JP4097737B2

JP4097737B2 - Anti-inflammatory spray for nasal cavity

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Publication number: JP4097737B2
Application number: JP08798697A
Authority: JP
Inventors: 明彦長谷川; 圭史岡田; 昌也吉村; 信行谷本; 良一鶴谷
Original assignee: Unitika Ltd
Current assignee: Unitika Ltd
Priority date: 1997-04-07
Filing date: 1997-04-07
Publication date: 2008-06-11
Anticipated expiration: 2017-04-07
Also published as: JPH10279606A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は鼻口腔用抗炎症散布剤に関するものであり、さらに詳しくは、鼻腔粘膜及び口腔粘膜に投与され、花粉症や口内炎等の鼻腔及び口腔内の各種炎症症状に対して効果的な抗炎症作用を有する鼻口腔用抗炎症散布剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、鼻腔及び口腔内投与を目的とした製剤としては、軟膏、ゼリー、点鼻液剤、噴霧剤が知られている。
しかし、軟膏やゼリーは、上甲介のような鼻腔の奥深い部分に塗布することは困難であり、効果を十分に発現させることが困難である。また、点鼻薬、従来のスプレーは、その中に含まれる活性医薬を鼻腔内に長時間保持するのは困難である。
鼻腔及び口腔領域に投与される抗炎症剤としては、例えば、鼻腔用ではプロピオン酸ベクロメタゾン製剤（商品名：リノコート，帝人株式会社製）が知られている。しかし、これらの薬剤は鼻腔と口腔に共通して使用できるものではなく、それぞれの投与部位により異なった薬剤を使用しなければならず、使い分けに不便である。また、薬効成分がステロイド剤であり、取り扱いには注意を要するため、安心して使えるものではなく、改良が求められている。
一方、キチン又はその誘導体の粉末を鼻孔粘膜に塗布して使用する方法が、特表平７−507303号公報に記載されている。しかし、該公報ではキチンは医薬の担体としての役割を果たすのみであり、かつ担体の少なくとも10％は非イオン系セルロースエーテル誘導体であり、キチン単独で鼻粘膜に良好な付着性を示し、粘膜の炎症を防ぐというものではなく、したがって、キチン単独で、他の薬剤を含有させなくても同等の効果が得られるというものではない。
また、特開昭58−135805号公報には、アレルギー性鼻炎の治療や予防に有効な、薬物を含まない、粉末状鼻腔粘膜被覆保護剤が記載されている。
しかし、上記保護剤は、匂い及び刺激に敏感な鼻粘膜への投与に対し、匂い及び刺激を実質的に持たない、鼻粘膜上で水分を吸収して鼻粘膜上を次第に流動する流動体を形成するというものであり、発明の効果も、鼻腔内粘膜を被覆保護することによりある程度の効果があると記載されているのみである。さらに、実施例において記載されている効果も格別のものではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、鼻腔及び咽喉内の粘膜を保護するのみでなく、粘膜上の各種炎症に対して優れた抑制効果及び治療効果を示す鼻口腔用抗炎症散布剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、キチンからなる鼻口腔用抗炎症散布剤が、鼻腔及び口腔内の各種炎症症状に対して効果的であることを見いだし、本発明に到達したものである。
すなわち、本発明は、キチンを溶剤に溶解させたドープから成形されたキチン成形体を粉砕して得られる、脱アセチル化度が１０％以下であるキチンの粉末を有効成分とする鼻口腔用抗炎症散布剤を要旨とするものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明におけるキチンとは、甲殻類又は甲虫類等の外骨格や、イカの軟甲等を塩酸ならびにカ性ソーダで処理し、脱石灰及び脱蛋白することにより得られるポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン及びポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンのアセチル基が一部脱離している脱アセチル化キチンをいう。
【０００６】
キチンが炎症抑制作用を有することはよく知られており、本発明者等は既にキチンを不織布状に加工した創傷被覆保護材（商品名：ベスキチンＷ，ユニチカ株式会社製）を開発しており、熱傷や採皮創等の皮膚欠損創の治療に広く用いられている。ベスキチンＷの症例報告では、その特徴として疼痛の緩和、密着性の良さ、表皮形成の良さ、良質な肉芽の形成等が挙げられているが、その中に炎症細胞の誘導が少ないという結果やベスキチンＷを被覆した創ではキチンの抗炎症効果により、炎症の鎮静化が観察されることが報告されている（新薬と臨牀，第41巻８号，1991年、他）。
【０００７】
本発明におけるキチンの脱アセチル化度は１０％以下であり、最も好ましくは５％以下である。
キチンのアセチル基が一部脱離している場合にはキチンのアミノ基をアセチル化することにより脱アセチル化度を低くすることが可能である。アセチル化は、例えば、苛性ソーダ６０ｇを溶解させたメタノール１１．２５Ｌにキチン１kgと無水酢酸１kgを入れ、６０℃で約２時間反応させることにより実施できる。アセチル化したキチンは水に分散し、希苛性ソーダで中和濾過し、水道水及びイオン交換水で洗浄後、十分加圧脱水した後、風乾すればよい。
この反応は、後に述べる各種形状の成形体の作製前でも作製後でも適当な工程で行うことができる。
【０００８】
ここで、脱アセチル化度とは以下に示す方法で測定した値をいう。
試料約２ｇを２Ｎ−塩酸水溶液 200ml中に投入し、室温で30分間撹拌する。次にガラスフィルターで濾過し、塩酸水溶液を除去した後、 200mlのメタノール中に投入して30分間撹拌し、ガラスフィルターで濾過後、フレッシュなメタノール 200ml中に投入し、30分間撹拌する。このメタノールによる洗浄操作を４回繰り返した後、風乾及び真空乾燥する。乾燥後、約 0.2ｇを精秤し、 100mlの三角フラスコに取り、イオン交換水40mlを加えて30分間撹拌する。次いで、この溶液をフェノールフタレインを指示薬として 0.1Ｎ−カ性ソーダ水溶液で中和滴定する。脱アセチル化度（Ａ）は次式によって求められる。
【０００９】
Ａ（％）＝〔（2.03×ｆ×ｂ×10^-2）／（ａ＋0.055 ×ｆ×ｂ×10^-2）〕×100
【００１０】
ただし、ａは試料の重量(g) 、ｆは 0.1Ｎ−カ性ソーダ水溶液の力価、ｂは 0.1Ｎ−カ性ソーダ水溶液の滴定量(ml)である。
【００１１】
本発明の鼻口腔用抗炎症散布剤に用いるキチンの形状としては、鼻口腔内への分散性及び鼻口腔粘膜への付着性の点から粉末である必要がある。
また、粉末の有効粒子径が２０〜２５０μｍの粘度分布を持つものは、例えば、鼻孔を通して鼻腔内に投与されたとき、鼻粘膜に付着する割合が大きく、特に下鼻甲介、鼻中隔および下鼻道によく付着するので、特に好ましい。
【００１２】
有効粒子径約20μｍより小さな粒子が約10重量％より多い量を占めるものでは、肺まで到達したり、噴霧した際に鼻孔外へ散逸したりするものが多くなることがあり、一方有効粒子径約 250μｍを超える粒子が約10重量％より多い量を占めるものでは、鼻粘膜上に付着しても粘膜から水分を吸収する際に粘膜から離れやすくなることがある。
本発明の鼻口腔用抗炎症散布剤としては、約90重量％以上の粒子が有効粒子径約30〜約 150μｍの間にあるものが特に好ましい。
