膜厚50μmの中空糸を得た。溶出物試験ではＮ−メチル２−ピロリドンおよびトリエチレングリコールは検出されなかった。該中空糸をSEMで観察したところ、中空糸の内表面には1万倍で細孔が認められ、断面観察では、内表面と外表面に緻密なスキン層が存在し、該緻密層に接してフィンガーライク構造のボイドが認められた。外表面は１万倍でも細孔は認められなかった。
【００４２】
（比較例５）
芯液の組成をRO水40重量部、N-メチルー２−ピロリドン30重量部、トリエチレングリコール30重量部とした以外は、実施例１と同様に紡糸を行った。外径300μm、内径199μm、膜厚50.5μmの中空糸を得た。溶出物試験ではＮ−メチル２−ピロリドンおよびトリエチレングリコールは検出されなかった。該中空糸をSEMで観察したところ、中空糸の内表面には1万倍で0.1μmの大きさの細孔が認められ、断面観察では、明確なスキン層は認められず、断面はほぼ全域にわたってスポンジ構造であった。
【００４３】
（参考例１）
ポリエーテルスルホン20重量部、トリエチレングリコール50重量部、及びN-メチルピロリドン（三菱化学(株)製）30重量部を混合し、5時間攪拌したが、均一透明な製膜溶液を得ることができず紡糸が出来なかった。非溶媒の比率が高すぎるため、相分離し、均一な溶液にならなかったためと考えられた。
【００４４】
（参考例２）
ノズル温度を95℃とした以外は実施例１と同様に紡糸を実施したが、ノズル吐出部でエアーが発生し、頻繁にノズル直下で糸切れが発生し、中空糸膜を採取できなかった。ノズル温度が高すぎ、芯液から溶解していた気体が発生したため可紡性が著しく低下したと考えられた。
【００４５】
（参考例３）
エアギャップを１ｍとした以外は実施例１と同様に紡糸を実施したが、ノズル直下で頻繁に糸切れが発生し中空糸膜を採取できなかった。エアギャップが長すぎ、糸が重力に耐え切れなかったためと考えられた。
【００４６】
（実施例２）
実施例１で得られた中空糸膜を約１万本充填したモジュールを作製した。外径基準の膜面積は１．７m2であった。膜性能を評価したところ、透水性（UFR）は700ml/hr・m2・mmHg、アルブミンの篩係数は0.15、分子量7万のデキストランのふるい係数は0.89、エンドトキシン阻止実験の濾液側ET濃度は≦1.0EU/Lであり、濾液側にエンドトキシンは検出されなかった。
【００４７】
（比較例６〜１０）
比較例１から５で得られた中空糸膜を用い、実施例２と同様にモジュールを作製し、膜性能を評価した。結果を表１に示す。
【００４８】
（比較例１１）
市販の血液透析膜である、セルローストリアセテート製ダイアライザー（FB-150F、ニプロ(株)）を用い、実施例２と同様に膜性能を評価した。結果を表１に示す。
【００４９】
（比較例１２）
市販の透析膜である、ポリスルホン製ダイアライザー（PS-1.6UW、川澄化学(株)）を用い、実施例２と同様に膜性能を評価した。結果は表１に示す通り、エンドトキシン阻止実験において、濾液側にエンドトキシンの通過が認められた。市販のポリスルホン製ダイアライザーは親水性高分子であるポリビニルピロリドンが含まれており、疎水性が低いため、エンドトキシンの吸着性能が低いと考えられた。
【００５０】
【表１】
（実施例３および比較例１３〜１７）
実施例２および比較例５から１２の膜性能評価のエンドトキシン阻止実験において、濾液側にエンドトキシンが検出されなかった６種類のモジュールを使用して、エンドトキシン除去ランニングテストを実施した。0.2μｍの微粒子カットフィルターにてろ過した水道水を、それぞれのモジュールに37℃で1000mL/minの割合で送液し、全量ろ過を１週間連続して行った。実験中、毎日、送液中、濾液中のエンドトキシン濃度を測定し、エンドトキシン阻止性能を評価すると共に、Feed液入口圧力を測定し、モジュールの目詰まりを評価した。送液中のエンドトキシン濃度は期間中、2000〜3000EU/Lで安定していた。また、ろ過を開始してから入口圧が200mmHgを超えるまでの時間を測定した。これは一般の透析液供給装置のポンプに負荷を与えない安定運転時の圧力上限を意味する。また、入口圧力が750mmHgを超えた時点で実験を中止した。結果を表２に示す。この中で、実施例3は一週間の連続ろ過実験中、入口圧力は200mmHg以下に保たれ、ろ液ET濃度も検出限界以下であった。一方、比較例14〜17は、ろ液ET濃度は低いものの、入口圧力が750mmHgを超えたため一週間の連続ろ過ができなかった。比較例13は、一週間後の入口圧力は750mmHg以下であったが、125時間後に入口圧力が200mmHgを超えてしまった。
【００５２】
【表２】
【発明の効果】
本発明の中空糸膜は、透水性能、エンドトキシン除去性能が高く、透析装置に負担を与えることなく、高度に清浄化された透析液を供給することができる。また、本発明の中空糸膜製造方法により、前記特徴を有する中空糸膜の製造が可能となる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a hollow fiber membrane, particularly a hollow fiber membrane for cleaning dialysate used in hemodialysis treatment, and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a hollow fiber membrane that can supply a dialysate with low membrane resistance and high safety by controlling the permeation performance of a specific model solute within a certain range, and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
Hemodialysis is used to treat patients with end-stage chronic renal failure. The blood derived from the patient comes into contact with the dialysate through the hemodialysis membrane in the dialyzer, the blood is purified by moving the waste to the dialysate, and the purified blood is returned to the patient. Although the dialysate passes through the hemodialysis membrane, since it comes into contact with blood, various efforts have been made to clean the dialysate for a long time.
