JP4030164B2 - Tetrahydropyridine derivative and method for producing the same - Google Patents

Description

【０００７】
（但し、Ｒ¹及びＲ²は同種或いは異種のアルキル基、アリール基またはアラルキル基である。）
で示される新規なテトラハイドロピリジン誘導体が下記一般式（III）
【０００８】
【化５】

【０００９】
（但し、Ｒ¹及びＲ²は同種或いは異種のアルキル基、アリール基またはアラルキル基である。）
で示されるアセトキシピペリジン誘導体を製造する際の重要な中間体であり、これを金属触媒下水素還元することによって、該アセトキシピペリジン誘導体を光学的に純粋な化合物として製造することができることを見いだし、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
即ち本発明は、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化６】

【００１２】
（但し、Ｒ¹及びＲ²は同種或いは異種のアルキル基、アリール基またはアラルキル基である。）
で示されるテトラハイドロピリジン誘導体である。
【００１３】
本発明においてＲ¹及びＲ²で示されるアルキル基、アリール基またはアラルキル基としては、既知の基を何等制限なく用いることができる。
【００１４】
これらを具体的に例示すると、アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜５の低級アルキル基を挙げることができ、アリール基としてはフェニル基、トリル基等の炭素数６〜８の基を挙げることができ、アラルキル基としてはベンジル基を挙げることができる。
【００１５】
本発明において上記一般式（Ｉ）で示されるテトラハイドロピリジン誘導体を具体的に例示すると、（２Ｓ）−１，２−ジメトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−フェノキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−５−アセトキシテトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−エトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１，２−ジエトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−２−エトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−フェノキシカルボニル−２−エトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−エトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−イソプロポキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−イソプロポキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１，２−ジイソプロポキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イソプロポキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−フェノキシカルボニル−２−イソプロポキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−イソプロポキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１，２−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−フェノキシカルボニル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−フェノキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−フェノキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−２−フェノキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェノキシカルボニル−５−アセトキシテトラ−１，２，３，４−ハイドロピリジン、（２Ｓ）−１，２−ジフェノキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−フェノキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−ベンジルオキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ベンゾルオキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−２−ベンジルオキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンジルオキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１−フェノキシカルボニル−２−ベンジルオキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン、（２Ｓ）−１，２−ジベンジルオキシカルボニル−５−アセトキシ−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン等を挙げることができる。
【００１６】
上記テトラハイドロピリジン誘導体は下記の手段で確認することができる。
【００１７】
（１）¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトルを測定することにより、化合物中に存在する水素原子の結合様式を知ることができる。例えば２ｐｐｍ付近にアセトキシ基の水素のスペクトルを示す。
【００１８】
（２）赤外吸収スペクトルを測定することにより、化合物の官能基に由来する特性吸収を観察することができる。例えば、１７００ｃｍ^-1付近にカルボニル基の吸収スペクトルを示す。
【００１９】
（３）質量スペクトル（ＭＳ）を測定し、前記一般式（Ｉ）の分子イオンピーク（以下、Ｍ⁺と略記する。）が観測される。従って、分子量を決定することができる。
【００２０】
本発明において一般式（Ｉ）で示されるテトラハイドロピリジン誘導体は、いかなる方法で製造してもよい。好ましくは、一般式（II）
【００２１】
【化７】

【００２２】
（但し、Ｒ¹及びＲ²は同種或いは異種のアルキル基、アリール基またはアラルキル基であり、Ｒ３はアセトキシ基またはヒドロキシ基である。）
で示されるピペリジン誘導体をアンモニウム塩の存在下に、加熱することにより製造するのが好適である。
【００２３】
本発明に使用されるアンモニウム塩としては、上記式（II）で示されるピペリジン誘導体から、酢酸及び水を脱離させる能力を有するアンモニウム塩であれば何等制限なく用いられる。これらを具体的に例示すると、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム等のアンモニウム塩等を挙げることができる。
【００２４】
本発明に使用されるアンモニウム塩の使用量としては、特に制限はないが、あまり量が少ないと反応速度が遅くなり、あまり量が多い副反応を助長するため、通常、上記一般式（II）で示されるピペリジン誘導体１モルに対して０．００１〜１モルの範囲で、好ましくは０．００５〜０．５モルの範囲から選択するのが良い。
【００２５】
本反応は通常無溶媒で行われるが、必要に応じて有機溶媒を用いても一向に差し支えない。用いる反応溶媒としては、反応を阻害しない有機溶媒が何等制限なく用いられる。これらを具体的に例示すると、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類を挙げることができる。
【００２６】
用いる溶媒の量としては特に制限はないが、あまり量が多いと経済的に不利であるため、上記式（II）で示されるピペリジン誘導体の初期濃度が５０重量％以下となるように用いるのが好ましい。
【００２７】
反応温度は特に制限されないが、あまり温度が低いと反応速度が小さくなり、あまり温度が高いと分解反応が起きる危険性があるため、通常７０〜２００℃、好ましくは８０〜１５０℃の範囲から選択するのが良い。
【００２８】
また、反応時間については、反応温度、基質の種類によって大きく異なるため一概には言えないが、通常１〜５０時間もあれば十分である。
【００２９】
本反応は、常圧下、加圧下、減圧下いずれの状態でも実施可能である。また、本反応は、大気雰囲気下、窒素或いはアルゴン等の不活性ガス雰囲気下、いずれの状態でも実施可能である。
【００３０】
このようにして得られた上記式（Ｉ）で示されるテトラハイドロピリジン誘導体は、既知の方法で単離することができる。
【００３１】
一例を示すと、反応終了後の混合物をそのまま減圧下に蒸留する方法あるいは、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する方法等を挙げることができる。また、本反応を減圧下で行うことによって、生成物を順次蒸留することで、反応と単離精製を同時に行う方法も可能である。
【００３２】
このようにして得られる上記式（Ｉ）で示されるテトラハイドロピリジンの原料である、上記式（II）で示されるピペリジン誘導体は、いかなる方法で製造したものを用いても良い。好ましくは、下記一般式（IV）
【００３３】
【化８】

