JP4072618B2

JP4072618B2 - Synthesis of terpene alcohol

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Publication number: JP4072618B2
Application number: JP2002338547A
Authority: JP
Inventors: 豊生島; 正大佐藤
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2002-10-15
Filing date: 2002-11-21
Publication date: 2008-04-09
Anticipated expiration: 2022-11-21
Also published as: JP2005047805A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高温高圧水（亜臨界水又は超臨界水）を反応溶媒として、無触媒で、モノテルペンアルコールを製造する方法に関するものであり、更に詳しくは、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜３５ＭＰａの高温高圧水（亜臨界水又は超臨界水）を反応溶媒として、触媒無添加で、へミテルペンアルコールからモノテルぺンアルコールを短時間で合成する方法に関するものである。
本発明は、モノテルぺンアルコールを１段階の反応プロセスで合成する方法を提供するものであり、香料原料や医薬品として有用で高価なモノテルぺンを効率良く、短時間で、大量に生産することを可能にするものとして有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、モノテルぺン系化合物を原料とする合成香料の製造方法が種々報告されている（例えば、非特許文献１参照）。モノテルぺンアルコールの合成に関しては、ヘミテルぺンを原料とした場合、及びモノテルぺン類を原料とした場合の、いずれの場合にも、工業的には多段階のプロセスが必要である（例えば、非特許文献１参照）。例えば、ゲラニオール、ネロールの合成の場合、アセトン・アセチレン法では、６段階のプロセスが必要である（例えば、特許文献１〜６参照）。
【０００３】
また、ブテン・アセトン・ホルムアルデヒド法では、４段階のプロセスが必要であり（例えば、特許文献７〜９及び４〜６参照）、イソプレン法では、５段階のプロセスが必要である（例えば、特許文献１０〜１１及び４〜６参照）。
【０００４】
また、ピネンからの半合成法の場合には、α−ピネンを用いる方法（例えば、非特許文献２、特許文献１２〜１３参照）では、３段階のプロセスが必要であり、β−ピネンを用いる方法では、６段階のプロセスが必要である（例えば、特許文献１４〜１７参照）。
これらのうち、アセトン・アセチレン法では、ヘミテルペンアルコールから４段階のプロセスでゲラニオール・ネロールを合成しているが、他のプロセスにおいては、ヘミテルペンアルコールは用いられていない。
【０００５】
また、ラヴァンジュロールの合成の場合、以下の合成方法が知られている。
（１）イソプロピリデンマロン酸ジエステルと臭化プレニルとの液体アンモニア中でのカリウムを用いた反応により、２，６−ジメチル−３−カルボキシ−１，５−ヘプタジエンエステルを得て、そのエステル基を還元することによって、ラヴァンジュロールを得る方法（非特許文献３参照）。
【０００６】
（２）セネシオン酸エステルを用いて、上記（１）と同様に実施して、ラヴァンジュロールを得る方法（特許文献１８、非特許文献４参照）。
（３）６−メチル−５−ヘプテン−２−オンにメチルグリニャール試薬を作用させ、カルビノールとし、亜硫酸ナトリウムで脱水後、２，６−ジメチル−２，５−ヘプタジエンと２，６−ジメチル−１，５−ヘプタジエンとの混合物を得て、その混合物に四塩化スズをルイス酸としてホルムアルデヒドプリンス反応を行って、ラヴァンジュロールを得る方法（特許文献１９、非特許文献５〜６参照）。
（４）アリルスルホン酸トシルと臭化プレニルをカップリングさせ、スルホン酸トシル化合物を得て、これをＡＩＢＮ、四塩化スズでアリルズズとし、これにＢＦ3 存在下、パラホルムアルデヒドを作用させて、ラヴァンジュロールを得る方法（非特許文献７〜８参照）。
【０００７】
【特許文献１】
米国特許第３，０８２，２６０号明細書（１９６３）
【特許文献２】
米国特許第２，８４８，５０２号明細書（１９５８）
【特許文献３】
米国特許第２，６３８，４８４号明細書（１９５３）
【特許文献４】
米国特許第４，３８８，４７９号明細書（１９８３）
【特許文献５】
特開昭５０−５２０１１号公報（１９７５）
【特許文献６】
米国特許第４，００６，１９３号明細書（１９７７）
【特許文献７】
独国特許第１２５９８７６号明細書
【特許文献８】
独国特許第１２６８１３５号明細書
【特許文献９】
米国特許第３，５７４，７７３号明細書（１９７１）
【特許文献１０】
米国特許第４，０３６，８９９号明細書（１９７７）
【特許文献１１】
米国特許第３，９８４，４７５号明細書（１９７６）
【特許文献１２】
米国特許第４，０１８，８４２号明細書（１９７７）
【特許文献１３】
米国特許第３，２４０，８２１号明細書（１９６６）
【特許文献１４】
米国特許第３，２７８，６２３号明細書（１９６６）
【特許文献１５】
米国特許第３，９７４，１０３号明細書（１９７６）
【特許文献１６】
米国特許第２，６０９，３８８号明細書（１９５２）
【特許文献１７】
米国特許第２，８８２，３２３号明細書（１９５９）
【特許文献１８】
特公昭３９−７７５６号公報
【特許文献１９】
特開昭５３−９８９１５号公報
【非特許文献１】
有機工業化学−第２版−、亀岡弘、岡田昇著、化学同人、第２７９−２９９頁（１９９３）
【非特許文献２】
C. Filliatre and R. Lalande, Bull. Soc. Chim., 10,657 4141-4145 (1968)
【非特許文献３】
W. Kuhn and H. Schinz, Helv. Chim Acta, 35, 2008-2015 (1952)
【非特許文献４】
M. Matsui and A. Kobayashi, Agri. Biol. Chem., 26 (10), 705-708 (1962)
【非特許文献５】
S. M. Baba, H. H. Mathur and S. C. Bhattacharyya, Tetrahedron, 22, 903-906 (1996).
【非特許文献６】
R. C. Cookson and N. A. Mizra, Synth. Commun., 299-301 (1962)
【非特許文献７】
Y. Ueno, S. Aoki and M. Okawara, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 683-685 (1980)
【非特許文献８】
D. Savioa, C. Trombini and A. Umani-Ponchi, J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 123-125 (1977)
【０００８】
このように、従来法では、モノテルぺンアルコールの合成は、多段階のプロセスで行われており、しかも、多くの触媒反応が含まれることから、触媒を含めたランニングコストが高コストとなり、これらが香料原料や医薬品として有用なモノテルぺンの価格を高コストにする一つの要因ともなっている。一段階プロセスと称されるプロセスも、原料がテルペン類や高価な試薬である場合が多く、原料の低コスト化にはならない。また、有機溶媒を含め、環境負荷物質も大量に使用されることから、環境負荷を低減するプロセスが要求されているのが現状である。したがって、当技術分野においては、簡単な合成プロセスで、低コストで、環境負荷低減を達成しつつ、モノテルぺン系化合物を高速に合成することを可能とする新しい合成方法を開発することが強く要請されていた。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況の中で、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、簡単な合成プロセスで、上記モノテルぺン系化合物を合成することができる新しい合成方法を開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、高温高圧水（亜臨界水又は超臨界水）を反応溶媒として、無触媒で、へミテルペンアルコールからモノテルぺンアルコールを合成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、一段階で、触媒無添加、短時間の条件下で、へミテルぺンアルコールからモノテルぺンアルコールを合成することを可能とする新しいモノテルぺンアルコールの合成方法を提供することを目的とするものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するための本発明は、以下の技術的手段から構成される。
（１）高温高圧水（亜臨界水又は超臨界水）を反応溶媒として、触媒無添加で、ヘミテルペンアルコールからモノテルペンアルコールを合成することを特徴とするモノテルペンアルコールの製造方法。
（２）温度１００〜４００℃、圧力０．１〜３５ＭＰａの高温高圧水（亜臨界水又は超臨界水）を反応溶媒として使用する、前記（１）記載の方法。
（３）ヘミテルペンアルコールから１段階のプロセスでモノテルペンアルコールを合成する、前記（１）記載の方法。
（４）流通式高温高圧反応装置に、基質及び反応溶媒を導入して、所定の反応時間で合成反応を実施する、前記（１）記載の方法。
（５）反応時間を変えることにより、所定の反応生成物を選択的に合成する、前記（１）記載の方法。
【００１１】
【発明の実施の形態】
次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明は、高温高圧水（亜臨界水又は超臨界水）を反応溶媒として、無触媒で、短時間で、効率良く、へミテルペンアルコールからモノテルぺンアルコールを合成する方法に関するものである。本発明で使用される高温高圧水とは、亜臨界水又は超臨界水を意味する。本発明では、上記反応溶媒として、温度１００〜４００℃、圧力０．１〜３５ＭＰａの高温高圧水（亜臨界水又は超臨界水）が用いられ、更に好適には、反応時間にもよるが、例えば、反応時間が８．１秒の場合、温度２１０〜２１５℃、圧力２５〜３５ＭＰａの亜臨界水が用いられ、反応時間４．２秒以下の場合、３７５〜４００℃、２５〜３５ＭＰａの超臨界水が用いられる。以下に、本発明の１段階の反応プロセスの一例を示す（化１及び化２）。
【００１２】
【化１】