[0003]
For example, tap water used to make dialysate is now a reverse osmosis membrane, activated carbon, ion, because there is a risk of causing dialysis encephalopathy when aluminum contained in tap water used to make dialysate flows into the body. It is treated with an exchange resin or the like and supplied as pure water with extremely high purity.
[0004]
In addition, since the late 1980s, in order to actively remove β2 microglobulin which is a causative substance of dialysis amyloidosis, a hemodialysis membrane having a large pore diameter generally called a high performance membrane has been widely used. Furthermore, dialysis based on diffusion has limitations in removing medium and high molecular weight substances such as β2 microglobulin, so hemodiafiltration combined with dialysis and filtration is also carried out in many facilities. In recent years, in hemodiafiltration, a technique called online hemodiafiltration has been established in which blood concentrated by filtration is diluted with dialysate.
[0005]
Such hemodialysis using a high performance membrane and online hemodiafiltration require a safer and more purified dialysis solution than ever before. The tap water used for dialysate preparation is treated with a reverse osmosis membrane, ion exchange resin, activated carbon, etc., but various contaminations at the stage of preparing the dialysate are problematic. Since the dialysate contains electrolytes and sugars, it tends to be a hotbed of bacteria, and even if pure water is supplied, the bacteria will propagate in the part where the dialysate is prepared, stored, and sent. Although the fungus body itself cannot pass through the hemodialysis membrane, the dead body of the fungus body and its degradation product have a molecular weight of about several thousand to one million, and part of it passes through the dialyzer membrane and passes through the body of the dialysis patient. It is known to cause side effects such as fever.
[0006]
In order to remove these microbial carcasses and cell membrane components, called endotoxins, and provide a clean, highly safe dialysate, guidelines for dialysate endotoxin concentration were created. For general hemodialysis, the endotoxin concentration is set to 50 EU / L or less, and for online hemodialysis, the target is 1 EU / L or less.
[0007]
Thus, highly purified dialysate is difficult to achieve by simply disinfecting and cleaning the dialysate preparation tank, pump, bedside circuit, and dialyzer, and immediately before being supplied to the dialyzer. It is common practice to install end-to-end toxins just before entering a patient with a cleaning filter.
[0008]
As the dialysate cleaning filter, a dialyzer is used as it is or a commonly used ultrafiltration filter is used. However, the dialysate flow rate in hemodialysis treatment is 500 mL / min, and if the water permeability of the membrane used is low, the pressure loss due to the dialysate cleaning filter is large and the pump capacity of the dialyzer is exceeded, resulting in pump failure. In addition, there was a problem that the device stopped due to abnormal back pressure.
[0009]
Conventionally, a polysulfone hollow fiber membrane that can be used as a dialysate cleaning filter and a method for producing the same have been disclosed. (For example, see Patent Document 1). However, this hollow fiber membrane has a problem that the pore diameter of the dense layer on the inner surface is small and clogging occurs when the dialysate filtration is performed for a long time, resulting in a large pressure loss. In addition, since polyethylene glycol is used as a non-solvent, the viscosity of the film forming solution becomes too high, and abnormal discharge from the nozzle tends to occur. Further, since polyethylene glycol having a relatively high molecular weight is used, there is a problem that polyethylene glycol tends to remain in the completed hollow fiber membrane and it is difficult to remove it by washing.
[0010]
[Patent Document 1]
Japanese Patent No. 2703266 (pages 1-6)
[0011]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a dialysate cleaning hollow fiber membrane for cleaning dialysate that has a low pump load on the dialyzer, has high water permeability and high endotoxin removal performance due to adsorption, and can supply a highly safe dialysate. It is to provide a hollow fiber membrane and a method for producing the same.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention is the following dialysate-purified hollow fiber membrane having high water permeability and endotoxin removal performance (1) to (2).
