JP4077507B2 - エンドトキシン試験法 - Google Patents
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Description
本発明は、エンドトキシン試験法に関する。
注射剤中に発熱性物質（パイロジェン）が混在すると、発熱、悪寒などの症状を示すことが知られている。発熱性物質の混入を防ぐべく、従来、発熱性物質試験法により、発熱性物質を検出し、注射剤の製造工程や品質の管理などに用いられているが、この試験法はかなりの時間と手間がかかり、非常に煩雑である（非特許文献１参照）。
発熱性物質は、主にグラム陰性菌の細胞壁構成成分であるエンドトキシンであることが知られている。グラム陰性菌由来のエンドトキシンの検出や定量等を目的として、エンドトキシンによるカブトガニ（Ｌｉｍｕｌｕｓ ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓやＴａｃｈｙｐｌｅｕｓ ｔｒｉｄｅｎｔａｔｕｓなど）の血球抽出成分（ライセート）の凝固を基本原理としたエンドトキシン試験法が知られ（非特許文献２参照）、近年では発熱性物質の検出等には、発熱性物質試験法にかえて、エンドトキシン試験法を適用することが多くなっている。
第１４改正日本薬局方解説書 廣川書店 ２００１ Ｂ−４９３ 第１４改正日本薬局方解説書 廣川書店 ２００１ Ｂ−６３
発熱性物質は、主にグラム陰性菌の細胞壁構成成分であるエンドトキシンであることが知られている。グラム陰性菌由来のエンドトキシンの検出や定量等を目的として、エンドトキシンによるカブトガニ（Ｌｉｍｕｌｕｓ ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓやＴａｃｈｙｐｌｅｕｓ ｔｒｉｄｅｎｔａｔｕｓなど）の血球抽出成分（ライセート）の凝固を基本原理としたエンドトキシン試験法が知られ（非特許文献２参照）、近年では発熱性物質の検出等には、発熱性物質試験法にかえて、エンドトキシン試験法を適用することが多くなっている。
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本発明は、非特許文献２記載の方法では、正確にグラム陰性菌由来のエンドトキシンを検出、定量することができない検体において、検体中のエンドトキシンを検出等可能とする方法を提供するものである。
本発明者は、鋭意研究を行った結果、ライセート試薬を用いたエンドトキシン試験にあたり、アルブミンおよび／またはグロブリン存在下、検体にライセート試薬を添加して試験を実施することにより、上記課題を解決することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は新規なエンドトキシン試験法およびエンドトキシン濃度が規格値未満の注射剤の製造方法に関するものであり、以下の発明に関する。
すなわち、本発明は新規なエンドトキシン試験法およびエンドトキシン濃度が規格値未満の注射剤の製造方法に関するものであり、以下の発明に関する。
（１）アルブミンおよび／またはグロブリン存在下、カンプトテシン誘導体、チミペロンまたはタキサン誘導体の溶液または分散液にライセート試薬を添加することを特徴とするエンドトキシン試験法。
（２）アルブミンおよび／またはグロブリンが、人血清アルブミンである上記（１）記載の試験法。
（３）カンプトテシン誘導体が塩酸イリノテカンである上記（１）または（２）記載の試験法。
（４）薬効成分の溶液または分散液に、アルブミンおよび／またはグロブリン存在下、ライセート試薬を添加してエンドトキシンの有無を評価する選抜工程を含む、エンドトキシン濃度が規格値未満の当該薬効成分を含有する注射剤の製造方法。
（５）カンプトテシン誘導体、チミペロンまたはタキサン誘導体の溶液または分散液に、アルブミンおよび／またはグロブリン存在下、ライセート試薬を添加してエンドトキシンの有無を評価する選抜工程を含むエンドトキシン濃度が規格値未満のカンプトテシン誘導体、チミペロンまたはタキサン誘導体を含有する注射剤の製造方法。
（６）アルブミンおよび／またはグロブリンが、人血清アルブミンである上記（４）または（５）記載の製造方法。
（７）カンプトテシン誘導体が塩酸イリノテカンである上記（５）または（６）記載の製造方法。
