JP3992159B2 - 血液透析パラメータを測定するための方法及びそのような方法を実施に移すための装置 - Google Patents

Description

本発明は、体外循環血液処理を行っている最中に血液透析パラメータを測定するための方法及びそのような方法を実施に移すための装置に関する。
人の腎臓の根本的な役割は、血液から老廃物を除去し、そして水ならびに電解質の排泄を調節することである。血液透析とは、血液の老廃物を除去し、そして血液中の電解質濃度を調節することが不可能な腎機能不全を代償するための処理方法である。
血液透析の際に、体外循環回路内の血液は、半透膜によって透析液チャンバと仕切られたダイアライザの血液チャンバ内に導入される。透析液チャンバ内においては、一定濃度の血液電解質を含有する透析液が通り抜けて流れていく。透析液の物質濃度（Cd）は健康人の血液濃度に対応させておく。血液処理の際には、患者血液と透析液とが透析膜の両側を、事前に設定された流量（Q_bとQ_d）のもとに、一般的に逆方向に流れていく。老廃物は透析膜を通して、血液チャンバから透析液チャンバに拡散していく一方で、血液中または透析液中に溶解している電解質は、高濃度のチャンバから低濃度のチャンバへと拡散していく。半透膜に圧をかけることにより、物質交換に対して付加的な影響を与えることができる。
血液処理法を最適化させることができるためには、体外循環血液処理（in vivo）を行っている最中に、血液透析パラメータを測定することが必要になってくる。特に興味が持たれるのは、いわゆる「クリアランス」又は「ダイアリザンスＤ」と呼ばれている、ダイアライザの物質交換能の値である。
ダイアライザにおいて一定条件のもとに、１分間である特定の物質Ｋが完全に除去されるみかけ（計算上）の血液容積のことを、その物質のクリアランスと表現する。ダイアリザンスとは、ダイアライザの性能を測定するための、もうひとつの概念であり、その測定の際には透析液に含有されている物質濃度も考慮に入れる。ダイアライザの性能を表すためのこれらのパラメータと並んで、血液中の水含有率、血液容積、又は入口血液濃度のような他のパラメータも重要である。
血液浄化法の測定技術的な数学的数量化及び前述の血液透析パラメータの測定は、比較的煩雑である。計算の原理に関しては、Replacement of Renal Function by Dialysis, W.Drukker, F.M.Parsons, J.F.Maher（編集責任者）, Nijhoff, Den Haag 1983に収載されているSargent,, J.A., Gotch, F.A.,:Principles and biophysics of dialysisを参照されたい。
限外濾過率を０とした場合、任意の電解質、たとえばナトリウムのダイアリザンス又はクリアランスは、次のようにして求めることができる。ダイアリザンスＤは、血液側における電解質運搬量（Q_b×（cbi−cbo））と、ダイアライザ入口血液と入口透析液間の電解質濃度差（cbi−cdi）との比で表すことができる。

