JP4095153B2 - Siatan derivative and nerve growth factor production inducer comprising the same as an active ingredient - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イボタケ科（Thelephoraceae）、コウタケ属（Sarcodon）のキノコであるケロウジ（Sarcodon scabrosus）の子実体に含まれるシアタン（cyathane）誘導体及びこれを有効成分とする神経成長因子（ＮＧＦ）産生誘導剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、キノコの子実体中に含まれる化合物及びその薬剤効果については複数の報告がある。例えば、サルノコシカケ科のキノコであるカワラタケ（Polyporus versicolor）の子実体には単離されるエルゴステロール誘導体が含まれており、該エルゴステロール誘導体には肝臓癌細胞に対する殺細胞効果のあることがテトラヘドロン（Tetrahedorn ）３９、２７７９〜２７８５（１９８３）に報告されている。またハラタケ科のキノコであるヒメマツタケ（Agaricus blazei ）の子実体にもエルゴステロール誘導体が含まれており、該エルゴステロール誘導体には子宮頸癌細胞に対する殺細胞効果のあることがフィトケミストリ（Phytochemistry）２７、２７７７〜２７８９（１９８８）に報告されている。同様のことは、特公昭４８−６７６６号公報、特公昭５５−７１７０２号公報、特公昭５８−６２１１８号公報等にも報告されている。
【０００３】
イボタケ科のキノコであるケロウジについても該ケロウジの子実体には、単離されるシアタン（cyathane）誘導体が含まれていることがアグリカルチュラルアンドバイオロジカルケミストリー（Agricultural and biological chemistry ）５３、３３７３−３３７５（１９８９）に報告されている。
【０００４】
ハリタケ科のキノコであるヤマブシタケについても該ヤマブシタケの培養菌糸体から単離されるシアタン誘導体には神経成長因子（ＮＧＦ）産生誘導効果があることが特開平６−２５６３７８、特開平６−２５６３５２、特開平７−７０１３３、特開平７−７０１６８、特開平７−６９９６１に報告されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、ケロウジの子実体に含まれる化合物及びその薬剤効果については、更にそれ以上の報告はない。
【０００６】
【発明が解決するための手段】
しかして本発明者らは、叙上の如き実情に鑑み、ケロウジの子実体に含まれる化合物及びその薬剤効果について、さらに、鋭意研究した結果、ケロウジの子実体には特定の化学構造からなる新規のシアタン（cyathane）誘導体が含まれており、該シアタン（cyathane）誘導体には神経成長因子（ＮＧＦ）産生誘導効果のあることを見出だした。
【０００７】
すなわち本発明は、下記に化１から化５で示されるシアタン（cyathane）誘導体及び該シアタン（cyathane）誘導体を有効成分とする神経成長因子（ＮＧＦ）産生誘導剤に係る。
【０００８】
【化１】
化１中、Ｐｈ基は、フェニル基を示す。
【０００９】
【化２】
【００１０】
【化３】
【００１１】
【化４】
【００１２】
【化５】
化５中、Ｐｈ基は、フェニル基を示す。
【００１３】
【発明の実施の形態】
化１から化５で示されるシアタン（cyathane）誘導体はケロウジ子実体を次のように処理することによって得られる。先ず、ケロウジの子実体を有機溶媒の混合溶媒を用いて抽出する。この場合、有機溶媒の混合溶媒としては、メタノールやエタノール、ジエチルエーテル、アセトン等を使用できる。抽出は通常室温で行うが、加熱しても良く、抽出時間は通常１時間から７２時間とする。例えば、エタノール中にケロウジの子実体を加え２４時間室温で放置した後、ろ過して抽出液を得、該抽出液を減圧下に４０℃から４５℃で加熱してエタノールを蒸発することによりエタノール抽出物を得るのである。
【００１４】
次に、前記エタノール抽出物を水及び非水溶性有機溶媒の混合溶媒を用いて液−液分配抽出処理し、非水溶性有機溶媒層を分取して、該非水溶性有機溶媒層から非水溶性有機溶媒を蒸発することにより乾固物を得る。この場合、非水溶性有機溶媒としては、クロロホルム、酢酸エチル、ヘキサン、ジエチルエーテル等を使用できる。例えば、前記エタノール抽出物にヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）を加え、振盪して放置した後、分層したヘキサン：酢酸エチル混合溶媒層を分取し、該ヘキサン：酢酸エチル混合溶媒層を減圧下に４０℃から４５℃で加熱してヘキサン：酢酸エチル混合溶媒を蒸発することにより乾固物を得るのである。
【００１５】
前記乾固物はそれ自体が神経成長因子（ＮＧＦ）産生誘導剤として有効なものであるが、該乾固物から不純物を除去して神経成長因子（ＮＧＦ）産生誘導効果を高めるために、該乾固物をクロマト分画処理し、クロマト分画処理したものをさらに再分画処理して目的とするシアタン（cyathane）誘導体を単離する。この場合詳しくは実施例で後述するように、ヘキサン、アセトン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、イソプロパノール、メタノール、アセトニトリル、クロロホルム／アセトン、クロロホルム／メタノール、クロロホルム／メタノール／ベンゼン、ヘキサン／アセトン、ヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／イソプロパノール、ヘキサン／酢酸エチル／メタノール、ヘキサン／酢酸エチル／イソプロパノール、ベンゼン／アセトン、ベンゼン／酢酸エチル、ベンゼン／メタノール等を移動相として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等でクロマト分画処理することができ、またＯＤＳカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで再分画処理することができる。
【００１６】
かくして再分画処理することにより単離される化合物の物理化学的性質及び構造解析結果は下記の通りである。
【００１７】
（１）分子量：５５８（Ｃ34Ｈ38Ｏ7 ）
（２）赤外吸収スペクトル分析（１／cm）：３４９５，２９６３，２９３６，１７１５，１２８１，１２７０