(1)Made of polysulfone polymer,The inner diameter is 150 μm or more and 400 μm or less, the film thickness is 25 μm or more and 100 μm or less, and the water permeability is 300 mL / m.2・ Hr ・ mmHg or more 1600ml / m2· Hr · mmHg or less, the sieve coefficient of albumin is 0.04 or more and 0.3 or less, the sieve coefficient of dextran having a molecular weight of 70,000 is 0.5 or more and 1.0 or less, and the concentration is 10,000 to 100,000 EU / L endotoxin aqueous solution with a membrane area of 1 m2The filtrate endotoxin concentration is 1 EU / L or less when 10 L of total volume is filtered at 500 mL / min.Furthermore, when the endotoxin-containing water of 2000 to 3000 EU / L was fed at a flow rate of 1000 mL / min at 37 ° C., the inlet pressure after one week was 200 mmHg Remove endotoxin by adsorption, which isA hollow fiber membrane for cleaning dialysate, characterized in that
(2)Polysulfone polymer, Solvent, non-solvent ternary film-forming solution, core liquidSet the water ratio to 50% by weight or moreTriethylene glycol is used as the non-solvent in the aqueous solution and the film-forming solution, the ratio of the non-solvent to the solvent is set to 70 wt% to 130 wt%, the nozzle discharge temperature is set to 60 ° C. to 90 ° C., and air in dry and wet spinning Gap length30cm to 60 cm and the temperature of the coagulation bath to 50 ° C. to 80 ° C.The hollow fiber membrane obtained by this, the inner diameter is 150μ m 400μ or more m Below, film thickness is 25μ m 100μ or more m Hereinafter, the water permeability is 300 mL / m. 2 ・ Hr ・ mmHg or more 1600ml / m 2 · Hr · mmHg or less, the sieve coefficient of albumin is 0.04 or more and 0.3 or less, the sieve coefficient of dextran having a molecular weight of 70,000 is 0.5 or more and 1.0 or less, and the concentration is 10,000 to 100,000 EU / L endotoxin aqueous solution with a membrane area of 1 m 2 When the total amount of 10 L was filtered at 500 mL / min per filtrate, the filtrate endotoxin concentration was 1 EU / L or less, and 2000-3000 EU / L of endotoxin-containing water was fed at 37 ° C. at a flow rate of 1000 mL / min. The inlet pressure after one week is 200 mmHg The following is a hollow fiber membrane for dialysis fluid purification, characterized in that endotoxin is removed by adsorption.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is described in detail below.
[0014]
Endotoxin has a property of adsorbing to the surface of a hydrophobic polymer, and the hollow fiber membrane for dialysis fluid cleaning of the present invention is made of a hydrophobic polymer for adsorbing endotoxin. Examples of the hydrophobic polymer include polysulfone polymers, polyacrylonitrile, polymethyl methacrylate and the like. Polysulfone polymers such as polysulfone and polyethersulfone are excellent in moldability and endotoxin adsorption and can be preferably used. Among the polysulfone polymers, polyethersulfone having a higher glass transition temperature and excellent heat resistance and chemical resistance is particularly preferable. On the other hand, when a hydrophilic polymer such as polyvinyl pyrrolidone or polyvinyl alcohol is added, the water wettability is improved, but the adsorbability of endotoxin is lowered. Therefore, it is preferable not to add it in the hollow fiber membrane of the present invention and its production.
[0015]
The optimum value of the inner diameter of the hollow fiber membrane varies depending on the shape of the hollow fiber membrane module used. In the case of a small module, it is advantageous that the hollow fiber inner diameter is smaller in that the membrane area per unit module volume can be increased. As the module becomes larger, the hollow fiber membrane becomes longer accordingly, the pressure loss of the dialysate passing through the hollow fiber membrane increases, and the separation efficiency decreases, so it is necessary to increase the hollow fiber inner diameter. In the present invention, the hollow fiber membrane has an inner diameter of 150 μm or more and 400 μm or less. Further, the thickness is preferably 180 μm or more because the pressure loss of the dialysate passing through the hollow fiber can be reduced, and the thickness is preferably 300 μm or less because the membrane area per unit module volume can be increased.
[0016]
In the present invention, the thickness of the hollow fiber membrane is 25 μm or more and 100 μm or less. In the case of a hollow fiber membrane for dialysis fluid purification, external pressure filtration (filtering from the outside to the inside of the hollow fiber membrane) is usually used. By increasing the film thickness to more than 25 μm, the hollow fiber membrane is crushed by the external pressure. Can be prevented. Further, it is preferable to set the film thickness to 100 μm or less because the film area per unit module volume can be increased. By increasing the film thickness, the contact area when dialysate passes through the inside of the membrane can be increased, the endotoxin removal performance can be improved, and the pressure resistance of the hollow fiber membrane can be improved. Since the outer diameter is increased, the number of hollow fibers that can be filled per unit module volume is reduced, and the filtration area is reduced, the thickness of the hollow fiber membrane is more preferably 35 μm or more and 80 μm or less. Particularly preferred is 45 μm or more and 60 μm or less.
