JP3990963B2 - 結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体に関し、特に、アミノ酸配列データから予測された、または、実験的に求められた立体構造情報（アミノ酸残基間の空間上の距離情報）と、電荷の情報とを用いて静電的に不安定な部分を予測することにより、蛋白質または生理活性ポリペプチドの結合部位や結合相手を効率的に予測すること等ができる結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
蛋白質または生理活性ポリペプチドが一定の機能を示すためには、他の蛋白質等と相互作用することが重要である。特定の蛋白質の相互作用を阻害したり、相互作用を強めたりするような物質は医薬品になる可能性を秘めている。したがって、蛋白質の相互作用部位、さらには、蛋白質の相互作用相手を予測することは生物学、医学、薬学上、極めて重要な問題である。このため、バイオインフォマティクスの分野においては、従来から様々な方法により蛋白質の相互作用相手を予測することが試みられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、既知のバイオインフォマティクスによる蛋白質の相互作用の予測手法は計算負担が大きく処理時間が長時間かかるものであり、また、予測精度は低いためさらなる精度の高くかつ処理時間が短い手法の開発が望まれているという問題点を有していた。
以下、この問題点の内容について、一層具体的に説明する。
【０００４】
例えば、バイオインフォマティクス分野における相互作用部位予測に関しては、モチーフ検索などによる予測技術が開発されてきた。しかし、モチーフ検索は既知の相互作用部位については解析することができるが、未知の相互作用部位については解析できないという問題点がある。
【０００５】
他にも、アミノ酸頻度解析を利用して結合部位を予測する方法も開発されている。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３などがある。しかしながら、これらの予測方法は、予測精度が低いという問題点がある。
【０００６】
【特許文献１】
特開平１１−２１３００３号公報
【特許文献２】
特開平１０−２２２４８６号公報
【特許文献３】
特開平１０−０４５７９５号公報
【０００７】
また、この他にも、例えば、２つの蛋白質の立体構造をドッキングさせ、最も安定な複合体構造を得る方法がある。この方法の予測精度は高いが、いくつかの問題点がある。第一に、蛋白質のうちに立体構造が分かっているのはほんの一部に過ぎないので、ほとんどの蛋白質には適応できないことである。第二に、これらの手法は計算負担が大きく処理時間が長時間かかるものであるため、網羅的な計算を行うことが困難であることである。
【０００８】
さらに、相互作用部位予測よりも難しい相互作用相手予測については有効な手段が確立されていない。つまり、全く未知の相互作用部位、さらには、相互作用相手を高精度に予測するためには、全く新しいアプローチが必要であるが、有効な手段は未だ確立していない。
【０００９】
本発明は上記問題点に鑑みてなされたもので、バイオインフォマティクスによる蛋白質の相互作用の予測を極めて短時間で計算可能にし、網羅的な解析を可能にする、結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体を提供することを目的としている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
２つの蛋白質が自発的に相互作用するためには、結合することにより系全体のエネルギーが下がることが必要となる。つまり、蛋白質の中で不安定な部分は、結合によって安定化する可能性を秘めているので、結合しやすい部分と考えることができる。また、相互作用相手は他の蛋白質と比べて結合する能力が高いと考えられる。つまり、相互作用相手を予測するためには、網羅的に相互作用を計算した上で、他よりも相互作用する能力が高いものを探索する必要がある。そのためには、１対１の相互作用だけではなく、多対多の相互作用の計算が必要なので、計算コストを大幅に改善する必要がある。
【００１１】
本発明の中心的な概念は、蛋白質の構造上、他の部位よりも不安定な領域が結合部位の可能性が高いというものである。つまり、本発明は、局所的に不安定な領域を比較的簡易な計算によって求めることで、結合部位を予測するものである。
【００１２】
すなわち、本発明は、主に、
・基本的に蛋白質の配列情報のみから高精度に結合部位を予測できるようにすること（ただし、必要に応じて立体構造情報を追加できる。）
・極めて短時間で計算可能にし、網羅的な解析を可能にすること
の２点を特徴とするものである。
【００１３】
本発明は上述した問題点を鑑みてなされたもので、蛋白質のアミノ酸情報から立体構造情報（アミノ酸間の空間上の距離）を予測して、立体構造と電荷の情報から静電的に不安定な部分を予測する、および／または、２つの蛋白質が結合する時の静電的なエネルギーを計算することにより、結合部位、結合相手を予測すること等ができる、結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体に関する。
【００１４】
このような目的を達成するため、請求項１に記載の結合部位予測方法は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置において実行される結合部位予測方法であって、上記制御部において、上記記憶部に格納された蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データに基づいて、各アミノ酸残基間の配列上の距離を算出し上記記憶部に格納し、上記記憶部に格納された当該配列上の距離から、以下の式を用いて当該蛋白質または生理活性ポリペプチドの立体構造における上記各アミノ酸残基間の空間上の距離データを求め上記記憶部に格納し、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基の荷電性に基づいた電荷と、上記記憶部に格納された対応する上記各アミノ酸残基間の上記空間上の距離データとに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、上記記憶部に格納された上記エネルギーが予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位を予測し、上記記憶部に格納することを特徴とする。
【００１５】
この方法によれば、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データに基づいて、各アミノ酸残基間の配列上の距離を算出し、当該配列上の距離から、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて当該蛋白質または生理活性ポリペプチドの立体構造における各アミノ酸残基間の空間上の距離データを求め、各アミノ酸残基の荷電性に基づいた電荷と、対応する各アミノ酸残基間の空間上の距離データとに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーが予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位を予測するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができるようになる。
【００１６】
また、請求項２に記載の結合部位予測方法は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置において実行される結合部位予測方法であって、上記制御部において実行される、上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、上記アミノ酸配列データ取得ステップにより取得された上記アミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、上記エネルギー計算ステップにより上記記憶部に格納された上記エネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定し、上記記憶部に格納する候補アミノ酸残基決定ステップと、を含むことを特徴とする。
【００１７】
この方法によれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、取得されたアミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、計算されたエネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができるようになる。
【００１８】
また、請求項３に記載の結合部位予測方法は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置において実行される結合部位予測方法であって、上記制御部において実行される、上記記憶部に格納された目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、上記目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定ステップと、上記結合部位仮定ステップにて上記結合部位が仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、上記結合部位仮定ステップにより上記結合部位を変えて、上記空間距離決定ステップにより上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定ステップにより上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算ステップにより上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化ステップと、上記エネルギー最小化ステップによりエネルギーの総和が最小となる上記結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定し上記記憶部に格納する候補アミノ酸残基決定ステップと、を含むことを特徴とする。
【００１９】
この方法によれば、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、エネルギーの総和が最小となる結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができるようになる。
【００２０】
また、請求項４に記載の結合部位予測方法は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置において実行される結合部位予測方法であって、上記制御部において実行される、上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、上記目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データ、および、上記結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定ステップと、上記結合部位仮定ステップにて上記結合部位を仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、ｒ ＝ ｋ ｄ ｎ （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、上記結合部位仮定ステップにより上記結合部位を変えて、上記空間距離決定ステップにより上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定ステップにより上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算ステップにより上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化ステップと、全ての上記結合候補について上記エネルギー最小化ステップを実行した結果、上記エネルギーの総和が最小となる上記結合部位をもつ結合候補を決定し、上記記憶部に格納する結合候補決定ステップと、を含むことを特徴とする。
【００２１】
この方法によれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得し、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データ、および、結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、全ての結合候補についてエネルギー最小化処理を実行した結果、エネルギーの総和が最小となる結合部位をもつ結合候補を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に最適な結合候補の蛋白質を予測することができるようになる。
【００２２】
また、本発明は結合部位予測装置に関するものであり、請求項５に記載の結合部位予測装置は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置であって、上記制御部は、上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得手段と、上記アミノ酸配列データ取得手段により取得された上記アミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定手段と、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定手段と、上記空間距離決定手段により上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定手段により決定された上記各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算手段と、上記エネルギー計算手段により上記記憶部に格納された上記エネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定し、上記記憶部に格納する候補アミノ酸残基決定手段と、を備えたことを特徴とする。
【００２３】
この装置によれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、取得されたアミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、計算されたエネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができるようになる。
【００２４】
また、請求項６に記載の結合部位予測装置は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置であって、上記制御部は、上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得するアミノ酸配列データ取得手段と、上記目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データ、および、上記結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定手段と、上記結合部位仮定手段にて上記結合部位を仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定手段と、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定手段と、上記空間距離決定手段により上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定手段により決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算手段と、上記結合部位仮定手段により上記結合部位を変えて、上記空間距離決定手段により上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定手段により上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算手段により上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化手段と、全ての上記結合候補について上記エネルギー最小化手段を実行した結果、上記エネルギーの総和が最小となる上記結合部位をもつ結合候補を決定し、上記記憶部に格納する結合候補決定手段と、を備えたことを特徴とする。
【００２５】
この装置によれば、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、エネルギーの総和が最小となる結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができるようになる。
【００２６】
また、請求項７に記載の結合部位予測装置は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置であって、上記制御部は、上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得するアミノ酸配列データ取得手段と、上記目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データ、および、上記結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定手段と、上記結合部位仮定手段にて上記結合部位を仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定手段と、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定手段と、上記空間距離決定手段により上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定手段により決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算手段と、上記結合部位仮定手段により上記結合部位を変えて、上記空間距離決定手段により上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定手段により上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算手段により上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化手段と、全ての上記結合候補について上記エネルギー最小化手段を実行した結果、上記エネルギーの総和が最小となる上記結合部位をもつ結合候補を決定し、上記記憶部に格納する結合候補決定手段と、を備えたことを特徴とする。
【００２７】
この装置によれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得し、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データ、および、結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、全ての結合候補についてエネルギー最小化処理を実行した結果、エネルギーの総和が最小となる結合部位をもつ結合候補を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に最適な結合候補の蛋白質を予測することができるようになる。
【００２８】
また、本発明はプログラムに関するものであり、請求項８に記載のプログラムは、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置に実行させるためのプログラムであって、上記制御部において実行される、上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、上記アミノ酸配列データ取得ステップにより取得された上記アミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、上記エネルギー計算ステップにより上記記憶部に格納された上記エネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定し、予測された当該結合部位を上記記憶部に格納する候補アミノ酸残基決定ステップと、を含む結合部位予測方法を上記結合部位予測装置に実行させることを特徴とする。
【００２９】
このプログラムによれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、取得されたアミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、計算されたエネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができるようになる。
【００３０】
また、請求項９に記載のプログラムは、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置に実行させるためのプログラムであって、上記制御部において実行される、上記記憶部に格納された目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、上記目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定ステップと、上記結合部位仮定ステップにて上記結合部位が仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、上記結合部位仮定ステップにより上記結合部位を変えて、上記空間距離決定ステップにより上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定ステップにより上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算ステップにより上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化ステップと、上記エネルギー最小化ステップによりエネルギーの総和が最小となる上記結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定し上記記憶部に格納する候補アミノ酸残基決定ステップと、を含む結合部位予測方法を上記結合部位予測装置に実行させることを特徴とする。
【００３１】
このプログラムによれば、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、エネルギーの総和が最小となる結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができるようになる。
【００３２】
また、請求項１０に記載のプログラムは、記憶部と制御部を少なくとも備えた結合部位予測装置に実行させるためのプログラムであって、上記制御部において実行される、上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、上記目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データ、および、上記結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定ステップと、上記結合部位仮定ステップにて上記結合部位を仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、上記結合部位仮定ステップにより上記結合部位を変えて、上記空間距離決定ステップにより上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定ステップにより上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算ステップにより上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化ステップと、全ての上記結合候補について上記エネルギー最小化ステップを実行した結果、上記エネルギーの総和が最小となる上記結合部位をもつ結合候補を決定し、上記記憶部に格納する結合候補決定ステップと、を含む結合部位予測方法を上記結合部位予測装置に実行させることを特徴とする。
【００３３】
このプログラムによれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得し、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データ、および、結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、全ての結合候補についてエネルギー最小化処理を実行した結果、エネルギーの総和が最小となる結合部位をもつ結合候補を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に最適な結合候補の蛋白質を予測することができるようになる。
【００３４】
また、本発明は記録媒体に関するものであり、請求項１１に記載の記録媒体は、上記請求項８から１０のいずれか一つに記載されたプログラムを記録したことを特徴とする。
【００３５】
この記録媒体によれば、当該記録媒体に記録されたプログラムをコンピュータに読み取らせて実行することによって、請求項８から１０のいずれか一つに記載されたプログラムをコンピュータを利用して実現することができ、これら各方法と同様の効果を得ることができる。
【００３６】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明にかかる結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体の実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、この実施の形態によりこの発明が限定されるものではない。
特に、以下の実施の形態においては、本発明を、蛋白質のアミノ酸配列等に適用した例について説明するが、この場合に限られず、生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列を用いた場合においても同様に適用することができる。
【００３７】
[本発明の概要]
以下、本発明の概要について説明し、その後、本発明の構成および処理等について詳細に説明する。図１および図２は本発明の基本原理を示す原理構成図である。本発明は、概略的に、以下の基本的特徴を有する。
【００３８】
図１は、本発明により１つの蛋白質のアミノ酸配列情報からその蛋白質の結合部位を予測する場合の概念を説明する図である。
図１に示すように、まず、本発明では、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データから蛋白質の立体構造における各アミノ酸残基間の空間上の距離データを求める（ステップＳＡ−１）。
【００３９】
ここで、空間上の距離データを求める手法には、例えば、以下の３通りの手法がある。
【００４０】
１）高速計算手法
この手法は、アミノ酸間の配列上の距離から空間的な距離に変換する方法である。図６は、本発明の高速計算手法の概念を示す図である。蛋白質の立体構造がガウス鎖をとると仮定すると、蛋白質のアミノ酸配列上の距離と、蛋白質の立体構造における空間上の距離は以下の式で関係づけることができる。
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数である。つまり、配列上の距離ｄが分かれば、空間上の距離ｒを計算することができる。ｋおよびｎの値は、例えば、ＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）などの蛋白質構造データベースに収集された立体構造情報データからアミノ酸間の配列上の距離と空間上の距離との関係を統計学的に処理し適切な値を設定してもよい。ここで、ｎは、０〜１であるが、好ましくは、０．５〜０．６である。また、ｋは２．８Å〜４．８Åであるが、好ましくは、３．３Å〜４．３Åである。本手法はアルゴリズムが非常にシンプルであり計算負荷も非常に少ないため、例えば数万以上の蛋白質を扱う時などの大量の蛋白質について処理する場合には非常に強力な方法となる。
【００４１】
２）構造データ利用計算手法
この手法は、蛋白質構造データベースに登録された立体構造情報データを用いることにより、正確に実際のアミノ酸残基間の空間上の距離を求める手法である。例えばＰＤＢなどの蛋白質構造データベースに目的の蛋白質の立体構造情報データが格納されている場合には、データベースに登録された立体構造情報データを取得することにより、空間上の距離を以下のように正確に計算することができる。
【００４２】
例えばアミノ酸残基番号Ｉとアミノ酸残基番号Ｊとの空間上の距離ＲIJは、アミノ酸残基番号Ｉの重心や特定の主鎖の原子などの座標を（ｘI， ｙI， ｚI）とし、アミノ酸残基番号Ｊの重心や特定の主鎖の原子などの座標を（ｘJ， ｙJ， ｚJ）とすると、以下のように計算することができる。
（ここで、Ｒ IJ ＞ ０）
【００４３】
３）シミュレーションデータ利用計算手法
この手法は、構造未知の蛋白質について、既知の構造シミュレーション手法により蛋白質の構造シミュレーションを行い、そのシミュレーションデータ（予想される立体構造情報データ）を用いて空間上の距離を求める手法である。立体構造予測シミュレーション手法に関してはホモロジー・モデリングなど様々な方法がある。例えば、『実践バイオインフォマティクス』（Ｃ． Ｇｉｂａｓ， Ｐ．Ｊａｍｂｅｃｋ著 オライリー・ジャパン ２００２年）などに詳しく紹介されている。
【００４４】
本手法は、手法１や手法２と比較して計算負荷が大きいという欠点があるが、構造未知の蛋白質についてほぼ正確な空間上の距離を求めることができるという利点がある。
【００４５】
本発明の特徴は、このように各ステップで複数の計算方法を可能にしたことである。特に既存のシミュレーション手法による立体構造予測方法は時間がかかるという欠点を補うために、手法１のようにアミノ酸配列データから簡易的に各アミノ酸残基間の空間上の距離データを決定する方法を組み合わせることで、高速な計算を可能にして結合相手予測など大量のデータを処理する予測法を可能にしている。
【００４６】
次に、本発明は、当該距離データと各アミノ酸の電荷に従って蛋白質の全エネルギーを計算する（ステップＳＡ−２）。
【００４７】
ここで、アミノ酸の電荷の決定方法も様々考えられる。例えば、正に帯電している荷電性アミノ酸（リジン、アルギニン）の電荷を１、負に帯電している荷電性アミノ酸（グルタミン酸、アスパラギン酸）の電荷を−１、それ以外のアミノ酸の電荷は０とするような方法がある。また、蛋白質構造データベースに登録された蛋白質の立体構造情報や、シミュレーション手法により得られた立体構造情報を基にして既存の量子化学計算手法により各アミノ酸残基の電荷を決定することもできる。
【００４８】
また、蛋白質の全エネルギーの計算も様々な方法が考えられるが、例えば、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｆｒａｎｋ Ｊｅｎｓｅｎ著 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社 １９９９年）などで説明されている、分子力学、分子動力学、分子軌道法、密度汎関数法などのエネルギー計算法などの手法を用いても実施でき、いずれかの手法から要求される予測精度と実施者の計算環境によって最適なものを選べば良い。他にもＦｒａｇｍｅｎｔ ＭＯ法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＰｈｙｓｉｃｓＬｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ３３６，Ｉｓｓｕｅｓ １−２，９ Ｍａｒｃｈ ２００１，Ｐａｇｅｓ １６３−１７０）を用いることにより各アミノ酸残基のエネルギーを求めることができる。この方法は計算時間がかかるが、予測精度が高いことが期待される。
【００４９】
他に計算時間がかからない方法としては、以下のように静電エネルギーを計算する方法がある。
Ｅ total ＝ １／２ ΣΣｑiｑj ／ ｒij
（ｉ、ｊは全アミノ酸残基の任意のアミノ酸残基番号、ｉ ｎｏｔ ｊ）
本式において、Ｅtotalは蛋白質の全エネルギーであり、ｑiはアミノ酸残基ｉの部分電荷であり、ｑjはアミノ酸残基ｊの部分電荷であり、ｒijはアミノ酸残基ｉとアミノ酸残基ｊとの空間上の距離である。
【００５０】
本式による方法は他の手法と比較して計算負荷が極めて少ないため、特に網羅的な計算の時に有効である。
【００５１】
次に、本発明は、特定のアミノ酸と蛋白質内のそれ以外のアミノ酸残基との相互作用エネルギーを以下の式により計算することにより、各アミノ酸残基が蛋白質の全エネルギーをどれくらい安定化しているかを求める（ステップＳＡ−３）。
Ｅinteraction（Ｎ） ＝ ｑNΣｑj／ｒ
Ｅtotal ＝ １／２ΣＥinteraction（Ｎ）
ここで、Ｎは任意のアミノ酸残基番号、E interaction (N)はアミノ酸残基Nとそれ以外のアミノ酸残基との相互作用エネルギー、ｊはＮ以外のアミノ酸残基番号、ｑNはアミノ酸残基Ｎの部分電荷、ｑjはアミノ酸残基ｊの部分電荷、ｒはアミノ酸残基Ｎとアミノ酸残基ｊとの空間上の距離を示す。ここで全てのアミノ酸残基に対する相互作用エネルギーの総和の半分が蛋白質全体のエネルギーＥtotalに相当する。
【００５２】
次に、本発明は、ステップＳＡ−３で求めた相互作用エネルギーが相対的に高いアミノ酸残基や、予め定めた閾値を超える相互作用エネルギーをもつアミノ酸残基を、エネルギー的に不安定なアミノ酸残基として特定することにより結合部位を予測する（ステップＳＡ−４）。
【００５３】
また、図２は、本発明により複数の蛋白質のアミノ酸配列情報からそれらの蛋白質で複合体を形成するときの結合部位を予測する場合の概念を説明する図である。
【００５４】
まず、本発明は、複数のアミノ酸配列上で結合部位となるアミノ酸残基（結合残基）を仮定する（ステップＳＢ−１）。ここで、図７は、複数のアミノ酸配列上で結合残基を仮定する場合の概念を示す図である。図７に示す例においては、アミノ酸配列Ａの５０番目のアミノ酸残基と、アミノ酸配列Ｂの１００番目のアミノ酸残基とを結合残基と仮定している。ここで、結合残基は、図１を用いて上述した本発明の手法により各アミノ酸配列において結合部位であると予測されたアミノ酸残基を用いてもよい。
【００５５】
次に、本発明は、異なるアミノ酸配列上に存在する２つのアミノ酸残基間の空間上の距離を決定する（ステップＳＢ−２）。ここで、空間上の距離の決定手法には、上述した３つの手法を用いることができるが、以下に、最も計算負荷が少なく効率的に計算を行うことができる１）高速計算手法を用いた場合について説明する。
【００５６】
まず、異なるアミノ酸配列上に存在する２つのアミノ酸残基間の配列上の距離を以下のように定義する。
ここで、図８は、着目残基の概念を説明する図である。図８に示すように、２つのアミノ酸配列（ＡおよびＢ）の結合残基と、結合残基以外の任意の着目残基を定義している。
【００５７】
ついで、本発明は、異なるアミノ酸配列上に存在する２つのアミノ酸残基間の配列上の距離ｄから複合体の立体構造の空間上の距離ｒを推定する（ステップＳＢ−３）。
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数である。ここで、ｎは０〜１であるが、好ましくは、０．５〜０．６である。また、ｋは２．８Å〜４．８Åであるが、好ましくは、３．３Å〜４．３Åである。つまり、配列上の距離ｄが分かれば、空間上の距離ｒを計算することができる。
【００５８】
この他に、複合体の立体構造が既知である場合には、上述した２）構造データ利用計算手法を用いて、アミノ酸残基間の空間上の距離を正確に求めることができる。
【００５９】
また、上述した３）シミュレーションデータ利用計算手法を用いることにより、複合体の立体構造を予測して、そのシミュレーションデータを利用することにより、アミノ酸残基間の空間上の距離をある程度正確に求めることができる。ここで、図１２は、ドッキングシミュレーションを用いて複合体構造を生成する場合の概念を示す図である。図１２に示すように、複数の立体構造情報を使って、複合体の構造を生成させるためにドッキングシミュレーションを行う。ドッキングシミュレーションは既知の様々なシミュレーション手法を用いることができる。例えば、図１２で示すように、２つの蛋白質の距離と配向を変化させるものが一般的である。さらに具体的な例を挙げるとすると、一方の構造を固定し、もう一方の構造に回転で２つ、並進で２つの自由度を与えて、様々な構造を発生させる。２つの構造が重ならないが接触するという条件の構造を抽出すると、とりうる複合体の構造が得られる。
【００６０】
次に、本発明は、空間上の距離データと各アミノ酸の電荷に従って蛋白質の全エネルギーを計算する（ステップＳＢ−４）。
【００６１】
ここで、アミノ酸の電荷の決定方法も様々考えられる。例えば、上述したように、正に帯電している荷電性アミノ酸（リジン、アルギニン）の電荷を１、負に帯電している荷電性アミノ酸（グルタミン酸、アスパラギン酸）の電荷を−１、それ以外のアミノ酸の電荷は０とするような方法がある。また、上述したように、蛋白質構造データベースに登録された複合体の立体構造情報や、シミュレーション手法により得られた複合体の立体構造情報を基にして既存の量子化学計算手法により各アミノ酸残基の電荷を決定することもできる。
【００６２】
また、蛋白質の全エネルギーの計算も様々な方法が考えられるが、上述したように、例えば、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｆｒａｎｋ Ｊｅｎｓｅｎ著 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ 社 １９９９年）などで説明されている、分子力学、分子動力学、分子軌道法、密度汎関数法などのエネルギー計算法などの手法を用いても実施でき、いずれかの手法から要求される予測精度と実施者の計算環境によって最適なものを選べば良い。他にも上述したように、Ｆｒａｇｍｅｎｔ ＭＯ法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ３３６，Ｉｓｓｕｅｓ １−２，９ Ｍａｒｃｈ ２００１，Ｐａｇｅｓ １６３−１７０）を用いることにより各アミノ酸残基のエネルギーを求めることができる。この方法は計算時間がかかるが、予測精度が高いことが期待される。
【００６３】
他に計算時間がかからない方法としては、上述したように、以下のように静電エネルギーを計算する方法がある。
Ｅtotal ＝ １／２ ΣΣｑiｑj ／ ｒij
（ｉ、ｊは全アミノ酸残基の任意のアミノ酸残基番号、ｉ ｎｏｔ ｊ）
本式において、Ｅ totalは蛋白質の全エネルギーであり、ｑiはアミノ酸残基ｉの部分電荷であり、ｑjはアミノ酸残基ｊの部分電荷であり、ｒijはアミノ酸残基ｉとアミノ酸残基ｊとの空間上の距離である。このように本手法は基本的には二重線で示した処理フローと同様の手順で進み、候補蛋白質のアミノ酸配列を変えては繰り返す。その中で最も安定な複合体を形成できるものが相互作用相手の確率が高いと予測する。
【００６４】
次に、本発明は、ステップＳＢ−１に戻り、相互作用するアミノ酸残基（結合残基）を変えて、全ての組合せについてＥtotal を計算して、最もＥtotal が低いときの結合残基を結合部位として予測する（ステップＳＢ−５）。
【００６５】
［システム構成］
まず、本システムの構成について説明する。図３は、本発明が適用される本システムの構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。本システムは、概略的に、結合部位予測装置１００と、配列情報等に関する外部データベースやホモロジー検索等の外部プログラム等を提供する外部システム２００とを、ネットワーク３００を介して通信可能に接続して構成されている。
【００６６】
図３においてネットワーク３００は、結合部位予測装置１００と外部システム２００とを相互に接続する機能を有し、例えば、インターネット等である。
【００６７】
図３において外部システム２００は、ネットワーク３００を介して、結合部位予測装置１００と相互に接続され、利用者に対してアミノ酸配列情報や蛋白質立体構造情報等に関する外部データベースやホモロジー検索やモチーフ検索等の外部プログラムを実行するウェブサイトを提供する機能を有する。
【００６８】
ここで、外部システム２００は、ＷＥＢサーバやＡＳＰサーバ等として構成してもよく、そのハードウェア構成は、一般に市販されるワークステーション、パーソナルコンピュータ等の情報処理装置およびその付属装置により構成してもよい。また、外部システム２００の各機能は、外部システム２００のハードウェア構成中のＣＰＵ、ディスク装置、メモリ装置、入力装置、出力装置、通信制御装置等およびそれらを制御するプログラム等により実現される。
【００６９】
図３において結合部位予測装置１００は、概略的に、結合部位予測装置１００の全体を統括的に制御するＣＰＵ等の制御部１０２、通信回線等に接続されるルータ等の通信装置（図示せず）に接続される通信制御インターフェース部１０４、入力装置１１２や出力装置１１４に接続される入出力制御インターフェース部１０８、および、各種のデータベースやテーブルなどを格納する記憶部１０６を備えて構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。さらに、この結合部位予測装置１００は、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回線を介して、ネットワーク３００に通信可能に接続されている。