【００１３】
【化２】

【００１４】
本発明では、基質として、へミテルペンアルコールが用いられ、当該へミテルペンアルコールとしては、例えば、プレノール（３−メチル−２−ブテン−１−オール；化３の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が水素、Ｒ４、Ｒ５がメチル基の化合物）、イソプレノール（３−メチル−３−ブテン−１−オール；化４の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が水素、Ｒ５がメチル基の化合物）、３−メチル−２−ブテン−２−オール（化３の式中、Ｒ１、Ｒ２がメチル基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が水素の化合物）が例示されるが、これらに制限されるものではない。また、水和によりヘミテルペンアルコールを生成するイソプレンも用いることができる。
【００１５】
【化３】

【００１６】
【化４】

【００１７】
本発明においては、上記基質及び反応溶媒を反応器に導入して所定の反応時間で合成を実施する。この場合、上記反応器として、例えば、バッチ式の高温高圧反応容器、及び連続式の流通式高温高圧反応装置を使用することができるが、本発明は、これらの装置については特に制限されるものではない。
本発明の方法では、反応溶媒として、上記高温高圧水が用いられるが、具体的には、亜臨界水（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、超臨界水（３７５℃以上、２２ＭＰａ以上）が例示され、好適には、臨界点以上の水（３７５℃以上、２２ＭＰａ以上）が用いられる。これらの反応溶媒は、配管の洗浄効果を具備させる必要により、有機溶媒や無機溶媒を任意の割合で含むことができ、具体的には、有機溶媒としてメタノール、エタノール等、無機溶媒としてアンモニア等を含む反応溶媒に代替することもできる。
【００１８】
本発明では、上記高温高圧水の反応溶媒の組成、温度及び圧力条件、基質の種類及びその使用量、反応時間等を最適化することにより、短時間で、効率良く、反応生成物を合成することができる。また、本発明では、後記する実施例に示されるように、例えば、所定の温度及び圧力条件に設定し、基質及び反応溶媒を流通式高温高圧反応装置に導入し、それらの反応時間を変えることにより、所定の反応生成物を選択的に合成することができ、例えば、保持時間に応じて、所定の選択率でゲラニオール、α−テルピネオール、ラヴァンジュロール、リナロール等のモノテルペンアルコールを合成することができる。上記反応条件は、使用する出発原料、目的とする反応生成物の種類等により適宜設定することができる。
【００１９】
本発明の方法では、従来、多段階のプロセスで行われていたへミテルペンアルコールからモノテルぺンアルコールの合成を、１段階のプロセスで高速に、しかも、無触媒で、実施できるため、従来法の多段階のプロセスを１段階に圧縮して、そのランニングコストを大幅に低減することができる。また、本発明の方法では、従来法で用いられる強塩基や強酸、触媒等を使用しないので、反応後の溶液の中和処理、無害化処理等の後処理の必要がない。本発明によれば、選択率２〜７５％で、触媒無添加で、１．４〜８．１秒の短時間で、モノテルぺンアルコールを合成することができる。本発明のモノテルぺンアルコールの合成方法は、香料原料や医薬品として有用なモノテルぺン化合物を効率良く、短時間で、大量に生産することを可能にするものとして有用である。
【００２０】
従来、高温高圧水（亜臨界水又は超臨界水）を利用して、有機合成反応を実施した例はあるが、へミテルペンアルコールから、１段階の反応プロセスで、モノテルぺンアルコールを合成できることを実証した例はなく、本発明の対象とするモノテルぺンアルコールの合成反応法は、本発明者らによってはじめてその有効性が実証されたものである。本発明では、無触媒条件で、ヘミテルぺンアルコールからモノテルぺンアルコールの合成反応を実現するために、例えば、後記する実施例に示されるように、環境負荷のない、高温高圧水（亜臨界水又は超臨界水）を媒質とした、反応途中を赤外分光装置で観察可能な、流通系高温高圧流体赤外分光その場測定装置を用いて合成を実施されるが、本発明は、これらに限らず、これらと同効の反応装置であれば同様に使用することができる。
【００２１】
【実施例】
次に、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例によって何ら限定されるものではない。
実施例１
この実施例では、へミテルぺンアルコールとして、プレノール（前記した化３の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が水素、Ｒ４、Ｒ５がメチル基の化合物) を用いた。即ち、上記プレノールを原料として、流通式高温高圧反応装置を用いてモノテルぺンアルコールを合成した。温度１００〜４００℃、圧力０．１〜３５ＭＰａでの実験例を以下に示す。生成物として、リナロール、ラヴァンジュロール、α−テルピネオール、ゲラニオールのすべて又はいずれかが生成した（図２）。
【００２２】
図１に示す装置に、まず、純水を所定流量で送液し、温度２１０℃、圧力３０ＭＰａに設定した。その後、プレノール１８．０ｇ（０．２ｍｏｌ）を１Ｌの純水に溶解した水溶液をポンプで送液し、所定時間後、赤外分光セルで反応物・生成物の確認を行った。同時に、背圧弁から排出された水溶液をサンプルとして採取した。セル内で反応変化が起こるとした場合、反応時間は８．１秒であった。サンプル水溶液の組成は、ガスクロマトグラフィー・質量分析計（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラムＨＰ−５、初期カラム温度６０℃、昇温速度５℃／分、最終カラム温度２８０℃）で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｋｙデータベースで一致度９０％で確認し、絶対検量法で定量を実施した。
【００２３】
その結果、プレノールの転化率は８８％であり、選択率はリナロール（保持時間７．０４分、ｍ／ｚ１５４）が６．８％、ラヴァンジュロール（保持時間８．０５分、ｍ／ｚ１５４）が１７％、α−テルピネオール（保持時間８．４８分、ｍ／ｚ１５４）が２０％、ゲラニオール（保持時間９．７０、ｍ／ｚ１５４）が５．９％でモノテルぺンアルコールが得られた（選択率合計５０％）。
【００２４】
実施例２
図１に示す装置に、まず、純水を所定流量で送液し、温度２１５℃, 圧力３０ＭＰａに設定した。その後、プレノール１８．０ｇ（０．２ｍｏｌ）を１Ｌの純水に溶解した水溶液をポンプで送液し、所定時間後、赤外分光セルで反応物・生成物の確認を行った。同時に、背圧弁から排出された水溶液をサンプルとして採取した。実施例１と同様に、反応時間は８．１秒であった。サンプル水溶液の組成は、ガスクロマトグラフイー・質量分析計（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラムＨＰ−５、初期カラム温度６０℃、昇温速度５℃／分、最終カラム温度２８０℃) で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｋｙデータベースで一致度９０％で確認し、絶対検量法で定量を実施した。
【００２５】
その結果、プレノールの転化率は８０％であり、選択率はリナロール（保持時間７．０４分、ｍ／ｚ１５４）が５．５％、ラヴァンジュロール（保持時間８．０５分、ｍ／ｚ１５４）が１４％、α−テルピネオール（保持時間８．４８分、ｍ／ｚ１５４）が１６％、ゲラニオール（保持時間９．７０、ｍ／ｚ１５４）が５．４％でモノテルペンアルコールが得られた（選択率合計４０％）。
【００２６】
実施例３
図１に示す装置に、まず、純水を所定流量で送液し、温度３７５℃、圧力３０ＭＰａに設定した。その後、プレノール１８．０ｇ（０．２ｍｏｌ）を１Ｌの純水に溶解した水溶液をポンプで送液し、所定時間後、赤外分光セルで反応物・生成物の確認を行った。同時に、背圧弁から排出された水溶液をサンプルとして採取した。実施例１と同様に、反応時間は８．１秒であった。サンプル水溶液の組成は、ガスクロマトグラフイー質量分析計（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラムＨＰ−５、初期カラム温度６０℃、昇温速度５℃／分、最終カラム温度２８０℃）で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｋｙデータベースで一致度９０％で確認し、絶対検量法で定量を実施した。
【００２７】
その結果、プレノールの転化率は９９％であり、選択率はα−テルピネオール（保持時間８．４８分、ｍ／ｚ１５４）が４．２％でモノテルペンアルコールが得られた（選択率合計４．２％）。
【００２８】
実施例４