[0017]
In the present invention, the water permeability of the hollow fiber membrane is 300 mL / m2・ Hr ・ mmHg or more, 1600mL / m2・ It is below hr · mmHg. Water permeability of hollow fiber membrane is 300mL / m2・ If it is smaller than hr · mmHg, the pressure loss when the dialysate is filtered increases and the pump load of the dialyzer increases. Further, when the membrane area is increased in order to reduce the pressure loss, the module is increased in size. On the other hand, the water permeability of hollow fiber is 1600mL / m2・ If it exceeds hr · mmHg, the pressure loss decreases and the membrane area can be reduced, but the membrane pore diameter increases beyond the range that can be blocked by endotoxin, and the endotoxin easily permeates. The water permeability of the hollow fiber membrane is 400mL / m2・ Hr ・ mmHg or more is more preferable, 500mL / m2・ Hr · mmHg or more is particularly preferable.
[0018]
The sieving coefficient of albumin of the hollow fiber membrane of the present invention is 0.04 or more and 0.3 or less. Albumin is a globular protein with a molecular weight of 67,000, but reducing the sieving coefficient of albumin means reducing the pore diameter of the membrane, which is preferable from the viewpoint of preventing permeation of endotoxin. The water permeability tends to decrease together. By setting the sieving coefficient of albumin to 0.04 or more, the water permeability of the hollow fiber membrane is easily within the above range (300 mL / m2· Hr · mmHg or more). On the other hand, when the pore diameter is increased, the water permeability is improved, but endotoxin may be easily transmitted. In order to prevent endotoxin permeation, the sieving coefficient of albumin is preferably 0.3 or less. In general, the molecular weight of endotoxin is said to be about several thousand to 1 million, and it is considered that endotoxin can pass through the membrane in which albumin can pass due to the size of the pores. However, in the case of the hollow fiber membrane of the present invention, endotoxin Most of the removal is the effect of adsorption. Since the water permeability is improved by increasing the pore diameter, the sieving coefficient of albumin is more preferably 0.06 or more, and particularly preferably 0.10 or more.
[0019]
The sieving coefficient of dextran having a molecular weight of 70,000 in the hollow fiber membrane of the present invention is 0.5 or more and 1.0 or less. Although dextran and albumin with a molecular weight of 70,000 (molecular weight 67000) are close in molecular weight, the sieving coefficient differs between the two solutes. Although the reason is not known, it is considered that the hollow fiber membrane of the present invention exhibits high water permeability and high endotoxin removal performance. Decreasing the sieving coefficient of dextran having a molecular weight of 70,000 means reducing the pore diameter of the membrane, but at the same time, the water permeability is lowered. Therefore, if the sieving coefficient of dextran having a molecular weight of 70,000 is 0.5 or more Permeability is within the above range (300mL / m2・ It becomes easy to set to hr · mmHg or more. The sieving coefficient does not exceed 1.0 because of its definition.
[0020]
The hollow fiber membrane of the present invention is composed of an endotoxin aqueous solution having a concentration of 10,000 to 100,000 EU / L and a membrane area of 1 m.2It is characterized in that the filtrate endotoxin concentration is 1 EU / L or less when a total volume of 10 L is filtered at 500 mL / min. An endotoxin concentration of the filtrate of 1 EU / L or less means that the filtrate is substantially free of endotoxin, and is preferable because a safe dialysate can be supplied.
[0021]
The present invention also provides a method for producing a hollow fiber membrane obtained by dry-wet spinning using a three-component membrane-forming solution comprising a hydrophobic polymer, a solvent, and a non-solvent as an aqueous solution as a core solution. Triethylene glycol is used as the solvent, the ratio of non-solvent to the solvent is set to 70% to 13% by weight, the nozzle discharge temperature is set to 60 ° C. to 90 ° C., and the air gap length in dry and wet spinning is set to 5 cm to 60 cm. This is a method for producing a dialysate-purified hollow fiber membrane obtained by setting the temperature of the coagulation bath to 50 ° C. or higher and 80 ° C. or lower.
[0022]
The solvent is preferably an aprotic organic solvent, and for example, N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like can be used.
[0023]
The non-solvent is a substance that mixes with the solvent but does not dissolve the hydrophobic polymer. Generally, alcohols and water are used. In the present invention, triethylene glycol is used. When the solvent is used, triethylene glycol can be mixed in the film forming solution at a high ratio. In the present invention, the ratio of triethylene glycol to the solvent in the membrane-forming solution is set to 70% by weight to 130% by weight, thereby reducing the pore size of the finished membrane to prevent the passage of endotoxin and increasing the porosity. Thus, water permeability can be increased. Triethylene glycol has a lower molecular weight than polyethylene glycol generally used as a non-solvent, and has a high spinnability because the viscosity of the film-forming solution can be lowered. Moreover, the removal efficiency by washing | cleaning when remaining in the hollow fiber membrane after spinning is high.
[0024]
The polymer concentration of the film-forming solution is not generally determined depending on the type of hydrophobic polymer and the degree of polymerization, but in the case of a polysulfone polymer, it is preferably in the range of about 20% by weight, particularly 15% to 25% by weight.
