JP4096780B2 - 冠動脈攣縮型狭心症の識別方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本願発明は、冠動脈の攣縮を病因とする狭心症、即ち冠動脈攣縮型狭心症の識別方法に関するものであり、換言すれば、特に冠攣縮の関与が大きい冠攣縮性狭心症患者の病態の把握や治療効果の状況を正確に反映する指標であるセロトニン値の測定に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
本発明者らは、血小板をほとんど含まない血漿(platelet poorplasma、以下、単に血漿と記載する)中のセロトニン濃度を測定する方法を確立し、動脈硬化性疾患である虚血性心疾患患者で健常人に比べ高値であることを証明した。また、血漿および全血試料中のセロトニン濃度と血小板数を測定し、これらの値から求めた血漿/全血中の濃度比率と血小板中濃度指標も同様に虚血性心疾患患者で健常人に比べ高値であることを証明した(特許文献1参照)。
【0003】
虚血性心疾患患者の中には、冠動脈造影検査(coronary angiography;CAG)により狭窄を見出し得ない患者が存在するが、このような患者については、一過性に冠動脈内腔の狭小化に伴い心筋虚血を起こす、いわゆる冠攣縮が病因であると考えられている。冠攣縮について、以下説明する。血流は血管内皮細胞が関与する血管拡張作用と、血管平滑筋細胞が関与する血管収縮反応のバランスにより調節されており、これを血管トーヌスと言う。この血管トーヌスの異常な亢進が冠攣縮である。セロトニンは血管トーヌスの調節に関与する物質であり、血管平滑筋細胞のセロトニン2A型受容体に作用して、収縮反応をもたらし、血管内皮細胞のセロトニン1型受容体に作用して一酸化窒素(NO)の産生を促し、隣接する血管平滑筋細胞を弛緩させる(例えば非特許文献1参照)。
【0004】
この冠攣縮が主たる原因である狭心症は特に日本人で頻度が高いことが知られており、日本人の虚血性心疾患の診断・治療において、冠攣縮を念頭におくことは重要である。冠攣縮の診断は、CAGの際に、エルゴノビン、セロトニン、アセチルコリンなどを冠動脈内に投与し、冠攣縮を確認する誘発試験により行われる。また、このことからも明らかなようにセロトニンが冠攣縮を誘発する。
【0005】
以上に述べた誘発試験は観血的検査であり、患者は苦痛を伴い、合併症の危険性も少なくない。また、この方法においても冠攣縮が確認されない患者がおり、これは、CAGにより確認できない冠微小血管の攣縮によると考えられている(例えば非特許文献2参照)。
【0006】
【特許文献1】
特開2002−277461号公報
【非特許文献1】
Vanhoutte PM.: Pharmacology of the blood vessel wall. J Cardiovasc Pharmacol. 3:1359−1369, 1981
【非特許文献2】
平川洋次他、呼と循、50号、p557−561(2002)
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
本願発明の目的は、新たに簡便な冠攣縮型狭心症の識別方法を提供することにある。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題に関し鋭意検討した結果、本発明に到達した。即ち本発明は、血漿試料中のセロトニン濃度を測定することを特徴とする、冠動脈攣縮型狭心症の識別方法である。また本発明は、全血試料、血清試料、または血小板試料中のセロトニン濃度を測定することを特徴とする、冠動脈攣縮型狭心症の識別方法である。更に本発明は、血漿試料中のセロトニン濃度と、全血試料、血清試料または血小板試料中のセロトニン濃度値とを測定し、血漿試料中のセロトニン濃度と、全血試料、血清試料、または血小板試料中のセロトニン濃度との比を求めることを特徴とする、冠動脈攣縮型狭心症の識別方法である。以下に本発明を更に詳細に説明する。
【0009】
