JP4057667B2 - Novel cephalosporin derivatives or salts thereof - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なセファロスポリン誘導体またはその塩、さらに詳しくは、一般式［１］
【化２】
で表わされるセファロスポリン誘導体またはその塩に関する。
本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有し、特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対しても強い抗菌力を有し、低毒性で人および動物に対する医薬として有用な新規化合物を提供することにある。
【０００２】
【従来の技術】
従来、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有する種々のセファロスポリン系抗生物質が開発されている。しかし、抗菌活性については、特にＭＲＳＡに対する抗菌活性は、いまだ不十分である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況下において、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有し、特にＭＲＳＡに対しても強い抗菌活性を有するセファロスポリン誘導体の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った結果、セフェム環の３位に置換基を有するアルケニルチオ基が結合する一般式［１］で表される新規なセファロスポリン誘導体またはその塩が、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有し、特にＭＲＳＡに対しても強い抗菌活性を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特にことわらないかぎり、ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびウンデシルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-5アルキル基を；アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオおよびウンデシルチオなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル−Ｓ−基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノリルオキシ、デシルオキシおよびウンデシルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル−Ｏ−基を；低級アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-5アルキル−Ｏ−基を；アルコキシイミノ基とは、たとえば、メトキシイミノ、エトキシイミノ、n-プロポキシイミノ、イソプロポキシイミノ、n-ブトキシイミノ、sec-ブトキシイミノ、イソブトキシイミノ、tert-ブトキシイミノ、ペンチルオキシイミノ、ヘキシルオキシイミノ、ヘプチルオキシイミノ、オクチルオキシイミノ、ノニルオキシイミノ、デシルオキシイミノおよびウンデシルオキシイミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−基を；アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシルアミノ、ウンデシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジn-プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルn-プロピルアミノおよびエチルn-ブチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-12アルキル基で置換されたアミノ基を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジn-プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルn-プロピルアミノおよびエチルn-ブチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-5アルキル基で置換されたアミノ基を；アリール基とは、たとえば、フェニル、ナフチルおよびインダニル基を；アリールチオ基とは、たとえば、フェニルチオ、ナフチルチオおよびインダニルチオ基を；アリールオキシ基とは、たとえば、フェニルオキシ、ナフチルオキシおよびインダニルオキシ基を；アルキニルチオ基とは、たとえば、エチニルチオおよびプロピニルチオなどのＣ2-5アルキニルチオ基を；
【０００６】
複素環式基とは、たとえば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プルニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複素環式基を；複素環式チオ基とは、複素環式−Ｓ−基（複素環式基は、上記した酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複素環式基を示す。）を；それぞれ意味する。
【０００７】
以下、一般式［１］の化合物を詳細に説明する。
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5およびＡにおける保護されていてもよいアミノ基の保護基、Ｒ2における保護されていてもよいカルボキシル基の保護基並びにＲ4、Ｒ5およびＡにおける保護されていてもよいヒドロキシル基またはヒドロキシイミノ基の保護基としては、従来、セフェム系化合物の分野で通常知られているアミノ保護基、ヒドロキシル保護基およびカルボキシル保護基が挙げられ、具体的には、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス［Protective Groups in Organic Synthesis セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodora.W.Green)著、(1991年)ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.)］および特公昭60-52755号などに記載されている以下のようなものが挙げられる。
【０００８】
ヒドロキシル保護基としては、通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリフェニルメチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メチルスルホニルおよびｐ−トリルスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルおよびジフェニルメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【０００９】
アミノ保護基としては、通常アミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メチルスルホニルおよびｐ−トリルスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキル−ホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル−低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアルキルカルボニルオキシアルキル基；メトキシカルボニルオキシメチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルなどのアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルおよびシクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルなどのシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級アルケニル基並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルおよびジフェニルメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
Ｒ1のアルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、アルキニルチオおよび複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子；メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル基；アルキルチオ基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）；アルキルスルフィニル基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）；アルキルスルホニル基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）；カルバモイル基；シアノ基；ニトロ基；保護されていてもよいヒドロキシル基および保護されていてもよいアミノ基が挙げられ、これらの中から１種または２種以上の置換基が選ばれていてもよい。
【００１２】
Ｒ3のアルキル基の置換基としては、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、アルキルチオ基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）、アルキルスルフィニル基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）、アルキルスルホニル基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）、カルバモイル基、ウレイド基、アジド基、シアノ基およびニトロ基が挙げられ、これらの中から１種または２種以上の置換基が選ばれていてもよい。
【００１３】
Ａのアルコキシイミノ基の置換基としては、オキシム基にアルキル基を有するセファロスポリン分野で通常知られている該基の置換基、たとえば、ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；保護されていてもよいカルボキシル基；ビニル、アリル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2-12アルケニル基；エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2-5アルキニル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどのシクロアルキル基；シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどのＣ4-6シクロアルケニル基；フェニルまたはナフチル基などのアリール基；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルおよびナフトイルなどのアシル基；アシルオキシ基（アシルは、上記したアシル基を示す。）；アルコキシ基；フェニルオキシまたはナフチルオキシなどのアリールオキシ基；カルバモイルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）；フェニルスルホニルオキシまたはナフチルスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基；スルホ基；アルキルチオ基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）；アルケニルチオ基（アルケニルは、上記したアルケニル基を示す。）；シクロアルキルチオ基（シクロアルキルは、上記したシクロアルキル基を示す。）；シクロアルケニルチオ基（シクロアルケニルは、上記したシクロアルケニル基を示す。）；アリールチオ基（アリール基は、上記したアリール基を示す。）；イミノ基；アミジノ基；カルバモイル基；ウレイド基；アジド基；シアノ基；ニトロ基；複素環式チオ基および複素環式基などが挙げられ、これらの中から１種または２種以上の置換基が選ばれていてもよい。
【００１４】
さらにまた、一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基のような塩基性基またはカルボキシル、スルホもしくはヒドロキシル基などの酸性基における塩または分子内塩が挙げられる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸もしくはナフタレン−１,５−ジスルホン酸などのスルホン酸類との塩；またはグルタミン酸もしくはアスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩などが、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジンもしくはＮ−メチルモルホリンなどの含窒素有機塩基との塩；またはリジンもしくはアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００１５】
また、一般式［１］の化合物およびその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、すべての水和物、溶媒和物および種々の結晶形をも包含するものである。
【００１６】
本発明化合物で好ましいものは、一般式［１］において、Ｒ1が置換されていてもよい２−アミノチアゾール−４−イル基；Ｒ3が水素原子、アルキル基、アミノメチル基またはヒドロキシメチル基；Ｒ4が、水素原子または保護されていてもよいアミノ基；Ｒ5が水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基である化合物が挙げられ、Ｒ1が２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イルまたは２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル基である化合物がさらに好ましい。
具体的な化合物としては、例えば、以下のような化合物が挙げられる。
【００１７】
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ−メチルスルホニル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［３−ヒドロキシイミノ−２−メチルプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００１８】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノブタ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｚ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［２−（Ｎ−シアノ）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００１９】
・３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−メトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｚ）−３−シアノ−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）］アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（３−クロロチオフェン−２−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２０】
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２−フェニル−２−スルフォ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（３−チエニル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２−クロロフェニル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（１−インダニル）アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２−プロピニル）チオアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２１】
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｚ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｚ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２２】
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ−メチルスルホニル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−ヒドロキシイミノ−２−メチルプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノブタ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−メトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２３】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−メトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｚ）−２−アミノメチル−３−メトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［３−ヒドロキシイミノ−２−メチルプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノブタ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２４】
・３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−（２−フェニル−２−スルフォ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−（２−クロロフェニル）アセトアミド−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−（２−フェニル−２−スルフォ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｚ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−（３−チエニル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−（３−クロロチオフェン−２−イル）アセトアミド−３−［２−（Ｎ−シアノ）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２５】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−メトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−シアノ−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−（２−フェニルー２ースルフォ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−アミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）］アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２６】
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［（２−チエニル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（１Ｈ−トリアゾール−１−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−フリル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル］カルボニルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（２−アミジノ）エテニルチオ］−７−フェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２７】
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−フェニルチオアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２，６−ジメトキシフェニル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−シアノメチルチオアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００２８】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。本発明化合物は、たとえば、次に示す製造ルートにしたがって合成することができる。
【００２９】
【式１】
【式２】
【式３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、前記したと同様の意味を有し、Ｒ2aは、Ｒ2と同様の保護されたカルボキシル基を；Ｒ6は、水素原子またはアミノ保護基を；並びにＹは、脱離基を、それぞれ示す。］
Ｒ6のアミノ保護基としては、Ｒ1で説明したと同様のアミノ保護基が挙げられる。さらにまた、Ｙの脱離基としては、ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどの低級アルキルスルホニルオキシ基；トリフルオロメチルスルホニルオキシなどのハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基およびp-トリルスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００３３】
また、一般式［４］の化合物またはその塩の反応性誘導体としては、たとえば、トリメチルシラニル、イソプロピルジメチルシラニル、ジメトキシメチルシラニル、ジメチルメトキシシラニルもしくはジメトキシシランジイルなどの有機シリル基またはジメトキシホスフィニル、１,３,２−ジオキソホスホラン−２−イル、４−メチル−１,３,２−ジオキソホスホラン−２−イルもしくは１,３,２−ジオキソホスホリナン−２−イルなどの有機リン基が反応部位であるアミノ基に結合した化合物などが挙げられる。
【００３４】
また、一般式［５］の化合物またはその塩の反応性誘導体としては、たとえば、特開昭59-93085号などに記載の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活性エステル、活性チオロエステルもしくは酸アジドまたは一般式［５］の化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。
【００３５】
次に、一般式［１］の化合物またはその塩の製造法を、前述の製造ルートにしたがって、さらに詳細に説明する。
製造法１
一般式［２］の化合物またはその塩を、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティックス（J. Antibiotics）第46巻、第177-192頁（1993年）および同第46巻、第316-330頁（1993年）などに記載の方法またはそれらに準じた方法により、一般式［３］の化合物またはその塩と反応させることによって、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。具体的には、一般式［２］の化合物またはその塩を、塩基もしくは脱酸剤の存在下または不存在下、一般式［３］の化合物またはその塩と反応させることによって、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。
【００３６】
この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシド；１,３−ジメチルイミダゾリジノン；ヘキサメチルリン酸トリアミド；並びにアセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、ナトリウム メトキシド、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、テトラメチルグアニジン、リチウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネンまたはメチルマグネシウムブロミドなどが挙げられる。また、必要に応じて用いられる脱酸剤としては、たとえば、モレキュラーシーブスおよびプロピレンオキシドなどが挙げられる。
一般式［３］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、等モル以上である。また、必要に応じて用いられる塩基または脱酸剤の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、0.5〜２倍モルまたは等モル以上である。
また、反応温度および反応時間は、特に限定されないが、通常、−80℃〜100℃で、５分〜50時間実施すればよい。
【００３７】
製造法２
一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体を、塩基の存在下または不存在下、一般式［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体と反応させることにより、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。
この反応に用いられる溶媒としては、製造法１で説明したと同様の溶媒が挙げられる。この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、ジシクロヘキシルアミン、２,６−ルチジン、テトラメチルグアニジン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
一般式［５］の化合物を遊離酸またはその塩の状態で使用するには、適切な縮合剤を用いる。このような縮合剤としては、たとえば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミドが挙げられる。
一般式［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体の使用量は、一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体に対して、0.9倍モル以上、好ましくは、0.9〜1.5倍モルである。