[0025]
The hollow fiber membrane of the present invention is produced by a general dry-wet spinning method, and the nozzle temperature when extruding the membrane-forming solution from the nozzle depends on the spinnability of the hollow fiber and the performance of the completed hollow fiber membrane. It has a big impact. In the present invention, the nozzle temperature is preferably 60 ° C. or higher and 90 ° C. or lower. By increasing the nozzle temperature, the thickness of the skin layer portion on the inner surface of the hollow fiber membrane can be reduced, the pore size of the finished membrane can be increased, and the water permeability can be increased, but since an aqueous solution is used for the core liquid, If the nozzle temperature is 100 ° C. or higher, the core liquid will boil and spinning will not be possible. When the temperature exceeds 90 ° C., boiling does not occur, but gas dissolved in the core liquid is generated as bubbles, which may cause yarn breakage during spinning. Further, since the film-forming solution of the present invention contains a large amount of non-solvent triethylene glycol, the viscosity of the film-forming solution is relatively high, and when the nozzle temperature is below 60 ° C, the viscosity of the film-forming solution is high. The discharge state from the nozzle tends to be defective.
[0026]
As the core liquid, water or a mixed solution of water and a solvent and a non-solvent can be used. Since the core liquid is discharged together with the membrane forming solution from the nozzle, the composition of the core liquid greatly affects the formation of the skin layer on the inner surface of the hollow fiber membrane and the performance and structure of the completed hollow fiber membrane. Generally, the pore diameter is increased by increasing the solvent concentration of the core liquid. In the case of the present invention, the performance of the hollow fiber membrane obtained at the same core liquid concentration varies depending on the type of hydrophobic polymer used, the composition of the membrane forming solution, and the nozzle temperature. However, if the water ratio is 50% by weight or less, the solidification of the inner surface becomes extremely slow, the pore diameter of the inner surface becomes large, and the endotoxin removal performance may be lowered.
[0027]
The air gap length in dry and wet spinning greatly affects the structure and performance of the finished membrane. The air gap length in the present invention is 5 cm or more and 60 cm or less. By making the air gap length longer than 5 cm, skin layer formation on the outer surface of the hollow fiber membrane can be prevented, and water permeability can be increased while keeping the sieving coefficient of albumin low. This is presumably because the outer surface skin layer becomes resistant to water permeability. However, if it exceeds 60 cm, yarn breakage directly under the nozzle increases due to gravity, and when a plurality of hollow fibers are spun simultaneously, the discharged hollow fibers may be fused in the air gap portion.
[0028]
In the present invention, the temperature of the coagulation bath is also an important factor that greatly affects the performance of the hollow fiber. The coagulation bath temperature of the present invention is 50 ° C. or more and 80 ° C. or less. By increasing the temperature of the coagulation bath to 50 ° C. or higher, a highly permeable membrane can be obtained while keeping the sieving coefficient of albumin low. The coagulation bath temperature is considered to affect the formation of the hollow fiber membrane in the air gap portion. That is, by increasing the coagulation bath temperature, the air gap temperature also increases, thereby promoting phase separation of the discharged membrane-forming solution, suppressing the formation of the skin layer on the outer surface of the hollow fiber membrane, and the hollow fiber It is thought that there is an effect of reducing the resistance of the support layer portion inside the membrane. If it exceeds 80 ℃, work efficiency and safety may be reduced.
[0029]
The hollow fiber membrane obtained by the present invention has a skin layer on the inner surface of the hollow fiber membrane, but pores are observed by observation with a SEM 10,000 times. That is, it is a membrane that can permeate relatively large molecules as the pore size of the membrane. This is also clear from the fact that the sieving coefficient of dextran having a molecular weight of 70,000 has a value exceeding 0.5. Nevertheless, since it has a high endotoxin removal performance, it can be considered that the endotoxin separation mechanism of this membrane is mainly due to adsorption to the membrane, not sieving. The hollow fiber membrane of the present invention has both a sponge structure and a void structure in the membrane cross section, and pores of about 0.1 μm are recognized on the outer surface. Having such a structure is a suitable condition for obtaining a hollow fiber membrane having both high water permeability and endotoxin removal performance. Furthermore, the core fluid concentration, nozzle temperature, air gap length, and coagulation bath temperature can be optimized to make the water permeability, albumin sieving coefficient, dextran sieving coefficient of molecular weight 70,000 and endotoxin removal performance within the scope of the present invention. Although necessary, those skilled in the art can easily search for the optimum condition according to the description in this specification.
[0030]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited at all by this.
[0031]
(Measurement of inner diameter, outer diameter and film thickness of hollow fiber)
In the present invention, the inner diameter, the outer diameter, and the film thickness of the hollow fiber membrane are measured in use, that is, in a wet state with water. The inner diameter of five or more hollow fibers is measured, and the average value thereof is defined as the hollow fiber inner diameter. At the same time, the outer diameter of the same hollow fiber is measured, and ½ of the difference between the average outer diameter and the average inner diameter is taken as the film thickness.