（３）核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ、δ）：０．８７（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３），１．２０（１Ｈ，ｍ），１．４５（１Ｈ，ｄｔｌｉｋｅ），１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｓｃｐｔｅｔ，Ｊ＝６．３），３．１８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），６．４２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．９），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），７．５０（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．４），７．５１（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．４），７．９３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．４），７．９７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．４）
（４）核磁気共鳴スペクトル（13Ｃ−ＮＭＲ、δ）：１６．７，２１．７，２１．８，２７．０，３０．５，３２．５，３４．０，３４．２，３４．７，４１．３，４２．５，６１．４，６５．９，７３．４，７５．４，１２８．２，１２８．３，１２９．５，１２９．７，１３０．０，１３０．０，１３１．２，１３２．８，１３３．０，１３４．０，１３９．０，１４４．２，１６５．９，１６６．１，１８２．６
（５）溶媒に対する溶解性：クロロホルム、酢酸エチル、メタノール等に可溶
【００１８】
前記の物理化学的性質及び構造解析結果から、単離される化合物は化１で示されるシアタン（cyathane）誘導体であることが決定された。
【００１９】
（１）分子量：５５６（Ｃ34Ｈ36Ｏ7 ）
（２）赤外吸収スペクトル分析（１／cm）：３５１３，２９６５，２９４０，１７２１，１６９７，１６６０，１２６９，１２４９
（３）核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ、δ）：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．０，２．６），１．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．２，４．０），１．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．５，６．６），１．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，１３．６），２．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．５，４．４），２．２９−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．５，４．４），２．４９−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．６，２．６）２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．６），２．９４（１Ｈ，ｓｅｐｔｃｔ，Ｊ＝７．０），４．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１），５．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），６．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．１），７．４１−７．４４ （４Ｈ，ｍ），７．５４−７．５８（２Ｈ，ｍ）７．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３），８．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３）
（４）核磁気共鳴スペクトル（13Ｃ−ＮＭＲ、δ）：１４．８，２１．６，２１．６，２７．２，３０．６，３１．９，３２．２，３４．７，３６．０，４１．１，５３．４，６１．１，６５．２，７２．３，１２７．８，１２８．５，１２８．５，１２９．４，１２９．５，１２９．７，１２９．８，１３０．４，１３３．３，１３３．４，１４３．１，１４５．８，１６５．５，１６５．７，１８０．８，２０８．２
（５）溶媒に対する溶解性：クロロホルム、酢酸エチル、メタノール等に可溶
【００２０】
前記の物理化学的性質及び構造解析結果から、単離される化合物は化２で示されるシアタン（cyathane）誘導体であることが決定された。
【００２１】
（１）分子量：５５６（Ｃ22Ｈ28Ｏ5 ）
（２）赤外吸収スペクトル分析（１／cm）：３３１８，２９６４，２７４０，１７２８，１６９８，１６７１，１２４６
（３）核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ、δ）：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），１．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．７，３．９），１．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１３．５，３．９），１．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．７，８．８），１．８９（３Ｈ，ｓ），２．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．９，１３．７），２．２２−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５７（３Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．７，６．０），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，＜１），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２），９．４１（１Ｈ，ｓ）
（４）核磁気共鳴スペクトル（13Ｃ−ＮＭＲ、δ）：２０．９，２１．４，２１．４，２５．９，２６．３，２７．１，２９．９，３２．４，３４．３，３５．１，４６．０，５９．９，７４．７，１２０．９，１３５．５，１３８．４，１４４．８，１５１．２，１５１．８，１７０．６，１８１．８，１９４．１
（５）溶媒に対する溶解性：クロロホルム、酢酸エチル、メタノール等に可溶
【００２２】
前記の物理化学的性質及び構造解析結果から、単離される化合物は化３で示されるシアタン（cyathane）誘導体であることが決定された。
【００２３】
（１）分子量：３３０（Ｃ20Ｈ26Ｏ4 ）
（２）赤外吸収スペクトル分析（１／cm）：３３９９，２９３４，２７４０，１６９８，１６７２，１１６９