必要に応じて用いられる塩基および縮合剤の使用量は、一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体に対して、それぞれ、0.5〜２倍モルおよび等モル以上である。
また、反応温度および反応時間は、特に限定されないが、通常、−50〜80℃で、５分〜30時間実施すればよい。
【００３８】
製造法３
（１）異性化
一般式［６］の化合物またはその塩を、塩基と反応させることにより、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。この反応は、たとえば、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Amer.Chem.Soc.）第88巻、第852-853頁（1966年）に記載の方法またはそれに準じた方法によって実施することができる。
（２）酸化・還元
また、別法として、一般式［６］の化合物またはその塩を、従来セフェム系化合物の分野で通常用いられている酸化反応に付すことによって、一般式［７］の化合物またはその塩に誘導し、ついで一般式［７］の化合物またはその塩を、従来セフェム系化合物の分野で通常用いられている還元反応に付すことにより、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることもできる。これらの酸化・還元反応は、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem）第35巻、第2430-2433（1970年）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー（J.Chem.Soc.(C)）第1142-1151頁（1966年）および特開昭52-48683号などに記載の方法またはそれらに準じた方法によって実施することができる。
【００３９】
上で述べた製造法における一般式［４］もしくは［５］の化合物またはそれらの塩あるいはそれらの反応性誘導体；および一般式［２］、［３］、［６］または［７］の化合物もしくはそれらの塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また、すべての水和物、溶媒和物および種々の結晶形を使用することができる。このようにして得られた本発明の一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出およびカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
【００４０】
ついで、本発明の化合物を製造するための原料である一般式［２］の化合物またはその塩；一般式［３］の化合物またはその塩；一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体；および一般式［６］の化合物またはその塩の製造法について説明する。
（イ）製造法１における原料化合物である一般式［２］の化合物またはその塩は、公知方法またはそれらに準じた方法にしたがって製造することができるが具体的には、たとえば、特開平5−59066号などに記載の方法またはそれらに準じた方法にしたがって得ることができる。
また、製造法１における原料化合物である一般式［３］の化合物またはその塩は、公知方法またはそれらに準じた方法にしたがって製造することができるが、具体的には、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティックス（J.Antibiotics）第43巻、第1137-1149頁(1990年)および特開昭59-84887号などに記載の方法またはそれらに準じた方法にしたがって得ることができる。
また、これらの文献に記載の反応の他に、さらに、通常のアルキル化反応、置換反応、アシル化反応、酸化反応、還元反応などを応用し、さらに他の目的の原料化合物へ誘導することができる。
（ロ）製造法２および製造法３における原料化合物である一般式［４］および一般式［６］の化合物並びにそれらの塩は、製造法１および自体公知の方法を組み合わせて製造することができる。
【００４１】
以上、説明した本発明化合物の製造法および原料化合物の製造法において、反応部位以外に、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびメルカプト基などの活性基を有する場合、予めこれらの基を常法にしたがって保護しておき、反応後に常法にしたがって脱離してもよい。
また、反応終了後、反応目的物は単離することなく、そのままつぎの反応に用いることもでき、また、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製してもよい。
【００４２】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、通常の医薬担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは、常法にしたがって、錠剤、軟もしくは硬カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または皮下、筋肉、静脈内もしくは点滴注射剤などの形態で経口または非経口投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴または直腸部位への投与など）投与により、１日当たり0.1-1000mg/kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００４３】
つぎに、本発明の代表的化合物の抗菌作用について説明する。
試験方法
日本化学療法学会標準法［ケモテラピー(CHEMOTHERAPY)第29巻、第１号、第76〜79頁(1981年)］に準じ、増殖用培地で一夜培養した試験菌を106cells/mlに調整し、その１白金耳を、薬剤を含むミュラー ヒントン アガー(Mueller Hinton agar)培地（Difco社製）に接種し、37℃で18〜20時間培養した後、菌の発育の有無を 観察し、菌の発育が阻止された最小限度の薬剤濃度をもってＭＩＣ（μg/ml）とした。その結果を表１に示す。
【００４４】
被験化合物：
Ａ．３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
Ｂ．３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００４５】
【表１】
つぎに、本発明化合物の製造法を、具体的に参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60、 No.7734（メルク社製）を、さらに逆相カラムクロマトグラフィーにおける担体は、LC-SORB SP-B-ODS（ケムコ社製）を、それぞれ用いた。また、溶離液における混合比は、すべて容量比である。
【００４７】
参考例１
プロピオル酸アミド9.87gを水100mlおよびテトラヒドロフラン200mlに溶解させ、氷冷下トリフェニルメチルメルカプタン41.0gを加え、ついで1N水酸化ナトリウム水溶液150mlを1時間を要して滴下した後、同温度で30分間撹拌する。析出晶を瀘取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すれば、（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸アミド44.5gを得る。
IR（KBr）cm-1；1645
【００４８】
参考例２
（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸アミド20.0gを塩化メチレン40mlに懸濁させ、室温下トリメチルオキソニウムテトラフルオロほう酸塩を加えた後、同温度で2時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテル100mlを加え、析出晶を瀘取すれば、（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオイミノアクリル酸メチルエステルのテトラフルオロほう酸塩22.0gを得る。
NMR(CDCl3)δ値；
4.26(3H,s),6.04(1H,d,J=11Hz),7.00-7.50(16H,m),8.75(1H,bs),9.10(1H,bs)
【００４９】
同様にして、以下の化合物を得る。
・（Ｅ）−２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオイミノアクリル酸メチルエステルのテトラフルオロほう酸塩
NMR(CDCl3)δ値；
0.09(6H,s),0.90(9H,s),3.57(3H,s),4.47(2H,s),6.66(1H,s),7.28(15H,s)
【００５０】
参考例３
（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオイミノアクリル酸メチルエステルのテトラフルオロほう酸塩10.00gを塩化メチレン100mlに懸濁させ、氷冷下4Nアンモニアのメタノール溶液80mlを加えた後、室温で15時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル200mlおよび水200mlを加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝1：1）で精製すれば、（Ｅ）−１−アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン4.20gを得る。
NMR(d6-DMSO)δ値；
6.20(1H,s,J=16Hz),7.30(15H,S),7.66(1H,d,J=16Hz),8.90(3H,s)
【００５１】
同様にして、以下の化合物を得る。
・（Ｅ）−２−アミジノ−３−トリフェニルメチルチオプロパ−２−エン−１−オール
NMR(CDCl3)δ値；
4.20-5.80(6H,m),6.75(1H,s),7.28(15H,s)
・（Ｅ）−１−（N,N−ジメチル）アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン
NMR(CDCl3-CD3OD)δ値；
3.06(6H,s),5.87(1H,d,J=16Hz),7.10-7.50(16H,m)
・（Ｅ）−体を主成分とする１−（Ｎ−シアノ）アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン
NMR(CDCl3)δ値；
5.68(1H,d,J=10Hz),6.43(2H,bs),6.71(1H,d,J=10Hz),7.26(15H,s)
・（Ｅ）−１−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン
NMR(d6-DMSO)δ値；
3.10-3.70(5H,m),6.21(1H,d,J=16Hz),7.00-7.40(17H,m),7.56(1H,d,J=16Hz)
・（Ｅ）−１−［Ｎ−（２−t−ブトキシカルボニルアミノエチル）］アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン
IR（KBr）cm-1；1685,1625
【００５２】
参考例４
（Ｅ）−１−アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン100mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解させ、氷冷下塩化メタンスルホニル185mgおよびトリエチルアミン165mgを30分間を要して滴下した後、室温で30分間撹拌する。反応液に酢酸エチル20mlおよび水10mlを加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製すれば、（Ｅ）−１−（Ｎ−メタンスルホニル）アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン90mgを得る。
NMR(CDCl3)δ値；
2.79(3H,s),5.77(1H,d,J=15Hz),6.90-7.60(18H,m)
【００５３】
参考例５
（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオプロパ−２−エン−１−オール10.0gをメタノール150mlおよびテトラヒドロフラン30mlに溶解させ、ピリジン2.38gを加えた後、室温下硝酸銀6.64gのメタノール177ml溶液を加え、同温度で1時間撹拌する。析出晶を瀘取し、メタノールおよびジエチルエーテルで順次洗浄する。得られた結晶をアセトニトリル100mlに懸濁させ、氷冷下ヨウ化ナトリウム9.02gを加えた後、室温で2時間撹拌する。ついで、−20℃で塩化ベンゾイル4.23gを加え、同温度で30分間撹拌する。反応液に酢酸エチル200mlおよび水200mlを加え、不溶物をセライト瀘過した後、有機層を分取する。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製すれば、（Ｚ）−３−ベンゾイルチオプロパ−２−エン−１−オール5.79gを得る。
IR（KBr）cm-1；1675
【００５４】
参考例６
トリフェニルメチルチオメチルホスホン酸ジエチルエステル21.30gをテトラヒドロフラン210mlに溶解させ、−70℃で1.69M-n-ブチルリチウム-n-ヘキサン溶液30.00mlを15分間を要して滴下した後、同温度で1時間攪拌する。この反応液に−70℃で３−t−ブトキシカルボニルアミノ−１−t−ブチルジメチルシリルオキシプロパン−２−オン7.59gのテトラヒドロフラン16ml溶液を20分を要して滴下した後、同温度で30分間、ついで−40℃で30分間攪拌する。氷冷下反応液を酢酸エチル300mlおよび水500mlに加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製すれば、２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−トリフェニルメチルチオプロパン−１−エンの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物11.19gを得る。
NMR(CDCl3)δ値；
0.09(3H,s),0.10(3H,s),0.86(4.5H,s),1.00(4.5H,s),1.40(4.5H,s),1.52(4.5H,s),3.60-4.80(5H,m),5.72(0.5H,s),5.99(0.5H,s),7.36(15H,s)
【００５５】
同様にして、以下の化合物を得る。
・２−アセトキシメチル−３−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−トリフェニルメチルチオプロパン−１−エンの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物
IR（KBr）cm-1；1740
【００５６】
参考例７
２−アセトキシメチル−３−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−トリフェニルメチルチオプロパン−１−エンの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物43.35gをメタノール430mlに溶解させ、室温下28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液8.59gを加えた後、室温で1時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に塩化メチレン500mlおよび水500mlを加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオプロパ−２−エン−１−オールの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物38.00gを得る。
NMR(CDCl3)δ値；
0.06(4H,s),0.15(2H,s),0.86(6H,s),0.97(3H,s),3.80-4.50(4H,m),5.75(0.33H,s),5.88(0.66H,s),7.32(15H,s)
【００５７】
参考例８
２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−トリフェニルメチルチオプロパ−１−エン11.19gをテトラヒドロフラン80mlに溶解させ、氷冷下1.0M−フッ化テトラ−n-ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液29.00mlを15分間を要して滴下した後、室温で1時間攪拌する。反応液に酢酸エチル200mlおよび水400mlを加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製すれば、（Ｅ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−トリフェニルメチルチオプロパン−２−エン−１−オール1.99gを得る。
NMR(CDCl3)δ値；
1.41(9H,s),3.70-4.20(5H,m),4.80(1H,t,J=6Hz),5.80(1H,s),7.20(15H,s)
さらに溶離することにより、（Ｚ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−トリフェニルメチルチオプロパン−２−エン−１−オール1.40gを得る。
NMR(CDCl3)δ値；
1.38(9H,s),3.00(1H,bs),3.60-4.00(2H,m),4.18(2H,s),4.80(1H,t,J=6Hz),5.65(1H,s),7.30(15H,s)
【００５８】
同様にして、以下の化合物を得る。
・（Ｅ）−２−ヒドロキシメチル−３−トリフェニルメチルチオイミノアクリル酸メチルエステル
NMR(CDCl3)δ値；
3.54(5H,bs),4.45(2H,s),6.74(1H,s),7.28(15H,s)
【００５９】
参考例９
（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオプロパ−２−エン−１−オール330mgをテトラヒドロフラン15mlに溶解させ、室温下二酸化マンガン4.30gを加えた後、同温度で30分間撹拌する。反応液をセライト瀘過した後、減圧下に瀘液を濃縮し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を瀘取すれば、（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒド270mgを得る。
IR（KBr）cm-1；1650
同様にして、以下の化合物を得る。
・（Ｚ）−３−ベンゾイルチオアクリルアルデヒド
IR（KBr）cm-1；1675
【００６０】
参考例10
２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオプロパ−２−エン−１−オールの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物38.0gをクロロホルム380mlに溶解させ、二酸化マンガン139gを加えた後、加熱還流下に5時間撹拌する。さらに、二酸化マンガン139gを加え、加熱還流下に3時間撹拌する。反応液をセライト瀘過した後、減圧下に瀘液を濃縮すれば、２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒドの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物33.3gを得る。
IR（ニート）cm-1；1670
【００６１】
同様にして、以下の化合物を得る。
・（Ｅ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒド
IR（KBr）cm-1；1715,1700
・（Ｚ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒド
NMR(CDCl3)δ値；
1.38(9H,s),3.71(2H,d,J=5Hz),4.70(1H,t,J=5Hz),7.09(1H,s),7.31(15H,s),10.06(1H,s)
【００６２】
参考例11
（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒド1.00gを塩化メチレン10mlに溶解させ、室温下ヨウ化亜鉛0.97gを加えた後、同温度で1時間撹拌する。反応液に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を瀘取すれば、（Ｅ）−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒド0.80gを得る。
IR（KBr）cm-1；1670
【００６３】
参考例12
（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒド0.99gをエタノール10mlに溶解させ、氷冷下ヒドロキシルアミン塩酸塩1.10gおよびピリジン1.18gを加えた後、室温で1.5時間撹拌する。反応液に塩化メチレン50mlおよび水50mlを加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびn-ヘキサンを加え、析出晶を瀘取すれば、（Ｚ）−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒドオキシム0.94gを得る。
NMR(CDCl3)δ値；
6.10(1H,d,J=10Hz),6.62(1H,t,J=10Hz),7.27(15H,s),7.52(1H,d,J=10Hz),10.55(1H,bs)
【００６４】
同様にして、以下の化合物を得る。
・（Ｅ）−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒドオキシム
NMR(CDCl3)δ値；
6.25(1H,d,J=16Hz),6.90-7.70(17H,m),8.60(1H,bs)
・（Ｚ）−３−ベンゾイルチオアクリルアルデヒドメトキシム
IR（KBr）cm-1；1685,1675
・（Ｅ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒドオキシム
IR（KBr）cm-1；1685
・（Ｚ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒドオキシム
IR（KBr）cm-1；1685
・２−メチル−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒドオキシムの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物
NMR(CD3CN)δ値 ；
1.91(3H,s),5.95(1H,s),7.00-7.40(16H,m)
・（Ｅ）−４−トリフェニルメチルチオブタ−３−エン−２−オンオキシム
NMR(CD3CN)δ値 ；
1.60(3H,s),6.05(1H,d,J=16Hz),6.40(1H,d,J=16Hz),7.28(15H,s)
【００６５】
参考例13
２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリルアルデヒドの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物34.19gをメタノール680mlに溶解させ、室温下酢酸6.48g、シアン化ナトリウム17.65gおよび二酸化マンガン125gを加えた後、同温度で15時間撹拌する。反応液をセライト瀘過した後、減圧下に瀘液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル500mlおよび水500ml加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製すれば、２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸メチルエステルの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物23.5gを得る。
IR（KBr）cm-1;1700
【００６６】
参考例14
２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸メチルエステルの（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物23.5gをテトラヒドロフラン230ml、エタノール230mlおよび水115mlに溶解させ、室温下4N水酸化ナトリウム水溶液47mlを加えた後、加熱還流下に20分間撹拌する。反応液に塩化メチレン500mlおよび水500mlを加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製すれば、（Ｅ）−体を主成分とする２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸13.3gを得る。
IR（KBr）cm-1；1675
さらに溶離することにより、（Ｚ）−体を主成分とする２−ヒドロキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸7.20gを得る。
IR（KBr）cm-1；1675
【００６７】
参考例15
（Ｅ）−体を主成分とする２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸13.3gを塩化メチレン130mlに溶解させ、−20℃でトリエチルアミン3.27gおよびクロロ炭酸エチル3.52gを加えた後、同温度で1時間撹拌する。ついで−20℃で25％アンモニア水溶液50.0gを加え、氷冷下で1時間撹拌する。反応液に塩化メチレン100mlおよび水200mlを加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を1N塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にn-ヘキサンを加え、析出晶を瀘取すれば、（Ｅ）−２−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３−トリフェニルメチルチオアクリル酸アミド4.53gを得る。
IR（KBr）cm-1；1700
【００６８】
参考例16
シアノ酢酸エチルエステル5.00gを酢酸10mlおよび水10mlに溶解させ、氷冷下亜硝酸ナトリウム3.66gの水5ml溶液を20分を要して滴下した後、室温で15時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水50mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物5.80gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解させ、氷冷下炭酸カリウム6.76gおよび塩化トリフェニルメチル11.37gを加え、室温で15時間撹拌する。反応液に酢酸エチル200mlおよび水100mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、２−シアノ−２−トリフェニルメトキシイミノ酢酸エチルエステル15.00gを得る。
IR（KBr）cm-1；1745
【００６９】
参考例17
２−シアノ−２−トリフェニルメトキシイミノ酢酸エチルエステル1.00gをテトラヒドロフラン10mlに溶解させ、−50℃で1.0M−水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液5.8mlを加え、−30℃で1時間撹拌した後、メタノール1mlを加える。氷冷下反応液を酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合液に1N塩酸でpH2に保持しながら加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれば、２−ホルミル−２−トリフェニルメトキシイミノアセトニトリル250mgを得る。
