JP4001062B2

JP4001062B2 - Solid dialysis agent and method for producing the same

Info

Publication number: JP4001062B2
Application number: JP2003181585A
Authority: JP
Inventors: 明弘足立; 伸青島; 広敏岩品; 優一岩井; 直孝黒田
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2002-08-01
Filing date: 2003-06-25
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2023-06-25
Also published as: JP2004121822A

Description

【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤、特に電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近の血液透析治療に用いられる透析液は、従来の酢酸透析液から、患者への負担が少ない重炭酸透析液に変わってきている。しかし、重炭酸透析液では、重炭酸イオンがカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンと反応して、不溶性化合物（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸金属塩）を生成するため、一剤化することが困難である。そこで、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオン等を含む電解質成分、必要に応じて添加されるブドウ糖およびｐＨ調整剤を含む濃厚液「Ａ剤」と、重炭酸イオンの炭酸水素ナトリウムからなる粉末の「Ｂ剤」の２剤構成が一般的である。
【０００３】
しかし、この濃厚液「Ａ剤」は、通常約５〜１５Ｌの濃厚液がポリエチレン容器に充填されており、その大きさおよび重量から、輸送コスト、病院での保管スペースおよび使用後の廃棄方法等が問題となっている。
【０００４】
そこで、これらの問題を解決するための手段としてＡ剤の粉末化が考えられるようになり（例えば、特公昭５７−８８１１６号公報など）、既に製剤化もされている。
【０００５】
しかし、現在市販されている固形透析用剤は、製剤を溶解装置に投入する際に粉塵が発生しやすく、その際にｐＨ調整剤として使用している酢酸臭がかなり強いという問題があり、これが医療現場での作業環境を悪化させる原因にもなっている。これは、製造時や輸送、保管時に製剤の粒子が壊れて微粉化したり、ｐＨ調整剤としての酢酸の添加方法等に起因するものである。
【０００６】
また、固形製剤の核となる電解質粒子自体の汚れや、固形化の製造工程での汚染などに起因すると思われる汚れが、溶解装置に付着することもある。例えば特開平２−３１１４１８号公報のように、透析用固形電解質を撹拌混合し、解砕した後、造粒するような乾式造粒法は、このような問題が生じやすい。
【０００７】
一方、特開平６−２３７９９１号では、多層構造でタブレット状に固形化された多層固形透析剤が、開示されている。このような方法では、粉塵が飛散せず、取り扱いも容易だが、製造工程が煩雑で、製造コストがかかり、また溶解装置も従来のものとは異なり、現実的ではない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤の電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤において、含量均一性が良く、溶解性に優れ、なおかつ製造効率のよい固形透析用剤の製造方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、造粒工程の前処理として、原料を解砕し、各成分の大きさをそろえることで均一に混合することができ、さらに、潮解性の塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムをバインダーとすることで、含量均一性および溶解性に優れた固形透析用剤が得られることを見出した。また、バインダー液に使用する水を原料総重量の０．２％〜２０％とすることによって造粒時間を大幅に短縮し、連続的に大量製造ができることを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、
（１）腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤の電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤の製造方法において、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを水に溶解してバインダー液とする工程、残りの成分を解砕する解砕工程、解砕した成分にバインダー液を添加し、練合・造粒・乾燥する造粒工程からなる固形透析用剤の製造方法、
（２）バインダー液が、原料総重量の約０．２〜２０％程度の水に、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを溶解したものである（１）に記載の固形透析用剤の製造方法、
（３）バインダー液が、原料総重量の約０．２〜５％程度の水に、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを溶解したものである（１）に記載の固形透析用剤の製造方法、
（４）解砕によって、各成分が約１．５ｍｍ以下の粒子となっていることを特徴とする（１）〜（３）に記載の固形透析用剤の製造方法、
（５）ｐＨ調整剤の全部または一部を液状として、乾燥工程後の固形透析用剤に混合添加することを特徴とする（１）〜（４）に記載の固形透析用剤の製造方法、
（６）ｐＨ調整剤の全部または一部をバインダー液として添加することを特徴とする（１）〜（５）に記載の固形透析用剤の製造方法、
（７）塩化ナトリウム以外の成分を（１）〜（６）の製造方法に従って造粒した造粒物に、約１．５ｍｍ以下程度に解砕した塩化ナトリウムと混合してなる固形透析用剤の製造方法、
（８）塩化ナトリウム以外の成分を（１）〜（６）の製造方法に従って造粒した造粒物と、約１．５ｍｍ以下程度に解砕した塩化ナトリウムとを分包したことを特徴とする固形透析用剤およびその製造方法、
（９）電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤の製造方法において、（１）〜（８）に記載の方法で製造された固形透析用剤、を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明において、透析用剤は、電解質成分、ｐＨ調整剤、必要に応じて添加されるブドウ糖からなるＡ剤であり、炭酸水素ナトリウムからなるＢ剤とを、適切な濃度に希釈、混合した後、血液透析用灌流液として使用される。このときの各成分の配合量は、下記の濃度であることが好ましい。
Ｎａ^＋１３０〜１４５ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ^＋０〜４ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ^＋＋０〜４ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ^＋＋０〜２ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ⁻ ５５〜１３５ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ_３ ⁻ ２０〜４５ｍＥｑ／Ｌ
酢酸イオン０〜２０ｍＥｑ／Ｌ
クエン酸イオン０〜１０ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖０〜２．０ｇ／Ｌ
【００１２】
特に好ましい電解質成分としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムであるが、その他の電解質成分も必要に応じ、特に制限なく使用できる。また、ｐＨ調整剤としては酢酸、乳酸、塩酸、クエン酸やリンゴ酸等、一般的に用いられるものでよいが、特に酢酸、クエン酸が好ましい。その際、酢酸の場合は、電解質成分として酢酸ナトリウムを、クエン酸の場合はクエン酸ナトリウムを使うことがより好ましい。
【００１３】
本発明では、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを水に溶解して、バインダー液として用いる。この際、原料総重量の約０．２〜２０％程度、より好ましくは約０．２〜１０％程度、さらに好ましくは約０．２〜５％程度の水に溶解するのがよい。これは、バインダーの水分量を約０．２％以下とした場合には、各粒子の付着凝集作用が小さく、造粒が進み難いためであり、一方、バインダーの水分量を２０％以上とした場合、造粒装置内で粉末が湿潤し、飴状になり、造粒が困難となるためである。なお、この原料総重量とは、透析用剤の構成成分である電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖のうち、造粒に供する成分を全て合わせた重量のことである。
【００１４】
ただし、原料総重量によっては水の量が少なくなり、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを溶解させると飽和になり、全量を溶解させることができない場合は、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムのどちらか、あるいは塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムの一部を溶解させてバインダー液として用いることもできる。その場合、バインダー液に溶解しない残りの塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムについては、他の成分と一緒に解砕し、造粒を行う。
【００１５】
バインダー液の添加方法は、粗大粒の形成を防ぎ、含量均一性に優れた製剤とするため、バインダー液が万遍なく行き渡るようにすれば良く、例えば、撹拌混合している粉末に噴霧したり、滴下する方法等が好ましい。このように、潮解性の塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムをバインダー液として添加することによって、含量均一性に優れた固形透析用剤を製造することができる。また、原料総重量の約０．２〜２０％程度の水に溶解することによって、水分含量を減少させ、乾燥時間が短縮できるので、製造効率も良く、分解も少ない製剤とすることができる。
【００１６】
本発明の解砕工程では、各成分が約１．５ｍｍ以下の粒子になるように解砕し、一定の大きさにそろえる。この結果、次の造粒工程において、原料を均一に混合することができるため、最終的に含量均一性に優れた透析用剤を製造することができる。この解砕工程では、透析用剤の構成成分である電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖のうち、バインダーとする塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウム以外の成分を、約１．５ｍｍ以下の粒子になるように解砕する。その際に使用する装置は、各成分を約１．５ｍｍ以下の大きさに解砕できるものであれば、一般的な解砕型整粒機を使用することができる。
【００１７】
また、この解砕工程において、塩化ナトリウムのみ、別に約１．５ｍｍ程度以下に解砕してもよい。つまり、塩化ナトリウム抜きの成分を造粒、整粒、乾燥し、塩化ナトリウム抜きの透析用剤の造粒物を製造した後、解砕した塩化ナトリウムを混合、または分包して透析用剤とすることもできる。透析用剤のうち、塩化ナトリウムは原料総重量の約８０％程度にもなるため、塩化ナトリウム抜きの造粒物では装置の規模を小さくすることができ、製造コストの削減や製造効率を上げることができる。
さらに、分包する場合には、例えば中仕切によって複数室に分離された袋に、塩化ナトリウム抜きの造粒物と塩化ナトリウムを入れれば、開封する際にも一度に開封でき、入れ忘れや入れ間違いも防止できるので、操作性も良く便利である。
【００１８】
次に、造粒工程では、解砕した成分にバインダー液を添加しながら、練合・造粒・乾燥する。この造粒工程において使用する装置は、上記解砕した成分とバインダー液を用いて均一に練合・造粒できる一般的な混合造粒装置で良く、たとえば、ニーダー等がある。
その後、乾燥効率をあげるため、一定の大きさに整粒するのが好ましい。ここで用いる装置は一般的なもので良く、例えば、解砕型整粒機、分級機等がある。
次に、乾燥工程で用いる乾燥装置は一般的なバッチ式、連続式で良く、例としては流動層乾燥機、真空乾燥機等が用いられる。
その後、さらに乾燥した造粒物を目的の大きさに整えるため、整粒を行うのが好ましい。ここで用いる装置は一般的なもので良く、例えば、解砕型整粒機、分級機等がある。
【００１９】
本発明では、ｐＨ調整剤が酢酸などの液体の場合は、乾燥工程の後に、混合装置を用いて、電解質および／またはブドウ糖からなる造粒物とｐＨ調整剤を混合させながら添加し、その臭気を吸引することによって、溶解装置に投入する際の強烈な酢酸臭を軽減することができる。この際の混合装置としては一般的なもので良く、例えばＷ型、Ｖ型、リボン型混合機等があげられる。また吸引は、例えば真空ポンプ、ブロアーポンプ等を用いて行う。本発明により製造される造粒物は多孔質であり、これらのｐＨ調整剤を良く吸収する。
【００２０】
ｐＨ調整剤がクエン酸などの固体の場合は、混合工程で原料として添加する方法、または造粒工程のバインダー液として添加する方法、または整粒工程の前あるいは後に造粒物と混合して添加する方法等により、ｐＨ調整剤を添加することができる。
【００２１】
また、本発明ではブドウ糖を必要に応じて添加することも可能であるが、その方法としては、ブドウ糖の全部または一部を、原料として解砕工程で添加する方法、または乾燥工程後に造粒物と混合して添加する方法等により行う。ブドウ糖を添加する際には、ブドウ糖に熱がかからないような方法を用いれば、ブドウ糖分解物である５−ヒドロキシメチルフルフラール類（５−ＨＭＦ）等の生成が抑えられる。
【００２２】
本発明の容器用包装材は水蒸気およびガスの透過を防ぐものが好ましく、例えば透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）が１．０ｇ／ｃｍ^２・２４ｈｒ以下のものを用いることが望ましい。材質としては、例えば、ＰＥＴ／ガラス蒸着ＰＥＴ／ＰＥ、ＰＥＴ／酸化アルミ／ナイロン、ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ＣＰＰ、ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ナイロン／ＣＰＰおよびＯＰＰ／ＳｉＯｘ／ＣＰＰ等が用いられる。
【００２３】
【実施例】
次に、実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２４】
（実施例１）塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムをコーミル（ＱＣ−１９４、（株）パウレック）により解砕した後、塩化ナトリウム９８０５ｇ、塩化カリウム２３５ｇ、酢酸ナトリウム１１６５ｇをバーチカル・グラニュレーター（ＶＧ−２５型、（株）パウレック）で混合した。この混合物に、塩化カルシウム２９０ｇ、塩化マグネシウム１６０ｇを水５８３ｇ（５％）に溶解して添加し、練合、造粒した。この造粒物を乾燥機に入れ乾燥させた。これを造粒物１とした。
また、同じ組成でバーチカル・グラニュレーター（ＶＧ−２５型、（株）パウレック）で混合した混合物に、塩化カルシウム２９０ｇ、塩化マグネシウム１６０ｇを水３５０ｇ（３％）に溶解して添加し、練合、造粒した。これを造粒物２とした。
一方、未解砕の塩化ナトリウムと、コーミルにより解砕した塩化カリウム及び酢酸ナトリウムについて、塩化ナトリウム９８０５ｇ、塩化カリウム２３５ｇ、酢酸ナトリウム１１６５ｇをバーチカル・グラニュレーター（ＶＧ−２５型、（株）パウレック）にて混合した。この混合粉末に塩化カルシウム２９０ｇ、塩化マグネシウム１６０ｇを水４６６ｇ（４％）に溶解して添加し、練合、造粒した。これを比較例とした。
これら造粒物を乾燥機に入れ、乾燥させた。
【００２５】
得られた造粒物を、それぞれ５２．６ｇずつ秤量し、水で溶解し、２００ｍＬとし、試験液とした。この試験液の各電解質イオン濃度を測定した。それぞれの分析方法は、Ｎａ^＋およびＫ^＋は炎光光度法を、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋はＥＤＴＡ・２Ｎａによるキレート滴定法を、ＣＨ_３ＣＯＯ⁻は高速液体クロマトグラフィーを、Ｃｌ⁻は電気滴定法の電流滴定法を用いた。この結果を表１に示した。
【００２６】
【表１】