[0032]
(Measurement of water permeability of hollow fiber membrane)
The water permeability is measured according to the following procedure.
A hollow fiber membrane module filled with a predetermined number of hollow fiber membranes is produced. The area of the hollow fiber membrane used for the calculation is calculated based on the effective length (L) excluding the bonded portion, using the measurement method as the standard for the outer diameter of the hollow fiber (OD). One feed liquid inlet is provided outside the hollow fiber membrane, and one filtrate outlet is provided inside the hollow fiber membrane. The hollow fiber membrane and the module are filled with pure water in advance, and the air inside is removed. 37 ° C pure water is sent to the module heated to 37 ° C at 500 ± 10 mL / min. The filtrate outlet is opened to the atmosphere, and the pressure at the Feed liquid inlet is measured (P1). At this time, the heights of the filtrate outlet and feed liquid inlet pressure measurement points that are open to the atmosphere are adjusted so that the head pressure difference does not occur at the pressure measurement points. Next, connect the same circuit to the module that is not filled with the hollow fiber membrane (the same case as P1 measurement), and send 37 ° C pure water at 500 ± 10mL / min. The pressure is measured (P2). Here, (P1-P2) is the net transmembrane pressure difference when pure water is filtered through a hollow fiber membrane. Next, the water permeability (UFR) of the hollow fiber membrane is calculated by the following formula.
UFR = 500 (mL / min) × 60 (min / hr) ÷ A (m2) / (P1-P2) (mmHg)
Where A (m2) = OD x L x number of hollow fibers
[0033]
(Sieving coefficient measurement)
The sieve coefficient is measured by the following method.
A hollow fiber membrane module filled with a predetermined number of hollow fiber membranes is prepared. A feed liquid inlet and outlet are provided inside the hollow fiber membrane, a filtrate outlet is provided outside the hollow fiber membrane, primed with pure water in advance before the measurement, air in the module is removed, and the temperature is kept at 37 ° C. On the Feed side, 37 ° C solution has a membrane area of 1m2Pumped at a rate of 200 mL / min, membrane area 1 m2Filter at a rate of 30 mL / min per unit. The feed liquid that has not been filtered flows out from the feed liquid outlet provided inside the hollow fiber of the module. 30 minutes after the start of filtration, the feed liquid inlet concentration (Ci), the feed liquid outlet concentration (Co), and the filtrate concentration (Cf) are measured, and the sieve coefficient (SC) is measured by the following equation.
S. C. = 2 × Cf ÷ (Ci + Co)
Depending on the type of solute and membrane, the solute may be adsorbed on the membrane and the mass balance may not match.However, for the purposes of the present invention, the concentration of the solute contained in the filtrate is important, and the sieve coefficient is measured by the above formula. Do.
When albumin is used as the solute, albumin (for example, Nacalai Tesque Bovine Blood Albumin (F-V)) is dissolved in a phosphate buffer adjusted to a pH of 7.5 ± 1 to a concentration of 1.0% by weight. The concentration is measured by UV absorbance at a wavelength of 280 nm.
When dextran having a molecular weight of 70,000 is used as a solute, it is dissolved in pure water so as to have a concentration of 0.01% by weight, and the concentration is measured by the azuron sulfate method.
[0034]
(Measurement of endotoxin inhibition performance)
Endotoxin removal performance is measured as follows.
A module filled with a predetermined number of hollow fiber membranes is prepared. After one feed liquid inlet is provided on the outside of the module hollow fiber and one filtrate outlet is provided on the inside of the module hollow fiber, after pre-priming with pure water and removing the air inside the module. Incubate at 37 ° C. On the feed side, 37 ℃ pure water, membrane area 1m2Deliver the solution at a rate of 500 mL / min and filter the whole volume. Continue filtration for 5 hours to eliminate measurement errors due to endotoxin adhering to the circuit or case. An endotoxin aqueous solution dissolved in pure water so that the endotoxin concentration is 10,000 to 100,000 EU / L, a hollow fiber membrane area of 1 m2The endotoxin concentration in the filtrate when 10 L is filtered at a filtration rate of 500 mL / min is measured. Endotoxin concentration is measured using Limulus Test Wako (Wako Pure Chemical Industries).
