JP4101418B2 - Total nutritional fluid - Google Patents

Description

【００１２】
輸液容器が、Ａ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部内にＣ室が含有され、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通する連通用部材を有している請求項１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２記載の総合栄養輸液剤（請求項２３）、
輸液容器が、Ａ室とＢ室の間に連結可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部とは別に、Ａ室またはＢ室にＣ室が設けられており、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通する連通用部材を有している請求項１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１または２２記載の総合栄養輸液剤（請求項２４）、
Ａ室とＢ室の間の隔離壁が弱接着された隔離壁であり、Ｃ室が有する連通用部材は、Ｃ室と連通し得るＡ室またはＢ室内へ突出しており、輸液容器外部から破断し得る請求項２３または２４記載の総合栄養輸液剤（請求項２５）、
Ｃ室が有する連通用部材が破断されたとき、該連通用部材を液中に浮遊させないための変形可能なカバー部材が設けられている請求項２５記載の総合栄養輸液剤（請求項２６）、
輸液容器が、空気透過性容器であり、該空気透過性容器に充填された総合栄養輸液剤が、脱酸素剤とともに気密性容器に封入されている請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６記載の総合栄養輸液剤（請求項２７）。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明は、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる２室を有する輸液容器の、
Ａ室にアミノ酸およびビタミンＣを含有するｐＨが５〜８の輸液、
Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂およびＬ−チロシンを含有するｐＨが２．５〜５の輸液
が充填されており、Ａ室の輸液とＢ室の輸液とを混合したのちの輸液のｐＨが４〜７．５であり、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質が含有されている総合栄養輸液剤に関するものであり、
輸液容器が、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる２室を有する輸液容器であるため、使用混合時の菌汚染の問題がなくなる。
【００１４】
また、患者の生命の維持に必要な成分（アミノ酸、電解質、ビタミン、還元糖）を全て含有させながら、安定に存在させる条件が異なる成分を使用時まで隔離された２室に入れてそれぞれに安定な条件で保存することによって、予め混合させて長期間保存した場合などに生ずる沈殿の生成、変質、着色などの種々の問題を回避することができる。とりわけ、本発明の総合栄養輸液剤においては、ビタミンＢ₂がＬ−チロシンおよび還元糖とともにＢ室の輸液に配合されることにより、ビタミンＢ₂の光安定性が充分に確保されている。また、Ｂ室の輸液はｐＨが２．５〜５に調整されているため、Ｌ−チロシンと還元糖とのメイラード反応による着色も実質的に生じない。
【００１５】
さらに、本発明の輸液剤は、Ａ〜Ｂ室のいずれにも脂肪乳剤を含まないため、細菌が通過できない輸液フィルターにより、除菌することができ、輸液剤を投与する場合に問題となる感染症の危険性をさらに減少させることができる。
【００１６】
成分同士の相互作用より問題が生じることのない成分の組み合わせの具体例としては、前述のＡ室にアミノ酸およびビタミンＣを含有するｐＨが５〜８の輸液、Ｂ室に還元糖、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂およびＬ−チロシンを含有するｐＨが２．５〜５の輸液が充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質が含有されている総合栄養輸液剤があげられる。
【００１７】
前記Ａ室に充填されるアミノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている各種アミノ酸（必須アミノ酸、非必須アミノ酸）があげられ、たとえば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−シスチンなどが例示される。これらのアミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の形態で用いられる必要はなく、無機酸塩（たとえば、Ｌ−リジン塩酸塩、Ｌ−リジン亜硫酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩（１水和物）など）、有機酸塩（たとえば、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩、Ｌ−システインリンゴ酸塩など）、生体内で加水分解可能なエステル体（たとえば、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−メチオニンエチルエステルなど）、Ｎ−置換体（たとえば、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンなど）などの形態で用いてもよい。また、同種または異種のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチド類（たとえばＬ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなど）などの形態で用いてもよい。
【００１８】
なお、Ｌ−チロシンは、ビタミンＢ₂の光安定性を確保する点からＢ室に含まれることが必要であるが、Ａ室にも配合されていてよい。しかし、Ｂ室の輸液におけるＬ−チロシンの配合量が多いほど、ビタミンＢ₂の光安定性が向上するため、Ａ室の輸液とＢ室の輸液に分割して配合することなく、Ｂ室の輸液のみに配合するのが好ましい。また、ビタミンＢ₂の光安定性をさらに向上させるため、Ｂ室の輸液にＬ−トリプトファン、Ｌ−システインを配合することもできる。Ｌ−チロシンがＢ室に含まれる場合も他のアミノ酸の場合と同様に、必ずしも遊離アミノ酸の形態で用いられる必要はなく、無機酸塩、有機酸塩、生体内で加水分解可能なエステル体、Ｎ−置換体、同種または異種のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチド類（たとえば、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなど）の形態で用いてもよい。
【００１９】
これらアミノ酸（Ａ室に含まれるアミノ酸）およびＢ室に含まれるＬ−チロシン）の含有比率としては、患者の生命の維持に必要な成分が含まれている限りとくに限定はなく、通常、この技術分野で既知の指標（▲１▼１９４４年ローズらが決定した必須アミノ酸必要量に基づくＶｕｊ−Ｎ処方のもの、▲２▼１９５７年ＦＡＯの特別委員会報告によるもの、▲３▼１９６５年ＦＡＯ／ＷＨＯの共同委員会報告による人乳または全卵アミノ酸組成に基づくもの、▲４▼血漿中アミノ酸組成のフィッシャー比など）にしたがって、種々の必須アミノ酸と非必須アミノ酸との比率（いわゆるＥ／Ｎ比）、あるいは全アミノ酸に対する必須アミノ酸の比率（いわゆるＥ／Ｔ比）を変化させ配合したもの、あるいは分岐鎖アミノ酸を、必須アミノ酸または非必須アミノ酸に対する比率を考慮しつつ、適宜含有させたものなどが用いられる。
【００２０】
かかるアミノ酸組成の具体例をあげるとすれば、たとえば、術後患者用アミノ酸組成（特開昭５５−３３４４６号公報、同５５−３６４５７号公報）、必須アミノ酸を多く含むアミノ酸組成（特開昭５６−８３１２号公報）、分岐鎖アミノ酸を２９〜３３％含み、新生児期に必須であるＬ−システインの含量を増やしたアミノ酸組成（特公平１−１９３６３号公報）、Ｌ−チロシンとＬ−フェニルアラニンの重量比が１：１２〜１７でＬ−リジンの配合量を全アミノ酸の９．５％以上と多くした新生児や肝機能低下患者用アミノ酸組成（特公平３−２８４０３号公報）、筋タンパクの崩壊を抑制するための分岐鎖アミノ酸のみの組成（特公平４−１４６４６号公報）などがあげられる。
【００２１】
これらのアミノ酸は、前記各特許公報に記載されている組成だけに限らず、これらに基づいて、アミノ酸のうちの数種の組成を改変したもの（たとえば、栄養学的に顕著な相違をもたらさない範囲で必須アミノ酸もしくは非必須アミノ酸を増減させたもの、あるいは必須アミノ酸と非必須アミノ酸の比を維持しつつ必須アミノ酸もしくは非必須アミノ酸を増減させたもの）、組成パターンを維持しつつ濃度やアミノ酸全量に対する比率をかえたもの、さらには栄養学的に等価と理解され得るアミノ酸を相互に置換したもの（たとえば、含硫アミノ酸におけるＬ−システイン、Ｌ−シスチン、Ｌ−メチオニンなど）であっても本発明において好適に使用することができる。
【００２２】
とりわけ、特公平１−１９３６３号公報や同３−２８４０３号公報には栄養学的にすぐれたアミノ酸輸液組成が記載されており、これらの特許公報中に具体的に記載されたアミノ酸組成やアミノ酸パターンをもつアミノ酸輸液、あるいはその栄養学的に同等な範囲で改変されたものを好適に使用することができる。
【００２３】
前記Ａ室に充填されるビタミンＣは、ビタミンＣそのものであってもよく、その誘導体およびその塩であってもよい。具体的には、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩などがあげられる。
【００２４】
Ａ室に充填されるアミノ酸およびビタミンＣを含有する輸液は、該アミノ酸およびビタミンＣがいずれも水溶性であるとともに中性領域で安定であり、１つの輸液中に溶解させても沈殿の生成、変質、着色などがおこらず、安定に存在する点から、ｐＨ５〜８とするのが好ましい。
【００２５】
前記Ｂ室に充填される還元糖としては、生体内でカロリー源として代謝・利用されるものであればよく、とくに限定されないが、ブドウ糖、フルクトース、マルトースなどがあげられる。とくにブドウ糖はエネルギー源として最も生体に利用されやすいため、好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。さらに、必要に応じ、これらの還元糖にソルビトール、キシリトール、グリセリンなどを加えた混合物を用いてもよい。
【００２６】
前記Ｂ室に充填されるビタミンＢ₁としては、従来から使用されているものは何れも使用可能であり、たとえばチアミンであってもよく、その誘導体、具体的には、プロスルチアミン、アクトチアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミンなどや、それらの塩、たとえば塩酸チアミン、硝酸チアミンなどであってもよい。
【００２７】
また、前記Ｂ室に充填されるビタミンＢ₂も、従来から使用されているものが何れも使用可能であり、たとえばビタミンＢ₂（リボフラビン）、ビタミンＢ₂の誘導体であるリン酸リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、それらの塩酸塩などがあげられる。
【００２８】
Ｌ−チロシンは、前述のごとく、ビタミンＢ₂の光安定性を確保するためにＢ室に充填される。
【００２９】
また、ビタミンの光安定性をさらに改善するため、必要に応じ、Ｂ室にＬ−トリプトファン、Ｌ−システインを配合してもよい。
【００３０】
Ｂ室に充填される還元糖、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂およびチロシンを含有する輸液は、これらがいずれも水溶性で、１つの輸液中に溶解させても沈殿の生成、変質、着色などがおこらず、長期間保存しても安定に存在する点からｐＨ２．５〜５、とりわけｐＨ２．５〜４．５とするのが好ましい。
【００３１】
前記Ａ室に充填される輸液とＢ室に充填される輸液とを混合したのちの輸液は、混合時に沈殿形成、変質を生じず、また、患者に投与する際の疼痛を生じない点からｐＨ４〜７．５、とりわけｐＨ４〜７とするのが好ましい。
【００３２】
前記Ａ室および（または）Ｂ室にさらに充填される電解質としては、従来から輸液に用いられている各種水溶性塩があげられる。
【００３３】
たとえば、生体の機能や体液の電解質バランスを維持するうえで必要とされる無機成分（たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、マンガンなどの金属イオンの供給源；塩素、ヨウ素、リンなどの陰イオンの供給源）があげられる。
【００３４】
電解質は、いずれも水溶性が高いものであるため、各室輸液の成分、各室輸液のｐＨなどとの適合性も考慮のうえ、必要に応じて選択のうえ、Ａ室、Ｂ室の輸液のいずれか一方に全てを添加してもよく、Ａ室およびＢ室の輸液に適宜分散して添加してもよい。
【００３５】
電解質のうち、リン供給源であるリンの水溶性塩としては、リン酸またはそのエステルあるいはこれらの塩が好適に用いられる。
【００３６】
リン酸エステルの好ましい例としては、多価アルコールまたは糖のリン酸エステルをあげることができる。多価アルコールのリン酸エステルとしてはグリセロリン酸、マンニトール−１−リン酸、ソルビトール−１−リン酸などがあげられる。糖のリン酸エステルとしては、グルコース−６−リン酸、フルクトース−６−リン酸、マンノース−６−リン酸などがあげられる。これらのリン酸エステルの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩を用いることができ、アルカリ金属塩を好適に用いることができる。
【００３７】
リン酸の塩としては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどのリン酸二水素アルカリ金属、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウムなどのリン酸水素アルカリ金属などがあげられる。
【００３８】
前記電解質のうち、リン酸、リン酸二水素アルカリ金属、リン酸水素アルカリ金属などのリン供給源とカルシウム供給源とは、カルシウム供給源がＡ室の輸液に含有され、リン供給源がＢ室の輸液に含有されているか、またはカルシウム供給源、リン供給源がともにＢ室の輸液に含有されているかの何れかとするのが、リン酸カルシウムの形成を抑制し、かつ、混合後の輸液剤のｐＨを中性域としやすい点から好ましい。
【００３９】
また、前記電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源は、カルシウム供給源がＡ室の輸液に含有され、リン供給源がＢ室の輸液に含有されている場合には、Ａ室の輸液に含有されているのが好ましく、一方、カルシウム供給源、リン供給源が共にＢ室の輸液に含有されている場合には、Ｂ室に含有されているのが好ましい。
【００４０】
前記電解質成分のうち金属イオン供給源の好ましい具体例としては、下記のものがあげられる。
ナトリウム供給源：塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アミノ酸ナトリウム塩、水酸化ナトリウム
カリウム供給源：塩化カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、クエン酸カリウム、アミノ酸カリウム塩、水酸化カリウム
カルシウム供給源：グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、酢酸カルシウム
マグネシウム供給源：硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、アミノ酸マグネシウム塩
亜鉛供給源：硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜鉛、酢酸亜鉛
鉄供給源：硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄
銅供給源：硫酸銅
マンガン供給源：硫酸マンガン
【００４１】
また、陰イオン供給源は、前記金属イオン供給源において金属イオンのカウンターイオンの形で供給することも、アミノ酸、ビタミンなどの塩に含まれる形で供給することもできる。また、塩酸、リン酸などの形で金属イオン供給源、アミノ酸、ビタミンと組み合わせることなく供給することもできる。
【００４２】
Ｌ−リジン亜硫酸塩として亜硫酸塩がＡ室に含まれる場合、亜硫酸が抗酸化作用を有するため、酸化反応による分解などを生じやすい成分（たとえば、ビタミンＣ、Ｌ−トリプトファン）の安定性をよくすることができる。
【００４３】
前述以外の成分でＡ室の輸液に加えられるのが好ましい成分としては、葉酸、ビタミンＨなどがあげられる。
【００４４】
また、前述以外の成分でＢ室の輸液に加えられるのが好ましい成分としては、ビタミンＢ₁₂などがあげられる。
【００４５】
さらに、前述以外の成分でＡ室の輸液およびＢ室の輸液のいずれに加えられていてもよい成分としては、パントテン酸類、ビタミンＢ₆、ニコチン酸類などがあげられる。
【００４６】
前記葉酸およびビタミンＨ（ビオチン）は、そのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。葉酸およびビタミンＨはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩として用いることもできる。
【００４７】
前記ビタミンＢ₁₂もそのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。具体的には、シアノコバラミン、酢酸ヒドロキシコバラミン、メチルコバラミンなどがあげられる。
【００４８】
また、前記パントテン酸類、ビタミンＢ₆およびニコチン酸類も、そのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。具体的には、パントテン酸類の誘導体としては、パンテノールなどが、ビタミンＢ₆（ピリドキシン）の誘導体としてはリン酸ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサシンなどがあげられる。また、パントテン酸類は、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩などの塩の形で、ビタミンＢ₆は塩酸塩などの塩の形で用いてもよい。ニコチン酸類としてはニコチン酸アミド、ニコチン酸などがあげられ、これらは塩の形で使用することもできる。
【００４９】
前記各輸液のｐＨ調整に用いられるｐＨ調整剤としては、生理的に許容できるものであればとくに限定されず、たとえば各種の有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基を使用することができるが、有機酸が好適に用いられる。前記有機酸としては、たとえばクエン酸、酢酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸などがあげられ、無機酸としては塩酸、リン酸などをあげることができる。一方、有機塩基としてはクエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、マロン酸ナトリウムなどをあげることができ、無機塩基としては水酸化アルカリ金属などをあげることができる。
【００５０】
前記のごとき、本発明の総合栄養輸液剤を形成するＡ室の輸液、Ｂ室の輸液の容積比は、２０〜２０００：１０〜２５００であるのが好ましい。
【００５１】
本発明の輸液剤においては、Ａ室〜Ｂ室の輸液を混合したのちの輸液１０００ｍｌ中に含まれる各成分の量が、アミノ酸１０〜５５ｇ（Ｌ−チロシン０．０３〜１．０ｇを含む）、ビタミンＣ２５〜１３０ｍｇ、還元糖５０〜５００ｇ、ビタミンＢ₁１〜５０ｍｇ、ビタミンＢ₂１．０〜１０ｍｇ、電解質としては、カルシウム３〜１５ｍＥｑ、リン１〜２０ｍｍｏｌ、亜鉛０〜３０μｍｏｌ、マグネシウム２〜１５ｍＥｑ、カリウム１０〜３５ｍＥｑ、ナトリウム１５〜７０ｍＥｑ、塩素０〜８０ｍＥｑ、鉄４〜１００μｍｏｌ、銅０．５〜４０μｍｏｌ、マンガン１．０〜６０μｍｏｌ、ヨウ素０．３〜１μｍｏｌの濃度で使用するのが好ましい。
【００５２】
また、本発明の総合栄養輸液剤の他の態様として、前記Ａ室およびＢ室以外に、Ａ室またはＢ室と連結可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなくＡ室およびＢ室に充填された輸液と混合することができるＣ室を有する輸液容器のＣ室に、脂溶性のビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥを含有するｐＨ４〜８の輸液を配合した輸液をあげることができる。
【００５３】
Ｃ室の輸液に含まれるビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥも、そのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。具体的には、ビタミンＡおよびその誘導体としては、ビタミンＡ₁（レチノール）、ビタミンＡ₂（３−デヒドロレチノール）、ビタミンＡ₃（サブビタミンＡ）、レチネン（ビタミンＡアルデヒド）、ビタミンＡ酸、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどをあげることができる。ビタミンＤおよびその誘導体としてはビタミンＤ₂（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ₃（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ₄、プロビタミンＤ₂（エルゴステリン）、プロビタミンＤ₃（デヒドロコレステリン）などをあげることができる。ビタミンＥおよびその誘導体としてはα−トコフェロール、酢酸トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールなどをあげることができる。
【００５４】
前記ビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥは、いずれもｐＨ４〜８（より好ましくはｐＨ４．５〜７）の領域で安定であり、また、相互作用による変性もないため、これらを１つの輸液に溶解させても沈殿の生成、変質などは生じない。これらは脂溶性ビタミンであり、必要に応じ、水に安定に溶解させるため、溶解補助剤を添加してもよい。溶解補助剤としては、ポリソルベート８０、２０などの界面活性剤、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどの親水性有機溶媒を単独または組み合わせて使用することができる。
【００５５】
かかる３室型総合栄養輸液剤の場合には、脂溶性ビタミンであるビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥを溶解補助剤などにより安定な輸液にしやすく、また、プラスチック製容器の表面に吸収されやすい脂溶性ビタミンは還元糖、アミノ酸に比べて遥かに配合量が少ないため、脂溶性ビタミンを含有する輸液を表面積の小さい容器に充填することができ、プラスチック容器への吸着を抑制して安定性を確保することができる。
【００５６】
Ｃ室の輸液のｐＨは、前述のごとく４〜８であるが、好ましいｐＨは４．５〜７である。
【００５７】
輸液容器としてＡ室〜Ｃ室の３室からなるものを使用する場合の残りのＡ室およびＢ室に充填される輸液のｐＨは、Ａ室の輸液が５〜８、Ｂ室の輸液が２．５〜４．５であるのが好ましく、このとき、Ｃ室の輸液のｐＨを４．５〜７とし、各輸液を混合したのちのｐＨを４〜７にするのが、患者に投与する際の疼痛を生じない点で好ましい。
【００５８】
なお、Ａ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれる輸液に、葉酸およびビタミンＨが含まれており、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれる輸液に、ビタミンＢ₁₂が含まれており、また、Ａ室、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれる輸液にパントテン酸類、ビタミンＢ₆およびニコチン酸類が含まれているのが好ましい。
【００５９】
前記葉酸およびビタミンＨのＡ室およびＣ室への含まれ方にはとくに限定はなく、これら２種のビタミンが単独でまたは両方がＡ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれていればよい。ビタミンＢ₁₂のＢ室およびＣ室への含まれ方にもとくに限定はなく、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれていればよい。また、パントテン酸類、ビタミンＢ₆およびニコチン酸類のＡ室、Ｂ室およびＣ室への含まれ方にもとくに限定はなく、これら３種のビタミンが単独でまたは２種以上でＡ室、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれていればよい。ただし、パントテン酸類がＡ室の輸液に、ビタミンＢ₆およびニコチン酸類がＢ室の輸液に、ビタミンＢ₁₂、葉酸、ビタミンＨおよびビタミンＫがＣ室の輸液に配合されているのがさらに好ましい。
【００６０】
ビタミンＫおよびその誘導体としてはビタミンＫ₁（フィロキノン、フィトナジオン）、ビタミンＫ₂（ファルノキノン）、ビタミンＫ₃（メナジオン）、ビタミンＫ₄、ビタミンＫ₅、ビタミンＫ₆、ビタミンＫ₇などをあげることができる。
【００６１】
本発明の３室型総合栄養輸液剤を形成するＡ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の輸液の容積比は、２０〜２０００：１０〜２５００：１、さらには６０〜３２０：１２０〜４８０：１であるのが好ましい。
【００６２】
前記のごときＡ室〜Ｃ室に充填される各輸液は、いずれも細菌の除去などのためにメンブランフィルターを使用して濾過したのち充填される。本発明の総合栄養輸液剤の各室に充填された輸液には脂肪乳剤が含まれないため、細菌が通過できない０．２μｍの孔径の輸液フィルターを使用して濾過したうえで本発明に用いる輸液容器に充填することができる。
【００６３】
さらに本発明の総合栄養輸液剤は、いずれも加熱滅菌されているのが好ましく、また、Ａ室〜Ｃ室の輸液は予め加熱滅菌したものを各室に無菌的に充填・密封してもよいが、Ａ室およびＢ室またはＡ室〜Ｃ室に輸液を不活性ガス雰囲気下にて充填・密封後、加熱滅菌するのが効率的であるとともに、細菌の混入による弊害を防止することができる点から好ましい。加熱滅菌の方法としては、慣用の方法をいずれも使用することができ、たとえば、高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワー滅菌などの方法により行なうことができる。
【００６４】
本発明の輸液剤は、充填前に加熱滅菌を行なう場合でも、充填後に加熱滅菌を行なう場合でも、Ａ室〜Ｃ室の輸液は沈殿の生成、変質、着色を生じず、また、含有成分の加熱処理による分解・減少も最小限に抑制することができる。
【００６５】
また、各室に収容される輸液には、加熱滅菌時および保存時の着色を防止するために着色防止剤（たとえば、チオグリセロール、ジチオスレオトールなど）を添加してもよい。着色防止剤の添加量は、輸液に対して、通常１％程度以下とするのが好ましい。
【００６６】
なお、Ａ室および（または）Ｃ室に収容される輸液には、抗酸化剤として、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸の塩基性アミノ酸塩（たとえば、Ｌ−リジン亜硫酸塩）などの亜硫酸塩を添加してもよい。これらのうち、Ｌ−リジン亜硫酸塩、亜硫酸水素ナトリウムを添加するのが好ましい。また、これらの添加量は、輸液に対して５０００ミリモル／リットル程度未満とするのが好ましい。また、亜硫酸の塩基性アミノ酸塩を亜硫酸塩として使用する場合には、亜硫酸塩として含まれるアミノ酸の量も含めて、亜硫酸塩以外のアミノ酸の配合量を調整しなければならない。なお、Ｂ室にはビタミンＢ₁が含有されているので、この分解を防ぐためにＢ室には亜硫酸塩を添加することは好ましくない。また、Ｂ室に収容される輸液には、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの緩衝剤を添加してもよい。これらの添加量は、輸液に対して、通常１％程度以下である。
【００６７】
本発明の３室型総合栄養輸液剤のさらに具体的な例として、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の、Ａ室に、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−システイン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、ビタミンＣ、パントテン酸類および亜硫酸塩を含有するｐＨ５〜８の輸液、Ｂ室に、ブドウ糖、Ｌ−チロシン、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆およびニコチン酸類を含有するｐＨ２．５〜４．５の輸液、Ｃ室に、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ₁₂、葉酸、ビタミンＨおよび溶解補助剤を含有するｐＨ４．５〜７の輸液が充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質が含有されており、かつ、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合したのち輸液のｐＨが４〜７であり、Ａ室の輸液、Ｂ室の輸液およびＣ室の輸液の容積比が２０〜２０００：１０〜２５００：１であり、加熱滅菌された総合栄養輸液剤があげられる。
【００６８】
ここに、電解質としては、カルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源、亜鉛供給源およびリン供給源をあげることができ、Ａ室の輸液にカルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源を配合し、Ｂ室の輸液にリン供給源を配合するか、またはＢ室にカルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源、亜鉛供給源およびリン供給源のすべてを配合するかの何れかとするのが好ましい。
【００６９】
本発明の総合栄養輸液剤のより好ましい具体例としては、前記具体例においてＡ室〜Ｃ室の輸液を混合したのちの輸液１０００ｍｌ中に各成分が次表記載の範囲となるように配合されている輸液剤をあげることができる。
【００７０】
【表３】