【００７０】
記憶部１０６に格納される各種のデータベースやテーブル（アミノ酸配列データベース１０６ａ〜処理結果ファイル１０６ｇ）は、固定ディスク装置等のストレージ手段であり、各種処理に用いる各種のプログラムやテーブルやファイルやデータベースやウェブページ用ファイル等を格納する。
【００７１】
これら記憶部１０６の各構成要素のうち、アミノ酸配列データベース１０６ａは、アミノ酸配列を格納したデータベースである。アミノ酸配列データベース１０６ａは、インターネットを経由してアクセスする外部のアミノ酸配列データベースであってもよく、また、これらのデータベースをコピーしたり、オリジナルの配列情報を格納したり、さらに独自のアノテーション情報等を付加したりして作成したインハウスデータベースであってもよい。
【００７２】
また、蛋白質構造データベース１０６ｂは、蛋白質の立体構造情報を格納したデータベースである。蛋白質構造データベース１０６ｂは、インターネットを経由してアクセスする外部の立体構造情報データベースであってもよく、また、これらのデータベースをコピーしたり、オリジナルの立体構造情報を格納したり、さらに独自のアノテーション情報等を付加したりして作成したインハウスデータベースであってもよい。
【００７３】
また、距離データファイル１０６ｃは、アミノ酸配列に含まれる各アミノ酸残基間の距離（配列上の距離、空間上の距離）に関する情報等を格納する距離情報格納手段である。
【００７４】
また、全エネルギーデータファイル１０６ｄは、蛋白質の全エネルギーに関する情報等を格納する全エネルギーデータ格納手段である。
【００７５】
また、相互作用エネルギーデータファイル１０６ｅは、各アミノ酸残基の相互作用エネルギーに関する情報等を格納する相互作用エネルギーデータ格納手段である。
【００７６】
また、複合体構造データファイル１０６ｆは、複数の蛋白質の複合体構造に関する情報等を格納する複合体構造データ格納手段である。
【００７７】
また、処理結果ファイル１０６ｇは、結合部位予測装置１００による各種の処理結果に関する情報等を格納する処理結果格納手段である。
【００７８】
また、図３において、通信制御インターフェース部１０４は、結合部位予測装置１００とネットワーク３００（またはルータ等の通信装置）との間における通信制御を行う。すなわち、通信制御インターフェース部１０４は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。
【００７９】
また、図３において、入出力制御インターフェース部１０８は、入力装置１１２や出力装置１１４の制御を行う。ここで、出力装置１１４としては、モニタ（家庭用テレビを含む）の他、スピーカを用いることができる（なお、以下においては出力装置１１４をモニタとして記載する場合がある）。また、入力装置１１２としては、キーボード、マウス、および、マイク等を用いることができる。また、モニタも、マウスと協働してポインティングデバイス機能を実現する。
【００８０】
また、図３において、制御部１０２は、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）等の制御プログラム、各種の処理手順等を規定したプログラム、および所要データを格納するための内部メモリを有し、これらのプログラム等により、種々の処理を実行するための情報処理を行う。制御部１０２は、機能概念的に、アミノ酸配列データ取得部１０２ａ、空間距離決定部１０２ｂ、電荷決定部１０２ｃ、エネルギー計算部１０２ｄ、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅ、複合体構造生成部１０２ｆ、エネルギー最小化部１０２ｇ、結合候補データ取得部１０２ｈ、結合部位予測部１０２ｉ、および、結合相手候補決定部１０２ｊを備えて構成されている。
【００８１】
このうち、アミノ酸配列データ取得部１０２ａは、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得手段、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得手段、および、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得するアミノ酸配列データ取得手段である。
【００８２】
また、空間距離決定部１０２ｂは、アミノ酸配列データ取得手段により取得されたアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基の間の空間上の距離を決定する空間距離決定手段、アミノ酸配列データ取得手段により取得された複数のアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、複合体構造生成手段により生成した複合体の立体構造情報に従って決定する空間距離決定手段、および、アミノ酸配列データ取得手段により取得された目的のアミノ酸配列データと結合候補のアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、複合体構造生成手段により生成した複合体の立体構造情報に従って決定する空間距離決定手段である。ここで、空間距離決定部１０２ｂは、図４に示すように、高速計算部１０２ｋ、構造データ利用計算部１０２ｍ、および、シミュレーションデータ利用計算部１０２ｎを備えて構成されている。ここで、高速計算部１０２ｋは、高速計算手法により空間距離を決定する高速計算手段である。また、構造データ利用計算部１０２ｍは、構造データ利用計算手法により空間距離を決定する構造データ利用計算手段である。また、シミュレーションデータ利用計算部１０２ｎは、シミュレーションデータ利用計算手法により空間距離を決定するシミュレーションデータ利用計算手段である。
【００８３】
また、電荷決定部１０２ｃは、アミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基が持つ電荷を決定する電荷決定手段、複数のアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基が持つ電荷を決定する電荷決定手段、および、目的のアミノ酸配列データと結合候補のアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基が持つ電荷を決定する電荷決定手段である。
【００８４】
また、エネルギー計算部１０２ｄは、空間距離決定手段により決定された各アミノ酸残基間の空間上の距離と、電荷決定手段により決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算するエネルギー計算手段である。エネルギー計算部１０２ｄは、図５に示すように、全エネルギー計算部１０２ｐ、および、相互作用エネルギー計算部１０２ｑを備えて構成される。ここで、全エネルギー計算部１０２ｐは、蛋白質の全エネルギーを計算する全エネルギー計算手段である。また、相互作用エネルギー計算部１０２ｑは、アミノ酸残基の相互作用エネルギーを計算する相互作用エネルギー計算手段である。
【００８５】
また、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅは、エネルギー計算手段により計算されたエネルギーに従って、結合部位となる候補アミノ酸残基を決定する候補アミノ酸残基決定手段、および、エネルギー最小化手段によりエネルギーの総和が最小となる結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定する候補アミノ酸残基決定手段である。
【００８６】
また、複合体構造生成部１０２ｆは、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドの結合した複合体の立体構造情報を生成する複合体構造生成手段、および、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドと、結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドの結合した複合体の立体構造情報を生成する複合体構造生成手段である。
【００８７】
また、エネルギー最小化部１０２ｇは、複合体構造生成手段により複合体について結合部位を変えて複合体の立体構造情報を生成し、エネルギー計算手段により各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求めるエネルギー最小化手段である。
【００８８】
また、結合候補データ取得部１０２ｈは、結合候補となる蛋白質のアミノ酸配列データ等を取得する結合候補データ取得手段である。
【００８９】
また、結合部位予測部１０２ｉは、結合部位の候補アミノ酸残基から結合部位のアミノ酸残基を予測する結合部位予測手段である。
【００９０】
また、結合相手候補決定部１０２ｊは、全ての結合候補についてエネルギー最小化手段を実行した結果、エネルギーの総和が最小となる結合部位をもつ結合候補を決定する結合候補決定手段である。
これら各部によって行なわれる処理の詳細については、後述する。
【００９１】
[システムの処理]
次に、このように構成された本実施の形態における本システムの処理の一例について、以下に図３〜図２１を参照して詳細に説明する。
【００９２】
図９は、本実施形態における本システムの処理の一例を示すフローチャートである。図９において、点線で示す処理フローは本システムにより一つの蛋白質の配列中における結合部位を予測する場合の処理フローを示し、また、二重線で示す処理フローは本システムにより相互作用することが既知である複数の蛋白質のアミノ酸配列を用いて結合部位を予測する場合の処理フローを示し、さらに、実線で示す処理フローは本システムにより目的蛋白質に対して最も良く結合する相手側の候補蛋白質を予測する場合の処理フローを示す。これらの３つの処理フローの基本的な考え方、計算の処理のほとんどが共通である。さらには、相互作用情報を解析するという大目的については共通である。
【００９３】
[一つの蛋白質の配列中における結合部位を予測する場合の処理]
次に、本システムにより一つの蛋白質の配列中における結合部位を予測する場合の処理の詳細について図９等を参照して説明する。図９の点線で示す処理フローは、本実施形態における本システムにより一つの蛋白質の配列中における結合部位を予測する場合の処理の一例を示すフローチャートである。
【００９４】
まず、結合部位予測装置１００は、アミノ酸配列データ取得部１０２ａの処理により、Ｇｅｎｂａｎｋなどの外部システム２００の外部データベースやアミノ酸配列データベース１０６ａなどにアクセスして、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得する(ステップＳＣ−１）。
【００９５】
そして、結合部位予測装置１００は、空間距離決定部１０２ｂの処理により、ステップＳＣ−１により取得されたアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基の間の空間上の距離を決定する（ステップＳＣ−２）。
【００９６】
ここで、空間距離決定部１０２ｂは、高速計算部１０２ｋの処理により上述した高速計算手法により各アミノ酸残基の間の配列上の距離から空間上の距離を決定してもよく、また、構造データ利用計算部１０２ｍの処理により上述した構造データ利用計算手法により既知の構造データを用いて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を決定してもよく、さらに、シミュレーションデータ利用計算部１０２ｎの処理により上述したシミュレーションデータ利用計算手法により既存の構造シミュレーションプログラムの処理結果による予測構造を用いて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を決定してもよい。
【００９７】
ついで、結合部位予測装置１００は、電荷決定部１０２ｃの処理により、アミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基が持つ電荷を決定する（ステップＳＣ−３)。アミノ酸の電荷の決定方法も様々考えられる。一般的には、正に帯電している荷電性アミノ酸（リジン、アルギニン）を１、負に帯電している荷電性アミノ酸（グルタミン酸、アスパラギン酸）を−１、それ以外は０とするような方法がある。また、得られた立体構造情報を基にして、量子化学計算で電荷を決定することもできる。さらに、実験的に各アミノ酸残基の電荷に関する実験データが分かっている場合は、それを反映することが好ましい。
【００９８】
ついで、結合部位予測装置１００は、エネルギー計算部１０２ｄの処理により、決定された各アミノ酸残基間の空間上の距離と、各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算する（ステップＳＣ−４）。
【００９９】
ここで、エネルギー計算には様々な手法があるが、最も計算時間がかからない方法である静電エネルギーを計算する方法について以下に説明する。
まず、全エネルギー計算部１０２ｐの処理により、以下の式により蛋白質の全エネルギーを計算する。
Ｅ total ＝ １／２ ΣΣｑiｑj ／ ｒij
（ｉ、ｊは全アミノ酸残基の任意のアミノ酸残基番号、ｉ ｎｏｔ ｊ）
本式において、Ｅtotalは蛋白質の全エネルギーであり、ｑiはアミノ酸残基ｉの部分電荷であり、ｑjはアミノ酸残基ｊの部分電荷であり、ｒijはアミノ酸残基ｉとアミノ酸残基ｊとの空間上の距離である。
【０１００】
次に、相互作用エネルギー計算部１０２ｑは、特定のアミノ酸と蛋白質内のそれ以外のアミノ酸残基との相互作用エネルギーを以下の式により計算することにより、各アミノ酸残基が蛋白質の全エネルギーをどれくらい安定化しているかを求める。
Ｅinteraction（Ｎ） ＝ ｑNΣｑj／ｒ
Ｅtotal ＝ １／２ΣＥinteraction（Ｎ）
ここで、Ｎは任意のアミノ酸残基番号、E interaction (N)はアミノ酸残基Nとそれ以外のアミノ酸残基との相互作用エネルギー、ｊはＮ以外のアミノ酸残基番号、ｑNはアミノ酸残基Ｎの部分電荷、ｑjはアミノ酸残基ｊの部分電荷、ｒはアミノ酸残基Ｎとアミノ酸残基ｊとの空間上の距離を示す。ここで全てのアミノ酸残基に対する相互作用エネルギーの総和の半分が蛋白質全体のエネルギーＥtotalに相当する。
【０１０１】
そして、結合部位予測装置１００は、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅの処理により、計算された相互作用エネルギーに従って、結合部位となる候補アミノ酸残基を決定する（ステップＳＣ−５）。すなわち、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅは、相互作用エネルギーが相対的に高いアミノ酸残基や、予め定めた閾値を超える相互作用エネルギーをもつアミノ酸残基を、エネルギー的に不安定なアミノ酸残基として特定することにより、結合部位となる候補アミノ酸残基を決定する。
【０１０２】
そして、結合部位予測装置１００は、結合部位予測部１０２ｉの処理により、候補アミノ酸残基のうち空間的、または、エネルギー的に結合部位とならない候補を除去することにより、結合部位を予測する。例えば、処理結果の候補アミノ酸残基のエネルギーなどの一例として図１０のような結果が得られるとすると、結合部位予測部１０２ｉは、図１０の中で最もエネルギーの高いグルタミン酸（ＧＬＵ）を一番の結合部位の候補として予測する。また、結合部位予測部１０２ｉは、例えば図１１に示すように立体構造上で不安定な部分がクラスター化しているもの（黒で示したアミノ酸残基部分）が結合部位である可能性が高いと予測する。
これにて、本システムにより一つの蛋白質の配列中における結合部位を予測する場合の処理が終了する。
【０１０３】
[相互作用することが既知である複数の蛋白質のアミノ酸配列を用いて結合部位を予測する場合の処理]
次に、本システムにより相互作用することが既知である複数の蛋白質のアミノ酸配列を用いて結合部位を予測する場合の処理の詳細について図９等を参照して説明する。図９の二重線で示す処理フローは、本実施形態における本システムにより相互作用することが既知である複数の蛋白質のアミノ酸配列を用いて結合部位を予測する場合の処理の一例を示すフローチャートである。
【０１０４】
まず、結合部位予測装置１００は、アミノ酸配列データ取得部１０２ａの処理により、Ｇｅｎｂａｎｋなどの外部システム２００の外部データベースやアミノ酸配列データベース１０６ａなどにアクセスして、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得する(ステップＳＣ−１）。
【０１０５】
ついで、結合部位予測装置１００は、複合体構造生成部１０２ｆの処理により、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドの結合した複合体の立体構造情報を生成する（ステップＳＣ−７）。ここで、図１２を用いて上述したように、複合体構造生成部１０２ｆは、シミュレーションデータ利用計算手法を用いることにより、複合体の立体構造を予測してもよい。また、複合体構造生成部１０２ｆは、複合体の立体構造が既知である場合には、複合体の立体構造情報を取得してもよい。
【０１０６】
また、複合体構造生成部１０２ｆは、上述したように、複数のアミノ酸配列上で結合部位となるアミノ酸残基（結合残基）を仮定することにより、実際に複合体構造を生成することなく、処理を進めることができる。ここで、図７は、複数のアミノ酸配列上で結合残基を仮定する場合の概念を示す図である。図７に示す例においては、アミノ酸配列Ａの５０番目のアミノ酸残基と、アミノ酸配列Ｂの結合部位予測装置１００番目のアミノ酸残基とを結合残基と仮定している。ここで、結合残基は、上述した本発明の手法により各アミノ酸配列において結合部位であると予測されたアミノ酸残基を用いてもよい。
【０１０７】
ついで、結合部位予測装置１００は、空間距離決定部１０２ｂの処理により、取得された複数のアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、複合体の立体構造情報に従って決定する（ステップＳＣ−２）。
【０１０８】
ここで、空間上の距離の決定手法には、上述した３つの手法を用いることができるが、複合体の立体構造が既知である場合や、ドッキングシミュレーションを行った際には、空間距離決定部１０２ｂは、アミノ酸残基間の空間上の距離を正確に求めることができる。以下に、最も計算負荷が少なく効率的に計算を行うことができる１）高速計算手法を用いた場合について説明する。
【０１０９】
まず、空間距離決定部１０２ｂは、異なるアミノ酸配列上に存在する２つのアミノ酸残基間の配列上の距離を以下のように定義する。
ここで、図８は、着目残基の概念を説明する図である。図８に示すように、２つのアミノ酸配列（ＡおよびＢ）の結合残基と、結合残基以外の任意の着目残基を定義している。
【０１１０】
ついで、空間距離決定部１０２ｂは、異なるアミノ酸配列上に存在する２つのアミノ酸残基間の配列上の距離ｄから複合体の立体構造の空間上の距離ｒを推定する。
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数である。ここで、ｎは０〜１であるが、好ましくは、０．５〜０．６である。また、ｋは２．８Å〜４．８Åであるが、好ましくは、３．３Å〜４．３Åである。
【０１１１】
ついで、結合部位予測装置１００は、電荷決定部１０２ｃの処理により、複数のアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基が持つ電荷を決定する（ステップＳＣ−３）。
【０１１２】
ついで、結合部位予測装置１００は、エネルギー計算部１０２ｄの処理により、ステップＳＣ−２により決定された各アミノ酸残基間の空間上の距離と、ステップＳＣ−３により決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算する（ステップＳＣ−４）。
【０１１３】
そして、結合部位予測装置１００は、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅの処理により、計算された相互作用エネルギーに従って、結合部位となる候補アミノ酸残基を決定する（ステップＳＣ−５）。
【０１１４】
そして、結合部位予測装置１００は、エネルギー最小化部１０２ｇの処理により、ステップＳＣ−７により複合体について結合部位を変えて複合体の立体構造情報を生成し、ステップＳＣ−４により各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求める（ステップＳＣ−７からステップＳＣ−５までの各ステップを適宜繰り返す）。
【０１１５】