（３）核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ、δ）：１．０４（３Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），１．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．４，４．１），１．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．１），１．８４（１Ｈ，ｄｔ，１３．２，８．８），２．２１−２．４７ （３Ｈ，ｍ），２．５１−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．１，６．０），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１），９．４１（１Ｈ，ｓ）
（４）溶媒に対する溶解性：クロロホルム、酢酸エチル、メタノール等に可溶
【００２４】
前記の物理化学的性質及び構造解析結果から、単離される化合物は化４で示されるシアタン（cyathane）誘導体であることが決定された。
【００２５】
（１）分子量：３３０（Ｃ20Ｈ26Ｏ4 ）
（２）赤外吸収スペクトル分析（１／cm）：３５２０，３０２３，２７２６，１７２４，１７０３，１２５２
（３）核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ、δ）：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），１．０９（３Ｈ，ｓ），１．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．０，２．６），１．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，１３．６），１．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．５，６．６），１．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，１３．６），２．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．５，４．８），２．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．０，２．６），２．４５−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１９．８，１２．５，２．６，１．０），２．９９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０），３．０５（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１９．８，６．６），３．２８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１．０），６．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，２．６），９．３７（１Ｈ，ｓ）
（４）核磁気共鳴スペクトル（13Ｃ−ＮＭＲ、δ）：１２．９，２１．６，２１．７，２７．２，３０．４，３１．５，３２．２，３４．０，３４．２，３４．８，４１．９，５４．２，６１．２，１２９．８，１３５．９，１４６．１，１５２．８，１８２．５，１９２．４，２１０．２
（５）溶媒に対する溶解性：クロロホルム、酢酸エチル、メタノール等に可溶
【００２６】
前記の物理化学的性質及び構造解析結果から、単離される化合物は化５で示されるシアタン（cyathane）誘導体であることが決定された。
【００２７】
詳しくは実施例で後述するように、本発明のシアタン（cyathane）誘導体は神経成長因子（ＮＧＦ）産生誘導効果があり、神経成長因子（ＮＧＦ）産生誘導効果を有する化合物は痴呆症治療剤としての利用が注目されている。また、本発明のシアタン（cyathane）誘導体は抗菌効果もあり、天然抗菌剤として食品等への利用が期待される。
【００２８】
【実施例】
シアタン（cyathane）誘導体の抽出及び単離
ケロウジ子実体１４００ｇを室温下エタノール１０リットルを加え一晩放置し、ろ過して抽出液を得た。残渣にエタノール１０リットルを加え同様に抽出処理を行った。それぞれの抽出液と合わせ、そして合わせた抽出液を減圧下に４０℃から４５℃で加熱してエタノールを蒸発することによりエタノール抽出物を得た。
【００２９】
前記エタノール抽出物に水２００ｍｌを加え懸濁後、酢酸エチル：ヘキサン （１：１）溶液３００ｍｌを加え、振盪後、放置して分層した酢酸エチル：ヘキサン溶液層を分取した。酢酸エチル：ヘキサン溶液層を蒸発し、酢酸エチル：ヘキサン可溶部１８ｇを得た。
【００３０】
前記酢酸エチル：ヘキサン可溶部をワコーゲルＣ−１００（和光純薬工業株式会社製）に供し、展開溶媒として酢酸エチル：ヘキサン＝１：９、１：７、１：５、１：３、１：２、１：１（それぞれ容量比）、酢酸エチルおよびメタノールの８種類の有機溶媒それぞれ２５０ｍｌで溶出し、対応する８画分を得（各２５０ｍｌ）、それぞれの画分を減圧下に４０℃から４５℃で加熱して有機溶媒を蒸発することにより、Ｆｒ．１−１画分からＦｒ．１−８画分の合計８画分を得た。
【００３１】
化１、化２、化５で示されるシアタン（cyathane）誘導体の抽出及び単離
前記Ｆｒ．１−４画分をワコーゲルＣ−１００（和光純薬工業株式会社製）に供し、展開溶媒としてヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１０：６：１（容量比）を９００ｍｌ用い、各１５０ｍｌで溶出し、対応する６画分（Ｆｒ．２−１画分からＦｒ．２−６画分の合計６画分）を得た。
【００３２】
前記６画分のうちＦｒ．２−２画分からＦｒ．２−４画分までの３画分を合わせ、減圧下に４０℃から４５℃で加熱して有機溶媒を蒸発することによりＦｒ．２Ａ画分を得た。
【００３３】
前記Ｆｒ．２Ａをコスモシール７５Ｃ１８−ＯＰＮ（ＮＡＫＡＲＡＩ）に供し、展開溶媒として各６０ｍｌのメタノール：水＝６５：３５、７５：２５、８５：１５（容量比）にて順次、溶出し、それに対応する各１０ｍｌづつの合計１８画分（Ｆｒ．３−１画分からＦｒ．３−１８画分）を得た。
【００３４】
前記１８画分のうちＦｒ．３−１７画分とＦｒ．３−１８画分を合わせ、減圧下に５０℃から６０℃で加熱して有機溶媒を蒸発することによりＦｒ．３Ａ画分を得た。
【００３５】
前記Ｆｒ．３Ａ画分をワコーゲルＣ−１００（和光純薬工業株式会社製）に供し、展開溶媒としてヘキサン：アセトン＝２１：４、２１：５、２１、６、２１：７、２１：８、２１：９（容量比）をそれぞれ各１５ｍｌで溶出し、ヘキサン：アセトン＝２１：６溶出画分より化２で示されるシアタン（cyathane）誘導体を単離し、ヘキサン：アセトン＝２１：７溶出画分より化１で示されるシアタン（cyathane）誘導体を単離した。
【００３６】
前述のＦｒ．３−１画分からＦｒ．３−１８画分の１８画分のうちＦｒ．３−４画分からＦｒ．３−６画分を合わせ、減圧下に５０℃から６０℃で加熱して有機溶媒を蒸発することによりＦｒ．３Ｂ画分を得た。
【００３７】
前記Ｆｒ．３Ｂ画分をコスモシール７５Ｃ１８−ＯＰＮ（ＮＡＫＡＲＡＩ）に供し、展開溶媒としてアセトニトリル：水＝４０：６０（容量比）を５０ｍｌ用い、化５で示されるシアタン（cyathane）誘導体を単離した。
【００３８】
化３で示されるシアタン（cyathane）誘導体の抽出及び単離