【００７１】
本発明の総合栄養輸液剤に使用する輸液容器としては、▲１▼Ａ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部内にＣ室が含有され、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通可能な連通用部材を有している輸液容器、▲２▼Ａ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部とは別に、Ａ室またはＢ室にＣ室が設けられており、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通する連通用部材を有している輸液容器などがあげられる。前記Ａ室とＢ室の間の隔離壁は弱接着された隔離壁であり、Ｃ室が有する連通用部材が破断されたとき、該連通用部材を液中に浮遊させないための変形可能なカバー部材が設けられているのが好ましい。
【００７２】
つぎに、本発明の３室型総合栄養輸液剤に使用する、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器について具体的に説明する。
【００７３】
図１に、本発明に使用する輸液容器の一例を示す。図１において、１は本発明に使用する輸液容器、２はＡ室、３はＢ室、５はＡ室とＢ室とを、使用時に連通する隔離手段（以下、連通可能な隔離手段ともいう）、６はＣ室が有する連通用部材１１（図２を参照）を破断させたとき、該連通用部材を液中に浮遊させないための変形可能なカバー部材、７はＣ室４（図２を参照）を含有する輸液供給部、８は懸垂孔、９、１０は密封シール部を表わす。
【００７４】
輸液容器１は、ある程度の耐熱性のある軟質合成樹脂、たとえばポリオレフィン類（たとえばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重合体、ポリプロピレンとポリエチレンまたはポリブテンとの混合物、前記ポリオレフィンの部分架橋物、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸エステル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸共重合体、エチレン−無水マレイン酸共重合体など）、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体、フッ化エチレン−塩化ビニリデン共重合体、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート）、ナイロン、スチレン系エラストマーなどを単独でまたはこれら重合体を適宜混合して得られる混合物で形成されるシート、あるいはこれらシートを貼りあわせて形成される多層シートで袋状物を作成し、輸液供給部７を設けた密閉容器である。この容器に使用する耐熱性軟質合成樹脂としては、ポリプロピレンとスチレン系エラストマー（たとえば、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、水素添加スチレン−エチレン−ブタジエン共重合体、水素添加スチレン−イソプレン−スチレン共重合体）との混合物などを使用するのが好ましい。
【００７５】
輸液容器１から輸液供給部７をのぞいた容器本体は前記樹脂をブロー成形することにより形成したもの、前記樹脂から形成された２枚のシートの周縁部を融着して形成したもの、インフレーション成形機により前記樹脂を押し出し成形して筒状に成形したものの両端開口部を融着するなどすることにより製造したもののいずれでもよい。
【００７６】
Ａ室２とＢ室３との間に形成された破断などにより連通可能な隔離手段５は、使用時に隔離手段５で隔離された一方の室を、たとえば外部から押圧することによりシール部が剥離し、輸液が外気にふれることなく混合できるようになっている。
【００７７】
連通可能な隔離手段５は、Ａ室２またはＢ室３を外部から押圧したり握るなどして室内に内圧を生じさせた際に容器本体の周縁部のシール強度および容器本体を形成するシートの破断強度よりも弱い力で破壊または剥離するように輸液容器１を形成する樹脂の特性に応じてシール時の条件（熱シールの場合は金型の温度・押圧力・時間など）を調整して形成される。
【００７８】
Ａ室２とＣ室４との間に形成された連通可能な連通用部材（破断連通用部材）１１の連通前の状態を図２に、連通後の状態を図３にそれぞれ部分断面説明図として示す。
【００７９】
Ｃ室４は、Ａ室２および連通可能な隔離手段５で隔離されたＢ室３からなる筒状の容器本体のＡ室に設けられた輸液供給部７の先端開口を封止する膜１２と、輸液供給部７のＡ室２側に設けられた連通用部材１１に囲まれて形成されている。
【００８０】
連通用部材１１は、Ａ室２の中に突出している。この連通用部材１１は、薄肉脆弱部よりなる周状の破断部１３と、破断部１３の破断操作を行なうためのレバー１４とを有している。破断部１３は、Ｃ室４の縮径部１５とレバー１４の端部とを連結している。レバー１４をカバー部材６とともに把持して横方向に力を加えると、破断部１３が破断して縮径部１５に開口が形成され、Ｃ室４とＡ室２とが連通する。
【００８１】
輸液供給部７と連通用部材１１とは、別部材を接合したものでもよいが、一体に形成されているものが好ましい。
【００８２】
連通用部材１１は、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレートなどの硬質樹脂から形成されている。とくにポリプロピレンが好適に用いられる。連通用部材１１を破断したのち、レバー１４が浮遊しないようにするために変形可能なカバー部材６を設けるのが好ましい。なお、カバー部材６には、Ｃ室に含有される輸液とＡ室、Ｂ室に含有される輸液とが混合されるように、開口した連通部１７が設けられている。
【００８３】
輸液容器１に輸液が充填されたものの製造方法としては、たとえばつぎの方法があげられる。まず所定の大きさ、容量の輸液容器１を形成する部品を製造する。当初、連通可能な隔離手段（弱シール部）５を形成した容器本体の両端は密封シールをしない状態にしておき、Ｂ室３になる側に所定量の輸液を分注し、密封シール部９を密封シールするとともに懸垂口８を形成する。ついで、Ａ室２側に所定量の輸液を分注し、前もってＣ室４を形成し、輸液を分注しておいた輸液供給部７を挿入し、密封シールをする。すなわち、Ｃ室４に予め輸液を分注しておき、Ｃ室４の先端側に膜１２（ポリプロピレン等のプラスチック製等、該先端に熱融着可能な材質があることが好ましい）を装着するとともに、Ａ室２側にカバー部材６を装着する。ついで輸液供給部７を形成するポリプロピレン等のプラスチック製の硬質なチューブ１８に挿入するとともにブチルゴムやイソプレンゴム等のゴム、あるいはスチレン系エラストマー（スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体など）やオレフィン系エラストマー等からなる栓体１６を装着する。このようにして組み立てた輸液供給部７を容器本体の先端開口部の途中まで挿入し、そこを密封シールし、本発明の総合栄養輸液剤は完成する。
【００８４】
本発明においては、容器本体は、ポリプロピレンと水素添加スチレン−エチレン−ブタジエン共重合体の混合樹脂を押出成形により筒状に成形したものを使用するのが好ましい。Ｃ室４および連通用部材１１はポリプロピレン、ポリカーボネートなどの硬質樹脂を用いて一体に成形したものを使用するのが好ましい。
【００８５】
前記輸液容器ではＡ室２にＣ室４を含有する輸液供給部７を設けたが、Ｂ室などほかの部分に設けてもよい。
【００８６】
また、図４に、本発明に使用する輸液容器の他の例を示す。図４において、１ａは本発明に使用する輸液容器、２ａはＡ室、３ａはＢ室、４ａはＣ室、５ａはＡ室とＢ室の間の連通可能な隔離手段、７ａは輸液供給部、８ａは懸垂孔、９ａ、１０ａは密封シール部を表わす。
【００８７】
輸液容器１ａにおけるＡ室２ａ、Ｂ室３ａ、連通可能な隔離手段５ａ、懸垂孔８ａ、密封シール部９ａおよび１０ａは図１の輸液容器１におけるＡ室２、Ｂ室３、連通可能な隔離手段５、懸垂孔８、密封シール部９および１０と同様のものである。Ｃ室４ａはＡ室２ａおよびＢ室３ａからなる筒状の容器本体のＢ室３ａ側に設けられ、輸液容器１におけるＣ室４がＡ室２と連通可能であると同様に、Ｂ室３ａと連通可能な形で形成されている。輸液供給部７ａはＡ室２ａおよびＢ室３ａからなる筒状の容器本体のＡ室２ａ側に設けられている。
【００８８】
Ｃ室４ａは、先端側における外部との境界が膜１２による密封シールおよび栓体１６である代わりに、硬質樹脂製のキャップであることを除き、輸液容器１におけるＣ室４を含有する輸液供給部７と同様のものである。
【００８９】
また、輸液供給部７ａは輸液容器１における輸液供給部７のような特殊な形状のものではなく、通常の輸液製剤に用いられるものである。
【００９０】
輸液容器１ａは輸液容器１と同様に製造することができ、Ｃ室４ａおよび輸液供給部７ａは、輸液容器１におけるＣ室４を含有する輸液供給部７と同様の素材を用いて製造することができる。
【００９１】
輸液容器１ａに輸液が充填されたものも、輸液容器１に輸液が充填されたものを製造する場合と同様に製造することができ、たとえば、連通可能な隔離手段（弱シール部）５ａを形成した容器本体の両端は密封シールしない状態にしておき、Ｂ室３ａになる側に所定量の輸液を分注後、予め輸液を分注し、連通用部材およびカバー部材を密着したＣ室４ａを容器本体の先端開口部の途中まで挿入して、密封シールするとともに懸垂孔８ａを形成する。一方、Ａ室２ａになる側にも所定量の輸液を分注し、輸液供給部７ａを先端開口部の途中まで挿入して、密封シールすることにより、製造することができる。
【００９２】
輸液容器１ａではＡ室２ａ側に輸液供給部７ａを、Ｂ室３ａ側にＣ室４ａを設けたが、逆に、Ｂ室３ａ側に輸液供給部７ａを、Ａ室２ａ側にＣ室４ａを設けてもよく、また、Ａ室２ａまたはＢ室３ａのいずれか一方の側にＣ室４ａおよび輸液供給部７ａを設けてもよい。
【００９３】
本発明の２室型総合栄養輸液剤に使用する、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる２室を有する輸液容器は、前記３室を有する輸液容器からＣ室を除いた容器になるので、別途説明は省略する。
【００９４】
本発明の総合栄養輸液剤は、容器内の輸液の変質を防止するために、さらに酸素非透過性の膜材で外包装してもよい。
【００９５】
前記酸素非透過性の膜材としては、たとえばエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルムなどを中間層として含む３層ラミネートフィルム（たとえば外層がポリエステルフィルム、延伸ナイロンフィルム、延伸ポリプロピレンフィルムなどからなり、内層が未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）、アルミニウム層を含むラミネートフィルム（たとえばポリエステルフィルム−アルミニウム層−未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）、無機質蒸着フィルムを含むラミネートフィルム（たとえばポリエステルフィルム−ケイ素蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、延伸ナイロンフィルム−ケイ素蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム−アルミニウム蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、アルミナ蒸着ポリエステルフィルム−ポリ塩化ビニリデンフィルム−未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）などがあげられる。
【００９６】
また、本発明の総合栄養輸液剤に外包装を施す場合には、必要に応じて、外包装に遮光性、紫外線遮断性を持たせることによって、さらに変質の防止をはかることができる。
【００９７】
本発明の輸液剤が空気透過性容器に充填されたものである場合、上記外包装と輸液剤との間に脱酸素剤を収容してもよく、さらに常法に準じて、真空包装し、または不活性ガス（たとえば、窒素ガス、アルゴンガスなど）を充填してもよい。
【００９８】
前記脱酸素剤としては、たとえば、▲１▼炭化鉄、鉄カルボニル化合物、酸化鉄、鉄粉、水酸化鉄またはケイ素鉄をハロゲン化金属で被覆したもの、▲２▼水酸化アルカリ土類金属もしくは炭酸アルカリ土類金属、活性炭と水、結晶水を有する化合物、アルカリ性物質またはアルコール類化合物と亜二チオン酸塩との混合物、▲３▼第一鉄化合物、遷移金属の塩類、アルミニウムの塩類、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含むアルカリ化合物、チッ素を含むアルカリ化合物またはアンモニウム塩と亜硫酸アルカリ土類金属との混合物、▲４▼鉄もしくは亜鉛と硫酸ナトリウム・１水和物との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、▲５▼鉄、銅、スズ、亜鉛またはニッケル；硫酸ナトリウム・７水和物または１０水和物；およびハロゲン化金属の混合物、▲６▼周期律表第４周期の遷移金属；スズもしくはアンチモン；および水との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、▲７▼アルカリ金属もしくはアンモニウムの亜硫酸塩、亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩；遷移金属の塩類またはアルミニウムの塩類；および水との混合物などを用いることができる。また、市販のものを好適に使用することができ、かかる市販の脱酸素剤としては、たとえば、エージレス（三菱瓦斯化学（株）製）、モデュラン（日本化薬（株）製）などがあげられる。
【００９９】
これら脱酸素剤は本発明の輸液剤に使用する容器に使用する耐熱性軟質合成樹脂に含有させた形で使用することもできる。
【０１００】
本件明細書（実施例を除く）において、輸液成分であるアミノ酸の量は、遊離アミノ酸である場合にはその量を、アミノ酸の塩である場合には遊離アミノ酸に換算した量を、誘導体としている場合には誘導する前の元のアミノ酸の量を、ジペプチド類とした場合には、その構成成分であるアミノ酸のそれぞれに換算しなおした量をベースとするものである。また、輸液成分であるビタミンの量は、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫにはそれぞれに複数種のビタミンが知られているが、これら複数種ビタミンの総和の量をベースとし、各種ビタミンが誘導体として使用される場合には、誘導する前のビタミンの量を、塩として使用される場合には、遊離の形での量をベースとするものである。
【０１０１】
【実施例】
つぎに本発明の総合栄養輸液剤を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０２】
実施例１
［総合栄養輸液剤の製造］
（１）表４に示すアミノ酸のうち、Ｌ−システイン塩酸塩を除くアミノ酸を約８０℃に加温した注射用水（所定量の８０％量）に溶解し、ついで電解質を溶解する。溶解後直ちに室温まで冷却し、Ｌ−システイン塩酸塩、アスコルビン酸、パンテノール、クエン酸（１水和物）および亜硫酸水素ナトリウムを溶解する。コハク酸を用いてｐＨを６．０に調整後全量を４００ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ａ室調合液）。なお、調合液はすべて窒素気流下で調製した。
【０１０３】
【表４】