他方では、次のような物質収支が成り立つ。

上記の（１）式と（２）式から次の式が成り立つ。

（１）式〜（３）式中、
Ｑ_b＝有効血流量
Ｑ_d＝透析液流量
cb＝血液中の物質濃度
cd＝透析液中の物質濃度
ｉ＝ダイアライザ入口
ｏ＝ダイアライザ出口
を意味する。
有効血流量とは、除去すべき物質が溶解している血液部分の流量であり、すなわちそれは、除去すべき物質の（水）溶液容積である。物質の種類によっては、血漿中に含まれる水の流量のことでもあり、血液中に含まれる水の流量、すなわち、全血中に含まれる水の全体量のことでもある。
血液透析パラメータをin vivoで測定するための、公知されている方法は、そのような考え方に立脚している。その際には、血液側の測定の手を直接加えないで済ますという方法に努力が注がれる。なぜならば、血液側に測定の手を直接加えるということは、少なからぬリスク源となるからである。従って、測定すべき値は透析液側における測定だけから導き出さなければならない。
DE 39 38 662 C2（EP 0 428 927 A1）には、血液透析パラメータをin vivoで測定するための方法の記載がみられ、２つの異なる入口透析液濃度のもとで、透析液への電解質移動の測定を行っている。この公知の方法においては、入口血液濃度が一定であると仮定して、ダイアライザの入口透析液と出口透析液間のイオン濃度差の、第１測定時点と第２測定時点とにおける差を測定し、得られた値を入口透析液の第１測定時点と第２測定時点とにおけるイオン濃度差で割り、得られた値に透析液流量を掛け合わせることによって、ダイアリザンスを求めている。この方法の短所は、比較的長時間かけて測定を行わなければならないが、それは、入口透析液のイオン濃度を新たに調節し直してから、新たな値を測定する前に、まず透析液出口が安定な平衡状態に達していなければならないからである。系による制約のために、入口透析液の導電度が急変してから、出口透析液が安定な状態に達するまでに、ある程度の時間待たなければならない。
Handbook of Physiology, The Cardiovascular Systen, Vol.3, Peripheral Circulation and Organ Blood Fiow, Part I, American Physioligical Society, 1983に収載されているNiels A. Lassen, Ole Henriksen, Per Sejrsenの論文には、注射に対する体内循環の瞬時応答と、それに引き続く濃度測定が詳しく取り扱われており、信号の総合解析の問題がその主要部分を占めている。
本発明の課題は、体外循環血液処理を行っている最中に血液透析パラメータを迅速に測定することを可能にする方法を提案することである。さらに、そのような方法を実施に移すための装置を提供することも、本発明の課題である。
前記の課題は、特許請求の範囲第１〜第８項記載の特徴によって、その解決が図られる。
本発明に基づく方法においては、ダイアリザンスＤを測定するために、透析液の物理的又は化学的特性値、たとえば透析液の物質濃度を、ダイアライザ上流の透析液回路内で変化させ、そしてダイアライザ下流で特性値の測定を行う。その際に、物理的又は化学的特性値は、生理的に許容できる値に調節すべきである。ダイアライザ上流における特性値の変化の経時的推移が明らかにされていない場合には、ダイアライザ上流においても特性値の測定を行う。変化させることの可能な物理的又は化学的特性値としては、比重、屈折率、導電度、温度、透析液流量等を挙げることもできる。
本発明に基づく方法においては、まだ平衡状態に達していなくても、血液透析パラメータ、たとえばダイアリザンスＤの測定を行うことができる。従って、測定に要する時間が短時間で済む。血液透析パラメータを測定するための、公知されている方法においては、測定に長時間を費やさなければならないために、測定の最中に系による影響を受けて、血液透析パラメータに変化を生じてしまうことがあるので、測定に要する時間が短時間で済むことは有利である。このことに加えて、本発明に基づく方法においては、持続的な測定も可能である。
本発明に基づく方法は、ダイアライザ上流の透析液の物理的又は化学的特性値の経時的推移及びダイアライザ下流の透析液の物理的又は化学的特性値の経時的推移から、入力信号としてのディラック衝撃に対するダイアライザの応答（衝撃応答）を測定することを原理としている。ダイアライザの衝撃応答から血液透析パラメータを求める。
ダイアライザの衝撃応答は、ダイアライザ上流又は下流の物理的又は化学的特性値の経時的推移が任意でも測定することができる。しかし、ダイアライザ入口における入力パルスを十分な急カーブとして、ダイアライザ下流の物理的又は化学的特性値の経時的推移を測定すると、十分な精度のもとに、衝撃応答を測定することも基本的に可能となる。
本発明の好ましい形態においては、血液透析パラメータとしてのダイアリザンスを測定するために、ダイアライザの衝撃応答の積分を測定する。こうしておいてから、測定された衝撃応答の積分値を、特定のダイアリザンスに特有な既知の値と比較する。既知の値は、例えばDE 39 38 662 C2（EP 0428 927 A1）によって公知されている方法から求めることができる。
本発明のもうひとつの好ましい形態においては、ダイアライザの衝撃応答が判明している場合には、それぞれの出口値に対して、ダイアライザ入口が静的な平衡状態に達したと仮定した際に測定されるはずの有効測定値を計算によって求める。