前記Ｆｒ．２−５画分とＦｒ．２−６画分を合わせ、減圧下に４０℃から４５℃で加熱して有機溶媒を蒸発することによりＦｒ．２Ｂ画分を得た。
【００３９】
前記Ｆｒ．２Ｂをコスモシール７５Ｃ１８−ＯＰＮ（ＮＡＫＡＲＡＩ）に供し、展開溶媒としてメタノール：水＝６０：４０（容量比）を３００ｍｌ用い各１０ｍｌで溶出し、対応する合計３０画分（Ｆｒ．４−１画分からＦｒ．４−３０画分）を得た。
【００４０】
前記３０画分のうちＦｒ．４−２２画分からＦｒ．４−２４画分を合わせ、減圧下に５０℃から６０℃で加熱して有機溶媒を蒸発することによりＦｒ．４Ａ画分を得た。
【００４１】
前記Ｆｒ．４Ａ画分をＹＭＣ Ｒ＆Ｄ Ｄ−ＯＤＳ−５−Ａ（ワイエムシィ社）を用いた高速液体クロマトグラフィーに供し、展開溶媒としてメタノール：水＝７０：３０（容量比）を用いて分画し、化３で示されるシアタン（cyathane）誘導体を単離した。
【００４２】
化４で示されるシアタン（cyathane）誘導体の抽出及び単離
前述のＦｒ．１−８画分を、ワコーゲルＣ−１００（和光純薬工業株式会社製）に供し、展開溶媒としてヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝２：６：１（容量比）を５００ｍｌ用い各１００ｍｌで溶出し、対応する合計５画分（Ｆｒ．５−１画分からＦｒ．５−５画分）を得た。
【００４３】
前記Ｆｒ．５−３画分をコスモシール７５Ｃ１８−ＯＰＮ（ＮＡＫＡＲＡＩ）に供し、展開溶媒としてメタノール：水＝６５：３５（容量比）を１００ｍｌ用い、化４で示されるシアタン（cyathane）誘導体を単離した。
【００４４】
シアタン（cyathane）誘導体の神経成長因子（ＮＧＦ）産生誘導効果
古川らの方法｛バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ（Biochemical and Biophysical Research Communications ），１３６，５７−６３（１９８６）｝にしたがい、胎生後期（１９日令）ラットの大脳皮質から調製した初代アストログリア細胞を、１０％牛胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で無菌的に培養した。培養は３日毎に培地を交換して、１週間から２週間行なった。コンフルエントに達したところで、培地を０．５％牛血清アルブミンを含むＤＭＥＭに変え、更に数日間培養し、培養ベースを得た。別に、単離した化１から化５までの各シアタン（cyathane）誘導体をジメチルスルホキシドに溶解し、その溶液を０．５％牛血清アルブミンを含むＤＭＥＭに変えたものを調整しておいた。そしてこれらを前記培養ベースに投与して、各投与群を調製した。各投与群はシアタン（cyathane）誘導体の各濃度が０．１３７、０．４２１、１．２３４、３．７０４、１１．１、３３．３、１００（μｇ／ｍｌ）となるようにした。比較のため、シアタン（cyathane）誘導体を溶解することなく、ジメチルスルホキシドだけを０．５％牛血清アルブミンを含むＤＭＥＭに加えたものを調製しておき、これを前記培養ベースに投与して、対照群を調製した。各濃度の各投与群と対照群とを２４時間培養した後、培養液を集め、古川らの方法｛ジャーナル オブ ニューロケミストリー （Journal of Neurochemistry ），４０，７３４−７４４（１９８３）｝によるエンザイムアッセイ法で神経成長因子（ＮＧＦ）濃度を測定した。結果を図１から図５に示した。
【００４５】
シアタン（cyathane）誘導体を投与しないで培養した対照群と各シアタン（cyathane）誘導体を各濃度で投与して培養した各投与群との間でｔ検定を行なった。その結果、図中に＊を付した濃度の投与群は１％の危険率で有効と有意検定された。
【００４６】
【発明の効果】
既に明らかなように、以上説明した本発明のシアタン（cyathane）誘導体には神経成長因子（ＮＧＦ）産生誘導剤と、また抗菌剤として有効という効果がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】化１のシアタン（cyathane）誘導体の投与濃度と神経成長因子（ＮＧＦ）産生濃度を標準偏差とともに示すグラフである。
【図２】化２のシアタン（cyathane）誘導体の投与濃度と神経成長因子（ＮＧＦ）産生濃度を標準偏差とともに示すグラフである。
【図３】化３のシアタン（cyathane）誘導体の投与濃度と神経成長因子（ＮＧＦ）産生濃度を標準偏差とともに示すグラフである。
【図４】化４のシアタン（cyathane）誘導体の投与濃度と神経成長因子（ＮＧＦ）産生濃度を標準偏差とともに示すグラフである。
【図５】化５のシアタン（cyathane）誘導体の投与濃度と神経成長因子（ＮＧＦ）産生濃度を標準偏差とともに示すグラフである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a cyathane derivative contained in the fruiting body of Thelephoraceae, Sarcodon scabrosus, a mushroom of the genus Sarcodon, and nerve growth factor (NGF) production induction containing the derivative. It relates to the agent.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, there are several reports on compounds contained in mushroom fruit bodies and their drug effects. For example, the fruit body of Polyporus versicolor, which is a mushroom of the Sarcophagaceae family, contains an isolated ergosterol derivative, which has a cytocidal effect on liver cancer cells. Tetrahedorn) 39, 2779-2785 (1983). In addition, the fruit body of Agaricus blazei, an agaric mushroom, also contains an ergosterol derivative, and the ergosterol derivative has a cytocidal effect on cervical cancer cells (Phytochemistry) 27 2777-2789 (1988). The same is reported in Japanese Patent Publication No. 48-6766, Japanese Patent Publication No. 55-71702, Japanese Patent Publication No. 58-62118, and the like.