【０１０４】
（２）表５に示す成分のうち、Ｌ−チロシンを９０℃に加温した注射用水（所定量の７０％量）に溶解する。つぎに、この溶液を６０℃まで冷却し、ブドウ糖とリン酸二水素カリウムを溶解する。室温まで冷却したこの溶液に塩酸チアミン、リン酸リボフラビンナトリウム、塩酸ピリドキシンおよびニコチン酸アミドを溶解し、コハク酸を用いてｐＨ３．５に調整後全量を６００ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ｂ室調合液）。なお、調合液はすべて窒素気流下で調製し、ビタミン混合後は遮光下で調製した。
【０１０５】
【表５】

【０１０６】
（３）表６に示す脂溶性ビタミン（パルミチン酸レチノール、エルゴカルシフェロール、酢酸トコフェロール、フィトナジオン）を所定量のポリソルベート８０（日光ケミカルズ（株）製のＴＯ−１０Ｍ）中に約７０℃で加温溶解する（Ｃ₁液）。別に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で約ｐＨ８に調整した注射用水（所定量の６０％量）に葉酸、ビオチン、ビタミンＢ₁₂（シアノコバラミン）およびプロピレングリコール（エイエス化成（株）製のプロピレングリコール日局品）を約７０℃で加温溶解する（Ｃ₂液）。Ｃ₂液をＣ₁液に撹拌しながら徐々に添加したのち、クエン酸または水酸化ナトリウムの混合液を用いてｐＨ６．２に調整後全量を２．５ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ｃ室調合液）。なお、調合後はすべて窒素気流下、遮光下で調製した。
【０１０７】
【表６】

【０１０８】
（４）Ａ室調合液とＢ室調合液は、ポリプロピレンと水素添加スチレン−エチレン−ブタジエンコポリマーの混合樹脂からなるソフトバッグの弱シール部で隔離された薬剤室にそれぞれ４００ｍＬ（Ａ室）と６００ｍＬ（Ｂ室）を充填する。Ｃ室調合液は環状ポリオレフィン製チューブに２．５ｍＬ充填後、Ａ室に設けた輸液供給部内に装着する。空間部を窒素置換後、各室の開口部を融着密封シールする。密封後、１０５℃で１０分間熱水スプレー滅菌を行なう。
【０１０９】
（５）酸素非透過性膜材（外層が延伸ナイロン、内層がポリエチレン、中間層がエチレン−ビニルアルコール共重合体のラミネートフィルム）からなる外袋に（４）で調製した輸液入りソフトバッグおよび脱酸素剤（エージレス、三菱瓦斯化学（株）製）を入れたのち密封する。
【０１１０】
［Ｂ室輸液剤、Ｃ室輸液剤および３液混合輸液剤の安定性評価］
Ｂ室輸液剤、Ｃ室輸液剤ならびにＡ室輸液剤、Ｂ室輸液剤およびＣ室輸液剤を混合した混合輸液剤の安定性を下記方法によって評価する。結果を表７〜表１０に示す。
【０１１１】
（Ｂ室輸液剤の熱安定性）
実施例１−（２）で得られたＢ室調合液を窒素置換したソフトバッグに充填し、外袋包装を施したサンプルを６０℃の恒温槽に所定の期間保存後、外袋を開封し肉眼で外観を観察した。輸液の着色の指標として４００ｎｍの吸光度を分光光度計により測定した。リン酸リボフラビンナトリウムはルミフラビン蛍光法（化学大辞典（共立出版（株）より１９６０年発行）８６２頁）により、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸アミドは高速液体クロマトグラフ法により、Ｌ−チロシンはアミノ酸分析装置により、測定して定量した。
【０１１２】
【表７】

【０１１３】
（Ｂ室輸液剤の光安定性）
実施例１−（２）で得られたＢ室調合液を窒素置換したソフトバッグに充填し、外袋包装を施した。この検体を褐色の遮光性フィルムで覆い、２５℃で１０００ルクスの蛍光灯で１２００時間照射したのち、外袋を開封し、肉眼で観察した。輸液の着色の指標として４００ｎｍにおける吸光度を分光光度計により測定した。リン酸リボフラビンナトリウムはルミフラビン蛍光法（化学大辞典（共立出版（株）より１９６０年発行）８６２頁）により、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸アミドは高速液体クロマトグラフ法により測定して定量した。
【０１１４】
対照として、褐色の遮光性フィルムのかわりにアルミフィルム（完全遮光フィルム）で覆った検体を同様にして評価した。
【０１１５】
【表８】