そして、結合部位予測装置１００は、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅの処理により、最終的にエネルギーの総和が最小となる結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定する（ステップＳＣ−５）。ここで、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅは、蛋白質のエネルギーの総和をアミノ酸配列によりプロットした図を作成して出力装置１１４に出力してもよい。図１３は、蛋白質Ａと蛋白質Ｂの各アミノ酸残基を結合残基とした場合のエネルギーの総和をプロットした図の一例である。このようにプロット図を作成することにより、２つのアミノ酸配列のどのアミノ酸残基を結合残基として選択するとエネルギーの総和が少なくなるかを視覚的に把握することができるようになる。
これにて、本システムにより相互作用することが既知である複数の蛋白質のアミノ酸配列を用いて結合部位を予測する場合の処理が終了する。
【０１１６】
[目的蛋白質に対して最も良く結合する相手側の候補蛋白質を予測する場合の処理]
次に、本システムにより目的蛋白質に対して最も良く結合する相手側の候補蛋白質を予測する場合の処理の詳細について図９等を参照して説明する。図９の実線で示す処理フローは、本実施形態における本システムにより目的蛋白質に対して最も良く結合する相手側の候補蛋白質を予測する場合の処理の一例を示すフローチャートである。
【０１１７】
まず、結合部位予測装置１００は、アミノ酸配列データ取得部１０２ａの処理により、Ｇｅｎｂａｎｋなどの外部システム２００の外部データベースやアミノ酸配列データベース１０６ａなどにアクセスして、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得する(ステップＳＣ−１）。また、結合部位予測装置１００は、結合候補データ取得部１０２ｈの処理により、Ｇｅｎｂａｎｋなどの外部システム２００の外部データベースやアミノ酸配列データベース１０６ａなどにアクセスして、目的の蛋白質の結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得する（ステップＳＣ−６）。
【０１１８】
ついで、結合部位予測装置１００は、複合体構造生成部１０２ｆの処理により、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドと、結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドとが結合した複合体の立体構造情報を生成する（ステップＳＣ−７）。
【０１１９】
ついで、結合部位予測装置１００は、空間距離決定部１０２ｂの処理により、ステップＳＣ−１より取得された目的のアミノ酸配列データと、ステップＳＣ−６により取得された結合候補のアミノ酸配列データとに含まれる各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ステップＳＣ−７により生成した複合体の立体構造情報に従って決定する（ステップＳＣ−２）。
【０１２０】
ついで、結合部位予測装置１００は、電荷決定部１０２ｃの処理により、目的のアミノ酸配列データと結合候補のアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基が持つ電荷を決定する（ステップＳＣ−３）。
【０１２１】
ついで、結合部位予測装置１００は、エネルギー計算部１０２ｄの処理により、ステップＳＣ−２により決定された各アミノ酸残基間の空間上の距離と、ステップＳＣ−３より決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算する（ステップＳＣ−４）。
【０１２２】
ついで、結合部位予測装置１００は、エネルギー最小化部１０２ｇの処理により、ステップＳＣ−７により複合体について結合部位を変えて複合体の立体構造情報を生成し、ステップＳＣ−４により各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求める（ステップＳＣ−７からステップＳＣ−５までを適宜繰り返す）。
【０１２３】
ついで、結合部位予測装置１００は、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅの処理により、全ての結合候補についてステップＳＣ−６からステップＳＣ−５を繰り返して、エネルギー最小化処理を実行した結果、エネルギーの総和が最小となる結合部位をもつ結合候補を決定する（ステップＳＣ−８）。
これにて、本システムにより目的蛋白質に対して最も良く結合する相手側の候補蛋白質を予測する場合の処理が終了する。
【０１２４】
[本発明の実施例]
次に本発明の実施例の詳細を図１４〜図２１を参照して説明する。
【０１２５】
[本発明の実施例１；リボヌクレアーゼＡ]
次に、本発明の実施例１の詳細について図１４〜図１６等を参照して説明する。実施例１は単体の蛋白質の結合部位予測に関する。
加水分解酵素であるリボヌクレアーゼＡは実験的に良く調べられている蛋白質である。リボヌクレアーゼＡは、そのインヒビターとの複合体の構造が分かっているので、アミノ酸配列上で結合部位が特定されている。
まず、リボヌクレアーゼＡのアミノ酸配列データを蛋白質シークエンスデータベースＧｅｎｂａｎｋから取得した。
【０１２６】
そして、リボヌクレアーゼＡのアミノ酸配列データからアミノ酸の距離情報を以下の方法により推測した。まず、ＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）に登録されている全ての蛋白質、または、ポリペプチドの立体構造情報から、アミノ酸の種類ごとに配列上の距離と空間上の距離との関連性を求めた。例えば、図１４は２つのグルタミン酸の配列上の距離と空間上の距離との関係を示す図である。図１４に示すように、例えば、グルタミン酸とグルタミン酸が配列上２０残基離れていた時の空間距離の平均は２０Åであるということが既知の統計学的手法により分かる。以上のようにして、アミノ酸残基間の配列上の距離と空間上の距離との関連を示す情報を得た。
【０１２７】
そして、アミノ酸の電荷を決定した。ここではグルタミン酸、アスパラギン酸を−１、アルギニン、リジン、ヒスチジンを＋１、その他は０というようにアミノ酸残基ごとに電荷を割り当てた。
【０１２８】
そして、各アミノ酸残基の相互作用エネルギーを以下のように計算した。
Ｅinteraction（Ｋ） ＝ ｑKΣｑj／ｒ
（ここで、Kはアミノ酸残基番号、E interaction (K)はアミノ酸残基Kとそれ以外との相互作用エネルギー、ｊはK以外の任意のアミノ酸残基、ｒはアミノ酸残基Kとアミノ酸残基ｊとの空間上の距離）
【０１２９】
そして、上式によってリボヌクレアーゼＡのアミノ酸残基ごとのエネルギーを計算し、リボヌクレアーゼＡの各アミノ酸残基のエネルギーをアミノ酸残基番号に対してプロットした。図１５は、リボヌクレアーゼＡの各アミノ酸残基のエネルギーをアミノ酸残基番号に対してプロットした図である。
【０１３０】
そして、リボヌクレアーゼＡのアミノ酸残基のエネルギーが０以上のものを結合部位候補として表にまとめた（図１６）。図１６に示すように結合部位候補１８個のうち、実際の結合部位（実験的に求められた結合部位）は１２個だった。このように、本発明により、リボヌクレアーゼＡのアミノ酸配列情報だけを用いて、非常に高精度で、かつ、高速に結合部位を予測することができた。
これにて、本発明の実施例１が終了する。
【０１３１】
[本発明の実施例２；アセチルコリン・エステラーゼ・インヒビター]
次に、本発明の実施例２の詳細について図１７〜図１９等を参照して説明する。実施例２も単体の蛋白質の結合部位予測に関する。
実施例２では、アセチルコリン・エステラーゼ・インヒビターのアミノ酸配列を基にして、結合部位を推定した。ここでは立体構造予測をするのではなく、ＰＤＢに含まれる既存の立体構造情報データを利用した。
【０１３２】
図１７は、ＰＤＢに格納されたアセチルコリン・エステラーゼ・インヒビターの立体構造情報データの一部を示す図である。図１７の２列目からそれぞれ原子番号、原子種、ｃｈａｉｎ名、アミノ酸残基番号、Ｘ座標、Ｙ座標、Ｚ座標を示している。
【０１３３】
例えばアミノ酸残基番号Ｉとアミノ酸残基番号Ｊとの空間上の距離ＲIJは、アミノ酸残基番号Ｉの重心や特定の主鎖の原子などの座標を（ｘI， ｙI， ｚI）とし、アミノ酸残基番号Ｊの重心や特定の主鎖の原子などの座標を（ｘJ， ｙJ， ｚJ）とすると、以下のように計算することができる。
（ここで、Ｒ IJ ＞ ０ ）
【０１３４】
具体的に説明すると、図１７に示すアミノ酸残基番号４のグルタミン酸と、アミノ酸残基番号５のアスパラギン酸との空間上の距離をαカーボンの原子間の距離によって計算すると、以下のようになる。
【０１３５】
また、図１８は本発明により求めたアセチルコリン・エステラーゼ・インヒビターのエネルギーを示す図である。図１８からアセチルコリン・エステラーゼ・インヒビターのエネルギーが０以上のもの１０個を結合部位候補として取り出し、実際に結合部位かどうかを実験的に調べると、その内に７個は実際に結合部位であった（図１９）。
【０１３６】
以上のように極めて高精度に結合部位を予測することができる。実施例２では既知の立体構造情報を利用した点が実施例１とは異なる点である。つまり、実施例１と実施例２では空間距離の決定手法を変えているが、いずれも良好な結果を与えたことから、どのような空間距離の決定手法を使っても、本発明の効果が期待できると考えられる。
これにて、本発明の実施例２が終了する。
【０１３７】
[本発明の実施例３；「ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ」と、「ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａ」との複合体]
次に、本発明の実施例３の詳細について図２０等を参照して説明する。実施例３は２つの蛋白質が結合する時の結合部位予測に関する。「ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ」は、「ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａ」と結合することが実験的に分かっている。更に、結合部位は「ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ」はアミノ酸残基番号６００付近であり、「ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａ」はアミノ酸残基番号１００付近であることが分かっている。
【０１３８】
ここで、本実施例においても実施例１と同様にして配列情報の獲得、立体構造の予測、電荷の決定を行った。ただし、アミノ酸間の配列上の距離から空間的な距離に変換する方法は、蛋白質がガウス鎖をとると仮定し、配列上の距離と空間上の距離とを以下の式で関係づけた。
ｒ＝３．８ ｄ 0.5
ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離である。
【０１３９】
また、複合体構造生成は上述した高速計算手法を使った。つまり、次式を用いた。
【０１４０】
そして、それぞれの結合部位を仮定した複合体のエネルギーを計算し、図２０を作成することができた。ここで、図２０は横軸に、ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎの結合部位のアミノ酸残基番号をとり、縦軸にｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａの結合部位のアミノ酸残基番号をとり、各結合部位で複合体を生成したときのエネルギーの総和を等高線表示したものである。
【０１４１】
図２０によれば、例えば、ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎのアミノ酸残基５００番と、ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａのアミノ酸残基１５０番とが結合部位の場合の複合体のエネルギーは−１０というように、結合部位ごとのエネルギーが求められる。
【０１４２】
図２０に示すように、エネルギーの極小部は２つあり、１つはｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎの結合部位がアミノ酸残基６００〜９５０付近で、ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａの結合部位がアミノ酸残基２５〜１００付近で結合した場合であり、もう１つはｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎの結合部位がアミノ酸残基６５０〜９００付近で、ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａの結合部位がアミノ酸残基４７５〜５００付近で結合した場合である。
【０１４３】
ここで、前者が実際の結合部位に対応している（図中の黒丸で囲んだ部分）。以上のように、２つの蛋白質の結合部位を正確に予測することができた。
これにて、本発明の実施例３が終了する。
【０１４４】
[本発明の実施例４；Ｅ２Ｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ １]次に、本発明の実施例４の詳細について図２１等を参照して説明する。
実施例４は結合相手予測に関する。Ｅ２Ｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ １（以下、Ｅ２Ｆ１）は相互作用相手に関する情報が実験的に良く調べられている蛋白質である。
【０１４５】
ここで、Ｅ２Ｆ１と相互作用する相手をＨｏｍｏ Ｓａｐｉｅｎｓの遺伝子のデータベース（ここでは無作為に６６００個を抽出した）から探し、候補蛋白質のアミノ酸配列データとした。
【０１４６】
そして、実施例３で計算した手順と同様に、相手の候補蛋白質ごとにＥ２Ｆ１との結合部位を探す。そして、最もエネルギーが安定（最小）になった時のエネルギーを相互作用エネルギーとする。図２１は各候補蛋白質の相互作用エネルギーと遺伝子の数のヒストグラムである。
【０１４７】
図２１に示したように、相対的な相互作用エネルギーを計算することができた。例えば、相互作用エネルギーが９０よりも大きい（エネルギーが−９０よりも小さい）ものは１００個あるが、ここにあるものが相互作用相手である可能性が高い。この方法は非常に高速で、相互作用を網羅的に計算することができる。
これにて、本発明の実施例４が終了する。
【０１４８】
[他の実施の形態]
さて、これまで本発明の実施の形態について説明したが、本発明は、上述した実施の形態以外にも、上記特許請求の範囲に記載した技術的思想の範囲内において種々の異なる実施の形態にて実施されてよいものである。
【０１４９】
例えば、結合部位予測装置１００がスタンドアローンの形態で処理を行う場合を一例に説明したが、結合部位予測装置１００とは別筐体で構成されるクライアント端末からの要求に応じて処理を行い、その処理結果を当該クライアント端末に返却するように構成してもよい。
【０１５０】
また、実施形態において説明した各処理のうち、自動的に行なわれるものとして説明した処理の全部または一部を手動的に行うこともでき、あるいは、手動的に行なわれるものとして説明した処理の全部または一部を公知の方法で自動的に行うこともできる。
この他、上記文書中や図面中で示した処理手順、制御手順、具体的名称、各種の登録データや検索条件等のパラメータを含む情報、画面例、データベース構成については、特記する場合を除いて任意に変更することができる。
【０１５１】
また、結合部位予測装置１００に関して、図示の各構成要素は機能概念的なものであり、必ずしも物理的に図示の如く構成されていることを要しない。
例えば、結合部位予測装置１００の各部または各装置が備える処理機能、特に制御部１０２にて行なわれる各処理機能については、その全部または任意の一部を、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）および当該ＣＰＵにて解釈実行されるプログラムにて実現することができ、あるいは、ワイヤードロジックによるハードウェアとして実現することも可能である。なお、プログラムは、後述する記録媒体に記録されており、必要に応じて結合部位予測装置１００に機械的に読み取られる。
【０１５２】
すなわち、ＲＯＭまたはＨＤなどの記憶部１０６などには、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）と協働してＣＰＵに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。このコンピュータプログラムは、ＲＡＭ等にロードされることによって実行され、ＣＰＵと協働して制御部１０２を構成する。また、このコンピュータプログラムは、結合部位予測装置１００に対して任意のネットワーク３００を介して接続されたアプリケーションプログラムサーバに記録されてもよく、必要に応じてその全部または一部をダウンロードすることも可能である。
【０１５３】
また、本発明にかかるプログラムを、コンピュータ読み取り可能な記録媒体に格納することもできる。ここで、この「記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ等の任意の「可搬用の物理媒体」や、各種コンピュータシステムに内蔵されるＲＯＭ、ＲＡＭ、ＨＤ等の任意の「固定用の物理媒体」、あるいは、ＬＡＮ、ＷＡＮ、インターネットに代表されるネットワークを介してプログラムを送信する場合の通信回線や搬送波のように、短期にプログラムを保持する「通信媒体」を含むものとする。
【０１５４】
また、「プログラム」とは、任意の言語や記述方法にて記述されたデータ処理方法であり、ソースコードやバイナリコード等の形式を問わない。なお、「プログラム」は必ずしも単一的に構成されるものに限られず、複数のモジュールやライブラリとして分散構成されるものや、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）に代表される別個のプログラムと協働してその機能を達成するものをも含む。なお、実施の形態に示した各装置において記録媒体を読み取るための具体的な構成、読み取り手順、あるいは、読み取り後のインストール手順等については、周知の構成や手順を用いることができる。
【０１５５】
記憶部１０６に格納される各種のデータベース等（アミノ酸配列データベース１０６ａ〜処理結果ファイル１０６ｇ）は、ＲＡＭ、ＲＯＭ等のメモリ装置、ハードディスク等の固定ディスク装置、フレキシブルディスク、光ディスク等のストレージ手段であり、各種処理やウェブサイト提供に用いる各種のプログラムやテーブルやファイルやデータベースやウェブページ用ファイル等を格納する。
【０１５６】
また、結合部位予測装置１００は、既知のパーソナルコンピュータ、ワークステーション等の情報処理端末等の情報処理装置にプリンタやモニタやイメージスキャナ等の周辺装置を接続し、該情報処理装置に本発明の方法を実現させるソフトウェア（プログラム、データ等を含む）を実装することにより実現してもよい。
【０１５７】
さらに、結合部位予測装置１００の分散・統合の具体的形態は図示のものに限られず、その全部または一部を、各種の負荷等に応じた任意の単位で、機能的または物理的に分散・統合して構成することができる。例えば、各データベースを独立したデータベース装置として独立に構成してもよく、また、処理の一部をＣＧＩ（Ｃｏｍｍｏｎ Ｇａｔｅｗａｙ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を用いて実現してもよい。
【０１５８】
また、ネットワーク３００は、結合部位予測装置１００と外部システム２００とを相互に接続する機能を有し、例えば、インターネットや、イントラネットや、ＬＡＮ（有線／無線の双方を含む）や、ＶＡＮや、パソコン通信網や、公衆電話網（アナログ／デジタルの双方を含む）や、専用回線網（アナログ／デジタルの双方を含む）や、ＣＡＴＶ網や、ＩＭＴ２０００方式、ＧＳＭ方式またはＰＤＣ／ＰＤＣ―Ｐ方式等の携帯回線交換網／携帯パケット交換網や、無線呼出網や、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ等の局所無線網や、ＰＨＳ網や、ＣＳ、ＢＳまたはＩＳＤＢ等の衛星通信網等のうちいずれかを含んでもよい。すなわち、本システムは、有線・無線を問わず任意のネットワークを介して、各種データを送受信することができる。
【０１５９】
【発明の効果】