【００１３】
本発明に用いるキチンの粉末は、キチンを他の形状のキチン成形体に一度成形した後、該キチン成形体を粉末にしたものである。
他の形状のキチン成形体から粉末を得る場合、原料となるキチン成形体の形状は、繊維、フィブリル、スポンジ、顆粒等いかなるものでもよい。
これらの成形体から粉末を成形するには、キチンを溶剤に溶解してドープとなし、一度所要の成形体にした後、成形体を粉砕すればよい。このような工程をとることにより、微細で多孔性の成形体を作製することができる。これは、キチンが溶剤を包含したまま繊維、フィブリル、スポンジ、顆粒等に成形され、次いで凝固液により溶剤が流出する際に生じた微孔が成形体に残存するためである。上記方法で作製されたキチン粉末は、水分等の吸収性が極めて良好である。
【００１４】
以下、各形状ごとにキチン成形体を成形する方法を説明する。
キチン繊維は、例えば、キチンを溶剤に溶かしてドープとなし、ドープを紡糸し、凝固液により溶剤を脱離させることによって成形することができる。ドープ作製に使用する溶剤として、キチン又はキチン誘導体の脱アセチル化度が低い場合には、トリクロロ酢酸とハロゲン化炭化水素との混合溶液やジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンと塩化リチウムとの混合溶液が用いられ、キチン又はキチン誘導体の脱アセチル化度が高い場合には、酢酸等の希酸の水溶液が用いられる。
ドープからキチン繊維を成形するためには、例えば、ドープをステンレスネットで濾過し、未溶解分や異物を除いた後、ギヤーポンプ等で輸送、計量し、所要のノズルから水、メタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類等からなる凝固液中に押し出し、凝固させればよい。凝固した糸条は、例えば、回転ローラ等で２〜50m/min 程度の速度で引き取り、ワインダー等によって巻き取り、さらに洗浄を行なって糸条中に含まれる溶剤を十分に除去し、乾燥すればよい。
得られた繊維を粉砕機等で粉砕することにより粉末を成形することができる。
【００１５】
キチンのフィブリルを成形するには、キチン溶液と水を高速で撹拌混合し、凝固洗浄すればよい。この際、凝固液として働く水の温度が高いほど大きなフィブリルが作製でき、低いほど凝固時間が長くなり、細片で均一な大きさのフィブリルが成形できる。混合する際、例えば、日本精機社製のマルチブレンダーミルＢＬ４型等を用いればよい。また、混合速度は、300rpm以上が好ましい。
キチン溶液と水の混合比はキチン溶液１に対して水が 0.5〜２、より好ましくは１〜1.5 である。洗浄には濾過又は遠心分離、温水又は煮沸の１つ以上を組み合わせて行うことができる。
得られたフィブリルを粉砕機等で粉砕することにより粉末を成形することができる。
【００１６】
キチンのスポンジを成形するには、キチンドープと、好ましくは粉末状の水溶性高分子を混合し、水溶性高分子をキチンドープ中に分散して凝固した後、得られた成形体から水溶性高分子を除去することにより成形できる。
水溶性高分子とは、常温で固体であって、水に溶解可能な天然高分子又は合成高分子のことをいい、本発明では、例えば、ポリビニルアルコール、寒天が好ましく用いられる。ポリビニルアルコールとしては、低温又は高温の水に溶解可能であるけん化度が60モル％以上で、重合度が50〜20,000のものが好ましく用いられるが、さらには高温、例えば、60℃以上の水に溶解可能で、けん化度が95モル％以上のものが好ましく用いられる。寒天とは、テングサ等紅藻類中に細胞膜成分として存在する粘質物又はそれを凍結乾燥したもの、及びそれから分離したアガロース、アガロペクチン及びその誘導体を意味する。ポリプロピレングリコールやポリエチレングリコールとしては、分子量が1000以上のものが好ましく用いられる。
キチンドープと水溶性高分子の混合割合は重量比でキチンドープ／水溶性高分子＝１／５〜５／１の範囲が好ましい。水溶性高分子を含むキチンドープの凝固液としては、キチン繊維を成形したときと同様の液体を用いることができる。
上記のようにして得られたキチンスポンジを洗浄し、スポンジ中に含まれる溶剤を十分に除去した後、乾燥すればよい。
得られたスポンジを粉砕機等で粉砕することにより粉末を成形することができる。
【００１７】
キチンの顆粒は、キチンドープを凝固浴中に滴下し凝固させることにより成形できる。ここにいう顆粒とは、球状、米粒状、円筒状、扁平な球状、その他不定形等の形状を意味する。滴下とは、キチンドープがノズルあるいはチューブ等の先端から押し出され一滴ずつ不連続に凝固浴中に落下することを意味する。キチンドープの凝固液としては、キチン繊維を成形したときと同様の液体を用いることができる。また、顆粒の大きさはドープの液滴の大きさにより規定される。すなわち、ドープを吐出するノズルの径及びドープの粘度により成形される顆粒の大きさをコントロールすることができる。
上記のようにして得られたキチン顆粒を洗浄し、顆粒中に含まれる溶剤を十分に除去した後、乾燥すればよい。
得られた顆粒を粉砕機等で粉砕することにより粉末を成形することができる。
【００１８】
上記のごとく得られた粉末は、ドープを凝固浴にて凝固させる工程において、各成形体から溶剤が脱離した際に生じた微孔が残存し、キチンが親水性であるという性質と相まって、鼻腔及び口腔粘膜へ投与した際、粘膜上で水分を吸収しやすく、早期にかつ強固に付着することができるので、成形体を成形せず原料キチンを直接粉砕することにより成形した粉末と比較して、付着性の点で優れている。その結果、キチンの抗炎症効果による炎症反応の抑制とともに、粘膜への抗原の接触も阻害することができるので、特に好ましい。
【００１９】
本発明の鼻口腔用抗炎症散布剤は、キチン以外に、製剤の物性・外観やにおいを改良する等のために、必要に応じて、公知の滑沢剤、結合剤、希釈剤、着色剤、矯臭剤、保存剤、界面活性剤等の１種または２種以上を含んでいても良い。
滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸及びその塩、ワックス類等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、デンプン、デキストリン、トラガント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
希釈剤としては、例えば、デンプン、結晶セルロース、デキストリン、乳精、マンニトール、ソルビトール、無水リン酸カルシウム等が挙げられる。
矯臭剤としては、例えば、メントール、柑橘香料等が挙げられる。
これらは、通常全重量当たり最大限約10重量％まで含有させることができる。
【００２０】
本発明の鼻口腔用抗炎症散布剤の投与方法としては、種々の方法が挙げられる。例えば、日本薬局方に収載のカプセル（ゼラチン製の硬カプセル）等の容器に散布剤を充填し、カプセル内の散布剤を噴霧器により鼻腔内に散布投与するという公知方法が挙げられる。この方法は、例えば、キチンの粉末40mgを、日本薬局方に収載のカプセル（大きさ：カプセル番号３，基剤：ゼラチン）に充填し、このカプセルを鼻腔用噴霧器（商品名：パブライザー，株式会社石川製作所製）にセットすればよい。鼻腔用噴霧器は、空気を送るためのゴム球と散布剤を噴霧するためのノズルのついたスプレー用具と、カプセルに穴を開けるための針の付いたキャップからなる。上記カプセルをスプレー用具にセットした後、針（直径 0.8mm）の付いたキャップをかぶせることにより、針がカプセルを貫通し、カプセルの両端に孔を開けることができる。キャップをはずし、鼻腔用噴霧器の先端を鼻腔内に挿入し、次いでゴム球を押して空気を送れば、スプレー用具のノズル先端からキチンの粉末を噴出することができる。
上記方法で投与すると、外部への飛散が少なく、鼻内炎症部位に確実に一様に投与することができる。
【００２１】
また、本発明の散布剤は、液体に分散させて点鼻液や噴霧剤として投与したり、気体と共にスプレー管に封入して噴霧剤として投与することが可能である。