図１に示す装置に、まず、純水を所定流量で送液し、温度３７５℃、圧力３０ＭＰａに設定した。その後、プレノール１８．０ｇ（０．２ｍｏｌ）を１Ｌの純水に溶解した水溶液をポンプで送液し、所定時間後、赤外分光セルで反応物・生成物の確認を行った。同時に背圧弁から排出された水溶液をサンプルとして採取した。反応時間は４．２秒であった。サンプル水溶液の組成は、ガスクロマトグラフイー・質量分析計（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラムＨＰ−５、初期カラム温度６０℃、昇温速度５℃／分、最終カラム温度２８０℃）で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｋｙデータベースで一致度９０％で確認し、絶対検量法で定量を実施した。
【００２９】
その結果、プレノールの転化率は９７％であり、選択率はラヴァンジュロール（保持時間８．０５分、ｍ／ｚ１５４）が１０．９％、α−テルピネオール（保持時間８．４８分、ｍ／ｚ１５４）が９．０％、ゲラニオール（保持時間９．７０分、ｍ／ｚ１５４）が２．０％でモノテルペンアルコールが得られた（選択率合計２２％）。
【００３０】
以上の実施例の収率に関する比較を図２に示す。実施例４に示されるように、超臨界水でも保持時間を短くすることによりモノテルペンアルコールを合成することが可能である。
【００３１】
実施例５
この実施例では、ヘミテルペンアルコールとして、２−メチル−３−ブテン−２−オール（化４の式中、Ｒ１、Ｒ２がメチル基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が水素の化合物）を原料として、流通型高温高圧反応装置を用いてモノテルペンアルコールを合成した。温度１００〜４００℃、圧力０．１〜３５ＭＰａでの実験例を以下に示す。生成物としてプレノールとラヴァンジュロールのいずれかが生成した（図４）。
【００３２】
図１に示す装置に、まず純水を所定流量で送液し、温度３００℃、圧力３０ＭＰａに設定した。その後、２−メチル−３−ブテン−２−オール１８．０ｇ（０．２ｍｏｌ）を１Ｌの純水に溶解した水溶液をポンプで送液し、所定時間後、赤外分光セルで反応物・生成物の確認を行った。同時に背圧弁から排出された水溶液をサンプルとして採取した。セル内で反応変化が起こるとした場合、反応時間は８．１秒であった。サンプル水溶液の組成はガスクロマトグラフィー・質量分析計（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０，カラムＨＰ−５ＭＳ，初期カラム温度６０℃（保持時間２分）、昇温速度１０℃/ 分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｌｅｙデータベースで一致度９０％以上で確認し、絶対検量法で定量を実施した。
【００３３】
その結果、２−メチル−３−ブテン−２−オールの転化率は７５％であり、選択率はプレノール（保持時間０．８７分，ｍ／ｚ８６）が６５％、ラヴァンジュロール（保持時間２．９５分，ｍ／ｚ１５４）が３０％で得られた。選択率の合計は９５％であった。収率は２−メチル−３−ブテン−２−オールが２６％、プレノールが４９％、ラヴァンジュオールが２３％、カンフェンが３．２％であり、物質収支は１００．５％であった。
【００３４】
実施例６
図１に示す装置に、まず純水を所定流量で送液し、温度３７５℃、圧力３０ＭＰａに設定した。その後、３−メチル−２−ブテン−２−オール１８．０ｇ（０．２ｍｏｌ）を１Ｌの純水に溶解した水溶液をポンプで送液し、所定時間後、赤外分光セルで反応物・生成物の確認を行った。同時に背圧弁から排出された水溶液をサンプルとして採取した。セル内で反応変化が起こるとした場合、反応時間は１．７秒であった。サンプル水溶液の組成はガスクロマトグラフィー・質量分析計（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０，カラムＨＰ−５ＭＳ，初期カラム温度６０℃、昇温速度１５℃／分、最終カラム温度２５０℃）で実施し、得られたマススペクトルはＷｉｌｌｅｙデータベースで一致度９０％以上で確認し、絶対検量法で定量を実施した。
【００３５】
その結果、２−メチル−３−ブテン−２−オールの転化率は７４％であり、選択率はプレノール（保持時間０．８７分，ｍ／ｚ８６）が１７％、ラヴァンジュロール (保持時間２．９５分，ｍ／ｚ１５４）が７５％得られた。選択率は合計９２％であった。図７に示されるように、収率は２−メチル−３−ブテン−２−オールが２６％、プレノールが１３％、ラヴァンジュオールが５７％，カンフェンが６．２％であり、物質収支は１０２．１％であった。
【００３６】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明は、高温高圧水（亜臨界水又は超臨界水）を反応溶媒として、無触媒で、モノテルぺンアルコールを合成する方法に係るものであり、従来法では、へミテルペンアルコ−ルからモノテルペンアルコールの合成は多段階プロセスであったが、本発明により、高温高圧水（亜臨界水又は超臨界水）を用いることで、触媒無添加で、１段階で高速に合成可能となった。このことは、香料原料や医薬品として有用で高価なモノテルペンを効率良く、短時間で、大量に生産できるというメリットをもたらす。また、多段階の合成プロセスが１段階に圧縮されることで、合成行程プロセスの初期コスト及び触媒を含めたランニングコストを大幅に圧縮することが可能である。更に、本発明では、強塩基や強酸を用いないため、中和処理、無害化処理等の後処理が全くなく、環境調和型生産が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例で用いた流通式高温高圧反応装置と流通系高温高圧流体その場赤外分光測定装置を示す。
【図２】流通系高温高圧流体その場赤外分光測定装置で用いた高温高圧赤外フローセルを示す。
【図３】実施例１〜４の収率に関する比較を示す。
【図４】実施例５〜６の収率に関する比較を示す。
【符号の説明】
２１水溶液
２２洗浄水
２３水溶液ポンプ
２４洗浄用純水送液ポンプ
２５炉体加熱システム
２６炉体
２７高温高圧赤外フローセル
２８冷却水（入口）
２９冷却水（出口）
３０背圧弁
３１排出水溶液受器
３２可動鏡
３３可動鏡
３４干渉計
３５光源
３６赤外レーザー
３７ＭＣＴ受光器
３８ＴＧＳ受光器
３９解析モニター[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing monoterpene alcohol without using a high-temperature and high-pressure water (subcritical water or supercritical water) as a reaction solvent, and more specifically, a temperature of 100 to 400 ° C., a pressure of 0. The present invention relates to a method for synthesizing monoterpene alcohol from hemiterpene alcohol in a short time without adding a catalyst using high-temperature high-pressure water (subcritical water or supercritical water) of 1 to 35 MPa as a reaction solvent.
The present invention provides a method for synthesizing monoterpene alcohol in a one-step reaction process, and efficiently produces a large amount of monoterpene that is useful as a perfume raw material or a pharmaceutical and is expensive in a short time. It is useful as a thing that makes possible.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, various methods for producing synthetic fragrances using monoterpene compounds as raw materials have been reported (for example, see Non-Patent Document 1). Regarding the synthesis of monoterpene alcohol, in both cases where hemiterpen is used as a raw material and monoterpenes are used as a raw material, an industrially multi-stage process is required (for example, Non-Patent Document 1). For example, in the case of synthesizing geraniol and nerol, the acetone / acetylene method requires a six-step process (see, for example, Patent Documents 1 to 6).