本発明に基づく方法においては、動的系がいずれの時点においても、計算上は等価性の静的系として取り扱われる。従って、まだ静的な状態に達していなくても、血液透析パラメータの測定に必要な透析液の特性値を測定することができる。
次に、本発明に基づく方法と、そのような方法を実施に移すための装置を、添付の図を参考にしながら説明する。
第１図は、本発明に基づく装置の基本的な回路図であって、この装置を利用して、血液透析パラメータをin vivoで測定するための、本発明に基づく方法を実施に移す。
第２ａ図は、入口透析液の濃度変化を示す実例的関数としてのガウス信号である。
第２ｂ図は、第２ａ図のガウス信号に対するダイアライザの応答である。
血液透析パラメータを測定するための、本発明に基づく装置は、透析装置の本体と分離して設置することができる。しかし、本発明に基づく装置のうちの二三の部分は、公知されている透析装置においてはすでに利用されていることから、本発明に基づく装置は透析装置の本体に組み込むこともできる。次に、本発明に基づく装置を、透析装置の主要部分を織り交ぜながら説明する。
大まかにみて透析装置は、透析液回路１並びに体外血液循環回路２から構成される。体外血液循環回路は、動脈側回路３、ダイアライザ５の血液チャンバ４、及び静脈側回路６から構成される。動脈側回路３にし、体外血液循環回路において血流量が一定となるように調節する血液ポンプ７が配置されている。
半透膜８によって血液チャンバ４と仕切られた、ダイアライザの透析液チャンバ９は、供給管１０を介して透析液供給装置１１と接続している。透析液流量を調節する透析液ポンプ１３が組み込まれている排液管１２は排液槽１４と接続している。
供給管１０および排液管１２には、それぞれ１個ずつの測定装置（１５と１６）が配置されてあって、１５はダイアライザ５の入口透析液のイオン濃度を測定するためのものであり、そして１６はダイアライザ５の出口透析液の物質濃度を測定するためのものである。透析液の入口濃度又は出口濃度を測定するための測定装置１５、１６は、ダイアライザ５の上流又は下流に配置された導電度センサーであって、これらの導電度センサーは、ナトリウム濃度を基準とする、透析液の温度調整済導電度を主に測定する。導電度センサーの代わりに、透析液回路における透析液入口濃度又は出口濃度を測定するための光学的センサーを配置させることも可能である。導電度センサーは、データライン（１７と１８）によって記憶装置１９と接続している。記憶装置１９にはセンサーの測定値が入力され、その経時的推移を記憶する。データライン２０によって、測定値は演算解析装置２１に伝送され、マイクロプロフェッサーによって、伝送されてきたデータから血液透析パラメータが算出される。このようなマイクロプロフェッサーは、既存の透析装置にはすでに組み込まれているのが一般的である。
ダイアライザ５上流の透析液回路内の透析液のナトリウム濃度を変化させる装置としては、図１においては模式的に描かれているだけであるが、２２が配置されている。装置２２を利用して、ダイアライザに流入する透析液に対して、瞬間的な濃度上昇を与えることができる。測定の進行は制御装置２４がこれを制御する。制御装置２４は、瞬間的な濃度上昇を与えるための装置２２と信号ライン２３によって接続している。
透析パラメータとしての透析液温度を測定すべき場合には、ダイアライザ５の上流及び下流の透析液回路内に配置された温度センサーが、導電度センサーの代わりに利用される。このような場合には、ダイアライザ上流の透析液回路内の物理的又は化学的特性値を変化させるための装置22は、温度を瞬間的に急変させるための加熱装置である。
透析液は、ポンプ１３の回転数によってあらかじめ設定された流量Ｑ_d、並びに装置22によって変化させることの可能な入口濃度cdiのもとに、透析液チャンバ９内を通過して流れていく。透析液入口濃度cdiは、ダイアライザ上流に配置されている導電度センサー１５によって測定される。透析の結果として変化した透析液出口濃度cdoは、ダイアライザ下流に配置されている導電度センサー１６によって測定される。
より理解を深めるために、血液透析パラメータを測定するための方法の理論的な原理を以下に詳しく説明する。
図２ａに示すのは、ｔ＝0の時点に与えられた、ダイアライザ入口側における電解質の濃度上昇である。この濃度上昇の持続時間は、透析液がダイアライザ内を通過するに要する時間よりも短い。また、図２ａの基準線は当該電解質の、あらかじめ設定された理論的濃度である。
濃度上昇は、ダイアライザ上流及び下流の透析液の導電度を測定することによって把握される。ダイアライザ入口に配置されている導電度センサー１５は、急勾配パルスとしての導電度パルスよりなる透析液の要素dVを測定する。引き続き、透析液の要素dVは、チューブ入口、ダイアライザ及びチューブ出口から構成されている系を通過して、ダイアライザ下流に配置されている導電度センサー１６に達する。パルスのピークにとって、前記のことが行われるためには、時間ｔ_totが必要であるが、個々の微粒子の通過時間が異なっていることから、この時間内にパルスの幅が広くなり、そしてパルスは図２ｂに示した関数g（ｔ−ｔ_tot）の形を取るようになる。
透析液出口濃度の経時的推移cdo（t）と透析液入口濃度の経時的推移cdi（t）との関係は、次のようなたたみこみ積分式で書き表すことができる。