【００３４】
（但し、Ｒ¹及びＲ²は同種或いは異種のアルキル基、アリール基またはアラルキル基である。）
で示されるような含窒素複素環化合物を酢酸溶媒中、支持電解質の存在下に、電解酸化することによって製造することが好適である。（以下、反応Ａと称する。）
反応Ａに用いる支持電解質としては、アルカリ金属ないしは炭化水素を四つ持った第四級アンモニウムの酢酸塩であれば何等制限なく用いることができる。これらを具体的に例示すると、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸リチウム、酢酸テトラブチルアンモニウム等を挙げることができる。
【００３５】
反応Ａに用いる支持電解質の量としては、特に制限はないが、あまり量が少ないと電圧が高くなり、あまり量が多いと支持電解質を溶解させる大量の酢酸が必要となるため、通常上記式（IV）で示される含窒素複素環に対して０．０１〜３モル、さらには０．１〜２．５モルの範囲から選択するのが好適である。
【００３６】
電解方法としては定電位法と定電流法が用いられるが、反応時間を短縮できる点から定電流法が好適である。
【００３７】
反応Ａの電流密度としては、上記一般式（IV）で示される含窒素複素環化合物の種類によってそれぞれ固有の値を持つものであるため一概には言えないが、通常１〜３００ｍＡ／ｃｍ²、さらには２〜２００ｍＡ／ｃｍ²の範囲から選択するのが好適である。
【００３８】
また、通電量は、上記一般式（IV）で示される含窒素化合物に対して２Ｆ／モルの通電量で十分であるが、通常２〜１０Ｆ／モルの範囲から、目的物の生成量を測定しながら選択される。
【００３９】
本反応Ａに用いる酢酸の量としては特に制限はないが、あまり量が多いと経済的ではなくあまり量が少ないと支持電解質が完全に溶解しなくなるため、通常、上記一般式（IV）で示される含窒素複素環の初期濃度が１〜６０重量％、さらには２〜５０重量％となる範囲から選択するのが好適である。
【００４０】
本反応Ａは、特別な電解槽を必要とせず、好ましくは無隔膜の電解槽内で実施される。
【００４１】
陽極としては、電解条件下で安定な陽極材料をすべて使用できるが、好ましくは白金、金、グラファイト電極が用いられる。陰極材料としても、電解条件下で安定な陰極材料をすべて使用できるが、好ましくは銅、ニッケル、白金、金、グラファイト電極が用いられる。
【００４２】
電解温度は特に制限はされないが、溶媒に酢酸を使用していることから通常酢酸の沸点以下の温度で実施される。
【００４３】
以上の電解条件で上記式（IV）で示される含窒素複素環化合物の電解酸化を行うと、上記式（II）で示されるピペリジン誘導体のうちＲ³がアセトキシ基である化合物が製造される。該化合物を単離する方法としては特に制限されるものはない。一例を挙げると、反応終了後、反応液を水にあけ、炭酸水素ナトリウム水溶液を発泡が起きなくなるまで添加した後、塩化メチレンを用いて抽出し、該溶液を乾燥、留去することによって単離することができる。このとき、アセトキシ基が加水分解を受け、上記一般式（II）で示されるピペリジン誘導体のＲ³がヒドロキシ基水素原子である化合物が生成する。生成量は、中和の温度あるいは時間によって大きくことなるため、一概には言えないが、中和の温度が高ければ高いほど時間が長ければ長いほど加水分解を受け易い。
【００４４】
しかし、いずれの化合物がいかなる比で生成しようとも、上記式（Ｉ）で示されるテトラハイドロピリジン誘導体の合成には全く差し支えない。このようにして単離された上記式（II）で示されるピペリジン誘導体は、シリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製された後、あるいは全く精製工程を経由することなく上記式（Ｉ）で示されるテトラハイドロピリジン誘導体の製造に供される。
【００４５】
このようにして製造された上記式（Ｉ）で示されるテトラハイドロピリジン誘導体は、還元触媒の存在下、水素還元によって上記式（III）で示される（２Ｓ，５Ｓ）の絶対配置を有するアセトキシピペリジン誘導体へと変換される。
【００４６】
本反応で使用される金属触媒としては、公知の還元触媒が何等制限なく用いられる。それらを具体的に例示すると、パラジウム−活性炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−炭酸バリウム、パラジウム−硫酸パラジウム、パラジウム炭酸カルシウム、塩化パラジウム、酸化パラジウム、硫酸パラジウム等のパラジウム類；白金−活性炭素、白金−アルミナ、白金−炭酸カルシウム、塩化白金、塩化白金酸カリウム、酸化白金等の白金類；ルテニウム−活性炭素、ルテニウム−アルミナ、塩化ルテニウム、酸化ルテニウム等のルテニウム類；ロジウム−活性炭素、ロジウム−アルミナ、酢酸ロジウム二量体、塩化ロジウム、酸化ロジウム等のロジウム類；ラネーニッケル、ラネーコバルト等を挙げることができる。
【００４７】
これらの中でも特に、高い光学純度が期待できる、パラジウム−活性炭素、白金−活性炭素、ルテニウム−活性炭素、ロジウム−活性炭素等を好適に使用することができる。
【００４８】
使用する金属触媒の量としては、特に制限はないが、あまり量が少ないと反応速度が遅くなり、あまり量が多いと金属の後処理操作が煩雑となるため、用いる上記一般式（Ｉ）で示されるテトラハイドロピリジン誘導体１モルに対して金属量として０．０００１〜１モル、さらには０．０００５〜０．５の範囲から選択するのが好適である。
【００４９】
本反応は、通常、溶媒中で行うのが一般的である。用いる溶媒の種類としては、還元反応を阻害しない溶媒が何等制限なく使用される。それらを具体的に例示すると、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、水等を挙げることができる。
【００５０】
これらの溶媒の中でも特に、反応基質の溶解性が高く、また高収率を期待できるという意味から、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が好適に採用される。これらの溶媒は、単一で使用しても混合して使用しても一向に差し支えない。
【００５１】
本反応の温度については特に制限はないが、あまり温度が低いと反応が進行せず、あまり温度が高いと副反応を助長するため、通常−１０〜１００℃、さらには０〜８０℃の範囲から選択するのが好ましい。
【００５２】
本反応の水素圧力についても特に制限はないが、あまり圧力が低いと反応が進行せず、あまり高いと副反応が助長される上に、特殊な反応装置を必要とするため、通常水素分圧が０．１〜３０気圧、さらには０．５〜２０気圧の範囲から選択するのが好適である。
【００５３】
本反応の反応時間としては、反応温度及び触媒の量によって大きく異なるため、一概には言えないが、通常１〜３０時間もあれば十分である。
【００５４】
以上により得られたアセトキシピペリジン誘導体は、ピペリジン環の２位と５位の絶対配置が、（２Ｓ，５Ｓ）となる。
【００５５】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で示されるテトラハイドロピリジン誘導体は、アルカロイド及び医農薬の製造原料として重要な（２Ｓ，５Ｓ）の絶対配置を有するアセトキシピペリジン誘導体の原料として重要である。従って、本発明は、工業的に極めて有用である。
【００５６】
【実施例】
実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等限定されるものではない。
【００５７】
実施例１
容量１００ｍｌのビーカー型無隔膜電解セル内に、温度計と白金電極（縦２ｃｍ×横２ｃｍ）２枚を取り付け、一方を陰極、一方を陽極にした。
【００５８】
この電解セルに、（２Ｓ）−１，２−ジメトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラハイドロピリジン０．６ｇ（３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム０．４１ｇ（５ｍｍｏｌ）、酢酸３０ｍｌを加えた。電解セルを水中で冷却して液温を２０〜２５度に保ち、反応液をマグネチックスターラーで攪拌しながら定電流値４００ｍＡの条件下に、６Ｆ／モルの電流量を通電した。反応終了後、反応液を３００ｍｌのビーカーに移し、氷バスにつけ、攪はんしながら飽和炭酸水素ナトリム水溶液を二酸化炭素が発生しなくなるまで添加した。
【００５９】
中和終了後、塩化メチレン５０ｍｌを加えて抽出操作を行った。この操作を３回繰り返した後、得られた塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。得られた残さをガスクロマトグラフィーで分析したところ、（２Ｓ）−５，６−ジアセトキシ−１，２−ジメトキシカルボニルピペリジンと（２Ｓ）−５−アセトキシ−１，２−ジメトキシカルボニル−６−ヒドロキシピペリジンの生成比は９：１であった。
【００６０】
この残さに塩化アンモニウムを約５ｍｇ加えて、２時間加熱した後、５ｍｍＨｇで減圧蒸留したところ、無色の油状物が０．５８ｇ（収率７５％）得られた。
【００６１】
この化合物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７５５、１７２０ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収を得た。
【００６２】
さらに核磁気共鳴スペクトル（δ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りであった。
【００６３】
【化９】