ベンゾイルチオメチルトリフェニルホスホニウムブロミド400mgをテトラヒドロフラン12mlに懸濁させ、−60℃でカリウム−t−ブトキシド90mgを加えた後、同温度で30分間撹拌する。ついで、−60℃で先に得られた２−ホルミル−２−トリフェニルメトキシイミノアセトニトリル250mgのテトラヒドロフラン6ml溶液を加えた後、同温度で30分間撹拌し、ついで氷冷下で30分間撹拌する。反応液に酢酸エチル50mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：トルエン＝1：1）で精製すれば、（Ｚ）−４−ベンゾイルチオ−２−トリフェニルメトキシイミノブタ−３−エンニトリル190mgを得る。
IR（KBr）cm-1；1680
【００７０】
実施例１
（Ｅ）−１−アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン100mgをメタノール1.5mlおよびテトラヒドロフラン0.3mlに溶解させ、ピリジン30mgを加え、室温下硝酸銀64mgのメタノール2.6ml溶液を加えた後、同温度で1時間攪拌する。析出晶を濾取すれば、（Ｅ）−２−アミジノエタン−１−チオールの銀塩を得る。この銀塩をアセトニトリル4mlに懸濁させ、氷冷下ヨウ化ナトリウム87mgを加えた後、同温度で30分間攪拌する。ついで、氷冷下７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル200mgを加え、室温で1時間攪拌する。反応液に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、不溶物をセライト濾過した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル230mgを得る。
IR（KBr）cm-1；1790,1725,1675
【００７１】
実施例１と同様にして、以下の化合物を得る。
No.2：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1715,1670
No.3：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（５−ブロモ−２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1715,1670
No.4：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1720,1685,1600
No.5：７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［（E）−２−（Ｎ−メタンスルホニル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1795,1725,1635
No.6：７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1720,1685,1655,1620
No.7：７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［３−ヒドロキシイミノ−２−メチルプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1725,1685
【００７２】
No.8：７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノブタ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1730,1715
No.9：７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1725,1685
No.10：７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1725,1685
No.11：７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1720,1685
No.12：３−［（Ｅ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1720
No.13：３−［（Ｚ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1720
【００７３】
No.14：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1725,1675
No.15：７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［２−（Ｎ−シアノ）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1720,1640,1600
No.16：３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1720
No.17：３−［（Ｅ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1685
No.18：３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1720
No.19：３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1735,1665,1625
No.20：３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−t−ブトキシカルボニルアミノエチル）］アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1790,1735,1670
【００７４】
実施例21
（Ｚ）−３−ベンゾイルチオアクリルアルデヒドメトキシム100mgをメタノール2mlに溶解させ、−30℃で28％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液83mgおよびメタノール0.2mlの溶液を加えた後、同温度で30分間攪拌する。ついで、−50℃で７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル420mgを加え、−20℃で30分間攪拌する。氷冷下に反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に、2N塩酸でpH3に保持しながら加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−メトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル470mgを得る。
IR（KBr）cm-1；1785,1720,1685
【００７５】
同様にして以下の化合物を得る。
No.22：３−［（Ｚ）−３−シアノ−３−トリフェニルメトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR（KBr）cm-1；1785,1735,1685
【００７６】
実施例23
３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル230mgをアニソール1mlおよび塩化メチレン5mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸5mlを加えた後、同温度で1時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物を90％ギ酸水溶液5mlに溶解させた後、室温で1時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、析出晶を瀘取する。得られた結晶に20%アセトニトリル水溶液10mlを加えた後、炭酸水素ナトリウムでpH7に調整し、減圧下に溶媒を約5mlに濃縮する。得られた濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；5％アセトニトル水溶液）で精製すれば、３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸32mgを得る。
IR（KBr）cm-1；1770,1670,1610
NMR(d6-DMSO)δ値；
3.40(1H,d,J=17Hz),3.87(1H,d,J=17Hz),5.12(1H,d,J=5Hz),5.70(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),6.04(1H,d,J=16Hz),6.66(1H,s),7.13(2H,s),8.02(1H,d,J=16Hz),8.90-9.20(4H,m),9.47(1H,d,J=8Hz),11.32(1H,bs)
【００７７】
実施例23と同様にして、以下の化合物を得る。
No.24：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1770,1670,1615
NMR(D2O-CD3CN)δ値；
3.41(1H,d,J=18Hz),3.80(1H,d,J=18Hz),5.27(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,d,J=5Hz),5.90(1H,d,J=15Hz),7.67(1H,d,J=15Hz)
No.25：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1775,1655,1610
NMR(D2O-d6-DMSO)δ値；
3.20-4.00(2H,m),5.12(1H,d,J=5Hz),5.68(1H,d,J=5Hz),6.00(1H,d,J=15Hz),8.00(1H,d,J=15Hz)
No.26：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1775,1670,1610
NMR(D2O+CD3CN)δ値；
3.46(1H,d,J=18Hz),3.81(1H,d,J=18Hz),3.99(3H,s),5.28(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,d,J=5Hz),5.91(1H,d,J=15Hz),7.69(1H,d,J=15Hz)
No.27：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ−メタンスルホニル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1775,1720,1655
No.28：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1770,1685,1625
NMR(D2O+CD3CN)δ値；
3.10(6H,s),3.43(1H,d,J=18Hz),3.82(1H,d,J=18Hz),5.29(1H,d,J=5Hz),5.76(1H,d,J=5Hz),6.06(1H,d,J=16Hz),6.91(1H,s),7.45(1H,d,J=16Hz)
No.29：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［３−ヒドロキシイミノ−２−メチルプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1760,1650,1620
NMR(D2O)δ値；
1.86(3H,s),3.57(1H,d,J=17Hz),3.84(1H,d,J=17Hz),5.30(1H,d,J=5Hz),5.81(1H,d,J=5Hz),6.57(1H,s),6.98(1H,s),7.81(1H,s)
No.30：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノブタ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1765,1615
NMR(D2O)δ値；
2.00(3H,s),3.56(1H,d,J=19Hz),3.86(1H,d,J=19Hz),5.32(1H,d,J=5Hz),5.86(1H,d,J=5Hz),6.20(1H,d,J=17Hz),6.99(1H,s),7.04(1H,d,J=17Hz)
No.31：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1760,1655,1615
NMR(D2O)δ値；
3.62(1H,d,J=18Hz),3.78(1H,d,J=18Hz),5.29(1H,d,J=5Hz),5.82(1H,d,J=5Hz),6.34(1H,dd,J=9Hz,10Hz),6.69(1H,d,J=10Hz),6.99(1H,s),8.20(1H,d,J=9Hz)
【００７８】
No.32：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1765,1655,1615
NMR(D2O)δ値；
3.60(1H,d,J=18Hz),3.79(1H,d,J=18Hz),5.35(1H,d,J=5Hz),5.87(1H,d,J=5Hz),6.78(1H,dd,J=10Hz,15Hz),6.99(1H,s),7.02(1H,d,J=15Hz),7.22(1H,d,J=15Hz)
No.33：７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1765,1655,1610
NMR(D2O)δ値；
3.61(1H,d,J=18Hz),3.77(1H,d,J=18Hz),5.28(1H,d,J=5Hz),5.86(1H,d,J=5Hz),6.34(1H,dd,J=8Hz,11Hz),6.69(1H,d,J=11Hz),8.18(1H,d,J=8Hz)
No.34：３−［（Ｅ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1765,1655
NMR(D2O+CD3CN)δ値；
3.20-4.20(4H,m),5.27(1H,d,J=5Hz),5.82(1H,d,J=5Hz),6.89(0.5H,s),6.96(1.5H,s),7.88(0.5H,s),8.19(0.5H,s)
No.35：３−［（Ｚ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1765,1655
NMR(D2O)δ値；
3.20-4.20(4H,m),5.27(1H,d,J=5Hz),5.82(1H,d,J=5Hz),6.89(0.5H,s),6.96(1.5H,s),7.88(0.5H,s),8.19(0.5H,s)
No.36：７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［２−（Ｎ−シアノ）アミジノエテニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩の（Ｅ）−体：（Ｚ）−体が３：７の混合物
IR(KBr)cm-1；1765,1610
NMR(D2O)δ値；
3.55(1H,d,J=18Hz),3.89(1H,d,J=18Hz),5.27(1H,d,J=5Hz),5.86(1H,d,J=5Hz),5.96(0.3H,d,J=15Hz),6.08(0.7H,d,J=10Hz),7.13(0.7H,d,J=10Hz),7.63(0.3H,d,J=15Hz)
No.37：３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1775,1675,1655
NMR(D2O)δ値；
3.74(1H,d,J=17Hz),3.90(1H,d,J=17Hz),4.30(2H,s),5.23(1H,d,J=5Hz),5.85(1H,d,J=5Hz),7.49(1H,s)
No.38：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−３−メトキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；1765,1655,1610
NMR(D2O)δ値；
3.20-4.10(5H,m),5.34(1H,d,J=5Hz),5.83(1H,d,J=5Hz),6.00-7.40(3H,m),7.86(1H,d,J=11Hz)
No.39：３−［（Ｚ）−３−シアノ−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1750,1645
NMR(D2O)δ値；
3.52(1H,d,J=18Hz),3.68(2H,s),3.78(1H,d,J=18Hz),5.12(1H,d,J=5Hz),5.60(1H,d,J=5Hz),6.35(1H,d,J=10Hz),6.52(1H,d,J=10Hz),7.37(5H,s)
【００７９】
実施例40
３−［（Ｅ）−２−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル250mgをアニソール2.5mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸2.5mlを加えた後、同温度で1時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、析出晶を瀘取する。得られた結晶に20%アセトニトリル水溶液10mlを加えた後、炭酸水素ナトリウムでpH7に調整し、減圧下に溶媒を約5mlに濃縮する。得られた濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；20％アセトニトル水溶液）で精製すれば、３−［（Ｅ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸40mgを得る。
IR（KBr）cm-1；1765,1655
NMR(D2O)δ値；
3.20-4.00(6H,m),5.09(1H,d,J=5Hz),5.58(1H,d,J=5Hz),6.86(0.5H,s),6.92(0.5H,s),7.34(5H,s),7.79(0.5H,s),8.14(0.5H,s)
【００８０】
同様にして、以下の化合物を得る。
No.41：３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1770,16501615
NMR(D2O-CD3CN)δ値；
3.10-4.00(8H,m),5.15(1H,d,J=5Hz),5.59(1H,d,J=5Hz),5.92(1H,d,J=15Hz),7.34(5H,s),7.56(1H,d,J=15Hz)
No.42：３−［（Ｅ）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）］アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1775,1655
NMR(D2O+CD3CN)δ値；
3.50-4.00(8H,m)),5.19(1H,d,J=5Hz),5.58(1H,d,J=5Hz),5.93(1H,d,J=16Hz),7.37(5H,s),7.67(1H,d,J=16Hz)
【００８１】
実施例43
（Ｅ）−１−アミジノ−２−トリフェニルメチルチオエチレン350mgをメタノール4mlおよびテトラヒドロフラン1mlに溶解させ、室温下硝酸銀220mgのメタノール8ml溶液を加えた後、同温度で1時間攪拌する。析出晶を濾取すれば、（Ｅ）−１−アミジノ−２−メルカプトエチレンの銀塩を得る。この銀塩をアセトニトリル10mlに懸濁させ、氷冷下ヨウ化ナトリウム300mgを加えた後、同温度で30分間攪拌する。ついで、氷冷下７−（３−クロロチオフェン−２−イル）アセトアミド−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル430mgを加え、室温で5時間攪拌する。反応液に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、不溶物をセライト濾過した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を塩化メチレン2mlおよびアニソール1mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸1mlを加えた後、同温度で1時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、析出晶を瀘取する。この結晶に20%アセトニトリル水溶液10mlを加えた後、炭酸水素ナトリウムでpH7に調整し、減圧下に溶媒を約5mlに濃縮する。得られた濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；10％アセトニトリル水溶液）で精製すれば、３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（３−クロロチオフェン−２−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸51mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1775,1650,1610
NMR(d6-DMSO)δ値；
3.60-3.90(4H,m),5.08(1H,d,J=5Hz),5.59(1H,dd,J=5Hz,8Hz),6.02(1H,d,J=15Hz),6.99(1H,d,J=6Hz),7.50(1H,d,J=6Hz),8.00(1H,d,J=15Hz),8.70-9.40(5H,m)
【００８２】
実施例43と同様にして、以下の化合物を得る。
No.44：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；1775,1655,1605
NMR(CD3CN)δ値；
3.20-4.00(4H,m),5.06(1H,d,J=5Hz),5.58(1H,dd,J=5Hz,6Hz),6.05(1H,d,J=16Hz),7.30(5H,s),8.01(1H,d,J=16Hz)
No.45：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２−フェニル−２−スルフォ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；1775,1765,1675,1610
NMR(D2O)δ値；
3.48(1H,d,J=18Hz),3.82(1H,d,J=18Hz),5.06(1H,s),5.29(1H,d,J=5Hz),5.66(1H,d,J=5Hz),5.89(1H,d,J=16Hz),7.30-7.80(5H,m),7.66(1H,d,J=16Hz)
No.46：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−(３−チエニル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；1775,1665
NMR(d6-DMSO)δ値；
3.50-4.00(4H,m),5.01(1H,d,J=5Hz),5.61(1H,dd,J=5Hz,8Hz),6.13(1H,d,J=16Hz),7.06(1H,d,J=5Hz),7.27(1H,s),7.46(1H,m),7.93(1H,d,J=16Hz),8.80-9.20(5H,m)
No.47：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２−クロロフェニル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；1775,1655,1610
NMR(d6-DMSO)δ値；
3.60-3.90(4H,m),5.08(1H,d,J=5Hz),5.58(1H,dd,J=5Hz,8Hz),5.98(1H,d,J=15Hz),7.20-7.60(4H,m),8.00(1H,d,J=15Hz),8.60-9.20(5H,m)
No.48：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（１−インダニル）アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；1775,1655,1605
NMR(D2O+CD3CN)δ値；
2.10-3.70(7H,m),5.12(1H,d,J=5Hz),5.60(1H,d,J=5Hz),5.95(1H,d,J=15Hz),7.20-7.40(4H,m),7.68(1H,d,J=15Hz)
No.49：３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−（２−プロピニル）チオアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1770,1655
NMR(D2O)δ値；
2.30-3.90(7H,m),5.11(1H,d,J=5Hz),5.60(1H,dd,J=5Hz,8Hz),6.05(1H,d,J=15Hz),8.01(1H,d,J=15Hz),8.60-9.20(5H,m)
No.50：３−［３−ヒドロキシイミノプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR（KBr）cm-1；1765,1655,1605
NMR(D2O)δ値；
3.40-3.80(4H,m),5.07(1H,d,J=5Hz),5.54(1H,d,J=5Hz),6.00-8.20(8H,m)
【００８３】
実施例51
３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル50mgアニソール1.5mlに溶解させ、氷冷下塩化アルミニウム84mgを加えた後、同温度で1.5時間攪拌する。氷冷下に反応液を酢酸エチル10ml、アセトニトリル10mlおよび水10mlの混合液に、炭酸水素ナトリウムでpH7に保持しながら加え、不溶物をセライト濾過した後、水層を分取する。分取した水層を減圧下に溶媒を約5mlに濃縮する。得られた濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；10％アセトニトリル水溶液）で精製すれば、３−［（Ｅ）−２−アミジノエテニルチオ］−７−［２−（２−アミノ−５−フルオロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸8mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1775,1675,1610
NMR(D2O+CD3CN)δ値；
3.49(1H,d,J=18Hz),3.84(1H,d,J=18Hz),3.98(3H,s),5.32(1H,d,J=5Hz),5.79(1H,d,J=5Hz),5.89(1H,d,J=15Hz),7.67(1H,d,J=15Hz)
【００８４】
同様にして、以下の化合物を得る。
No.52：３−［（Ｅ）−２−アミジノ−３−ヒドロキシプロパ−１−エニルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
IR（KBr）cm-1；1775,1655
NMR(D2O)δ値；
3.52(1H,d,J=18Hz),3.67(2H,s),3.88(1H,d,J=18Hz),4.42(2H,s),5.18(1H,d,J=5Hz),5.65(1H,d,J=5Hz),7.28(5H,s),7.50(1H,s)[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a novel cephalosporin derivative or a salt thereof.