【００２７】
表１より、造粒物１、２によって造粒された造粒物は、比較例に比べ、理論値と平均値との差も小さく、含量均一性に優れていることが明らかである。
【００２８】
（実施例２）塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムをコーミル（ＱＣ−１９４、（株）パウレック）により解砕したのち、塩化ナトリウム４３．１４２Ｋｇ、塩化カリウム１．０３４Ｋｇ、酢酸ナトリウム５．１２６Ｋｇをバーチカル・グラニュレーター（ＶＧ−１００型、（株）パウレック）にて混合した。この混合粉末に塩化カルシウム１．２７６ｋｇ、塩化マグネシウム０．７０４ｋｇを水２．０５ｋｇ（４％）に溶解して添加し、練合、造粒した。得られた造粒物を流動乾燥機（（株）パウレック）に入れ、乾燥させた。この造粒物５１．３Ｋｇに酢酸０．８３６Ｋｇを添加し、リボンブレンダーにて２０分間混合した後、真空ポンプで吸引した。これによって、均一な造粒物を得た。
【００２９】
（試験例１）実施例２で得られた造粒物５２．６ｇを水で溶解し、２００ｍＬとし、各電解質イオン濃度を測定した。この結果を表２に示した。分析方法は、Ｎａ^＋およびＫ^＋は炎光光度法を、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋はＥＤＴＡ・２Ｎａによるキレート滴定法を、ＣＨ_３ＣＯＯ⁻は高速液体クロマトグラフィーを、Ｃｌ⁻は電気滴定法の電流滴定法を用いた。
【００３０】
【表２】