【００６４】
１．９５〜２．５０ｐｐｍにプロトン４個分の多重線を示し、（ａ）、（ｂ）のメチレンプロトンに相当した。２．１３ｐｐｍにプロトン３個分の１重線を示し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。３．７２ｐｐｍにプロトン４．２個分の１重線を示し、また３．７７ｐｐｍにプロトン１．８個分の１重線を示し、（ｆ）、（ｇ）のメチル基のプロトンに相当した。４．７７〜４．８５ｐｐｍにプロトン０．４個分の多重線を示し、また４．９０〜４．９９ｐｐｍにプロトン０．６個分の多重線を示し、（ｃ）のメチンプロトンに相当した。６．８３ｐｐｍにプロトン０．６個分の１重線を示し、また６．９５ｐｐｍにプロトン０．４個分の１重線を示し、（ｄ）のメチンプロトンに相当した。
【００６５】
また、質量スペクトルを測定した結果、ｍ／ｅ２５９にＭ⁺に対応するピークを示した。
【００６６】
上記の結果から、単離生成物が（２Ｓ）−５−アセトキシ−１，２−ジメトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラハイドロピリジンであることが明かとなった。
【００６７】
実施例２
出発原料を（２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラハイドロピリジンに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色の油状物が０．６３ｇ（収率７７％）得られた。
【００６８】
この化合物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７５６、１７２０ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収を得た。
【００６９】
さらに核磁気共鳴スペクトル（δ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りであった。
【００７０】
【化１０】

【００７１】
１．１５〜１．３８ｐｐｍにプロトン３個分の多重線を示し、（ｈ）のメチル基のプロトンに相当した。１．９５〜２．５２ｐｐｍにプロトン４個分の多重線を示し、（ａ）、（ｂ）のメチレンプロトンに相当した。２．１３ｐｐｍにプロトン３個分の１重線を示し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。３．７５ｐｐｍにプロトン３個分の１重線を示し、（ｆ）のメチル基のプロトンに相当した。３．９０〜４．２８ｐｐｍにプロトン２個分の多重線を示し、（ｇ）のメチレンプロトンに相当した。４．７９〜４．８６ｐｐｍにプロトン０．５個分の多重線を示し、また４．９２〜４．９９ｐｐｍにプロトン０．５個分の多重線を示し、（ｃ）のメチンプロトンに相当した。６．８５ｐｐｍにプロトン０．５個分の１重線を示し、また６．９７ｐｐｍにプロトン０．５個分の１重線を示し、（ｄ）のメチンプロトンに相当した。
【００７２】
また、質量スペクトルを測定した結果、ｍ／ｅ２７３にＭ⁺に対応するピークを示した。
【００７３】
上記の結果から、単離生成物が（２Ｓ）−５−アセトキシ−１−エトキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラハイドロピリジンであることが明かとなった。
【００７４】
実施例３
出発原料を（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラハイドロピリジンに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色の油状物が０．６１ｇ（収率６８％）得られた。
【００７５】
この化合物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７６０、１７２１ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収を得た。
【００７６】
さらに核磁気共鳴スペクトル（δ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りであった。
【００７７】
【化１１】

【００７８】
１．４９ｐｐｍにプロトン４．５個分の一重線を示し、また１．５４ｐｐｍにプロトン４．５個分の一重線を示し、（ｇ）のｔ−ブチル基のプロトンに相当した。１．９６〜２．５４ｐｐｍにプロトン４個分の多重線を示し、（ａ）、（ｂ）のメチレンプロトンに相当した。２．１８ｐｐｍにプロトン３個分の１重線を示し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。３．９２〜４．３１ｐｐｍにプロトン２個分の多重線を示し、（ｇ）のメチレンプロトンに相当した。４．８１〜４．８８ｐｐｍにプロトン０．５個分の多重線を示し、４．９４〜５．００ｐｐｍにプロトン０．５個分の多重線を示し、（ｃ）のメチンプロトンに相当した。６．９１ｐｐｍにプロトン０．５個分の１重線を示し、７．００ｐｐｍにプロトン０．５個分の１重線を示し、（ｄ）のメチンプロトンに相当した。
【００７９】
また、質量スペクトルを測定した結果、ｍ／ｅ３０１にＭ⁺に対応するピークを示した。
【００８０】
上記の結果から、単離生成物が（２Ｓ）−５−アセトキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラハイドロピリジンであることが明かとなった。
【００８１】
実施例４
出発原料を（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラハイドロピリジンに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、黄色の油状物が０．６１ｇ（収率６８％）得られた。
【００８２】
この化合物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７６０、１７３５ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収を得た。
【００８３】
さらに核磁気共鳴スペクトル（δ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りであった。
【００８４】
【化１２】