液体に分散させる場合は、例えば、水、エチルアルコール等に分散させればよい。また、気体と共にスプレー缶に封入する場合は、噴射剤として、例えば、空気、炭酸ガス等を用いればよい。
液体に分散させて投与する場合、従来の点鼻液剤と異なり、有効成分が液体に溶解していないため、過剰量の投与となりにくい。また、散布剤が粘膜に付着しやすい状態で存在しているので、鼻口腔粘膜に長時間付着させることができ、効果を長時間持続させることが可能である。
【００２２】
本発明の鼻口腔用抗炎症散布剤は花粉症、アレルギー性鼻炎、口内炎等の鼻科、咽喉科、口腔外科領域の疾患に伴う炎症部位に用いることが可能である。本発明の鼻口腔用抗炎症散布剤を上記の炎症部位に散布すると、キチンの有する抗炎症作用と、粉末形状のキチンによる粘膜の被覆との相乗効果により、粘膜の誘導が効果的に行なわれ、また厚く形成された粘膜が炎症の治癒に良好な環境を生成し、炎症を治癒する。
【００２３】
また、本発明の鼻口腔用抗炎症散布剤は、経鼻粘膜的に感作されるアレルギー症状の発症の予防に用いることもできる。例えば、花粉症は、花粉により感作された人間の体内に抗体が産生され、再び花粉を吸入した際に抗体が急激に、かつ多量に産生され、結果として炎症反応が発生することにより生じる疾患である。くしゃみ、鼻水、目のかゆみ等が主な症状である。
この感作は生後から学童期にかけて成立するといわれている。この年代の間、花粉の飛散期に本剤を用いて鼻腔粘膜を被覆し、花粉の鼻腔への付着を防止し、花粉による感作を抑えることにより、将来花粉症を発症する可能性を減少させることができる。
【００２４】
本発明では、キチンを粘膜に適用するものであるが、既に上市されているキチンからなるスポンジ（商品名：ベスキチンＦ，ユニチカ株式会社製）は、鼻内手術後等の粘膜欠損部に対し、止血や治癒促進の目的で充填貼付して使用されている。キチンは生体分解性であり、粘膜との接触面において常に表層から分解更新され、粘膜と癒着することがないので、適用３〜４日後、キチンからなるスポンジの抜去時に患者の痛みがほとんどなく、高い評価を得て使用されている。また、一般的にタンパク質等と比較して、糖類の一種であるキチンは、抗原性も低いと考えられ、実際、後述するように、動物を用いた皮内反応試験により、生体に対する刺激性がほとんどないことが確認されている。これらのことから、キチンの粘膜への適用の際の安全性が示唆される。
【００２５】
【実施例】
以下、本発明を実施例によってさらに具体的に説明する。
【００２６】
実施例１
キチン粉末（三栄工業株式会社製）をジメチルアセトアミドと塩化リチウムよりなる溶媒に溶解し、キチン濃度８重量％の溶液を得た。得られた溶液を1400メッシュのステンレスネットで濾過し、放置脱泡のうえタンクに入れ、加圧下でギヤーポンプにて輸送し、1000ホールのノズル（直径0.04mm）から70℃の熱水中に吐出して湿式紡糸を実施した。得られた糸条を水で洗浄後、乾燥することにより 0.8単糸デニールの繊維を得た。得られた繊維を洗浄、乾燥し、長さ５mmに細断した後、ボールミルにより粉砕してキチンの粉末を得た。得られたキチン粉末をメッシュで分級して直径が45〜 120μｍである粉末状の鼻口腔用抗炎症散布剤を得た。このキチン粉末の脱アセチル化度は４％であった。
【００２７】
100mlのエタノールに食用青色色素（食用青色１号）0.05ｇを溶解した液体に上記キチン粉末を浸漬し、乾燥することを繰り返し、キチン粉末を着色した。着色した粉末を色素が脱離しなくなるまでエタノールで洗浄した後、乾燥し、食用青色色素を含有するキチン粉末を得た。
【００２８】
得られたキチン粉末30mgをゼラチン製の硬カプセルに充填し、鼻腔用噴霧器（商品名：パブライザー，株式会社石川製作所製）にセットし、被験者の下鼻甲介の下部に直接投与し、投与後時間を追って、噴霧された散布剤の状態変化を内視鏡により観察した。
その結果、 2.5時間後までは鼻腔粘膜を被覆し、３時間後から徐々に深部に流れていく様子が観察された。 4.5時間経過後、キチン粉末は下鼻甲介下部先端には存在していなかった。
【００２９】
〔発熱性物質試験〕
本発明の鼻口腔用抗炎症散布剤の発熱性の有無を試験するため、以下の方法で発熱性物質試験を行なった。
実施例１の方法で得た直径が45〜 120μｍのキチン粉末12ｇに日本薬局方に収載の生理食塩水（大塚製薬）120ml を加え、室温で72時間放置して抽出液を得た。抽出液を 0.8μｍのフィルターで濾過後、37℃に加温したものを試験液とした。
日本白色種ウサギの雄について、１時間間隔で３回体温を測定し、体温の変動の少ない検体３羽を試験に使用した。投与前の体温を対照体温として、対照体温測定後15分以内に、ウサギの体重１kg当たり10ml相当量の試験液を耳静脈より投与し、１時間ごとに３時間後までの体温の変化を観察した。その値と対照体温との差の最大値をその試験動物の体温上昇とした。結果を表１に示す。
【００３０】
【表１】

【００３１】
以上の結果より、注射後の体温上昇が発熱性物質陽性又は再試験の基準となる 0.6℃以上の試験動物がいなかったため、本発明の鼻口腔用抗炎症散布剤は発熱性物質陰性と判定された。
【００３２】
〔刺激性試験〕
実施例１の方法で得られた散布剤の鼻粘膜に対する刺激性試験を鼻腔内連続投与により実施した。すなわち、鼻腔用噴霧器（商品名：パブライザー，株式会社石川製作所製）にエッペンドルフピペット用チップを装着し、投与時に固定器に固定したウサギの左側鼻腔に噴霧した。噴霧量は１回につき８mg/kg で、１日２回の投与を30日間連続して行った。その結果、実施例１の散布剤を投与した鼻腔では鼻粘膜は影響を受けず、かつ体重増加抑制や副腎重量の減少はみられなかった。
一方、検体体重１kg当たりベクロメタゾンジプロピオネート５μｇとヒドロキシプロピルセルロース８mgの混合粉剤をウサギの右側鼻腔内に１日２回、30日間連続して投与した。その結果、鼻粘膜に影響はみられなかったが、ステロイド剤によると思われる軽度の体重増加抑制並びに副腎重量の軽度の減少が認められた。
【００３３】
実施例２
両鼻腔に花粉アレルギーを有する雑種成犬（体重５kg）の左鼻腔に実施例１で得られた散布剤を散布した。右鼻腔には処置を行わなかった。その結果、本発明の鼻口腔用抗炎症散布剤を散布した方の左鼻腔では炎症の鎮静化がみられたが、右鼻腔では炎症の鎮静化がみられなかった。
【００３４】
実施例３
キチン粉末（三栄工業株式会社製）をジメチルアセトアミドと塩化リチウムよりなる溶媒に溶解し、キチン濃度８重量％の溶液を得た。得られた溶液を1400メッシュのステンレスネットで濾過してキチンドープを得た。このキチンドープ 100ｇにポリビニルアルコール顆粒（ユニチカケミカル株式会社製， UMR-10M）50ｇを加えて十分に混合し、ガラス板上に流延した。２時間放置し、流延物がある程度平坦化したところでガラス板と共に沸騰水に入れ、キチンドープを硬化させると共にポリビニルアルコールを溶解除去した。得られたスポンジを蒸留水で十分に洗浄した後、凍結乾燥し、ミキサーである程度細かくした後、ボールミルを用いてさらに細粉化し、キチンの微粉末を作製した。得られた粉末の直径を万能投影機（株式会社ニコン製，PROFILE PROJECTOR V-12，測定倍率 200倍）によりサンプル数 100個で測定したところ、粒径の平均及び標準偏差は各々 115μｍ、27.8μｍであった。また、この粉末を構成するキチン繊維の脱アセチル化度は７％であった。
【００３５】
このようにして得られた鼻口腔用抗炎症散布剤の効果を以下に示す実験により確かめた。
アレルギー性鼻炎を有する体重 8.3kgの雑種成犬の鼻内に本剤を散布した。鼻腔用噴霧器（商品名：パブライザー，株式会社石川製作所製）にエッペンドルフピペット用チップを装着し、投与時に固定器に固定した雑種成犬の左側鼻腔に噴霧した。右側鼻腔は処置を行わなかった。その結果、本発明の散布剤を投与した鼻では炎症が鎮静化していたのに対し、本剤を用いなかった鼻の内部を内視鏡で観察したところ、炎症が続いていた。