【００３１】
表２より、実施例２で造粒された造粒物は、変動係数も１％以下と小さく、含量均一性にも優れていることは明らかである。
【００３２】
（試験例２）実施例２で作成した造粒物と、市販の粉末透析製剤であるハイソルブ−Ｆ（清水製薬（株）製）の溶解性について比較検討した。試験は粉末透析剤溶解装置であるＤＲＹ−１１Ａ（日機装（株）製）を用いて、この装置の最大溶解袋数である、１５包（３５．５Ｋｇ）で行った。まず、溶解槽１にＡ−１剤（電解質造粒剤）を投入し、その後にＡ−２剤（ブドウ糖）を投入し、原液準備溶解を実行し、完全に溶解するまでの時間を計測した。
その結果、市販製剤は溶解槽の壁に固まりが付着し、水を循環させてから溶解するまでに４８分要したのに対し、実施例２で作成した造粒物は固まりの付着も見られず、２８分で溶解した。このことから、本願の製造方法による造粒物は、溶解性に優れていることが明らかとなった。
【００３３】
（実施例３）塩化ナトリウム５４．１９７ｋｇ、塩化カリウム１．３１２ｇ、塩化カルシウム１．９４３ｋｇ、クエン酸１．１１０ｋｇ、クエン酸ナトリウム０．５３０ｋｇをコーミル（ＱＣ−１９４、（株）パウレック）により解砕したのち、バーチカル・グラニュレーター（ＶＧ−１００型、（株）パウレック）にて混合した。この混合粉末に塩化マグネシウム０．９０８ｋｇを水０．６ｋｇ（１％）に溶解して添加し、練合、造粒した。得られた造粒物を流動乾燥機（（株）パウレック）に入れ、乾燥させ、均一な造粒物を得た。
得られた造粒物４７．６ｇを水で溶解し、２００ｍＬとし、各電解質イオン濃度を測定した。この結果を表２に示した。分析方法は、Ｎａ^＋およびＫ^＋は炎光光度法を、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋はＥＤＴＡ・２Ｎａによるキレート滴定法を、Ｃ_６Ｈ_５Ｏ_７ ^３−は高速液体クロマトグラフィーを、Ｃｌ⁻は電気滴定法の電流滴定法を用いた。
【００３４】
【表３】