【００８５】
１．９７〜２．５４ｐｐｍにプロトン４個分の多重線を示し、（ａ）、（ｂ）のメチレンプロトンに相当した。２．２１ｐｐｍにプロトン３個分の１重線を示し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。４．９０〜５．３２ｐｐｍにプロトン３個分の多重線を示し、（ｃ）のメチンプロトン及び（ｇ）のメチレンプロトンに相当した。７．００ｐｐｍにプロトン０．５個分の１重線を示し、７．１１ｐｐｍにプロトン０．５個分の１重線を示し、（ｄ）のメチンプロトンに相当した。７．２５〜７．３３ｐｐｍにプロトン５個分の多重線を示し、（ｈ）のベンゼン環のプロトンに相当した。
【００８６】
また、質量スペクトルを測定した結果、ｍ／ｅ３３５にＭ⁺に対応するピークを示した。
【００８７】
上記の結果から、単離生成物が（２Ｓ）−５−アセトキシ−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラハイドロピリジンであることが明かとなった。
【００８８】
実施例５
出発原料を（２Ｓ）−１−フェノキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラハイドロピリジンに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、黄色の油状物が０．６７ｇ（収率７０％）得られた。
【００８９】
この化合物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７６２、１７４０ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収を得た。
【００９０】
さらに核磁気共鳴スペクトル（δ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りであった。
【００９１】
【化１３】

【００９２】
１．９６〜２．５５ｐｐｍにプロトン４個分の多重線を示し、（ａ）、（ｂ）のメチレンプロトンに相当した。２．２１ｐｐｍにプロトン３個分の１重線を示し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。４．９０〜４．９７ｐｐｍにプロトン０．５個分の多重線を示し、５．００〜５．０５ｐｐｍにプロトン０．５個分の多重線を示し、（ｃ）のメチンプロトンに相当した。７．００ｐｐｍにプロトン０．５個分の１重線を示し、７．１１ｐｐｍにプロトン０．５個分の１重線を示し、（ｄ）のメチンプロトンに相当した。７．２７〜７．３８ｐｐｍにプロトン５個分の多重線を示し、（ｇ）のベンゼン環のプロトンに相当した。
【００９３】
また、質量スペクトルを測定した結果、ｍ／ｅ３２１にＭ⁺に対応するピークを示した。
【００９４】
上記の結果から、単離生成物が（２Ｓ）−５−アセトキシ−１−フェノキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラハイドロピリジンであることが明かとなった。
【００９５】
実施例６
出発原料を（２Ｓ）−１，２−ジベンジルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラハイドロピリジンに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、黄色の油状物が０．８０ｇ（収率６５％）得られた。
【００９６】
この化合物の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７６０、１７３５ｃｍ^-1にカルボニル基に基づく吸収を得た。
【００９７】
さらに核磁気共鳴スペクトル（δ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りであった。
【００９８】
【化１４】

【００９９】
１．９７〜２．５４ｐｐｍにプロトン４個分の多重線を示し、（ａ）、（ｂ）のメチレンプロトンに相当した。２．２１ｐｐｍにプロトン３個分の１重線を示し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。４．９０〜５．３８ｐｐｍにプロトン５個分の多重線を示し、（ｃ）のメチンプロトン及び（ｆ）、（ｇ）のメチレンプロトンに相当した。７．０１ｐｐｍにプロトン０．５個分の１重線を示し、７．１３ｐｐｍにプロトン０．５個分の１重線を示し、（ｄ）のメチンプロトンに相当した。７．２５〜７．３５ｐｐｍにプロトン１０個分の多重線を示し、（ｈ）、（ｉ）のベンゼン環のプロトンに相当した。
【０１００】
また、質量スペクトルを測定した結果、ｍ／ｅ４１１にＭ⁺に対応するピークを示した。
【０１０１】
上記の結果から、単離生成物が（２Ｓ）−５−アセトキシ−１，２−ジベンジルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラハイドロピリジンであることが明かとなった。
【０１０２】
実施例７
１０ｍｌの茄子型フラスコに、（２Ｓ）−５，６−ジアセトキシ−１，２−ジメトキシカルボニルピペリジンと０．９６ｇ（３ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウムを約５ｍｇ加えて、２時間加熱した後、５ｍｍＨｇで減圧蒸留したところ、（２Ｓ）−５−アセトキシ−１，２−ジメトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラハイドロピリジンが０．６８ｇ（収率８８％）得られた。
【０１０３】
実施例８
塩化アンモニウムに代えて、硫酸アンモニウムを用いた以外は実施例７と同様の反応を行った。その結果、（２Ｓ）−５−アセトキシ−１，２−ジメトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラハイドロピリジンが０．６５ｇ（収率８４％）得られた。
【０１０４】
実施例９
１００ｍｌの茄子型に（２Ｓ）−５−アセトキシ−１，２−ジメトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラハイドロピリジンが０．５２ｇ（２ｍｍｏｌ）、パラジウム−活性炭素（１０％Ｗ／Ｗ）０．０５２ｇ、メタノール５ｍｌを加え、室温下、水素ガスを通気して、中の空気と置換した。置換後、水素ガスを充填した風船を備え付け、２４時間攪拌した。反応終了後、触媒を分離し、得られた濾液を、５０ｍｌの水の入れてある、１００ｍｌのビーカーに注ぎ込んだ。
【０１０５】
この水溶液を５０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した後、塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、塩化メチレン留去の操作を行い、残さをシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製したところ、油状化合物が０．５１ｇ（収率９８％）で得られた。この化合物のスペクトルデータを測定したところ、前記文献中に記載されている、（２Ｓ，５Ｓ）−５−アセトキシ−１，２−ジメトキシカルボニルピペリジンと完全に一致した。また、本反応において、（２Ｓ，５Ｒ）体は全く得られなかった。
【０１０６】
実施例１０〜１４
出発原料を、表１に示したテトラハイドロピリジン誘導体を用いた以外は、実施例１０と同様の操作を行った。その結果を表１に示した。
【０１０７】
【表１】

【０１０８】
実施例１５〜１７
水素還元触媒を表２に示した触媒を用いた以外は実施例９と同様の操作を行った。その結果を表２に示した。
【０１０９】
【表２】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel tetrahydropyridine derivative useful as an intermediate of an acetoxypiperidine derivative that is important as an intermediate for production of alkaloids, medicines and agricultural chemicals, and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
Pyrrolidine derivatives having substituents at the 2-position and 5-position are important intermediates for the synthesis of alkaloids, medicines and agricultural chemicals. Since these alkaloids and medical pesticides are optically active in many cases, pyrrolidine derivatives having substituents at the 2-position and 5-position, which are important intermediates thereof, are also required to be optically pure compounds. That is, pyrrolidine derivatives having substituents at the 2-position and 5-position include four types of isomers: (2S, 5S), (2R, 5R), (2S, 5R), and (2R, 5S). However, depending on the structure of the final product, only one of these four isomers is used as a key intermediate.
[0003]
Under such circumstances, (2S, 5S) -1,2-dimethoxycarbonyl-5-acetoxypiperidine is proposed as a novel compound together with its production method as an intermediate for alkaloid synthesis (Journal of Organic Chemistry). 53, 4118-4121, 1988).
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, such an intermediate has an acetoxy group that can be easily converted into another functional group at the 5-position, and thus is an important intermediate for the synthesis of alkaloids or medicines and agrochemicals. It was only produced as a byproduct of 2S, 5R) -5-acetoxy-1,2-dimethoxycarbonylpiperidine. For this reason, it has an absolute configuration of (2S, 5S) Acetoxypiperidine Development of a method for selectively synthesizing derivatives has been strongly desired.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies in view of the above problems. As a result, the following general formula (I)
[0006]
[Formula 4]