（２）アルブミンおよび／またはグロブリンが、人血清アルブミンである上記（１）記載の試験法。
（３）カンプトテシン誘導体が塩酸イリノテカンである上記（１）または（２）記載の試験法。
（４）薬効成分の溶液または分散液に、アルブミンおよび／またはグロブリン存在下、ライセート試薬を添加してエンドトキシンの有無を評価する選抜工程を含む、エンドトキシン濃度が規格値未満の当該薬効成分を含有する注射剤の製造方法。
（５）カンプトテシン誘導体、チミペロンまたはタキサン誘導体の溶液または分散液に、アルブミンおよび／またはグロブリン存在下、ライセート試薬を添加してエンドトキシンの有無を評価する選抜工程を含むエンドトキシン濃度が規格値未満のカンプトテシン誘導体、チミペロンまたはタキサン誘導体を含有する注射剤の製造方法。
（６）アルブミンおよび／またはグロブリンが、人血清アルブミンである上記（４）または（５）記載の製造方法。
（７）カンプトテシン誘導体が塩酸イリノテカンである上記（５）または（６）記載の製造方法。
後記実施例から明らかなように、本発明の試験法によれば、通常の試験法では、正確にグラム陰性菌由来のエンドトキシンを検出、定量することができない検体においても、検体中のエンドトキシンを検出、定量することができる。したがって、注射剤の製造工程や品質の管理が、煩雑な発熱性物質試験法によることなく可能となり、また、エンドトキシン濃度が規格値未満の注射剤の製造方法を提供することが可能となった。さらには、ウサギを用いた発熱性物質試験法を利用しなくとも発熱性物質の検出等が可能となったため、動物愛護の点においても、望ましいものである。
本発明においては、アルブミンおよび／またはグロブリンの存在下、検体（薬効成分の溶液または分散液）にライセート試薬を反応させ、検体中のエンドトキシンとライセート試薬との反応を検出、定量する。
本発明に係るアルブミンおよび／またはグロブリンは、血漿や血清を精製または部分精製することにより得られるものやアルブミンおよび／またはグロブリンを成分として含むものを挙げることができる。これらのアルブミンおよびグロブリンは人血清のものが好ましい。アルブミンおよび／またはグロブリンを成分として含むものとしては、コーンフラクションや電気泳動により得られるアルブミン分画やグロブリン分画、市販されている新鮮凍結人血漿（例えば、日本赤十字社）、加熱人血漿たん白（例えば、日本製薬（株）など）、人血清アルブミン（例えば、日本赤十字社、三菱ウェルファーマ（株）、バクスター（株）など）、人免疫グロブリン（例えば、日本赤十字社、三菱ウェルファーマ（株）、バクスター（株）など）などを挙げることができる。本発明においては、エンドトキシンの検出感度の点から、人血清アルブミンが好ましい。
本発明においては、通常の試験法ではエンドトキシンを検出、定量することができない検体が対象となる。ここで、通常の試験法とは、非特許文献２に記載の方法およびこれとほぼ同様の方法をいう。非特許文献２記載の方法は、米国薬局方、欧州薬局方、ＪＩＳおよび生物学的製剤基準に記載の方法とほぼ同一である。対象となる検体としては、例えばカンプトテシン誘導体、チミペロン、タキサン誘導体などを挙げることができる。カンプトテシン誘導体は、カンプトテシン骨格を有するもので、通常、抗癌剤として知られており、例えば、塩酸イリノテカン、塩酸ノギテカン、Ｒｕｂｉｔｅｃａｎ、Ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ、９−アミノカンプトテシンのほか、国際公開第９８／０７７２７号パンフレット、国際公開第９８／０１５５７３号パンフレット、国際公開第９９／１７８０４号パンフレット、国際公開第９９／０１１６４６号パンフレット、特開平１０−７２４６７号公報に記載されている誘導体が知られている。タキサン誘導体は、バッカチン骨格を有するもので、通常、抗癌剤として知られており、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル水和物、（−）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタックス−１１−エン−１３−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートのほか、特開平７−１４９７７９号公報、特表平８−５０８４９７号公報、特開平９−１２５７８号公報、国際公開第９６／０１２５９号パンフレットなどに記載されている誘導体が知られている。いずれも本発明のエンドトキシン試験法、エンドトキシン濃度が規格値未満の注射剤の製造方法を適用することができる。