【０１１６】
（Ｃ室輸液剤の安定性）
実施例１−（３）で得られたＣ室調合液を窒素置換した環状ポリオレフィン製チューブに充填し、４０℃および５０℃の恒温槽に所定の期間保存後、Ｃ室を開封し、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、フィトナジオン、葉酸、ビタミンＨおよびビタミンＢ₁₂含量を高速液体クロマトグラフ法により定量した。
【０１１７】
【表９】

【０１１８】
（３液混合輸液剤の安定性）
実施例１−（５）で製造したサンプルの外袋を開封してＡ室輸液〜Ｃ室輸液を混合する。混合液の入ったソフトバッグを褐色の遮光性フィルムで覆い、蛍光灯散光下（約８００Ｌｕｘ）室温で保存した。２４時間後および４８時間後に外観を観察し、前記と同様の方法で吸光度、ｐＨおよびビタミン含量（塩酸チアミン、アスコルビン酸）を測定した。
【０１１９】
【表１０】

【０１２０】
実施例２〜１９
表１１〜表１６記載の成分を実施例１と同様に処理して、Ａ室輸液〜Ｃ室輸液を製造し、本発明の総合栄養輸液剤を得る。
【０１２１】
ただし、Ｌ−リジン亜硫酸塩および（または）Ｌ−システインリンゴ酸塩を含有するＡ室調合液の調製においては、これらアミノ酸以外のアミノ酸を先に溶解し、（これに電解質を溶解後）直ちに室温まで冷却し、リン酸リボフラビンナトリウム塩、アスコルビン酸、パンテノールと共にＬ−リジン亜硫酸塩および（または）Ｌ−システインリンゴ酸塩を溶解し、実施例１と同様にｐＨを調整し、メンブランフィルターでの濾過を行なう。
【０１２２】
また、Ｌ−トリプトファンを含有するＢ室調合液の調製においては、Ｌ−チロシンと同時に、Ｌ−トリプトファンを溶解し、Ｌ−システインリンゴ酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩を含有するＢ室調合液の調製においては、リン酸リボフラビン、塩酸ピリドキシンおよびニコチン酸アミドと同時に、Ｌ−システインリンゴ酸、Ｌ−システイン塩酸塩を溶解する。
【０１２３】
さらに、Ｂ室調合液に電解質を配合する場合には、電解質はブドウ糖と同時に溶解する。
【０１２４】
【表１１】

【０１２５】
【表１２】

【０１２６】
【表１３】

【０１２７】
【表１４】

【０１２８】
【表１５】

【０１２９】
【表１６】

【０１３０】
本発明の３室型総合栄養輸液剤のＡ室輸液およびＢ室輸液の製造と同様にして、本発明の２室型総合栄養輸液剤のＡ室輸液およびＢ室輸液を製造することにより、本発明の２室型総合栄養輸液剤を得ることができる。
【０１３１】
【発明の効果】
本発明の総合栄養輸液剤は、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる２室を有する輸液容器の各室に、アミノ酸、ビタミン、電解質および還元糖を特定の区分で配合することにより、患者の生命維持に必要なこれら成分全てを含むとともに、沈殿の生成、変質、着色を生じず、成分の分解・減少も最小限に抑制され、長期間安定に保存することができる。
【０１３２】
具体的には、還元糖を含有する輸液に、Ｌ−チロシンを添加することにより、ビタミンＢ₂は、還元糖輸液中でも、長期間安定に保存される。また、該還元糖輸液のｐＨを２．５〜５に調整することにより、ビタミンＢ₁も安定に配合され、かつ還元糖とＬ−チロシンの間でメイラード反応が生じることもない。さらに、ビタミンＣは、ビタミンＢ₂を同時に配合しないため、アミノ酸輸液中でより安定化される。
【０１３３】
かかる本発明の総合栄養輸液剤は、患者に投与する前に、連通可能な隔離手段で区画されたＡ室〜Ｂ室の輸液を混合したのち、必要に応じて輸液フィルターを通過させたうえで、経静脈的に患者に投与することができ、末梢静脈および中心静脈のいずれを経由して投与してもよい。
【０１３４】
本発明の総合栄養輸液剤は必要時に内容物を外気にさらすことなく混合することができ、使用時の混合操作で菌汚染が生じることもなく、また、脂肪乳剤を含む必要がなく、患者に投与する直前に細菌が通過できない輸液フィルターを通過させることができるため、輸液投与に伴う感染症の危険性を最小限に止めることができる。
【０１３５】
さらに、本発明の総合栄養輸液剤は脂肪乳剤を含まないため、患者臓器への脂肪蓄積、血中トリグリセリド濃度の上昇をきたすこともなく、長期間にわたって投与する場合でも安全性が高い。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に使用される輸液容器の一例を示す概略説明図である。
【図２】図１に示される輸液容器を構成する輸液供給部中の連通用部材が連通する前の状態を示す部分断面説明図である。
【図３】図１に示される輸液容器を構成する輸液供給部中の連通用部材が破断により連通したのちの状態を示す部分断面説明図である。
【図４】本発明に使用される輸液容器の別の例を示す概略説明図である。
【符号の説明】
１、１ａ 輸液容器
２、２ａ Ａ室
３、３ａ Ｂ室
４ 輸液供給部７に含有されるＣ室
４ａ Ｃ室
５、５ａ 連通可能な隔離手段
６、６ａ カバー部材
７ Ｃ室４を含有する輸液供給部
７ａ 輸液供給部
８、８ａ 懸垂孔
９、１０ 密封シール部
１１ 連通用部材
１２ 膜
１３ 破断部
１４ レバー
１５ 縮径部
１６ 栓体
１７ 連通部
１８ チューブ[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention provides vitamin B ₁ , Vitamin B ₂ The present invention also relates to a comprehensive nutritional infusion that can stably store vitamin C for a long period of time. More specifically, amino acids, reducing sugars, vitamin B filled with an infusion container that can be mixed without being exposed to outside air after being communicated, separated by a separating means that can communicate. ₁ , Vitamin B ₂ And a comprehensive nutritional infusion containing vitamin C.
[0002]
[Prior art]
In a comprehensive nutritional transfusion containing amino acids and reducing sugars, when an infusion solution in which amino acids and reducing sugars are dissolved in one solution is heat sterilized, it is markedly colored by the Maillard reaction [Pharmaceutical Journal Vol. 15, No. 9, 1471-1483. (1979)], the lower the pH is, the more stable it is, but it has also been reported that it becomes easier to color rapidly at a pH of 5.5 or higher in the living body ("Protein glycation", Shogakusho, p. 126). .
[0003]
For this reason, as a comprehensive nutritional infusion containing amino acids and reducing sugars, a two-chamber infusion type general infusion solution containing an amino acid solution and a reducing sugar solution in separate chambers and sterilized by heating (Japanese Patent Laid-Open No. Sho 61-103823) Gazette) has been developed and used clinically (Hospital Pharmacy Vol. 25, No. 3, pp. 307-308 (1999)).
[0004]
By the way, in clinical infusion therapy, it is common to add various vitamins to a comprehensive nutritional infusion containing amino acids and reducing sugars before administration, and vitamins are added to clinical use. In order to eliminate complicated operations and avoid the risk of bacterial contamination, it is required to develop a comprehensive nutritional infusion that contains amino acids and reducing sugars in advance and contains vitamins. Formulated nutritional fluids containing amino acids and reducing sugars are not clinically used.
[0005]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-209799 discloses fat emulsion, sugar, vitamin C, vitamin B in the first chamber. ₁ , Vitamin B ₂ Etc., an infusion solution containing an infusion agent containing an amino acid, an electrolyte and the like in the second chamber is disclosed.
[0006]
However, with this two-chamber comprehensive nutritional infusion, fat and vitamin B ₁ Are mixed in the same room, but vitamin B is used to avoid fat breakdown. ₁ Has been adjusted to a neutral pH that cannot be present stably (Japanese Patent Laid-Open No. 9-59150). In addition, administration of fat is not necessarily acceptable for all patients, for example, it cannot be administered to patients with hyperlipidemia, liver damage, thrombosis, diabetic ketosis, etc. This infusion preparation containing a fat emulsion has not yet been put into practical use.
[0007]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-203959 discloses an infusion agent containing an amino acid solution and a reducing sugar solution divided into two chambers. ₂ And vitamin C are added to adjust the pH to 5-7.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention includes all reducing sugars, amino acids, vitamins, and electrolytes, passes through an infusion filter, and vitamin B ₁ , Vitamin B ₂ And a comprehensive nutritional infusion that can stably store vitamin C for a long period of time.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to the following comprehensive nutritional infusion.
[0010]
An infusion container having two chambers which are partitioned by a separating means capable of communication and can be mixed without exposing the contents to outside air after communication.
An infusion with a pH of 5-8 containing amino acids and vitamin C in chamber A;
Reducing sugar and vitamin B in room B ₁ , Vitamin B ₂ And L-tyrosine-containing infusion solution having a pH of 2.5 to 5
The pH of the infusion solution after mixing the infusion solution in room A and the infusion solution in room B is 4 to 7.5, and electrolytes are further contained in the infusion solution in room A and / or room B. A comprehensive nutritional infusion solution (claim 1),
The pH of the infusion in room A is 5 to 8, the pH of the infusion in room B is 2.5 to 4.5, and the pH of the infusion after mixing the infusion in room A and the infusion in room B is 4 to 7 The comprehensive nutrition infusion solution according to claim 1 (claim 2),
The total nutrient infusion solution according to claim 1 or 2, wherein the reducing sugar is glucose (claim 3),
The comprehensive nutritional infusion preparation according to claim 1, 2 or 3, wherein L-tyrosine is not contained in the infusion of room A (claim 4),
The total nutrient infusion solution according to claim 1, 2, 3 or 4 wherein the calcium source is contained in the infusion solution of the A chamber and the phosphorus source is contained in the infusion solution of the B chamber among the electrolytes (Claim 5).
A total nutritional infusion solution according to claim 5, wherein a sodium source, a potassium source, a magnesium source, a chlorine source and a zinc source are contained in the infusion solution of the A room among the electrolytes (Claim 6),
The total nutrient infusion solution according to claim 1, 2, 3 or 4, wherein among the electrolytes, a calcium source and a phosphorus source are contained in the infusion of the B room (claim 7),
The total nutrient infusion solution according to claim 7, wherein a sodium source, a potassium source, a magnesium source, a chlorine source and a zinc source are contained in the infusion solution of the B room among the electrolytes (Claim 8),
The total nutritional infusion according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, wherein the volume ratio of the infusion in room A and the infusion in room B is 20 to 2000: 10 to 2500. ),
An infusion container having a C chamber that is separated by an isolation means that can communicate with the A chamber or the B chamber, and can be mixed with the infusion filled in the A chamber and the B chamber without exposing the contents to the outside air after the communication.
Intravenous fluid containing vitamin A, vitamin D and vitamin E in chamber C and having a pH of 4-8
A comprehensive nutritional infusion solution according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 (claim 10),
The pH of the infusion in room A is 5 to 8, the pH of the infusion in room B is 2.5 to 4.5, the pH of the infusion in room C is 4.5 to 7, and the room A to room C The total infusion solution according to claim 10, wherein the pH of the infusion solution after mixing the infusion solution is 4 to 7 (claim 11),
Each of folic acid and vitamin H is contained in at least one of the infusions of chamber A and chamber C, and vitamin B ₁₂ Is contained in infusions in either room B or room C, pantothenic acids, vitamin B ₆ And the nicotinic acids are contained in at least one of the infusions of the A chamber, the B chamber, and the C chamber (Claim 12),
Pantothenic acids in vitamin B ₆ And nicotinic acids in the B room infusion, vitamin B ₁₂ , Folic acid, vitamin H and vitamin K are contained in the infusion of the C chamber, the comprehensive nutritional infusion preparation according to claim 10, 11 or 12 (claim 13),
The total nutritional infusion according to claim 10, 11, 12 or 13, wherein the volume ratio of the infusion of the A room, the infusion of the B room, and the infusion of the C room is 20 to 2000: 10 to 2500: 1. ,
Claims 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 on a comprehensive nutrition infusion solution (Claim 15),
A comprehensive nutritional infusion solution according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15, wherein the infusion solution in room A contains sulfite. Claim 16),
The comprehensive nutritional infusion solution according to claim 16, wherein L-lysine sulfite or sodium bisulfite is contained in the infusion solution of room A (claim 17),
An infusion container having three chambers, which are partitioned by a separating means capable of communication, and can be mixed without exposing the contents to the outside air after communication.
In room A, L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-valine, L-cysteine, L-arginine, L-histidine, L- PH 5-8 infusion containing alanine, L-aspartic acid, L-glutamic acid, glycine, L-proline, L-serine, vitamin C, pantothenic acids and sulfites,
In room B, glucose, L-tyrosine, vitamin B ₁ , Vitamin B ₂ , Vitamin B ₆ And an infusion solution having a pH of 2.5 to 4.5 containing nicotinic acids,
In room C, vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, vitamin B ₁₂ , PH 4.5-7 infusion containing folic acid, vitamin H and solubilizer
And the infusion solution in the A chamber and / or the B chamber further contains an electrolyte, and the pH of the infusion solution after mixing the infusion solution in the A chamber to the C chamber is 4 to 7, Comprehensive nutritional infusion solution (20), wherein the volume ratio of the room infusion, the room B infusion, and the room C infusion is 20-2000: 10-2500: 1
19. Among electrolytes, a calcium supply source, a sodium supply source, a potassium supply source, a magnesium supply source, a chlorine supply source and a zinc supply source are contained in the infusion solution of the A room, and a phosphorus supply source is contained in the infusion solution of the B room. The comprehensive nutritional infusion preparation according to claim (Claim 19),
The total nutrient infusion according to claim 18, wherein among the electrolytes, the calcium supply source, the sodium supply source, the potassium supply source, the magnesium supply source, the chlorine supply source, the zinc supply source and the phosphorus supply source are contained in the infusion solution of the B room. (Claim 20),
The comprehensive nutrition infusion solution according to claim 18, 19 or 20, wherein the sulfite is L-lysine sulfite or sodium hydrogen sulfite (claim 21),
The total nutritional infusion solution according to claim 18, 19, 20 or 21, wherein the amount of each component contained in 1000 ml of the infusion solution after mixing the infusion solution of the A chamber to the C chamber (claim 22),
[0011]
[Table 2]