[0007]
(However, R ¹ And R ² Is the same or different alkyl group, aryl group or aralkyl group. )
A novel tetrahydropyridine derivative represented by the following general formula (III)
[0008]
[Chemical formula 5]

[0009]
(However, R ¹ And R ² Is the same or different alkyl group, aryl group or aralkyl group. )
It was found that the acetoxypiperidine derivative represented by the formula (1) can be produced as an optically pure compound by hydrogen reduction in the presence of a metal catalyst. The invention has been completed.
[0010]
That is, the present invention relates to the general formula (I)
[0011]
[Chemical 6]

[0012]
(However, R ¹ And R ² Is the same or different alkyl group, aryl group or aralkyl group. )
It is a tetrahydropyridine derivative shown by.
[0013]
In the present invention, R ¹ And R ² As the alkyl group, aryl group or aralkyl group represented by the formula, a known group can be used without any limitation.
[0014]
Specifically, examples of the alkyl group include a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a t-butyl group, and an aryl group. Examples thereof include groups having 6 to 8 carbon atoms such as a phenyl group and a tolyl group, and examples of the aralkyl group include a benzyl group.
[0015]
Specific examples of the tetrahydropyridine derivative represented by the general formula (I) in the present invention include (2S) -1,2-dimethoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-ethoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-isopropoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-5-acetoxy-1 , 2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-t-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-phenoxy Carbonyl-2-methoxycarbonyl-5-acetoxytetrahydropyridine, (2S) -1-benzyloxyca Bonyl-2-methoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-methoxycarbonyl-2-ethoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetra Hydropyridine, (2S) -1,2-diethoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-isopropoxycarbonyl-2-ethoxycarbonyl-5-acetoxy- 1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-t-butoxycarbonyl-2-ethoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1- Phenoxycarbonyl-2-ethoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1 Benzyloxycarbonyl-2-ethoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-methoxycarbonyl-2-isopropoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3 4-tetrahydropyridine, (2S) -1-ethoxycarbonyl-2-isopropoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1,2-diisopropoxycarbonyl- 5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-t-butoxycarbonyl-2-isopropoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, 2S) -1-phenoxycarbonyl-2-isopropoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3 4-tetrahydropyridine, (2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-isopropoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-methoxycarbonyl-2-t -Butoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-ethoxycarbonyl-2-t-butoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydro Pyridine, (2S) -1-isopropoxycarbonyl-2-t-butoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1,2-di-t-butoxycarbonyl- 5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-phenoxycarbonyl-2-t-butoxy Carbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine (2S) -1-methoxycarbonyl-2-phenoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-ethoxycarbonyl-2-phenoxycarbonyl-5-acetoxy-1 , 2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-isopropoxycarbonyl-2-phenoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-t- Butoxycarbonyl-2-phenoxycarbonyl-5-acetoxytetra-1,2,3,4-hydropyridine (2S) -1,2-diphenoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-phenoxycarbonyl-5-acetoxy-1,2 , 3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-methoxycarbonyl-2-benzyloxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-ethoxycarbonyl-2 -Benzoloxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-isopropoxycarbonyl-2-benzyloxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4- Tetrahydropyridine, (2S) -1-t-butoxycarbonyl-2-benzyloxycarbonyl-5-acetoxy Ci-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1-phenoxycarbonyl-2-benzyloxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine, (2S) -1 , 2-dibenzyloxycarbonyl-5-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine and the like.
[0016]
The tetrahydropyridine derivative can be confirmed by the following means.
[0017]
(1) ¹ By measuring the H-nuclear magnetic resonance spectrum, the bonding mode of hydrogen atoms present in the compound can be known. For example, the hydrogen spectrum of an acetoxy group is shown around 2 ppm.
[0018]
(2) By measuring the infrared absorption spectrum, characteristic absorption derived from the functional group of the compound can be observed. For example, 1700cm ^-1 The absorption spectrum of the carbonyl group is shown in the vicinity.
[0019]
(3) A mass spectrum (MS) is measured, and a molecular ion peak of the general formula (I) (hereinafter referred to as M ⁺ Abbreviated. ) Is observed. Accordingly, the molecular weight can be determined.
[0020]
In the present invention, the tetrahydropyridine derivative represented by the general formula (I) may be produced by any method. Preferably, the general formula (II)
[0021]
[Chemical 7]

[0022]
(However, R ¹ And R ² Is the same or different alkyl group, aryl group or aralkyl group, and R3 is an acetoxy group or a hydroxy group. )
Indicated by Piperidine It is preferred to produce the derivative by heating in the presence of an ammonium salt.
[0023]
The ammonium salt used in the present invention is represented by the above formula (II). Piperidine Any ammonium salt capable of desorbing acetic acid and water from the derivative can be used without any limitation. Specific examples thereof include ammonium salts such as ammonium chloride, ammonium bromide, and ammonium sulfate.
[0024]
The amount of the ammonium salt used in the present invention is not particularly limited. However, if the amount is too small, the reaction rate becomes slow, and a side reaction that is too much is promoted. Therefore, the above general formula (II) is usually used. It is good to select in the range of 0.001-1 mol with respect to 1 mol of piperidine derivatives shown by this, Preferably it is selected from the range of 0.005-0.5 mol.
[0025]
This reaction is usually carried out without a solvent, but an organic solvent may be used if necessary. As a reaction solvent to be used, an organic solvent that does not inhibit the reaction is used without any limitation. Specific examples thereof include ethers such as 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; esters such as propyl acetate and butyl acetate; N, N-dimethylacetamide, N, N -Amides such as dimethylformamide.
[0026]
The amount of the solvent to be used is not particularly limited, but it is economically disadvantageous if the amount is too large, so that the initial concentration of the piperidine derivative represented by the above formula (II) should be 50% by weight or less. preferable.
[0027]
The reaction temperature is not particularly limited, but if the temperature is too low, the reaction rate decreases, and if the temperature is too high, there is a risk of causing a decomposition reaction. Therefore, it is usually selected from the range of 70 to 200 ° C, preferably 80 to 150 ° C. Good to do.
[0028]
Also, the reaction time varies greatly depending on the reaction temperature and the type of the substrate, so it cannot be said unconditionally, but usually 1 to 50 hours is sufficient.
[0029]
This reaction can be carried out under normal pressure, increased pressure, or reduced pressure. Further, this reaction can be carried out in any state under an air atmosphere or an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon.
[0030]
The tetrahydropyridine derivative represented by the above formula (I) thus obtained can be isolated by a known method.
[0031]
As an example, a method of distilling the mixture after completion of the reaction as it is under reduced pressure or a method of purifying it as it is by silica gel column chromatography can be mentioned. Moreover, the method of performing reaction and isolation purification simultaneously by performing this reaction under reduced pressure and distilling a product sequentially is also possible.
[0032]
The piperidine derivative represented by the above formula (II), which is a raw material of the tetrahydropyridine represented by the above formula (I) thus obtained, may be produced by any method. Preferably, the following general formula (IV)
[0033]
[Chemical 8]

