JP4028607B2 - Novel cephalosporin derivatives or salts thereof - Google Patents

Description

［式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいアルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシまたは複素環式基を；Ａは、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはヒドロキシイミノ基またはアルコキシイミノ基で置換されていてもよいメチレン基を；Ｒ²は、ハロゲン原子、シアノ基、アミジノ基、グアニジノ基、アジド基、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アシル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、アルコキシイミノ、ウレイド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルもしくはスルファモイル基または保護されていてもよいアミノ、イミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシイミノもしくはカルボキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいピリミジニル、キナゾリニル、プリニル、ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジニル、［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニルまたはプテリジニル基を；Ｒ³は、保護されていてもよいカルボキシル基またはカルボキシラート基を；ｎは、０または１をそれぞれ示す。］で表されるセファロスポリン誘導体またはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有するセファロスポリン系抗生物質が多く開発されてきているが、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対する抗菌活性についてはいまだ不十分である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況下において、ＭＲＳＡに対して強い抗菌活性を有するセファロスポリン誘導体の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、セファロスポリン環の３位に、ピリミジニルチオ、キナゾリニルチオ、プリニルチオ、ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニルチオ、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジニルチオ、［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニルチオまたはプテリジニルチオ基を有する一般式［１］で表される新規なセファロスポリン誘導体またはその塩が、ＭＲＳＡに対して強い抗菌活性を有しており、人および動物に対する医薬品として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った．
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特に断らない限り、ハロゲン原子とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびウンデシルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-12アルキル基を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-5アルキル基を；アルケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどのＣ_2-12アルケニル基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基を；アシル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリルなどのＣ_2-5アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナフトイルなどのアロイル基を；アリール基とは、フェニルおよびナフチル基などを；
【０００６】
アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシおよびウンデシルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-12アルキル−Ｏ−基を；低級アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-5アルキル−Ｏ−基を；アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオおよびウンデシルチオなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-12アルキル−Ｓ−基を；低級アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-5アルキル−Ｓ−基を；アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシルアミノ、ウンデシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノおよびエチルブチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-12アルキル基で置換されたアミノ基を；低級アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノおよびエチルブチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-5アルキル基で置換されたアミノ基を；
【０００７】
アリールチオ基とは、例えば、フェニルチオおよびナフチルチオなどのアリール−Ｓ−基を；アリールオキシ基とは、例えば、フェニルオキシおよびナフチルオキシなどのアリール−Ｏ−基を；アルコキシイミノ基とは、例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ、プロポキシイミノ、イソプロポキシイミノ、n-ブトキシイミノ、sec-ブトキシイミノ、イソブトキシイミノ、tert-ブトキシイミノ、ペンチルオキシイミノ、ヘキシルオキシイミノ、ヘプチルオキシイミノ、オクチルオキシイミノ、ノニルオキシイミノ、デシルオキシイミノおよびウンデシルオキシイミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-12アルキル−Ｏ−イミノ基を；イミノアルキル基とは、例えば、イミノメチル、１−イミノエチル、１−イミノプロピル、２−イミノプロピル、１−イミノブチル、２−イミノブチルおよび１−イミノペンチルなどのイミノ基が置換した直鎖状のＣ_1-5アルキル基を；
【０００８】
アルキルスルフィニル基とは、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、ノニルスルフィニル、デカニルスルフィニルおよびウンデカニルスルフィニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-12アルキル−ＳＯ−基を；アルキルスルホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、デカニルスルホニルおよびウンデカニルスルホニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-12アルキル−ＳＯ₂−基を；
【０００９】
アルコキシカルボニル基とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニルおよびウンデシルオキシカルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-12アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を；
【００１０】
複素環式基とは、たとえば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、１,２,４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プルニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜６員複素環式基または縮合複素環式基を；それぞれ意味する。
【００１１】
以下、一般式［１］の化合物を詳細に説明する。
Ｒ¹のアルキルチオ基、低級アルキルチオ基、アリール基、アリールチオ基、アリールオキシ基、フェニル基、フェニルオキシ基、複素環式基、チエニル基、チアゾリル基およびチアジアゾリル基；Ｒ²のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アシル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、アルコキシイミノ、ウレイド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびスルファモイル基の置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいイミノ基および低級アルコキシ基が挙げられる。
【００１２】
本発明化合物およびその製造中間体が、アミノ基、イミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシイミノ基およびカルボキシル基を有する場合に用いられる保護基としては、従来、セフェム系化合物の分野で通常知られているアミノ保護基、ヒドロキシル保護基およびカルボキシル保護基が挙げられる。具体的には、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス［Protective Groups in Organic Synthesis セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodora.W.Green)著、(1981年)ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.)］および特公昭60-52755号などに記載されている以下の様なものが挙げられる。
【００１３】
アミノ保護基としては、通常アミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、o−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリフェニルメチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メチルスルホニルおよびp−トリルスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキル−ホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基並びにトリメチルシリルなどのアルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１４】
ヒドロキシル保護基としては、通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、２−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メチルスルホニルおよびp−トリルスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルおよびジフェニルメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１５】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジルおよびビス(p−メトキシフェニル)メチルなどのアルアルキル基；アセチルメチル，ベンゾイルメチル、p−ニトロベンゾイルメチル、p−ブロモベンゾイルメチルおよびp−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル，プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアルキルカルボニルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級アルケニル基並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルおよびジフェニルメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１６】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基のような塩基性基またはカルボキシル、スルホもしくはヒドロキシル基などの酸性基における塩または分子内塩が挙げられる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸もしくはナフタレン−１,５−ジスルホン酸などのスルホン酸類との塩；またはグルタミン酸もしくはアスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩などが、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジンもしくはＮ−メチルモルホリンなどの含窒素有機塩基との塩；またはリジンもしくはアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
また、一般式［１］の化合物およびその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、すべての水和物、溶媒和物および種々の結晶形をも包含するものである。
【００１７】
本発明化合物のうち、Ｒ¹が、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルチオ、フェニル、フェニルオキシもしくはチエニル基、ハロゲン原子もしくはアミノ基で置換されていてもよいチアゾリル基またはアミノ基で置換されていてもよいチアジアゾリル基；Ａが、保護されていてもよいヒドロキシもしくはヒドロキシイミノ基またはアルコキシイミノ基で置換されていてもよいメチレン基；Ｒ²が、シアノ基、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルキルアミノ基または保護されていてもよいアミノもしくはヒドロキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいピリミジニル、キナゾリニル、プリニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニルまたはプテリジニル基である化合物が好ましく、Ｒ¹が、ハロゲン原子で置換された低級アルキルチオ基、フェニル基またはハロゲン原子もしくはアミノ基で置換されていてもよいチアゾリル基；Ｒ²が、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキルもしくは低級アルキルアミノ基または保護されていてもよいアミノもしくはヒドロキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいピリミジニル、キナゾリニル、プリニル、ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニルまたはプテリジニル基である化合物がさらに好ましい。
【００１８】
・３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・７−フェニルアセトアミド−３−（ピリミジン−２−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−メチルピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
【００１９】
・３−（４，６−ジアミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−［４−（１−イミノエチルアミノ）ピリミジン−２−イルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（５−シアノピリミジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・７−フェニルアセトアミド−３−（プリン−６−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（６−アミノプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
【００２０】
・３−（２−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（６−ヒドロキシプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（２−ヒドロキシプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（９−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・７−フェニルアセトアミド−３−（ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
【００２１】
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−ヒドロキシキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（２−アミノプテリジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（５−アミノ［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−７−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
【００２２】
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
【００２３】
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−フェニルオキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−（チオフェン−２−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
【００２４】
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。本発明化合物は、例えば、次に示す製造法に従って合成することができる。
【００２５】
【式１】