[0003]
As for mushrooms of the genus Obotaceae, the fruit body of the kerosene contains an isolated cyathane derivative. Agricultural and biological chemistry 53, 3373-3375 ( 1989).
[0004]
As for Yamabushitake, which is a mushroom of the agaric family, it is known that a sheatan derivative isolated from a cultured mycelium of Yamabushitake has an effect of inducing nerve growth factor (NGF) production. 7-70133, JP-A-7-70168, and JP-A-7-69961.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
However, there are no further reports on the compounds contained in the fruit bodies of kerosene and their drug effects.
[0006]
[Means for Solving the Invention]
In view of the above situation, the present inventors have conducted further research on the compounds contained in the fruit bodies of kerosene and their drug effects, and as a result, the fruit bodies of kerosene have a novel chemical structure. It was found that the cyathane derivative had an effect of inducing nerve growth factor (NGF) production.
[0007]
That is, the present invention relates to a cyathane derivative represented by the following chemical formulas 1 to 5 and a nerve growth factor (NGF) production inducer comprising the cyathane derivative as an active ingredient.
[0008]
[Chemical 1]
In Chemical Formula 1, the Ph group represents a phenyl group.
[0009]
[Chemical 2]
[0010]
[Chemical 3]
[0011]
[Formula 4]
[0012]
[Chemical formula 5]
In
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Cyathane derivatives represented by Chemical Formulas 1 to 5 can be obtained by treating a kerosene fruiting body as follows. First, the fruit body of kerosene is extracted using a mixed solvent of organic solvents. In this case, methanol, ethanol, diethyl ether, acetone, or the like can be used as a mixed solvent of organic solvents. Extraction is usually performed at room temperature, but may be heated, and the extraction time is usually from 1 hour to 72 hours. For example, a fruit body of kerosene is added to ethanol and allowed to stand at room temperature for 24 hours, followed by filtration to obtain an extract, and the extract is heated at 40 to 45 ° C. under reduced pressure to evaporate ethanol. You get an extract.
[0014]
Next, the ethanol extract is subjected to liquid-liquid partition extraction using a mixed solvent of water and a water-insoluble organic solvent, a water-insoluble organic solvent layer is separated, and water-insoluble from the water-insoluble organic solvent layer. A dry solid is obtained by evaporating the organic solvent. In this case, chloroform, ethyl acetate, hexane, diethyl ether, etc. can be used as the water-insoluble organic solvent. For example, a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (1: 1) is added to the ethanol extract, and the mixture is left to shake, and then the separated hexane: ethyl acetate mixed solvent layer is separated, and the hexane: ethyl acetate mixed The solvent layer is heated at 40 ° C. to 45 ° C. under reduced pressure to evaporate the hexane: ethyl acetate mixed solvent to obtain a dried product.
[0015]
The dried product itself is effective as a nerve growth factor (NGF) production inducer. In order to remove impurities from the dried product and enhance the nerve growth factor (NGF) production induction effect, The dried product is subjected to chromatographic fractionation, and the chromatographic fractionation is further re-fractionated to isolate the desired cyathane derivative. In this case, as will be described later in detail in Examples, hexane, acetone, chloroform, benzene, ethyl acetate, isopropanol, methanol, acetonitrile, chloroform / acetone, chloroform / methanol, chloroform / methanol / benzene, hexane / acetone, hexane / acetic acid. In silica gel column chromatography, thin layer chromatography, etc. using ethyl, hexane / isopropanol, hexane / ethyl acetate / methanol, hexane / ethyl acetate / isopropanol, benzene / acetone, benzene / ethyl acetate, benzene / methanol, etc. as the mobile phase Chromatographic fractionation can be performed, and refractionation can be performed by high performance liquid chromatography using an ODS column.