本発明において、検体（薬効成分）が溶液または分散液の形態でない場合は、適宜適当な溶媒（例えば、エンドトキシン試験用液、注射用水、生理食塩水、リンゲル液、各種緩衝液など）を用いて溶液または分散液の形態にする必要がある。なお、検体（薬効成分）の溶液または分散液の濃度、アルブミンおよび／またはグロブリンの検体溶液または分散液への添加量は適宜検討して決定すればよいが、例えば、検体が塩酸イリノテカンの場合、公知の製造方法に基づき製造することができるほか、濃度が２０ｍｇ／ｍＬの製品（トポテシン注（第一製薬（株）、カンプト注（ヤクルト本社（株）））があり、このものを非特許文献２に記載の方法に従って、適当な希釈倍率や濃度を決めればよい。本発明においては、２０ｍｇ／ｍＬの塩酸イリノテカン溶液を１００倍以上でエンドトキシン規格値を検出可能な濃度、好ましくは３０００倍以内に希釈したものを用いるのが適当であるが、必ずしもこの希釈倍率に限定されるべきものではない。
また、検体（薬効成分）がタキサン誘導体の場合、公知の製造方法に基づき製造することができるほか、タキサン誘導体として、パクリタキセルの濃度が５ｍｇ／ｍＬの製品（タキソール注（ブリストル・マイヤーズ（株））やドセタキセル水和物の濃度が４０ｍｇ／ｍＬの製品（タキソテール注（サノフィ・アベンティス（株））があり、このものを非特許文献２に記載の方法に従って、適当な希釈倍率や濃度を決めればよい。タキサン誘導体が（−）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタックス−１１−エン−１３−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートである場合、このものの２ｍｇ／ｍＬ溶液を１６倍以上でエンドトキシン規格値を検出可能な濃度、好ましくは２００倍以内に希釈したものを用いるのが適当であるが、必ずしもこの希釈倍率に限定されるべきものではない。
また、検体（薬効成分）がチミペロンの場合、公知の製造方法に基づき製造することができるほか、濃度が２ｍｇ／ｍＬの製品（トロペロン注（第一製薬（株））があり、このものを非特許文献２に記載の方法に従って、適当な希釈倍率や濃度を決めればよい。本発明においては、２ｍｇ／ｍＬのチミペロン溶液を８倍よりも大きい倍率、好ましくは１６倍以上でエンドトキシン規格値を検出可能な濃度、好ましくは９６００倍以内に希釈したものを用いるのが適当であるが、必ずしもこの希釈倍率に限定されるべきものではない。
なお、本発明に係るエンドトキシン試験にあたり、必要に応じて、検体の溶液または分散液のｐＨを６．０〜８．０に調整することも可能である。
なお、本発明に係るエンドトキシン試験にあたり、必要に応じて、検体の溶液または分散液のｐＨを６．０〜８．０に調整することも可能である。
本発明において、アルブミンおよび／またはグロブリンの添加量は、上述のとおり、検体溶液または分散液の濃度等を考慮して適宜検討し、決定すればよいが、検体１重量部に対して、０．５〜５０重量部添加するのが好ましい。検体がカンプトテシン誘導体の場合、カンプトテシン誘導体１重量部に対して、１〜５０重量部添加するのが好ましい。検体がチミペロンの場合、チミペロン１重量部に対して、０．５〜７重量部添加するのが好ましい。検体がタキサン誘導体の場合、タキサン誘導体１重量部に対して、０．０８〜０．３重量部添加するのが好ましい。
また、検体溶液または分散液へ添加するアルブミンおよび／またはグロブリンの濃度は、それ自身がライセートとエンドトキシンの反応阻害因子となる濃度よりも低くすることが望ましい。
また、検体溶液または分散液へ添加するアルブミンおよび／またはグロブリンの濃度は、それ自身がライセートとエンドトキシンの反応阻害因子となる濃度よりも低くすることが望ましい。