本発明においては、血漿試料、全血試料、血清試料、または血小板試料中のセロトニン濃度を測定するが、その測定方法には特に限定はなく、公知の方法を適宜採用することができる。そして、その測定値やそれらの比を健常人の値と比較することにより、冠動脈攣縮型狭心症を識別することができ、また冠動脈攣縮型狭心症の病態の程度を識別することができる。
【0010】
例えば、本発明者らはこれまでCAGにより冠動脈に有意狭窄が認められた虚血性心疾患について血漿中セロトニン測定値の検討を行ってきたが、今回、CAGにより冠動脈に有意狭窄が認めらない狭心症患者の中でエルゴノビン投与により99%以上の冠動脈狭細化反応の冠攣縮が確認された患者と、99%以下の冠動脈狭細化反応の冠攣縮が確認されかつ心電図異常が確認された患者(以下、VSA)において、その全血および血漿中のセロトニン濃度を測定したところ、健常人(以下、N)に比べ全血中のセロトニン濃度が低く、血漿中のセロトニン濃度は高く、また血漿試料中のセロトニン濃度/全血試料中のセロトニン濃度の比率については高値になることを確認した。
【0011】
また、患者の症状から冠攣縮性狭心症が疑われるものの、CAGにより冠動脈に有意狭窄が確認できず、エルゴノビン投与試験においても50%以下の冠動脈狭細化反応しか確認できなかった患者(以下、VSA s/o)についても検討した。その結果、全血中のセロトニン濃度はN>VSA s/o>VSAの順に低くなり、血漿中のセロトニン濃度はVSA s/oとVSAとではほぼ同等であり、両者ともNより高くなり、血漿試料中のセロトニン濃度/全血試料中のセロトニン濃度については、N<VSA s/o<VSAの順に高くなることが判明した。このことは、これら測定指標が、冠攣縮の関与する狭心症の病態を把握することを示し、これらをモニターすることにより治療効果を判断する指標となることを示唆している。
【0012】
これらの結果と病態の関係を考えると、次のように考えられる。冠攣縮を引き起こす基礎病変が最も進展しているのが誘発試験で陽性であったVSA群であり、次が誘発試験は陰性であったが冠攣縮が完全には否定できないVSA s/o群である。
【0013】
セロトニンは、クロム親和性細胞で産生され、血中に放出されたセロトニンを血小板が積極的に取り込んで濃縮している。血管病変が進行すると血小板が活性化されることが知られているが、血小板が活性化するとセロトニンを放出し、セロトニンはモノアミン酸化酵素(MAO)により直ちに分解され、セロトニンの交替速度が速まる。したがって、病態の進行した群では全血中のセロトニン濃度が減少するものと考えられる。他方、血漿中のセロトニン濃度は病態の進行とともに増加する。したがって、両者の比(血漿/全血)は病態の進展とともにより大きく増加するものと考えられ、指標として最も優れている。
【0014】
なお、血液中のセロトニンは、そのほとんどが血小板中に存在し、一部分が血漿中に存在しているわけであるが、血液凝固の際に血小板中のセロトニンは血清中へ放出されるので、全血中のセロトニン濃度の代わりに、血清中のセロトニン濃度を用いることも出来る(西條清史、日本臨床、53、p527(1995年増刊号))。また、全血中のセロトニンのそのほとんどは血小板に含まれることから、全血中のセロトニン濃度の代わりに血小板中のセロトニン濃度を用いることが出来る。
【0015】
【実施例】
実施例1
健常人(N) 30例、VSA s/o 19例、VSA 34例について、抗凝固剤エチレンジアミン4酢酸2カリウム2水和物の3mg入った1mL採血量の真空採血管を用い、採血した。その他の測定条件は、前述の特許文献1実施例4と同様に行った。なお、以下の実施例2〜4においても同様の測定条件とした。表1にそれぞれの群のセロトニン濃度および標準偏差(S.D.)を示す。表1中の数値は平均±S.D.で表記した。
【0016】