【００３５】
表３より、実施例３で造粒された造粒物は、変動係数も１％前後と小さく、含量均一性に優れていることは明らかである。
【００３６】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によって、造粒工程の前処理として均一に原料を混合し、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムの水溶液をバインダー液として、練合・造粒することによって、含量均一性および溶解性に優れ、なおかつ、バインダー液の濃度やその添加量によって造粒時間を大幅に短縮し、大量製造ができる固形透析用剤の製造方法を提供することができる。[0001]
[Technical field to which the invention belongs]
The present invention relates to a dialysis preparation for use in hemodialysis therapy for patients with renal failure, and in particular to a method for producing a solid dialysis agent comprising an electrolyte component, a pH adjuster and / or glucose.
[0002]
[Prior art]
Dialysis fluids used in recent hemodialysis treatments have been changed from conventional acetic acid dialysis fluids to bicarbonate dialysis fluids that have less burden on patients. However, in bicarbonate dialysate, bicarbonate ions react with calcium ions and magnesium ions to produce insoluble compounds (metal carbonates such as calcium carbonate and magnesium carbonate), making it difficult to make a single agent. . Therefore, an electrolyte component containing calcium ions and magnesium ions, a concentrated solution “A agent” containing glucose and a pH adjusting agent added as necessary, and a powder “B agent” made of sodium bicarbonate sodium bicarbonate. The two-agent structure is generally used.
[0003]
However, this concentrated liquid “agent A” is usually filled with about 5 to 15 L of concentrated liquid in a polyethylene container. From its size and weight, transportation costs, hospital storage space, disposal method after use, etc. Is a problem.
[0004]
Thus, as a means for solving these problems, powdering of the agent A has been considered (for example, Japanese Patent Publication No. 57-88116) and has already been formulated.
[0005]
However, solid dialysis agents currently on the market tend to generate dust when the preparation is put into a dissolution apparatus, and there is a problem that the odor of acetic acid used as a pH adjuster at that time is quite strong. It is also a cause of worsening the work environment in the medical field. This is caused by the method of adding acetic acid as a pH adjuster, etc., when the particles of the preparation are broken during production, transportation and storage.
[0006]
In addition, dirt on the electrolyte particles itself, which is the core of the solid preparation, and dirt that may be caused by contamination in the solidification manufacturing process may adhere to the dissolution apparatus. For example, a dry granulation method in which a solid electrolyte for dialysis is stirred and mixed, pulverized, and granulated as in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-311418 is likely to cause such a problem.
[0007]
On the other hand, Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-237991 discloses a multilayer solid dialysate solidified in a tablet shape with a multilayer structure. In such a method, dust is not scattered and handling is easy, but the manufacturing process is complicated and the manufacturing cost is high, and the melting apparatus is not realistic unlike the conventional one.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is a solid dialysis agent comprising an electrolyte component, a pH adjuster and / or glucose in a dialysis preparation used in hemodialysis therapy for patients with renal failure. An object of the present invention is to provide an efficient method for producing a solid dialysis agent.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
As a result of repeated earnest studies to solve the above problems, the present inventors can pulverize the raw material as a pretreatment of the granulation step, and uniformly mix by aligning the sizes of the components, Furthermore, it has been found that by using deliquescent calcium chloride and / or magnesium chloride as a binder, a solid dialysis agent excellent in content uniformity and solubility can be obtained. Moreover, it discovered that granulation time was shortened significantly by making water used for a binder liquid into 0.2%-20% of a raw material total weight, and mass production could be performed continuously.
[0010]
That is, the present invention
(1) In a method for producing a solid dialysis agent comprising an electrolyte component, a pH adjuster and / or glucose in a dialysis preparation used for hemodialysis therapy of a renal failure patient, calcium chloride and / or magnesium chloride is dissolved in water. A method for producing a solid dialysis agent comprising a step of forming a binder liquid, a crushing step of crushing the remaining components, a granulating step of adding a binder liquid to the crushed components, kneading, granulating and drying,
(2) The method for producing a solid dialysis agent according to (1), wherein the binder solution is obtained by dissolving calcium chloride and / or magnesium chloride in water of about 0.2 to 20% of the total weight of the raw material,
(3) The method for producing a solid dialysis agent according to (1), wherein the binder solution is obtained by dissolving calcium chloride and / or magnesium chloride in water of about 0.2 to 5% of the total weight of the raw material,
(4) The method for producing a solid dialysis agent according to (1) to (3), wherein each component is particles of about 1.5 mm or less by crushing,
(5) The method for producing a solid dialysis agent according to any one of (1) to (4), wherein all or a part of the pH adjuster is mixed and added to the solid dialysis agent after the drying step,
(6) The method for producing a solid dialysis agent according to any one of (1) to (5), wherein all or part of the pH adjuster is added as a binder liquid.
(7) A solid dialysis agent comprising a granulated product obtained by granulating ingredients other than sodium chloride according to the production methods (1) to (6) and sodium chloride crushed to about 1.5 mm or less. Production method,
(8) A granulated product obtained by granulating components other than sodium chloride according to the production method of (1) to (6) and sodium chloride crushed to about 1.5 mm or less. Solid dialysis agent and method for producing the same,
(9) In the method for producing a solid dialysis agent comprising an electrolyte component, a pH adjuster and / or glucose, the solid dialysis agent produced by the method according to (1) to (8) is provided. .
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present invention, the dialysis agent is an A component consisting of an electrolyte component, a pH adjuster, and glucose added as necessary, and after diluting and mixing the B agent consisting of sodium bicarbonate to an appropriate concentration. Used as a perfusate for hemodialysis. It is preferable that the compounding quantity of each component at this time is the following density | concentration.
Na ⁺ 130-145 mEq / L
K ⁺ 0-4 mEq / L
Ca ⁺⁺ 0-4 mEq / L
Mg ⁺⁺ 0-2 mEq / L
Cl ^- 55-135 mEq / L
HCO ₃ ^- 20~45 mEq / L
Acetate ion 0-20 mEq / L
Citrate ion 0-10 mEq / L
Glucose 0-2.0 g / L
[0012]
Particularly preferred electrolyte components are sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, sodium acetate or sodium citrate, but other electrolyte components can be used without particular limitation as required. Moreover, as a pH adjuster, what is generally used, such as an acetic acid, lactic acid, hydrochloric acid, a citric acid, malic acid, may be sufficient, but an acetic acid and a citric acid are especially preferable. At that time, it is more preferable to use sodium acetate as an electrolyte component in the case of acetic acid and sodium citrate in the case of citric acid.
[0013]
In the present invention, calcium chloride and / or magnesium chloride is dissolved in water and used as a binder liquid. At this time, it is preferable to dissolve in about 0.2 to 20% of the total weight of the raw material, more preferably about 0.2 to 10%, and still more preferably about 0.2 to 5%. This is because when the water content of the binder is about 0.2% or less, the adhesion and aggregation action of each particle is small and granulation is difficult to proceed, while the water content of the binder is 20% or more. In this case, the powder is wetted in the granulator and becomes cocoon-like, making granulation difficult. The total weight of the raw material is a weight obtained by combining all the components used for granulation among the electrolyte component, the pH adjuster and / or glucose which are constituent components of the dialysis agent.