本発明に係るライセート試薬としては、カブトガニ（Ｌｉｍｕｌｕｓ ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓ、Ｔａｃｈｙｐｌｅｕｓ ｔｒｉｄｅｎｔａｔｕｓなど）の血球抽出成分（ライセート）が含まれていればよく、例えば、第一化学薬品（株）、和光純薬工業（株）、生化学工業（株）などから市販されており、これらを用いればよい。ライセート試薬の使用量は、ライセート試薬または測定装置の使用説明書に記載されている量を用いるのが望ましいが、これに限られるものではない。
本発明において、エンドトキシンの測定にあたっては、エンドトキシンとライセート試薬との反応を検出、定量できる方法であればよく、例えば非特許文献２に記載の方法に従えばよい。エンドトキシン試験法には、エンドトキシンの作用によるライセート試薬のゲル形成を指標とするゲル化法、当該ゲル過程における濁度変化を指標とする比濁法、およびエンドトキシンのライセート試薬との反応による合成基質の加水分解による発色を指標とする比色法が知られているが、本発明においては特に限定されるものではなく、いずれを用いてもよい。
また、エンドトキシンの測定は、市販のエンドトキシン測定装置を用いればよく、例えば、日本チャールス・リバー（株）、和光純薬工業（株）、生化学工業（株）などから市販されている。
これらの反応は、３０〜４０℃、特に３７±１℃の条件で行うのが好ましい。
本発明のエンドトキシン試験法は、検体（薬効成分）を注射剤化するにあたり、その注射剤化の工程や品質管理のために用いられる。すなわち、本発明のエンドトキシン試験法により、エンドトキシンの有無を評価することができ、この評価によるエンドトキシンの有無の選抜工程を設けることにより、エンドトキシン濃度が規格値未満の溶液または分散液を製造することができる。したがって、本発明によれば、エンドトキシン濃度が規格値未満の注射剤を製造することができる。
本発明においては、水性注、油性注、凍結乾燥注などいずれの形態の注射剤にも適用することができる。なお、一般に注射剤におけるエンドトキシン規格値は注射剤の形態にかかわらず、投与経路に基づき、次のように設定される。
エンドトキシン規格値＝Ｋ／Ｍ
Ｋの値は、発熱を誘発するといわれる体重１ｋｇ当たりのエンドトキシン量（ＥＵ（エンドトキシンユニット）／ｋｇ）を意味し、注射剤の投与経路に基づき、静脈内の場合、Ｋ＝５、静脈内（放射性医薬品）の場合、Ｋ＝２．５、脊髄腔内の場合、Ｋ＝０．２である。Ｍの値は、体重１ｋｇ当たり１時間以内に投与する注射剤の最大量を意味する。なお、詳細が、第１４改正日本薬局方解説書 廣川書店 ２００１ Ｆ−２０「４．エンドトキシン規格値の設定」の項に記載されている。
Ｋの値は、発熱を誘発するといわれる体重１ｋｇ当たりのエンドトキシン量（ＥＵ（エンドトキシンユニット）／ｋｇ）を意味し、注射剤の投与経路に基づき、静脈内の場合、Ｋ＝５、静脈内（放射性医薬品）の場合、Ｋ＝２．５、脊髄腔内の場合、Ｋ＝０．２である。Ｍの値は、体重１ｋｇ当たり１時間以内に投与する注射剤の最大量を意味する。なお、詳細が、第１４改正日本薬局方解説書 廣川書店 ２００１ Ｆ−２０「４．エンドトキシン規格値の設定」の項に記載されている。
本発明は、非特許文献２記載の方法ではエンドトキシンを検出等することが不可能な医薬品について、アルブミンおよび／またはグロブリンの添加によって問題を解決することが可能となる医薬品の製造工程や品質管理のために用いることができる。したがって、例示したカンプトテシン誘導体、チミペロンやタキサン誘導体のみを本発明の試験法および製造方法の対象とすべきものではない。
以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。
実施例１
［試薬］
（１）検体
塩酸イリノテカン注（濃度：２０ｍｇ／ｍＬ；トポテシン注（第一製薬（株）））を注射用水で適宜希釈したものを使用した。
（２）エンドトキシン（以下、ＥＴ）
コントロールスタンダードＥＴ（Ｅ．ｃｏｌｉ ０５５：Ｂ５株由来）を注射用水で適宜希釈したものを使用した。
（３）ヒト血清アルブミン（以下、ＨＳＡ）溶液
ヒト血清アルブミン２％溶液を注射用水で適宜希釈したものを使用した。
（４）ライセート試薬
パイロジェント５０００（第一化学薬品（株））を溶解用バッファー（第一化学薬品（株））に溶解して使用した。