また、それぞれの群における平均値の差の検定は分散分析(ANOVA)にて行い、その中の2群間の平均値の比較ではStudent−Newman−Keuls testを用いた。その結果を表2〜4に示す。差が有意(危険率が5%以下)であったのは、表2の全血中のセロトニン濃度比較では、N対VSAとN対VSA s/oであった。表3の血漿中のセロトニン濃度の比較では、ANOVAによる3群間比較の危険率は0.1%以下で差の傾向を示したが、いずれも2群間比較では有意差がでなかった。一方、表4の血漿中のセロトニン濃度/全血中のセロトニン濃度の比(%)では、N対VSA s/oとN対VSAにおいて有意差が確認された。しかしVSA s/o対VSAでは、平均値に差はあるものの、有意差は確認されなかった。これらのことは、冠攣縮の病態は、現在、通常行われるエルゴノビンによる誘発試験だけでは把握できない可能性を示している。
【0017】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
実施例2
健常人(N)42例、CAGにより冠動脈に有意狭窄が認められない狭心症患者の中でエルゴノビン投与試験においても50%以下の冠動脈狭細化反応しか確認できなかった患者群(VSAneg)13例、CAGにより冠動脈に有意狭窄が認められない狭心症患者の中でエルゴノビン投与試験においても90〜98%の冠動脈狭細化反応の冠攣縮が確認された患者群(VSApos90)17例、CAGにより冠動脈に有意狭窄が認められない狭心症患者の中でエルゴノビン投与試験においても99%以上の冠動脈狭細化反応の冠攣縮が確認された患者群(VSApos99)9例について、全血中セロトニン濃度、血漿中セロトニン濃度、血漿中セロトニン濃度/全血中セロトニン濃度の比率について検討した。結果を表5に示す。
【0018】
【表5】
血管内皮障害の病態としては、N、VSAneg、VSApos90、VSApos99の順に悪化することが推定される。全血中セロトニン濃度は、N、VSAneg、VSApos90、VSApos99の順に低くなり、血漿中セロトニン濃度は、N、VSAneg、VSApos90、VSApos99の順に高くなっている。血漿中セロトニン濃度/全血中セロトニン濃度の比率については、血漿中セロトニンに同じくN、VSAneg、VSApos90、VSApos99の順に高くなっている。
【0019】
一方、各患者群間での各種数値の比較を行い、有意差の有無を検討し、その結果を表6(年齢)、表7(全血中セロトニン濃度)、表8(血漿中セロトニン濃度)、表9(血漿中セロトニン濃度/全血中セロトニン濃度)にまとめた。
【0020】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
VSAnegとVSApos90、VSAnegとVSApos99の各数値の比較を見てみると全血中セロトニンと血漿中セロトニンについては有意差がないが、血漿中セロトニン濃度/全血中セロトニン濃度の比率については有意差が出ていることから、この比率が冠攣縮患者の病態を把握する目的に一番有用であることがわかる(表7−9)。
【0021】
なお、年齢について、N群と患者3群に有意差があったが、全血中セロトニンと血漿中セロトニンについてはN群とVSAneg群では有意差は出ておらず、血漿中セロトニン濃度/全血中セロトニン濃度の比率については、年齢で有意差のないVSAnegとVSApos90、VSAnegとVSApos99についても有意差がでていることから、これらセロトニンの挙動は年齢によるものではなく、冠攣縮患者の血管内皮障害に起因することがわかる(表6−9)。
【0022】
実施例3
2ヶ月前より夜間に胸痛があり3日間の検査入院をした60歳男性の経過観察を行った。入院時の全血中セロトニン濃度(B−5HT)は621nmol/l、血漿中セロトニン濃度(P−5HT)は21nmol/l、血漿中セロトニン濃度/全血中セロトニン濃度の比率(P/B%)は3.4%であった。その他の検査データとしては、総コレステロール224mg/dl、中性脂肪65mg/dl、HDLコレステロール88mg/dl、LDLコレステロール126mg/dl、アスパルテートアミノトランスフェラーゼ22U/l、アラニンアミノトランスフェラーゼ21U/l、C反応性蛋白13μg/dlであった。エルゴノビン投与試験において99%以上の冠動脈狭細化反応の冠攣縮が確認された。
【0023】