【００２６】
【式２】

【００２７】
【式３】

【００２８】
［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａおよびｎは、それぞれ、前記したと同様の意味を有し、Ｒ⁴は、水素原子またはアミノ保護基を；並びにＸは、脱離基を、それぞれ示す。］
Ｒ⁴のアミノ保護基としては、ＡおよびＲ²で説明したと同様のアミノ保護基が挙げられる。
Ｘの脱離基としては、ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどの低級アルキルスルホニルオキシ基；トリフルオロメチルスルホニルオキシなどのハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基およびp−トリルスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００２９】
一般式［１ａ］、［１ｂ］、［２］、［３］、［４］、［５］および［６］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したものと同様の塩が挙げられる。
【００３０】
一般式［４］の化合物またはその塩の反応性誘導体としては、例えば、トリメチルシラニル、ジメチルシランジイル、イソプロピルジメチルシラニル、トリメトキシシラニル、ジメトキシメチルシラニル、ジメチルメトキシシラニルもしくはジメトキシシランジイルなどの有機シリル基またはジメトキシホスフィニル、１,３,２−ジオキソホスホラン−２−イル、４−メチル−１,３,２−ジオキソホスホラン−２−イルもしくは１,３,２−ジオキソホスホリナン−２−イルなどの有機リン基が反応部位であるアミノ基に結合した化合物などが挙げられる。
【００３１】
一般式［５］の化合物またはその塩の反応性誘導体としては、例えば、特開昭59-93085号などに記載の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活性エステル、活性チオロエステルもしくは酸アジドまたは一般式［５］の化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。
つぎに、一般式［１］の化合物またはその塩の製造法について、詳細に説明する。
【００３２】
製造法１
一般式［２］の化合物またはその塩を、塩基もしくは脱酸剤の存在下または不存在下、一般式［３］の化合物またはその塩と反応させることによって、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。
この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシド；１,３−ジメチルイミダゾリジノン；ヘキサメチルリン酸トリアミド；並びにアセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ、ナトリウム メトキシド、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、テトラメチルグアニジン、リチウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンまたは１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネンなどが挙げられる。
【００３３】
また、必要に応じて用いられる脱酸剤としては、例えば、プロピレンオキシドなどが挙げられる。
一般式［３］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、等モル以上である。
また、必要に応じて用いられる塩基および脱酸剤の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０.５〜２倍モルおよび等モル以上である。
また、反応温度および反応時間は、特に限定されないが、通常、−２０℃〜１００℃で、５分〜５０時間実施すればよい．
【００３４】
製造法２
一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体を、塩基の存在下または不存在下、一般式［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体と反応させることにより、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。
この反応で用いられる溶媒としては、製造法１で説明したと同様の溶媒が挙げられる。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム、ナトリウム メトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、ジシクロヘキシルアミン、２,６−ルチジン、テトラメチルグアニジン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、１,８−ジアザビシクロ[５．４．０］−７−ウンデセンおよび１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]−５−ノネンなどの有機塩基；もしくは水素化ナトリウム、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
【００３５】
一般式［５］の化合物を遊離酸またはその塩の状態で使用するには、適切な縮合剤を用いる。
このような縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミドが挙げられる。
一般式［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体の使用量は、一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体に対して、０.９倍モル以上、好ましくは、０.９〜１.５倍モルである。
必要に応じて用いられる塩基および縮合剤の使用量は、一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体に対して、それぞれ、0.5〜２倍モルおよび等モル以上である。
反応温度および反応時間は、特に限定されないが、通常、−５０〜８０℃で、５分〜３０時間実施すればよい。
【００３６】
製造法３
（１）異性化
一般式［６］の化合物またはその塩を、塩基と反応させることにより、一般式［１ｂ］の化合物またはその塩を得ることができる．この反応は、例えば、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Am.Chem.Soc.）第88巻、第852〜853頁（1966年）に記載の方法またはそれに準じた方法によって実施することができる。
【００３７】
（２）酸化・還元
また、別法として、一般式［６］の化合物またはその塩を、従来セフェム系化合物の分野で通常用いられている酸化反応に付すことによって、一般式［１ａ］の化合物またはその塩に誘導し、ついで一般式［１ａ］の化合物またはその塩を、従来セフェム系化合物の分野で通常用いられている還元反応に付すことにより、一般式［１ｂ］の化合物またはその塩を得ることもできる。
これらの酸化・還元反応は、例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）第35巻、第2430〜2433頁（1970年）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー［J.Chem.Soc.(C)］第1142〜1151頁（1966年） および特開昭52-48683号 などに記載の方法またはそれらに準じた方法によって実施することができる。
【００３８】
上で述べた製造法における一般式［４］または［５］の化合物もしくはそれらの塩あるいはそれらの反応性誘導体；および一般式［２］、［３］または［６］の化合物もしくはそれらの塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また、すべての水和物、溶媒和物および種々の結晶形を使用することができる。
このようにして得られた本発明の一般式［１］の化合物もしくはその塩は、抽出、晶出、再結晶、およびカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
【００３９】
次いで、本発明の化合物を製造するための原料である一般式［２］の化合物またはその塩；一般式［３］の化合物またはその塩；一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体；および一般式［６］の化合物またはその塩の製造法について説明する。
【００４０】
（イ）製造法１における原料化合物である一般式［２］の化合物またはその塩は、公知方法またはそれらに準じた方法にしたがって製造することができるが、具体的には、例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)第54巻、第4962〜4966頁（1989年）、同第59巻、第1606〜1607頁（1994年）、ピュアー・アンド・アプライド・ケミストリー（Pure Appl.Chem.)第59巻、第1041〜1046頁（1987年）などに記載の方法またはそれらに準じた方法にしたがって得ることができる。
【００４１】
（ロ）製造法１における原料化合物である一般式［３］の化合物またはその塩は、公知方法またはそれらに準じた方法にしたがって製造することができるが、具体的には、例えば、ケミカル・ファルマシューティカル・ブレティン(Chem.Pharm.Bull.)第25巻、第1811〜1821頁（1977年）などに記載の方法またはそれらに準じた方法にしたがって得ることができる。
また、これらの文献に記載の反応の他に、さらに、通常のアルキル化反応、置換反応、アシル化反応、酸化反応、還元反応などを応用し、さらに他の目的の原料化合物へ誘導することができる。
【００４２】
（ハ）製造法２における原料化合物である一般式［４］もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体；製造法３における原料化合物である一般式［６］の化合物またはその塩は、製造法１および自体公知の方法を組み合わせて製造することができる。
【００４３】
以上、説明した本発明化合物の製造法および原料化合物の製造法において、反応部位以外に、アミノ基、あるいはヒドロキシル基などの活性基を有する場合、予めこれらの基を常法にしたがって保護しておき、反応後に常法にしたがって脱離してもよい。また、反応終了後、反応目的物は単離することなく、そのままつぎの反応に用いることもでき、また、抽出、晶出、再結晶、およびカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製してもよい。
【００４４】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、通常の医薬担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは、常法にしたがって、錠剤、軟もしくは硬カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または皮下、筋肉、静脈内もしくは点滴注射剤などの形態で経口または非経口投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（例えば、注射、点滴または直腸部位への投与など）投与により、１日当たり0.1〜100mg/kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００４５】
次に，本発明の代表的化合物の抗菌作用について説明する．
試験方法
日本化学療法学会標準法［ケモテラピー(CHEMOTHERAPY)第29巻、第１号、第76〜79頁(1981年)］に準じ、増殖用培地で一夜培養した試験菌を10⁶cells/mlに調整し、その１白金耳を、薬剤を含むミュラー ヒントン アガー(Mueller Hinton agar) 培地（Difco社製）に接種し、37℃で18〜20時間培養した後、菌の発育の有無を 観察し、菌の発育が阻止された最小限度の薬剤濃度をもってＭＩＣ（μg/ml）とした。その結果を表１に示す。
【００４６】
【表１】

【００４７】
次に，本発明化合物の製造法を、具体的に参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル（BW-127ZH;富士シリシア化学社製）を、さらに逆相カラムクロマトグラフィーにおける担体は、LC-SORB SP-B-ODS（ケムコ社製）を、それぞれ用いた。また、溶離液における混合比は、すべて容量比である。なお、表中の略号は以下の意味を有する。
Ｐｈ：フェニル
【００４８】
参考例１
７−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル6.00gを塩化メチレン180mlおよびアセトニトリル180mlの混合溶媒に懸濁させ、氷冷下m-クロロ過安息香酸(純度70%)2.30gを加えた後、20℃で90分間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、析出結晶を濾取すれば、７−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド5.70gを得る。
IR(KBr)cm^-1；1795,1735,1685
【００４９】
参考例２
７−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル2.00gを塩化メチレン40mlに懸濁させ、-30℃でピリジン750mgおよび五塩化リン1.32gを加え、氷冷下１時間攪拌した後、-20℃でメタノール12mlを加え、氷冷下30分間攪拌する。反応液に水40mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層に水40mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にテトラヒドロフラン40ml、（ジフルオロメチルチオ）酢酸450mg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール480mgおよびジシクロヘキシルカルボジイミド650mgを順次加え、20℃で13時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン:酢酸エチル＝4:1）で精製すれば、７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.47gを得る。
IR(KBr)cm^-1；1790,1730,1695
【００５０】
同様にして以下の化合物を得る。
・７−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1780,1735,1680
・７−［（Ｒ）−２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセトアミド］−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1790,1735,1695
【００５１】
参考例３
７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.47gを塩化メチレン30mlに溶解させ、氷冷下m-クロロ過安息香酸(純度70%)500mgを加えた後、同温度で10分間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン:酢酸エチル＝1:1）で精製すれば、７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド780mgを得る。
IR(KBr)cm^-1；1800,1735,1660
【００５２】
同様にして以下の化合物を得る。
・７−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1800,1735,1670
・７−［（Ｒ）−２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセトアミド］−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1805,1730,1675
【００５３】
実施例１
４−アミノピリミジン−２−チオール39mgをメタノール1mlに懸濁させ、氷冷下28%(W/W)ナトリウムメトキシドのメタノール溶液59mgを加えた後、同温度で10分間攪拌する。次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド2mlを加え、-30℃で７−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド200mgを加えた後、-10℃で10分間攪拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、2N塩酸でpH5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、析出晶を濾取すれば、３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド160mgを得る。
IR(KBr)cm^-1；1795,1735,1685
【００５４】
実施例２〜２０
実施例１と同様にして表２〜表４の化合物を得る。
【００５５】
【表２】

【００５６】
【表３】

【００５７】
【表４】

【００５８】
以下に表中のNo.2からNo.20の化合物の名称と物性を示す。
No.２；７−フェニルアセトアミド−３−（ピリミジン−２−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1790,1710,1660
No.３；３−（４−メチルピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1785,1720,1650
No.４；３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1800,1735,1665
No.５；３−（４−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1800,1735,1660
No.６；３−（４，６−ジアミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1800,1735,1685
No.７；３−［４−（１−イミノエチルアミノ）ピリミジン−２−イルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1800,1735,1670
【００５９】
No.８；３−（５−シアノピリミジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1790,1735,1655
No.９；７−フェニルアセトアミド−３−（プリン−６−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1800,1735,1685
No.10；３−（６−アミノプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1795,1735,1655
No.11；３−（２−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1795,1675,1635
No.12；３−（６−ヒドロキシプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1790,1735,1685
No.13；３−（２−ヒドロキシプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1800,1735,1655
【００６０】
No.14；３−（９−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1800,1735,1685
No.15；７−フェニルアセトアミド−３−（ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1795,1735,1655
No.16；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1795,1735,1655
No.17；３−（４−ヒドロキシキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1790,1735,1685
No.18；３−（４−アミノキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1795,1730,1670
No.19；３−（２−アミノプテリジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1795,1735,1670
No.20；３−（５−アミノ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−７−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1800,1735,1655
【００６１】
実施例２１
４−アミノピリミジン−２−チオール63mgをメタノール2mlに懸濁させ、氷冷下28%(W/W)ナトリウムメトキシドのメタノール溶液96mgを加えた後、同温で10分間攪拌する。次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド4mlおよびテトラヒドロフラン1mlを加え、-30℃で７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−メチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル500mgを加えた後、20℃で2時間攪拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取すれば、３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルおよび３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの混合物380mgを得る。
IR(KBr)cm^-1；1785,1720
【００６２】
実施例２２
実施例２１と同様にして次の化合物を得る。
３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルおよび３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの混合物
IR(KBr)cm^-1；1785,1750,1720,1685
【００６３】
実施例２３
３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルおよび３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの混合物380mgを塩化メチレン5mlに溶解させ、氷冷下m-クロロ過安息香酸(純度70%)67mgを加えた後、同温で15分間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル）で精製すれば、３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド90mgを得る。
IR(KBr)cm^-1；1800,1720
【００６４】
実施例２４
実施例２３と同様にして次の化合物を得る。
・３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1800,1720,1685
【００６５】
実施例２５
４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−チオール77mgをメタノール2mlに懸濁させ、氷冷下28%(W/W)ナトリウムメトキシドのメタノール溶液88mgを加えた後、同温度で10分間攪拌する。次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド5mlを加え、-30℃で７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド300mgを加えた後、-10℃で10分間攪拌する。反応液を酢酸エチル30mlおよび水30mlの混合液に加え、2N塩酸でpH5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取すれば、３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド180mgを得る。
IR(KBr)cm^-1；1785,1730,1655
【００６６】
実施例２６
実施例２５と同様にして次の化合物を得る。
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1800,1735,1685
【００６７】
実施例２７
実施例２５と同様にして次の化合物を得る。
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｒ）−２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセトアミド）］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm^-1；1800,1730,1635
【００６８】
実施例２８
３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド160mgをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド2mlに溶解させ、-30℃で三塩化リン87mgを加えた後、同温度で１分間攪拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、析出晶を濾取すれば、３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル120mgを得る。
IR(KBr)cm^-1；1780,1720,1670
【００６９】
実施例２９〜５０
実施例２８と同様にして表５〜表８の化合物を得る。
【００７０】
【表５】