【００３６】
〔皮内反応試験〕
実施例３で得られたキチンの粉末 1.5ｇに生理食塩水 150mlを加え、85℃で１時間抽出し、室温になるまで放置した。この抽出液を日本産白色種雄ウサギ２匹に皮内注射し、皮内反応試験を行なったところ、紅斑、浮腫、出血、壊死は認められず陰性と判定され、安全性が確認された。
【００３７】
実施例４
花粉症を発症している志願患者15名に対して、臨床試験を行なった。実施例３の方法で得られたキチンの粉末30mgを日本薬局方に収載のカプセル（大きさ：カプセル番号３，基剤：ゼラチン）に入れ、鼻腔用噴霧器（商品名：パブライザー，株式会社石川製作所製）にセットし、起床時と就寝時に各１カプセル、連続１週間の投与を行なった。くしゃみ、鼻汁、鼻閉感の改善度を観察し、著明改善、改善、やや改善、不変、悪化に分けて判定したところ、著明改善と改善が合わせて60％、やや改善以上が80％となり、副作用もなく、本剤が鼻腔粘膜被覆保護剤として有効であることが臨床的に示された。
【００３８】
実施例５
キチン粉末（三栄工業株式会社製）をジメチルアセトアミドと塩化リチウムよりなる溶媒に溶解し、キチン濃度８重量％の溶液を得た。得られた溶液を1400メッシュのステンレスネットで濾過した。キチン溶液 1.5Ｌと水 2.0ＬをマルチブレンダーミルＢＬ４型（日本精機社製）に入れ、25℃、4000rpm で撹拌混合し、凝固洗浄することによりキチンのフィブリルを得た。得られたキチンのフィブリルを実施例１及び実施例３と同様にボールミルにより微粉末化し、鼻口腔用抗炎症散布剤を得た。
【００３９】
得られた鼻口腔用抗炎症散布剤をアレルギー性鼻炎を有する体重 5.8kgの雑種成犬の鼻内に散布した。その結果、本発明の散布剤を投与した鼻では炎症が鎮静化していたのに対し、本剤を用いなかった鼻の内部を内視鏡で観察したところ、炎症が続いていた。
【００４０】
実施例６
実施例５で得られたキチン粉末を用いて、鼻腔内に投与したときの官能的な性質を明らかにするため以下の試験を行なった。
90％以上の粒子が 20 〜 200μｍの有効粒子経を有するキチン粉末40mgをとり、日本薬局方に収載のカプセル（大きさ：カプセル番号３，基剤：ゼラチン）に充填し、このカプセルを鼻腔用噴霧器（商品名：パブライザー，株式会社石川製作所製）にセットした。セットされたカプセルに直径 0.8mmの針を貫通させてカプセルの両端に孔を開け、次いでゴム球を押して空気を送り、スプレー用具のノズル先端からキチンの粉末を噴出させた。このノズル先端を10名の花粉症の志願患者の鼻腔に差し込み、左右４回ずつ交互に噴射して40mg（全量）のキチンを鼻腔内に噴射投与し、その匂い、刺激性、粘膜への粘着性及び水分を吸収した後の鼻腔内異物感について官能検査を行なった。
その結果、全員が、本発明の鼻腔内噴射用製剤は匂い及び刺激性がほとんどないため継続使用してもよいと答えた。また、粘膜への粘着性、鼻腔内異物感についても、すべての例において良好で、特に問題はなかった。
上記の結果から、本発明の鼻口腔粘膜用散布剤は、使用感が良好であることが明らかである。
【００４１】
実施例７
実施例５で得られたキチン粉末を、以下の方法でヒトの口腔内に投与した。
130 μｍの有効粒子経を有するキチン粉末40mgをとり、日本薬局方に収載のカプセル（大きさ：カプセル番号３，基剤：ゼラチン）に充填し、このカプセルを鼻腔用噴霧器（商品名：パブライザー，株式会社石川製作所製）にセットした。セットされたカプセルに直径 0.8mmの針を貫通させてカプセルの両端に孔を開けた。パブライザーのノズル先端を口腔に差し込み、ゴム球を押して空気を送り、スプレー用具のノズル先端からキチンの粉末を噴出することにより、キチンを咽頭の炎症部位に投与した。その結果、咽頭の熱感は軽減した。
【００４２】
実施例８
キチン粉末（三栄工業株式会社製）をジメチルアセトアミドと塩化リチウムよりなる溶媒に溶解し、キチン濃度８重量％の溶液を得た。得られた溶液を1400メッシュのステンレスネットで濾過してキチンドープを得た。このドープの25℃における粘度は410cpsであった。
上記キチンドープ 100ｇを、先端直径が 1.2mmのガラスピペットからメタノール 500mlの凝固浴中に滴下した。凝固浴はマグネティックスターラーで緩やかに撹拌した。ピペット先端から凝固浴までの距離は10cmで、メタノールの温度は20℃であった。凝固浴により凝固したキチン顆粒をそのままさらに約30分間凝固浴中にて撹拌した後、500ml のメタノール中に移して約30分間撹拌し、同様の操作をさらに２回繰り返し、キチン顆粒を得た。
得られたキチン顆粒は完全な球形をしており、直径は約３mmであった。このキチン顆粒を 500ml用ガラスビーカーに入れ、ビーカー上部をナイロンメッシュで覆い、圧搾空気を吹き付けて乾燥した後、さらに約12時間真空乾燥して 750mgの乾燥キチン顆粒を得た。この乾燥キチン顆粒の直径は約 0.6mmであった。これをボールミルに入れて約12時間粉砕し、分級して粒径が 30 〜120 μｍのキチン粉末を得た。
【００４３】
上記粉末の30mgを日本薬局方に収載のカプセル（大きさ：カプセル番号３，基剤：ゼラチン）に入れ、鼻腔用噴霧器（商品名：パブライザー，株式会社石川製作所製）にセットして直径 0.8mmの穴を開け、空気流によりキチン粉末を散布させた。散布の様子を観察したところ、繊維やスポンジを粉砕したときと同様の様相が見られた。また、鼻粘膜に熱感を有する志願患者３名の鼻腔内に投与したところ、鼻腔粘膜をよく被覆し、炎症の鎮静化がみられた。
【００４４】
実施例９
実施例８で得られたキチン粉末 100mgをエチルアルコール10mlに分散した分散液を、容量15mlのポンプ式携帯用噴霧器に入れた。
上記分散液を、鼻腔用抗炎症散布剤として、アレルギー性鼻炎を有する患者の鼻腔内に噴霧したところ、実施例８と同等の効果を得た。
【００４５】
実施例１０
実施例８で得られたキチン粉末 100mgを炭酸ガスと共に容量30mlのスプレー缶に入れ、口腔用抗炎症散布剤を作製した。
得られた口腔用抗炎症散布剤を扁桃腺に炎症を有する患者の咽頭に向けて噴射投与した。１日２回の投与を２日間続けたところ、徐々に炎症が鎮静化した。
【００４６】
【発明の効果】
本発明の鼻口腔用抗炎症散布剤は、花粉症等の各種アレルギー症状における炎症部位に対して優れた炎症鎮静効果及び治療効果を有し、短時間に炎症の鎮静化を行なうことが可能である。
また、本発明の鼻口腔用抗炎症散布剤は、アレルギー性鼻炎等の炎症の予防にも有効である。
さらに、本発明の鼻口腔用抗炎症散布剤は、ステロイド成分を含有していないので、ステロイド剤にみられるような副作用の心配がなく、安全に使用できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an anti-inflammatory spray for nasal cavity, and more specifically, it is administered to nasal mucosa and oral mucosa and is effective against various inflammatory symptoms in nasal cavity and oral cavity such as hay fever and stomatitis. The present invention relates to an anti-inflammatory spray for nasal cavity having action.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, ointments, jellies, nasal drops, and sprays are known as preparations intended for nasal and oral administration.