［試薬］
（１）検体
塩酸イリノテカン注（濃度：２０ｍｇ／ｍＬ；トポテシン注（第一製薬（株）））を注射用水で適宜希釈したものを使用した。
（２）エンドトキシン（以下、ＥＴ）
コントロールスタンダードＥＴ（Ｅ．ｃｏｌｉ ０５５：Ｂ５株由来）を注射用水で適宜希釈したものを使用した。
（３）ヒト血清アルブミン（以下、ＨＳＡ）溶液
ヒト血清アルブミン２％溶液を注射用水で適宜希釈したものを使用した。
（４）ライセート試薬
パイロジェント５０００（第一化学薬品（株））を溶解用バッファー（第一化学薬品（株））に溶解して使用した。
［操作］
検体を注射用水にて希釈し、予め設定した濃度となるように、ＥＴを添加し、適量のＨＳＡ溶液を添加し、ライセート試薬を添加して攪拌後、溶液中のＥＴ濃度をエンドトキシン測定装置（Ｔｏｘｉｎｏｍｅｔｅｒ ＥＴ−３０１（和光純薬工業（株）））を用いて測定し、添加したＥＴの回収率を求めた。
検体を注射用水にて希釈し、予め設定した濃度となるように、ＥＴを添加し、適量のＨＳＡ溶液を添加し、ライセート試薬を添加して攪拌後、溶液中のＥＴ濃度をエンドトキシン測定装置（Ｔｏｘｉｎｏｍｅｔｅｒ ＥＴ−３０１（和光純薬工業（株）））を用いて測定し、添加したＥＴの回収率を求めた。
［結果］
結果を表１および表２に示した。表１に示したように、塩酸イリノテカン溶液（濃度：２０ｍｇ／ｍＬ）を適宜希釈して通常のエンドトキシン試験法を適用しても、ＥＴを検出できないが、塩酸イリノテカン１重量部に対し１〜５０重量部のＨＳＡの添加によりＥＴの回収率が良好となり、エンドトキシン試験が可能となった。
結果を表１および表２に示した。表１に示したように、塩酸イリノテカン溶液（濃度：２０ｍｇ／ｍＬ）を適宜希釈して通常のエンドトキシン試験法を適用しても、ＥＴを検出できないが、塩酸イリノテカン１重量部に対し１〜５０重量部のＨＳＡの添加によりＥＴの回収率が良好となり、エンドトキシン試験が可能となった。
表１に示した結果に基づき、ＨＳＡの濃度が０．１％となるように添加したところ、表２に示したように、塩酸イリノテカン溶液（濃度：２０ｍｇ／ｍＬ）を１００〜３０００倍希釈することにより、ＥＴの回収率が非常に良好となり、エンドトキシン試験が可能となった。なお、非特許文献２によれば、ＥＴの回収率が５０〜２００％の範囲にあるとき、有効な試験とされている。
実施例２
塩酸イリノテカン注（第一製薬（株）製、商品名：トポテシン注）の３ロットを適宜希釈し、塩酸イリノテカン１重量部に対してＨＳＡを５重量部添加して、実施例１と同様の測定を行い、添加したＥＴの回収率を求め、結果を表３に示した。
塩酸イリノテカン注（第一製薬（株）製、商品名：トポテシン注）の３ロットを適宜希釈し、塩酸イリノテカン１重量部に対してＨＳＡを５重量部添加して、実施例１と同様の測定を行い、添加したＥＴの回収率を求め、結果を表３に示した。
表３から明らかなように、ＥＴの回収率は非常に良好であり、塩酸イリノテカン注射剤の製造工程や品質の管理が可能となり、また、ＥＴ濃度が規格値未満の塩酸イリノテカン注射剤の製造方法を提供することが可能となった。
実施例３
［試薬］
（１）検体
チミペロンに注射用水を加え、０．１ｍｏｌ／ｍＬ塩酸溶液を適量加えて溶解し、２ｍｇ／ｍＬのチミペロン溶液を調製し、適宜希釈したものを使用した。
（２）ＥＴ
コントロールスタンダードＥＴ（Ｅ．ｃｏｌｉ ＵＫＴ−Ｂ株由来）を注射用水で適宜希釈したものを使用した。
（３）ＨＳＡ溶液
ヒト血清アルブミン２％溶液を注射用水で適宜希釈したものを使用した。
（４）ライセート試薬
リムルスＨＳ−Ｊテストワコー（和光純薬（株））をＥＴ検出用Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（和光純薬（株））に溶解して使用した。
［試薬］
（１）検体
チミペロンに注射用水を加え、０．１ｍｏｌ／ｍＬ塩酸溶液を適量加えて溶解し、２ｍｇ／ｍＬのチミペロン溶液を調製し、適宜希釈したものを使用した。
（２）ＥＴ
コントロールスタンダードＥＴ（Ｅ．ｃｏｌｉ ＵＫＴ−Ｂ株由来）を注射用水で適宜希釈したものを使用した。
（３）ＨＳＡ溶液
ヒト血清アルブミン２％溶液を注射用水で適宜希釈したものを使用した。
（４）ライセート試薬