[0014]
However, depending on the total weight of the raw material, the amount of water decreases, and when calcium chloride and magnesium chloride are dissolved, it becomes saturated.If the total amount cannot be dissolved, either calcium chloride or magnesium chloride, or calcium chloride and A part of magnesium chloride can be dissolved and used as a binder liquid. In that case, the remaining calcium chloride and / or magnesium chloride not dissolved in the binder liquid is pulverized together with other components and granulated.
[0015]
The addition method of the binder liquid is to prevent the formation of coarse particles and to make the preparation excellent in content uniformity, so that the binder liquid should be spread evenly, for example, by spraying on the powder being stirred and mixed. The method of dropping is preferred. Thus, by adding deliquescent calcium chloride and / or magnesium chloride as a binder solution, a solid dialysis agent having excellent content uniformity can be produced. In addition, by dissolving in about 0.2 to 20% of the total weight of the raw material, the water content can be reduced and the drying time can be shortened, so that the preparation can be made with good production efficiency and little degradation.
[0016]
In the crushing process of the present invention, each component is crushed so as to be particles of about 1.5 mm or less, and is made uniform. As a result, since the raw materials can be uniformly mixed in the next granulation step, a dialysis agent excellent in content uniformity can be finally produced. In this crushing step, components other than calcium chloride and / or magnesium chloride used as a binder among electrolyte components, pH adjusters and / or glucose, which are constituent components of the dialysis agent, are reduced to particles of about 1.5 mm or less. Disintegrate to become. If the apparatus used in that case can pulverize each component to a size of about 1.5 mm or less, a general pulverization type granulator can be used.
[0017]
In this crushing step, only sodium chloride may be crushed to about 1.5 mm or less. In other words, the ingredients without sodium chloride are granulated, sized and dried, and after the granulated product of dialysis agent without sodium chloride is produced, the crushed sodium chloride is mixed or packaged to prepare the dialysis agent. You can also Among the dialysis agents, sodium chloride is about 80% of the total weight of the raw material, so the granule without sodium chloride can reduce the scale of the device and reduce production costs and increase production efficiency. Can do.
Furthermore, when packaging, for example, if you put the granulated product without sodium chloride and sodium chloride in a bag separated into multiple chambers by a partition, you can open it at the same time when you open it, forgetting to put it in or mistakenly putting it in Therefore, the operability is good and convenient.
[0018]
Next, in the granulation step, kneading, granulating and drying are performed while adding a binder liquid to the crushed components. The apparatus used in this granulation step may be a general mixing granulator that can uniformly knead and granulate using the crushed components and the binder liquid, for example, a kneader.
Thereafter, in order to increase the drying efficiency, it is preferable to size the particles to a certain size. The apparatus used here may be a general one, for example, a crushing type granulator, a classifier or the like.
Next, the drying apparatus used in the drying step may be a general batch type or continuous type, and examples thereof include a fluidized bed dryer and a vacuum dryer.
Thereafter, in order to prepare the dried granulated product in a desired size, it is preferable to perform granulation. The apparatus used here may be a general one, for example, a crushing type granulator, a classifier or the like.
[0019]
In the present invention, when the pH adjuster is a liquid such as acetic acid, after the drying step, the granulated product composed of electrolyte and / or glucose and the pH adjuster are added while being mixed using a mixing device, and the odor is added. By sucking in, it is possible to reduce the intense acetic acid odor when it is put into the dissolving apparatus. In this case, a general mixing device may be used, and examples thereof include W type, V type, and ribbon type mixers. The suction is performed using, for example, a vacuum pump, a blower pump, or the like. The granulated product produced by the present invention is porous and absorbs these pH adjusters well.
[0020]
When the pH adjuster is a solid such as citric acid, it is added as a raw material in the mixing process, or as a binder liquid in the granulating process, or mixed with the granulated product before or after the granulating process. The pH adjusting agent can be added depending on the method used.
[0021]
In the present invention, it is also possible to add glucose as necessary, and as a method thereof, a method of adding all or part of glucose as a raw material in the crushing step, or a granulated product after the drying step It is performed by a method of mixing and adding. When glucose is added, the production of 5-hydroxymethylfurfural (5-HMF) or the like, which is a glucose degradation product, can be suppressed by using a method that does not heat glucose.
[0022]
The container packaging material of the present invention is preferably one that prevents permeation of water vapor and gas. For example, it is desirable to use a material having a moisture permeability (40 ° C., 90% RH) of 1.0 g / cm ² · 24 hr or less. Examples of the material include PET / glass vapor-deposited PET / PE, PET / aluminum oxide / nylon, PET / SiOx / CPP, PET / SiOx / nylon / CPP, and OPP / SiOx / CPP.
[0023]
【Example】
Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
[0024]
(Example 1) Sodium chloride, potassium chloride, and sodium acetate were disintegrated with Comil (QC-194, Paulec Co., Ltd.), and then 9805 g of sodium chloride, 235 g of potassium chloride, and 1165 g of sodium acetate were added to a vertical granulator (VG- 25 type, Paulek Co., Ltd.). To this mixture, 290 g of calcium chloride and 160 g of magnesium chloride were dissolved in 583 g (5%) of water, added, kneaded and granulated. This granulated product was put into a dryer and dried. This was designated as Granulated Product 1.
Further, 290 g of calcium chloride and 160 g of magnesium chloride were dissolved in 350 g (3%) of water and mixed in a mixture mixed with a vertical granulator (VG-25 type, Powrec Co., Ltd.) having the same composition, and kneaded. Granulated. This was designated as Granulated Product 2.
On the other hand, with respect to undisintegrated sodium chloride and potassium chloride and sodium acetate crushed by Comil, 9805 g of sodium chloride, 235 g of potassium chloride, and 1165 g of sodium acetate were added to a vertical granulator (VG-25 type, Powrec Co., Ltd.). And mixed. To this mixed powder, 290 g of calcium chloride and 160 g of magnesium chloride were dissolved in 466 g (4%) of water, added, kneaded and granulated. This was used as a comparative example.
These granulated materials were put into a dryer and dried.
[0025]
The obtained granulated product was weighed 52.6 g each, dissolved in water to 200 mL, and used as a test solution. Each electrolyte ion concentration of this test solution was measured. Each analysis method includes flame photometry for Na ⁺ and K ⁺ , chelate titration with EDTA · 2Na for Ca ²⁺ and Mg ²⁺ , high performance liquid chromatography for CH ₃ COO ⁻ , and electro titration for Cl ^−. The current titration method was used. The results are shown in Table 1.
[0026]
[Table 1]