However, it is difficult to apply an ointment or jelly to a deep part of the nasal cavity such as the upper turbinates, and it is difficult to sufficiently exert the effect. In addition, nasal drops and conventional sprays are difficult to keep the active medicine contained therein in the nasal cavity for a long time.
As an anti-inflammatory agent administered to the nasal cavity and oral cavity region, for example, a beclomethasone propionate preparation (trade name: Renocoat, manufactured by Teijin Ltd.) is known for nasal cavity use. However, these drugs cannot be used in common for the nasal cavity and the oral cavity, and different drugs must be used depending on each administration site, which is inconvenient to use properly. In addition, since the medicinal component is a steroid and care is required, it cannot be used with peace of mind, and improvements are required.
On the other hand, a method for applying chitin or its derivative powder to the nasal mucosa and using it is described in JP-A-7-507303. However, in this publication, chitin only serves as a pharmaceutical carrier, and at least 10% of the carrier is a nonionic cellulose ether derivative, and chitin alone exhibits good adhesion to the nasal mucosa, It does not prevent inflammation, and therefore chitin alone does not mean that an equivalent effect can be obtained without the inclusion of other drugs.
JP-A-58-135805 discloses a powder-containing protective agent for nasal mucosa coating which does not contain a drug and is effective for treating or preventing allergic rhinitis.
However, the above-mentioned protective agent is a substance that has substantially no odor and irritation, and absorbs water on the nasal mucosa and gradually flows on the nasal mucosa when administered to the nasal mucosa sensitive to odor and irritation. The effect of the invention is only described as having some effect by covering and protecting the mucous membrane in the nasal cavity. In addition, the effects described in the examples are not exceptional.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an anti-inflammatory spray for the nasal cavity that not only protects the mucous membrane in the nasal cavity and throat but also exhibits excellent inhibitory and therapeutic effects on various inflammations on the mucosa.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
  As a result of diligent studies to solve the above problems, the present inventors have found that an anti-inflammatory spray for nasal cavity composed of chitin is effective against various inflammatory symptoms in the nasal cavity and oral cavity. The invention has been reached.
  That is, the present inventionObtained by pulverizing a chitin molded body formed from a dope obtained by dissolving chitin in a solvent,The gist of the present invention is an anti-inflammatory spray for nasal and oral cavity containing chitin powder having a deacetylation degree of 10% or less as an active ingredient.
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
  Hereinafter, the present invention will be described in detail.
  The chitin in the present invention is poly-N-acetyl-D obtained by treating exoskeletons such as crustaceans or beetles, soft shells of squid with hydrochloric acid and caustic soda, and decalcifying and deproteinizing them. -GlucosamineAnd deacetylated chitin from which the acetyl group of poly-N-acetyl-D-glucosamine is partially eliminated.
[0006]
It is well known that chitin has an anti-inflammatory action, and the present inventors have already developed a wound covering protective material (trade name: Besquitin W, manufactured by Unitika Ltd.) in which chitin is processed into a nonwoven fabric, Widely used in the treatment of skin defect wounds such as burns and skin wounds. In the case report of vesquitin W, the characteristics include pain relief, good adhesion, good formation of epidermis, formation of high quality granulation, etc. In wounds coated with W, it has been reported that sedation of inflammation is observed due to the anti-inflammatory effect of chitin (New Drug and Linyi, Vol. 41, No. 8, 1991, etc.).
[0007]
  Chitin in the present inventionProlapseDegree of acetylationIs 1It is 0% or less, and most preferably 5% or less.
  When the acetyl group of chitin is partially removedTogetherCan reduce the degree of deacetylation by acetylating the amino group of chitin. Acetylation can be carried out, for example, by adding 1 kg of chitin and 1 kg of acetic anhydride to 11.25 L of methanol in which 60 g of caustic soda is dissolved and reacting at 60 ° C. for about 2 hours. The acetylated chitin is dispersed in water, neutralized and filtered with dilute caustic soda, washed with tap water and ion-exchanged water, sufficiently dehydrated under pressure, and then air-dried.
  This reaction can be carried out in an appropriate step before or after the production of molded articles having various shapes described later.
[0008]
Here, the degree of deacetylation means a value measured by the following method.
About 2 g of the sample is put into 200 ml of 2N-hydrochloric acid aqueous solution and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, after filtering through a glass filter and removing the aqueous hydrochloric acid solution, the solution is put into 200 ml of methanol and stirred for 30 minutes. After filtering through a glass filter, it is put into 200 ml of fresh methanol and stirred for 30 minutes. This washing operation with methanol is repeated four times, followed by air drying and vacuum drying. After drying, weigh accurately about 0.2 g, take it into a 100 ml Erlenmeyer flask, add 40 ml of ion-exchanged water, and stir for 30 minutes. Subsequently, this solution is neutralized and titrated with a 0.1N sodium hydroxide aqueous solution using phenolphthalein as an indicator. Deacetylation degree (A) is calculated | required by following Formula.
[0009]
A (%) = [(2.03 × f × b × 10^-2) / (A + 0.055 × f × b × 10^-2)] X 100
[0010]
Here, a is the weight (g) of the sample, f is the titer of the 0.1N sodium hydroxide aqueous solution, and b is the titration (ml) of the 0.1N sodium hydroxide aqueous solution.
[0011]
  As the shape of chitin used for the anti-inflammatory spray for nasal cavity of the present invention,From the viewpoint of dispersibility in the nasal cavity and adhesion to the nasal cavity mucosa, the powder needs to be used.
  In addition, when the powder has an effective particle diameter of 20 to 250 μm, for example, when administered into the nasal cavity through the nostril, the ratio of adhering to the nasal mucosa is large. It is particularly preferable because it adheres well.
[0012]
Particles with an effective particle size of less than about 20μm account for more than about 10% by weight, and more particles may reach the lungs or dissipate outside the nostril when sprayed. If particles larger than about 250 μm account for more than about 10% by weight, even if they adhere to the nasal mucosa, they may be easily separated from the mucosa when absorbing water from the mucosa.
As the anti-inflammatory spray for nasal cavity of the present invention, those having about 90% by weight or more of particles having an effective particle size of about 30 to about 150 μm are particularly preferable.
[0013]
  The chitin powder used in the present invention isThe chitinOnce formed into a chitin molded body of another shape, the chitin molded body is made into powder.is there.
  When obtaining a powder from a chitin molded body of another shape, the shape of the chitin molded body as a raw material may be any shape such as fiber, fibril, sponge, granule.
  In order to form a powder from these molded bodies, chitin is dissolved in a solvent to form a dope, and once the desired molded body is formed, the molded body is pulverized. By taking such a process, a fine and porous compact can be produced. This is because the chitin is formed into fibers, fibrils, sponges, granules, etc. while containing the solvent, and then micropores generated when the solvent flows out by the coagulating liquid remain in the molded body. The chitin powder produced by the above method has extremely good absorbability such as moisture.