【００７１】
【表６】

【００７２】
【表７】

【００７３】
【表８】

【００７４】
以下に表中のNo.29からNo.50の化合物の名称と物性を示す。
No.29；７−フェニルアセトアミド−３−（ピリミジン−２−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1785,1705,1660
No.30；３−（４−メチルピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1790,1730,1660
No.31；３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1795,1735,1685
No.32；３−（４−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1790,1735,1655
No.33；３−（４，６−ジアミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1785,1735,1670
No.34；３−［４−（１−イミノエチルアミノ）ピリミジン−２−イルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1790,1740,1685
【００７５】
No.35；３−（５−シアノピリミジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1790,1735,1655
No.36；７−フェニルアセトアミド−３−（プリン−６−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1785,1735,1675
No.37；３−（６−アミノプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1790,1735,1675
No.38；３−（２−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1790,1735,1675
No.39；３−（６−ヒドロキシプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1790,1735,1685
No.40；３−（２−ヒドロキシプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1790,1735,1650
No.41；３−（９−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1790,1735,1670
No.42；７−フェニルアセトアミド−３−（ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1790,1735,1670
【００７６】
No.43；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1785,1735,1660
No.44；３−（４−ヒドロキシキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1795,1735,1685
No.45；３−（４−アミノキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1785,1730,1655
No.46；３−（２−アミノプテリジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1790,1735,1670
No.47；３−（５−アミノ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−７−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1790,1735,1685
No.48；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1785,1735,1655
No.49；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1790,1735,1655
No.50；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｒ）−２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1790,1730,1635
【００７７】
実施例５１
３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド90mgをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド2mlに溶解させ、-40℃で三塩化リン29mgを加えた後、-20℃で30分間攪拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取すれば、３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル90mgを得る。
IR(KBr)cm^-1；1790,1715,1655
【００７８】
実施例５２
実施例５１と同様にして次の化合物を得る。
・３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm^-1；1785,1720,1655
【００７９】
実施例５３
３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル120mgを塩化メチレン2.5mlおよびアニソール0.5mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸2.5mlを加えた後、同温で10分間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテル10mlを加えた後、析出晶を濾取する。この析出晶を10％アセトニトリル水溶液20mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH７に調整し、減圧下に溶媒を約半量に濃縮する。濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；15%アセトニトリル水溶液）で精製すれば、３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム23mgを得る。
IR(KBr)cm^-1；1770,1620
NMR(D₂O)δ値；3.54(1H,d,J=17Hz),3.70(2H,s),3.89(1H,d,J=17Hz),5.21(1H,d,J=5Hz),5.65(1H,d,J=5Hz),6.36(1H,d,J=6Hz),7.35(5H,s),7.92(1H,d,J=6Hz)
【００８０】
実施例５４〜７４
実施例５３と同様にして表９〜表１２の化合物を得る。
【００８１】
【表９】

【００８２】
【表１０】

【００８３】
【表１１】

【００８４】
【表１２】

【００８５】
以下に表中のNo.54からNo.74の化合物の名称と物性を示す。
No.54；７−フェニルアセトアミド−３−（ピリミジン−２−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1770,1670,1615
NMR(D₂O)δ値；3.53(1H,d,J=18Hz),3.70(2H,s),3.85(1H,d,J=18Hz),5.24(1H,d,J=5Hz),5.67(1H,d,J=5Hz),7.10〜7.60(6H,m),8.57(2H,d,J=5Hz)
No.55；３−（４−メチルピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1770,1655,1610
NMR(D₂O)δ値；2.45(3H,s),3.52(1H,d,J=18Hz),3.70(2H,s),3.85(1H,d,J=18Hz),5.26(1H,d,J=5Hz),5.66(1H,d,J=5Hz),7.12(1H,d,J=5Hz),7.37(5H,s),8.37(1H,d,J=5Hz)
No.56；３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1770,1660,1615
NMR(D₂O)δ値；3.50(1H,d,J=17Hz),3.70(2H,s),3.89(1H,d,J=17Hz),5.25(1H,d,J=5Hz),5.66(1H,d,J=5Hz),6.26(1H,d,J=7Hz),7.35(5H,s),7.92(1H,d,J=7Hz)
No.57；３−（４−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1775,1630
NMR(D₂O)δ値；3.52(1H,d,J=17Hz),3.69(2H,s),3.84(1H,d,J=17Hz),5.21(1H,d,J=5Hz),5.24(1H,s),5.67(1H,d,J=5Hz),7.37(5H,s)
No.58；３−（４,６−ジアミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1765,1620
NMR(D₂O)δ値；3.59(1H,d,J=17Hz),3.70(2H,s),3.83(1H,d,J=17Hz),5.21(1H,d,J=5Hz),5.49(1H,s),5.65(1H,d,J=5Hz),7.38(5H,s)
No.59；３−［４−（１−イミノエチルアミノ）ピリミジン−２−イルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1770,1615
NMR(D₂O)δ値；2.23(3H,s),3.43(1H,d,J=17Hz),3.71(2H,s),3.78(1H,d,J=17Hz),5.19(1H,d,J=5Hz),5.61(1H,d,J=5Hz),6.78(1H,d,J=6Hz),7.37(5H,s),8.37(1H,d,J=6Hz)
【００８６】
No.60；３−（５−シアノピリミジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1775,1670,1655
NMR(D₂O)δ値；3.48(1H,d,J=18Hz),3.70(2H,s),3.96(1H,d,J=18Hz),5.28(1H,d,J=5Hz),5.70(1H,d,J=5Hz),7.37(5H,s),8.84(1H,s),9.00(1H,s)
No.61；７−フェニルアセトアミド−３−（プリン−６−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1770,1655
NMR(D₂O)δ値；3.46(1H,d,J=18Hz),3.69(2H,s),3.86(1H,d,J=18Hz),5.29(1H,d,J=5Hz),5.68(1H,d,J=5Hz),7.35(5H,s),8.41(1H,s),8.67(1H,s)
No.62；３−（６−アミノプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1770,1635
NMR(D₂O)δ値；3.59(1H,d,J=17Hz),3.70(2H,s),3.90(1H,d,J=17Hz),5.25(1H,d,J=5Hz),5.67(1H,d,J=5Hz),7.37(5H,s),8.05(1H,s)
No.63；３−（２−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1775,1610
NMR(D₂O)δ値；3.45(1H,d,J=17Hz),3.68(2H,s),3.85(1H,d,J=17Hz),5.24(1H,d,J=5Hz),5.66(1H,d,J=5Hz),7.34(5H,s),8.03(1H,s)
No.64；３−（６−ヒドロキシプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1770,1685,1615
NMR(D₂O)δ値；3.54(1H,d,J=17Hz),3.69(2H,s),3.86(1H,d,J=17Hz),5.25(1H,d,J=5Hz),5.67(1H,d,J=5Hz),7.35(5H,s),8.09(1H,s)
No.65；３−（２−ヒドロキシプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1770,1615
NMR(D₂O)δ値；3.54(1H,d,J=17Hz),3.72(2H,s),3.91(1H,d,J=17Hz),5.30(1H,d,J=5Hz),5.69(1H,d,J=5Hz),7.38(5H,s),8.01(1H,s)
No.66；３−（９−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1770,1635
NMR(D₂O)δ値；3.53(1H,d,J=17Hz),3.70(2H,s),3.91(1H,d,J=17Hz),5.31(1H,d,J=5Hz),5.69(1H,d,J=5Hz),7.37(5H,s),8.30(1H,s),8.63(1H,s)
No.67；７−フェニルアセトアミド−３−（ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1770,1655
NMR(D₂O)δ値；3.49(1H,d,J=18Hz),3.71(2H,s),3.89(1H,d,J=18Hz),5.31(1H,d,J=5Hz),5.70(1H,d,J=5Hz),7.37(5H,s),8,34(1H,s),8.64(1H,s)
【００８７】
No.68；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1770,1645
NMR(D₂O)δ値；3.57(1H,d,J=18Hz),3.68(2H,s),3.85(1H,d,J=18Hz),5.23(1H,d,J=5Hz),5.67(1H,d,J=5Hz),7.34(5H,s),7.98(1H,s)
No.69；３−（４−ヒドロキシキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1770,1665
NMR(D₂O)δ値；3.45(1H,d,J=17Hz),3.66(2H,s),3.82(1H,d,J=17Hz),5.21(1H,d,J=5Hz),5.66(1H,d,J=5Hz),7.20〜8.10(4H,m),7.32(5H,s)
No.70；３−（４−アミノキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1770,1665
NMR(D₂O)δ値；3.57(1H,d,J=17Hz),3.70(2H,s),3.84(1H,d,J=17Hz),5.23(1H,d,J=5Hz),5.67(1H,d,J=5Hz),7.20〜8.10(4H,m),7.37(5H,s)
No.71；３−（２−アミノプテリジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1770,1615
NMR(D₂O)δ値；3.59(1H,d,J=17Hz),3.70(2H,s),3.93(1H,d,J=17Hz),5.30(1H,d,J=5Hz),5.70(1H,d,J=5Hz),7.36(5H,s),8.45(1H,d,J=2Hz),8.83(1H,d,J=2Hz)
No.72；３−（５−アミノ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−７−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1770,1670,1655
NMR(D₂O)δ値；3.63(1H,d,J=17Hz),3.71(2H,s),3.93(1H,d,J=17Hz),5.31(1H,d,J=5Hz),5.71(1H,d,J=5Hz),7.38(5H,s)
No.73；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1785,1735,1655
NMR(D₂O)δ値；3.64(1H,d,J=17Hz),3.71(2H,s),3.96(1H,d,J=17Hz),5.32(1H,d,J=5Hz),5.73(1H,d,J=5Hz),6.19(1H,t,J_HF=56Hz),7.12(1H,s)
No.74；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm^-1；1775,1655
NMR(D₂O)δ値；3.68(1H,d,J=17Hz),3.98(1H,d,J=17Hz),5.28(1H,d,J=5Hz),5.81(1H,d,J=5Hz),7.50(5H,s),8.05(1H,s)
【００８８】
実施例７５
３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｒ）−２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル100mgを塩化メチレン2.5mlおよびアニソール0.5mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸2.5mlを加えた後、同温で15分間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にメタノール1mlおよび1N塩酸1mlを加え、20℃で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.5に調整し、減圧下に溶媒を約半量に濃縮する。濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；5%アセトニトリル水溶液）で精製すれば、３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩5mgを得る。
IR(KBr)cm^-1；1770,1655
NMR(D₂O-CD₃CN)δ値；3.61(1H,d,J=17Hz),3.89(1H,d,J=17Hz),5.27(1H,d,J=5Hz),5.28(1H,s),5.69(1H,d,J=5Hz),7.47(5H,s),8.10(1H,s)
【００８９】
実施例７６
３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル90mgを塩化メチレン2.5mlおよびアニソール0.5mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸2.5mlを加えた後、20℃で30分間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物を90％ギ酸水溶液に溶解させた後、20℃で１時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテル10mlを加えた後、析出晶を濾取する。この析出晶を10％アセトニトリル水溶液20mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH７に調整し、減圧下に溶媒を約半量に濃縮する。濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；5%アセトニトリル水溶液）で精製すれば、７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩29mgを得る。
IR(KBr)cm^-1；1765,1665,1620
NMR(D₂O)δ値；3.60(1H,d,J=17Hz),3.92(1H,d,J=17Hz),5.36(1H,d,J=5Hz),5.92(1H,d,J=5Hz),6.35(1H,d,J=6Hz),7.92(1H,d,J=6Hz)
【００９０】
実施例７７
３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル70mgを塩化メチレン1.25mlおよびアニソール0.25mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸1.25mlを加えた後，20℃で１時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテル5mlを加えた後、析出晶を濾取する。この析出晶を10％アセトニトリル水溶液10mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH７に調整し、減圧下に溶媒を約半量に濃縮する。濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；5%アセトニトリル水溶液）で精製すれば、３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩11mgを得る。
IR(KBr)cm^-1；1785,1720,1655
NMR(D₂O)δ値；3.61(1H,d,J=17Hz),3.96(1H,d,J=17Hz),3.99(3H,s),5.35(1H,d,J=5Hz),5.84(1H,d,J=5Hz),6.37(1H,d,J=6Hz),7.03(1H,s),7.92(1H,d,J=6Hz)[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a novel cephalosporin derivative or a salt thereof.
More specifically, the following general formula [1]
[Chemical 2]