[0003]
The butene / acetone / formaldehyde method requires a four-stage process (for example, see Patent Documents 7 to 9 and 4 to 6), and the isoprene method requires a five-stage process (for example, Patent Documents). 10-11 and 4-6).
[0004]
In the case of a semi-synthesis method from pinene, a method using α-pinene (for example, see Non-Patent Document 2 and Patent Documents 12 to 13) requires a three-step process, and uses β-pinene. The method requires a six-stage process (see, for example, Patent Documents 14 to 17).
Among these, in the acetone-acetylene method, geraniol nerol is synthesized from hemiterpene alcohol in a four-step process, but hemiterpene alcohol is not used in other processes.
[0005]
In addition, in the case of Lavangerol synthesis, the following synthesis methods are known.
(1) By reaction of isopropylidenemalonic acid diester and prenyl bromide with potassium in liquid ammonia, 2,6-dimethyl-3-carboxy-1,5-heptadiene ester is obtained, and its ester group A method of obtaining Lavangelol by reducing the amount (see Non-Patent Document 3).
[0006]
(2) A method of obtaining lavenderol by using a senesic acid ester in the same manner as in the above (1) (see Patent Document 18 and Non-Patent Document 4).
(3) A methyl Grignard reagent is allowed to act on 6-methyl-5-hepten-2-one to form carbinol, dehydrated with sodium sulfite, and then 2,6-dimethyl-2,5-heptadiene and 2,6-dimethyl- A method of obtaining a lavenderol by obtaining a mixture with 1,5-heptadiene and subjecting the mixture to a formaldehyde prince reaction using tin tetrachloride as a Lewis acid (see Patent Document 19 and Non-Patent Documents 5 to 6).
(4) Tosyl allyl sulfonate and prenyl bromide were coupled to obtain a tosyl sulfonate compound, which was converted into allyls with AIBN and tin tetrachloride. A method for obtaining a roll (see Non-Patent Documents 7 to 8).
[0007]
[Patent Document 1]
U.S. Pat. No. 3,082,260 (1963)
[Patent Document 2]
U.S. Pat. No. 2,848,502 (1958)
[Patent Document 3]
U.S. Pat. No. 2,638,484 (1953)
[Patent Document 4]
U.S. Pat. No. 4,388,479 (1983)
[Patent Document 5]
JP 50-52011 A (1975)
[Patent Document 6]
US Pat. No. 4,006,193 (1977)
[Patent Document 7]
German Patent No. 12 59 876 [Patent Document 8]
German Patent No. 12 68 135 [Patent Document 9]
US Pat. No. 3,574,773 (1971)
[Patent Document 10]
US Pat. No. 4,036,899 (1977)
[Patent Document 11]
U.S. Pat. No. 3,984,475 (1976)
[Patent Document 12]
U.S. Pat. No. 4,018,842 (1977)
[Patent Document 13]
U.S. Pat. No. 3,240,821 (1966)
[Patent Document 14]
U.S. Pat. No. 3,278,623 (1966)
[Patent Document 15]
U.S. Pat. No. 3,974,103 (1976)
[Patent Document 16]
US Patent No. 2,609,388 (1952)
[Patent Document 17]
U.S. Pat. No. 2,882,323 (1959)
[Patent Document 18]
Japanese Patent Publication No. 39-7756 [Patent Document 19]
Japanese Patent Laid-Open No. 53-98915 [Non-Patent Document 1]
Organic Industrial Chemistry-2nd Edition-, Hiroshi Kameoka, Noboru Okada, Dojin Kagaku, 279-299 (1993)
[Non-Patent Document 2]
C. Filliatre and R. Lalande, Bull. Soc. Chim., 10,657 4141-4145 (1968)
[Non-Patent Document 3]
W. Kuhn and H. Schinz, Helv. Chim Acta, 35, 2008-2015 (1952)
[Non-Patent Document 4]
M. Matsui and A. Kobayashi, Agri. Biol. Chem., 26 (10), 705-708 (1962)
[Non-Patent Document 5]
SM Baba, HH Mathur and SC Bhattacharyya, Tetrahedron, 22, 903-906 (1996).
[Non-Patent Document 6]
RC Cookson and NA Mizra, Synth.Commun., 299-301 (1962)
[Non-Patent Document 7]
Y. Ueno, S. Aoki and M. Okawara, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 683-685 (1980)
[Non-Patent Document 8]
D. Savioa, C. Trombini and A. Umani-Ponchi, J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 123-125 (1977)
[0008]