[0016]
The physicochemical properties and structural analysis results of the compound thus isolated by re-fractionation treatment are as follows.
[0017]
(1) Molecular weight: 558 (C34H38O7)
(2) Infrared absorption spectrum analysis (1 / cm): 3495, 2963, 2936, 1715, 1281, 1270
(3) Nuclear magnetic resonance spectrum (1H-NMR, δ): 0.87 (3H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.3), 1.00 (3H, d, J = 6) .3), 1.20 (1H, m), 1.45 (1H, dtlike), 1.60-1.70 (1H, m), 2.05-2.35 (4H, m), 2. 40-2.50 (3H, m), 2.98 (1H, scptet, J = 6.3), 3.18 (1H, brd, J = 11.7), 3.96 (1H, d, J = 6.6), 4.86 (1H, d, J = 12.8), 4.87 (1H, d, J = 12.8), 6.08 (1H, d, J = 6.6) , 6.42 (1H, brd, J = 9.9), 7.35 (2H, t, J = 7.4), 7.36 (2H, t, J = 7.4), 7.50 ( 1H, brt, J = 7.4), 7.51 ( H, brt, J = 7.4), 7.93 (2H, brd, J = 7.4), 7.97 (2H, brd, J = 7.4)
(4) Nuclear magnetic resonance spectrum (13C-NMR, δ): 16.7, 21.7, 21.8, 27.0, 30.5, 32.5, 34.0, 34.2, 34.7 41.3, 42.5, 61.4, 65.9, 73.4, 75.4, 128.2, 128.3, 129.5, 129.7, 130.0, 130.0, 131 .2, 132.8, 133.0, 134.0, 139.0, 144.2, 165.9, 166.1, 182.6
(5) Solubility in solvents: Soluble in chloroform, ethyl acetate, methanol, etc.
From the above physicochemical properties and structural analysis results, it was determined that the isolated compound was a cyathane derivative represented by Chemical Formula 1.
[0019]
(1) Molecular weight: 556 (C34H36O7)
(2) Infrared absorption spectrum analysis (1 / cm): 3513, 2965, 2940, 1721, 1697, 1660, 1269, 1249
(3) Nuclear magnetic resonance spectrum (1H-NMR, δ): 1.00 (3H, d, J = 7.0), 1.01 (3H, d, J = 7.0), 1.24 (3H , S), 1.47 (1H, ddd, J = 13.6, 4.0, 2.6), 1.53 (1H, ddd, J = 13.6, 13.2, 4.0), 1.67 (1H, ddd, J = 13.6, 9.5, 6.6), 1.74 (1H, dt, J = 4.0, 13.6), 2.18 (1H, ddd, J = 13.6, 9.5, 4.4), 2.29-2.35 (2H, m), 2.45 (1H, ddd, J = 15.8, 9.5, 4.4) , 2.49-2.54 (1H, m), 2.74 (1H, ddd, J = 14.3, 6.6, 2.6) 2.91 (1H, dd, J = 11.4, 2.6), 2.94 (1H, sepctct, J = 7 0), 4.97 (2H, d, J = 1.1), 5.76 (1H, t, J = 6.6), 6.27 (1H, t, J = 1.1), 7. 41-7.44 (4H, m), 7.54-7.58 (2H, m) 7.96 (2H, dd, J = 8.4, 1.3), 8.01 (2H, dd, J = 8.4, 1.3)
(4) Nuclear magnetic resonance spectrum (13C-NMR, δ): 14.8, 21.6, 21.6, 27.2, 30.6, 31.9, 32.2, 34.7, 36.0 41.1, 53.4, 61.1, 65.2, 72.3, 127.8, 128.5, 128.5, 129.5, 129.5, 129.7, 129.8, 130 4, 133.3, 133.4, 143.1, 145.8, 165.5, 165.7, 180.8, 208.2
(5) Solubility in solvents: Soluble in chloroform, ethyl acetate, methanol, etc.
From the above physicochemical properties and structural analysis results, it was determined that the isolated compound was a cyathane derivative represented by
[0021]
(1) Molecular weight: 556 (C22H28O5)
(2) Infrared absorption spectrum analysis (1 / cm): 3318, 2964, 2740, 1728, 1698, 1671, 1246
(3) Nuclear magnetic resonance spectrum (1H-NMR, δ): 1.00 (3H, d, J = 6.9), 1.04 (3H, s), 1.09 (3H, d, J = 6) .9), 1.41 (1H, dt, J = 13.7, 3.9), 1.64 (1H, ddd, J = 13.7, 13.5, 3.9), 1.83 ( 1H, dt, J = 13.7, 8.8), 1.89 (3H, s), 2.00 (1H, dt, J = 3.9, 13.7), 2.22-2.34 (2H, m), 2.46-2.57 (3H, m), 2.91 (1H, septet, J = 6.9), 3.16 (1H, dd, J = 18.7, 6. 0), 4.97 (1H, dd, J = 6.0, <1), 5.98 (1H, d, J = 8.0), 6.76 (1H, dd, J = 8.0, 2.2), 9.41 (1H, s)
(4) Nuclear magnetic resonance spectrum (13C-NMR, δ): 20.9, 21.4, 21.4, 25.9, 26.3, 27.1, 29.9, 32.4, 34.3 , 35.1, 46.0, 59.9, 74.7, 120.9, 135.5, 138.4, 144.8, 151.2, 151.8, 170.6, 181.8, 194 .1
(5) Solubility in solvents: Soluble in chloroform, ethyl acetate, methanol, etc.