[0035]
(Example 1)
20 parts by weight of polyethersulfone (Sumitomo Chemical Co., Ltd. 4800P), 40 parts by weight of triethylene glycol (Mitsui Chemicals Co., Ltd.), and 40 parts by weight of N-methyl 2-pyrrolidone (Mitsubishi Chemical Corporation) Were mixed and stirred for 5 hours to prepare a uniform transparent film-forming solution. The ratio of triethylene glycol to N-methyl 2-pyrrolidone at this time is 100% by weight. After defoaming this membrane-forming solution under reduced pressure, the nozzle temperature was 70 ° C, the internal coagulating liquid (RO water 90 parts by weight, triethylene glycol 5 parts by weight, N-methyl 2-pyrrolidone (5 parts by weight) was extruded into the air gap pipe while introducing 2.5 ml / min. After running in the air for 300 mm, the mixture was introduced into a coagulation bath at 75 ° C. to be coagulated, and the hollow fiber was wound up at a speed of 60 m / min. The nozzle draft at this time was 0.8. Thereafter, the remaining solvent and triethylene glycol were removed by centrifugal hot water washing at 80 ° C. for 1 hour to obtain a hollow fiber having an outer diameter of 298 μm, an inner diameter of 195 μm, and a film thickness of 51.5 μm. The spinnability was good, and there were no problems such as discharge failure and yarn breakage during spinning for 24 hours. 1.5 g of the obtained hollow fiber membrane was immersed in 100 mL of pure water at 70 ° C. for 1 hour, and the obtained eluate was analyzed by gas chromatography. N-methyl 2-pyrrolidone and triethylene glycol as solvents were Not detected.
[0036]
When the hollow fiber was observed with an SEM, pores were observed at a magnification of 10,000 on the inner surface of the hollow fiber, and in the cross-sectional observation, a dense skin layer was present on the inner surface, and a sponge structure was in contact with the dense layer. A void structure was observed. On the outer surface, pores of about 0.1 μm were observed.
[0037]
(Comparative Example 1)
Spinning was carried out under the same conditions as in Example 1 except that the non-solvent was changed to polyethylene glycol (molecular weight 600). Since polyethylene glycol was used as the non-solvent, the viscosity of the film-forming solution increased. During spinning for 24 hours, there was a total of 5 yarn breaks due to poor ejection from the nozzle. The outer diameter was 294 μm, the inner diameter was 192 μm, and the film thickness A 51 μm hollow fiber was obtained. When the dissolution test was carried out in the same manner as in Example 1, N-methyl 2-pyrrolidone was not detected, but 6 ppm of polyethylene glycol per hollow fiber weight was detected. When polyethylene glycol was used as the non-solvent, the molecular weight was large, and thus the hollow fiber was likely to remain even after washing under the same conditions. Also, the viscosity of the spinning dope increased and the nozzle back pressure increased, resulting in a decrease in spinnability.
When the hollow fiber was observed by SEM, pores were not recognized even at 10,000 times on the inner surface of the hollow fiber, and in the cross-sectional observation, a dense skin layer was present on the inner surface, and on the outer side of the dense layer. The void was not recognized and the whole was a sponge structure. On the outer surface, pores of about 0.1 μm were observed.
[0038]
(Comparative Example 2)
Spinning was carried out in the same manner as in Example 1 except that 20 parts by weight of polyethersulfone, 30 parts by weight of triethylene glycol, and 50 parts by weight of N-methylpyrrolidone (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) were mixed, and the outer diameter was 302 μm. A hollow fiber having an inner diameter of 200 μm and a film thickness of 51 μm was obtained. The spinnability was good, and there were no problems such as discharge failure and yarn breakage during spinning for 24 hours. N-methyl 2-pyrrolidone and triethylene glycol were not detected in the eluate test.
[0039]
When the hollow fiber was observed with an SEM, no pores were observed on the inner surface of the hollow fiber even at a magnification of 10,000 times. In cross-sectional observation, a dense skin layer was present on the inner surface, and the finger was in contact with the dense layer. Like-like voids were observed. On the outer surface, pores of about 0.1 μm were observed.
[0040]
(Comparative Example 3)
Spinning was performed in the same manner as in Example 1 except that the coagulation bath temperature was 40 ° C. A hollow fiber having an outer diameter of 298 μm, an inner diameter of 202 μm, and a film thickness of 48 μm was obtained. N-methyl 2-pyrrolidone and triethylene glycol were not detected in the eluate test. When the hollow fiber was observed with an SEM, pores were observed at a magnification of 10,000 times on the inner surface of the hollow fiber. In cross-sectional observation, a dense skin layer was present on the inner surface and the outer surface, and the fine layer was in contact with the inner surface. As a result, a finger-like void was observed. No pores were observed on the outer surface even 10,000 times.
[0041]
(Comparative Example 4)
Spinning was performed in the same manner as in Example 1 except that the air gap length was 3 cm. A hollow fiber having an outer diameter of 299 μm, an inner diameter of 199 μm, and a film thickness of 50 μm was obtained. N-methyl 2-pyrrolidone and triethylene glycol were not detected in the eluate test. When the hollow fiber was observed with an SEM, pores were observed at a magnification of 10,000 times on the inner surface of the hollow fiber. In cross-sectional observation, a dense skin layer was present on the inner surface and the outer surface, and the fine layer was in contact with the inner surface. As a result, a finger-like void was observed. No pores were observed on the outer surface even 10,000 times.