[0027]
From Table 1, it is clear that the granulated product granulated by the granulated products 1 and 2 has a smaller difference between the theoretical value and the average value than the comparative example, and is excellent in content uniformity.
[0028]
(Example 2) Sodium chloride, potassium chloride and sodium acetate were pulverized with Comil (QC-194, Pauleck Co., Ltd.), and then sodium chloride 43.142 kg, potassium chloride 1.034 kg, and sodium acetate 5.126 kg were vertical. -It mixed in the granulator (VG-100 type | mold, Paulec Co., Ltd.). To this mixed powder, 1.276 kg of calcium chloride and 0.704 kg of magnesium chloride were added by dissolving in 2.05 kg (4%) of water, and kneaded and granulated. The obtained granulated material was put into a fluidized drier (Paulec Co., Ltd.) and dried. Acetic acid 0.836 kg was added to this granulated product 51.3 kg, mixed for 20 minutes with a ribbon blender, and then sucked with a vacuum pump. Thereby, a uniform granulated product was obtained.
[0029]
(Test Example 1) 52.6 g of the granulated product obtained in Example 2 was dissolved in water to 200 mL, and each electrolyte ion concentration was measured. The results are shown in Table 2. Analytical methods, Na ⁺ and ^{K +} is a flame ^photometry, Ca 2+, the chelate titration ^{Mg 2+} are by EDTA · _2Na, CH 3 COO ^- is a high-performance liquid chromatography, Cl ^- is the electrical titration current Titration method was used.
[0030]
[Table 2]