[0034]
(However, R ¹ And R ² Is the same or different alkyl group, aryl group or aralkyl group. )
It is preferable to produce a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the following by electrolytic oxidation in an acetic acid solvent in the presence of a supporting electrolyte. (Hereinafter referred to as reaction A)
As the supporting electrolyte used in the reaction A, any quaternary ammonium acetate having four alkali metals or hydrocarbons can be used without any limitation. Specific examples thereof include potassium acetate, sodium acetate, lithium acetate, and tetrabutylammonium acetate.
[0035]
The amount of the supporting electrolyte used in the reaction A is not particularly limited, but if the amount is too small, the voltage becomes high, and if the amount is too large, a large amount of acetic acid that dissolves the supporting electrolyte is required. It is preferable to select from the range of 0.01 to 3 mol, more preferably 0.1 to 2.5 mol, with respect to the nitrogen-containing heterocycle represented by IV).
[0036]
As the electrolysis method, a constant potential method and a constant current method are used, but the constant current method is preferable because the reaction time can be shortened.
[0037]
As the current density of the reaction A, since it has a specific value depending on the type of the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (IV), it cannot be generally stated, but usually 1 to 300 mA / cm. ² Furthermore, 2 to 200 mA / cm ² It is preferable to select from this range.
[0038]
The energization amount is 2 F / mol with respect to the nitrogen-containing compound represented by the general formula (IV), but the amount of the target product is usually measured from the range of 2 to 10 F / mol. While selected.
[0039]
The amount of acetic acid used in this reaction A is not particularly limited. However, if the amount is too large, it is not economical, and if the amount is too small, the supporting electrolyte is not completely dissolved. It is preferable to select from a range in which the initial concentration of the nitrogen-containing heterocycle is 1 to 60% by weight, more preferably 2 to 50% by weight.
[0040]
This reaction A does not require a special electrolytic cell, and is preferably carried out in a non-diaphragm electrolytic cell.
[0041]
As the anode, any anode material that is stable under electrolysis conditions can be used, but platinum, gold, and graphite electrodes are preferably used. As the cathode material, any cathode material that is stable under electrolytic conditions can be used, but preferably a copper, nickel, platinum, gold, or graphite electrode is used.
[0042]
The electrolysis temperature is not particularly limited, but is usually carried out at a temperature below the boiling point of acetic acid because acetic acid is used as the solvent.
[0043]
When electrolytic oxidation of the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the above formula (IV) is performed under the above electrolysis conditions, among the piperidine derivatives represented by the above formula (II), R ^Three Is a compound in which is an acetoxy group. The method for isolating the compound is not particularly limited. For example, after completion of the reaction, the reaction solution is poured into water, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added until no foaming occurs, extraction is performed with methylene chloride, and the solution is isolated by drying and evaporation. can do. At this time, the acetoxy group is hydrolyzed and R of the piperidine derivative represented by the above general formula (II) ^Three Is a hydroxy group hydrogen atom. Since the amount produced varies depending on the temperature or time of neutralization, it cannot be generally stated. However, the higher the neutralization temperature, the longer the time, the more susceptible to hydrolysis.
[0044]
However, no matter which compound is produced at any ratio, there is no problem in synthesizing the tetrahydropyridine derivative represented by the above formula (I). The piperidine derivative represented by the above formula (II) thus isolated is further purified by silica gel chromatography, or without any purification step, and the tetrahydropyridine represented by the above formula (I). It is used for the manufacture of derivatives.
[0045]
The tetrahydropyridine derivative represented by the above formula (I) thus produced has an acetoxypiperidine having an absolute configuration of (2S, 5S) represented by the above formula (III) by hydrogen reduction in the presence of a reduction catalyst. Converted to a derivative.
[0046]
As the metal catalyst used in this reaction, a known reduction catalyst is used without any limitation. Specific examples thereof include palladium-activated carbon, palladium-alumina, palladium-barium carbonate, palladium-palladium sulfate, palladium calcium carbonate, palladium chloride, palladium oxide, palladium sulfate, and the like; platinum-activated carbon, platinum -Platinum such as alumina, platinum-calcium carbonate, platinum chloride, potassium chloroplatinate, platinum oxide; ruthenium-activated carbon, ruthenium-alumina, ruthenium chloride, ruthenium oxide, etc .; rhodium-activated carbon, rhodium-alumina And rhodium acetate dimers, rhodium chloride, rhodium oxide and the like; Raney nickel, Raney cobalt and the like.
[0047]
Among these, palladium-activated carbon, platinum-activated carbon, ruthenium-activated carbon, rhodium-activated carbon, and the like that can be expected to have high optical purity can be preferably used.
[0048]
The amount of the metal catalyst to be used is not particularly limited, but if the amount is too small, the reaction rate is slow, and if the amount is too large, the post-treatment operation of the metal becomes complicated. It is preferable to select from a range of 0.0001 to 1 mol, and further 0.0005 to 0.5 as the amount of metal with respect to 1 mol of the tetrahydropyridine derivative shown.
[0049]
This reaction is generally performed in a solvent. As a kind of solvent to be used, a solvent that does not inhibit the reduction reaction is used without any limitation. Specific examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diethyl ether, water and the like. Can be mentioned.
[0050]
Among these solvents, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and the like are preferably employed because the solubility of the reaction substrate is high and a high yield can be expected. These solvents may be used alone or in combination.
[0051]
The temperature of this reaction is not particularly limited, but if the temperature is too low, the reaction does not proceed, and if the temperature is too high, side reactions are promoted, so it is usually in the range of −10 to 100 ° C., more preferably 0 to 80 ° C. It is preferable to select from.
[0052]
The hydrogen pressure of this reaction is not particularly limited, but if the pressure is too low, the reaction does not proceed. If it is too high, side reactions are promoted and a special reactor is required. Is preferably selected from the range of 0.1 to 30 atmospheres, more preferably 0.5 to 20 atmospheres.
[0053]
The reaction time of this reaction varies greatly depending on the reaction temperature and the amount of the catalyst, so it cannot be generally stated, but usually 1 to 30 hours are sufficient.
[0054]
In the acetoxypiperidine derivative obtained as described above, the absolute configurations of the 2-position and 5-position of the piperidine ring are (2S, 5S).
[0055]
【The invention's effect】
The tetrahydropyridine derivative represented by the general formula (I) of the present invention is important as a raw material for an acetoxypiperidine derivative having an absolute configuration of (2S, 5S) which is important as a raw material for producing alkaloids and medical pesticides. Therefore, the present invention is extremely useful industrially.
[0056]
【Example】
The present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0057]
Example 1
A thermometer and two platinum electrodes (2 cm long × 2 cm wide) were attached in a beaker type diaphragm electrolysis cell having a capacity of 100 ml, one serving as a cathode and one serving as an anode.
[0058]
To this electrolysis cell, 0.6 g (3 mmol) of (2S) -1,2-dimethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine, 0.41 g (5 mmol) of sodium acetate and 30 ml of acetic acid were added. The electrolysis cell was cooled in water, the liquid temperature was kept at 20 to 25 ° C., and a current amount of 6 F / mol was applied under a constant current value of 400 mA while stirring the reaction liquid with a magnetic stirrer. After completion of the reaction, the reaction solution was transferred to a 300 ml beaker, placed in an ice bath, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added with stirring until no carbon dioxide was generated.
[0059]
After the neutralization, 50 ml of methylene chloride was added to carry out the extraction operation. After repeating this operation three times, the obtained methylene chloride solution was dried over magnesium sulfate, and methylene chloride was distilled off. When the obtained residue was analyzed by gas chromatography, (2S) -5,6-diacetoxy-1,2-dimethoxycarbonylpiperidine and (2S) -5-acetoxy-1,2-dimethoxycarbonyl-6-hydroxypiperidine were analyzed. The production ratio of was 9: 1.
[0060]
About 5 mg of ammonium chloride was added to the residue, heated for 2 hours, and distilled under reduced pressure at 5 mmHg to obtain 0.58 g (yield 75%) of a colorless oil.
[0061]
As a result of measuring the infrared absorption spectrum of this compound, 1755, 1720 cm. ^-1 Absorption based on the carbonyl group was obtained.
[0062]
Furthermore, the result of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (δ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) was as follows.
[0063]
[Chemical 9]