[0014]
Hereinafter, a method for forming a chitin molded body for each shape will be described.
The chitin fiber can be formed, for example, by dissolving chitin in a solvent to form a dope, spinning the dope, and removing the solvent with a coagulation liquid. When the deacetylation degree of chitin or a chitin derivative is low as a solvent used for dope preparation, a mixed solution of trichloroacetic acid and halogenated hydrocarbon or a mixed solution of dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone and lithium chloride is used. When the chitin or chitin derivative has a high degree of deacetylation, an aqueous solution of dilute acid such as acetic acid is used.
In order to form chitin fibers from dope, for example, the dope is filtered with a stainless steel net, after removing undissolved parts and foreign matters, transported and measured with a gear pump etc., water, methanol, propanol, butanol from the required nozzle It may be extruded and coagulated in a coagulating liquid composed of alcohols such as acetone and ketones such as acetone. The solidified yarn can be taken up at a speed of about 2 to 50 m / min with a rotating roller, wound with a winder, etc., further washed to sufficiently remove the solvent contained in the yarn and dried. Good.
The obtained fiber can be pulverized with a pulverizer or the like to form a powder.
[0015]
In order to form chitin fibrils, the chitin solution and water may be stirred and mixed at high speed and coagulated and washed. At this time, the higher the temperature of the water that acts as the coagulation liquid, the larger the fibril can be produced, and the lower the temperature, the longer the coagulation time, and the fibrils of uniform size can be formed with strips. When mixing, for example, a multi blender mill BL4 manufactured by Nippon Seiki Co., Ltd. may be used. The mixing speed is preferably 300 rpm or more.
The mixing ratio of the chitin solution and water is 0.5 to 2, more preferably 1 to 1.5, with respect to the chitin solution 1. Washing can be performed by a combination of one or more of filtration or centrifugation, warm water or boiling.
The obtained fibrils can be pulverized with a pulverizer or the like to form a powder.
[0016]
To form a chitin sponge, a chitin dope and preferably a powdered water-soluble polymer are mixed, and after the water-soluble polymer is dispersed and coagulated in the chitin dope, the water-soluble polymer is obtained from the obtained molded product. It can shape | mold by removing.
The water-soluble polymer means a natural polymer or a synthetic polymer that is solid at room temperature and is soluble in water. In the present invention, for example, polyvinyl alcohol and agar are preferably used. As the polyvinyl alcohol, those having a saponification degree of 60 mol% or more and a polymerization degree of 50 to 20,000 that can be dissolved in low-temperature or high-temperature water are preferably used. Those which are soluble and have a saponification degree of 95 mol% or more are preferably used. Agar means mucilage that exists as a cell membrane component in red algae such as Japanese plover, or lyophilized product thereof, and agarose, agaropectin and derivatives thereof separated therefrom. As polypropylene glycol or polyethylene glycol, those having a molecular weight of 1000 or more are preferably used.
The mixing ratio of chitin dope and water-soluble polymer is preferably in the range of chitin dope / water-soluble polymer = 1/5 to 5/1 by weight ratio. As the chitin dope coagulating liquid containing the water-soluble polymer, the same liquid as that used when the chitin fibers are formed can be used.
What is necessary is just to wash | clean the chitin sponge obtained as mentioned above, after fully removing the solvent contained in sponge, and drying.
The powder can be formed by pulverizing the obtained sponge with a pulverizer or the like.
[0017]
Chitin granules can be formed by dripping a chitin dope into a coagulation bath and coagulating it. The granule here means a shape such as a spherical shape, a rice granular shape, a cylindrical shape, a flat spherical shape, and other irregular shapes. The dripping means that the chitin dope is pushed out from the tip of a nozzle or a tube or the like and dropped into the coagulation bath one drop at a time. As the chitin dope coagulating liquid, a liquid similar to that used when the chitin fiber is formed can be used. The size of the granules is defined by the size of the dope droplets. That is, the size of the granules to be formed can be controlled by the diameter of the nozzle for discharging the dope and the viscosity of the dope.
What is necessary is just to wash | clean the chitin granule obtained as mentioned above, after fully removing the solvent contained in a granule, and drying.
A powder can be formed by pulverizing the obtained granules with a pulverizer or the like.
[0018]
In the process of solidifying the dope in the coagulation bath, the powder obtained as described above is coupled with the property that chitin remains hydrophilic and chitin is hydrophilic, When administered to the nasal cavity and oral mucosa, it is easy to absorb moisture on the mucous membrane and can adhere quickly and firmly. Compared with the powder formed by directly crushing raw chitin without forming a molded body And excellent in adhesion. As a result, it is particularly preferred because it can inhibit the inflammatory reaction due to the anti-inflammatory effect of chitin and also inhibit the contact of the antigen with the mucosa.
[0019]
In addition to chitin, the anti-inflammatory spray for nasal cavity of the present invention may be a known lubricant, binder, diluent, or colorant, if necessary, for improving the physical properties / appearance and odor of the preparation. 1 type, or 2 or more types, such as a flavoring agent, a preservative, and surfactant, may be included.
Examples of the lubricant include talc, stearic acid and salts thereof, and waxes.
Examples of the binder include starch, dextrin, tragacanth, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol and the like.
Examples of the diluent include starch, crystalline cellulose, dextrin, milk, mannitol, sorbitol, anhydrous calcium phosphate and the like.
Examples of the flavoring agent include menthol and citrus flavor.
These can usually be contained up to about 10% by weight per total weight.
[0020]
As a method for administering the anti-inflammatory spray for nasal cavity of the present invention, various methods can be mentioned. For example, there is a known method in which a spraying agent is filled in a container such as a capsule (gelatin hard capsule) listed in the Japanese Pharmacopoeia, and the spraying agent in the capsule is sprayed and administered into the nasal cavity with a sprayer. In this method, for example, 40 mg of chitin powder is filled in a capsule (size: capsule number 3, base: gelatin) listed in the Japanese Pharmacopoeia, and this capsule is sprayed for a nasal cavity (trade name: Publizer, Inc.) Set in Ishikawa Seisakusho). The nasal nebulizer consists of a spray device with a nozzle for spraying a rubber ball and a spray for sending air, and a cap with a needle for making a hole in the capsule. After setting the capsule on the spray device, a cap with a needle (0.8 mm in diameter) is put on the needle so that the needle penetrates the capsule and holes can be made at both ends of the capsule. If the cap is removed, the tip of the nasal sprayer is inserted into the nasal cavity, and then air is sent by pushing the rubber ball, the chitin powder can be ejected from the tip of the nozzle of the spray device.
When administered by the above method, there is little scattering to the outside, and it can be reliably and uniformly administered to the site of intranasal inflammation.
[0021]
Moreover, the spraying agent of the present invention can be dispersed in a liquid and administered as a nasal solution or a spray, or enclosed in a spray tube together with a gas and administered as a spray.
When dispersed in a liquid, for example, it may be dispersed in water, ethyl alcohol, or the like. Moreover, what is necessary is just to use air, a carbon dioxide gas, etc. as a propellant, when enclosing in a spray can with gas, for example.
When administered in a liquid dispersion, unlike the conventional nasal drops, the active ingredient is not dissolved in the liquid, so that it is difficult to administer an excessive amount. In addition, since the spray agent is present in a state where it easily adheres to the mucous membrane, it can be adhered to the nasal mucosa for a long time, and the effect can be maintained for a long time.
[0022]
The anti-inflammatory spray for nasal cavity of the present invention can be used for inflammatory sites associated with diseases in nasal diseases such as hay fever, allergic rhinitis, stomatitis, throat, and oral surgery. When the anti-inflammatory spray for nasal cavity of the present invention is sprayed on the inflamed site, the mucous membrane is effectively induced by the synergistic effect of the anti-inflammatory action of chitin and the coating of the mucosa with powdered chitin. Also, the thickly formed mucosa creates a good environment for healing inflammation and heals inflammation.