From the above physicochemical properties and structural analysis results, it was determined that the isolated compound was a cyathane derivative represented by Chemical Formula 3.
[0023]
(1) Molecular weight: 330 (C20H26O4)
(2) Infrared absorption spectrum analysis (1 / cm): 3399, 2934, 2740, 1698, 1672, 1169
(3) Nuclear magnetic resonance spectrum (1H-NMR, δ): 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, d, J = 6.9), 1.13 (3H, d, J = 6) .9), 1.45 (1H, dt, J = 13.4, 4.1), 1.70 (1H, dt, J = 13.2, 4.1), 1.84 (1H, dt, 13.2, 8.8), 2.21-2.47 (3H, m), 2.51-2.61 (3H, m), 2.98 (1H, septet, J = 6.9), 3.01 (1H, dd, J = 18.1, 6.0), 3.71 (1H, d, J = 6.0), 6.07 (1H, d, J = 8.2), 6 .90 (1H, dd, J = 8.2, 2.1), 9.41 (1H, s)
(4) Solubility in solvents: Soluble in chloroform, ethyl acetate, methanol, etc.
From the above physicochemical properties and structural analysis results, it was determined that the isolated compound was a cyathane derivative represented by Chemical Formula 4.
[0025]
(1) Molecular weight: 330 (C20H26O4)
(2) Infrared absorption spectrum analysis (1 / cm): 3520, 3023, 2726, 1724, 1703, 1252
(3) Nuclear magnetic resonance spectrum (1H-NMR, δ): 1.06 (3H, d, J = 7.0), 1.07 (3H, d, J = 7.0), 1.09 (3H , S), 1.38 (1H, ddd, J = 13.6, 4.0, 2.6), 1.56 (1H, dt, J = 4.0, 13.6), 1.73 ( 1H, ddd, J = 13.2, 9.5, 6.6), 1.95 (1H, dt, J = 4.0, 13.6), 2.25 (1H, ddd, J = 13. 2, 9.5, 4.8), 2.34 (1H, ddd, J = 13.6, 4.0, 2.6), 2.45-2.58 (2H, m), 2.88. (1H, dddd, J = 19.8, 12.5, 2.6, 1.0), 2.99 (1H, septet, J = 7.0), 3.05 (1H, brdd, J = 19 .8, 6.6), 3.28 (1H, b d, J = 12.5), 3.47 (1H, d, J = 13.9), 3.67 (1H, dd, J = 13.9, 1.0), 6.72 (1H, dt , J = 6.6, 2.6), 9.37 (1H, s)
(4) Nuclear magnetic resonance spectrum (13C-NMR, δ): 12.9, 21.6, 21.7, 27.2, 30.4, 31.5, 32.2, 34.0, 34.2 34.8, 41.9, 54.2, 61.2, 129.8, 135.9, 146.1, 152.8, 182.5, 192.4, 210.2.
(5) Solubility in solvents: Soluble in chloroform, ethyl acetate, methanol, etc.
From the above physicochemical properties and structural analysis results, it was determined that the isolated compound was a cyathane derivative represented by
[0027]
As will be described in detail in Examples, the cyathane derivative of the present invention has a nerve growth factor (NGF) production-inducing effect, and a compound having a nerve growth factor (NGF) production-inducing effect is used as a therapeutic agent for dementia. Use is drawing attention. In addition, the cyathane derivative of the present invention has an antibacterial effect and is expected to be used as a natural antibacterial agent in foods and the like.
[0028]
【Example】
Extraction and Isolation of Cyathane Derivatives 1400 g of kerosene fruiting bodies were added with 10 liters of ethanol at room temperature and allowed to stand overnight, followed by filtration to obtain an extract. The residue was added with 10 liters of ethanol and extracted in the same manner. Each extract was combined, and the combined extract was heated at 40 ° C. to 45 ° C. under reduced pressure to evaporate ethanol to obtain an ethanol extract.
[0029]
200 ml of water was added to the ethanol extract and suspended, and then 300 ml of an ethyl acetate: hexane (1: 1) solution was added. After shaking, the ethyl acetate: hexane solution layer separated after standing was separated. The ethyl acetate: hexane solution layer was evaporated to obtain 18 g of ethyl acetate: hexane soluble part.
[0030]
The ethyl acetate: hexane soluble part was subjected to Wako Gel C-100 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and ethyl acetate: hexane = 1: 9, 1: 7, 1: 5, 1: 3, 1 as a developing solvent. : 2, 1: 1 (respectively by volume ratio), eluting with 250 ml of each of eight organic solvents of ethyl acetate and methanol to obtain 8 corresponding fractions (250 ml each), and each fraction was reduced to 40 ° C. under reduced pressure. To 45 ° C. to evaporate the organic solvent. From fraction 1-1, Fr. A total of 8 fractions of 1-8 fractions were obtained.