[0064]
A multiplex line corresponding to four protons was shown at 1.95 to 2.50 ppm, which corresponded to the methylene protons of (a) and (b). A singlet of three protons is shown at 2.13 ppm, which corresponds to the proton of the methyl group in (e). A singlet for 4.2 protons is shown at 3.72 ppm, and a singlet for 1.8 protons is shown at 3.77 ppm, which corresponds to the protons of the methyl groups in (f) and (g). . A multiplex line for 0.4 protons is shown at 4.77 to 4.85 ppm, and a multiplex line for 0.6 protons is shown at 4.90 to 4.99 ppm, corresponding to the methine proton in (c). . A singlet for 0.6 protons was shown at 6.83 ppm, and a singlet for 0.4 protons was shown at 6.95 ppm, corresponding to the methine proton in (d).
[0065]
Moreover, as a result of measuring a mass spectrum, M / e259 ⁺ The peak corresponding to is shown.
[0066]
The above results revealed that the isolated product was (2S) -5-acetoxy-1,2-dimethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine.
[0067]
Example 2
The same operation as in Example 1 was performed except that the starting material was changed to (2S) -1-ethoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine. As a result, 0.63 g (yield 77%) of a colorless oil was obtained.
[0068]
As a result of measuring the infrared absorption spectrum of this compound, 1756, 1720 cm. ^-1 Absorption based on the carbonyl group was obtained.
[0069]
Furthermore, the result of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (δ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) was as follows.
[0070]
[Chemical Formula 10]

[0071]
A multiplex line corresponding to 3 protons was shown at 1.15 to 1.38 ppm, which corresponded to the proton of the methyl group in (h). A multiplex line corresponding to 4 protons was shown at 1.95 to 2.52 ppm, which corresponded to the methylene protons of (a) and (b). A singlet of three protons is shown at 2.13 ppm, which corresponds to the proton of the methyl group in (e). A triplet of three protons is shown at 3.75 ppm, which corresponds to the proton of the methyl group in (f). A multiplex line corresponding to two protons was shown at 3.90 to 4.28 ppm, which corresponded to the methylene proton of (g). A multiplet of 0.5 protons is shown at 4.79 to 4.86 ppm, and a multiplet of 0.5 protons is shown at 4.92 to 4.99 ppm, which corresponds to the methine proton of (c). . A singlet for 0.5 protons was shown at 6.85 ppm, and a singlet for 0.5 protons was shown at 6.97 ppm, corresponding to the methine proton in (d).
[0072]
In addition, as a result of measuring the mass spectrum, m / e273 ⁺ The peak corresponding to is shown.
[0073]
From the above results, it was found that the isolated product was (2S) -5-acetoxy-1-ethoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine.
[0074]
Example 3
The same operation as in Example 1 was performed except that the starting material was changed to (2S) -1-t-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine. As a result, 0.61 g (yield 68%) of a colorless oil was obtained.
[0075]
As a result of measuring the infrared absorption spectrum of this compound, 1760, 1721 cm. ^-1 Absorption based on the carbonyl group was obtained.
[0076]
Furthermore, the result of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (δ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) was as follows.
[0077]
Embedded image

[0078]
A singlet for 4.5 protons was shown at 1.49 ppm, and a singlet for 4.5 protons was shown at 1.54 ppm, corresponding to the proton of the t-butyl group in (g). A multiplex line corresponding to 4 protons was shown at 1.96 to 2.54 ppm, which corresponded to the methylene protons of (a) and (b). A singlet of three protons is shown at 2.18 ppm, which corresponds to the proton of the methyl group in (e). A multiple line corresponding to two protons was shown at 3.92 to 4.31 ppm, which corresponded to the methylene proton of (g). A multiplex line for 0.5 protons was shown at 4.81 to 4.88 ppm, a multiplex line for 0.5 protons was shown at 4.94 to 5.00 ppm, and this corresponded to the methine proton of (c). A singlet for 0.5 protons was shown at 6.91 ppm, and a singlet for 0.5 protons was shown at 7.00 ppm, corresponding to the methine proton in (d).
[0079]
Moreover, as a result of measuring a mass spectrum, M / e301 is M. ⁺ The peak corresponding to is shown.
[0080]
From the above results, it was found that the isolated product was (2S) -5-acetoxy-1-t-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine.
[0081]
Example 4
The same operation as in Example 1 was performed except that the starting material was changed to (2S) -1-benzyloxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine. As a result, 0.61 g (yield 68%) of a yellow oily substance was obtained.
[0082]
As a result of measuring the infrared absorption spectrum of this compound, 1760, 1735 cm. ^-1 Absorption based on the carbonyl group was obtained.
[0083]
Furthermore, the result of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (δ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) was as follows.
[0084]
Embedded image