[0031]
From Table 2, it is clear that the granulated product granulated in Example 2 has a small coefficient of variation of 1% or less and excellent content uniformity.
[0032]
(Test Example 2) The granulated product prepared in Example 2 was compared with the solubility of Hisolv-F (manufactured by Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd.), which is a commercially available powder dialysis preparation. The test was performed using DRY-11A (manufactured by Nikkiso Co., Ltd.) which is a powder dialysis agent dissolving apparatus, with 15 packets (35.5 kg) which is the maximum dissolution bag number of this apparatus. First, the A-1 agent (electrolyte granulating agent) was added to the dissolution tank 1, and then the A-2 agent (glucose) was added, the stock solution was prepared and dissolved, and the time until complete dissolution was measured. .
As a result, in the commercial preparation, a lump adhered to the wall of the dissolution tank, and it took 48 minutes to circulate after circulating water, whereas the granulated material prepared in Example 2 also showed a lump adhesion. It dissolved in 28 minutes. From this, it became clear that the granulated material by the manufacturing method of this application is excellent in solubility.
[0033]
(Example 3) 54.197 kg of sodium chloride, 1.312 g of potassium chloride, 1.943 kg of calcium chloride, 1.110 kg of citric acid, and 0.530 kg of sodium citrate were crushed by Comil (QC-194, Paulek Co., Ltd.) After that, they were mixed in a vertical granulator (VG-100 type, Powrec Co., Ltd.). To this mixed powder, 0.908 kg of magnesium chloride was dissolved in 0.6 kg (1%) of water, added, kneaded and granulated. The obtained granulated product was put into a fluidized dryer (Paulec Co., Ltd.) and dried to obtain a uniform granulated product.
47.6 g of the obtained granulated product was dissolved in water to make 200 mL, and each electrolyte ion concentration was measured. The results are shown in Table 2. Analytical methods, Na ⁺ and ^{K +} is a flame ^photometry, Ca 2+, the chelate titration ^{Mg 2+} are by _{_{_{EDTA · 2Na, C 6 H 5}}} O 7 3- is a high-performance liquid chromatography, Cl ^- electric The titration amperometric method was used.
[0034]
[Table 3]