[0023]
The anti-inflammatory spray for nasal cavity of the present invention can also be used for preventing the development of allergic symptoms sensitized transnasally. For example, hay fever is a disease that occurs when antibodies are produced in the human body sensitized by pollen, and when the pollen is inhaled again, antibodies are produced rapidly and in large quantities, resulting in an inflammatory reaction. It is. The main symptoms are sneezing, runny nose and itchy eyes.
This sensitization is said to be established from birth to school age. During this period, the possibility of developing hay fever in the future is reduced by covering the nasal mucosa with this drug during the pollen scattering period, preventing pollen from adhering to the nasal cavity, and suppressing sensitization by pollen. Can be made.
[0024]
In the present invention, chitin is applied to the mucous membrane, but a sponge made of chitin that has already been marketed (trade name: Besquitin F, manufactured by Unitika Co., Ltd.) is used for mucosal defects such as after intranasal surgery. Used for filling and affixing for the purpose of hemostasis and healing promotion. Since chitin is biodegradable, it is always decomposed and renewed from the surface layer at the contact surface with the mucous membrane, and does not adhere to the mucous membrane, so there is almost no pain in the patient when removing the sponge made of chitin after 3 to 4 days of application, Used with high reputation. In addition, chitin, which is a kind of saccharide, is generally considered to have low antigenicity compared to proteins and the like. In fact, as will be described later, irritation to the living body is confirmed by an intradermal reaction test using animals. It has been confirmed that there is almost no. These facts suggest safety when chitin is applied to the mucosa.
[0025]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
[0026]
Example 1
Chitin powder (manufactured by Sanei Kogyo Co., Ltd.) was dissolved in a solvent composed of dimethylacetamide and lithium chloride to obtain a solution having a chitin concentration of 8% by weight. The resulting solution is filtered through a 1400 mesh stainless steel net, left to degas, put into a tank, transported with a gear pump under pressure, and discharged into hot water at 70 ° C from a 1000-hole nozzle (0.04 mm in diameter). Then, wet spinning was performed. The obtained yarn was washed with water and dried to obtain 0.8 single yarn denier fibers. The obtained fiber was washed, dried, chopped to a length of 5 mm, and then pulverized by a ball mill to obtain a chitin powder. The obtained chitin powder was classified with a mesh to obtain a powdery anti-inflammatory spray for nasal cavity having a diameter of 45 to 120 μm. The degree of deacetylation of this chitin powder was 4%.
[0027]
The chitin powder was dipped in a liquid in which 0.05 g of edible blue pigment (edible blue No. 1) was dissolved in 100 ml of ethanol and dried to color the chitin powder. The colored powder was washed with ethanol until the dye was not detached, and then dried to obtain a chitin powder containing an edible blue dye.
[0028]
30 mg of the resulting chitin powder is filled into gelatin hard capsules, set in a nasal sprayer (trade name: Publizer, Ishikawa Seisakusho Co., Ltd.), administered directly to the lower part of the lower turbinates of the subject, and after administration Over time, the state change of the sprayed spray was observed with an endoscope.
As a result, it was observed that the mucous membrane of the nasal cavity was covered until 2.5 hours later and gradually flowed deeper after 3 hours. After 4.5 hours, chitin powder was not present at the lower tip of the lower turbinate.
[0029]
[Pyrogen test]
In order to test whether or not the anti-inflammatory spray for nasal cavity of the present invention is pyrogenic, a pyrogen test was conducted by the following method.
120 ml of physiological saline (Otsuka Pharmaceutical) listed in the Japanese Pharmacopoeia was added to 12 g of chitin powder having a diameter of 45 to 120 μm obtained by the method of Example 1 and allowed to stand at room temperature for 72 hours to obtain an extract. The extract was filtered through a 0.8 μm filter and heated to 37 ° C. as a test solution.
For white male Japanese males, body temperature was measured three times at 1 hour intervals, and three specimens with little body temperature fluctuation were used in the test. The body temperature before administration is taken as the control body temperature, and within 15 minutes after the measurement of the control body temperature, a test solution corresponding to 10 ml per 1 kg of rabbit body weight is administered from the ear vein, and changes in body temperature are observed every 3 hours up to 3 hours. did. The maximum difference between the value and the control body temperature was defined as the increase in body temperature of the test animal. The results are shown in Table 1.
[0030]
[Table 1]

[0031]
Based on the above results, there was no test animal with an increase in body temperature after injection that was positive for pyrogens or 0.6 ° C or higher, which was the standard for retesting. Therefore, the anti-inflammatory spray for nasal cavity of the present invention was determined to be negative for pyrogens. It was.
[0032]
[Irritation test]
The irritation test on the nasal mucosa of the spray obtained by the method of Example 1 was conducted by continuous intranasal administration. That is, an Eppendorf pipette tip was attached to a nasal spray device (trade name: Publizer, manufactured by Ishikawa Seisakusho Co., Ltd.), and sprayed to the left nasal cavity of a rabbit fixed to the fixator at the time of administration. The spray amount was 8 mg / kg at a time, and administration twice a day was performed continuously for 30 days. As a result, the nasal mucosa was not affected in the nasal cavity to which the spray of Example 1 was administered, and neither body weight gain suppression nor adrenal weight was reduced.
On the other hand, a mixed powder of 5 μg of beclomethasone dipropionate and 8 mg of hydroxypropylcellulose per 1 kg of the sample weight was administered into the right nasal cavity of a rabbit twice a day for 30 consecutive days. As a result, there was no effect on the nasal mucosa, but a slight suppression of weight gain and a slight decrease in adrenal weight, which were probably caused by steroids, were observed.
[0033]
Example 2
The spray obtained in Example 1 was sprayed on the left nasal cavity of a mixed breed dog (body weight 5 kg) having pollen allergy in both nasal passages. The right nasal cavity was not treated. As a result, inflammation was sedated in the left nasal cavity to which the nasal oral anti-inflammatory spray of the present invention was applied, but inflammation was not sedated in the right nasal cavity.
[0034]
Example 3
Chitin powder (manufactured by Sanei Kogyo Co., Ltd.) was dissolved in a solvent composed of dimethylacetamide and lithium chloride to obtain a solution having a chitin concentration of 8% by weight. The resulting solution was filtered through a 1400 mesh stainless steel net to obtain a chitin dope. To 100 g of this chitin dope, 50 g of polyvinyl alcohol granules (manufactured by Unitika Chemical Co., Ltd., UMR-10M) were added and mixed well, and cast onto a glass plate. When the cast was flattened to some extent, it was placed in boiling water together with a glass plate to cure the chitin dope and dissolve and remove polyvinyl alcohol. The obtained sponge was thoroughly washed with distilled water, freeze-dried, finely divided to a certain extent with a mixer, and further finely pulverized using a ball mill to prepare a fine powder of chitin. The diameter of the obtained powder was measured with a universal projector (manufactured by Nikon Corporation, PROFILE PROJECTOR V-12, measuring magnification 200 times) with 100 samples. The average and standard deviation of the particle sizes were 115 μm and 27.8 μm, respectively. Met. Moreover, the degree of deacetylation of the chitin fibers constituting this powder was 7%.
[0035]
The effect of the anti-inflammatory spray for nasal cavity thus obtained was confirmed by the following experiment.
This drug was sprayed into the nose of 8.3 kg adult dogs with allergic rhinitis. An eppendorf pipette tip was attached to a nasal spray device (trade name: Publizer, manufactured by Ishikawa Seisakusho Co., Ltd.) and sprayed to the left nasal cavity of a hybrid adult dog fixed to the fixed device at the time of administration. The right nasal cavity was not treated. As a result, the inflammation was calmed down in the nose to which the spray of the present invention was administered, whereas when the inside of the nose where this drug was not used was observed with an endoscope, the inflammation continued.