[Chemical 2]
The cephalosporin derivative represented by these or its salt.
The object of the present invention is to have a broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity, in particular, to have strong antibacterial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), and is useful as a medicine for humans and animals with low toxicity. It is to provide a new compound.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, various cephalosporin antibiotics having a broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity have been developed. However, antibacterial activity, particularly against MRSA, is still insufficient.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Under such circumstances, it has been desired to develop a cephalosporin derivative having a broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity, and particularly having strong antibacterial activity against MRSA.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a novel cephalosporin represented by the general formula [1] in which an alkenylthio group having a substituent is bonded to the 3-position of the cephem ring. It has been found that the derivative or a salt thereof has a broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity, and particularly has strong antibacterial activity also against MRSA, thereby completing the present invention.
[0005]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the present specification, unless otherwise specified, a halogen atom is, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; and an alkyl group is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Linear or branched C such as butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and undecyl 1-12 An alkyl group; a lower alkyl group is, for example, linear or branched C, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl and pentyl 1-5 An alkylthio group means, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, sec-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio, nonylthio, decylthio and undecylthio Linear or branched C such as 1-12 An alkyl-S-group; an alkoxy group means, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy , Noryloxy, decyloxy and undecyloxy, etc., linear or branched C 1-12 An alkyl-O- group; a lower alkoxy group is, for example, linear or branched such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and pentyloxy Chain C 1-5 An alkyl-O-group; an alkoxyimino group is, for example, methoxyimino, ethoxyimino, n-propoxyimino, isopropoxyimino, n-butoxyimino, sec-butoxyimino, isobutoxyimino, tert-butoxyimino, pentyl Linear or branched C such as oxyimino, hexyloxyimino, heptyloxyimino, octyloxyimino, nonyloxyimino, decyloxyimino and undecyloxyimino 1-12 An alkyl-O—N═C— group; an alkylamino group means, for example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, sec-butylamino, isobutylamino, tert-butylamino , Pentylamino, hexylamino, heptylamino, octylamino, nonylamino, decylamino, undecylamino, dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, methylethylamino, methyl n-propylamino and ethyl n-butylamino Mono- or di-C such as 1-12 An amino group substituted with an alkyl group; a lower alkylamino group means, for example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, sec-butylamino, isobutylamino, tert-butylamino Mono- or di-C such as pentylamino, dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, methylethylamino, methyl n-propylamino and ethyl n-butylamino 1-5 An amino group substituted with an alkyl group; an aryl group, for example, phenyl, naphthyl and indanyl groups; an arylthio group, for example, phenylthio, naphthylthio and indanylthio groups; an aryloxy group, for example, phenyloxy Naphthyloxy and indanyloxy groups; alkynylthio groups include, for example, C such as ethynylthio and propynylthio 2-5 An alkynylthio group;
[0006]
Heterocyclic groups include, for example, azetidinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, furazanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, 1,3,4-oxadiazolyl 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, thiatriazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl , Pyridazinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyranyl, morpholinyl, 1,2,4-triazinyl, benzothienyl, naphthothienyl, benzofuryl, isobenzofuryl, chromenyl, indole Nyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, prunyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinolinyl, phthalidinyl, isochromyl, chromanyl, indolinyl, isoindolinyl, benzoxazolyl, triazolopyridinyl, tetrazolopyridazinyl Tetrazolopyrimidinyl, thiazolopyridazinyl, thiadiazolopyridazinyl, triazolopyridazinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, imidazo [1,2-b A 4-6 membered or condensed heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms such as [1,2,4] triazinyl and quinuclidinyl; H The group is a heterocyclic-S-group (the heterocyclic group is a 4- to 6-membered or condensed heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from the above-mentioned oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom); Means; respectively.
[0007]
Hereinafter, the compound of the general formula [1] will be described in detail.
R 1 , R Four , R Five And an optionally protected amino-protecting group in A, R 2 And a protective group for an optionally protected carboxyl group and R Four , R Five Examples of the protecting group of the hydroxyl group or hydroxyimino group which may be protected in A and A include amino protecting groups, hydroxyl protecting groups and carboxyl protecting groups conventionally known in the field of cephem compounds. Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora. W. Green, (1991) John Wiley & Sons Sons, Inc.)] and Japanese Patent Publication No. Sho 60-52755.
[0008]
Examples of the hydroxyl protecting group include all groups which can be generally used as a protecting group for a hydroxyl group, such as benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3 , 4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2 , 2,2-Tribromoethoxycarbonyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl, 2- (triphenylphosphonio) ethoxy Sicarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, S-benzylthiocarbonyl, 4-ethoxy-1-naphthyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, acetyl, formyl Acyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, pivaloyl and benzoyl; lower groups such as methyl, tert-butyl, 2,2,2-trichloroethyl and 2-trimethylsilylethyl Alkyl groups; lower alkenyl groups such as allyl; al-lower alkyl groups such as benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl and triphenylmethyl; Oxygen-containing and sulfur-containing heterocyclic groups such as lahydrofuryl, tetrahydropyranyl and tetrahydrothiopyranyl; methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, 2- (Trimethylsilyl) lower alkoxy- and lower alkylthio-lower alkyl groups such as ethoxymethyl and 1-ethoxyethyl; alkyl- or aryl-sulfonyl groups such as methylsulfonyl and p-tolylsulfonyl; trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethyl Examples thereof include substituted silyl groups such as isopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl and diphenylmethylsilyl.
[0009]
The amino-protecting group includes all groups which can be generally used as an amino-protecting group, and examples thereof include trichloroethoxycarbonyl, tribromoethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-bromobenzyloxycarbonyl, ( Mono-, di-, tri-) chloroacetyl, trifluoroacetyl, phenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, tert-amyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxy Carbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, phthaloyl Acyl groups such as succinyl, alanyl, leucyl, 1-adamantyloxycarbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl; al-lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl and trityl; 2-nitrophenylthio and 2,4-dinitrophenyl Arylthio groups such as thio; alkyl- or aryl-sulfonyl groups such as methylsulfonyl and p-tolylsulfonyl; di-lower alkylamino-lower alkylidene groups such as N, N-dimethylaminomethylene; benzylidene, 2-hydroxybenzylidene, 2- Ar-lower alkylidene groups such as hydroxy-5-chlorobenzylidene and 2-hydroxy-1-naphthylmethylene; nitrogen-containing heterocyclic alkylidene groups such as 3-hydroxy-4-pyridylmethylene; cyclohexyl Cycloalkylidene groups such as denene, 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene and 3,3-dimethyl-5-oxocyclohexylidene; such as diphenylphosphoryl and dibenzylphosphoryl Diaryl- or dial-lower alkyl-phosphoryl groups; oxygen-containing heterocyclic alkyl groups such as 5-methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-yl-methyl, and substituted silyl groups such as trimethylsilyl Can be mentioned.
[0010]
The carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, n-butyl and tert-butyl. Aryl groups such as phenyl and naphthyl; ar-lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl and bis (p-methoxyphenyl) methyl; Acyl-lower alkyl groups such as benzoylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-bromobenzoylmethyl and p-methanesulfonylbenzoylmethyl; oxygen-containing heterocyclic groups such as 2-tetrahydropyranyl and 2-tetrahydrofuranyl; 2 , 2,2-Trichrome Halogeno lower alkyl groups such as ethyl; lower alkylsilylalkyl groups such as 2- (trimethylsilyl) ethyl; alkylcarbonyloxyalkyl groups such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl and pivaloyloxymethyl; methoxycarbonyloxymethyl and isopropoxycarbonyl Alkyloxycarbonyloxyalkyl groups such as oxyethyl; cycloalkyloxycarbonyloxyalkyl groups such as cyclohexyloxycarbonyloxymethyl and cyclohexyloxycarbonyloxyethyl; nitrogen-containing heterocyclic-lower alkyl groups such as phthalimidomethyl and succinimidomethyl; cyclohexyl A cycloalkyl group such as methoxymethyl, methoxyethoxymethyl and 2- (trimethylsilyl) Lower alkoxy lower alkyl groups such as ethoxymethyl; al-lower alkoxy lower alkyl groups such as benzyloxymethyl; lower alkylthio lower alkyl groups such as methylthiomethyl and 2-methylthioethyl; arylthio lower alkyl groups such as phenylthiomethyl; Lower alkenyl groups such as 1-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl-3-butynyl and allyl, and trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl and diphenylmethyl Examples include substituted silyl groups such as silyl.
[0011]
R 1 As substituents for alkylthio, aryl, arylthio, aryloxy, alkynylthio and heterocyclic groups, halogen atoms; linear, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, pentyl and hexyl Or branched C 1-12 Alkyl group; alkylthio group (alkyl represents the above-described alkyl group); alkylsulfinyl group (alkyl represents the above-described alkyl group); alkylsulfonyl group (alkyl represents the above-described alkyl group); A carbamoyl group; a cyano group; a nitro group; an optionally protected hydroxyl group and an optionally protected amino group, from which one or more substituents may be selected. .
[0012]
R Three Examples of the substituent of the alkyl group include a hydroxyl group which may be protected, an amino group which may be protected, a halogen atom, an alkylthio group (alkyl represents the alkyl group described above), an alkylsulfinyl group (alkyl Represents an alkyl group as described above), an alkylsulfonyl group (alkyl represents an alkyl group as described above), a carbamoyl group, a ureido group, an azide group, a cyano group, and a nitro group. Species or two or more substituents may be selected.
[0013]
As the substituent of the alkoxyimino group of A, the substituent of the group usually known in the cephalosporin field having an alkyl group in the oxime group, for example, a halogen atom; an optionally protected hydroxyl group; An optionally protected amino group; an optionally protected carboxyl group; linear or branched C such as vinyl, allyl, n-propenyl, isopropenyl, n-butenyl, isobutenyl, pentenyl and hexenyl 2-12 An alkenyl group; linear or branched C such as ethynyl, propynyl, butynyl and pentynyl 2-5 Alkynyl groups; cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl; C such as cyclobutenyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl 4-6 Cycloalkenyl group; aryl group such as phenyl or naphthyl group; acyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl and naphthoyl; acyloxy group (acyl represents the above-mentioned acyl group); alkoxy group; phenyloxy or Aryloxy groups such as naphthyloxy; carbamoyloxy groups, alkylsulfonyloxy groups (alkyl represents the alkyl group described above); arylsulfonyloxy groups such as phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy; sulfo groups; alkylthio groups (alkyl Represents an alkyl group as described above; alkenylthio group (alkenyl represents the above alkenyl group); cycloalkylthio group (cycloalkyl represents the above cycloalkyl group); Alkenylthio group (cycloalkenyl represents the above-mentioned cycloalkenyl group); arylthio group (aryl group represents the above-mentioned aryl group); imino group; amidino group; carbamoyl group; ureido group; A group; a nitro group; a heterocyclic thio group, a heterocyclic group, and the like. Among these, one or more substituents may be selected.