前記のたたみこみ積分式において、ｔ_gは出口側におけるパルス応答のピークが、50％の測定精度のもとに、下降または上昇するまでに要する時間的な長さである。時間t_gに関しては次の式が成り立つ。

式中、Mは必要とされる測定精度である。
関数f（t）は、微粒子の損失を考慮に入れた、時間的に可変な補正係数である。もしダイアライザにおける微粒子の得失が時間的に一定であると仮定すれば、f（t）は一定値をとる。また、微粒子の交換がまったく行われない場合には、f（t）は１に等しくなる。
透析液入口濃度の経時的推移cdi（t）及び透析液出口濃度の経時的推移cdo（t）は、ダイアライザ上流及び下流の導電度センサーによって測定することができる。時間ｔ_gも同様に測定可能である。衝撃応答は、ダイアライザ入口の濃度上昇がたとえ任意であっても、ラプラス変換から求めることができる。このことは、衝撃応答を求める際には、事前になにかを取り立てて測定しておくということが不必要なことを意味する。それどころか、衝撃応答は測定データから直接導き出すことができる。しかし、装置２２を利用して、ダイアライザ内を流れている透析液に対して、非常に細い（理想的には無限小の）電解質濃度上昇が与えられる場合には、出口透析液濃度を事前に測定しておくことによっても、衝撃応答g（t）を求めることができる。
時間ｔ_totは、時点tまでの、透析液入口濃度の経時的推移cdi（t）と、透析液出口濃度の経時的推移cdo（t）との相関関数Kの最大値から求めることができる。ただし、関数cdi（t）と関数cdo（t）とが時間的なｔ_vだけ相互にずれていることが条件となる。相関関数K（t_v）は次の式で表される。

式中、cdi_mittelはすべてのcdiの平均値であり、cdo_mittelはすべてのdcoの平均値である。
衝撃応答g（t）は、たたみこみ積分式（4）の中核部分をなすものであり、そのために、時点t'−t_totにおける一定値としての透析液入口濃度cdi（t'−t_tot）が、時点tにおける透析液出口濃度cdo（t）のうちで、どの位の部分を占めているかについての情報を与えてくれる、重み付け関数であるとして解釈することができる。ただし、t'は領域（t−t_g、t＋t_g）内に入ることが条件となる。このような重み付けによって、いかなる時点においても、ある一定の透析液出口濃度中に含まれている透析液入口濃度を求めることが可能となり、もし系が平衡状態に達していれば測定されているはずの、いわば等価性の透析液入口濃度に換算することが可能となる。
平衡状態に達してものと仮定した場合の透析液入口濃度cdi_stat（t）は次の式で表すことができる。

血液透析パラメータ、特にダイアリザンスＤを測定するための、図１を参考にして説明した装置の第１の実施例においては、制御装置によって、測定が次のようにして進められる。
透析液濃度を変化させるために、制御装置２４から装置２２に対して制御信号が伝送されると、ダイアライザ５の上流において濃度上昇が発生する。透析液入口濃度cdiの変化の経時的推移及び透析液出口濃度cdoの変化の経時的推移は、導電度センサー１５及び１６によって把握され、これらの測定値は記憶装置１９に保存される。演算解析装置２１においては、不連続な一連の測定値としての入力信号と出力信号の解析が行われ、その際には、前記の各式に基づいて、t_tot及びt_gの計算が行われる。前もって測定によって求めておいた又は設定しておいたダイアライザの衝撃応答並びに透析液入口濃度の値cdiから、平衡状態に相応する透析液入口濃度の値cdi_stat（t₁）及びcdi_stat（t₂）の計算が、（7）式に基づいて行われる。最終的に、計算装置においては、次の式に基づいてダイアリザンスの計算が行われる。