[0012]
The infusion container has an isolation wall that can communicate between the A chamber and the B chamber, the infusion supply section is provided in the A chamber or the B chamber, the C chamber is contained in the infusion supply section, and the C chamber is broken. 23. A comprehensive nutritional infusion according to claim 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 or 22, which has a communication member communicating with the A chamber or the B chamber. (Claim 23),
The infusion container has an isolation wall that can be connected between the A chamber and the B chamber, and an infusion supply portion is provided in the A chamber or the B chamber. A chamber is provided, and the C chamber has a communication member that communicates with the A chamber or the B chamber by breakage. 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, A total nutritional infusion preparation according to 20, 21 or 22 (claim 24),
The isolation wall between the A chamber and the B chamber is a weakly bonded isolation wall, and the communication member of the C chamber protrudes into the A or B chamber that can communicate with the C chamber, and is broken from the outside of the infusion container A total nutritional infusion preparation according to claim 23 or 24 (claim 25),
26. A comprehensive nutritional infusion solution according to claim 25, wherein a deformable cover member is provided so as not to float the communicating member in the liquid when the communicating member of the C chamber is broken.
The infusion container is an air permeable container, and the comprehensive nutrition infusion liquid filled in the air permeable container is enclosed in an airtight container together with an oxygen scavenger. A total nutritional infusion according to claim 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 or 26 (claim) 27).
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention relates to an infusion container having two chambers which are partitioned by a separating means capable of communication, and can be mixed without exposing the contents to outside air after communication.
An infusion with a pH of 5-8 containing amino acids and vitamin C in chamber A;
Reducing sugar and vitamin B in room B ₁ , Vitamin B ₂ And L-tyrosine-containing infusion solution having a pH of 2.5 to 5
The pH of the infusion solution after mixing the infusion solution in room A and the infusion solution in room B is 4 to 7.5, and electrolytes are further contained in the infusion solution in room A and / or room B. Related to comprehensive nutritional infusions,
Since the infusion container is an infusion container having two chambers that are partitioned by an isolating means that can communicate and that can be mixed without exposing the contents to the outside air after communication, there is no problem of bacterial contamination during use and mixing.
[0014]
In addition, while containing all the components necessary for maintaining the patient's life (amino acids, electrolytes, vitamins, reducing sugars), stable components are placed in two separate rooms until they are used. By storing under various conditions, it is possible to avoid various problems such as the formation of precipitates, alteration, and coloring that occur when they are premixed and stored for a long period of time. In particular, in the total nutritional infusion of the present invention, vitamin B ₂ Is mixed with L-tyrosine and reducing sugar in the infusion solution of B room, so that vitamin B ₂ The light stability is sufficiently secured. Further, since the pH of the infusion solution in room B is adjusted to 2.5 to 5, coloring due to the Maillard reaction between L-tyrosine and reducing sugar does not substantially occur.
[0015]
Furthermore, since the infusion of the present invention does not contain a fat emulsion in any of the rooms A to B, it can be sterilized by an infusion filter through which bacteria cannot pass, and infection that causes problems when administering the infusion The risk of symptoms can be further reduced.
[0016]
Specific examples of combinations of components that do not cause problems due to the interaction between components include the above-mentioned infusion solutions containing amino acids and vitamin C in the A chamber and a pH of 5-8, reducing sugars in the B chamber, vitamin B ₁ , Vitamin B ₂ And an infusion solution containing L-tyrosine having a pH of 2.5 to 5 and containing an electrolyte in the infusion solution of the A chamber and / or the B chamber.
[0017]
Examples of amino acids filled in the A chamber include various amino acids (essential amino acids, non-essential amino acids) that have been conventionally contained in amino acid infusion solutions for the purpose of supplementing the living body, such as L-isoleucine, L -Leucine, L-valine, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-arginine, L-histidine, glycine, L-alanine, L-proline, L-aspartic acid, Examples include L-serine, L-tyrosine, L-glutamic acid, L-cysteine, L-cystine and the like. These amino acids do not necessarily need to be used in the form of free amino acids, but are inorganic acid salts (for example, L-lysine hydrochloride, L-lysine sulfite, L-cysteine hydrochloride (monohydrate), etc.), organic Acid salts (for example, L-lysine acetate, L-lysine malate, L-cysteine malate, etc.), ester forms that can be hydrolyzed in vivo (for example, L-tyrosine methyl ester, L-methionine methyl ester) , L-methionine ethyl ester, etc.), N-substituted products (for example, N-acetyl-L-tryptophan, N-acetyl-L-cysteine, N-acetyl-L-proline, etc.) and the like. In addition, dipeptides obtained by peptide bonding of the same or different amino acids (for example, L-tyrosyl-L-tyrosine, L-alanyl-L-tyrosine, L-arginyl-L-tyrosine, L-tyrosyl-L-arginine, etc.) It may be used in the form of
[0018]
L-tyrosine is vitamin B ₂ It is necessary to be contained in the B chamber from the viewpoint of ensuring the light stability of the A, but it may also be blended in the A chamber. However, as the amount of L-tyrosine in the B room infusion increases, vitamin B ₂ In order to improve the photostability, it is preferable to mix only the infusion solution in the B chamber without dividing into the infusion solution in the A chamber and the infusion solution in the B chamber. Vitamin B ₂ In order to further improve the photostability, L-tryptophan and L-cysteine may be added to the infusion solution in the B room. When L-tyrosine is contained in the B chamber, as in the case of other amino acids, it is not always necessary to be used in the form of free amino acids, inorganic acid salts, organic acid salts, ester bodies that can be hydrolyzed in vivo, N-substituted, dipeptides having peptide bonds of the same or different amino acids (for example, L-tyrosyl-L-tyrosine, L-alanyl-L-tyrosine, L-arginyl-L-tyrosine, L-tyrosyl-L- Arginine etc.) may be used.
[0019]
The content ratio of these amino acids (amino acids contained in the A chamber) and L-tyrosine contained in the B chamber is not particularly limited as long as it contains components necessary for maintaining the life of the patient. Indicators known in the field (1) Vuj-N prescription based on essential amino acid requirements determined by Rose et al. In 1944, (2) 1957 FAO special committee report, (3) 1965 FAO / The ratio of various essential amino acids to non-essential amino acids (so-called E / N ratio) according to WHO Joint Committee report based on human milk or whole egg amino acid composition, (4) Fisher amino acid composition in plasma, etc.) ), Or a combination of essential amino acids with respect to all amino acids (so-called E / T ratio), or branched-chain amino acids, The taking into account the ratio of non-essential amino acids, such as those obtained by incorporating appropriately used.
[0020]
Specific examples of such amino acid compositions include, for example, amino acid compositions for postoperative patients (Japanese Patent Laid-Open Nos. 55-33446 and 55-36457), amino acid compositions containing a large amount of essential amino acids (Japanese Patent Laid-Open No. 56). No. 8312), an amino acid composition containing 29 to 33% of branched chain amino acids and having an increased content of L-cysteine, which is essential in the neonatal period (Japanese Patent Publication No. 1-19363), L-tyrosine and L-phenylalanine Amino acid composition for neonates and patients with impaired liver function (JP-B-3-28403), muscle protein disintegration with a weight ratio of 1: 12-17 and an increased L-lysine content of 9.5% or more of all amino acids For example, a composition containing only branched chain amino acids (Japanese Patent Publication No. 4-14646).
[0021]
These amino acids are not limited to the compositions described in the above patent publications, and based on these, some of the amino acids are modified (for example, no significant nutritional difference is caused). In the range, essential amino acids or non-essential amino acids are increased or decreased, or essential amino acids or non-essential amino acids are increased or decreased while maintaining the ratio of essential amino acids to non-essential amino acids), and the concentration and total amount of amino acids while maintaining the composition pattern Even if the ratio is different from that of amino acids, and amino acids that can be understood nutritionally equivalent to each other (for example, L-cysteine, L-cystine, L-methionine, etc. in sulfur-containing amino acids) It can be suitably used in the invention.
[0022]
In particular, Japanese Patent Publication No. 1-19363 and No. 3-28403 describe nutritionally excellent amino acid infusion compositions, and the amino acid compositions and amino acid patterns specifically described in these patent publications. Amino acid infusion solutions having the above or those modified in the nutritionally equivalent range can be preferably used.
[0023]
Vitamin C filled in the A chamber may be vitamin C itself, or a derivative or salt thereof. Specific examples include vitamin C (ascorbic acid), sodium ascorbate, ascorbyl palmitate, ascorbyl dipalmitate, ascorbic acid phosphate magnesium salt, and the like.
[0024]
The infusion containing amino acid and vitamin C filled in the A chamber is water-soluble and stable in the neutral region, and even when dissolved in one infusion, formation of a precipitate, It is preferable to adjust the pH to 5 to 8 because it does not cause alteration, coloring, etc. and exists stably.
[0025]
The reducing sugar filled in the B chamber is not particularly limited as long as it is metabolized and used as a calorie source in the living body, and examples thereof include glucose, fructose, and maltose. In particular, glucose is preferable because it is most easily used by the living body as an energy source. These may be used alone or in combination of two or more. Furthermore, you may use the mixture which added sorbitol, xylitol, glycerol, etc. to these reducing sugars as needed.
[0026]
Vitamin B filled in the B chamber ₁ Any of those conventionally used can be used, for example, thiamine, and derivatives thereof, specifically, prosultiamine, actiamine, thiamine disulfide, fursultiamine, etc. These salts may be, for example, thiamine hydrochloride, thiamine nitrate and the like.
[0027]
Vitamin B filled in the B chamber ₂ Can be any of those conventionally used, such as vitamin B ₂ (Riboflavin), vitamin B ₂ Derivatives thereof, such as riboflavin phosphate, flavin mononucleotide, flavin adenine dinucleotide, and hydrochlorides thereof.
[0028]
As mentioned above, L-tyrosine is vitamin B ₂ In order to ensure the light stability, the B chamber is filled.
[0029]
Moreover, in order to further improve the photostability of vitamins, L-tryptophan and L-cysteine may be added to the B chamber as necessary.
[0030]
Vitamin B, the reducing sugar filled in room B ₁ , Vitamin B ₂ And tyrosine-containing infusion solutions are both water-soluble, and even when dissolved in one infusion solution, precipitates are not generated, altered or colored, and are stable even after long-term storage. 0.5 to 5, particularly preferably pH 2.5 to 4.5.
[0031]
The infusion solution after mixing the infusion solution filled in the A chamber and the infusion solution filled in the B chamber does not cause precipitation or alteration during mixing, and does not cause pain when administered to a patient. It is preferable to set it to -7.5, especially pH 4-7.
[0032]
Examples of the electrolyte further filled in the A chamber and / or the B chamber include various water-soluble salts conventionally used for infusion.
[0033]
For example, inorganic components (eg, sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, iron, copper, manganese and other metal ion sources required to maintain biological functions and electrolyte balance in body fluids; chlorine, iodine , A source of anions such as phosphorus).
[0034]
Since all electrolytes are highly water-soluble, the compatibility with the components of each room infusion, the pH of each room infusion, etc. is taken into consideration, and it is selected as necessary. All may be added to any one of these, or may be added by appropriately dispersing in the infusions of the A chamber and the B chamber.
[0035]
Among the electrolytes, phosphoric acid or its ester or a salt thereof is preferably used as the water-soluble salt of phosphorus which is a phosphorus supply source.
[0036]
Preferable examples of the phosphate ester include polyhydric alcohols or sugar phosphate esters. Examples of the polyhydric alcohol phosphate include glycerophosphoric acid, mannitol-1-phosphate, and sorbitol-1-phosphate. Examples of sugar phosphates include glucose-6-phosphate, fructose-6-phosphate, mannose-6-phosphate, and the like. As salts of these phosphate esters, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium can be used, and alkali metal salts can be preferably used.
[0037]
Examples of the phosphoric acid salt include alkali metal dihydrogen phosphates such as sodium dihydrogen phosphate and potassium dihydrogen phosphate, and alkali metal hydrogen phosphates such as sodium hydrogen phosphate and potassium hydrogen phosphate.
[0038]
Among the electrolytes, phosphorus sources such as phosphoric acid, alkali metal dihydrogen phosphate, and alkali metal hydrogen phosphate, and calcium supply sources, the calcium supply source is contained in the infusion solution of the A chamber, the phosphorus supply source is the B chamber Or the calcium supply source and the phosphorus supply source are both contained in the B-room infusion solution to suppress the formation of calcium phosphate and the pH of the infusion solution after mixing. Is preferable from the viewpoint of easily setting to a neutral range.
[0039]
Among the electrolytes, the sodium supply source, potassium supply source, magnesium supply source, chlorine supply source, and zinc supply source include a calcium supply source contained in the infusion solution in the A room and a phosphorus supply source contained in the infusion solution in the B room. If it is, it is preferable that it is contained in the infusion solution of the A chamber, while if both the calcium supply source and the phosphorus supply source are contained in the infusion solution of the B chamber, it is contained in the B chamber. It is preferable.
[0040]
Among the electrolyte components, preferred specific examples of the metal ion supply source include the following.
Sodium source: sodium chloride, sodium lactate, sodium acetate, sodium sulfate, sodium glycerophosphate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium citrate, amino acid sodium salt, sodium hydroxide
Potassium source: potassium chloride, potassium glycerophosphate, potassium sulfate, potassium acetate, potassium lactate, potassium iodide, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium citrate, amino acid potassium salt, potassium hydroxide
Calcium source: calcium gluconate, calcium chloride, calcium glycerophosphate, calcium lactate, calcium pantothenate, calcium acetate
Magnesium source: Magnesium sulfate, magnesium chloride, magnesium glycerophosphate, magnesium acetate, magnesium lactate, amino acid magnesium salt
Zinc source: Zinc sulfate, zinc chloride, zinc gluconate, zinc lactate, zinc acetate
Iron source: iron sulfate, ferrous chloride, ferric chloride, iron gluconate
Copper source: Copper sulfate
Manganese source: Manganese sulfate
[0041]
In addition, the anion supply source can be supplied in the form of counter ions of metal ions in the metal ion supply source, or can be supplied in a form contained in a salt such as amino acid or vitamin. Further, it can be supplied in the form of hydrochloric acid, phosphoric acid or the like without being combined with a metal ion source, amino acid and vitamin.
[0042]
When sulfite is contained in the A chamber as L-lysine sulfite, since sulfurous acid has an antioxidant action, the stability of components (for example, vitamin C, L-tryptophan) that are liable to be decomposed by an oxidation reaction is improved. be able to.
[0043]
Ingredients other than those mentioned above that are preferably added to the A room infusion include folic acid and vitamin H.
[0044]
In addition, as a component that is preferably added to the infusion of the B room with components other than those described above, vitamin B ₁₂ Etc.
[0045]
Furthermore, as components other than those mentioned above that may be added to the infusions of the A chamber and the B chamber, pantothenic acids, vitamin B ₆ And nicotinic acids.
[0046]
The folic acid and vitamin H (biotin) may be per se or may be used in the form of a derivative thereof. Folic acid and vitamin H can also be used as alkali metal salts such as sodium and potassium, and alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium.
[0047]
Vitamin B ₁₂ May also be used in the form of its derivatives. Specific examples include cyanocobalamin, hydroxycobalamin acetate, and methylcobalamin.
[0048]
In addition, the pantothenic acids, vitamin B ₆ And nicotinic acids may be used as such or in the form of their derivatives. Specifically, pantothenic acid derivatives include panthenol and vitamin B. ₆ Examples of (pyridoxine) derivatives include pyridoxine phosphate, pyridoxal, pyridoxacin and the like. In addition, pantothenic acids are in the form of salts such as alkali metal salts such as sodium and potassium, and alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium. ₆ May be used in the form of a salt such as hydrochloride. Examples of nicotinic acids include nicotinamide and nicotinic acid, and these can also be used in the form of a salt.
[0049]
The pH adjusting agent used for adjusting the pH of each infusion is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable, and various organic acids, inorganic acids, organic bases, inorganic bases can be used, for example. Organic acids are preferably used. Examples of the organic acid include citric acid, acetic acid, succinic acid, gluconic acid, lactic acid, malic acid, maleic acid, malonic acid and the like, and examples of the inorganic acid include hydrochloric acid and phosphoric acid. On the other hand, examples of the organic base include sodium citrate, sodium gluconate, sodium lactate, sodium malate, sodium acetate, sodium maleate, and sodium malonate, and examples of the inorganic base include alkali metal hydroxide. Can do.
[0050]
As described above, it is preferable that the volume ratio of the infusion of the A chamber and the infusion of the B chamber forming the total nutritional infusion of the present invention is 20 to 2000: 10 to 2500.
[0051]
In the infusion agent of the present invention, the amount of each component contained in 1000 ml of the infusion solution after mixing the infusion solutions of the A chamber to the B chamber is 10 to 55 g of amino acid (including 0.03 to 1.0 g of L-tyrosine). , Vitamin C25-130mg, Reducing sugar 50-500g, Vitamin B ₁ 1-50mg, vitamin B ₂ 1.0-10 mg, as electrolyte, calcium 3-15 mEq, phosphorus 1-20 mmol, zinc 0-30 μmol, magnesium 2-15 mEq, potassium 10-35 mEq, sodium 15-70 mEq, chlorine 0-80 mEq, iron 4-100 μmol, It is preferable to use copper at a concentration of 0.5 to 40 μmol, manganese 1.0 to 60 μmol, and iodine 0.3 to 1 μmol.
[0052]
Further, as another aspect of the comprehensive nutritional infusion solution of the present invention, in addition to the A room and the B room, it is partitioned by an isolation means that can be connected to the A room or the B room, and after communication, the contents are not exposed to the outside air. An infusion solution in which an infusion solution having a pH of 4 to 8 containing fat-soluble vitamin A, vitamin D, and vitamin E is blended in the infusion chamber C of an infusion container having a C chamber that can be mixed with the infusion solution filled in the A chamber and the B chamber. Can give.
[0053]
Vitamin A, vitamin D, and vitamin E contained in the infusion fluid of the C room may be per se or may be used in the form of derivatives thereof. Specifically, vitamin A and its derivatives include vitamin A ₁ (Retinol), vitamin A ₂ (3-dehydroretinol), vitamin A _Three (Subvitamin A), retinene (vitamin A aldehyde), vitamin A acid, retinol palmitate, retinol acetate and the like can be mentioned. Vitamin D and its derivatives include vitamin D ₂ (Ergocalciferol), vitamin D _Three (Cholecalciferol), vitamin D _Four , Provitamin D ₂ (Ergosterin), provitamin D _Three (Dehydrocholesterin) and the like. Examples of vitamin E and derivatives thereof include α-tocopherol, tocopherol acetate, β-tocopherol, γ-tocopherol, and δ-tocopherol.
[0054]
Vitamin A, vitamin D and vitamin E are all stable in the pH range of 4 to 8 (more preferably pH 4.5 to 7), and are not denatured by interaction, so they are dissolved in one infusion solution. Even if it is made to form, precipitation and alteration do not occur. These are fat-soluble vitamins, and if necessary, a dissolution aid may be added in order to dissolve them stably in water. As a solubilizer, surfactants such as polysorbate 80 and 20 and hydrophilic organic solvents such as propylene glycol, ethylene glycol and polyethylene glycol can be used alone or in combination.
[0055]
In the case of such a three-chamber comprehensive nutritional infusion solution, fat A, vitamin D, vitamin D, and vitamin E, which are fat-soluble vitamins, can be easily infused with a solubilizing agent or the like, and can easily be absorbed on the surface of a plastic container. Soluble vitamins have a much lower compounding amount than reducing sugars and amino acids, so infusions containing fat-soluble vitamins can be filled into containers with a small surface area, and they are stable by suppressing adsorption to plastic containers. can do.
[0056]
The pH of the C solution infusion is 4 to 8 as described above, but a preferable pH is 4.5 to 7.
[0057]
In the case of using a container consisting of three chambers A to C as the infusion container, the pH of the infusion filled in the remaining A and B chambers is 5 to 8 for the A chamber and 2 for the B chamber. It is preferable that the pH of the infusion in the C room is 4.5 to 7, and that the pH after mixing each infusion is 4 to 7 is administered to the patient. It is preferable in that it does not cause pain.
[0058]
It should be noted that folic acid and vitamin H are contained in at least one of the chambers A and C, and vitamin B is contained in at least one of the chambers B and C. ₁₂ In addition, pantothenic acids and vitamin B are contained in the infusion contained in at least one of the A room, the B room, and the C room. ₆ And nicotinic acids are preferably included.
[0059]
The way in which the folic acid and vitamin H are contained in the A chamber and the C chamber is not particularly limited, and these two vitamins may be contained alone or in both of the A chamber and the C chamber. . Vitamin B ₁₂ There is no particular limitation on the manner of inclusion in the B and C chambers as long as they are contained in at least one of the B and C chambers. Pantothenic acids, vitamin B ₆ There is no particular limitation on the way nicotinic acids are contained in the A, B and C chambers, and these three vitamins can be used alone or in combination of two or more in at least one of the A, B and C chambers. It only has to be included. However, pantothenic acids may be added to the infusion of room A, vitamin B ₆ And nicotinic acids in the B room infusion, vitamin B ₁₂ More preferably, folic acid, vitamin H and vitamin K are included in the infusion of the C chamber.
[0060]
Vitamin K and its derivatives include vitamin K ₁ (Phylloquinone, phytonadione), vitamin K ₂ (Farnoquinone), vitamin K _Three (Menadione), vitamin K _Four , Vitamin K _Five , Vitamin K ₆ , Vitamin K ₇ And so on.
[0061]
The volume ratio of the A room infusion, the B room infusion, and the C room infusion forming the three-chamber comprehensive nutritional infusion of the present invention is 20 to 2000: 10 to 2500: 1, and more preferably 60 to 320: 120. Preferably it is 480: 1.
[0062]
Each of the infusion solutions filled in the A chamber to the C chamber as described above is filled after being filtered using a membrane filter in order to remove bacteria. Since the infusion filled in each chamber of the comprehensive nutritional infusion of the present invention does not contain a fat emulsion, the infusion used in the present invention is filtered after using an infusion filter having a pore size of 0.2 μm that cannot pass bacteria. The container can be filled.
[0063]
Furthermore, it is preferable that all of the comprehensive nutritional infusion solution of the present invention is heat sterilized, and the infusions in the A room to the C room may be pre-heated and sterilized in each room aseptically filled and sealed. However, it is efficient to sterilize by heating after filling and sealing the infusion solution in the A chamber and the B chamber or the A chamber to the C chamber in an inert gas atmosphere, and it is possible to prevent harmful effects caused by bacterial contamination. It is preferable from the point. Any conventional method can be used as the heat sterilization method. For example, the heat sterilization can be performed by a method such as high-pressure steam sterilization, hot water immersion sterilization, or hot water shower sterilization.
[0064]
Whether the infusion solution of the present invention is heat-sterilized before filling or heat-sterilized after filling, the infusion of the A chamber to the C chamber does not cause precipitation, alteration, or coloration. Decomposition / decrease due to heat treatment can be minimized.
[0065]
In addition, an anti-coloring agent (for example, thioglycerol, dithiothreitol, etc.) may be added to the infusion contained in each chamber in order to prevent coloring during heat sterilization and storage. The addition amount of the coloring inhibitor is usually preferably about 1% or less with respect to the infusion solution.
[0066]
It should be noted that sulfites such as sodium bisulfite, sodium sulfite, and a basic amino acid salt of sulfite (for example, L-lysine sulfite) are used as an antioxidant in the infusion contained in the A chamber and / or the C chamber. It may be added. Of these, L-lysine sulfite and sodium hydrogen sulfite are preferably added. Moreover, it is preferable that these addition amount shall be less than about 5000 millimoles / liter with respect to infusion. In addition, when a basic amino acid salt of sulfite is used as the sulfite, the amount of amino acids other than sulfite must be adjusted, including the amount of amino acid contained as the sulfite. In room B, vitamin B ₁ In order to prevent this decomposition, it is not preferable to add sulfite to the B chamber. Moreover, you may add buffer agents, such as a tris (hydroxymethyl) aminomethane, to the infusion solution accommodated in B room. These addition amounts are usually about 1% or less with respect to the infusion solution.
[0067]
As a more specific example of the three-chamber type comprehensive nutrition infusion solution of the present invention, an infusion container having three chambers that are partitioned by a separating means that can be communicated and can be mixed without exposing the contents to the outside air after the communication. , L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-valine, L-cysteine, L-arginine, L-histidine, L -Infusion of pH 5-8 containing alanine, L-aspartic acid, L-glutamic acid, glycine, L-proline, L-serine, vitamin C, pantothenic acids and sulfites, glucose in the B chamber, L-tyrosine, vitamin B ₁ , Vitamin B ₂ , Vitamin B ₆ And nicotinic acid-containing infusion solution of pH 2.5 to 4.5, in the C chamber, vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, vitamin B ₁₂ , Folic acid, vitamin H, and a solubilizing agent are filled with an infusion solution of pH 4.5 to 7, and the infusion solution in room A and / or room B further contains an electrolyte, and room A to C After mixing the room infusion, the pH of the infusion is 4-7, and the volume ratio of the infusion in room A, the infusion in room B, and the infusion in room C is 20-2000: 10-2500: 1 and is heat sterilized. And comprehensive nutritional infusions.
[0068]
Here, examples of the electrolyte include calcium source, sodium source, potassium source, magnesium source, chlorine source, zinc source and phosphorus source. Mix source, potassium source, magnesium source, chlorine source and zinc source, and mix phosphorus source in infusion in B room, or calcium source, sodium source, potassium source in B room It is preferable that any one of a magnesium source, a chlorine source, a zinc source, and a phosphorus source is blended.
[0069]
As a more preferred specific example of the comprehensive nutritional infusion solution of the present invention, each component is blended in 1000 ml of the infusion solution after mixing the infusion solutions of the A chamber to the C chamber in the above specific example so as to be in the ranges described in the following table. Infusions that can be given.
[0070]
[Table 3]