Thus, in the conventional method, the synthesis of monoterpene alcohol is performed in a multi-step process, and since many catalytic reactions are included, the running cost including the catalyst becomes high. However, this is one factor that increases the cost of monoterpenes, which are useful as perfume raw materials and pharmaceuticals. Also in a process called a one-step process, the raw material is often a terpene or an expensive reagent, and the cost of the raw material is not reduced. In addition, since a large amount of environmentally hazardous substances including organic solvents are used, a process for reducing the environmental burden is currently required. Therefore, in this technical field, it is strongly recommended to develop a new synthesis method capable of synthesizing monoterpene compounds at high speed with a simple synthesis process, at low cost and at the same time reducing environmental impact. It was requested.
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
Under such circumstances, the present inventors have eagerly aimed at developing a new synthesis method capable of synthesizing the monoterpene-based compound by a simple synthesis process in view of the prior art. As a result of repeated research, it was found that monoterpene alcohol can be synthesized from hemiterpene alcohol without using a high-temperature and high-pressure water (subcritical water or supercritical water) as a reaction solvent, and the present invention has been completed. .
The present invention provides a novel method for synthesizing monoterpene alcohol that makes it possible to synthesize monoterpene alcohol from hemiterpene alcohol in a single step, under the condition of no addition of catalyst and in a short time. It is the purpose.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
The present invention for solving the above-described problems comprises the following technical means.
(1) A method for producing monoterpene alcohol, comprising synthesizing monoterpene alcohol from hemiterpene alcohol using high-temperature and high-pressure water (subcritical water or supercritical water) as a reaction solvent and without adding a catalyst.
(2) The method according to (1) above, wherein high-temperature and high-pressure water (subcritical water or supercritical water) having a temperature of 100 to 400 ° C. and a pressure of 0.1 to 35 MPa is used as a reaction solvent.
(3) The method according to (1) above, wherein monoterpene alcohol is synthesized from hemiterpene alcohol in a one-step process.
(4) The method according to (1) above, wherein the substrate and the reaction solvent are introduced into a flow-type high-temperature and high-pressure reactor, and the synthesis reaction is carried out for a predetermined reaction time.
(5) The method according to (1) above, wherein a predetermined reaction product is selectively synthesized by changing the reaction time.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Next, the present invention will be described in more detail.
The present invention relates to a method for synthesizing monoterpene alcohol from hemiterpene alcohol efficiently in a short time without using a catalyst using high-temperature and high-pressure water (subcritical water or supercritical water) as a reaction solvent. The high-temperature and high-pressure water used in the present invention means subcritical water or supercritical water. In the present invention, high-temperature high-pressure water (subcritical water or supercritical water) having a temperature of 100 to 400 ° C. and a pressure of 0.1 to 35 MPa is used as the reaction solvent, and more preferably, depending on the reaction time. For example, when the reaction time is 8.1 seconds, subcritical water at a temperature of 210 to 215 ° C. and a pressure of 25 to 35 MPa is used, and when the reaction time is 4.2 seconds or less, it exceeds 375 to 400 ° C. and 25 to 35 MPa. Critical water is used. An example of the one-step reaction process of the present invention is shown below (Chemical Formula 1 and Chemical Formula 2).
[0012]
[Chemical 1]