以上詳細に説明したように、本発明によれば、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データに基づいて、各アミノ酸残基間の配列上の距離を算出し、当該配列上の距離から、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて当該蛋白質または生理活性ポリペプチドの立体構造における各アミノ酸残基間の空間上の距離データを求め、各アミノ酸残基の荷電性に基づいた電荷と、対応する各アミノ酸残基間の空間上の距離データとに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーが予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位を予測するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができる結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０１６０】
また、本発明によれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、取得されたアミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、計算されたエネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができる結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０１６１】
また、本発明によれば、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、エネルギーの総和が最小となる結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができる結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０１６２】
さらに、本発明によれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得し、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データ、および、結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、全ての結合候補についてエネルギー最小化処理を実行した結果、エネルギーの総和が最小となる結合部位をもつ結合候補を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に最適な結合候補の蛋白質を予測することができる結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明により１つの蛋白質のアミノ酸配列情報からその蛋白質の結合部位を予測する場合の概念を説明する図である。
【図２】本発明により複数の蛋白質のアミノ酸配列情報からそれらの蛋白質で複合体を形成するときの結合部位を予測する場合の概念を説明する図である。
【図３】本発明が適用される本システムの構成の一例を示すブロック図である。
【図４】本発明が適用される空間距離決定部１０２ｂの構成の一例を示すブロック図である。
【図５】本発明が適用されるエネルギー計算部１０２ｄの構成の一例を示すブロック図である。
【図６】本発明の高速計算手法の概念を示す図である。
【図７】複数のアミノ酸配列上で結合残基を仮定する場合の概念を示す図である。
【図８】着目残基の概念を説明する図である。
【図９】本実施形態における本システムの処理の一例を示すフローチャートである。
【図１０】処理結果の候補アミノ酸残基のエネルギーなどの一例を示す図である。
【図１１】立体構造上で不安定な部分がクラスター化している場合の一例を示す図である。
【図１２】ドッキングシミュレーションを用いて複合体構造を生成する場合の概念を示す図である。
【図１３】蛋白質Ａと蛋白質Ｂの各アミノ酸残基を結合残基とした場合のエネルギーの総和をプロットした図の一例である。
【図１４】２つのグルタミン酸の配列上の距離と空間上の距離との関係を示す図である。
【図１５】リボヌクレアーゼＡの各アミノ酸残基のエネルギーをアミノ酸残基番号に対してプロットした図である。
【図１６】リボヌクレアーゼＡのアミノ酸残基のエネルギーが０以上のものを結合部位候補として表にまとめた図である。
【図１７】ＰＤＢに格納されたアセチルコリン・エステラーゼ・インヒビターの立体構造情報データの一部を示す図である。
【図１８】本発明により求めたアセチルコリン・エステラーゼ・インヒビターのエネルギーを示す図である。
【図１９】アセチルコリン・エステラーゼ・インヒビターのエネルギーが０以上のもの１０個を結合部位候補として取り出し、実際に結合部位かどうかを実験的に調べた結果を示す図である。
【図２０】横軸に、ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎの結合部位のアミノ酸残基番号をとり、縦軸にｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａの結合部位のアミノ酸残基番号をとり、各結合部位で複合体を生成したときのエネルギーの総和を等高線表示した図である。
【図２１】各候補蛋白質の相互作用エネルギーと遺伝子の数のヒストグラムである。
【符号の説明】
１００ 結合部位予測装置
１０２ 制御部
１０２ａ アミノ酸配列データ取得部
１０２ｂ 空間距離決定部
１０２ｃ 電荷決定部
１０２ｄ エネルギー計算部
１０２ｅ 候補アミノ酸残基決定部
１０２ｆ 複合体構造生成部
１０２ｇ エネルギー最小化部
１０２ｈ 結合候補データ取得部
１０２ｉ 結合部位予測部
１０２ｊ 結合相手候補決定部
１０２ｋ 高速計算部
１０２ｍ 構造データ利用計算部
１０２ｎ シミュレーションデータ利用計算部
１０２ｐ 全エネルギー計算部
１０２ｑ 相互作用エネルギー計算部
１０４ 通信制御インターフェース部
１０６ 記憶部
１０６ａ アミノ酸配列データベース
１０６ｂ 蛋白質構造データベース
１０６ｃ 距離データファイル
１０６ｄ 全エネルギーデータファイル
１０６ｅ 相互作用エネルギーデータファイル
１０６ｆ 複合体構造データファイル
１０６ｇ 処理結果ファイル
１０８ 入出力制御インターフェース部
１１２ 入力装置
１１４ 出力装置
２００ 外部システム
３００ ネットワーク
【発明の属する技術分野】
本発明は、結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体に関し、特に、アミノ酸配列データから予測された、または、実験的に求められた立体構造情報（アミノ酸残基間の空間上の距離情報）と、電荷の情報とを用いて静電的に不安定な部分を予測することにより、蛋白質または生理活性ポリペプチドの結合部位や結合相手を効率的に予測すること等ができる結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
蛋白質または生理活性ポリペプチドが一定の機能を示すためには、他の蛋白質等と相互作用することが重要である。特定の蛋白質の相互作用を阻害したり、相互作用を強めたりするような物質は医薬品になる可能性を秘めている。したがって、蛋白質の相互作用部位、さらには、蛋白質の相互作用相手を予測することは生物学、医学、薬学上、極めて重要な問題である。このため、バイオインフォマティクスの分野においては、従来から様々な方法により蛋白質の相互作用相手を予測することが試みられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、既知のバイオインフォマティクスによる蛋白質の相互作用の予測手法は計算負担が大きく処理時間が長時間かかるものであり、また、予測精度は低いためさらなる精度の高くかつ処理時間が短い手法の開発が望まれているという問題点を有していた。
以下、この問題点の内容について、一層具体的に説明する。
【０００４】
例えば、バイオインフォマティクス分野における相互作用部位予測に関しては、モチーフ検索などによる予測技術が開発されてきた。しかし、モチーフ検索は既知の相互作用部位については解析することができるが、未知の相互作用部位については解析できないという問題点がある。
【０００５】
他にも、アミノ酸頻度解析を利用して結合部位を予測する方法も開発されている。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３などがある。しかしながら、これらの予測方法は、予測精度が低いという問題点がある。
【０００６】
【特許文献１】
特開平１１−２１３００３号公報
【特許文献２】
特開平１０−２２２４８６号公報
【特許文献３】
特開平１０−０４５７９５号公報
【０００７】
また、この他にも、例えば、２つの蛋白質の立体構造をドッキングさせ、最も安定な複合体構造を得る方法がある。この方法の予測精度は高いが、いくつかの問題点がある。第一に、蛋白質のうちに立体構造が分かっているのはほんの一部に過ぎないので、ほとんどの蛋白質には適応できないことである。第二に、これらの手法は計算負担が大きく処理時間が長時間かかるものであるため、網羅的な計算を行うことが困難であることである。
【０００８】
さらに、相互作用部位予測よりも難しい相互作用相手予測については有効な手段が確立されていない。つまり、全く未知の相互作用部位、さらには、相互作用相手を高精度に予測するためには、全く新しいアプローチが必要であるが、有効な手段は未だ確立していない。
【０００９】
本発明は上記問題点に鑑みてなされたもので、バイオインフォマティクスによる蛋白質の相互作用の予測を極めて短時間で計算可能にし、網羅的な解析を可能にする、結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体を提供することを目的としている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
２つの蛋白質が自発的に相互作用するためには、結合することにより系全体のエネルギーが下がることが必要となる。つまり、蛋白質の中で不安定な部分は、結合によって安定化する可能性を秘めているので、結合しやすい部分と考えることができる。また、相互作用相手は他の蛋白質と比べて結合する能力が高いと考えられる。つまり、相互作用相手を予測するためには、網羅的に相互作用を計算した上で、他よりも相互作用する能力が高いものを探索する必要がある。そのためには、１対１の相互作用だけではなく、多対多の相互作用の計算が必要なので、計算コストを大幅に改善する必要がある。
【００１１】
本発明の中心的な概念は、蛋白質の構造上、他の部位よりも不安定な領域が結合部位の可能性が高いというものである。つまり、本発明は、局所的に不安定な領域を比較的簡易な計算によって求めることで、結合部位を予測するものである。
【００１２】
すなわち、本発明は、主に、
・基本的に蛋白質の配列情報のみから高精度に結合部位を予測できるようにすること（ただし、必要に応じて立体構造情報を追加できる。）
・極めて短時間で計算可能にし、網羅的な解析を可能にすること
の２点を特徴とするものである。
【００１３】
本発明は上述した問題点を鑑みてなされたもので、蛋白質のアミノ酸情報から立体構造情報（アミノ酸間の空間上の距離）を予測して、立体構造と電荷の情報から静電的に不安定な部分を予測する、および／または、２つの蛋白質が結合する時の静電的なエネルギーを計算することにより、結合部位、結合相手を予測すること等ができる、結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体に関する。
【００１４】
このような目的を達成するため、請求項１に記載の結合部位予測方法は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置において実行される結合部位予測方法であって、上記制御部において、上記記憶部に格納された蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データに基づいて、各アミノ酸残基間の配列上の距離を算出し上記記憶部に格納し、上記記憶部に格納された当該配列上の距離から、以下の式を用いて当該蛋白質または生理活性ポリペプチドの立体構造における上記各アミノ酸残基間の空間上の距離データを求め上記記憶部に格納し、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基の荷電性に基づいた電荷と、上記記憶部に格納された対応する上記各アミノ酸残基間の上記空間上の距離データとに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、上記記憶部に格納された上記エネルギーが予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位を予測し、上記記憶部に格納することを特徴とする。
【００１５】
この方法によれば、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データに基づいて、各アミノ酸残基間の配列上の距離を算出し、当該配列上の距離から、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて当該蛋白質または生理活性ポリペプチドの立体構造における各アミノ酸残基間の空間上の距離データを求め、各アミノ酸残基の荷電性に基づいた電荷と、対応する各アミノ酸残基間の空間上の距離データとに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーが予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位を予測するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができるようになる。
【００１６】
また、請求項２に記載の結合部位予測方法は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置において実行される結合部位予測方法であって、上記制御部において実行される、上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、上記アミノ酸配列データ取得ステップにより取得された上記アミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、上記エネルギー計算ステップにより上記記憶部に格納された上記エネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定し、上記記憶部に格納する候補アミノ酸残基決定ステップと、を含むことを特徴とする。
【００１７】
この方法によれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、取得されたアミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、計算されたエネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができるようになる。
【００１８】
また、請求項３に記載の結合部位予測方法は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置において実行される結合部位予測方法であって、上記制御部において実行される、上記記憶部に格納された目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、上記目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定ステップと、上記結合部位仮定ステップにて上記結合部位が仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、上記結合部位仮定ステップにより上記結合部位を変えて、上記空間距離決定ステップにより上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定ステップにより上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算ステップにより上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化ステップと、上記エネルギー最小化ステップによりエネルギーの総和が最小となる上記結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定し上記記憶部に格納する候補アミノ酸残基決定ステップと、を含むことを特徴とする。
【００１９】
この方法によれば、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、エネルギーの総和が最小となる結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができるようになる。
【００２０】
また、請求項４に記載の結合部位予測方法は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置において実行される結合部位予測方法であって、上記制御部において実行される、上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、上記目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データ、および、上記結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定ステップと、上記結合部位仮定ステップにて上記結合部位を仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、ｒ ＝ ｋ ｄ ｎ （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、上記結合部位仮定ステップにより上記結合部位を変えて、上記空間距離決定ステップにより上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定ステップにより上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算ステップにより上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化ステップと、全ての上記結合候補について上記エネルギー最小化ステップを実行した結果、上記エネルギーの総和が最小となる上記結合部位をもつ結合候補を決定し、上記記憶部に格納する結合候補決定ステップと、を含むことを特徴とする。
【００２１】
この方法によれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得し、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データ、および、結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、全ての結合候補についてエネルギー最小化処理を実行した結果、エネルギーの総和が最小となる結合部位をもつ結合候補を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に最適な結合候補の蛋白質を予測することができるようになる。
【００２２】
また、本発明は結合部位予測装置に関するものであり、請求項５に記載の結合部位予測装置は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置であって、上記制御部は、上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得手段と、上記アミノ酸配列データ取得手段により取得された上記アミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定手段と、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定手段と、上記空間距離決定手段により上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定手段により決定された上記各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算手段と、上記エネルギー計算手段により上記記憶部に格納された上記エネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定し、上記記憶部に格納する候補アミノ酸残基決定手段と、を備えたことを特徴とする。
【００２３】
この装置によれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、取得されたアミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、計算されたエネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができるようになる。