[Wherein R ¹ Is an optionally substituted alkylthio, aryl, arylthio, aryloxy or heterocyclic group; A is optionally substituted with an optionally protected amino, hydroxyl or hydroxyimino group or an alkoxyimino group A methylene group; R ² Is a halogen atom, cyano group, amidino group, guanidino group, azido group, nitro group, optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylamino, acyl, carbamoyl , Carbamoyloxy, alkoxyimino, ureido, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl or sulfamoyl group or optionally substituted amino, imino, hydroxyl, hydroxyimino or carboxyl group may be substituted. A pyrimidinyl, quinazolinyl, purinyl, pyrazolo [3,4-d] pyrimidinyl, pyrazolo [4,3-d] pyrimidinyl, [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidinyl or pteridinyl group; ^Three Represents an optionally protected carboxyl group or carboxylate group; n represents 0 or 1, respectively. ] The cephalosporin derivative represented by these, or its salt.
[0002]
[Prior art]
Many cephalosporin antibiotics having a broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity have been developed, but the antibacterial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is still insufficient.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Under such circumstances, development of a cephalosporin derivative having strong antibacterial activity against MRSA has been desired.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that pyrimidinylthio, quinazolinylthio, purinylthio, pyrazolo [3,4-d] pyrimidinylthio, pyrazolo [4, A novel cephalosporin derivative represented by the general formula [1] having a 3-d] pyrimidinylthio, [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidinylthio or pteridinylthio group or a salt thereof is And has been found to be useful as a pharmaceutical for humans and animals, and the present invention has been completed.
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In this specification, unless otherwise specified, a halogen atom is, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; and an alkyl group is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec Linear or branched C such as -butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and undecyl _1-12 An alkyl group; a lower alkyl group is, for example, linear or branched C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl and pentyl. _1-5 An alkenyl group is, for example, a C such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, etc. _2-12 An alkenyl group; a cycloalkyl group is, for example, C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. _3-6 A cycloalkyl group; an acyl group is, for example, a formyl group, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, etc. _2-5 Alkanoyl groups and aroyl groups such as benzoyl and naphthoyl; aryl groups include phenyl and naphthyl groups;
[0006]
Examples of the alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy and undecyloxy Linear or branched C _1-12 An alkyl-O- group; a lower alkoxy group is, for example, linear or branched such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and pentyloxy C _1-5 An alkylthio group means, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, n-butylthio, sec-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio, nonylthio, decylthio and Linear or branched C such as undecylthio _1-12 An alkyl-S-group; a lower alkylthio group is, for example, linear or branched, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, n-butylthio, sec-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio and pentylthio C _1-5 An alkyl-S-group; an alkylamino group is, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, n-butylamino, sec-butylamino, isobutylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino Mono- or di-C such as heptylamino, octylamino, nonylamino, decylamino, undecylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, methylethylamino, methylpropylamino and ethylbutylamino _1-12 An amino group substituted with an alkyl group; a lower alkylamino group means, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, n-butylamino, sec-butylamino, isobutylamino, tert-butylamino, pentyl Mono- or di-C such as amino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, methylethylamino, methylpropylamino and ethylbutylamino _1-5 An amino group substituted with an alkyl group;
[0007]
An arylthio group is, for example, an aryl-S-group such as phenylthio and naphthylthio; an aryloxy group is, for example, an aryl-O-group such as phenyloxy and naphthyloxy; and an alkoxyimino group is, for example, methoxy Imino, ethoxyimino, propoxyimino, isopropoxyimino, n-butoxyimino, sec-butoxyimino, isobutoxyimino, tert-butoxyimino, pentyloxyimino, hexyloxyimino, heptyloxyimino, octyloxyimino, nonyloxyimino Linear or branched C, such as decyloxyimino and undecyloxyimino _1-12 An alkyl-O-imino group; an iminoalkyl group is substituted with an imino group such as, for example, iminomethyl, 1-iminoethyl, 1-iminopropyl, 2-iminopropyl, 1-iminobutyl, 2-iminobutyl and 1-iminopentyl Linear C _1-5 An alkyl group;
[0008]
The alkylsulfinyl group is, for example, a straight chain such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulfinyl, hexylsulfinyl, heptylsulfinyl, octylsulfinyl, nonylsulfinyl, decanylsulfinyl and undecanylsulfinyl. Or branched C _1-12 An alkylsulfonyl group means, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, heptylsulfonyl, octylsulfonyl, nonylsulfonyl, decanylsulfonyl and unoxy Linear or branched C such as decanylsulfonyl _1-12 Alkyl-SO ₂ The group;
[0009]
Examples of the alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, heptyloxy Linear or branched C such as carbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl and undecyloxycarbonyl _1-12 An alkyl-O-CO- group;
[0010]
Heterocyclic groups include, for example, azetidinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, furazanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, 1,3,4-oxadiazolyl 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, thiatriazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl , Pyridazinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyranyl, morpholinyl, 1,2,4-triazinyl, benzothienyl, naphthothienyl, benzofuryl, isobenzofuryl, chromenyl, indolizinyl, isoindo Rudolyl, indolyl, indazolyl, prunyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, sinolinyl, phthalidinyl, isochromanyl, chromanyl, indolinyl, isoindolinyl, benzoxazolyl, triazolopyridyl, tetrazolopyridazinyl Pyrimidinyl, thiazolopyridazinyl, thiadiazolopyridazinyl, triazolopyridazinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, imidazo [1,2-b] [1 , 2, 4] 4- to 6-membered heterocyclic group or condensed heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom such as triazinyl and quinuclidinyl; To do.
[0011]
Hereinafter, the compound of the general formula [1] will be described in detail.
R ¹ Alkylthio group, lower alkylthio group, aryl group, arylthio group, aryloxy group, phenyl group, phenyloxy group, heterocyclic group, thienyl group, thiazolyl group and thiadiazolyl group; ² As substituents of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylamino, acyl, carbamoyl, carbamoyloxy, alkoxyimino, ureido, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl and sulfamoyl groups, a halogen atom , An optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, an optionally protected imino group and a lower alkoxy group.
[0012]
As the protecting group used when the compound of the present invention and its production intermediate have an amino group, an imino group, a hydroxyl group, a hydroxyimino group and a carboxyl group, an amino group conventionally known in the field of cephem compounds can be used. Protecting groups, hydroxyl protecting groups and carboxyl protecting groups. Specifically, Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora. W. Green, (1981) John Wiley and Sons (John Wiley) & Sons, Inc.)] and Japanese Patent Publication No. Sho 60-52755.
[0013]
The amino protecting group includes all groups which can be used as a protecting group for an amino group, such as trichloroethoxycarbonyl, tribromoethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-bromobenzyloxycarbonyl. , (Mono-, di-, tri-) chloroacetyl, trifluoroacetyl, phenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, tert-amyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxy Benzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, phthaloyl, Acyl groups such as succinyl, alanyl, leucyl, 1-adamantyloxycarbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl; al-lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl and triphenylmethyl; 2-nitrophenylthio and 2,4-dinitro Arylthio groups such as phenylthio; alkyl- or aryl-sulfonyl groups such as methylsulfonyl and p-tolylsulfonyl; di-lower alkylamino-lower alkylidene groups such as N, N-dimethylaminomethylene; benzylidene, 2-hydroxybenzylidene, 2 An alkyl-lower alkylidene group such as hydroxy-5-chlorobenzylidene and 2-hydroxy-1-naphthylmethylene; a nitrogen-containing heterocyclic alkylidene group such as 3-hydroxy-4-pyridylmethylene; Cycloalkylidene groups such as xylidene, 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene and 3,3-dimethyl-5-oxocyclohexylidene; diphenylphosphoryl and dibenzylphosphoryl Diaryl- or dial-lower alkyl-phosphoryl groups; oxygen-containing heterocyclic alkyl groups such as 5-methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-yl-methyl and alkyl-substituted silyl groups such as trimethylsilyl Etc.
[0014]
Examples of the hydroxyl protecting group include all groups which can be generally used as a protecting group for a hydroxyl group, such as benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3 , 4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2 , 2,2-Tribromoethoxycarbonyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl, 2- (triphenylphosphonio) ethoxycarbonyl 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, S-benzylthiocarbonyl, 4-ethoxy-1-naphthyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, acetyl, formyl, Acyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, pivaloyl and benzoyl; lower alkyls such as methyl, tert-butyl, 2,2,2-trichloroethyl and 2-trimethylsilylethyl Groups; lower alkenyl groups such as allyl; aralkyl groups such as benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl and trityl; tetrahydrofuryl, tetrahydride Oxygen-containing and sulfur-containing heterocyclic groups such as pyranyl and tetrahydrothiopyranyl; methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxy Lower alkoxy- and lower alkylthio-lower alkyl groups such as methyl and 1-ethoxyethyl; alkyl- or aryl-sulfonyl groups such as methylsulfonyl and p-tolylsulfonyl; trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, tert -Substituted silyl groups such as butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl and diphenylmethylsilyl.
[0015]
The carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups, such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 1,1-dimethylpropyl, n-butyl and tert- Lower alkyl groups such as butyl; aryl groups such as phenyl and naphthyl; aralkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl and bis (p-methoxyphenyl) methyl; acetylmethyl, benzoyl Acyl lower alkyl groups such as methyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-bromobenzoylmethyl and p-methanesulfonylbenzoylmethyl; oxygen-containing heterocyclic groups such as 2-tetrahydropyranyl and 2-tetrahydrofuranyl; Halogeno lower al, such as 2-trichloroethyl Lower alkylsilylalkyl groups such as 2- (trimethylsilyl) ethyl; alkylcarbonyloxyalkyl groups such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl and pivaloyloxymethyl; nitrogen-containing heterocyclic groups such as phthalimidomethyl and succinimidomethyl Lower alkyl groups; cycloalkyl groups such as cyclohexyl; lower alkoxy lower alkyl groups such as methoxymethyl, methoxyethoxymethyl and 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl; al-lower alkoxy lower alkyl groups such as benzyloxymethyl; methylthiomethyl and 2 A lower alkylthio lower alkyl group such as methylthioethyl; an arylthio lower alkyl group such as phenylthiomethyl; 1,1-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl-3- Ethynyl and lower alkenyl groups and trimethylsilyl, such as allyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, tert- butyldimethylsilyl, and substituted silyl group such as tert- butyldiphenylsilyl and diphenylmethylsilyl and the like.
[0016]
Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include a salt or an inner salt of a basic group such as an amino group or an acidic group such as a carboxyl, sulfo or hydroxyl group. Examples of the salt in the basic group include a salt with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid or sulfuric acid; a salt with an organic carboxylic acid such as formic acid, trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid; Acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid, salts with sulfonic acids such as naphthalene-2-sulfonic acid or naphthalene-1,5-disulfonic acid; or acidic amino acids such as glutamic acid or aspartic acid Examples of salts in acidic groups include salts with alkali metals such as sodium or potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium or magnesium; ammonium salts; trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine N, N-dimethylanily Salts with nitrogen-containing organic bases such as N- methylpiperidine or N- methylmorpholine; and salts with basic amino acids such as or lysine or arginine.
In addition, in the compound of the general formula [1] and salts thereof, when isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.) exist, the present invention includes all these isomers. Also encompass all hydrates, solvates and various crystal forms.
[0017]
Among the compounds of the present invention, R ¹ A lower alkylthio, phenyl, phenyloxy or thienyl group optionally substituted with a halogen atom, a thiazolyl group optionally substituted with a halogen atom or an amino group, or a thiadiazolyl group optionally substituted with an amino group; A Is a methylene group optionally substituted with an optionally protected hydroxy or hydroxyimino group or alkoxyimino group; R ² Is a pyrimidinyl, quinazolinyl, which may be substituted with one or more groups selected from a cyano group, an optionally substituted alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylamino group or an optionally protected amino or hydroxyl group, Compounds that are purinyl, pyrazolo [3,4-d] pyrimidinyl, pyrazolo [4,3-d] pyrimidinyl, [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidinyl or pteridinyl groups are preferred, R ¹ Is a lower alkylthio group substituted with a halogen atom, a phenyl group, or a thiazolyl group optionally substituted with a halogen atom or an amino group; R ² Is a pyrimidinyl, quinazolinyl, purinyl, which may be substituted with one or more groups selected from a cyano group, an optionally substituted lower alkyl or lower alkylamino group or an optionally protected amino or hydroxyl group, More preferred are compounds that are pyrazolo [3,4-d] pyrimidinyl, [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidinyl or pteridinyl groups.
[0018]
3- (4-Aminopyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
7-Phenylacetamido-3- (pyrimidin-2-ylthio) -3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (4-methylpyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (4-hydroxypyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (4-amino-6-hydroxypyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
[0019]
3- (4,6-diaminopyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
3- [4- (1-Iminoethylamino) pyrimidin-2-ylthio] -7-phenylacetamide-3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (5-Cyanopyrimidin-4-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
7-Phenylacetamido-3- (purin-6-ylthio) -3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (6-Aminopurin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
[0020]
3- (2-Aminopurin-6-ylthio) -7-phenylacetamide-3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (6-Hydroxypurin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (2-hydroxypurin-6-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (9-aminopurin-6-ylthio) -7-phenylacetamide-3-cephem-4-carboxylate sodium
7-Phenylacetamido-3- (pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ylthio) -3-cephem-4-carboxylate sodium
[0021]
3- (4-Aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (4-hydroxyquinazolin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (4-Aminoquinazolin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (2-Aminopteridin-4-ylthio) -7-phenylacetamide-3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (5-Amino [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
[0022]
3- (4-Aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7- (difluoromethylthio) acetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7-[(Z) -2-hydroxyimino-2-phenylacetamido] -3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7-[(R) -2-hydroxy-2-phenylacetamido] -3-cephem-4-carboxylate sodium
7- [2- (2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -3-cephem-4 -Sodium carboxylate
3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylate sodium
[0023]
3- (4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7-phenyloxyacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (4-Aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7- (thiophen-2-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
7- [2- (2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyiminoacetamido] -3- (4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio ) -3-Cephem-4-carboxylate sodium
3- (4-Aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3- Cephem-4-carboxylate sodium
3- (4-Aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z) -2- Hydroxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylate sodium
3- (4-Aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z) -2- Methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylate sodium
[0024]
Next, a method for producing the compound of the present invention will be described. The compound of the present invention can be synthesized, for example, according to the following production method.
[0025]
[Formula 1]