[0013]
[Chemical 2]

[0014]
In the present invention, hemiterpene alcohol is used as a substrate. Examples of the hemiterpene alcohol include prenol (3-methyl-2-buten-1-ol; in the formula of R 3, R 2, R 3 Is hydrogen, R4, R5 is a methyl group compound), isoprenol (3-methyl-3-buten-1-ol; in the formula 4, R1, R2, R3, R4, R6, R7 are hydrogen, R5 is methyl Group compounds), 3-methyl-2-buten-2-ol (in the formula of R 3, R 1 and R 2 are methyl groups and R 3, R 4 and R 5 are hydrogen compounds), but are not limited thereto. It is not something. Further, isoprene that generates hemiterpene alcohol by hydration can also be used.
[0015]
[Chemical 3]

[0016]
[Formula 4]

[0017]
In the present invention, the substrate and the reaction solvent are introduced into the reactor and the synthesis is carried out for a predetermined reaction time. In this case, for example, a batch-type high-temperature and high-pressure reactor and a continuous flow-type high-temperature and high-pressure reactor can be used as the reactor. However, the present invention is particularly limited for these devices. is not.
In the method of the present invention, the high-temperature high-pressure water is used as a reaction solvent. Specifically, subcritical water (100 ° C. or higher, 0.1 MPa or higher), supercritical water (375 ° C. or higher, 22 MPa or higher) is used. Illustratively, water with a critical point or higher (375 ° C. or higher, 22 MPa or higher) is preferably used. These reaction solvents can contain an organic solvent or an inorganic solvent in an arbitrary ratio depending on the necessity for providing a piping cleaning effect. Specifically, methanol, ethanol, etc. as an organic solvent, ammonia, etc. as an inorganic solvent. It can substitute for the reaction solvent containing.
[0018]
In the present invention, the reaction product is synthesized efficiently in a short time by optimizing the composition, temperature and pressure conditions, type and amount of substrate used, reaction time, etc. be able to. Further, in the present invention, as shown in the examples described later, for example, a predetermined temperature and pressure conditions are set, a substrate and a reaction solvent are introduced into a flow-type high-temperature and high-pressure reactor, and their reaction times are changed. A specific reaction product can be selectively synthesized by, for example, synthesizing monoterpene alcohols such as geraniol, α-terpineol, lavenderol, and linalool at a predetermined selectivity according to the retention time. Can do. The reaction conditions can be appropriately set depending on the starting material used, the type of the desired reaction product, and the like.
[0019]
In the method of the present invention, since the synthesis of monoterpene alcohol from hemiterpene alcohol, which has been conventionally performed in a multi-stage process, can be carried out at a high speed and in the absence of a catalyst in a single-stage process, This multi-stage process can be compressed into one stage, and its running cost can be greatly reduced. Further, in the method of the present invention, since a strong base, a strong acid, a catalyst and the like used in the conventional method are not used, there is no need for post-treatment such as neutralization treatment and detoxification treatment of the solution after the reaction. According to the present invention, monoterpene alcohol can be synthesized in a short time of 1.4 to 8.1 seconds with a selectivity of 2 to 75% and without addition of a catalyst. The method for synthesizing monoterpene alcohol of the present invention is useful as a method for efficiently producing a large amount of a monoterpene compound useful as a perfume raw material or a pharmaceutical in a short time.
[0020]
Conventionally, there are examples of organic synthesis reactions using high-temperature and high-pressure water (subcritical water or supercritical water), but monoterpene alcohol can be synthesized from hemiterpene alcohol in a one-step reaction process. The method for synthesizing monoterpene alcohol, which is the subject of the present invention, has been demonstrated for the first time by the present inventors. In the present invention, in order to realize a synthesis reaction of monoterpene alcohol from hemiterpene alcohol under non-catalytic conditions, for example, as shown in Examples described later, high-temperature and high-pressure water (subcriticality) having no environmental load is used. The synthesis is carried out using an in-situ measuring apparatus for high-temperature and high-pressure fluid infrared spectroscopy that can observe the reaction in the middle of the reaction using water or supercritical water as a medium. The reaction apparatus is not limited to these, and any reaction apparatus having the same effect as these can be used in the same manner.
[0021]
【Example】
EXAMPLES Next, although this invention is demonstrated concretely based on an Example, this invention is not limited at all by the following Examples.
Example 1
In this example, prenol (a compound in which R1, R2, and R3 are hydrogen and R4 and R5 are methyl groups in the above-described chemical formula 3) was used as hemiterpenalcohol. That is, monoterpene alcohol was synthesized from the prenol as a raw material using a flow-type high temperature and high pressure reactor. An experimental example at a temperature of 100 to 400 ° C. and a pressure of 0.1 to 35 MPa is shown below. All or any of linalool, lavenderol, α-terpineol, and geraniol was produced as a product (FIG. 2).
[0022]