【００２４】
また、請求項６に記載の結合部位予測装置は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置であって、上記制御部は、上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得するアミノ酸配列データ取得手段と、上記目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データ、および、上記結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定手段と、上記結合部位仮定手段にて上記結合部位を仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定手段と、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定手段と、上記空間距離決定手段により上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定手段により決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算手段と、上記結合部位仮定手段により上記結合部位を変えて、上記空間距離決定手段により上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定手段により上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算手段により上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化手段と、全ての上記結合候補について上記エネルギー最小化手段を実行した結果、上記エネルギーの総和が最小となる上記結合部位をもつ結合候補を決定し、上記記憶部に格納する結合候補決定手段と、を備えたことを特徴とする。
【００２５】
この装置によれば、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、エネルギーの総和が最小となる結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができるようになる。
【００２６】
また、請求項７に記載の結合部位予測装置は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置であって、上記制御部は、上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得するアミノ酸配列データ取得手段と、上記目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データ、および、上記結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定手段と、上記結合部位仮定手段にて上記結合部位を仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定手段と、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定手段と、上記空間距離決定手段により上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定手段により決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算手段と、上記結合部位仮定手段により上記結合部位を変えて、上記空間距離決定手段により上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定手段により上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算手段により上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化手段と、全ての上記結合候補について上記エネルギー最小化手段を実行した結果、上記エネルギーの総和が最小となる上記結合部位をもつ結合候補を決定し、上記記憶部に格納する結合候補決定手段と、を備えたことを特徴とする。
【００２７】
この装置によれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得し、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データ、および、結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、全ての結合候補についてエネルギー最小化処理を実行した結果、エネルギーの総和が最小となる結合部位をもつ結合候補を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に最適な結合候補の蛋白質を予測することができるようになる。
【００２８】
また、本発明はプログラムに関するものであり、請求項８に記載のプログラムは、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置に実行させるためのプログラムであって、上記制御部において実行される、上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、上記アミノ酸配列データ取得ステップにより取得された上記アミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、上記エネルギー計算ステップにより上記記憶部に格納された上記エネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定し、予測された当該結合部位を上記記憶部に格納する候補アミノ酸残基決定ステップと、を含む結合部位予測方法を上記結合部位予測装置に実行させることを特徴とする。
【００２９】
このプログラムによれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、取得されたアミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、計算されたエネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができるようになる。
【００３０】
また、請求項９に記載のプログラムは、記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置に実行させるためのプログラムであって、上記制御部において実行される、上記記憶部に格納された目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、上記目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定ステップと、上記結合部位仮定ステップにて上記結合部位が仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、上記結合部位仮定ステップにより上記結合部位を変えて、上記空間距離決定ステップにより上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定ステップにより上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算ステップにより上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化ステップと、上記エネルギー最小化ステップによりエネルギーの総和が最小となる上記結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定し上記記憶部に格納する候補アミノ酸残基決定ステップと、を含む結合部位予測方法を上記結合部位予測装置に実行させることを特徴とする。
【００３１】
このプログラムによれば、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、エネルギーの総和が最小となる結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができるようになる。
【００３２】
また、請求項１０に記載のプログラムは、記憶部と制御部を少なくとも備えた結合部位予測装置に実行させるためのプログラムであって、上記制御部において実行される、上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、上記目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データ、および、上記結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定ステップと、上記結合部位仮定ステップにて上記結合部位を仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、上記結合部位仮定ステップにより上記結合部位を変えて、上記空間距離決定ステップにより上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定ステップにより上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算ステップにより上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化ステップと、全ての上記結合候補について上記エネルギー最小化ステップを実行した結果、上記エネルギーの総和が最小となる上記結合部位をもつ結合候補を決定し、上記記憶部に格納する結合候補決定ステップと、を含む結合部位予測方法を上記結合部位予測装置に実行させることを特徴とする。
【００３３】
このプログラムによれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得し、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データ、および、結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、全ての結合候補についてエネルギー最小化処理を実行した結果、エネルギーの総和が最小となる結合部位をもつ結合候補を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に最適な結合候補の蛋白質を予測することができるようになる。
【００３４】
また、本発明は記録媒体に関するものであり、請求項１１に記載の記録媒体は、上記請求項８から１０のいずれか一つに記載されたプログラムを記録したことを特徴とする。
【００３５】
この記録媒体によれば、当該記録媒体に記録されたプログラムをコンピュータに読み取らせて実行することによって、請求項８から１０のいずれか一つに記載されたプログラムをコンピュータを利用して実現することができ、これら各方法と同様の効果を得ることができる。
【００３６】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明にかかる結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体の実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、この実施の形態によりこの発明が限定されるものではない。
特に、以下の実施の形態においては、本発明を、蛋白質のアミノ酸配列等に適用した例について説明するが、この場合に限られず、生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列を用いた場合においても同様に適用することができる。
【００３７】
[本発明の概要]
以下、本発明の概要について説明し、その後、本発明の構成および処理等について詳細に説明する。図１および図２は本発明の基本原理を示す原理構成図である。本発明は、概略的に、以下の基本的特徴を有する。
【００３８】
図１は、本発明により１つの蛋白質のアミノ酸配列情報からその蛋白質の結合部位を予測する場合の概念を説明する図である。
図１に示すように、まず、本発明では、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データから蛋白質の立体構造における各アミノ酸残基間の空間上の距離データを求める（ステップＳＡ−１）。
【００３９】
ここで、空間上の距離データを求める手法には、例えば、以下の３通りの手法がある。
【００４０】
１）高速計算手法
この手法は、アミノ酸間の配列上の距離から空間的な距離に変換する方法である。図６は、本発明の高速計算手法の概念を示す図である。蛋白質の立体構造がガウス鎖をとると仮定すると、蛋白質のアミノ酸配列上の距離と、蛋白質の立体構造における空間上の距離は以下の式で関係づけることができる。
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数である。つまり、配列上の距離ｄが分かれば、空間上の距離ｒを計算することができる。ｋおよびｎの値は、例えば、ＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）などの蛋白質構造データベースに収集された立体構造情報データからアミノ酸間の配列上の距離と空間上の距離との関係を統計学的に処理し適切な値を設定してもよい。ここで、ｎは、０〜１であるが、好ましくは、０．５〜０．６である。また、ｋは２．８Å〜４．８Åであるが、好ましくは、３．３Å〜４．３Åである。本手法はアルゴリズムが非常にシンプルであり計算負荷も非常に少ないため、例えば数万以上の蛋白質を扱う時などの大量の蛋白質について処理する場合には非常に強力な方法となる。
【００４１】
２）構造データ利用計算手法
この手法は、蛋白質構造データベースに登録された立体構造情報データを用いることにより、正確に実際のアミノ酸残基間の空間上の距離を求める手法である。例えばＰＤＢなどの蛋白質構造データベースに目的の蛋白質の立体構造情報データが格納されている場合には、データベースに登録された立体構造情報データを取得することにより、空間上の距離を以下のように正確に計算することができる。
【００４２】
例えばアミノ酸残基番号Ｉとアミノ酸残基番号Ｊとの空間上の距離ＲIJは、アミノ酸残基番号Ｉの重心や特定の主鎖の原子などの座標を（ｘI， ｙI， ｚI）とし、アミノ酸残基番号Ｊの重心や特定の主鎖の原子などの座標を（ｘJ， ｙJ， ｚJ）とすると、以下のように計算することができる。
【００４３】
３）シミュレーションデータ利用計算手法
この手法は、構造未知の蛋白質について、既知の構造シミュレーション手法により蛋白質の構造シミュレーションを行い、そのシミュレーションデータ（予想される立体構造情報データ）を用いて空間上の距離を求める手法である。立体構造予測シミュレーション手法に関してはホモロジー・モデリングなど様々な方法がある。例えば、『実践バイオインフォマティクス』（Ｃ． Ｇｉｂａｓ， Ｐ．Ｊａｍｂｅｃｋ著 オライリー・ジャパン ２００２年）などに詳しく紹介されている。
【００４４】
本手法は、手法１や手法２と比較して計算負荷が大きいという欠点があるが、構造未知の蛋白質についてほぼ正確な空間上の距離を求めることができるという利点がある。
【００４５】
本発明の特徴は、このように各ステップで複数の計算方法を可能にしたことである。特に既存のシミュレーション手法による立体構造予測方法は時間がかかるという欠点を補うために、手法１のようにアミノ酸配列データから簡易的に各アミノ酸残基間の空間上の距離データを決定する方法を組み合わせることで、高速な計算を可能にして結合相手予測など大量のデータを処理する予測法を可能にしている。
【００４６】
次に、本発明は、当該距離データと各アミノ酸の電荷に従って蛋白質の全エネルギーを計算する（ステップＳＡ−２）。
【００４７】
ここで、アミノ酸の電荷の決定方法も様々考えられる。例えば、正に帯電している荷電性アミノ酸（リジン、アルギニン）の電荷を１、負に帯電している荷電性アミノ酸（グルタミン酸、アスパラギン酸）の電荷を−１、それ以外のアミノ酸の電荷は０とするような方法がある。また、蛋白質構造データベースに登録された蛋白質の立体構造情報や、シミュレーション手法により得られた立体構造情報を基にして既存の量子化学計算手法により各アミノ酸残基の電荷を決定することもできる。
【００４８】
また、蛋白質の全エネルギーの計算も様々な方法が考えられるが、例えば、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｆｒａｎｋ Ｊｅｎｓｅｎ著 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社 １９９９年）などで説明されている、分子力学、分子動力学、分子軌道法、密度汎関数法などのエネルギー計算法などの手法を用いても実施でき、いずれかの手法から要求される予測精度と実施者の計算環境によって最適なものを選べば良い。他にもＦｒａｇｍｅｎｔ ＭＯ法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＰｈｙｓｉｃｓＬｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ３３６，Ｉｓｓｕｅｓ １−２，９ Ｍａｒｃｈ ２００１，Ｐａｇｅｓ １６３−１７０）を用いることにより各アミノ酸残基のエネルギーを求めることができる。この方法は計算時間がかかるが、予測精度が高いことが期待される。
【００４９】
他に計算時間がかからない方法としては、以下のように静電エネルギーを計算する方法がある。
Ｅ total ＝ １／２ ΣΣｑiｑj ／ ｒij
（ｉ、ｊは全アミノ酸残基の任意のアミノ酸残基番号、ｉ ｎｏｔ ｊ）
本式において、Ｅtotalは蛋白質の全エネルギーであり、ｑiはアミノ酸残基ｉの部分電荷であり、ｑjはアミノ酸残基ｊの部分電荷であり、ｒijはアミノ酸残基ｉとアミノ酸残基ｊとの空間上の距離である。
【００５０】
本式による方法は他の手法と比較して計算負荷が極めて少ないため、特に網羅的な計算の時に有効である。
【００５１】
次に、本発明は、特定のアミノ酸と蛋白質内のそれ以外のアミノ酸残基との相互作用エネルギーを以下の式により計算することにより、各アミノ酸残基が蛋白質の全エネルギーをどれくらい安定化しているかを求める（ステップＳＡ−３）。
Ｅinteraction（Ｎ） ＝ ｑNΣｑj／ｒ
Ｅtotal ＝ １／２ΣＥinteraction（Ｎ）
ここで、Ｎは任意のアミノ酸残基番号、E interaction (N)はアミノ酸残基Nとそれ以外のアミノ酸残基との相互作用エネルギー、ｊはＮ以外のアミノ酸残基番号、ｑNはアミノ酸残基Ｎの部分電荷、ｑjはアミノ酸残基ｊの部分電荷、ｒはアミノ酸残基Ｎとアミノ酸残基ｊとの空間上の距離を示す。ここで全てのアミノ酸残基に対する相互作用エネルギーの総和の半分が蛋白質全体のエネルギーＥtotalに相当する。
【００５２】
次に、本発明は、ステップＳＡ−３で求めた相互作用エネルギーが相対的に高いアミノ酸残基や、予め定めた閾値を超える相互作用エネルギーをもつアミノ酸残基を、エネルギー的に不安定なアミノ酸残基として特定することにより結合部位を予測する（ステップＳＡ−４）。
【００５３】
また、図２は、本発明により複数の蛋白質のアミノ酸配列情報からそれらの蛋白質で複合体を形成するときの結合部位を予測する場合の概念を説明する図である。
【００５４】
まず、本発明は、複数のアミノ酸配列上で結合部位となるアミノ酸残基（結合残基）を仮定する（ステップＳＢ−１）。ここで、図７は、複数のアミノ酸配列上で結合残基を仮定する場合の概念を示す図である。図７に示す例においては、アミノ酸配列Ａの５０番目のアミノ酸残基と、アミノ酸配列Ｂの１００番目のアミノ酸残基とを結合残基と仮定している。ここで、結合残基は、図１を用いて上述した本発明の手法により各アミノ酸配列において結合部位であると予測されたアミノ酸残基を用いてもよい。
【００５５】
次に、本発明は、異なるアミノ酸配列上に存在する２つのアミノ酸残基間の空間上の距離を決定する（ステップＳＢ−２）。ここで、空間上の距離の決定手法には、上述した３つの手法を用いることができるが、以下に、最も計算負荷が少なく効率的に計算を行うことができる１）高速計算手法を用いた場合について説明する。
【００５６】
まず、異なるアミノ酸配列上に存在する２つのアミノ酸残基間の配列上の距離を以下のように定義する。
【００５７】
ついで、本発明は、異なるアミノ酸配列上に存在する２つのアミノ酸残基間の配列上の距離ｄから複合体の立体構造の空間上の距離ｒを推定する（ステップＳＢ−３）。
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数である。ここで、ｎは０〜１であるが、好ましくは、０．５〜０．６である。また、ｋは２．８Å〜４．８Åであるが、好ましくは、３．３Å〜４．３Åである。つまり、配列上の距離ｄが分かれば、空間上の距離ｒを計算することができる。