[0036]
[Intradermal reaction test]
To 1.5 g of the chitin powder obtained in Example 3, 150 ml of physiological saline was added, extracted at 85 ° C. for 1 hour, and allowed to stand at room temperature. This extract was intradermally injected into two Japanese white male rabbits and subjected to an intradermal reaction test. As a result, no erythema, edema, hemorrhage or necrosis was observed, and the safety was confirmed.
[0037]
Example 4
A clinical trial was conducted on 15 volunteers with hay fever. 30 mg of chitin powder obtained by the method of Example 3 was placed in a capsule (size: capsule number 3, base: gelatin) listed in the Japanese Pharmacopoeia, and a nasal sprayer (trade name: Publizer, Ishikawa Co., Ltd.) And 1 capsule each for continuous waking up and at bedtime. The degree of improvement in sneezing, nasal discharge, and nasal congestion was observed and judged as being markedly improved, improved, slightly improved, unchanged, and worsened. It was clinically shown that this drug is effective as a protective agent for nasal mucosa coating without side effects.
[0038]
Example 5
Chitin powder (manufactured by Sanei Kogyo Co., Ltd.) was dissolved in a solvent composed of dimethylacetamide and lithium chloride to obtain a solution having a chitin concentration of 8% by weight. The resulting solution was filtered through a 1400 mesh stainless steel net. A chitin fibril was obtained by putting 1.5 L of chitin solution and 2.0 L of water into a multi blender mill BL4 type (manufactured by Nippon Seiki Co., Ltd.), stirring and mixing at 25 ° C. and 4000 rpm, and coagulating and washing. The obtained chitin fibrils were pulverized by a ball mill in the same manner as in Example 1 and Example 3 to obtain an anti-inflammatory spray for nasal cavity.
[0039]
The obtained anti-inflammatory spray for nasal cavity was sprayed into the nose of a hybrid adult dog weighing 5.8 kg having allergic rhinitis. As a result, the inflammation was calmed down in the nose to which the spray of the present invention was administered, whereas when the inside of the nose where this drug was not used was observed with an endoscope, the inflammation continued.
[0040]
Example 6
Using the chitin powder obtained in Example 5, the following test was conducted to clarify the sensory properties when administered intranasally.
Take 40 mg of chitin powder with an effective particle size of 20-200 μm with 90% or more of the particles filled in capsules (size: capsule number 3, base: gelatin) listed in the Japanese Pharmacopoeia. It was set in a sprayer (trade name: Publizer, manufactured by Ishikawa Seisakusho Co., Ltd.). A 0.8 mm diameter needle was passed through the set capsule to make holes at both ends of the capsule, and then a rubber ball was pushed to send air to blow out chitin powder from the tip of the nozzle of the spray tool. Insert the tip of this nozzle into the nasal cavity of 10 hay fever volunteers, and alternately spray 4 times to the left and right to inject 40 mg (total amount) of chitin into the nasal cavity. A sensory test was performed on the sensation of foreign matter in the nasal cavity after absorption of moisture and moisture.
As a result, all responded that the intranasal injection preparation of the present invention has little odor and irritation and may be used continuously. In addition, the adhesion to the mucous membrane and the sensation of foreign matter in the nasal cavity were good in all examples, and there were no particular problems.
From the above results, it is clear that the nasal cavity mucosa spray of the present invention has a good feeling of use.
[0041]
Example 7
The chitin powder obtained in Example 5 was administered into the oral cavity of a human by the following method.
Take 40 mg of chitin powder with an effective particle size of 130 μm and fill the capsule (size: capsule number 3, base: gelatin) listed in the Japanese Pharmacopoeia. This capsule is a nasal sprayer (trade name: Publicizer) , Manufactured by Ishikawa Seisakusho Co., Ltd.). The set capsule was penetrated by a needle having a diameter of 0.8 mm, and holes were made at both ends of the capsule. The chitin was administered to the inflamed site of the pharynx by inserting the nozzle tip of the publizer into the mouth, pushing the rubber ball to send air, and ejecting chitin powder from the nozzle tip of the spray device. As a result, the thermal sensation in the pharynx was reduced.
[0042]
Example 8
Chitin powder (manufactured by Sanei Kogyo Co., Ltd.) was dissolved in a solvent composed of dimethylacetamide and lithium chloride to obtain a solution having a chitin concentration of 8% by weight. The resulting solution was filtered through a 1400 mesh stainless steel net to obtain a chitin dope. The viscosity of this dope at 25 ° C. was 410 cps.
100 g of the chitin dope was dropped into a 500 ml methanol coagulation bath from a glass pipette having a tip diameter of 1.2 mm. The coagulation bath was gently stirred with a magnetic stirrer. The distance from the pipette tip to the coagulation bath was 10 cm, and the methanol temperature was 20 ° C. The chitin granules coagulated in the coagulation bath were further stirred for about 30 minutes in the coagulation bath, transferred to 500 ml of methanol and stirred for about 30 minutes, and the same operation was repeated twice more to obtain chitin granules.
The obtained chitin granules were completely spherical and had a diameter of about 3 mm. This chitin granule was put in a glass beaker for 500 ml, the upper part of the beaker was covered with nylon mesh, dried by blowing compressed air, and further vacuum-dried for about 12 hours to obtain 750 mg of dried chitin granules. The diameter of the dried chitin granule was about 0.6 mm. This was put in a ball mill, pulverized for about 12 hours, and classified to obtain a chitin powder having a particle size of 30 to 120 μm.
[0043]
30 mg of the above powder is put in a capsule (size: capsule number 3, base: gelatin) listed in the Japanese Pharmacopoeia, and placed in a nasal sprayer (trade name: Publizer, manufactured by Ishikawa Seisakusho Co., Ltd.) with a diameter of 0.8 mm holes were opened and chitin powder was sprayed by air flow. When the state of spraying was observed, the same appearance as when fibers and sponges were crushed was observed. Moreover, when it was administered into the nasal cavity of three volunteer patients who had a sensation in the nasal mucosa, the nasal mucosa was well covered and inflammation was sedated.
[0044]
Example 9
A dispersion in which 100 mg of the chitin powder obtained in Example 8 was dispersed in 10 ml of ethyl alcohol was put into a pump-type portable sprayer having a capacity of 15 ml.
When the dispersion was sprayed into the nasal cavity of a patient with allergic rhinitis as an anti-inflammatory spray for nasal cavity, the same effect as in Example 8 was obtained.
[0045]
Example 10
100 mg of the chitin powder obtained in Example 8 was placed in a spray can with a volume of 30 ml together with carbon dioxide gas to prepare an anti-inflammatory spray for oral cavity.
The obtained anti-inflammatory spray for oral cavity was spray administered to the pharynx of a patient having inflammation in the tonsils. When administration twice a day was continued for 2 days, inflammation gradually subsided.
[0046]
【The invention's effect】
The anti-inflammatory spray for nasal cavity of the present invention has an excellent sedative and therapeutic effect on inflammatory sites in various allergic symptoms such as hay fever, and can sedate inflammation in a short time. is there.
Moreover, the anti-inflammatory spray for nasal cavity of the present invention is also effective in preventing inflammation such as allergic rhinitis.
Furthermore, since the anti-inflammatory spray for nasal cavity of the present invention does not contain a steroid component, there is no concern about side effects as seen in steroids and it can be used safely.

Claims

An anti-inflammatory spray for the nasal cavity comprising a chitin powder having a deacetylation degree of 10% or less, obtained by pulverizing a chitin molded body formed from a dope obtained by dissolving chitin in a solvent .

The anti-inflammatory spray for nasal cavity according to claim 1, wherein the chitin molded product formed from a dope obtained by dissolving chitin in a solvent is in the form of any one of fiber, fibril, sponge or granule.