[0026]
[Formula 2]

[0027]
[Formula 3]

[0028]
[Wherein R ¹ , R ² , R ^Three , A and n each have the same meaning as described above, and R ^Four Represents a hydrogen atom or an amino protecting group; and X represents a leaving group, respectively. ]
R ^Four As the amino protecting group of A and R, ² Amino protecting groups similar to those described above under.
Examples of the leaving group for X include halogen atoms, lower alkylsulfonyloxy groups such as methylsulfonyloxy and ethylsulfonyloxy; halogeno lower alkylsulfonyloxy groups such as trifluoromethylsulfonyloxy and arylsulfonyloxy such as p-tolylsulfonyloxy. Groups and the like.
[0029]
Examples of the salt of the compound of the general formula [1a], [1b], [2], [3], [4], [5] and [6] include those described in the salt of the compound of the general formula [1]. Similar salts are mentioned.
[0030]
Examples of the reactive derivative of the compound of the general formula [4] or a salt thereof include, for example, trimethylsilanyl, dimethylsilanediyl, isopropyldimethylsilanyl, trimethoxysilanyl, dimethoxymethylsilanyl, dimethylmethoxysilanyl, or dimethoxysilanediyl. Organic silyl groups such as or dimethoxyphosphinyl, 1,3,2-dioxophosphoran-2-yl, 4-methyl-1,3,2-dioxophosphoran-2-yl or 1,3,2 -A compound in which an organic phosphorus group such as dioxophosphorinan-2-yl is bonded to an amino group as a reaction site.
[0031]
Examples of the reactive derivative of the compound of the general formula [5] or a salt thereof include, for example, acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active acid amides, active esters, and the like described in JP-A-59-93085. An active thioloester or acid azide or a reactive derivative of a compound of the general formula [5] and a Vilsmeier reagent can be used.
Next, a method for producing the compound of the general formula [1] or a salt thereof will be described in detail.
[0032]
Manufacturing method 1
A compound of the general formula [1] or a salt thereof is reacted with a compound of the general formula [3] or a salt thereof in the presence or absence of a base or a deoxidizing agent. A salt can be obtained.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. Examples thereof include water; ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform. Alcohols such as methanol and ethanol; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; acetone and Ketones such as methyl ethyl ketone; dimethyl sulfoxide; 1,3-dimethylimidazolidinone; hexamethylphosphoric triamide; and nitriles such as acetonitrile and propionitrile. Others may be used by mixing two or more.
Examples of the base used as necessary in this reaction include alkali hydroxide, alkali carbonate, alkali hydrogen carbonate, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, and 2,6-lutidine. , Tetramethylguanidine, lithium bistrimethylsilylamide, sodium hydride, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, etc. It is done.
[0033]
Moreover, as a deoxidizer used as needed, propylene oxide etc. are mentioned, for example.
The amount of the compound of general formula [3] or a salt thereof used is equimolar or more with respect to the compound of general formula [2] or a salt thereof.
Moreover, the usage-amount of the base and deoxidizer which are used as needed is 0.5-2 times mole and equimolar or more with respect to the compound or its salt of General formula [2], respectively.
Moreover, although reaction temperature and reaction time are not specifically limited, Usually, what is necessary is just to implement at -20 degreeC-100 degreeC for 5 minutes-50 hours.
[0034]
Manufacturing method 2
By reacting the compound of general formula [4] or a salt thereof or a reactive derivative thereof with a compound of general formula [5] or a salt thereof or a reactive derivative thereof in the presence or absence of a base, A compound of the formula [1] or a salt thereof can be obtained.
Examples of the solvent used in this reaction include the same solvents as described in Production Method 1.
Examples of the base used as necessary in this reaction include sodium acetate, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, N , N-diethylaniline, dicyclohexylamine, 2,6-lutidine, tetramethylguanidine, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene and 1,5-diazabicyclo And organic bases such as [4.3.0] -5-nonene; or inorganic bases such as sodium hydride, alkali hydroxide, alkali carbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate.
[0035]
In order to use the compound of the general formula [5] in the form of a free acid or a salt thereof, an appropriate condensing agent is used.
Examples of such a condensing agent include N, N′-disubstituted carbodiimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide.
The amount of the compound of the general formula [5] or a salt thereof or a reactive derivative thereof used is 0.9 times mol or more, preferably the compound of the general formula [4] or a salt thereof or a reactive derivative thereof. 0.9 to 1.5 moles.
The usage-amount of the base and condensing agent used as needed is 0.5-2 times mole and equimolar or more respectively with respect to the compound of General formula [4], its salt, or those reactive derivatives.
Although reaction temperature and reaction time are not specifically limited, Usually, what is necessary is just to implement at -50-80 degreeC for 5 minutes-30 hours.
[0036]
Production method 3
(1) Isomerization
A compound of the general formula [1b] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of the general formula [6] or a salt thereof with a base. This reaction is carried out, for example, by the method described in Journal of the American Chemical Society, Vol. 88, pp. 852-853 (1966) or a method analogous thereto. Can be implemented.
[0037]
(2) Oxidation / reduction
As another method, the compound of the general formula [6] or a salt thereof is derivatized into the compound of the general formula [1a] or a salt thereof by subjecting it to an oxidation reaction conventionally used in the field of cephem compounds. Then, the compound of the general formula [1b] or a salt thereof can be obtained by subjecting the compound of the general formula [1a] or a salt thereof to a reduction reaction conventionally used in the field of cephem compounds.
These oxidation / reduction reactions are described in, for example, The Journal of Organic Chemistry (Vol. 35, pages 2430-2433 (1970)), Journal of the Chemical Society. [J. Chem. Soc. (C)] pages 1142 to 1151 (1966) and JP-A 52-48683, etc., or a method analogous thereto.
[0038]
In the compound of the general formula [4] or [5] or a salt thereof or a reactive derivative thereof in the production method described above; and a compound of the general formula [2], [3] or [6] or a salt thereof , All isomers can be used and all hydrates, solvates and various isomers (eg optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.) are present. The crystalline form can be used.
The thus obtained compound of the general formula [1] of the present invention or a salt thereof can be isolated and purified according to conventional methods such as extraction, crystallization, recrystallization and column chromatography.
[0039]
Next, a compound of the general formula [2] or a salt thereof which is a raw material for producing the compound of the present invention; a compound of the general formula [3] or a salt thereof; a compound of the general formula [4] or a salt thereof or a reaction thereof The method for producing the compound of general formula [6] or a salt thereof will be described.
[0040]
(A) The compound of the general formula [2], which is a raw material compound in the production method 1, or a salt thereof can be produced according to a known method or a method according thereto, specifically, for example, The Journal・ Of Organic Chemistry (J.Org.Chem.) Volume 54, 4962-4966 (1989), Volume 59, 1606-1607 (1994), Pure and Applied Chemistry (Pure Appl. Chem.) Vol. 59, pages 1041 to 1046 (1987) or the like, or a method analogous thereto.
[0041]
(B) The compound of the general formula [3], which is the starting compound in the production method 1, or a salt thereof can be produced according to a known method or a method according thereto, specifically, for example, chemical far It can be obtained in accordance with the method described in Matthewical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.) Vol. 25, 1811-1821 (1977) or the like, or a method analogous thereto.
In addition to the reactions described in these documents, the conventional alkylation reaction, substitution reaction, acylation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, etc. can be applied to further induce the other starting material compounds. it can.
[0042]
(C) General formula [4] which is a raw material compound in production method 2 or a salt thereof or a reactive derivative thereof; a compound of general formula [6] which is a raw material compound in production method 3 or a salt thereof is It can be produced by a combination of methods known per se.
[0043]
In the above-described production method of the compound of the present invention and the production method of the raw material compound, when an active group such as an amino group or a hydroxyl group is present in addition to the reactive site, these groups are protected in advance according to a conventional method. After the reaction, it may be eliminated according to a conventional method. In addition, after completion of the reaction, the desired product can be used as it is in the next reaction without isolation, and can be isolated and purified according to conventional methods such as extraction, crystallization, recrystallization, and column chromatography. May be.
[0044]
When the compound of the present invention is used as a pharmaceutical, formulation adjuvants such as excipients usually used for formulation, usual pharmaceutical carriers and diluents may be mixed as appropriate, Oral in the form of soft or hard capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, ointments or subcutaneous, muscle, intravenous or infusion Or it can be administered parenterally. In addition, the administration method, dosage, and frequency of administration can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient. Usually, for adults, oral or parenteral (for example, injection, infusion or rectal site) Administration of 0.1-100 mg / kg per day may be divided into 1 to several times.
[0045]
Next, the antibacterial action of representative compounds of the present invention will be described.
Test method
According to the Japanese Chemotherapy Standard Method [CHEMOTHERAPY Vol. 29, No. 1, pp. 76-79 (1981)] ⁶ Adjust to cells / ml and inoculate 1 platinum loop into Mueller Hinton agar medium (Difco) containing the drug and incubate at 37 ° C for 18-20 hours. The MIC (μg / ml) was defined as the minimum drug concentration at which bacterial growth was inhibited. The results are shown in Table 1.
[0046]
[Table 1]