リムルスＨＳ−Ｊテストワコー（和光純薬（株））をＥＴ検出用Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（和光純薬（株））に溶解して使用した。
［操作］
検体を注射用水にて希釈し、予め設定した濃度となるように、ＥＴを添加し、ＨＳＡの濃度が０．０１％となるようにＨＳＡ溶液を添加し、ライセート試薬を添加して攪拌後、溶液中のＥＴ濃度をエンドトキシン測定装置（Ｔｏｘｉｎｏｍｅｔｅｒ ＥＴ−２０１（和光純薬工業（株）））を用いて測定し、添加したＥＴの回収率を求めた。同様にして、ＨＳＡ溶液の添加にかえて、エンドトキシン試験における反応干渉因子の除去法であるｐＨ調整やクエン酸Ｎａ添加を行った。
検体を注射用水にて希釈し、予め設定した濃度となるように、ＥＴを添加し、ＨＳＡの濃度が０．０１％となるようにＨＳＡ溶液を添加し、ライセート試薬を添加して攪拌後、溶液中のＥＴ濃度をエンドトキシン測定装置（Ｔｏｘｉｎｏｍｅｔｅｒ ＥＴ−２０１（和光純薬工業（株）））を用いて測定し、添加したＥＴの回収率を求めた。同様にして、ＨＳＡ溶液の添加にかえて、エンドトキシン試験における反応干渉因子の除去法であるｐＨ調整やクエン酸Ｎａ添加を行った。
［結果］
結果を表４および表５に示した。
結果を表４および表５に示した。
表４に示したように、チミペロン１重量部に対し０．５〜７重量部のＨＳＡを添加した場合、２ｍｇ／ｍＬのチミペロン溶液を１６倍以上希釈することにより、ＥＴの回収率が非常に良好となり、エンドトキシン試験が可能となった。しかし、反応干渉因子の除去法として知られているｐＨ調整やクエン酸Ｎａの添加では、エンドトキシン試験を実施することは不可能であった。
実施例４
［試薬］
（１）検体
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタックス−１１−エン−１３−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネート（以下、化合物Ａ）に注射用水と０．１ｍｏｌ／ｍＬ塩酸溶液を適量加えて溶解して、２ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ溶液を調製し、適宜注射用水で希釈したものを使用した。
（２）ＥＴ
ＵＳＰ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ ＥＣ−６（生化学工業（株））を使用した。
（３）ＨＳＡ溶液
ヒト血清アルブミン２％溶液を注射用水で適宜希釈したものを使用した。
（４）ライセート試薬
Ｋｉｎｅｔｉｃ−ＱＣＬ Ｋｉｔ（第一化学薬品（株））に含まれるものを使用した。
［試薬］
（１）検体
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタックス−１１−エン−１３−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネート（以下、化合物Ａ）に注射用水と０．１ｍｏｌ／ｍＬ塩酸溶液を適量加えて溶解して、２ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ溶液を調製し、適宜注射用水で希釈したものを使用した。
（２）ＥＴ
ＵＳＰ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ ＥＣ−６（生化学工業（株））を使用した。
（３）ＨＳＡ溶液
ヒト血清アルブミン２％溶液を注射用水で適宜希釈したものを使用した。
（４）ライセート試薬
Ｋｉｎｅｔｉｃ−ＱＣＬ Ｋｉｔ（第一化学薬品（株））に含まれるものを使用した。
［操作］
検体を注射用水にて希釈し、予め設定した濃度となるように、ＥＴを添加し、適量のＨＳＡ溶液を添加し、ライセート試薬を添加して攪拌後、溶液中のＥＴ濃度をエンドトキシン測定装置（ＥＬｘ８０８リーダー（第一化学薬品（株））を用いて測定し、添加したＥＴの回収率を求めた。
検体を注射用水にて希釈し、予め設定した濃度となるように、ＥＴを添加し、適量のＨＳＡ溶液を添加し、ライセート試薬を添加して攪拌後、溶液中のＥＴ濃度をエンドトキシン測定装置（ＥＬｘ８０８リーダー（第一化学薬品（株））を用いて測定し、添加したＥＴの回収率を求めた。
［結果］