[0071]
The infusion container used for the comprehensive nutrition infusion solution of the present invention has (1) an isolation wall that can communicate between the A room and the B room, and an infusion supply part is provided in the A or B room, C in the infusion supply section, the C chamber has a communication member that can communicate with the A or B chamber by breakage, and (2) isolation that can communicate between the A and B chambers There is a wall, an infusion supply part is provided in the A room or the B room, and a C room is provided in the A room or the B room separately from the infusion supply part. Examples thereof include an infusion container having a communication member communicating with the chamber. The isolation wall between the A chamber and the B chamber is a weakly bonded isolation wall, and a deformable cover for preventing the communication member from floating in the liquid when the communication member of the C chamber is broken. A member is preferably provided.
[0072]
Next, a specific example of an infusion container having three chambers, which is defined by communicable isolating means used in the three-chamber comprehensive nutrition infusion solution of the present invention and can be mixed without exposing the contents to the outside air after the communication is established. I will explain it.
[0073]
FIG. 1 shows an example of an infusion container used in the present invention. In FIG. 1, 1 is an infusion container used in the present invention, 2 is an A chamber, 3 is a B chamber, 5 is an isolating means that communicates the A chamber and the B chamber at the time of use (hereinafter also referred to as an isolating means that can communicate). ), 6 is a deformable cover member for preventing the communication member 11 (see FIG. 2) in the C chamber from floating in the liquid when the communication member 11 (see FIG. 2) is broken, and 7 is the C chamber 4 (FIG. 2). 8) represents a suspension hole, and 9, 10 represents a hermetically sealed portion.
[0074]
The infusion container 1 is a soft synthetic resin having a certain degree of heat resistance, such as polyolefins (for example, polyethylene, polypropylene, ethylene-propylene copolymer, a mixture of polypropylene and polyethylene or polybutene, a partially cross-linked product of the polyolefin, ethylene-acetic acid Vinyl copolymer, ethylene- (meth) acrylic acid ester copolymer, ethylene- (meth) acrylic acid copolymer, ethylene-maleic anhydride copolymer, etc.), polyvinyl chloride, vinyl chloride-vinyl acetate copolymer A sheet formed of a blend, a fluorinated ethylene-vinylidene chloride copolymer, polyester (polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate), nylon, styrene elastomer alone, or a mixture obtained by appropriately mixing these polymers, or This The bag-like objects created in multi-layer sheets formed by bonding the Luo sheet, a closed vessel provided with a infusion supply portion 7. The heat-resistant soft synthetic resin used in this container includes polypropylene and a styrene elastomer (for example, styrene-ethylene-butylene-styrene block copolymer, hydrogenated styrene-ethylene-butadiene copolymer, hydrogenated styrene-isoprene- It is preferable to use a mixture with a styrene copolymer).
[0075]
A container body excluding the infusion supply part 7 from the infusion container 1 is formed by blow molding the resin, formed by fusing the peripheral edges of two sheets formed from the resin, inflation molding Any of those produced by extruding the resin by a machine and forming it into a cylindrical shape by fusing the opening portions at both ends may be used.
[0076]
The separating means 5 which is formed between the A chamber 2 and the B chamber 3 and can communicate with each other by breakage or the like is separated from the seal portion by pressing one chamber isolated by the separating means 5 from the outside during use. However, the infusion can be mixed without touching the outside air.
[0077]
Separating means 5 that can communicate with each other is the seal strength of the peripheral edge of the container body and the sheet that forms the container body when internal pressure is generated in the chamber by pressing or grasping the A chamber 2 or B chamber 3 from the outside. Adjust the sealing conditions (mold temperature, pressing force, time, etc. in the case of heat sealing) according to the characteristics of the resin forming the infusion container 1 so that it breaks or peels with a force weaker than the breaking strength. It is formed.
[0078]
FIG. 2 shows a state before communication of a communication member (breaking communication member) 11 formed between the A chamber 2 and the C chamber 4 and FIG. 3 shows a state after communication. As shown.
[0079]
The C chamber 4 includes a membrane 12 that seals the distal end opening of the infusion supply section 7 provided in the A chamber of the cylindrical container main body that includes the A chamber 2 and the B chamber 3 that is isolated by the separating means 5 that can communicate with the A chamber 2. The infusion supply section 7 is surrounded by a communication member 11 provided on the A chamber 2 side.
[0080]
The communication member 11 protrudes into the A chamber 2. This communication member 11 has a circumferential break portion 13 made of a thin fragile portion and a lever 14 for performing a break operation of the break portion 13. The fracture portion 13 connects the reduced diameter portion 15 of the C chamber 4 and the end portion of the lever 14. When the lever 14 is gripped together with the cover member 6 and a force is applied in the lateral direction, the breaking portion 13 is broken and an opening is formed in the reduced diameter portion 15 so that the C chamber 4 and the A chamber 2 communicate with each other.
[0081]
The infusion solution supply section 7 and the communication member 11 may be formed by joining different members, but those formed integrally are preferable.
[0082]
The communicating member 11 is made of a hard resin such as polypropylene, cyclic polyolefin, polycarbonate, or polyethylene terephthalate. In particular, polypropylene is preferably used. It is preferable to provide a deformable cover member 6 so that the lever 14 does not float after the communication member 11 is broken. The cover member 6 is provided with an open communication portion 17 so that the infusion contained in the C chamber and the infusion contained in the A and B chambers are mixed.
[0083]
As a manufacturing method of the infusion solution 1 filled with the infusion solution, for example, the following method may be mentioned. First, a part forming the infusion container 1 having a predetermined size and capacity is manufactured. Initially, both ends of the container body on which the separating means (weak seal portion) 5 capable of communication are formed are not sealed, and a predetermined amount of infusion is dispensed to the side that becomes the B chamber 3, and the sealed seal portion 9. And the suspension port 8 is formed. Next, a predetermined amount of infusion is dispensed to the A chamber 2 side, the C chamber 4 is formed in advance, and the infusion supply section 7 into which the infusion has been dispensed is inserted and hermetically sealed. That is, an infusion solution is dispensed into the C chamber 4 in advance, and a membrane 12 (preferably made of plastic such as polypropylene or the like, which has a material that can be heat-sealed at the tip) is attached to the tip side of the C chamber 4. At the same time, the cover member 6 is attached to the A chamber 2 side. Next, it is inserted into a plastic hard tube 18 such as polypropylene which forms the infusion supply section 7, and rubber such as butyl rubber or isoprene rubber, styrene elastomer (styrene-ethylene-butylene-styrene copolymer, etc.) or olefin A plug 16 made of an elastomer or the like is attached. The infusion supply part 7 assembled in this way is inserted partway into the end opening of the container body, and is hermetically sealed there to complete the comprehensive nutritional infusion preparation of the present invention.
[0084]
In the present invention, it is preferable to use a container body in which a mixed resin of polypropylene and a hydrogenated styrene-ethylene-butadiene copolymer is formed into a cylindrical shape by extrusion molding. The C chamber 4 and the communication member 11 are preferably formed integrally with a hard resin such as polypropylene or polycarbonate.
[0085]
In the infusion container, the infusion supply portion 7 containing the C chamber 4 is provided in the A chamber 2, but it may be provided in other portions such as the B chamber.
[0086]
FIG. 4 shows another example of the infusion container used in the present invention. In FIG. 4, 1a is an infusion container used in the present invention, 2a is an A chamber, 3a is a B chamber, 4a is a C chamber, 5a is an isolation means capable of communicating between the A chamber and the B chamber, and 7a is an infusion supply section. 8a are suspension holes, and 9a and 10a are hermetically sealed portions.
[0087]
In the infusion container 1a, the A chamber 2a, the B chamber 3a, the isolation means 5a that can communicate, the suspension hole 8a, and the sealing seal portions 9a and 10a are the isolation means that can communicate with the A chamber 2 and the B chamber 3 in the infusion container 1 of FIG. 5, the same as the suspension hole 8 and the sealing seals 9 and 10. The C chamber 4a is provided on the B chamber 3a side of the cylindrical container body composed of the A chamber 2a and the B chamber 3a. Similarly to the C chamber 4 in the infusion container 1, the B chamber 3a can be communicated with the A chamber 2. It is formed in a form that can communicate with. The infusion supply section 7a is provided on the A chamber 2a side of the cylindrical container body composed of the A chamber 2a and the B chamber 3a.
[0088]
The C chamber 4a is an infusion supply containing the C chamber 4 in the infusion container 1 except that the boundary with the outside on the distal end side is a cap made of a hard resin instead of the hermetic seal and plug 16 by the membrane 12. This is the same as part 7.
[0089]
The infusion supply part 7a is not of a special shape like the infusion supply part 7 in the infusion container 1, but is used for a normal infusion preparation.
[0090]
The infusion container 1a can be manufactured in the same manner as the infusion container 1, and the C chamber 4a and the infusion liquid supply part 7a are manufactured using the same material as the infusion liquid supply part 7 containing the C chamber 4 in the infusion container 1. Can do.
[0091]
The infusion solution 1a filled with the infusion solution can be produced in the same manner as the case where the infusion solution 1 is filled with the infusion solution. For example, a communicating isolation means (weak seal portion) 5a is formed. The container body is not sealed at both ends, and after dispensing a predetermined amount of infusion to the side that becomes the B chamber 3a, the infusion is dispensed in advance, and the C chamber 4a in which the communication member and the cover member are in close contact with each other is provided. The container body is inserted halfway into the tip opening to seal and seal and to form a suspension hole 8a. On the other hand, it is possible to manufacture by dispensing a predetermined amount of infusion on the side to become the A chamber 2a, inserting the infusion supply part 7a partway into the opening of the tip, and hermetically sealing it.
[0092]
In the infusion container 1a, the infusion supply portion 7a is provided on the A chamber 2a side, and the C chamber 4a is provided on the B chamber 3a side. Conversely, the infusion supply portion 7a is provided on the B chamber 3a side, and the C chamber 4a on the A chamber 2a side. The C chamber 4a and the infusion supply part 7a may be provided on either one of the A chamber 2a and the B chamber 3a.
[0093]
The infusion container having two chambers, which are partitioned by the isolation means that can be used and used for the two-chamber comprehensive nutritional infusion solution of the present invention and can be mixed without exposing the contents to the outside air after the communication, Since it becomes a container remove | excluding C chamber from the infusion container which has this, description is abbreviate | omitted separately.
[0094]
The comprehensive nutrition infusion solution of the present invention may be further packaged with an oxygen-impermeable membrane material in order to prevent alteration of the infusion solution in the container.
[0095]
Examples of the oxygen-impermeable membrane material include a three-layer laminate film containing, for example, an ethylene-vinyl alcohol copolymer film, a polyvinyl alcohol film, a polyvinylidene chloride film as an intermediate layer (for example, an outer layer is a polyester film, a stretched nylon film, It includes a stretched polypropylene film and the like, and an inner layer includes a laminate film composed of an unstretched polypropylene film), a laminate film including an aluminum layer (for example, a polyester film-aluminum layer-a laminate film composed of an unstretched polypropylene film), and an inorganic vapor deposition film Laminated film (for example, polyester film-silicon vapor deposited film-unstretched polypropylene film, stretched nylon film-silicon vapor deposited film- Oriented polypropylene film, a polyester film - aluminum-deposited film - unstretched polypropylene film, alumina-deposited polyester film - polyvinylidene chloride film - such as a laminate film consisting of unstretched polypropylene film) and the like.
[0096]
In addition, when the external nutrition packaging is applied to the comprehensive nutritional infusion solution of the present invention, it is possible to further prevent the deterioration by providing the outer packaging with a light-shielding property and an ultraviolet-shielding property as necessary.
[0097]
When the infusion agent of the present invention is filled in an air permeable container, an oxygen scavenger may be accommodated between the outer packaging and the infusion agent, and further vacuum-packed according to a conventional method, Or you may fill with inert gas (for example, nitrogen gas, argon gas, etc.).
[0098]
Examples of the oxygen scavenger include (1) iron carbide, iron carbonyl compound, iron oxide, iron powder, iron hydroxide or silicon iron coated with a metal halide, (2) alkaline earth metal hydroxide or Alkaline earth metal carbonate, activated carbon and water, compound having crystal water, mixture of alkaline substance or alcohol compound and dithionite, (3) ferrous compound, transition metal salt, aluminum salt, alkali Alkaline compounds containing metals or alkaline earth metals, alkali compounds containing nitrogen or mixtures of ammonium salts and alkaline earth metals sulfite, (4) mixtures of iron or zinc and sodium sulfate monohydrate, or mixtures thereof And mixtures of metal halides, (5) iron, copper, tin, zinc or nickel; sodium sulfate heptahydrate or decahydrate And mixtures of metal halides, (6) transition metals in the fourth period of the periodic table; tin or antimony; and water or mixtures of these mixtures with metal halides, (7) alkali metal or ammonium sulfites , Hydrogen sulfites or pyrosulfites; transition metal salts or aluminum salts; and mixtures with water can be used. Commercially available products can be suitably used, and examples of such commercially available oxygen scavengers include AGELESS (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc.) and Modulan (manufactured by Nippon Kayaku Co., Ltd.). .
[0099]
These oxygen scavengers can also be used in a form contained in a heat-resistant soft synthetic resin used in a container used in the infusion solution of the present invention.
[0100]
In the present specification (excluding the examples), the amount of amino acid that is an infusion component is a derivative when the amount is a free amino acid, and when it is an amino acid salt, the amount is converted to a free amino acid. In some cases, when the amount of the original amino acid before induction is a dipeptide, it is based on the amount converted into each of the constituent amino acids. In addition, the amount of vitamin as an infusion component is known to be multiple types of vitamins A, D, E, and K, respectively. Based on the total amount of these multiple types of vitamins, various vitamins are derivatives. When used as a salt, it is based on the amount of vitamin prior to induction, and when used as a salt, in the free form.
[0101]
【Example】
Next, the comprehensive nutrition infusion solution of the present invention will be described based on examples, but the present invention is not limited thereto.
[0102]
Example 1
[Manufacture of comprehensive nutritional infusions]
(1) Among the amino acids shown in Table 4, amino acids other than L-cysteine hydrochloride are dissolved in water for injection (80% of the predetermined amount) heated to about 80 ° C., and then the electrolyte is dissolved. Immediately after dissolution, cool to room temperature and dissolve L-cysteine hydrochloride, ascorbic acid, panthenol, citric acid (monohydrate) and sodium bisulfite. Adjust the pH to 6.0 using succinic acid, adjust the total volume to 400 ml, and filter using a membrane filter (pore size 0.22 μm) (room A preparation). In addition, all the preparation liquids were prepared under nitrogen stream.
[0103]
[Table 4]