[0014]
Furthermore, examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include a commonly known salt such as an amino group or an acidic group such as a carboxyl, sulfo or hydroxyl group, or an inner salt. Examples of the salt in the basic group include a salt with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid or sulfuric acid; a salt with an organic carboxylic acid such as formic acid, trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid; Salts with acids, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid or naphthalene-1,5-disulfonic acid; or acidic amino acids such as glutamic acid or aspartic acid Examples of salts in acidic groups include salts with alkali metals such as sodium or potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium or magnesium; ammonium salts; trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine N, N-dimethylani And salts with nitrogen-containing organic bases such as phosphorus, N-methylpiperidine or N-methylmorpholine; or salts with basic amino acids such as lysine or arginine.
[0015]
In addition, in the compound of the general formula [1] and salts thereof, when isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.) exist, the present invention encompasses all those isomers. Also encompass all hydrates, solvates and various crystal forms.
[0016]
Preferred compounds of the present invention are those represented by R in the general formula [1]. 1 Is an optionally substituted 2-aminothiazol-4-yl group; R Three Is a hydrogen atom, an alkyl group, an aminomethyl group or a hydroxymethyl group; R Four Is a hydrogen atom or an optionally protected amino group; R Five In which R is a hydrogen atom or an optionally protected hydroxyl group, R 1 Further preferred are compounds wherein is a 2-amino-5-chlorothiazol-4-yl or 2-amino-5-bromothiazol-4-yl group.
Specific examples of the compound include the following compounds.
[0017]
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-cephem- 4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-amino-5-bromothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-cephem- 4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem- 4-carboxylic acid
7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -2- (N-methylsulfonyl) amidinoethenylthio] -3- Cephem-4-carboxylic acid
7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -2- (N, N-dimethyl) amidinoethenylthio] -3 -Cephem-4-carboxylic acid
7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3- [3-hydroxyimino-2-methylprop-1-enylthio] -3-cephem-4 -Carboxylic acid
[0018]
7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -3-hydroxyiminobut-1-enylthio] -3-cephem 4-carboxylic acid
7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(Z) -3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -3-cephem- 4-carboxylic acid
7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -3-cephem- 4-carboxylic acid
7- [2- (2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(Z) -3-hydroxyiminoprop-1-enylthio]- 3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-aminomethyl-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamide] -3-Cephem-4-carboxylic acid
3-[(Z) -2-aminomethyl-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamide] -3-Cephem-4-carboxylic acid
7- [2- (2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3- [2- (N-cyano) amidinoethenylthio] -3-cephem -4-carboxylic acid
[0019]
3-[(E) -2-Amidino-3-hydroxyprop-1-enylthio] -7- [2- (2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyimino Acetamide] -3-cephem-4-carboxylic acid
7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(Z) -3-methoxyiminoprop-1-enylthio] -3-cephem- 4-carboxylic acid
3-[(Z) -3-cyano-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-aminomethyl-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2- [N- (2-hydroxyethyl)] amidinoethenylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2- [N- (2-aminoethyl)] amidinoethenylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-Amidinoethenylthio] -7- (3-chlorothiophen-2-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
[0020]
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-Amidinoethenylthio] -7- (2-phenyl-2-sulfo) acetamide-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- (3-thienyl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- (2-chlorophenyl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- (1-indanyl) amino-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- (2-propynyl) thioacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
3- [3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
[0021]
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-amino-5-fluorothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem- 4-carboxylic acid
3-[(E) -2-Amidino-3-hydroxyprop-1-enylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(Z) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-ethoxyiminoacetamido] -3-cephem- 4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-amino-5-bromothiazol-4-yl)-(Z) -2-ethoxyiminoacetamido] -3-cephem- 4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-amino-5-fluorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-cephem- 4-carboxylic acid
3-[(Z) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-amino-5-fluorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-cephem- 4-carboxylic acid
[0022]
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-amino-5-bromothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem- 4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid
7- [2- (2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -2- (N-methylsulfonyl) amidinoethenylthio ] -3-Cephem-4-carboxylic acid
7- [2- (2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -2- (N, N-dimethyl) amidinoetheni Ruthio] -3-cephem-4-carboxylic acid
7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3- [3-hydroxyimino-2-methylprop-1-enylthio] -3-cephem-4 -Carboxylic acid
7- [2- (2-Amino-5-bromothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -3-hydroxyiminobut-1-enylthio]- 3-cephem-4-carboxylic acid
7- [2- (2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(Z) -3-methoxyiminoprop-1-enylthio]- 3-cephem-4-carboxylic acid
[0023]
7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -3-methoxyiminoprop-1-enylthio] -3-cephem 4-carboxylic acid
7- [2- (2-amino-5-bromothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(Z) -3-hydroxyiminoprop-1-enylthio]- 3-cephem-4-carboxylic acid
7- [2- (2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -2-aminomethyl-3-hydroxyiminoprop 1-enylthio] -3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(Z) -2-aminomethyl-3-methoxyiminoprop-1-enylthio] -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamide] -3-Cephem-4-carboxylic acid
7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3-[(E) -2- (N, N-dimethyl) amidinoethenylthio] -3 -Cephem-4-carboxylic acid
7- [2- (2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3- [3-hydroxyimino-2-methylprop-1-enylthio] -3 -Cephem-4-carboxylic acid
7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3-[(E) -3-hydroxyiminobut-1-enylthio] -3-cephem- 4-carboxylic acid
[0024]
3-[(Z) -3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(Z) -3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7- (2-phenyl-2-sulfo) acetamide-3-cephem-4-carboxylic acid
7- (2-Chlorophenyl) acetamide-3-[(Z) -3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-aminomethyl-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7- (2-phenyl-2-sulfo) acetamide-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(Z) -2-aminomethyl-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7- (3-thienyl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
7- (3-Chlorothiophen-2-yl) acetamido-3- [2- (N-cyano) amidinoethenylthio] -3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-Amidino-3-hydroxyprop-1-enylthio] -7- [2- (2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyimino Acetamide] -3-cephem-4-carboxylic acid
[0025]
7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -3-methoxyiminoprop-1-enylthio] -3-cephem 4-carboxylic acid
7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(Z) -3-cyano-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio]- 3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-aminomethyl-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7- (2-phenyl-2-sulfo) acetamide-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-Amidino-3-aminoprop-1-enylthio] -7- [2- (2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamide ] -3-Cephem-4-carboxylic acid
7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -2- [N- (2-hydroxyethyl)] amidinoethenylthio]- 3-cephem-4-carboxylic acid
7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -2- [N- (2-aminoethyl)] amidinoethenylthio]- 3-cephem-4-carboxylic acid
7- [2- (2-Amino-5-fluorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -2-amidino-3-hydroxyprop-1- Enylthio] -3-cephem-4-carboxylic acid
[0026]
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7-[(R) -2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetamide] -3-cephem-4-carboxylic acid 3-[( E) -2-Amidinoethenylthio] -7-[(2-thienyl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- (1H-triazol-1-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-Amidinoethenylthio] -7- [2- (2-furyl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazol-4-yl] carbonylamino-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(2-Amidino) ethenylthio] -7-phenoxyacetamide-3-cephem-4-carboxylic acid
[0027]
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7-phenylthioacetamide-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- (2,6-dimethoxyphenyl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7-[(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-cephem -4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7-cyanomethylthioacetamide-3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7-[(R) -2-hydroxy-2-phenylacetamide] -3-cephem-4-carboxylic acid
3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7-[(R) -2-amino-2-phenylacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid
[0028]
Next, the manufacturing method of this invention compound is demonstrated. The compound of the present invention can be synthesized, for example, according to the following production route.
[0029]
[Formula 1]
[Formula 2]
[Formula 3]
[Wherein R 1 , R 2 , R Three , R Four And R Five Each have the same meaning as described above, and R 2a Is R 2 A protected carboxyl group similar to 6 Represents a hydrogen atom or an amino protecting group; and Y represents a leaving group, respectively. ]
R 6 As the amino protecting group, R 1 Amino protecting groups similar to those described above under. Furthermore, examples of the leaving group for Y include halogen atoms, lower alkylsulfonyloxy groups such as methylsulfonyloxy and ethylsulfonyloxy; halogeno lower alkylsulfonyloxy groups such as trifluoromethylsulfonyloxy and p-tolylsulfonyloxy. An arylsulfonyloxy group etc. are mentioned.
[0033]
In addition, as the reactive derivative of the compound of the general formula [4] or a salt thereof, for example, an organic silyl group such as trimethylsilanyl, isopropyldimethylsilanyl, dimethoxymethylsilanyl, dimethylmethoxysilanyl or dimethoxysilanediyl or dimethoxy Phosphinyl, 1,3,2-dioxophosphoran-2-yl, 4-methyl-1,3,2-dioxophosphoran-2-yl or 1,3,2-dioxophosphorinane-2 -A compound in which an organic phosphorus group such as yl is bonded to an amino group as a reaction site.
[0034]
Examples of the reactive derivative of the compound of the general formula [5] or a salt thereof include, for example, acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active acid amides, active compounds described in JP-A-59-93085, etc. Examples include esters, active thioloesters or acid azides or reactive derivatives of compounds of general formula [5] with Vilsmeier reagent.
[0035]
Next, the production method of the compound of the general formula [1] or a salt thereof will be described in further detail according to the production route described above.
Manufacturing method 1
The compound of the general formula [2] or a salt thereof can be synthesized by, for example, The Journal of Antibiotics, Vol. 46, pp. 177-192 (1993) and Vol. 46, 316- A compound of general formula [1] or a salt thereof can be obtained by reacting with a compound of general formula [3] or a salt thereof by the method described in page 330 (1993) or a method analogous thereto. . Specifically, the compound of the general formula [2] or a salt thereof is reacted with the compound of the general formula [3] or a salt thereof in the presence or absence of a base or a deoxidizing agent. Or a salt thereof.
[0036]
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include water; ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform. Alcohols such as methanol and ethanol; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; acetone and Ketones such as methyl ethyl ketone; dimethyl sulfoxide; 1,3-dimethylimidazolidinone; hexamethylphosphoric triamide; and nitriles such as acetonitrile and propionitrile. Or it may be used by mixing two or more.
Examples of the base used as necessary in this reaction include alkali hydroxide, alkali hydrogen carbonate, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, tetramethylguanidine, lithium, and the like. Examples thereof include bistrimethylsilylamide, sodium hydride, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, and methylmagnesium bromide. Moreover, as a deoxidizer used as needed, molecular sieves, propylene oxide, etc. are mentioned, for example.
The amount of the compound of general formula [3] or a salt thereof used is equimolar or more with respect to the compound of general formula [2] or a salt thereof. Moreover, the usage-amount of the base or deoxidizer used as needed is 0.5-2 times mole or equimolar or more with respect to the compound or its salt of General formula [2], respectively.
In addition, the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction temperature and reaction time are usually from −80 ° C. to 100 ° C. for 5 minutes to 50 hours.
[0037]
Manufacturing method 2
By reacting the compound of general formula [4] or a salt thereof or a reactive derivative thereof with a compound of general formula [5] or a salt thereof or a reactive derivative thereof in the presence or absence of a base, A compound of the formula [1] or a salt thereof can be obtained.
Examples of the solvent used in this reaction include the same solvents as described in Production Method 1. Examples of the base used as necessary in this reaction include sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, N, N. -Diethylaniline, dicyclohexylamine, 2,6-lutidine, tetramethylguanidine, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 1,5-diazabicyclo [4] .3.0] -5-nonene; inorganic bases such as sodium hydride, alkali hydroxide, alkali carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate.
In order to use the compound of the general formula [5] in the form of a free acid or a salt thereof, an appropriate condensing agent is used. Examples of such condensing agents include N, N′-disubstituted carbodiimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide.
The amount of the compound of the general formula [5] or a salt thereof or a reactive derivative thereof used is 0.9 times mole or more, preferably 0.9 times the amount of the compound of the general formula [4] or a salt thereof or a reactive derivative thereof. ~ 1.5 times mole.
The usage-amount of the base and condensing agent used as needed is 0.5-2 times mole and equimolar or more respectively with respect to the compound of General formula [4], its salt, or those reactive derivatives.
In addition, the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but it may be usually carried out at −50 to 80 ° C. for 5 minutes to 30 hours.
[0038]
Production method 3
(1) Isomerization
A compound of the general formula [1] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [6] or a salt thereof with a base. This reaction is performed, for example, by the method described in Journal of the American Chemical Society, Vol. 88, pages 852-853 (1966) or a method analogous thereto. Can be implemented.
(2) Oxidation / reduction
As another method, the compound of the general formula [6] or a salt thereof is derivatized into the compound of the general formula [7] or a salt thereof by subjecting it to an oxidation reaction conventionally used in the field of cephem compounds. Subsequently, the compound of the general formula [7] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of the general formula [7] or a salt thereof to a reduction reaction conventionally used in the field of cephem compounds. These oxidation / reduction reactions are described in, for example, The Journal of Organic Chemistry (J.Org.Chem), Volume 35, 2430-2433 (1970), Journal of the Chemical Society (J Chem. Soc. (C)), pages 1142-1151 (1966) and JP-A-52-48683, or a method analogous thereto.
[0039]
A compound of general formula [4] or [5] or a salt thereof or a reactive derivative thereof in the above-mentioned production method; and a compound of general formula [2], [3], [6] or [7] In these salts, when isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.) exist, all these isomers can be used, and all hydrates, solvents Japanese and various crystal forms can be used. The thus obtained compound of the general formula [1] of the present invention or a salt thereof can be isolated and purified according to conventional methods such as extraction, crystallization and column chromatography.