First, pure water was fed to the apparatus shown in FIG. 1 at a predetermined flow rate, and the temperature was set to 210 ° C. and the pressure was set to 30 MPa. Thereafter, an aqueous solution in which 18.0 g (0.2 mol) of prenol was dissolved in 1 L of pure water was pumped, and after a predetermined time, the reaction product / product was confirmed with an infrared spectroscopic cell. At the same time, the aqueous solution discharged from the back pressure valve was collected as a sample. Assuming that a reaction change occurred in the cell, the reaction time was 8.1 seconds. The composition of the sample aqueous solution was obtained by gas chromatography / mass spectrometry (HP 6890 manufactured by Hewlett Packard, column HP-5, initial column temperature 60 ° C., heating rate 5 ° C./min, final column temperature 280 ° C.). The obtained mass spectrum was confirmed with the Wilky database with a coincidence of 90%, and quantified by the absolute calibration method.
[0023]
As a result, the conversion rate of prenol was 88%, and the selectivity was 6.8% for linalool (retention time 7.04 minutes, m / z 154) and lavanteurol (retention time 8.05 minutes, m / z 154). Was 17%, α-terpineol (retention time 8.48 minutes, m / z 154) was 20%, geraniol (retention time 9.70, m / z 154) was 5.9%, and monoterpene alcohol was obtained ( Selectivity total 50%).
[0024]
Example 2
First, pure water was fed to the apparatus shown in FIG. 1 at a predetermined flow rate, and the temperature was set to 215 ° C. and the pressure was set to 30 MPa. Thereafter, an aqueous solution in which 18.0 g (0.2 mol) of prenol was dissolved in 1 L of pure water was pumped, and after a predetermined time, the reaction product / product was confirmed with an infrared spectroscopic cell. At the same time, the aqueous solution discharged from the back pressure valve was collected as a sample. Similar to Example 1, the reaction time was 8.1 seconds. The composition of the sample aqueous solution was obtained with a gas chromatograph / mass spectrometer (HP 6890 manufactured by Hewlett Packard, column HP-5, initial column temperature 60 ° C., heating rate 5 ° C./min, final column temperature 280 ° C.). The obtained mass spectrum was confirmed with the Wilky database with a coincidence of 90%, and quantified by the absolute calibration method.
[0025]
As a result, the conversion rate of prenol was 80%, and the selectivity was 5.5% for linalool (retention time 7.04 minutes, m / z 154) and lavanteurol (retention time 8.05 minutes, m / z 154). Was 14%, α-terpineol (retention time 8.48 minutes, m / z 154) was 16%, and geraniol (retention time 9.70, m / z 154) was 5.4% (monoterpene alcohol was obtained) Rate total 40%).
[0026]
Example 3
First, pure water was fed to the apparatus shown in FIG. 1 at a predetermined flow rate, and the temperature was set to 375 ° C. and the pressure was set to 30 MPa. Thereafter, an aqueous solution in which 18.0 g (0.2 mol) of prenol was dissolved in 1 L of pure water was pumped, and after a predetermined time, the reaction product / product was confirmed with an infrared spectroscopic cell. At the same time, the aqueous solution discharged from the back pressure valve was collected as a sample. Similar to Example 1, the reaction time was 8.1 seconds. The composition of the sample aqueous solution was obtained by carrying out with a gas chromatograph mass spectrometer (HP 6890 manufactured by Hewlett Packard, column HP-5, initial column temperature 60 ° C., heating rate 5 ° C./min, final column temperature 280 ° C.). The mass spectrum was confirmed by the Wilky database with a coincidence of 90%, and quantified by the absolute calibration method.
[0027]
As a result, the conversion of prenol was 99%, and the selectivity was α-terpineol (retention time 8.48 minutes, m / z 154) of 4.2%, and monoterpene alcohol was obtained (selectivity total 4.). 2%).
[0028]
Example 4
First, pure water was fed to the apparatus shown in FIG. 1 at a predetermined flow rate, and the temperature was set to 375 ° C. and the pressure was set to 30 MPa. Thereafter, an aqueous solution in which 18.0 g (0.2 mol) of prenol was dissolved in 1 L of pure water was pumped, and after a predetermined time, the reaction product / product was confirmed with an infrared spectroscopic cell. At the same time, the aqueous solution discharged from the back pressure valve was collected as a sample. The reaction time was 4.2 seconds. The composition of the sample aqueous solution was obtained by gas chromatography / mass spectrometer (HP 6890 manufactured by Hewlett Packard, column HP-5, initial column temperature 60 ° C., heating rate 5 ° C./min, final column temperature 280 ° C.). The obtained mass spectrum was confirmed with the Wilky database with a coincidence of 90%, and quantified by the absolute calibration method.
[0029]
As a result, the conversion of prenol was 97%, and the selectivity was 10.9% for lavenderol (retention time 8.05 min, m / z 154), α-terpineol (retention time 8.48 min, m / z). A monoterpene alcohol was obtained with a z154) of 9.0% and a geraniol (retention time of 9.70 minutes, m / z 154) of 2.0% (selectivity total 22%).
[0030]
The comparison regarding the yield of the above Example is shown in FIG. As shown in Example 4, it is possible to synthesize monoterpene alcohol by shortening the retention time even in supercritical water.
[0031]
Example 5
In this example, 2-methyl-3-buten-2-ol (a compound in which R1 and R2 are methyl groups, and R3, R4, and R5 are hydrogen) is used as a raw material as hemiterpene alcohol. Monoterpene alcohol was synthesized using a high temperature and high pressure reactor. An experimental example at a temperature of 100 to 400 ° C. and a pressure of 0.1 to 35 MPa is shown below. Either prenol or lavenderol was produced as a product (FIG. 4).
[0032]