[0085]
A multiplex line corresponding to 4 protons was shown at 1.97 to 2.54 ppm, which corresponded to the methylene protons of (a) and (b). A singlet of three protons is shown at 2.21 ppm, which corresponds to the proton of the methyl group in (e). A multiplex line corresponding to three protons was shown at 4.90 to 5.32 ppm, which corresponded to (c) methine proton and (g) methylene proton. A singlet for 0.5 protons was shown at 7.00 ppm, and a singlet for 0.5 protons was shown at 7.11 ppm, corresponding to the methine proton in (d). A multiplex line corresponding to 5 protons was shown at 7.25 to 7.33 ppm, corresponding to the proton of the benzene ring in (h).
[0086]
Moreover, as a result of measuring the mass spectrum, m / e 335 ⁺ The peak corresponding to is shown.
[0087]
From the above results, it was revealed that the isolated product was (2S) -5-acetoxy-1-benzyloxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine.
[0088]
Example 5
The same operation as in Example 1 was performed except that the starting material was changed to (2S) -1-phenoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine. As a result, 0.67 g (yield 70%) of a yellow oily substance was obtained.
[0089]
As a result of measuring the infrared absorption spectrum of this compound, 1762, 1740 cm. ^-1 Absorption based on the carbonyl group was obtained.
[0090]
Furthermore, the result of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (δ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) was as follows.
[0091]
Embedded image

[0092]
A multiplex line corresponding to 4 protons was shown at 1.96 to 2.55 ppm, which corresponded to the methylene protons of (a) and (b). A singlet of three protons is shown at 2.21 ppm, which corresponds to the proton of the methyl group in (e). A multiplex line corresponding to 0.5 protons was shown at 4.90 to 4.97 ppm, a multiplex line corresponding to 0.5 protons was shown at 5.00 to 5.05 ppm, and this corresponded to the methine proton of (c). A singlet for 0.5 protons was shown at 7.00 ppm, and a singlet for 0.5 protons was shown at 7.11 ppm, corresponding to the methine proton in (d). A multiplex line corresponding to 5 protons was shown at 7.27 to 7.38 ppm, corresponding to the proton of the benzene ring in (g).
[0093]
As a result of measuring the mass spectrum, m / e 321 ⁺ The peak corresponding to is shown.
[0094]
The above results revealed that the isolated product was (2S) -5-acetoxy-1-phenoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine.
[0095]
Example 6
The same operation as in Example 1 was performed except that the starting material was changed to (2S) -1,2-dibenzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine. As a result, 0.80 g (yield 65%) of a yellow oily substance was obtained.
[0096]
As a result of measuring the infrared absorption spectrum of this compound, 1760, 1735 cm. ^-1 Absorption based on the carbonyl group was obtained.
[0097]
Furthermore, the result of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (δ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) was as follows.
[0098]
Embedded image

[0099]
A multiplex line corresponding to 4 protons was shown at 1.97 to 2.54 ppm, which corresponded to the methylene protons of (a) and (b). A singlet of three protons is shown at 2.21 ppm, which corresponds to the proton of the methyl group in (e). A multiplex line corresponding to five protons was shown at 4.90 to 5.38 ppm, which corresponded to the methine proton (c) and the methylene protons (f) and (g). A singlet for 0.5 protons was shown at 7.01 ppm, and a singlet for 0.5 protons was shown at 7.13 ppm, corresponding to the methine proton in (d). A multiplex line corresponding to 10 protons was shown at 7.25 to 7.35 ppm, which corresponded to the protons of the benzene ring in (h) and (i).
[0100]
Moreover, as a result of measuring a mass spectrum, m / e 411 has M ⁺ The peak corresponding to is shown.
[0101]
From the above results, it was found that the isolated product was (2S) -5-acetoxy-1,2-dibenzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine.
[0102]
Example 7
About 5 mg of (2S) -5,6-diacetoxy-1,2-dimethoxycarbonylpiperidine, 0.96 g (3 mmol) and ammonium chloride were added to a 10 ml cocoon flask, heated for 2 hours, and then distilled under reduced pressure at 5 mmHg. As a result, 0.68 g (yield 88%) of (2S) -5-acetoxy-1,2-dimethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine was obtained.
[0103]
Example 8
The same reaction as in Example 7 was performed except that ammonium sulfate was used instead of ammonium chloride. As a result, 0.65 g (yield 84%) of (2S) -5-acetoxy-1,2-dimethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine was obtained.
[0104]
Example 9
(2S) -5-acetoxy-1,2-dimethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine (0.52 g, 2 mmol), palladium-activated carbon (10% W / W) 0.052 g and 5 ml of methanol were added, and hydrogen gas was bubbled at room temperature to replace the air inside. After the replacement, a balloon filled with hydrogen gas was provided and stirred for 24 hours. After completion of the reaction, the catalyst was separated, and the obtained filtrate was poured into a 100 ml beaker containing 50 ml of water.
[0105]
This aqueous solution was extracted three times with 50 ml of methylene chloride, and then the methylene chloride solution was dried with magnesium sulfate, filtered, and methylene chloride distilled off. The residue was separated and purified by silica gel chromatography. Obtained in 51 g (98% yield). When spectral data of this compound was measured, it was completely in agreement with (2S, 5S) -5-acetoxy-1,2-dimethoxycarbonylpiperidine described in the above literature. In this reaction, no (2S, 5R) isomer was obtained.
[0106]
Examples 10-14
The same operation as in Example 10 was performed except that the tetrahydropyridine derivative shown in Table 1 was used as the starting material. The results are shown in Table 1.
[0107]
[Table 1]

[0108]
Examples 15-17
The same operation as in Example 9 was performed except that the hydrogen reduction catalyst shown in Table 2 was used. The results are shown in Table 2.
[0109]
[Table 2]

Claims (3)

Formula (I)

(However, R ¹ and R ² are the same or different alkyl group, aryl group or aralkyl group.)
A tetrahydropyridine derivative represented by Formula (II)

(However, R ¹ and R ² are the same or different alkyl group, aryl group or aralkyl group, and R ³ is an acetoxy group or a hydroxy group.)
The method for producing a tetrahydropyridine derivative according to claim 1, wherein the piperidine derivative represented by formula (1) is heated in the presence of an ammonium salt. The tetrahydropyridine derivative according to claim 1 is reduced by hydrogen in the presence of a reduction catalyst.

(However, R ¹ and R ² are the same or different alkyl group, aryl group or aralkyl group.)
The manufacturing method of the acetoxy piperidine derivative shown by these.