[0040]
Next, the compound of the general formula [2] or a salt thereof which is a raw material for producing the compound of the present invention; the compound of the general formula [3] or a salt thereof; the compound of the general formula [4] or a salt thereof or a reaction thereof The method for producing the compound of general formula [6] or a salt thereof will be described.
(A) The compound of the general formula [2], which is the starting compound in the production method 1, or a salt thereof can be produced according to a known method or a method analogous thereto, specifically, for example, It can be obtained according to the method described in No. 59066 or the like or a method analogous thereto.
In addition, the compound of general formula [3] or a salt thereof, which is a raw material compound in production method 1, can be produced according to a known method or a method according to them, specifically, for example, It can be obtained according to the methods described in J. Antibiotics, Vol. 43, pages 1137-1149 (1990) and JP-A-59-84887 or a method analogous thereto.
In addition to the reactions described in these documents, the conventional alkylation reaction, substitution reaction, acylation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, etc. can be applied to further induce the other starting material compounds. it can.
(B) The compounds of general formula [4] and general formula [6], which are the starting compounds in production method 2 and production method 3, and salts thereof can be produced by combining production method 1 and methods known per se. .
[0041]
As described above, in the production method of the compound of the present invention and the production method of the raw material compound, when having an active group such as an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group and a mercapto group in addition to the reactive site, these groups are previously used in a conventional manner. Therefore, it may be protected and eliminated after the reaction according to a conventional method.
Further, after completion of the reaction, the desired product can be used as it is in the next reaction without isolation, or may be isolated and purified according to a conventional method such as extraction, crystallization, column chromatography or the like.
[0042]
When the compound of the present invention is used as a pharmaceutical, formulation adjuvants such as excipients usually used for formulation, usual pharmaceutical carriers and diluents may be mixed as appropriate, Oral in the form of soft or hard capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, ointments or subcutaneous, muscle, intravenous or infusion Or it can be administered parenterally. In addition, the administration method, dosage, and number of administration can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient. Usually, for adults, oral or parenteral (for example, injection, infusion or rectal site) Administration of 0.1-1000 mg / kg per day may be divided into 1 to several times.
[0043]
Next, the antibacterial action of the representative compounds of the present invention will be described.
Test method
According to the Japanese Chemotherapy Standard Method [CHEMOTHERAPY Vol. 29, No. 1, pp. 76-79 (1981)] 6 Adjust to cells / ml and inoculate one platinum loop into a Mueller Hinton agar medium (Difco) containing the drug, and incubate at 37 ° C for 18-20 hours. The MIC (μg / ml) was defined as the minimum drug concentration at which bacterial growth was inhibited. The results are shown in Table 1.
[0044]
Test compound:
A. 3-[(E) -2-Amidinoethenylthio] -7- [2- (2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-cephem-4 -Carboxylic acid
B. 3-[(E) -2-Amidinoethenylthio] -7- [2- (2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4 -Carboxylic acid
[0045]
[Table 1]
Next, the production method of the compound of the present invention will be specifically described with reference examples and examples, but the present invention is not limited to these. In addition, silica gel 60 and No.7734 (manufactured by Merck) were used as carriers in column chromatography, and LC-SORB SP-B-ODS (manufactured by Chemco) was used as a carrier in reverse phase column chromatography. . Further, all the mixing ratios in the eluent are volume ratios.
[0047]
Reference example 1
9.87 g of propiolic acid amide is dissolved in 100 ml of water and 200 ml of tetrahydrofuran, 41.0 g of triphenylmethyl mercaptan is added under ice cooling, and then 150 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution is added dropwise over 1 hour, and then at the same temperature for 30 minutes. Stir. The precipitated crystals are collected and washed with diisopropyl ether to obtain 44.5 g of (Z) -3-triphenylmethylthioacrylamide.
IR (KBr) cm -1 1645
[0048]
Reference example 2
(Z) -3-Triphenylmethylthioacrylic acid amide (20.0 g) is suspended in methylene chloride (40 ml), trimethyloxonium tetrafluoroborate is added at room temperature, and the mixture is stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 100 ml of diethyl ether was added to the resulting residue, and the precipitated crystals were collected, and 22.0 g of tetrafluoroborate salt of (Z) -3-triphenylmethylthioiminoacrylic acid methyl ester. Get.
NMR (CDCl Three ) δ value;
4.26 (3H, s), 6.04 (1H, d, J = 11Hz), 7.00-7.50 (16H, m), 8.75 (1H, bs), 9.10 (1H, bs)
[0049]
In the same manner, the following compound is obtained.
-(E) -2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-3-triphenylmethylthioiminoacrylic acid methyl ester tetrafluoroborate
NMR (CDCl Three ) δ value;
0.09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 3.57 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.28 (15H, s)
[0050]
Reference example 3
Suspend 10.00 g of tetrafluoroborate (Z) -3-triphenylmethylthioiminoacrylic acid methyl ester in 100 ml of methylene chloride, add 80 ml of 4N ammonia in methanol under ice cooling, and then stir at room temperature for 15 hours. . The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of water are added to the resulting residue, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 1: 1) to obtain (E) -1-amidino-2-triphenylmethylthioethylene. 4.20g is obtained.
NMR (d 6 -DMSO) δ value;
6.20 (1H, s, J = 16Hz), 7.30 (15H, S), 7.66 (1H, d, J = 16Hz), 8.90 (3H, s)
[0051]
In the same manner, the following compound is obtained.
(E) -2-Amidino-3-triphenylmethylthioprop-2-en-1-ol
NMR (CDCl Three ) δ value;
4.20-5.80 (6H, m), 6.75 (1H, s), 7.28 (15H, s)
(E) -1- (N, N-dimethyl) amidino-2-triphenylmethylthioethylene
NMR (CDCl Three -CD Three OD) δ value;
3.06 (6H, s), 5.87 (1H, d, J = 16Hz), 7.10-7.50 (16H, m)
-1- (N-cyano) amidino-2-triphenylmethylthioethylene mainly composed of (E) -form
NMR (CDCl Three ) δ value;
5.68 (1H, d, J = 10Hz), 6.43 (2H, bs), 6.71 (1H, d, J = 10Hz), 7.26 (15H, s)
(E) -1- [N- (2-hydroxyethyl)] amidino-2-triphenylmethylthioethylene
NMR (d 6 -DMSO) δ value;
3.10-3.70 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 16Hz), 7.00-7.40 (17H, m), 7.56 (1H, d, J = 16Hz)
(E) -1- [N- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl)] amidino-2-triphenylmethylthioethylene
IR (KBr) cm -1 ; 1685, 1625
[0052]
Reference example 4
(E) 1-Amidino-2-triphenylmethylthioethylene (100 mg) is dissolved in tetrahydrofuran (2 ml), methanesulfonyl chloride (185 mg) and triethylamine (165 mg) are added dropwise over 30 minutes under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. After adding 20 ml of ethyl acetate and 10 ml of water to the reaction solution, the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give (E) -1- (N-methanesulfonyl). ) 90 mg of amidino-2-triphenylmethylthioethylene is obtained.
NMR (CDCl Three ) δ value;
2.79 (3H, s), 5.77 (1H, d, J = 15Hz), 6.90-7.60 (18H, m)
[0053]
Reference Example 5
(Z) -3-Triphenylmethylthioprop-2-en-1-ol 10.0 g was dissolved in 150 ml of methanol and 30 ml of tetrahydrofuran, and 2.38 g of pyridine was added. Then, a solution of 6.64 g of silver nitrate at room temperature and 177 ml of methanol were added. Stir for 1 hour at the same temperature. The precipitated crystals are collected and washed successively with methanol and diethyl ether. The obtained crystals are suspended in 100 ml of acetonitrile, 9.02 g of sodium iodide is added under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Then, 4.23 g of benzoyl chloride is added at −20 ° C. and stirred at the same temperature for 30 minutes. 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of water are added to the reaction solution, and insoluble matter is filtered through Celite, and then the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give (Z) -3-benzoylthioprop-2. -5.79 g of en-1-ol are obtained.
IR (KBr) cm -1 1675
[0054]
Reference Example 6
Dissolve 21.30 g of triphenylmethylthiomethylphosphonic acid diethyl ester in 210 ml of tetrahydrofuran, add dropwise 30.00 ml of 1.69 Mn-butyllithium-n-hexane solution at −70 ° C. over 15 minutes, then stir at the same temperature for 1 hour . To this reaction solution was added dropwise a solution of 7.59 g of 3-t-butoxycarbonylamino-1-t-butyldimethylsilyloxypropan-2-one in 16 ml of tetrahydrofuran at −70 ° C. over 20 minutes, and then 30 minutes at the same temperature. Stir for 30 minutes, then -40 ° C for 30 minutes. The reaction mixture is added to 300 ml of ethyl acetate and 500 ml of water under ice cooling, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 2-t-butoxycarbonylaminomethyl-3- 11.19 g of a mixture of (E) -form and (Z) -form of t-butyldimethylsilyloxy-1-triphenylmethylthiopropan-1-ene is obtained.
NMR (CDCl Three ) δ value;
0.09 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.86 (4.5H, s), 1.00 (4.5H, s), 1.40 (4.5H, s), 1.52 (4.5H, s), 3.60-4.80 ( 5H, m), 5.72 (0.5H, s), 5.99 (0.5H, s), 7.36 (15H, s)
[0055]
In the same manner, the following compound is obtained.
A mixture of (E) -form and (Z) -form of 2-acetoxymethyl-3-tert-butyldimethylsilyloxy-1-triphenylmethylthiopropane-1-ene
IR (KBr) cm -1 1740
[0056]
Reference Example 7
43.35 g of a mixture of the (E) -form and (Z) -form of 2-acetoxymethyl-3-tert-butyldimethylsilyloxy-1-triphenylmethylthiopropan-1-ene was dissolved in 430 ml of methanol at room temperature. After adding 8.59 g of methanol solution of% sodium methoxide, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, 500 ml of methylene chloride and 500 ml of water are added to the resulting residue, and the pH is adjusted to 2 with 2N hydrochloric acid, and then the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. When the solvent was distilled off under reduced pressure, a mixture of (E) -form and (Z) -form of 2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-3-triphenylmethylthioprop-2-en-1-ol 38.00 g Get.
NMR (CDCl Three ) δ value;
0.06 (4H, s), 0.15 (2H, s), 0.86 (6H, s), 0.97 (3H, s), 3.80-4.50 (4H, m), 5.75 (0.33H, s), 5.88 (0.66H, s), 7.32 (15H, s)
[0057]
Reference Example 8
11.19 g of 2-t-butoxycarbonylaminomethyl-3-tert-butyldimethylsilyloxy-1-triphenylmethylthioprop-1-ene was dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran, and 1.0 M tetra-n-butyl fluoride was added under ice cooling. 29.00 ml of an ammonium tetrahydrofuran solution is added dropwise over 15 minutes, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After adding 200 ml of ethyl acetate and 400 ml of water to the reaction solution, the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give (E) -2-t-butoxycarbonylaminomethyl. 1.99 g of -3-triphenylmethylthiopropan-2-en-1-ol are obtained.
NMR (CDCl Three ) δ value;
1.41 (9H, s), 3.70-4.20 (5H, m), 4.80 (1H, t, J = 6Hz), 5.80 (1H, s), 7.20 (15H, s)
Further elution yields 1.40 g of (Z) -2-t-butoxycarbonylaminomethyl-3-triphenylmethylthiopropan-2-en-1-ol.
NMR (CDCl Three ) δ value;
1.38 (9H, s), 3.00 (1H, bs), 3.60-4.00 (2H, m), 4.18 (2H, s), 4.80 (1H, t, J = 6Hz), 5.65 (1H, s), 7.30 ( 15H, s)
[0058]
In the same manner, the following compound is obtained.
(E) -2-hydroxymethyl-3-triphenylmethylthioiminoacrylic acid methyl ester
NMR (CDCl Three ) δ value;
3.54 (5H, bs), 4.45 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.28 (15H, s)
[0059]
Reference Example 9
(Z) -3-Triphenylmethylthioprop-2-en-1-ol (330 mg) is dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and manganese dioxide (4.30 g) is added at room temperature, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes. After filtering the reaction liquid through Celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether was added to the resulting residue, and the precipitated crystals were collected, and 270 mg of (Z) -3-triphenylmethylthioacrylaldehyde was recovered. obtain.
IR (KBr) cm -1 1650
In the same manner, the following compound is obtained.
・ (Z) -3-Benzoylthioacrylaldehyde
IR (KBr) cm -1 1675
[0060]
Reference Example 10
38.0 g of a mixture of (E) -form and (Z) -form of 2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-3-triphenylmethylthioprop-2-en-1-ol was dissolved in 380 ml of chloroform, and 139 g of manganese dioxide was obtained. Is added and stirred for 5 hours under heating to reflux. Further, 139 g of manganese dioxide is added, and the mixture is stirred for 3 hours with heating under reflux. After the reaction solution is filtered through Celite, the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain a mixture of (E) -form and (Z) -form of 2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-3-triphenylmethylthioacrylaldehyde Obtain 33.3 g.
IR (neat) cm -1 1670
[0061]
In the same manner, the following compound is obtained.
(E) -2-t-butoxycarbonylaminomethyl-3-triphenylmethylthioacrylaldehyde
IR (KBr) cm -1 1715,1700
(Z) -2-t-butoxycarbonylaminomethyl-3-triphenylmethylthioacrylaldehyde
NMR (CDCl Three ) δ value;
1.38 (9H, s), 3.71 (2H, d, J = 5Hz), 4.70 (1H, t, J = 5Hz), 7.09 (1H, s), 7.31 (15H, s), 10.06 (1H, s)
[0062]
Reference Example 11
(Z) -3-Triphenylmethylthioacrylaldehyde (1.00 g) is dissolved in 10 ml of methylene chloride, and 0.97 g of zinc iodide is added at room temperature, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water are added to the reaction solution, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, diisopropyl ether is added to the obtained residue, and the precipitated crystals are collected to obtain 0.80 g of (E) -3-triphenylmethylthioacrylaldehyde.