治療として、高脂血症改善薬リピトール(ファイザー製薬)と血圧降下剤ヘルベッサーR100(田辺製薬)の2剤が処方された。結果を図1に示す。図からも明らかなように、治療後、血漿中セロトニン濃度(白丸)、血漿中セロトニン濃度/全血中セロトニン濃度の比率(四角)は低下し、正常者と同等の値となった。全血中セロトニン濃度(黒丸)は大きな変化は確認されなかった。
【0024】
実施例4
午前8時20分に胸痛を訴えニトログリセリン投与された後に入院した53歳男性の経過観察を行った。入院時は胸痛も完全には治まっておらず、心電図にも異常が認められたが午後9時40分には胸痛も心電図異常も消失した。エルゴノビン投与試験において99%以上の冠動脈狭細化反応の冠攣縮が確認された。入院時の全血中セロトニン濃度(B−5HT)は725nmol/l、血漿中セロトニン濃度(P−5HT)は57nmol/l、血漿中セロトニン濃度/全血中セロトニン濃度の比率(P/B%)は7.8%であった。その他の検査データとしては、総コレステロール173mg/dl、中性脂肪37mg/dl、HDLコレステロール45mg/dl、LDLコレステロール118mg/dl、アスパルテートアミノトランスフェラーゼ24U/l、アラニンアミノトランスフェラーゼ42U/l、C反応性蛋白54μg/dlであった。
【0025】
治療として、抗血小板剤バイアスピリン(バイエル)の1剤を処方した。結果を図2に示す。図からも明らかなように、治療後、血漿中セロトニン濃度(白丸)、血漿中セロトニン濃度/全血中セロトニン濃度の比率(四角)は低下し、正常者と同等の値となった。全血中セロトニン濃度(黒丸)は大きな変化は確認されなかった。
【0026】
実施例3,4の経過観察データでは、治療前異常値であった血漿中セロトニン濃度と血漿中セロトニン濃度/全血中セロトニン濃度の比率が、治療により正常値まで低下している。これら結果から、これらデータが冠攣縮患者の血管内皮障害を反映していることが確認され、病態を把握する良好なマーカーであることが言える。
【0027】
【発明の効果】
本発明により、冠動脈攣縮型狭心症を識別することができ、これは患者の病態の把握および治療効果を判断するために有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例3における、治療期間と各種濃度との関係を示す図である。
【図2】実施例4における、治療期間と各種濃度との関係を示す図である。
Claims (8)
- 血漿試料中のセロトニン濃度を測定することを特徴とする、健常人と冠動脈攣縮型狭心症の識別方法。
- 全血試料中のセロトニン濃度を測定することを特徴とする、健常人と冠動脈攣縮型狭心症の識別方法。
- 血漿試料中のセロトニン濃度と、全血試料中のセロトニン濃度とを測定し、全血試料中のセロトニン濃度に対する血漿試料中のセロトニン濃度の比を求めることを特徴とする、健常人と冠動脈攣縮型狭心症の識別方法。
- 血漿試料中のセロトニン濃度を測定し、その値が高いほど冠動脈攣縮型狭心症の進展度合いが悪化していると判定することを特徴とする、冠動脈攣縮型狭心症の進展度合いの推定方法。
- 全血試料中のセロトニン濃度を測定し、その値が低いほど冠動脈攣縮型狭心症の進展度合いが悪化していると判定することを特徴とする、冠動脈攣縮型狭心症の進展度合いの推定方法。
- 血漿試料中のセロトニン濃度と、全血試料中のセロトニン濃度とを測定し、全血試料中のセロトニン濃度に対する血漿試料中のセロトニン濃度の比を求め、その値が高いほど冠動脈攣縮型狭心症の進展度合いが悪化していると判定することを特徴とする、冠動脈攣縮型狭心症の進展度合いの推定方法。
- 血漿試料中のセロトニン濃度を、同一人に対して、薬物投与前と薬物投与後に測定し、その値の変化により薬物投与による冠動脈攣縮型狭心症の進展度合いの改善を推定する方法。
- 血漿試料中のセロトニン濃度と、全血試料中のセロトニン濃度とを、同一人に対して、薬物投与前と薬物投与後に測定し、全血試料中のセロトニン濃度に対する血漿試料中のセロトニン濃度の比を求め、その値の変化により薬物投与による冠動脈攣縮型狭心症の進展度合いの改善を推定する方法。
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