[0031]
Extraction and isolation of cyathane derivatives represented by Chemical Formula 1,
[0032]
Of the six fractions, Fr. From the 2-2 fraction, Fr. Fr. 2-4 fractions were combined and heated at 40 ° C. to 45 ° C. under reduced pressure to evaporate the organic solvent. A 2A fraction was obtained.
[0033]
Fr. 2A was applied to Cosmo Seal 75C18-OPN (NAKARAI) and eluted sequentially with 60 ml of methanol: water = 65: 35, 75:25, 85:15 (volume ratio) as a developing solvent, and 10 ml each corresponding to it. A total of 18 fractions (Fr.3-1 fraction to Fr.3-18 fraction) were obtained.
[0034]
Of the 18 fractions, Fr. 3-17 fraction and Fr. The Fr. 3-18 fractions were combined and heated at 50 ° C. to 60 ° C. under reduced pressure to evaporate the organic solvent. A 3A fraction was obtained.
[0035]
Fr. The 3A fraction was subjected to Wakogel C-100 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and hexane: acetone = 21: 4, 21: 5, 21, 6, 21: 7, 21: 8, 21: 9 as a developing solvent. (Volume ratio) was eluted with 15 ml each, and a cyathane derivative represented by
[0036]
Fr. From the 3-1 fraction, Fr. Of 18 fractions of 3-18 fractions, Fr. From the 3-4 fraction, Fr. Fr. 3-6 fractions were combined and heated at 50 ° C. to 60 ° C. under reduced pressure to evaporate the organic solvent. A 3B fraction was obtained.
[0037]
Fr. The 3B fraction was subjected to Cosmosil 75C18-OPN (NAKARAI), and 50 ml of acetonitrile: water = 40: 60 (volume ratio) was used as a developing solvent, and a cyathane derivative represented by
[0038]
Extraction and isolation of cyathane derivative represented by Chemical Formula 3 2-5 fractions and Fr. Fr. 2-6 fractions were combined and heated at 40 ° C. to 45 ° C. under reduced pressure to evaporate the organic solvent. A 2B fraction was obtained.
[0039]
Fr. 2B was applied to Cosmo Seal 75C18-OPN (NAKARAI) and eluted with 10 ml each using 300 ml of methanol: water = 60: 40 (volume ratio) as a developing solvent. From the corresponding total of 30 fractions (from Fr.4-1 fraction) Fr. 4-30 fraction).
[0040]
Of the 30 fractions, Fr. From the 4-22 fraction, Fr. Fr. 4-24 fractions were combined and heated at 50 ° C. to 60 ° C. under reduced pressure to evaporate the organic solvent. A 4A fraction was obtained.
[0041]
Fr. The 4A fraction was subjected to high performance liquid chromatography using YMC R & D D-ODS-5-A (YMC), and fractionated using methanol: water = 70: 30 (volume ratio) as a developing solvent. A cyathane derivative represented by the following formula was isolated:
[0042]
Extraction and isolation of cyathane derivative represented by the formula 4 Fr. The 1-8 fraction was subjected to Wakogel C-100 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and eluted with 100 ml of hexane: ethyl acetate: methanol = 2: 6: 1 (volume ratio) as a developing solvent. A corresponding total of 5 fractions (Fr.5-1 fraction to Fr.5-5 fraction) were obtained.
[0043]
Fr. The 5-3 fraction was subjected to Cosmosil 75C18-OPN (NAKARAI), 100 ml of methanol: water = 65: 35 (volume ratio) was used as a developing solvent, and a cyathane derivative represented by Chemical Formula 4 was isolated.
[0044]
Nerve growth factor (NGF) production-inducing effect of cyathane derivative According to the method of Furukawa et al. {Biochemical and Biophysical Research Communications, 136, 57-63 (1986)}, 19 days old) Primary astroglial cells prepared from rat cerebral cortex were aseptically cultured in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) containing 10% fetal calf serum. The culture was performed every 1 to 2 weeks by changing the medium every 3 days. When it reached confluence, the medium was changed to DMEM containing 0.5% bovine serum albumin and further cultured for several days to obtain a culture base. Separately, the isolated cyathane derivatives of Chemical Formula 1 to
[0045]
A t-test was performed between a control group cultured without administration of a cyathane derivative and each administration group cultured with each of the cyathane derivatives administered at each concentration. As a result, the administration group with the concentration marked with * in the figure was significantly tested as effective at a risk rate of 1%.
[0046]
【The invention's effect】
As is apparent, the cyathane derivative of the present invention described above has an effect of being effective as a nerve growth factor (NGF) production inducer and as an antibacterial agent.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the administration concentration and nerve growth factor (NGF) production concentration of a cyathane derivative of Chemical Formula 1 together with a standard deviation.
FIG. 2 is a graph showing the administration concentration and nerve growth factor (NGF) production concentration of the cyathane derivative of
FIG. 3 is a graph showing the administration concentration and nerve growth factor (NGF) production concentration of cyathane derivative of Chemical Formula 3 together with standard deviation.
FIG. 4 is a graph showing the administration concentration and nerve growth factor (NGF) production concentration of cyathane derivative of Chemical Formula 4 together with standard deviation.
FIG. 5 is a graph showing the administration concentration and nerve growth factor (NGF) production concentration of cyathane derivative of
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