IR (KBr) cm -1 1670
[0063]
Reference Example 12
0.99 g of (Z) -3-triphenylmethylthioacrylaldehyde is dissolved in 10 ml of ethanol, and 1.10 g of hydroxylamine hydrochloride and 1.18 g of pyridine are added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. 50 ml of methylene chloride and 50 ml of water are added to the reaction solution, and the pH is adjusted to 2 with 2N hydrochloric acid, and then the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, diisopropyl ether and n-hexane are added to the obtained residue, and the precipitated crystals are collected to obtain 0.94 g of (Z) -3-triphenylmethylthioacrylaldehyde oxime.
NMR (CDCl Three ) δ value;
6.10 (1H, d, J = 10Hz), 6.62 (1H, t, J = 10Hz), 7.27 (15H, s), 7.52 (1H, d, J = 10Hz), 10.55 (1H, bs)
[0064]
In the same manner, the following compound is obtained.
(E) -3-triphenylmethylthioacrylaldehyde oxime
NMR (CDCl Three ) δ value;
6.25 (1H, d, J = 16Hz), 6.90-7.70 (17H, m), 8.60 (1H, bs)
(Z) -3-Benzoylthioacrylaldehyde methoxyme
IR (KBr) cm -1 ; 1685,1675
(E) -2-t-butoxycarbonylaminomethyl-3-triphenylmethylthioacrylaldehyde oxime
IR (KBr) cm -1 ; 1685
(Z) -2-t-butoxycarbonylaminomethyl-3-triphenylmethylthioacrylaldehyde oxime
IR (KBr) cm -1 ; 1685
A mixture of (E) -form and (Z) -form of 2-methyl-3-triphenylmethylthioacrylaldehyde oxime
NMR (CD Three CN) δ value;
1.91 (3H, s), 5.95 (1H, s), 7.00-7.40 (16H, m)
(E) -4-triphenylmethylthiobut-3-en-2-one oxime
NMR (CD Three CN) δ value;
1.60 (3H, s), 6.05 (1H, d, J = 16Hz), 6.40 (1H, d, J = 16Hz), 7.28 (15H, s)
[0065]
Reference Example 13
34.19 g of a mixture of (E) -form and (Z) -form of 2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-3-triphenylmethylthioacrylaldehyde was dissolved in 680 ml of methanol, and 6.48 g of acetic acid, 17.65 sodium cyanide at room temperature. After adding g and 125 g of manganese dioxide, the mixture is stirred at the same temperature for 15 hours. The reaction solution is filtered through Celite, and then the filtrate is concentrated under reduced pressure. After adding 500 ml of ethyl acetate and 500 ml of water to the resulting residue, the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-3. -23.5 g of a mixture of (E) -form and (Z) -form of triphenylmethylthioacrylic acid methyl ester is obtained.
IR (KBr) cm -1 ; 1700
[0066]
Reference Example 14
23.5 g of a mixture of (E) -form and (Z) -form of 2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-3-triphenylmethylthioacrylic acid methyl ester was dissolved in 230 ml of tetrahydrofuran, 230 ml of ethanol and 115 ml of water at room temperature. After adding 47 ml of 4N aqueous sodium hydroxide solution, the mixture is stirred for 20 minutes with heating under reflux. Add 500 ml of methylene chloride and 500 ml of water to the reaction solution, adjust the pH to 2 with 2N hydrochloric acid, and separate the organic layer. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 2: 1), and the (E) -isomer was the main component. 13.3 g of tert-butyldimethylsilyloxymethyl-3-triphenylmethylthioacrylic acid are obtained.
IR (KBr) cm -1 1675
Further elution yields 7.20 g of 2-hydroxymethyl-3-triphenylmethylthioacrylic acid mainly composed of (Z) -isomer.
IR (KBr) cm -1 1675
[0067]
Reference Example 15
(E)-13.3 g of 2-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-3-triphenylmethylthioacrylic acid mainly composed of isomer is dissolved in 130 ml of methylene chloride, and 3.27 g of triethylamine and 3.52 g of ethyl chlorocarbonate at -20 ° C. Is added and stirred at the same temperature for 1 hour. Then, 50.0 g of 25% aqueous ammonia is added at −20 ° C., and the mixture is stirred for 1 hour under ice cooling. After adding 100 ml of methylene chloride and 200 ml of water to the reaction solution, the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, n-hexane was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected. (E) -2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-3-triphenylmethylthioacrylic acid 4.53 g of amide are obtained.
IR (KBr) cm -1 1700
[0068]
Reference Example 16
5.00 g of cyanoacetic acid ethyl ester is dissolved in 10 ml of acetic acid and 10 ml of water, and a solution of 3.66 g of sodium nitrite in 5 ml of water is added dropwise over 20 minutes under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 15 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, 100 ml of ethyl acetate and 50 ml of water are added to the resulting residue, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 5.80 g of the resulting residue was dissolved in 30 ml of N, N-dimethylformamide. Under ice cooling, 6.76 g of potassium carbonate and 11.37 g of triphenylmethyl chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. To do. 200 ml of ethyl acetate and 100 ml of water are added to the reaction solution, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. If the solvent is distilled off under reduced pressure, 15.00 g of 2-cyano-2-triphenylmethoxyiminoacetic acid ethyl ester is obtained.
IR (KBr) cm -1 1745
[0069]
Reference Example 17
After dissolving 1.00 g of 2-cyano-2-triphenylmethoxyiminoacetic acid ethyl ester in 10 ml of tetrahydrofuran, adding 5.8 ml of 1.0 M-diisobutylaluminum hydride in toluene at −50 ° C. and stirring at −30 ° C. for 1 hour Add 1 ml of methanol. The reaction mixture is added to a mixture of 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water under ice cooling while maintaining the pH at 2 with 1N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: toluene) to give 250 mg of 2-formyl-2-triphenylmethoxyiminoacetonitrile.
400 mg of benzoylthiomethyltriphenylphosphonium bromide is suspended in 12 ml of tetrahydrofuran, 90 mg of potassium tert-butoxide is added at −60 ° C., and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes. Then, a solution of 250 mg of 2-formyl-2-triphenylmethoxyiminoacetonitrile obtained previously at −60 ° C. in 6 ml of tetrahydrofuran is added, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes and then stirring under ice cooling for 30 minutes. 50 ml of ethyl acetate and 20 ml of water are added to the reaction solution, and the pH is adjusted to 2 with 2N hydrochloric acid. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: toluene = 1: 1) to give (Z) -4-benzoylthio-2-tri 190 mg of phenylmethoxyiminobut-3-enenitrile are obtained.
IR (KBr) cm -1 1680
[0070]
Example 1
(E) 1-Amidino-2-triphenylmethylthioethylene (100 mg) was dissolved in methanol (1.5 ml) and tetrahydrofuran (0.3 ml), pyridine (30 mg) was added, and a solution of silver nitrate (64 mg) in methanol (2.6 ml) was added at room temperature. Stir for hours. The precipitated crystals are collected by filtration to obtain a silver salt of (E) -2-amidinoethane-1-thiol. This silver salt is suspended in 4 ml of acetonitrile, and 87 mg of sodium iodide is added under ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes. Subsequently, 7- [2- (2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -3-methanesulfonyloxy-3-cephem-4- under ice cooling Add 200 mg of carboxylic acid diphenylmethyl ester and stir at room temperature for 1 hour. 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water are added to the reaction solution, and the insoluble material is filtered through Celite, and then the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. If the solvent is distilled off under reduced pressure, 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2- 230 mg of triphenylmethoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester are obtained.
IR (KBr) cm -1 1790,1725,1675
[0071]
In the same manner as in Example 1, the following compounds are obtained.
No. 2: 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenyl Methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1790,1715,1670
No. 3: 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (5-bromo-2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenyl Methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1790,1715,1670
No. 4: 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyimino Acetamide] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1790,1720,1685,1600
No. 5: 7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -3-[(E) -2- (N-methane Sulfonyl) amidinoethenylthio] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1795, 1725, 1635
No. 6: 7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -3-[(E) -2- (N, N -Dimethyl) amidinoethenylthio] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1785, 1720, 1685, 1655, 1620
No. 7: 7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -3- [3-hydroxyimino-2-methylpropa-1 -Enylthio] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1790,1725,1685
[0072]
No. 8: 7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -3-[(E) -3-hydroxyiminobuta 1-enylthio] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1790,1730,1715
No. 9: 7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -3-[(Z) -3-hydroxyiminoprop 1-enylthio] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1785,1725,1685
No. 10: 7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -3-[(E) -3-hydroxyiminoprop 1-enylthio] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1785,1725,1685
No. 11: 7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -3-[(Z) -3- Hydroxyiminoprop-1-enylthio] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1790,1720,1685
No. 12: 3-[(E) -2-t-butoxycarbonylaminomethyl-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl) -(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamide] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1790, 1720
No. 13: 3-[(Z) -2-t-butoxycarbonylaminomethyl-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl) -(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamide] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1790, 1720
[0073]
No. 14: 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-5-fluorothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamide ] -3-Cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1785,1725,1675
No. 15: 7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -3- [2- (N-cyano ) Amidinoethenylthio] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1785, 1720, 1640, 1600
No. 16: 3-[(E) -2-Amidino-3-hydroxyprop-1-enylthio] -7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chlorothiazol-4-yl)-( Z) -2-Triphenylmethoxyiminoacetamide] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1790, 1720
No. 17: 3-[(E) -2-t-butoxycarbonylaminomethyl-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1785,1685
No. 18: 3-[(E) -2-Amidino-3-hydroxyprop-1-enylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1790, 1720
No. 19: 3-[(E) -2- [N- (2-hydroxyethyl)] amidinoethenylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1785, 1735, 1665, 1625
No. 20: 3-[(E) -2- [N- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl)] amidinoethenylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1790, 1735, 1670
[0074]
Example 21
(Z) 100 mg of 3-benzoylthioacrylaldehyde methoxyme was dissolved in 2 ml of methanol, a solution of 28% sodium methoxide in 83 mg and 0.2 ml of methanol was added at −30 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. To do. Then, 7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -3-methanesulfonyloxy-3-cephem-4 at −50 ° C. -Add 420 mg of carboxylic acid diphenylmethyl ester and stir at -20 ° C for 30 minutes. The reaction mixture is added to a mixture of 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water under ice cooling while maintaining the pH at 3 with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. If the solvent is distilled off under reduced pressure, 7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -3-[(Z)- 470 mg of 3-methoxyiminoprop-1-enylthio] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester are obtained.
IR (KBr) cm -1 1785,1720,1685
[0075]
Similarly, the following compound is obtained.
No. 22: 3-[(Z) -3-cyano-3-triphenylmethoxyiminoprop-1-enylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm -1 1785,1735,1685
[0076]
Example 23
3-[(E) -2-Amidinoethenylthio] -7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -3-cephem 230 mg of -4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is dissolved in 1 ml of anisole and 5 ml of methylene chloride, 5 ml of trifluoroacetic acid is added under ice cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is dissolved in 5 ml of 90% aqueous formic acid solution and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, diethyl ether is added to the resulting residue, and the precipitated crystals are collected. After adding 10 ml of 20% acetonitrile aqueous solution to the obtained crystals, the pH is adjusted to 7 with sodium bicarbonate, and the solvent is concentrated to about 5 ml under reduced pressure. If the obtained concentrated liquid is purified by reverse phase column chromatography (eluent: 5% aqueous acetonitol), 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-aminothiazole- There are obtained 32 mg of 4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid.
IR (KBr) cm -1 1770, 1670, 1610
NMR (d 6 -DMSO) δ value;
3.40 (1H, d, J = 17Hz), 3.87 (1H, d, J = 17Hz), 5.12 (1H, d, J = 5Hz), 5.70 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz), 6.04 ( 1H, d, J = 16Hz), 6.66 (1H, s), 7.13 (2H, s), 8.02 (1H, d, J = 16Hz), 8.90-9.20 (4H, m), 9.47 (1H, d, J = 8Hz), 11.32 (1H, bs)
[0077]
The following compounds are obtained in the same manner as in Example 23.