[0104]
(2) Among the components shown in Table 5, L-tyrosine is dissolved in water for injection (70% of the predetermined amount) heated to 90 ° C. Next, this solution is cooled to 60 ° C. to dissolve glucose and potassium dihydrogen phosphate. In this solution cooled to room temperature, thiamine hydrochloride, sodium riboflavin phosphate, pyridoxine hydrochloride and nicotinamide were dissolved, adjusted to pH 3.5 with succinic acid, adjusted to a total volume of 600 ml, and a membrane filter (pore size 0.22 μm) (B chamber preparation liquid). In addition, all the preparation liquids were prepared under nitrogen stream, and after vitamin mixing, it prepared under shading.
[0105]
[Table 5]

[0106]
(3) Heat the fat-soluble vitamins shown in Table 6 (retinol palmitate, ergocalciferol, tocopherol acetate, phytonadione) in a predetermined amount of polysorbate 80 (TO-10M manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) at about 70 ° C. Dissolve (C ₁ liquid). Separately, folic acid, biotin and vitamin B were added to water for injection (60% of the predetermined amount) adjusted to about pH 8 with 0.1N sodium hydroxide aqueous solution. ₁₂ (Cyanocobalamin) and propylene glycol (Propylene glycol JP manufactured by ES Kasei Co., Ltd.) are heated and dissolved at about 70 ° C. (C ₂ liquid). C ₂ Liquid C ₁ After gradually adding to the liquid with stirring, adjust the pH to 6.2 using a mixed solution of citric acid or sodium hydroxide, adjust the total volume to 2.5 ml, and filter using a membrane filter (pore size 0.22 μm). (C chamber preparation liquid). In addition, all after preparation were prepared under a nitrogen stream and under light shielding.
[0107]
[Table 6]