[0047]
Next, the production method of the compound of the present invention will be described specifically with reference examples and examples, but the present invention is not limited to these. In addition, silica gel (BW-127ZH; manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) is used as a carrier in column chromatography, and LC-SORB SP-B-ODS (manufactured by Chemco) is used as a carrier in reversed phase column chromatography. It was. Further, all the mixing ratios in the eluent are volume ratios. The abbreviations in the table have the following meanings.
Ph: Phenyl
[0048]
Reference example 1
7-Phenylacetamido-3-trifluoromethylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester (6.00 g) was suspended in a mixed solvent of 180 ml of methylene chloride and 180 ml of acetonitrile, and m-chloroperbenzoic acid was cooled with ice. After adding 2.30 g (purity 70%), the mixture is stirred at 20 ° C. for 90 minutes. To the reaction solution is added 200 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, diethyl ether was added to the resulting residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. Diphenyl 7-phenylacetamido-3-trifluoromethylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylate 5.70 g of methyl ester-1β-oxide are obtained.
IR (KBr) cm ^-1 1795, 1735, 1685
[0049]
Reference example 2
2.00 g of 7-phenylacetamido-3-trifluoromethylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is suspended in 40 ml of methylene chloride, 750 mg of pyridine and 1.32 g of phosphorus pentachloride are added at −30 ° C., Stir for 1 hour under ice-cooling, add 12 ml of methanol at -20 ° C, and stir for 30 minutes under ice-cooling. 40 ml of water is added to the reaction solution, and the organic layer is separated. 40 ml of water is added to the separated organic layer, and the pH is adjusted to 5 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and 40 ml of tetrahydrofuran, 450 mg of (difluoromethylthio) acetic acid, 480 mg of 1-hydroxybenzotriazole and 650 mg of dicyclohexylcarbodiimide are successively added to the obtained residue, followed by stirring at 20 ° C. for 13 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: toluene: ethyl acetate = 4: 1) to give 7- (difluoromethylthio) acetamido-3-trifluoromethyl. 1.47 g of sulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester are obtained.
IR (KBr) cm ^-1 1790,1730,1695
[0050]
Similarly, the following compound is obtained.
7-[(Z) -2-hydroxyimino-2-phenylacetamide] -3-trifluoromethylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1780, 1735, 1680
7-[(R) -2-formyloxy-2-phenylacetamide] -3-trifluoromethylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1735, 1695
[0051]
Reference example 3
7.47 g of 7- (difluoromethylthio) acetamido-3-trifluoromethylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester was dissolved in 30 ml of methylene chloride, and m-chloroperbenzoic acid (purity 70%) was cooled with ice. ) Add 500mg and stir at the same temperature for 10 minutes. To the reaction solution is added 30 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: toluene: ethyl acetate = 1: 1) to give 7- (difluoromethylthio) acetamido-3-trifluoromethyl. 780 mg of sulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide are obtained.
IR (KBr) cm ^-1 1800, 1735, 1660
[0052]
Similarly, the following compound is obtained.
7-[(Z) -2-hydroxyimino-2-phenylacetamide] -3-trifluoromethylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1800, 1735, 1670
7-[(R) -2-formyloxy-2-phenylacetamide] -3-trifluoromethylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1805,1730,1675
[0053]
Example 1
39 mg of 4-aminopyrimidine-2-thiol is suspended in 1 ml of methanol, and 59 mg of 28% (W / W) sodium methoxide in methanol is added under ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 10 minutes. Then, 2 ml of N, N-dimethylformamide was added, and 200 mg of 7-phenylacetamido-3-trifluoromethylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide was added at −30 ° C. Stir at -10 ° C for 10 minutes. The reaction solution is added to a mixture of 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water, adjusted to pH 5 with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, diethyl ether was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamide-3-cephem- 160 mg of 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide are obtained.
IR (KBr) cm ^-1 1795, 1735, 1685
[0054]
Examples 2-20
The compounds shown in Tables 2 to 4 are obtained in the same manner as in Example 1.
[0055]
[Table 2]

[0056]
[Table 3]

[0057]
[Table 4]

[0058]
The names and physical properties of the compounds No. 2 to No. 20 in the table are shown below.
No. 2; 7-phenylacetamido-3- (pyrimidin-2-ylthio) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1710, 1660
No. 3; 3- (4-Methylpyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1785, 1720, 1650
No. 4; 3- (4-hydroxypyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1800, 1735, 1665
No. 5; 3- (4-Amino-6-hydroxypyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1800, 1735, 1660
No. 6; 3- (4,6-diaminopyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1800, 1735, 1685
No. 7; 3- [4- (1-Iminoethylamino) pyrimidin-2-ylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1800, 1735, 1670
[0059]
No. 8; 3- (5-Cyanopyrimidin-4-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1735, 1655
No. 9; 7-phenylacetamido-3- (purin-6-ylthio) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1800, 1735, 1685
No. 10; 3- (6-Aminopurin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1795, 1735, 1655
No. 11; 3- (2-Aminopurin-6-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1795, 1675, 1635
No. 12; 3- (6-Hydroxypurin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1735, 1685
No.13; 3- (2-hydroxypurin-6-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1800, 1735, 1655
[0060]
No. 14; 3- (9-aminopurin-6-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1800, 1735, 1685
No. 15; 7-phenylacetamido-3- (pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ylthio) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1795, 1735, 1655
No.16; 3- (4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1795, 1735, 1655
No. 17; 3- (4-hydroxyquinazolin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1735, 1685
No. 18; 3- (4-Aminoquinazolin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1795,1730,1670
No. 19; 3- (2-Aminopteridin-4-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1795, 1735, 1670
No.20; 3- (5-amino- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1800, 1735, 1655
[0061]
Example 21
Suspend 63 mg of 4-aminopyrimidine-2-thiol in 2 ml of methanol, add 96 mg of 28% (W / W) sodium methoxide in methanol under ice cooling, and then stir at the same temperature for 10 minutes. Next, 4 ml of N, N-dimethylformamide and 1 ml of tetrahydrofuran were added, and 7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-tri- at 30 ° C. Phenylmethoxyiminoacetamido] -3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester (500 mg) is added, and the mixture is stirred at 20 ° C. for 2 hours. The reaction solution is added to a mixture of 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water, adjusted to pH 2 with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, diisopropyl ether was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -7- [2- (2-t -Butoxycarbonylamino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 3- (4-aminopyrimidine-2- Ylthio) -7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -2-cephem-4-carboxylate diphenylmethyl 380 mg of a mixture of esters is obtained.
IR (KBr) cm ^-1 1785,1720
[0062]
Example 22
The following compounds are obtained in the same manner as in Example 21.
3- (4-Aminopyrimidin-2-ylthio) -7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4- Carboxylic acid diphenylmethyl ester and 3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido]- Mixture of 2-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1785, 1750, 1720, 1685
[0063]
Example 23
3- (4-Aminopyrimidin-2-ylthio) -7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamide]- 3-Cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chlorothiazol-4-yl)-( Z) -2-Triphenylmethoxyiminoacetamido] -2-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester mixture (380 mg) was dissolved in methylene chloride (5 ml), and ice-cooled m-chloroperbenzoic acid (purity 70%) 67 mg After the addition, stir at the same temperature for 15 minutes. To the reaction solution is added 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate) to give 3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -7- [2- ( 90 mg of 2-t-butoxycarbonylamino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide is obtained.
IR (KBr) cm ^-1 1800, 1720
[0064]
Example 24
The following compounds are obtained in the same manner as in Example 23.
3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4 -Carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1800, 1720, 1685
[0065]
Example 25
After suspending 77 mg of 4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidine-6-thiol in 2 ml of methanol and adding 88 mg of 28% (W / W) sodium methoxide in methanol under ice-cooling, 10 mg at the same temperature. Stir for minutes. Next, 5 ml of N, N-dimethylformamide was added, and 300 mg of 7- (difluoromethylthio) acetamido-3-trifluoromethylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide was added at −30 ° C. And then stirred at -10 ° C for 10 minutes. The reaction solution is added to a mixture of 30 ml of ethyl acetate and 30 ml of water, adjusted to pH 5 with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, diisopropyl ether was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 3- (4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7- 180 mg of (difluoromethylthio) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide are obtained.
IR (KBr) cm ^-1 1785,1730,1655
[0066]
Example 26
The following compounds are obtained in the same manner as in Example 25.
3- (4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7-[(Z) -2-hydroxyimino-2-phenylacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester -1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1800, 1735, 1685
[0067]
Example 27
The following compounds are obtained in the same manner as in Example 25.
3- (4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7-[(R) -2-formyloxy-2-phenylacetamide)]-3-cephem-4-carboxylate diphenylmethyl Ester-1β-oxide
IR (KBr) cm ^-1 1800,1730,1635
[0068]
Example 28
160 mg of 3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide was dissolved in 2 ml of N, N-dimethylformamide and at −30 ° C. After adding 87 mg of phosphorus trichloride, the mixture is stirred at the same temperature for 1 minute. The reaction solution is added to a mixture of 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water, adjusted to pH 5 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, diethyl ether was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamide-3-cephem- 120 mg of 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester are obtained.
IR (KBr) cm ^-1 1780, 1720, 1670
[0069]
Examples 29-50
In the same manner as in Example 28, compounds in Tables 5 to 8 are obtained.
[0070]
[Table 5]