No. 24: 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamide] -3 -Cephem-4-carboxylic acid
IR (KBr) cm -1 1770, 1670, 1615
NMR (D 2 O-CD Three CN) δ value;
3.41 (1H, d, J = 18Hz), 3.80 (1H, d, J = 18Hz), 5.27 (1H, d, J = 5Hz), 5.80 (1H, d, J = 5Hz), 5.90 (1H, d, J = 15Hz), 7.67 (1H, d, J = 15Hz)
No. 25: 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-amino-5-bromothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamide] -3 -Cephem-4-carboxylic acid
IR (KBr) cm -1 1775,1655,1610
NMR (D 2 Od 6 -DMSO) δ value;
3.20-4.00 (2H, m), 5.12 (1H, d, J = 5Hz), 5.68 (1H, d, J = 5Hz), 6.00 (1H, d, J = 15Hz), 8.00 (1H, d, J = (15Hz)
No. 26: 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamide] -3 -Cephem-4-carboxylic acid
IR (KBr) cm -1 1775,1670,1610
NMR (D 2 O + CD Three CN) δ value;
3.46 (1H, d, J = 18Hz), 3.81 (1H, d, J = 18Hz), 3.99 (3H, s), 5.28 (1H, d, J = 5Hz), 5.80 (1H, d, J = 5Hz) , 5.91 (1H, d, J = 15Hz), 7.69 (1H, d, J = 15Hz)
No. 27: 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -2- (N-methanesulfonyl) amidinoethenylthio] -3-Cephem-4-carboxylic acid sodium salt
IR (KBr) cm -1 1775,1720,1655
No. 28: 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -2- (N, N-dimethyl) amidinoethenylthio ] -3-Cephem-4-carboxylic acid
IR (KBr) cm -1 1770,1685,1625
NMR (D 2 O + CD Three CN) δ value;
3.10 (6H, s), 3.43 (1H, d, J = 18Hz), 3.82 (1H, d, J = 18Hz), 5.29 (1H, d, J = 5Hz), 5.76 (1H, d, J = 5Hz) , 6.06 (1H, d, J = 16Hz), 6.91 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 16Hz)
No. 29: 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3- [3-hydroxyimino-2-methylprop-1-enylthio] -3- Cephem-4-carboxylic acid sodium salt
IR (KBr) cm -1 1760, 1650, 1620
NMR (D 2 O) δ value;
1.86 (3H, s), 3.57 (1H, d, J = 17Hz), 3.84 (1H, d, J = 17Hz), 5.30 (1H, d, J = 5Hz), 5.81 (1H, d, J = 5Hz) , 6.57 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.81 (1H, s)
No. 30: 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -3-hydroxyiminobut-1-enylthio] -3 -Cephem-4-carboxylic acid sodium salt
IR (KBr) cm -1 1765,1615
NMR (D 2 O) δ value;
2.00 (3H, s), 3.56 (1H, d, J = 19Hz), 3.86 (1H, d, J = 19Hz), 5.32 (1H, d, J = 5Hz), 5.86 (1H, d, J = 5Hz) , 6.20 (1H, d, J = 17Hz), 6.99 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 17Hz)
No. 31: 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(Z) -3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -3 -Cephem-4-carboxylic acid sodium salt
IR (KBr) cm -1 1760,1655,1615
NMR (D 2 O) δ value;
3.62 (1H, d, J = 18Hz), 3.78 (1H, d, J = 18Hz), 5.29 (1H, d, J = 5Hz), 5.82 (1H, d, J = 5Hz), 6.34 (1H, dd, J = 9Hz, 10Hz), 6.69 (1H, d, J = 10Hz), 6.99 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9Hz)
[0078]
No. 32: 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(E) -3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -3 -Cephem-4-carboxylic acid sodium salt
IR (KBr) cm -1 1765, 1655, 1615
NMR (D 2 O) δ value;
3.60 (1H, d, J = 18Hz), 3.79 (1H, d, J = 18Hz), 5.35 (1H, d, J = 5Hz), 5.87 (1H, d, J = 5Hz), 6.78 (1H, dd, J = 10Hz, 15Hz), 6.99 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 15Hz), 7.22 (1H, d, J = 15Hz)
No. 33: 7- [2- (2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(Z) -3-hydroxyiminoprop-1- Enylthio] -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
IR (KBr) cm -1 1765, 1655, 1610
NMR (D 2 O) δ value;
3.61 (1H, d, J = 18Hz), 3.77 (1H, d, J = 18Hz), 5.28 (1H, d, J = 5Hz), 5.86 (1H, d, J = 5Hz), 6.34 (1H, dd, J = 8Hz, 11Hz), 6.69 (1H, d, J = 11Hz), 8.18 (1H, d, J = 8Hz)
No. 34: 3-[(E) -2-aminomethyl-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxy Iminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid
IR (KBr) cm -1 1765,1655
NMR (D 2 O + CD Three CN) δ value;
3.20-4.20 (4H, m), 5.27 (1H, d, J = 5Hz), 5.82 (1H, d, J = 5Hz), 6.89 (0.5H, s), 6.96 (1.5H, s), 7.88 (0.5 H, s), 8.19 (0.5H, s)
No. 35: 3-[(Z) -2-aminomethyl-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxy Iminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid
IR (KBr) cm -1 1765,1655
NMR (D 2 O) δ value;
3.20-4.20 (4H, m), 5.27 (1H, d, J = 5Hz), 5.82 (1H, d, J = 5Hz), 6.89 (0.5H, s), 6.96 (1.5H, s), 7.88 (0.5 H, s), 8.19 (0.5H, s)
No. 36: 7- [2- (2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3- [2- (N-cyano) amidinoethenylthio]- (E) -form of 3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt: mixture of (Z) -form 3: 7
IR (KBr) cm -1 1765,1610
NMR (D 2 O) δ value;
3.55 (1H, d, J = 18Hz), 3.89 (1H, d, J = 18Hz), 5.27 (1H, d, J = 5Hz), 5.86 (1H, d, J = 5Hz), 5.96 (0.3H, d , J = 15Hz), 6.08 (0.7H, d, J = 10Hz), 7.13 (0.7H, d, J = 10Hz), 7.63 (0.3H, d, J = 15Hz)
No. 37: 3-[(E) -2-amidino-3-hydroxyprop-1-enylthio] -7- [2- (2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2 -Hydroxyiminoacetamide] -3-cephem-4-carboxylic acid
IR (KBr) cm -1 1775,1675,1655
NMR (D 2 O) δ value;
3.74 (1H, d, J = 17Hz), 3.90 (1H, d, J = 17Hz), 4.30 (2H, s), 5.23 (1H, d, J = 5Hz), 5.85 (1H, d, J = 5Hz) , 7.49 (1H, s)
No. 38: 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-[(Z) -3-methoxyiminoprop-1-enylthio] -3 -Cephem-4-carboxylic acid sodium salt
IR (KBr) cm -1 1765, 1655, 1610
NMR (D 2 O) δ value;
3.20-4.10 (5H, m), 5.34 (1H, d, J = 5Hz), 5.83 (1H, d, J = 5Hz), 6.00-7.40 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 11Hz)
No. 39: 3-[(Z) -3-Cyano-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
IR (KBr) cm -1 1750,1645
NMR (D 2 O) δ value;
3.52 (1H, d, J = 18Hz), 3.68 (2H, s), 3.78 (1H, d, J = 18Hz), 5.12 (1H, d, J = 5Hz), 5.60 (1H, d, J = 5Hz) , 6.35 (1H, d, J = 10Hz), 6.52 (1H, d, J = 10Hz), 7.37 (5H, s)
[0079]
Example 40
Dissolve 250 mg of 3-[(E) -2-t-butoxycarbonylaminomethyl-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 2.5 ml of anisole After adding 2.5 ml of trifluoroacetic acid under ice cooling, the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, diethyl ether is added to the resulting residue, and the precipitated crystals are collected. After adding 10 ml of 20% acetonitrile aqueous solution to the obtained crystals, the pH is adjusted to 7 with sodium bicarbonate, and the solvent is concentrated to about 5 ml under reduced pressure. When the obtained concentrated liquid is purified by reverse phase column chromatography (eluent: 20% aqueous acetonitrile), 3-[(E) -2-aminomethyl-3-hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7- 40 mg of phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid are obtained.
IR (KBr) cm -1 1765,1655
NMR (D 2 O) δ value;
3.20-4.00 (6H, m), 5.09 (1H, d, J = 5Hz), 5.58 (1H, d, J = 5Hz), 6.86 (0.5H, s), 6.92 (0.5H, s), 7.34 (5H , s), 7.79 (0.5H, s), 8.14 (0.5H, s)
[0080]
In the same manner, the following compound is obtained.
No. 41: 3-[(E) -2- [N- (2-hydroxyethyl)] amidinoethenylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
IR (KBr) cm -1 1770,16501615
NMR (D 2 O-CD Three CN) δ value;
3.10-4.00 (8H, m), 5.15 (1H, d, J = 5Hz), 5.59 (1H, d, J = 5Hz), 5.92 (1H, d, J = 15Hz), 7.34 (5H, s), 7.56 (1H, d, J = 15Hz)
No. 42: 3-[(E) -2- [N- (2-aminoethyl)] amidinoethenylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
IR (KBr) cm -1 1775,1655
NMR (D 2 O + CD Three CN) δ value;
3.50-4.00 (8H, m)), 5.19 (1H, d, J = 5Hz), 5.58 (1H, d, J = 5Hz), 5.93 (1H, d, J = 16Hz), 7.37 (5H, s), 7.67 (1H, d, J = 16Hz)
[0081]
Example 43
(E) 350 mg of 1-amidino-2-triphenylmethylthioethylene is dissolved in 4 ml of methanol and 1 ml of tetrahydrofuran, and a solution of 220 mg of silver nitrate in 8 ml of methanol is added at room temperature, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. The precipitated crystals are collected by filtration to obtain a silver salt of (E) -1-amidino-2-mercaptoethylene. This silver salt is suspended in 10 ml of acetonitrile, and 300 mg of sodium iodide is added under ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes. Next, 430 mg of 7- (3-chlorothiophen-2-yl) acetamido-3-methanesulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is added under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water are added to the reaction solution, and the insoluble material is filtered through Celite, and then the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is dissolved in 2 ml of methylene chloride and 1 ml of anisole, and 1 ml of trifluoroacetic acid is added under ice-cooling, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, diethyl ether is added to the resulting residue, and the precipitated crystals are collected. After adding 10 ml of 20% acetonitrile aqueous solution to the crystals, the pH is adjusted to 7 with sodium bicarbonate, and the solvent is concentrated to about 5 ml under reduced pressure. If the obtained concentrated liquid was purified by reverse phase column chromatography (eluent: 10% acetonitrile aqueous solution), 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- (3-chlorothiophen-2-yl ) 51 mg of acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained.
IR (KBr) cm -1 1775, 1650, 1610
NMR (d 6 -DMSO) δ value;
3.60-3.90 (4H, m), 5.08 (1H, d, J = 5Hz), 5.59 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.02 (1H, d, J = 15Hz), 6.99 (1H, d, J = 6Hz), 7.50 (1H, d, J = 6Hz), 8.00 (1H, d, J = 15Hz), 8.70-9.40 (5H, m)
[0082]
In the same manner as in Example 43, the following compound is obtained.
No. 44: 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
IR (KBr) cm -1 1775,1655,1605
NMR (CD Three CN) δ value;
3.20-4.00 (4H, m), 5.06 (1H, d, J = 5Hz), 5.58 (1H, dd, J = 5Hz, 6Hz), 6.05 (1H, d, J = 16Hz), 7.30 (5H, s) , 8.01 (1H, d, J = 16Hz)
No. 45: 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- (2-phenyl-2-sulfo) acetamide-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
IR (KBr) cm -1 1775,1765,1675,1610
NMR (D 2 O) δ value;
3.48 (1H, d, J = 18Hz), 3.82 (1H, d, J = 18Hz), 5.06 (1H, s), 5.29 (1H, d, J = 5Hz), 5.66 (1H, d, J = 5Hz) , 5.89 (1H, d, J = 16Hz), 7.30-7.80 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 16Hz)
No. 46: 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- (3-thienyl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
IR (KBr) cm -1 1775,1665
NMR (d 6 -DMSO) δ value;
3.50-4.00 (4H, m), 5.01 (1H, d, J = 5Hz), 5.61 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.13 (1H, d, J = 16Hz), 7.06 (1H, d, J = 5Hz), 7.27 (1H, s), 7.46 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 16Hz), 8.80-9.20 (5H, m)
No. 47: 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- (2-chlorophenyl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
IR (KBr) cm -1 1775,1655,1610
NMR (d 6 -DMSO) δ value;
3.60-3.90 (4H, m), 5.08 (1H, d, J = 5Hz), 5.58 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 5.98 (1H, d, J = 15Hz), 7.20-7.60 (4H, m), 8.00 (1H, d, J = 15Hz), 8.60-9.20 (5H, m)
No. 48: 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- (1-indanyl) amino-3-cephem-4-carboxylic acid
IR (KBr) cm -1 1775,1655,1605
NMR (D 2 O + CD Three CN) δ value;
2.10-3.70 (7H, m), 5.12 (1H, d, J = 5Hz), 5.60 (1H, d, J = 5Hz), 5.95 (1H, d, J = 15Hz), 7.20-7.40 (4H, m) , 7.68 (1H, d, J = 15Hz)
No. 49: 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- (2-propynyl) thioacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
IR (KBr) cm -1 1770,1655
NMR (D 2 O) δ value;
2.30-3.90 (7H, m), 5.11 (1H, d, J = 5Hz), 5.60 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.05 (1H, d, J = 15Hz), 8.01 (1H, d, J = 15Hz), 8.60-9.20 (5H, m)
No. 50: 3- [3-Hydroxyiminoprop-1-enylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
IR (KBr) cm -1 1765, 1655, 1605
NMR (D 2 O) δ value;
3.40-3.80 (4H, m), 5.07 (1H, d, J = 5Hz), 5.54 (1H, d, J = 5Hz), 6.00-8.20 (8H, m)
[0083]
Example 51
3-[(E) -2-Amidinoethenylthio] -7- [2- (2-benzyloxycarbonylamino-5-fluorothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3- Cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 50 mg is dissolved in 1.5 ml of anisole, and 84 mg of aluminum chloride is added under ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 1.5 hours. The reaction mixture is added to a mixture of 10 ml of ethyl acetate, 10 ml of acetonitrile and 10 ml of water under ice-cooling while maintaining the pH at 7 with sodium hydrogen carbonate, and the insoluble material is filtered through Celite, and the aqueous layer is separated. The separated aqueous layer is concentrated to about 5 ml of solvent under reduced pressure. If the obtained concentrate is purified by reverse phase column chromatography (eluent: 10% acetonitrile aqueous solution), 3-[(E) -2-amidinoethenylthio] -7- [2- (2-amino-5) -Fluorothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid 8 mg is obtained.
IR (KBr) cm -1 1775,1675,1610
NMR (D 2 O + CD Three CN) δ value;
3.49 (1H, d, J = 18Hz), 3.84 (1H, d, J = 18Hz), 3.98 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 5Hz), 5.79 (1H, d, J = 5Hz) , 5.89 (1H, d, J = 15Hz), 7.67 (1H, d, J = 15Hz)
[0084]
In the same manner, the following compound is obtained.
No. 52: 3-[(E) -2-Amidino-3-hydroxyprop-1-enylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid
IR (KBr) cm -1 1775,1655
NMR (D 2 O) δ value;
3.52 (1H, d, J = 18Hz), 3.67 (2H, s), 3.88 (1H, d, J = 18Hz), 4.42 (2H, s), 5.18 (1H, d, J = 5Hz), 5.65 (1H , d, J = 5Hz), 7.28 (5H, s), 7.50 (1H, s)
Claims (12)
で表わされるセファロスポリン誘導体またはその塩。
A cephalosporin derivative represented by the formula:
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