図１を参考にして説明した装置の第２の実施例においては、演算解析装置２１において、透析液入口濃度の経時的推移cdi（t）及び透析液出口濃度の経時的推移cdo（t）から、ラプラス変換によって、ダイアライザ５の衝撃応答の計算が行われる。引き続き、演算解析装置においては、ダイアライザの衝撃応答の積分の計算が行われる。この目的のために、演算解析装置には積分計が組み込まれている。また、演算解析装置には記憶装置も組み込まれてあって、（事前に検定済みの）相互参照表が保存されている。この相互参照表においては、透析液流量Q_dのそれぞれと、ダイアライザの衝撃応答の積分値のそれぞれに対して、それぞれ相応するダイアリザンス値が対応させてある。ダイアライザの衝撃応答T（t、t'）は、（4）式においては、積f（t'）g（t−t'）によって表されている。演算解析装置21においては、透析液入口濃度及び透析液出口濃度から計算によって求められたダイアライザの衝撃応答と、記憶装置に保存されている値との間で比較が行われ、最終的にダイアライザのダイアリザンスが割り出される。
本発明に基づく方法においては、ダイアリザンスを測定することができるだけでなく、それ以外の血液透析パラメータ、例えば入口血液濃度、血液中に含有される有効水流量又はヘマトクリットを血液透析の最中に継続測定することも可能である。物理的又は化学的特性値、例えば透析液の物質濃度を透析液回路内のダイアライザ入口及び出口で測定する、血液透析パラメータを測定するためのすべての測定方法においては、平衡状態に相応する透析液入口濃度を計算によって求めることによってもたらされる利点が発揮される。

Claims (12)

1. 体外循環回路内の処理すべき血液が、半透膜によって血液チャンバと透析液チャンバとに仕切られたダイアライザの血液チャンバ内を通り過ぎて流れて行き、そして透析液回路の透析液がダイアライザの透析液チャンバ内を通り過ぎて流れて行く体外循環血液処理を実施している最中に、血液透析パラメータを測定するための方法であって、
   −透析液の物理的又は化学的特性値cdiを透析液回路内のダイアライザ上流で変化させて、透析液の物理的又は化学的特性値cdoをダイアライザ下流で測定するステップと、
   −ダイアライザ上流及び下流の透析液の物理的又は化学的特性値から、血液透析パラメータを割り出すステップと、を含み、
   前記ダイアライザ上流の透析液の物理的又は化学的特性値の経時的推移がダイアライザの入力信号であって、ダイアライザ下流の透析液の物理的又は化学的特性値の経時的推移がダイアライザの応答である方法において、
   ダイアライザ上流の透析液の物理的又は化学的特性値の経時的推移及びダイアライザ下流の透析液の物理的又は化学的特性値の経時的推移から、入力信号としてのディラック衝撃に対するダイアライザの応答を測定し、そして透析パラメータを測定するためにダイアライザの応答を利用することを特徴とする方法。
2. 前記ダイアライザの衝撃応答の積分を求め、そして血液透析パラメータとしてのダイアリザンスを測定するために、ダイアライザの衝撃応答の積分を、特定のダイアリザンスに特有な既知の値と比較することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の装置。
3. 前記ダイアライザの衝撃応答及びダイアライザ上流の透析液の物理的又は化学的特性値cdiから、平衡状態に相応する、ダイアライザ上流の透析液の物理的又は化学的特性値cdi_statを求め、そして前記平衡状態に相応する透析液の物理的又は化学的特性値から血液透析パラメータを測定することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。
4. 前記ダイアライザの上流及び下流の物理的又は化学的特性値が、ダイアライザ上流の透析液中の物質濃度（透析液入口濃度cdi）及びダイアライザ下流の透析液中の物質濃度（透析液出口濃度cdo）であることを特徴とする特許請求の範囲第１〜第３項のいずれか一つに記載の方法。
5. 前記物質濃度を測定するために、透析液の導電度を測定することを特徴とする特許請求の範囲第１〜第４項のいずれか１項記載の方法。
6. 前記透析液入口濃度cdiを一定時間だけ変化させ、そして血液透析パラメータとしてのダイアリザンスＤを測定するために、平衡状態に相応するダイアライザの透析液入口濃度cdi_statと透析液出口濃度cdoとの差の、第１測定時点と第２測定時点とにおける差を測定し、得られた値を平衡状態に相応する透析液入口濃度の第１測定時点と第２測定時点とにおける差で割り、得られた値に透析液流量Q_dを掛け合わせることを特徴とする特許請求の範囲第４項又は第５項記載の方法。
7. 前記平衡状態に相応する透析液入口濃度を、ダイアライザの衝撃応答及びダイアライザ下流の透析液の物理的又は化学的特性値から、次の式によって求め、そして前記式中のt_totがダイアライザ入口とダイアライザ出口間における、入力パルスの平均通過時間であることを特徴とする特許請求の範囲第４〜第６項のいずれか一つに記載の方法。
   