[0042]
(Comparative Example 5)
Spinning was carried out in the same manner as in Example 1 except that the composition of the core liquid was 40 parts by weight of RO water, 30 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone, and 30 parts by weight of triethylene glycol. A hollow fiber having an outer diameter of 300 μm, an inner diameter of 199 μm, and a film thickness of 50.5 μm was obtained. N-methyl 2-pyrrolidone and triethylene glycol were not detected in the eluate test. When the hollow fiber was observed with an SEM, the inner surface of the hollow fiber was found to have a pore size of 10,000 μm and a size of 0.1 μm. In the cross-sectional observation, no clear skin layer was observed, and the cross section was almost the entire area. It was a sponge structure.
[0043]
(Reference Example 1)
20 parts by weight of polyethersulfone, 50 parts by weight of triethylene glycol, and 30 parts by weight of N-methylpyrrolidone (Mitsubishi Chemical Corporation) were mixed and stirred for 5 hours, but a uniform transparent film-forming solution could be obtained. I couldn't spin. This was probably because the non-solvent ratio was too high, causing phase separation and not a uniform solution.
[0044]
(Reference Example 2)
Spinning was carried out in the same manner as in Example 1 except that the nozzle temperature was set to 95 ° C. However, air was generated at the nozzle discharge portion, yarn breakage frequently occurred immediately under the nozzle, and the hollow fiber membrane could not be collected. The nozzle temperature was too high, and gas dissolved from the core liquid was generated. Therefore, it was considered that the spinnability was significantly lowered.
[0045]
(Reference Example 3)
Spinning was carried out in the same manner as in Example 1 except that the air gap was set to 1 m. However, yarn breakage frequently occurred just under the nozzle, and the hollow fiber membrane could not be collected. It was thought that the air gap was too long and the yarn could not withstand gravity.
[0046]
(Example 2)
A module filled with about 10,000 hollow fiber membranes obtained in Example 1 was produced. Outer diameter standard membrane area is 1.7m2Met. When membrane performance was evaluated, water permeability (UFR) was 700ml / hr · m2-The sieve coefficient of mmHg and albumin was 0.15, the sieve coefficient of dextran with a molecular weight of 70,000 was 0.89, the ET concentration on the filtrate side in the endotoxin inhibition experiment was ≦ 1.0 EU / L, and no endotoxin was detected on the filtrate side.
[0047]
(Comparative Examples 6 to 10)
Using the hollow fiber membranes obtained in Comparative Examples 1 to 5, a module was produced in the same manner as in Example 2, and the membrane performance was evaluated. The results are shown in Table 1.
[0048]
(Comparative Example 11)
Membrane performance was evaluated in the same manner as in Example 2 using a commercially available hemodialysis membrane dialyzer made of cellulose triacetate (FB-150F, Nipro Corp.). The results are shown in Table 1.
[0049]
(Comparative Example 12)
Membrane performance was evaluated in the same manner as in Example 2 using a polysulfone dialyzer (PS-1.6UW, Kawasumi Chemical Co., Ltd.), which is a commercially available dialysis membrane. As shown in Table 1, in the endotoxin inhibition experiment, the endotoxin passage was observed on the filtrate side. A commercially available polysulfone dialyzer contains polyvinyl pyrrolidone, which is a hydrophilic polymer, and has low hydrophobicity. Therefore, it is considered that endotoxin adsorption performance is low.
[0050]
[Table 1]
(Example 3 and Comparative Examples 13 to 17)
In the endotoxin inhibition experiment of the membrane performance evaluation of Example 2 and Comparative Examples 5 to 12, an endotoxin removal running test was performed using 6 types of modules in which endotoxin was not detected on the filtrate side. Tap water filtered through a 0.2 μm fine particle cut filter was sent to each module at a rate of 1000 mL / min at 37 ° C., and the whole amount was continuously filtered for one week. During the experiment, the endotoxin concentration in the filtrate was measured every day during feeding, and the endotoxin blocking performance was evaluated, and the feed liquid inlet pressure was measured to evaluate the clogging of the module. The endotoxin concentration during feeding was stable at 2000 to 3000 EU / L during the period. Further, the time from the start of filtration until the inlet pressure exceeded 200 mmHg was measured. This means the upper limit of pressure during stable operation without applying a load to the pump of a general dialysate supply apparatus. The experiment was stopped when the inlet pressure exceeded 750 mmHg. The results are shown in Table 2. Among these, in Example 3, during the continuous filtration experiment for one week, the inlet pressure was maintained at 200 mmHg or less, and the filtrate ET concentration was also below the detection limit. On the other hand, in Comparative Examples 14 to 17, although the filtrate ET concentration was low, continuous filtration for one week was not possible because the inlet pressure exceeded 750 mmHg. In Comparative Example 13, the inlet pressure after one week was 750 mmHg or less, but the inlet pressure exceeded 200 mmHg after 125 hours.
[0052]
[Table 2]
【The invention's effect】
The hollow fiber membrane of the present invention has high water permeability and endotoxin removal performance, and can supply a highly purified dialysate without placing a burden on the dialyzer. The hollow fiber membrane production method of the present invention makes it possible to produce a hollow fiber membrane having the above characteristics.
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