First, pure water was fed to the apparatus shown in FIG. 1 at a predetermined flow rate, and the temperature was set to 300 ° C. and the pressure was set to 30 MPa. Thereafter, an aqueous solution in which 18.0 g (0.2 mol) of 2-methyl-3-buten-2-ol is dissolved in 1 L of pure water is pumped, and after a predetermined time, the reaction product / production is performed in an infrared spectroscopic cell. The thing was confirmed. At the same time, the aqueous solution discharged from the back pressure valve was collected as a sample. Assuming that a reaction change occurred in the cell, the reaction time was 8.1 seconds. The composition of the sample aqueous solution was gas chromatography / mass spectrometer (HP 6890 manufactured by Hewlett Packard, column HP-5MS, initial column temperature 60 ° C. (holding time 2 minutes), heating rate 10 ° C./min, final column temperature 250 ° C. ( The retention time was 2 minutes)), and the obtained mass spectrum was confirmed with a Willy database with a coincidence of 90% or more, and quantified by an absolute calibration method.
[0033]
As a result, the conversion rate of 2-methyl-3-buten-2-ol was 75%, and the selectivity was 65% for prenole (retention time 0.87 minutes, m / z 86), and lavenderol (retention time 2). .95 min, m / z 154) was obtained at 30%. The total selectivity was 95%. The yield was 26% for 2-methyl-3-buten-2-ol, 49% for prenol, 23% for lavangeol, 3.2% for camphene, and the mass balance was 100.5%.
[0034]
Example 6
First, pure water was fed to the apparatus shown in FIG. 1 at a predetermined flow rate, and the temperature was set to 375 ° C. and the pressure was set to 30 MPa. Thereafter, an aqueous solution in which 18.0 g (0.2 mol) of 3-methyl-2-buten-2-ol is dissolved in 1 L of pure water is pumped, and after a predetermined time, the reaction product / production is performed in an infrared spectroscopic cell. The thing was confirmed. At the same time, the aqueous solution discharged from the back pressure valve was collected as a sample. Assuming that a reaction change occurred in the cell, the reaction time was 1.7 seconds. The composition of the sample aqueous solution was obtained by gas chromatography / mass spectrometry (HP 6890 manufactured by Hewlett Packard, column HP-5MS, initial column temperature 60 ° C., heating rate 15 ° C./min, final column temperature 250 ° C.). The mass spectrum was confirmed with a Willy database with a coincidence of 90% or more, and quantified by an absolute calibration method.
[0035]
As a result, the conversion of 2-methyl-3-buten-2-ol was 74%, and the selectivity was 17% for prenole (retention time 0.87 minutes, m / z 86), and lavenderol (retention time 2). .95 minutes, m / z 154) was obtained 75%. The selectivity was 92% in total. As shown in FIG. 7, the yield is 26% for 2-methyl-3-buten-2-ol, 13% for prenol, 57% for lavangeol, and 6.2% for camphene, and the mass balance is It was 102.1%.
[0036]
【The invention's effect】
As described above in detail, the present invention relates to a method for synthesizing monoterpene alcohol without catalyst using high-temperature and high-pressure water (subcritical water or supercritical water) as a reaction solvent. The synthesis of monoterpene alcohol from hemiterpene alcohol was a multi-stage process. However, according to the present invention, by using high-temperature high-pressure water (subcritical water or supercritical water), no catalyst is added in one stage. It became possible to synthesize at high speed. This brings about the merit that a monoterpene useful and expensive as a perfume raw material or a pharmaceutical can be efficiently produced in a large amount in a short time. Further, since the multi-stage synthesis process is compressed into one stage, it is possible to greatly reduce the initial cost of the synthesis process and the running cost including the catalyst. Furthermore, in the present invention, since no strong base or strong acid is used, there is no post-treatment such as neutralization treatment or detoxification treatment, and environmentally conscious production becomes possible.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows a flow-type high-temperature and high-pressure reactor and a flow-type high-temperature and high-pressure fluid in-situ infrared spectrometer used in the examples.
FIG. 2 shows a high-temperature and high-pressure infrared flow cell used in a flow system high-temperature and high-pressure fluid in situ infrared spectrometer.
FIG. 3 shows a comparison regarding the yield of Examples 1-4.
FIG. 4 shows a comparison regarding the yield of Examples 5-6.
[Explanation of symbols]
21 Aqueous solution 22 Washing water 23 Aqueous solution pump 24 Cleaning pure water feed pump 25 Furnace heating system 26 Furnace 27 High-temperature high-pressure infrared flow cell 28 Cooling water (inlet)
29 Cooling water (exit)
30 Back pressure valve 31 Discharged aqueous solution receiver 32 Movable mirror 33 Movable mirror 34 Interferometer 35 Light source 36 Infrared laser 37 MCT light receiver 38 TGS light receiver 39 Analysis monitor

Claims

A method for producing monoterpene alcohol, comprising synthesizing monoterpene alcohol from hemiterpene alcohol using high-temperature and high-pressure water (subcritical water or supercritical water) as a reaction solvent and without adding a catalyst.

The method according to claim 1, wherein high-temperature high-pressure water (subcritical water or supercritical water) having a temperature of 100 to 400 ° C and a pressure of 0.1 to 35 MPa is used as a reaction solvent.

The process of claim 1 wherein monoterpene alcohol is synthesized from hemiterpene alcohol in a one-step process.

The method according to claim 1, wherein the synthesis reaction is carried out for a predetermined reaction time by introducing a substrate and a reaction solvent into a flow-type high-temperature and high-pressure reactor.

The method according to claim 1, wherein a predetermined reaction product is selectively synthesized by changing the reaction time.