   
8. 前記体外循環回路内の処理すべき血液が、半透膜（8）によって血液チャンバと透析液チャンバとに仕切られたダイアライザ（5）の血液チャンバ（4）内の流れて通り過ぎて行き、そして透析液回路の透析液がダイアライザ（5）の透析液チャンバ（9）内を流れて通り過ぎて行き、
   そして体外血液循環回路には血液ポンプ（7）が、並びに透析液回路には透析液ポンプ（13）が挿入され、
   そしてダイアライザ（5）上流の透析液回路内には透析液の物理的又は化学的特性値cdiを一定時間だけ変化させるための装置（22）及び
   ダイアライザ（5）下流の透析液回路内には透析液の物理的又は化学的特性値cdoを測定するための測定装置（16）が配置され、
   そして記憶装置（19）が、ダイアライザ（5）下流の透析液の物理的又は化学的特性値cdoの測定値を時間を追って保存することができるように設計されてあり、そして演算解析装置（21）が、特性値cdi及び特性値cdoから血液透析パラメータを測定することができるように設計されている血液透析装置において、
   前記演算解析装置（21）が、ダイアライザ（5）上流の透析液の物理的又は化学的特性値の経時的推移及びダイアライザ下流の透析液の物理的又は化学的特性値の経時推移から、入力信号としてのディラック衝撃に対するダイアライザの応答（衝撃応答）を測定することができ、そしてダイアライザの衝撃応答から血液透析パラメータを測定することができることを特徴とする特許請求の範囲第１〜第７項のいずれか一つに記載の方法を実施に移すための装置。
9. 前記演算解析装置（21）が、ダイアライザの衝撃応答の積分を測定するための積分計及び記憶装置を具備し、そして前記記憶装置には特定のダイアリザンスに特有な数々の数値が保存されており、そして前記演算解析装置が、衝撃応答の積分と記憶装置に保存されている数値とを比較することによって、血液透析パラメータとしてのダイアリザンスを測定することができるように設計されていることを特徴とする特許請求の範囲第８項記載の装置。
10. 前記ダイアライザ（5）の衝撃応答及びダイアライザ上流の透析液の物理的又は化学的特性値cdiから、ダイアライザ上流の透析液の平衡状態に相応する物理的又は化学的特性値cdi_statを測定することが可能であり、そして前記平衡状態に相応する特性値cdi_stat並びにダイアライザ下流の透析液の物理的又は化学的特性値の保存されている値から血液透析パラメータを測定することを特徴とする特許請求の範囲第８項記載の装置。
11. 前記物理的又は化学的特性値を変化させるための装置（22）が、ダイアライザ上流の透析液の物質濃度（透析液入口濃度cdi）又は透析液の温度を変化させるための装置として設計されてあって、そして物理的又は化学的特性値を測定するための前記測定装置（16）が、ダイアライザ下流の透析液の物質濃度（透析液出口濃度cdo）又は透析液の温度を測定するための装置として設計されていることを特徴とする特許請求の範囲第８〜第１０項のいずれか一つに記載の装置。
12. 前記物理的又は化学的特性値を測定するための測定装置（16）が、ダイアライザ下流の透析液回路内に配置された、透析液出口濃度cdoを測定するための導電度センサー又は光学的センサー、又は透析液温度を測定するための温度センサーであることを特徴とする特許請求の範囲第１１項記載の装置。

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