[0108]
(4) The A room preparation liquid and the B room preparation liquid are respectively 400 mL (A room) and 600 mL in the drug room isolated by the weak seal part of the soft bag made of a mixed resin of polypropylene and hydrogenated styrene-ethylene-butadiene copolymer. (B room) is filled. C chamber preparation liquid is mounted in an infusion supply section provided in the A chamber after 2.5 mL of a cyclic polyolefin tube is filled. After the space is replaced with nitrogen, the opening of each chamber is fused and sealed. After sealing, perform hot water spray sterilization at 105 ° C. for 10 minutes.
[0109]
(5) A soft bag containing an infusion solution prepared in (4) and a release bag made of an oxygen-impermeable membrane material (outer layer is stretched nylon, inner layer is polyethylene, and intermediate layer is a laminate film of ethylene-vinyl alcohol copolymer). Put an oxygen agent (ageless, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) and seal it.
[0110]
[Stability evaluation of B-room infusion, C-room infusion, and 3-part mixed infusion]
The stability of the mixed infusion prepared by mixing the B-room infusion, the C-room infusion, the A-room infusion, the B-room infusion, and the C-room infusion is evaluated by the following method. The results are shown in Tables 7-10.
[0111]
(Thermal stability of room B infusion)
Fill the B-chamber preparation solution obtained in Example 1- (2) into a nitrogen-substituted soft bag, and store the outer bag-wrapped sample in a 60 ° C. constant temperature bath for a predetermined period, then open the outer bag. The appearance was observed with the naked eye. Absorbance at 400 nm was measured with a spectrophotometer as an index for coloring the infusion. Sodium riboflavin phosphate is obtained by the Lumiflavin fluorescence method (Chemical Dictionary (published by Kyoritsu Shuppan Co., Ltd., 1960), page 862), thiamine hydrochloride, pyridoxine hydrochloride and nicotinamide are obtained by high performance liquid chromatography, and L-tyrosine is an amino acid. Measured and quantified with an analyzer.
[0112]
[Table 7]

[0113]
(Photostability of room B infusion)
The B-room preparation obtained in Example 1- (2) was filled into a soft bag purged with nitrogen and subjected to outer bag packaging. The specimen was covered with a brown light-shielding film and irradiated with a fluorescent lamp of 1000 lux at 25 ° C. for 1200 hours, and then the outer bag was opened and observed with the naked eye. Absorbance at 400 nm was measured with a spectrophotometer as an index for coloring the infusion. Sodium riboflavin phosphate was measured and quantified by high-performance liquid chromatography using thiamine hydrochloride, pyridoxine hydrochloride and nicotinamide by the Lumiflavin fluorescence method (Chemical Dictionary (published by Kyoritsu Shuppan Co., Ltd., 1860), page 862).
[0114]
As a control, a specimen covered with an aluminum film (completely light-shielding film) instead of the brown light-shielding film was evaluated in the same manner.
[0115]
[Table 8]

[0116]
(Stability of room C infusion)
The C-room preparation solution obtained in Example 1- (3) was filled in a tube made of cyclic polyolefin substituted with nitrogen, stored in a constant temperature bath at 40 ° C. and 50 ° C. for a predetermined period of time, then the C chamber was opened, and palmitic acid Retinol, tocopherol acetate, phytonadione, folic acid, vitamin H and vitamin B ₁₂ The content was quantified by high performance liquid chromatography.
[0117]
[Table 9]

[0118]
(Stability of three-liquid mixed infusion)
The outer bag of the sample manufactured in Example 1- (5) is opened, and A room infusion to C room infusion are mixed. The soft bag containing the mixed solution was covered with a brown light-shielding film and stored at room temperature under fluorescent light scattering (about 800 Lux). The appearance was observed after 24 hours and 48 hours, and the absorbance, pH and vitamin content (thiamine hydrochloride, ascorbic acid) were measured in the same manner as described above.
[0119]
[Table 10]

[0120]
Examples 2-19
The ingredients listed in Tables 11 to 16 are treated in the same manner as in Example 1 to produce A-room infusion to C-room infusion to obtain the comprehensive nutritional infusion of the present invention.
[0121]
However, in the preparation of the A-room preparation containing L-lysine sulfite and / or L-cysteine malate, amino acids other than these amino acids are dissolved first (after the electrolyte is dissolved therein) immediately at room temperature. The riboflavin sodium phosphate, ascorbic acid, panthenol and L-lysine sulfite and / or L-cysteine malate are dissolved, and the pH is adjusted in the same manner as in Example 1, Filter.
[0122]
Moreover, in the preparation of the B chamber preparation containing L-tryptophan, L-tryptophan is dissolved simultaneously with L-tyrosine, and the B chamber preparation containing L-cysteine malate and L-cysteine hydrochloride is prepared. In the preparation, L-cysteine malic acid and L-cysteine hydrochloride are dissolved simultaneously with riboflavin phosphate, pyridoxine hydrochloride and nicotinamide.
[0123]
Furthermore, when an electrolyte is blended in the B chamber preparation liquid, the electrolyte dissolves simultaneously with glucose.
[0124]
[Table 11]

[0125]
[Table 12]

[0126]
[Table 13]

[0127]
[Table 14]

[0128]
[Table 15]

[0129]
[Table 16]

[0130]
By producing the A-room and B-room infusions of the two-chamber general nutrition infusion of the present invention in the same manner as the manufacture of the A-room and B-room infusions of the three-chamber general nutrition infusion of the present invention, The two-chamber general nutrition infusion solution of the invention can be obtained.
[0131]
【The invention's effect】
The comprehensive nutrition infusion solution of the present invention is partitioned by an isolating means capable of communication, and after communication, each chamber of an infusion container having two chambers in which the contents can be mixed without being exposed to the outside air, amino acids, vitamins, electrolytes In addition, it contains all of these ingredients necessary for maintaining the life of the patient, and does not cause precipitation, alteration, or coloring, and the decomposition and reduction of the ingredients are also minimized. It can be stored stably for a long time.
[0132]
Specifically, vitamin B can be obtained by adding L-tyrosine to an infusion solution containing a reducing sugar. ₂ Is stably stored for a long time even in reducing sugar infusions. In addition, by adjusting the pH of the reducing sugar infusion solution to 2.5-5, vitamin B ₁ Are also stably blended, and no Maillard reaction occurs between the reducing sugar and L-tyrosine. In addition, vitamin C is vitamin B ₂ Is not added at the same time, so it is more stabilized in amino acid infusion.
[0133]
The comprehensive nutrition infusion solution of the present invention is prepared by mixing the infusions of the A room to the B room separated by the isolation means that can be communicated before passing to the patient, and then passing through the infusion filter as necessary. Can be administered to a patient intravenously, and may be administered via either peripheral or central veins.
[0134]
The comprehensive nutrition infusion solution of the present invention can be mixed without exposing the contents to the open air when necessary, and does not cause bacterial contamination in the mixing operation at the time of use, and does not need to contain a fat emulsion. Since it is possible to pass through an infusion filter through which bacteria cannot pass immediately before administration, the risk of infection associated with infusion administration can be minimized.
[0135]
Furthermore, since the comprehensive nutrition infusion solution of the present invention does not contain a fat emulsion, it does not cause fat accumulation in patient organs and blood triglyceride concentration, and is highly safe even when administered over a long period of time.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a schematic explanatory view showing an example of an infusion container used in the present invention.
FIG. 2 is a partial cross-sectional explanatory view showing a state before a communication member in an infusion supply section constituting the infusion container shown in FIG. 1 communicates.
3 is a partial cross-sectional explanatory view showing a state after a communication member in an infusion supply part constituting the infusion container shown in FIG. 1 communicates by breaking. FIG.
FIG. 4 is a schematic explanatory view showing another example of an infusion container used in the present invention.
[Explanation of symbols]
1, 1a Infusion container
2, 2a Room A
3, 3a Room B
4 Room C contained in the infusion supply section 7
4a Room C
5, 5a Separation means that can communicate
6, 6a Cover member
7 Infusion supply section containing C chamber 4
7a Infusion supply section
8, 8a Suspension hole
9, 10 Sealing seal
11 Communication member
12 Membrane
13 Breaking part
14 Lever
15 Reduced diameter part
16 Plug body
17 Communication part
18 tubes

Claims (27)

An infusion container having two chambers which are partitioned by a separating means capable of communication and can be mixed without exposing the contents to outside air after communication.
An infusion with a pH of 5-8 containing amino acids and vitamin C in chamber A;
Reducing sugars B chamber, vitamin B _1, pH containing vitamin B ₂ and L- tyrosine is filled with infusion 2.5-5, the After mixing the infusion infusion and B chamber A chamber A total nutritional infusion solution, wherein the pH of the infusion solution is 4 to 7.5, and an electrolyte is further contained in the infusion solution of the A chamber and / or the B chamber. The pH of the infusion in room A is 5 to 8, the pH of the infusion in room B is 2.5 to 4.5, and the pH of the infusion after mixing the infusion in room A and the infusion in room B is 4 to 7 The comprehensive nutrition infusion solution according to claim 1. The comprehensive nutrition infusion solution according to claim 1 or 2, wherein the reducing sugar is glucose. The comprehensive nutritional infusion according to claim 1, 2 or 3, wherein L-tyrosine is not contained in the infusion of room A. 5. The comprehensive nutritional infusion according to claim 1, wherein a calcium supply source is contained in the A room infusion and a phosphorus supply source is contained in the B room infusion. The comprehensive nutritional infusion according to claim 5, wherein among the electrolyte, a sodium source, a potassium source, a magnesium source, a chlorine source and a zinc source are contained in the A room infusion. The comprehensive nutritional infusion according to claim 1, 2, 3, or 4, wherein among the electrolyte, a calcium supply source and a phosphorus supply source are contained in the infusion of the B room. The comprehensive nutritional infusion according to claim 7, wherein among the electrolyte, a sodium supply source, a potassium supply source, a magnesium supply source, a chlorine supply source, and a zinc supply source are contained in the infusion solution of the B room. The comprehensive nutrition infusion according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, wherein the volume ratio of the infusion in room A and the infusion in room B is 20 to 2000: 10 to 2500. An infusion container having both a C chamber, which is partitioned by an isolation means capable of communicating with the A chamber or the B chamber, and can be mixed with the infusion filled in the A chamber and the B chamber without exposing the contents to the outside air after the communication. The total nutrition according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9, wherein the room C is filled with an infusion solution containing vitamin A, vitamin D and vitamin E having a pH of 4 to 8. Infusion. The pH of the infusion in room A is 5 to 8, the pH of the infusion in room B is 2.5 to 4.5, the pH of the infusion in room C is 4.5 to 7, and the room A to room C 11. The comprehensive nutritional infusion according to claim 10, wherein the pH of the infusion after mixing the infusion is 4-7. Each of folic acid and vitamin H is contained in at least one of the infusions of chamber A and C, vitamin B ₁₂ is contained in the infusion of either chamber B or C, pantothenic acids, vitamin B The comprehensive nutrition infusion according to claim 10 or 11, wherein each of ₆ and nicotinic acids is contained in at least one of the infusions of the A chamber, the B chamber, and the C chamber. The pantothenic acids are contained in the A room infusion, vitamin B ₆ and nicotinic acids are contained in the B room infusion, and vitamin B ₁₂ , folic acid, vitamin H and vitamin K are contained in the C room infusion. The comprehensive nutrition infusion solution described. The comprehensive nutritional infusion according to claim 10, 11, 12, or 13, wherein the volume ratio of the infusion of the A room, the infusion of the B room, and the infusion of the C room is 20 to 2000: 10 to 2500: 1. The comprehensive nutritional infusion solution according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14, which is heat sterilized. The comprehensive nutritional infusion according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15, wherein the infusion in room A contains sulfite. The comprehensive nutritional infusion according to claim 16, wherein L-lysine sulfite or sodium hydrogen sulfite is contained in the infusion in room A. An infusion container having three chambers, which are partitioned by a separating means capable of communication, and can be mixed without exposing the contents to the outside air after communication.
In room A, L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-valine, L-cysteine, L-arginine, L-histidine, L- PH 5-8 infusion containing alanine, L-aspartic acid, L-glutamic acid, glycine, L-proline, L-serine, vitamin C, pantothenic acids and sulfites,
In room B, an infusion solution having a pH of 2.5 to 4.5 containing glucose, L-tyrosine, vitamin B ₁ , vitamin B ₂ , vitamin B ₆ and nicotinic acids,
The C chamber, vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, vitamin B _12, folic acid, is filled with infusion pH4.5~7 containing vitamin H and solubilizing agents, A chamber and (or) The infusion in room B further contains an electrolyte, and the pH of the infusion after mixing infusions from room A to room C is 4 to 7, the infusion in room A, the infusion in room B, A comprehensive nutritional infusion solution having a volume ratio of infusion of 20 to 2000: 10 to 2500: 1 and heat sterilized. 19. Among electrolytes, a calcium supply source, a sodium supply source, a potassium supply source, a magnesium supply source, a chlorine supply source, and a zinc supply source are contained in the infusion solution of the A room, and a phosphorus supply source is contained in the infusion solution of the B room. The comprehensive nutrition infusion solution described. The total nutrient infusion according to claim 18, wherein among the electrolytes, the calcium supply source, the sodium supply source, the potassium supply source, the magnesium supply source, the chlorine supply source, the zinc supply source and the phosphorus supply source are contained in the infusion solution of the B room. . 21. The comprehensive nutritional infusion solution according to claim 18, 19 or 20, wherein the sulfite is L-lysine sulfite or sodium bisulfite. The total nutritional transfusion according to claim 18, 19, 20 or 21, wherein the amount of each component contained in 1000 ml of the transfusion after mixing the transfusions of the A chamber to the C chamber is in the following range.

The infusion container has an isolation wall that can communicate between the A chamber and the B chamber, the infusion supply section is provided in the A chamber or the B chamber, the C chamber is contained in the infusion supply section, and the C chamber is broken. 23. A comprehensive nutritional infusion according to claim 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 or 22, which has a communication member communicating with the A chamber or the B chamber. . The infusion container has an isolation wall that can be connected between the A chamber and the B chamber, and an infusion supply portion is provided in the A chamber or the B chamber. A chamber is provided, and the C chamber has a communication member that communicates with the A chamber or the B chamber by breakage. 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, The comprehensive nutrition infusion solution according to 20, 21, or 22. The isolation wall between the A chamber and the B chamber is a weakly bonded isolation wall, and the communication member of the C chamber protrudes into the A or B chamber that can communicate with the C chamber, and is broken from the outside of the infusion container 25. A comprehensive nutrition infusion solution according to claim 23 or 24. 26. The comprehensive nutrition infusion solution according to claim 25, wherein a deformable cover member is provided to prevent the communicating member from floating in the liquid when the communicating member of the C chamber is broken. The infusion container is an air permeable container, and the comprehensive nutrition infusion liquid filled in the air permeable container is enclosed in an airtight container together with an oxygen scavenger. A total nutritional infusion according to 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 or 26.

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