【００５８】
この他に、複合体の立体構造が既知である場合には、上述した２）構造データ利用計算手法を用いて、アミノ酸残基間の空間上の距離を正確に求めることができる。
【００５９】
また、上述した３）シミュレーションデータ利用計算手法を用いることにより、複合体の立体構造を予測して、そのシミュレーションデータを利用することにより、アミノ酸残基間の空間上の距離をある程度正確に求めることができる。ここで、図１２は、ドッキングシミュレーションを用いて複合体構造を生成する場合の概念を示す図である。図１２に示すように、複数の立体構造情報を使って、複合体の構造を生成させるためにドッキングシミュレーションを行う。ドッキングシミュレーションは既知の様々なシミュレーション手法を用いることができる。例えば、図１２で示すように、２つの蛋白質の距離と配向を変化させるものが一般的である。さらに具体的な例を挙げるとすると、一方の構造を固定し、もう一方の構造に回転で２つ、並進で２つの自由度を与えて、様々な構造を発生させる。２つの構造が重ならないが接触するという条件の構造を抽出すると、とりうる複合体の構造が得られる。
【００６０】
次に、本発明は、空間上の距離データと各アミノ酸の電荷に従って蛋白質の全エネルギーを計算する（ステップＳＢ−４）。
【００６１】
ここで、アミノ酸の電荷の決定方法も様々考えられる。例えば、上述したように、正に帯電している荷電性アミノ酸（リジン、アルギニン）の電荷を１、負に帯電している荷電性アミノ酸（グルタミン酸、アスパラギン酸）の電荷を−１、それ以外のアミノ酸の電荷は０とするような方法がある。また、上述したように、蛋白質構造データベースに登録された複合体の立体構造情報や、シミュレーション手法により得られた複合体の立体構造情報を基にして既存の量子化学計算手法により各アミノ酸残基の電荷を決定することもできる。
【００６２】
また、蛋白質の全エネルギーの計算も様々な方法が考えられるが、上述したように、例えば、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｆｒａｎｋ Ｊｅｎｓｅｎ著 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ 社 １９９９年）などで説明されている、分子力学、分子動力学、分子軌道法、密度汎関数法などのエネルギー計算法などの手法を用いても実施でき、いずれかの手法から要求される予測精度と実施者の計算環境によって最適なものを選べば良い。他にも上述したように、Ｆｒａｇｍｅｎｔ ＭＯ法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ３３６，Ｉｓｓｕｅｓ １−２，９ Ｍａｒｃｈ ２００１，Ｐａｇｅｓ １６３−１７０）を用いることにより各アミノ酸残基のエネルギーを求めることができる。この方法は計算時間がかかるが、予測精度が高いことが期待される。
【００６３】
他に計算時間がかからない方法としては、上述したように、以下のように静電エネルギーを計算する方法がある。
Ｅtotal ＝ １／２ ΣΣｑiｑj ／ ｒij
（ｉ、ｊは全アミノ酸残基の任意のアミノ酸残基番号、ｉ ｎｏｔ ｊ）
本式において、Ｅ totalは蛋白質の全エネルギーであり、ｑiはアミノ酸残基ｉの部分電荷であり、ｑjはアミノ酸残基ｊの部分電荷であり、ｒijはアミノ酸残基ｉとアミノ酸残基ｊとの空間上の距離である。このように本手法は基本的には二重線で示した処理フローと同様の手順で進み、候補蛋白質のアミノ酸配列を変えては繰り返す。その中で最も安定な複合体を形成できるものが相互作用相手の確率が高いと予測する。
【００６４】
次に、本発明は、ステップＳＢ−１に戻り、相互作用するアミノ酸残基（結合残基）を変えて、全ての組合せについてＥtotal を計算して、最もＥtotal が低いときの結合残基を結合部位として予測する（ステップＳＢ−５）。
【００６５】
［システム構成］
まず、本システムの構成について説明する。図３は、本発明が適用される本システムの構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。本システムは、概略的に、結合部位予測装置１００と、配列情報等に関する外部データベースやホモロジー検索等の外部プログラム等を提供する外部システム２００とを、ネットワーク３００を介して通信可能に接続して構成されている。
【００６６】
図３においてネットワーク３００は、結合部位予測装置１００と外部システム２００とを相互に接続する機能を有し、例えば、インターネット等である。
【００６７】
図３において外部システム２００は、ネットワーク３００を介して、結合部位予測装置１００と相互に接続され、利用者に対してアミノ酸配列情報や蛋白質立体構造情報等に関する外部データベースやホモロジー検索やモチーフ検索等の外部プログラムを実行するウェブサイトを提供する機能を有する。
【００６８】
ここで、外部システム２００は、ＷＥＢサーバやＡＳＰサーバ等として構成してもよく、そのハードウェア構成は、一般に市販されるワークステーション、パーソナルコンピュータ等の情報処理装置およびその付属装置により構成してもよい。また、外部システム２００の各機能は、外部システム２００のハードウェア構成中のＣＰＵ、ディスク装置、メモリ装置、入力装置、出力装置、通信制御装置等およびそれらを制御するプログラム等により実現される。
【００６９】
図３において結合部位予測装置１００は、概略的に、結合部位予測装置１００の全体を統括的に制御するＣＰＵ等の制御部１０２、通信回線等に接続されるルータ等の通信装置（図示せず）に接続される通信制御インターフェース部１０４、入力装置１１２や出力装置１１４に接続される入出力制御インターフェース部１０８、および、各種のデータベースやテーブルなどを格納する記憶部１０６を備えて構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。さらに、この結合部位予測装置１００は、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回線を介して、ネットワーク３００に通信可能に接続されている。
【００７０】
記憶部１０６に格納される各種のデータベースやテーブル（アミノ酸配列データベース１０６ａ〜処理結果ファイル１０６ｇ）は、固定ディスク装置等のストレージ手段であり、各種処理に用いる各種のプログラムやテーブルやファイルやデータベースやウェブページ用ファイル等を格納する。
【００７１】
これら記憶部１０６の各構成要素のうち、アミノ酸配列データベース１０６ａは、アミノ酸配列を格納したデータベースである。アミノ酸配列データベース１０６ａは、インターネットを経由してアクセスする外部のアミノ酸配列データベースであってもよく、また、これらのデータベースをコピーしたり、オリジナルの配列情報を格納したり、さらに独自のアノテーション情報等を付加したりして作成したインハウスデータベースであってもよい。
【００７２】
また、蛋白質構造データベース１０６ｂは、蛋白質の立体構造情報を格納したデータベースである。蛋白質構造データベース１０６ｂは、インターネットを経由してアクセスする外部の立体構造情報データベースであってもよく、また、これらのデータベースをコピーしたり、オリジナルの立体構造情報を格納したり、さらに独自のアノテーション情報等を付加したりして作成したインハウスデータベースであってもよい。
【００７３】
また、距離データファイル１０６ｃは、アミノ酸配列に含まれる各アミノ酸残基間の距離（配列上の距離、空間上の距離）に関する情報等を格納する距離情報格納手段である。
【００７４】
また、全エネルギーデータファイル１０６ｄは、蛋白質の全エネルギーに関する情報等を格納する全エネルギーデータ格納手段である。
【００７５】
また、相互作用エネルギーデータファイル１０６ｅは、各アミノ酸残基の相互作用エネルギーに関する情報等を格納する相互作用エネルギーデータ格納手段である。
【００７６】
また、複合体構造データファイル１０６ｆは、複数の蛋白質の複合体構造に関する情報等を格納する複合体構造データ格納手段である。
【００７７】
また、処理結果ファイル１０６ｇは、結合部位予測装置１００による各種の処理結果に関する情報等を格納する処理結果格納手段である。
【００７８】
また、図３において、通信制御インターフェース部１０４は、結合部位予測装置１００とネットワーク３００（またはルータ等の通信装置）との間における通信制御を行う。すなわち、通信制御インターフェース部１０４は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。
【００７９】
また、図３において、入出力制御インターフェース部１０８は、入力装置１１２や出力装置１１４の制御を行う。ここで、出力装置１１４としては、モニタ（家庭用テレビを含む）の他、スピーカを用いることができる（なお、以下においては出力装置１１４をモニタとして記載する場合がある）。また、入力装置１１２としては、キーボード、マウス、および、マイク等を用いることができる。また、モニタも、マウスと協働してポインティングデバイス機能を実現する。
【００８０】
また、図３において、制御部１０２は、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）等の制御プログラム、各種の処理手順等を規定したプログラム、および所要データを格納するための内部メモリを有し、これらのプログラム等により、種々の処理を実行するための情報処理を行う。制御部１０２は、機能概念的に、アミノ酸配列データ取得部１０２ａ、空間距離決定部１０２ｂ、電荷決定部１０２ｃ、エネルギー計算部１０２ｄ、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅ、複合体構造生成部１０２ｆ、エネルギー最小化部１０２ｇ、結合候補データ取得部１０２ｈ、結合部位予測部１０２ｉ、および、結合相手候補決定部１０２ｊを備えて構成されている。
【００８１】
このうち、アミノ酸配列データ取得部１０２ａは、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得手段、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得手段、および、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得するアミノ酸配列データ取得手段である。
【００８２】
また、空間距離決定部１０２ｂは、アミノ酸配列データ取得手段により取得されたアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基の間の空間上の距離を決定する空間距離決定手段、アミノ酸配列データ取得手段により取得された複数のアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、複合体構造生成手段により生成した複合体の立体構造情報に従って決定する空間距離決定手段、および、アミノ酸配列データ取得手段により取得された目的のアミノ酸配列データと結合候補のアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、複合体構造生成手段により生成した複合体の立体構造情報に従って決定する空間距離決定手段である。ここで、空間距離決定部１０２ｂは、図４に示すように、高速計算部１０２ｋ、構造データ利用計算部１０２ｍ、および、シミュレーションデータ利用計算部１０２ｎを備えて構成されている。ここで、高速計算部１０２ｋは、高速計算手法により空間距離を決定する高速計算手段である。また、構造データ利用計算部１０２ｍは、構造データ利用計算手法により空間距離を決定する構造データ利用計算手段である。また、シミュレーションデータ利用計算部１０２ｎは、シミュレーションデータ利用計算手法により空間距離を決定するシミュレーションデータ利用計算手段である。
【００８３】
また、電荷決定部１０２ｃは、アミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基が持つ電荷を決定する電荷決定手段、複数のアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基が持つ電荷を決定する電荷決定手段、および、目的のアミノ酸配列データと結合候補のアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基が持つ電荷を決定する電荷決定手段である。
【００８４】
また、エネルギー計算部１０２ｄは、空間距離決定手段により決定された各アミノ酸残基間の空間上の距離と、電荷決定手段により決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算するエネルギー計算手段である。エネルギー計算部１０２ｄは、図５に示すように、全エネルギー計算部１０２ｐ、および、相互作用エネルギー計算部１０２ｑを備えて構成される。ここで、全エネルギー計算部１０２ｐは、蛋白質の全エネルギーを計算する全エネルギー計算手段である。また、相互作用エネルギー計算部１０２ｑは、アミノ酸残基の相互作用エネルギーを計算する相互作用エネルギー計算手段である。
【００８５】
また、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅは、エネルギー計算手段により計算されたエネルギーに従って、結合部位となる候補アミノ酸残基を決定する候補アミノ酸残基決定手段、および、エネルギー最小化手段によりエネルギーの総和が最小となる結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定する候補アミノ酸残基決定手段である。
【００８６】
また、複合体構造生成部１０２ｆは、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドの結合した複合体の立体構造情報を生成する複合体構造生成手段、および、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドと、結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドの結合した複合体の立体構造情報を生成する複合体構造生成手段である。
【００８７】
また、エネルギー最小化部１０２ｇは、複合体構造生成手段により複合体について結合部位を変えて複合体の立体構造情報を生成し、エネルギー計算手段により各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求めるエネルギー最小化手段である。
【００８８】
また、結合候補データ取得部１０２ｈは、結合候補となる蛋白質のアミノ酸配列データ等を取得する結合候補データ取得手段である。
【００８９】
また、結合部位予測部１０２ｉは、結合部位の候補アミノ酸残基から結合部位のアミノ酸残基を予測する結合部位予測手段である。
【００９０】
また、結合相手候補決定部１０２ｊは、全ての結合候補についてエネルギー最小化手段を実行した結果、エネルギーの総和が最小となる結合部位をもつ結合候補を決定する結合候補決定手段である。
これら各部によって行なわれる処理の詳細については、後述する。
【００９１】
[システムの処理]
次に、このように構成された本実施の形態における本システムの処理の一例について、以下に図３〜図２１を参照して詳細に説明する。
【００９２】
図９は、本実施形態における本システムの処理の一例を示すフローチャートである。図９において、点線で示す処理フローは本システムにより一つの蛋白質の配列中における結合部位を予測する場合の処理フローを示し、また、二重線で示す処理フローは本システムにより相互作用することが既知である複数の蛋白質のアミノ酸配列を用いて結合部位を予測する場合の処理フローを示し、さらに、実線で示す処理フローは本システムにより目的蛋白質に対して最も良く結合する相手側の候補蛋白質を予測する場合の処理フローを示す。これらの３つの処理フローの基本的な考え方、計算の処理のほとんどが共通である。さらには、相互作用情報を解析するという大目的については共通である。
【００９３】
[一つの蛋白質の配列中における結合部位を予測する場合の処理]
次に、本システムにより一つの蛋白質の配列中における結合部位を予測する場合の処理の詳細について図９等を参照して説明する。図９の点線で示す処理フローは、本実施形態における本システムにより一つの蛋白質の配列中における結合部位を予測する場合の処理の一例を示すフローチャートである。
【００９４】
まず、結合部位予測装置１００は、アミノ酸配列データ取得部１０２ａの処理により、Ｇｅｎｂａｎｋなどの外部システム２００の外部データベースやアミノ酸配列データベース１０６ａなどにアクセスして、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得する(ステップＳＣ−１）。
【００９５】
そして、結合部位予測装置１００は、空間距離決定部１０２ｂの処理により、ステップＳＣ−１により取得されたアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基の間の空間上の距離を決定する（ステップＳＣ−２）。
【００９６】
ここで、空間距離決定部１０２ｂは、高速計算部１０２ｋの処理により上述した高速計算手法により各アミノ酸残基の間の配列上の距離から空間上の距離を決定してもよく、また、構造データ利用計算部１０２ｍの処理により上述した構造データ利用計算手法により既知の構造データを用いて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を決定してもよく、さらに、シミュレーションデータ利用計算部１０２ｎの処理により上述したシミュレーションデータ利用計算手法により既存の構造シミュレーションプログラムの処理結果による予測構造を用いて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を決定してもよい。
【００９７】
ついで、結合部位予測装置１００は、電荷決定部１０２ｃの処理により、アミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基が持つ電荷を決定する（ステップＳＣ−３)。アミノ酸の電荷の決定方法も様々考えられる。一般的には、正に帯電している荷電性アミノ酸（リジン、アルギニン）を１、負に帯電している荷電性アミノ酸（グルタミン酸、アスパラギン酸）を−１、それ以外は０とするような方法がある。また、得られた立体構造情報を基にして、量子化学計算で電荷を決定することもできる。さらに、実験的に各アミノ酸残基の電荷に関する実験データが分かっている場合は、それを反映することが好ましい。
【００９８】
ついで、結合部位予測装置１００は、エネルギー計算部１０２ｄの処理により、決定された各アミノ酸残基間の空間上の距離と、各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算する（ステップＳＣ−４）。
【００９９】
ここで、エネルギー計算には様々な手法があるが、最も計算時間がかからない方法である静電エネルギーを計算する方法について以下に説明する。
まず、全エネルギー計算部１０２ｐの処理により、以下の式により蛋白質の全エネルギーを計算する。
Ｅ total ＝ １／２ ΣΣｑiｑj ／ ｒij
（ｉ、ｊは全アミノ酸残基の任意のアミノ酸残基番号、ｉ ｎｏｔ ｊ）
本式において、Ｅtotalは蛋白質の全エネルギーであり、ｑiはアミノ酸残基ｉの部分電荷であり、ｑjはアミノ酸残基ｊの部分電荷であり、ｒijはアミノ酸残基ｉとアミノ酸残基ｊとの空間上の距離である。
【０１００】
次に、相互作用エネルギー計算部１０２ｑは、特定のアミノ酸と蛋白質内のそれ以外のアミノ酸残基との相互作用エネルギーを以下の式により計算することにより、各アミノ酸残基が蛋白質の全エネルギーをどれくらい安定化しているかを求める。
Ｅinteraction（Ｎ） ＝ ｑNΣｑj／ｒ
Ｅtotal ＝ １／２ΣＥinteraction（Ｎ）
ここで、Ｎは任意のアミノ酸残基番号、E interaction (N)はアミノ酸残基Nとそれ以外のアミノ酸残基との相互作用エネルギー、ｊはＮ以外のアミノ酸残基番号、ｑNはアミノ酸残基Ｎの部分電荷、ｑjはアミノ酸残基ｊの部分電荷、ｒはアミノ酸残基Ｎとアミノ酸残基ｊとの空間上の距離を示す。ここで全てのアミノ酸残基に対する相互作用エネルギーの総和の半分が蛋白質全体のエネルギーＥtotalに相当する。
【０１０１】
そして、結合部位予測装置１００は、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅの処理により、計算された相互作用エネルギーに従って、結合部位となる候補アミノ酸残基を決定する（ステップＳＣ−５）。すなわち、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅは、相互作用エネルギーが相対的に高いアミノ酸残基や、予め定めた閾値を超える相互作用エネルギーをもつアミノ酸残基を、エネルギー的に不安定なアミノ酸残基として特定することにより、結合部位となる候補アミノ酸残基を決定する。