[0035]
From Table 3, it is clear that the granulated product granulated in Example 3 has a small variation coefficient of around 1% and is excellent in content uniformity.
[0036]
【The invention's effect】
As described above, according to the present invention, as a pretreatment for the granulation step, the raw materials are mixed uniformly, and the aqueous solution of calcium chloride and / or magnesium chloride is used as a binder liquid to knead and granulate, so that the content uniformity In addition, it is possible to provide a method for producing a solid dialysis agent that is excellent in solubility and that can greatly reduce the granulation time depending on the concentration of the binder solution and the amount of the binder solution added and can be mass-produced.

Claims

In a method for producing a solid dialysis agent comprising an electrolyte component, a pH adjuster and / or glucose in a dialysis preparation used in hemodialysis therapy for renal failure patients, calcium chloride and / or magnesium chloride is dissolved in water to form a binder solution A crushing step for crushing the remaining components, a granulating step for adding a binder liquid to the crushed components, kneading, granulating and drying, and the binder liquid is about 0. A method for producing a solid dialysis agent, wherein calcium chloride and / or magnesium chloride is dissolved in about 2 to 5% of water.

The method for producing a solid dialysis agent according to claim 1, wherein each component is particles of about 1.5 mm or less by crushing.

The method for producing a solid dialysis agent according to claim 1 or 2, wherein all or part of the pH adjuster is mixed and added to the solid dialysis agent after the drying step.

The method for producing a solid dialysis agent according to claim 1, wherein all or part of the pH adjuster is added as a binder solution.

A solid dialysis agent comprising a granulated product obtained by granulating ingredients other than sodium chloride according to the production method of claims 1 to 4 with sodium chloride crushed to about 1.5 mm or less, and a method for producing the same.

A solid dialysis agent characterized by comprising a granulated product obtained by granulating ingredients other than sodium chloride according to the production method of claims 1 to 4 and sodium chloride crushed to about 1.5 mm or less, and Its manufacturing method.

In the manufacturing method of the solid dialysis agent which consists of an electrolyte component, a pH adjuster, and / or glucose, the solid dialysis agent manufactured by the method of Claims 1-6.