[0071]
[Table 6]

[0072]
[Table 7]

[0073]
[Table 8]

[0074]
The names and physical properties of compounds No. 29 to No. 50 in the table are shown below.
No. 29; 7-phenylacetamido-3- (pyrimidin-2-ylthio) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1785, 1705, 1660
No. 30; 3- (4-Methylpyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1790,1730,1660
No. 31; 3- (4-hydroxypyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1795, 1735, 1685
No.32; 3- (4-amino-6-hydroxypyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1735, 1655
No. 33; 3- (4,6-diaminopyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1785, 1735, 1670
No. 34; 3- [4- (1-Iminoethylamino) pyrimidin-2-ylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1740, 1685
[0075]
No. 35; 3- (5-cyanopyrimidin-4-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1735, 1655
No. 36; 7-phenylacetamido-3- (purin-6-ylthio) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1785, 1735, 1675
No. 37; 3- (6-Aminopurin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1735, 1675
No. 38; 3- (2-Aminopurin-6-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1735, 1675
No. 39; 3- (6-Hydroxypurin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1735, 1685
No. 40; 3- (2-hydroxypurin-6-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1735, 1650
No. 41; 3- (9-aminopurin-6-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1735, 1670
No. 42; 7-phenylacetamido-3- (pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ylthio) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1735, 1670
[0076]
No. 43; 3- (4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1785, 1735, 1660
No. 44; 3- (4-hydroxyquinazolin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1795, 1735, 1685
No. 45; 3- (4-Aminoquinazolin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1785,1730,1655
No. 46; 3- (2-Aminopteridin-4-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1735, 1670
No. 47; 3- (5-Amino- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1735, 1685
No. 48; 3- (4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7- (difluoromethylthio) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1785, 1735, 1655
No. 49; 3- (4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7-[(Z) -2-hydroxyimino-2-phenylacetamide] -3-cephem-4-carboxylic acid Diphenyl methyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1790, 1735, 1655
No. 50; 3- (4-Aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7-[(R) -2-formyloxy-2-phenylacetamide] -3-cephem-4-carboxylic acid Diphenyl methyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1790,1730,1635
[0077]
Example 51
3- (4-Aminopyrimidin-2-ylthio) -7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamide]- 90 mg of 3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1β-oxide is dissolved in 2 ml of N, N-dimethylformamide, 29 mg of phosphorus trichloride is added at −40 ° C., and the mixture is stirred at −20 ° C. for 30 minutes. The reaction solution is added to a mixture of 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water, adjusted to pH 5 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, diisopropyl ether was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -7- [2- (2-t 90 mg of -butoxycarbonylamino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester are obtained.
IR (KBr) cm ^-1 1790,1715,1655
[0078]
Example 52
The following compounds are obtained in the same manner as in Example 51.
3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4 -Carboxylic acid diphenyl methyl ester
IR (KBr) cm ^-1 1785, 1720, 1655
[0079]
Example 53
120 mg of 3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester was dissolved in 2.5 ml of methylene chloride and 0.5 ml of anisole, and trifluoroacetic acid 2.5 was added under ice cooling. After adding ml, stir at the same temperature for 10 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, 10 ml of diethyl ether is added to the obtained residue, and the precipitated crystals are collected by filtration. This precipitated crystal is dissolved in 20 ml of 10% acetonitrile aqueous solution, adjusted to pH 7 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the solvent is concentrated to about half volume under reduced pressure. If the concentrate is purified by reverse phase column chromatography (eluent: 15% aqueous acetonitrile), sodium 3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamide-3-cephem-4-carboxylate 23 mg Get.
IR (KBr) cm ^-1 1770,1620
NMR (D ₂ O) δ value: 3.54 (1H, d, J = 17Hz), 3.70 (2H, s), 3.89 (1H, d, J = 17Hz), 5.21 (1H, d, J = 5Hz), 5.65 (1H, d , J = 5Hz), 6.36 (1H, d, J = 6Hz), 7.35 (5H, s), 7.92 (1H, d, J = 6Hz)
[0080]
Examples 54-74
In the same manner as in Example 53, the compounds in Table 9 to Table 12 are obtained.
[0081]
[Table 9]

[0082]
[Table 10]

[0083]
[Table 11]

[0084]
[Table 12]