結果を表６に示した。化合物Ａ溶液（濃度：２ｍｇ／ｍＬ）を適宜希釈して通常のエンドトキシン試験法を適用しても、ＥＴを検出できないが、化合物Ａ１重量部に対し、０．０８〜０．３重量部のＨＳＡの添加によりＥＴの回収率が良好となり、エンドトキシン試験が可能となった。
結果を表６に示した。化合物Ａ溶液（濃度：２ｍｇ／ｍＬ）を適宜希釈して通常のエンドトキシン試験法を適用しても、ＥＴを検出できないが、化合物Ａ１重量部に対し、０．０８〜０．３重量部のＨＳＡの添加によりＥＴの回収率が良好となり、エンドトキシン試験が可能となった。
前記実施例から明らかなように、本発明のエンドトキシン試験法によれば、通常の試験法では、正確にグラム陰性菌由来のエンドトキシンを検出、定量することができない検体においても、検体中のエンドトキシンを検出、定量することができる。
したがって、注射剤の製造工程や品質の管理が、煩雑な発熱性物質試験法によることなく可能となり、また、エンドトキシン濃度が規格値未満の注射剤の製造方法を提供することが可能となった。
したがって、注射剤の製造工程や品質の管理が、煩雑な発熱性物質試験法によることなく可能となり、また、エンドトキシン濃度が規格値未満の注射剤の製造方法を提供することが可能となった。
Claims (20)
- アルブミンおよび／またはグロブリン存在下、カンプトテシン誘導体、チミペロンまたはタキサン誘導体の溶液または分散液にライセート試薬を添加することを特徴とするエンドトキシン試験法。
- アルブミンおよび／またはグロブリンが、人血清アルブミンである請求項１記載の試験法。
- カンプトテシン誘導体が、塩酸イリノテカンである請求項１または２記載の試験法。
- タキサン誘導体が、パクリタキセルである請求項１または２記載の試験法。
- タキサン誘導体が、ドセタキセル水和物である請求項１または２記載の試験法。
- アルブミンおよび／またはグロブリンを、カンプトテシン誘導体１重量部に対して１〜５０重量部添加するものである請求項１、２および３のいずれか１項記載の試験法。
- アルブミンおよび／またはグロブリンを、チミペロン１重量部に対して０．５〜７重量部添加するものである請求項１または２記載の試験法。
- アルブミンおよび／またはグロブリンを、タキサン誘導体１重量部に対して０．０８〜０．３重量部添加するものである請求項１、２、４および５のいずれか１項記載の試験法。
- カンプトテシン誘導体、チミペロンまたはタキサン誘導体の溶液または分散液に、アルブミンおよび／またはグロブリン存在下、ライセート試薬を添加してエンドトキシンの有無を評価する選抜工程を含むエンドトキシン濃度が規格値未満のカンプトテシン誘導体、チミペロンまたはタキサン誘導体を含有する注射剤の製造方法。
- アルブミンおよび／またはグロブリンが、人血清アルブミンである請求項９記載の製造方法。
- カンプトテシン誘導体が、塩酸イリノテカンである請求項９または１０記載の製造方法。
- タキサン誘導体が、パクリタキセルである請求項９または１０記載の製造方法。
- タキサン誘導体が、ドセタキセル水和物である請求項９または１０記載の製造方法。
- 注射剤が、２０ｍｇ／ｍＬの濃度の塩酸イリノテカンの注射剤である請求項９または１０記載の製造方法。
- 注射剤が、２ｍｇ／ｍＬの濃度のチミペロンの注射剤である請求項９または１０記載の製造方法。
- 注射剤が、５ｍｇ／ｍＬの濃度のパクリタキセルの注射剤である請求項９または１０記載の製造方法。
- 注射剤が、４０ｍｇ／ｍＬの濃度のドセタキセル水和物の注射剤である請求項９または１０記載の製造方法。
- アルブミンおよび／またはグロブリンを、カンプトテシン誘導体１重量部に対して１〜５０重量部添加するものである請求項９、１０、１１および１４のいずれか１項記載の製造方法。
- アルブミンおよび／またはグロブリンを、チミペロン１重量部に対して０．５〜７重量部添加するものである請求項９、１０および１５のいずれか１項記載の製造方法。
- アルブミンおよび／またはグロブリンを、タキサン誘導体１重量部に対して０．０８〜０．３重量部添加するものである請求項９、１０、１２、１３、１６および１７のいずれか１項記載の製造方法。
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