[0085]
The names and physical properties of compounds No. 54 to No. 74 in the table are shown below.
No. 54; sodium 7-phenylacetamido-3- (pyrimidin-2-ylthio) -3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1770, 1670, 1615
NMR (D ₂ O) δ value: 3.53 (1H, d, J = 18Hz), 3.70 (2H, s), 3.85 (1H, d, J = 18Hz), 5.24 (1H, d, J = 5Hz), 5.67 (1H, d , J = 5Hz), 7.10-7.60 (6H, m), 8.57 (2H, d, J = 5Hz)
No. 55; sodium 3- (4-methylpyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1770, 1655, 1610
NMR (D ₂ O) δ value: 2.45 (3H, s), 3.52 (1H, d, J = 18Hz), 3.70 (2H, s), 3.85 (1H, d, J = 18Hz), 5.26 (1H, d, J = 5Hz ), 5.66 (1H, d, J = 5Hz), 7.12 (1H, d, J = 5Hz), 7.37 (5H, s), 8.37 (1H, d, J = 5Hz)
No. 56; 3- (4-hydroxypyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
IR (KBr) cm ^-1 1770, 1660, 1615
NMR (D ₂ O) δ value: 3.50 (1H, d, J = 17Hz), 3.70 (2H, s), 3.89 (1H, d, J = 17Hz), 5.25 (1H, d, J = 5Hz), 5.66 (1H, d , J = 5Hz), 6.26 (1H, d, J = 7Hz), 7.35 (5H, s), 7.92 (1H, d, J = 7Hz)
No. 57; sodium 3- (4-amino-6-hydroxypyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1775,1630
NMR (D ₂ O) δ value: 3.52 (1H, d, J = 17Hz), 3.69 (2H, s), 3.84 (1H, d, J = 17Hz), 5.21 (1H, d, J = 5Hz), 5.24 (1H, s ), 5.67 (1H, d, J = 5Hz), 7.37 (5H, s)
No. 58; sodium 3- (4,6-diaminopyrimidin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1765,1620
NMR (D ₂ O) δ value: 3.59 (1H, d, J = 17Hz), 3.70 (2H, s), 3.83 (1H, d, J = 17Hz), 5.21 (1H, d, J = 5Hz), 5.49 (1H, s ), 5.65 (1H, d, J = 5Hz), 7.38 (5H, s)
No. 59; sodium 3- [4- (1-iminoethylamino) pyrimidin-2-ylthio] -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1770,1615
NMR (D ₂ O) δ value: 2.23 (3H, s), 3.43 (1H, d, J = 17Hz), 3.71 (2H, s), 3.78 (1H, d, J = 17Hz), 5.19 (1H, d, J = 5Hz) ), 5.61 (1H, d, J = 5Hz), 6.78 (1H, d, J = 6Hz), 7.37 (5H, s), 8.37 (1H, d, J = 6Hz)
[0086]
No. 60; sodium 3- (5-cyanopyrimidin-4-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1775,1670,1655
NMR (D ₂ O) δ value: 3.48 (1H, d, J = 18Hz), 3.70 (2H, s), 3.96 (1H, d, J = 18Hz), 5.28 (1H, d, J = 5Hz), 5.70 (1H, d , J = 5Hz), 7.37 (5H, s), 8.84 (1H, s), 9.00 (1H, s)
No. 61; sodium 7-phenylacetamido-3- (purin-6-ylthio) -3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1770,1655
NMR (D ₂ O) δ value: 3.46 (1H, d, J = 18Hz), 3.69 (2H, s), 3.86 (1H, d, J = 18Hz), 5.29 (1H, d, J = 5Hz), 5.68 (1H, d , J = 5Hz), 7.35 (5H, s), 8.41 (1H, s), 8.67 (1H, s)
No. 62; sodium 3- (6-aminopurin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1770,1635
NMR (D ₂ O) δ value: 3.59 (1H, d, J = 17Hz), 3.70 (2H, s), 3.90 (1H, d, J = 17Hz), 5.25 (1H, d, J = 5Hz), 5.67 (1H, d , J = 5Hz), 7.37 (5H, s), 8.05 (1H, s)
No. 63; sodium 3- (2-aminopurin-6-ylthio) -7-phenylacetamide-3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1775,1610
NMR (D ₂ O) δ value: 3.45 (1H, d, J = 17Hz), 3.68 (2H, s), 3.85 (1H, d, J = 17Hz), 5.24 (1H, d, J = 5Hz), 5.66 (1H, d , J = 5Hz), 7.34 (5H, s), 8.03 (1H, s)
No. 64; sodium 3- (6-hydroxypurin-2-ylthio) -7-phenylacetamide-3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1770,1685,1615
NMR (D ₂ O) δ value: 3.54 (1H, d, J = 17Hz), 3.69 (2H, s), 3.86 (1H, d, J = 17Hz), 5.25 (1H, d, J = 5Hz), 5.67 (1H, d , J = 5Hz), 7.35 (5H, s), 8.09 (1H, s)
No. 65; 3- (2-hydroxypurin-6-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
IR (KBr) cm ^-1 1770,1615
NMR (D ₂ O) δ value: 3.54 (1H, d, J = 17Hz), 3.72 (2H, s), 3.91 (1H, d, J = 17Hz), 5.30 (1H, d, J = 5Hz), 5.69 (1H, d , J = 5Hz), 7.38 (5H, s), 8.01 (1H, s)
No. 66; sodium 3- (9-aminopurin-6-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1770,1635
NMR (D ₂ O) δ value: 3.53 (1H, d, J = 17Hz), 3.70 (2H, s), 3.91 (1H, d, J = 17Hz), 5.31 (1H, d, J = 5Hz), 5.69 (1H, d , J = 5Hz), 7.37 (5H, s), 8.30 (1H, s), 8.63 (1H, s)
No. 67; 7-phenylacetamido-3- (pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ylthio) -3-cephem-4-carboxylate sodium
IR (KBr) cm ^-1 1770,1655
NMR (D ₂ O) δ value: 3.49 (1H, d, J = 18Hz), 3.71 (2H, s), 3.89 (1H, d, J = 18Hz), 5.31 (1H, d, J = 5Hz), 5.70 (1H, d , J = 5Hz), 7.37 (5H, s), 8, 34 (1H, s), 8.64 (1H, s)
[0087]
No. 68; Sodium 3- (4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1770,1645
NMR (D ₂ O) δ value: 3.57 (1H, d, J = 18Hz), 3.68 (2H, s), 3.85 (1H, d, J = 18Hz), 5.23 (1H, d, J = 5Hz), 5.67 (1H, d , J = 5Hz), 7.34 (5H, s), 7.98 (1H, s)
No. 69; 3- (4-hydroxyquinazolin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate sodium
IR (KBr) cm ^-1 1770,1665
NMR (D ₂ O) δ value: 3.45 (1H, d, J = 17Hz), 3.66 (2H, s), 3.82 (1H, d, J = 17Hz), 5.21 (1H, d, J = 5Hz), 5.66 (1H, d , J = 5Hz), 7.20-8.10 (4H, m), 7.32 (5H, s)
No. 70; sodium 3- (4-aminoquinazolin-2-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1770,1665
NMR (D ₂ O) δ value: 3.57 (1H, d, J = 17Hz), 3.70 (2H, s), 3.84 (1H, d, J = 17Hz), 5.23 (1H, d, J = 5Hz), 5.67 (1H, d , J = 5Hz), 7.20-8.10 (4H, m), 7.37 (5H, s)
No. 71; sodium 3- (2-aminopteridin-4-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1770,1615
NMR (D ₂ O) δ value: 3.59 (1H, d, J = 17Hz), 3.70 (2H, s), 3.93 (1H, d, J = 17Hz), 5.30 (1H, d, J = 5Hz), 5.70 (1H, d , J = 5Hz), 7.36 (5H, s), 8.45 (1H, d, J = 2Hz), 8.83 (1H, d, J = 2Hz)
No. 72; sodium 3- (5-amino- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-ylthio) -7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1770, 1670, 1655
NMR (D ₂ O) δ value: 3.63 (1H, d, J = 17Hz), 3.71 (2H, s), 3.93 (1H, d, J = 17Hz), 5.31 (1H, d, J = 5Hz), 5.71 (1H, d , J = 5Hz), 7.38 (5H, s)
No. 73; sodium 3- (4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7- (difluoromethylthio) acetamido-3-cephem-4-carboxylate
IR (KBr) cm ^-1 1785, 1735, 1655
NMR (D ₂ O) δ value: 3.64 (1H, d, J = 17Hz), 3.71 (2H, s), 3.96 (1H, d, J = 17Hz), 5.32 (1H, d, J = 5Hz), 5.73 (1H, d , J = 5Hz), 6.19 (1H, t, J _HF = 56Hz), 7.12 (1H, s)
No. 74; 3- (4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7-[(Z) -2-hydroxyimino-2-phenylacetamide] -3-cephem-4-carboxylic acid sodium
IR (KBr) cm ^-1 1775,1655
NMR (D ₂ O) δ value: 3.68 (1H, d, J = 17Hz), 3.98 (1H, d, J = 17Hz), 5.28 (1H, d, J = 5Hz), 5.81 (1H, d, J = 5Hz), 7.50 (5H, s), 8.05 (1H, s)
[0088]
Example 75
3- (4-Aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7-[(R) -2-formyloxy-2-phenylacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 100 mg Is dissolved in 2.5 ml of methylene chloride and 0.5 ml of anisole, and 2.5 ml of trifluoroacetic acid is added under ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 15 minutes. Concentrate the reaction mixture under reduced pressure, add 1 ml of methanol and 1 ml of 1N hydrochloric acid to the resulting residue, stir at 20 ° C. for 1 hour, adjust to pH 6.5 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and remove the solvent under reduced pressure. Is concentrated to about half. If the concentrate is purified by reverse phase column chromatography (eluent: 5% aqueous acetonitrile), 3- (4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidin-6-ylthio) -7-[(R) -2 -Hydroxy-2-phenylacetamide] -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt 5 mg is obtained.
IR (KBr) cm ^-1 1770,1655
NMR (D ₂ O-CD _Three CN) δ value: 3.61 (1H, d, J = 17Hz), 3.89 (1H, d, J = 17Hz), 5.27 (1H, d, J = 5Hz), 5.28 (1H, s), 5.69 (1H, d , J = 5Hz), 7.47 (5H, s), 8.10 (1H, s)
[0089]
Example 76
3- (4-Aminopyrimidin-2-ylthio) -7- [2- (2-t-butoxycarbonylamino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-triphenylmethoxyiminoacetamide]- 90 mg of 3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is dissolved in 2.5 ml of methylene chloride and 0.5 ml of anisole, 2.5 ml of trifluoroacetic acid is added under ice cooling, and the mixture is stirred at 20 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is dissolved in a 90% aqueous formic acid solution, followed by stirring at 20 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, 10 ml of diethyl ether is added to the obtained residue, and the precipitated crystals are collected by filtration. This precipitated crystal is dissolved in 20 ml of 10% acetonitrile aqueous solution, adjusted to pH 7 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the solvent is concentrated to about half volume under reduced pressure. If the concentrate is purified by reverse phase column chromatography (eluent: 5% aqueous acetonitrile), 7- [2- (2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-(Z) -2-hydroxyimino Acetamide] -3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt 29 mg is obtained.
IR (KBr) cm ^-1 1765, 1665, 1620
NMR (D ₂ O) δ value: 3.60 (1H, d, J = 17Hz), 3.92 (1H, d, J = 17Hz), 5.36 (1H, d, J = 5Hz), 5.92 (1H, d, J = 5Hz), 6.35 (1H, d, J = 6Hz), 7.92 (1H, d, J = 6Hz)
[0090]
Example 77
3- (4-Aminopyrimidin-2-ylthio) -7- [2- (2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4- Dissolve 70 mg of carboxylic acid diphenylmethyl ester in 1.25 ml of methylene chloride and 0.25 ml of anisole, add 1.25 ml of trifluoroacetic acid under ice cooling, and then stir at 20 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, 5 ml of diethyl ether is added to the resulting residue, and the precipitated crystals are collected by filtration. The precipitated crystals are dissolved in 10 ml of a 10% acetonitrile aqueous solution, adjusted to pH 7 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the solvent is concentrated to about half the amount under reduced pressure. If the concentrate is purified by reverse phase column chromatography (eluent: 5% aqueous acetonitrile), 3- (4-aminopyrimidin-2-ylthio) -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) 11 mg of (Z) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt are obtained.
IR (KBr) cm ^-1 1785, 1720, 1655
NMR (D ₂ O) δ value: 3.61 (1H, d, J = 17Hz), 3.96 (1H, d, J = 17Hz), 3.99 (3H, s), 5.35 (1H, d, J = 5Hz), 5.84 (1H, d , J = 5Hz), 6.37 (1H, d, J = 6Hz), 7.03 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 6Hz)

Claims (6)

[Wherein R ¹ represents an optionally substituted alkylthio, aryl, arylthio or aryloxy group ; A represents an optionally protected amino, hydroxyl or hydroxyimino group or alkoxyimino group. R ² may be a halogen atom, a cyano group, an amidino group, a guanidino group, an azide group, a nitro group, an optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, Arylthio, alkylamino, acyl, carbamoyl, carbamoyloxy, alkoxyimino, ureido, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl or sulfamoyl groups or optionally protected amino, imino, hydroxyl, hydroxyimino or carbo Pyrimidinyl, quinazolinyl, purinyl, pyrazolo [3,4-d] pyrimidinyl, pyrazolo [4,3-d] pyrimidinyl, [1,2,3] optionally substituted with one or more groups selected from xyl groups A triazolo [4,5-d] pyrimidinyl or pteridinyl group; R ³ represents an optionally protected carboxyl group or carboxylate group; n represents 0 or 1, respectively. ]
A cephalosporin derivative represented by the formula: R ² is pyrimidinyl optionally substituted with one or more groups selected from a cyano group, an optionally substituted alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylamino group or an optionally protected amino or hydroxyl group, The quinazolinyl, purinyl, pyrazolo [3,4-d] pyrimidinyl, pyrazolo [4,3-d] pyrimidinyl, [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidinyl or pteridinyl group. A cephalosporin derivative or a salt thereof. The cephalosporin derivative or a salt thereof according to claim 1 or 2, wherein R ¹ is a lower alkylthio, phenyl or phenyloxy group optionally substituted with a halogen atom. The cephalosporin derivative or a salt thereof according to claim 3, wherein R ¹ is a lower alkylthio group or a phenyl group substituted with a halogen atom. The cephalosporin derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein A is a hydroxy group which may be protected or a methylene group which may be substituted with a hydroxyimino group or an alkoxyimino group. R ² is a cyano group, an optionally substituted lower alkyl or lower alkylamino group or an optionally protected amino or hydroxyl group, pyrimidinyl, quinazolinyl, which may be substituted with one or more groups selected from The cephalosporin derivative or a salt thereof according to claim 1, which is a prynyl, pyrazolo [3,4-d] pyrimidinyl, [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidinyl or pteridinyl group.