【０１０２】
そして、結合部位予測装置１００は、結合部位予測部１０２ｉの処理により、候補アミノ酸残基のうち空間的、または、エネルギー的に結合部位とならない候補を除去することにより、結合部位を予測する。例えば、処理結果の候補アミノ酸残基のエネルギーなどの一例として図１０のような結果が得られるとすると、結合部位予測部１０２ｉは、図１０の中で最もエネルギーの高いグルタミン酸（ＧＬＵ）を一番の結合部位の候補として予測する。また、結合部位予測部１０２ｉは、例えば図１１に示すように立体構造上で不安定な部分がクラスター化しているもの（黒で示したアミノ酸残基部分）が結合部位である可能性が高いと予測する。
これにて、本システムにより一つの蛋白質の配列中における結合部位を予測する場合の処理が終了する。
【０１０３】
[相互作用することが既知である複数の蛋白質のアミノ酸配列を用いて結合部位を予測する場合の処理]
次に、本システムにより相互作用することが既知である複数の蛋白質のアミノ酸配列を用いて結合部位を予測する場合の処理の詳細について図９等を参照して説明する。図９の二重線で示す処理フローは、本実施形態における本システムにより相互作用することが既知である複数の蛋白質のアミノ酸配列を用いて結合部位を予測する場合の処理の一例を示すフローチャートである。
【０１０４】
まず、結合部位予測装置１００は、アミノ酸配列データ取得部１０２ａの処理により、Ｇｅｎｂａｎｋなどの外部システム２００の外部データベースやアミノ酸配列データベース１０６ａなどにアクセスして、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得する(ステップＳＣ−１）。
【０１０５】
ついで、結合部位予測装置１００は、複合体構造生成部１０２ｆの処理により、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドの結合した複合体の立体構造情報を生成する（ステップＳＣ−７）。ここで、図１２を用いて上述したように、複合体構造生成部１０２ｆは、シミュレーションデータ利用計算手法を用いることにより、複合体の立体構造を予測してもよい。また、複合体構造生成部１０２ｆは、複合体の立体構造が既知である場合には、複合体の立体構造情報を取得してもよい。
【０１０６】
また、複合体構造生成部１０２ｆは、上述したように、複数のアミノ酸配列上で結合部位となるアミノ酸残基（結合残基）を仮定することにより、実際に複合体構造を生成することなく、処理を進めることができる。ここで、図７は、複数のアミノ酸配列上で結合残基を仮定する場合の概念を示す図である。図７に示す例においては、アミノ酸配列Ａの５０番目のアミノ酸残基と、アミノ酸配列Ｂの結合部位予測装置１００番目のアミノ酸残基とを結合残基と仮定している。ここで、結合残基は、上述した本発明の手法により各アミノ酸配列において結合部位であると予測されたアミノ酸残基を用いてもよい。
【０１０７】
ついで、結合部位予測装置１００は、空間距離決定部１０２ｂの処理により、取得された複数のアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、複合体の立体構造情報に従って決定する（ステップＳＣ−２）。
【０１０８】
ここで、空間上の距離の決定手法には、上述した３つの手法を用いることができるが、複合体の立体構造が既知である場合や、ドッキングシミュレーションを行った際には、空間距離決定部１０２ｂは、アミノ酸残基間の空間上の距離を正確に求めることができる。以下に、最も計算負荷が少なく効率的に計算を行うことができる１）高速計算手法を用いた場合について説明する。
【０１０９】
まず、空間距離決定部１０２ｂは、異なるアミノ酸配列上に存在する２つのアミノ酸残基間の配列上の距離を以下のように定義する。
【０１１０】
ついで、空間距離決定部１０２ｂは、異なるアミノ酸配列上に存在する２つのアミノ酸残基間の配列上の距離ｄから複合体の立体構造の空間上の距離ｒを推定する。
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数である。ここで、ｎは０〜１であるが、好ましくは、０．５〜０．６である。また、ｋは２．８Å〜４．８Åであるが、好ましくは、３．３Å〜４．３Åである。
【０１１１】
ついで、結合部位予測装置１００は、電荷決定部１０２ｃの処理により、複数のアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基が持つ電荷を決定する（ステップＳＣ−３）。
【０１１２】
ついで、結合部位予測装置１００は、エネルギー計算部１０２ｄの処理により、ステップＳＣ−２により決定された各アミノ酸残基間の空間上の距離と、ステップＳＣ−３により決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算する（ステップＳＣ−４）。
【０１１３】
そして、結合部位予測装置１００は、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅの処理により、計算された相互作用エネルギーに従って、結合部位となる候補アミノ酸残基を決定する（ステップＳＣ−５）。
【０１１４】
そして、結合部位予測装置１００は、エネルギー最小化部１０２ｇの処理により、ステップＳＣ−７により複合体について結合部位を変えて複合体の立体構造情報を生成し、ステップＳＣ−４により各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求める（ステップＳＣ−７からステップＳＣ−５までの各ステップを適宜繰り返す）。
【０１１５】
そして、結合部位予測装置１００は、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅの処理により、最終的にエネルギーの総和が最小となる結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定する（ステップＳＣ−５）。ここで、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅは、蛋白質のエネルギーの総和をアミノ酸配列によりプロットした図を作成して出力装置１１４に出力してもよい。図１３は、蛋白質Ａと蛋白質Ｂの各アミノ酸残基を結合残基とした場合のエネルギーの総和をプロットした図の一例である。このようにプロット図を作成することにより、２つのアミノ酸配列のどのアミノ酸残基を結合残基として選択するとエネルギーの総和が少なくなるかを視覚的に把握することができるようになる。
これにて、本システムにより相互作用することが既知である複数の蛋白質のアミノ酸配列を用いて結合部位を予測する場合の処理が終了する。
【０１１６】
[目的蛋白質に対して最も良く結合する相手側の候補蛋白質を予測する場合の処理]
次に、本システムにより目的蛋白質に対して最も良く結合する相手側の候補蛋白質を予測する場合の処理の詳細について図９等を参照して説明する。図９の実線で示す処理フローは、本実施形態における本システムにより目的蛋白質に対して最も良く結合する相手側の候補蛋白質を予測する場合の処理の一例を示すフローチャートである。
【０１１７】
まず、結合部位予測装置１００は、アミノ酸配列データ取得部１０２ａの処理により、Ｇｅｎｂａｎｋなどの外部システム２００の外部データベースやアミノ酸配列データベース１０６ａなどにアクセスして、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得する(ステップＳＣ−１）。また、結合部位予測装置１００は、結合候補データ取得部１０２ｈの処理により、Ｇｅｎｂａｎｋなどの外部システム２００の外部データベースやアミノ酸配列データベース１０６ａなどにアクセスして、目的の蛋白質の結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得する（ステップＳＣ−６）。
【０１１８】
ついで、結合部位予測装置１００は、複合体構造生成部１０２ｆの処理により、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドと、結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドとが結合した複合体の立体構造情報を生成する（ステップＳＣ−７）。
【０１１９】
ついで、結合部位予測装置１００は、空間距離決定部１０２ｂの処理により、ステップＳＣ−１より取得された目的のアミノ酸配列データと、ステップＳＣ−６により取得された結合候補のアミノ酸配列データとに含まれる各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ステップＳＣ−７により生成した複合体の立体構造情報に従って決定する（ステップＳＣ−２）。
【０１２０】
ついで、結合部位予測装置１００は、電荷決定部１０２ｃの処理により、目的のアミノ酸配列データと結合候補のアミノ酸配列データに含まれる各アミノ酸残基が持つ電荷を決定する（ステップＳＣ−３）。
【０１２１】
ついで、結合部位予測装置１００は、エネルギー計算部１０２ｄの処理により、ステップＳＣ−２により決定された各アミノ酸残基間の空間上の距離と、ステップＳＣ−３より決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算する（ステップＳＣ−４）。
【０１２２】
ついで、結合部位予測装置１００は、エネルギー最小化部１０２ｇの処理により、ステップＳＣ−７により複合体について結合部位を変えて複合体の立体構造情報を生成し、ステップＳＣ−４により各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求める（ステップＳＣ−７からステップＳＣ−５までを適宜繰り返す）。
【０１２３】
ついで、結合部位予測装置１００は、候補アミノ酸残基決定部１０２ｅの処理により、全ての結合候補についてステップＳＣ−６からステップＳＣ−５を繰り返して、エネルギー最小化処理を実行した結果、エネルギーの総和が最小となる結合部位をもつ結合候補を決定する（ステップＳＣ−８）。
これにて、本システムにより目的蛋白質に対して最も良く結合する相手側の候補蛋白質を予測する場合の処理が終了する。
【０１２４】
[本発明の実施例]
次に本発明の実施例の詳細を図１４〜図２１を参照して説明する。
【０１２５】
[本発明の実施例１；リボヌクレアーゼＡ]
次に、本発明の実施例１の詳細について図１４〜図１６等を参照して説明する。実施例１は単体の蛋白質の結合部位予測に関する。
加水分解酵素であるリボヌクレアーゼＡは実験的に良く調べられている蛋白質である。リボヌクレアーゼＡは、そのインヒビターとの複合体の構造が分かっているので、アミノ酸配列上で結合部位が特定されている。
まず、リボヌクレアーゼＡのアミノ酸配列データを蛋白質シークエンスデータベースＧｅｎｂａｎｋから取得した。
【０１２６】
そして、リボヌクレアーゼＡのアミノ酸配列データからアミノ酸の距離情報を以下の方法により推測した。まず、ＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）に登録されている全ての蛋白質、または、ポリペプチドの立体構造情報から、アミノ酸の種類ごとに配列上の距離と空間上の距離との関連性を求めた。例えば、図１４は２つのグルタミン酸の配列上の距離と空間上の距離との関係を示す図である。図１４に示すように、例えば、グルタミン酸とグルタミン酸が配列上２０残基離れていた時の空間距離の平均は２０Åであるということが既知の統計学的手法により分かる。以上のようにして、アミノ酸残基間の配列上の距離と空間上の距離との関連を示す情報を得た。
【０１２７】
そして、アミノ酸の電荷を決定した。ここではグルタミン酸、アスパラギン酸を−１、アルギニン、リジン、ヒスチジンを＋１、その他は０というようにアミノ酸残基ごとに電荷を割り当てた。
【０１２８】
そして、各アミノ酸残基の相互作用エネルギーを以下のように計算した。
Ｅinteraction（Ｋ） ＝ ｑKΣｑj／ｒ
（ここで、Kはアミノ酸残基番号、E interaction (K)はアミノ酸残基Kとそれ以外との相互作用エネルギー、ｊはK以外の任意のアミノ酸残基、ｒはアミノ酸残基Kとアミノ酸残基ｊとの空間上の距離）
【０１２９】
そして、上式によってリボヌクレアーゼＡのアミノ酸残基ごとのエネルギーを計算し、リボヌクレアーゼＡの各アミノ酸残基のエネルギーをアミノ酸残基番号に対してプロットした。図１５は、リボヌクレアーゼＡの各アミノ酸残基のエネルギーをアミノ酸残基番号に対してプロットした図である。
【０１３０】
そして、リボヌクレアーゼＡのアミノ酸残基のエネルギーが０以上のものを結合部位候補として表にまとめた（図１６）。図１６に示すように結合部位候補１８個のうち、実際の結合部位（実験的に求められた結合部位）は１２個だった。このように、本発明により、リボヌクレアーゼＡのアミノ酸配列情報だけを用いて、非常に高精度で、かつ、高速に結合部位を予測することができた。
これにて、本発明の実施例１が終了する。
【０１３１】
[本発明の実施例２；アセチルコリン・エステラーゼ・インヒビター]
次に、本発明の実施例２の詳細について図１７〜図１９等を参照して説明する。実施例２も単体の蛋白質の結合部位予測に関する。
実施例２では、アセチルコリン・エステラーゼ・インヒビターのアミノ酸配列を基にして、結合部位を推定した。ここでは立体構造予測をするのではなく、ＰＤＢに含まれる既存の立体構造情報データを利用した。
【０１３２】
図１７は、ＰＤＢに格納されたアセチルコリン・エステラーゼ・インヒビターの立体構造情報データの一部を示す図である。図１７の２列目からそれぞれ原子番号、原子種、ｃｈａｉｎ名、アミノ酸残基番号、Ｘ座標、Ｙ座標、Ｚ座標を示している。
【０１３３】
例えばアミノ酸残基番号Ｉとアミノ酸残基番号Ｊとの空間上の距離ＲIJは、アミノ酸残基番号Ｉの重心や特定の主鎖の原子などの座標を（ｘI， ｙI， ｚI）とし、アミノ酸残基番号Ｊの重心や特定の主鎖の原子などの座標を（ｘJ， ｙJ， ｚJ）とすると、以下のように計算することができる。
【０１３４】
具体的に説明すると、図１７に示すアミノ酸残基番号４のグルタミン酸と、アミノ酸残基番号５のアスパラギン酸との空間上の距離をαカーボンの原子間の距離によって計算すると、以下のようになる。
また、図１８は本発明により求めたアセチルコリン・エステラーゼ・インヒビターのエネルギーを示す図である。図１８からアセチルコリン・エステラーゼ・インヒビターのエネルギーが０以上のもの１０個を結合部位候補として取り出し、実際に結合部位かどうかを実験的に調べると、その内に７個は実際に結合部位であった（図１９）。
【０１３６】
以上のように極めて高精度に結合部位を予測することができる。実施例２では既知の立体構造情報を利用した点が実施例１とは異なる点である。つまり、実施例１と実施例２では空間距離の決定手法を変えているが、いずれも良好な結果を与えたことから、どのような空間距離の決定手法を使っても、本発明の効果が期待できると考えられる。
これにて、本発明の実施例２が終了する。
【０１３７】
[本発明の実施例３；「ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ」と、「ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａ」との複合体]
次に、本発明の実施例３の詳細について図２０等を参照して説明する。実施例３は２つの蛋白質が結合する時の結合部位予測に関する。「ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ」は、「ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａ」と結合することが実験的に分かっている。更に、結合部位は「ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ」はアミノ酸残基番号６００付近であり、「ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａ」はアミノ酸残基番号１００付近であることが分かっている。
【０１３８】
ここで、本実施例においても実施例１と同様にして配列情報の獲得、立体構造の予測、電荷の決定を行った。ただし、アミノ酸間の配列上の距離から空間的な距離に変換する方法は、蛋白質がガウス鎖をとると仮定し、配列上の距離と空間上の距離とを以下の式で関係づけた。
ｒ＝３．８ ｄ 0.5
ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離である。
【０１３９】
また、複合体構造生成は上述した高速計算手法を使った。つまり、次式を用いた。
そして、それぞれの結合部位を仮定した複合体のエネルギーを計算し、図２０を作成することができた。ここで、図２０は横軸に、ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎの結合部位のアミノ酸残基番号をとり、縦軸にｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａの結合部位のアミノ酸残基番号をとり、各結合部位で複合体を生成したときのエネルギーの総和を等高線表示したものである。
【０１４１】
図２０によれば、例えば、ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎのアミノ酸残基５００番と、ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａのアミノ酸残基１５０番とが結合部位の場合の複合体のエネルギーは−１０というように、結合部位ごとのエネルギーが求められる。
【０１４２】
図２０に示すように、エネルギーの極小部は２つあり、１つはｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎの結合部位がアミノ酸残基６００〜９５０付近で、ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａの結合部位がアミノ酸残基２５〜１００付近で結合した場合であり、もう１つはｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎの結合部位がアミノ酸残基６５０〜９００付近で、ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａの結合部位がアミノ酸残基４７５〜５００付近で結合した場合である。
【０１４３】
ここで、前者が実際の結合部位に対応している（図中の黒丸で囲んだ部分）。以上のように、２つの蛋白質の結合部位を正確に予測することができた。
これにて、本発明の実施例３が終了する。
【０１４４】
[本発明の実施例４；Ｅ２Ｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ １]次に、本発明の実施例４の詳細について図２１等を参照して説明する。
実施例４は結合相手予測に関する。Ｅ２Ｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ １（以下、Ｅ２Ｆ１）は相互作用相手に関する情報が実験的に良く調べられている蛋白質である。
【０１４５】
ここで、Ｅ２Ｆ１と相互作用する相手をＨｏｍｏ Ｓａｐｉｅｎｓの遺伝子のデータベース（ここでは無作為に６６００個を抽出した）から探し、候補蛋白質のアミノ酸配列データとした。
【０１４６】
そして、実施例３で計算した手順と同様に、相手の候補蛋白質ごとにＥ２Ｆ１との結合部位を探す。そして、最もエネルギーが安定（最小）になった時のエネルギーを相互作用エネルギーとする。図２１は各候補蛋白質の相互作用エネルギーと遺伝子の数のヒストグラムである。
【０１４７】
図２１に示したように、相対的な相互作用エネルギーを計算することができた。例えば、相互作用エネルギーが９０よりも大きい（エネルギーが−９０よりも小さい）ものは１００個あるが、ここにあるものが相互作用相手である可能性が高い。この方法は非常に高速で、相互作用を網羅的に計算することができる。
これにて、本発明の実施例４が終了する。
【０１４８】
[他の実施の形態]
さて、これまで本発明の実施の形態について説明したが、本発明は、上述した実施の形態以外にも、上記特許請求の範囲に記載した技術的思想の範囲内において種々の異なる実施の形態にて実施されてよいものである。
【０１４９】
例えば、結合部位予測装置１００がスタンドアローンの形態で処理を行う場合を一例に説明したが、結合部位予測装置１００とは別筐体で構成されるクライアント端末からの要求に応じて処理を行い、その処理結果を当該クライアント端末に返却するように構成してもよい。
【０１５０】
また、実施形態において説明した各処理のうち、自動的に行なわれるものとして説明した処理の全部または一部を手動的に行うこともでき、あるいは、手動的に行なわれるものとして説明した処理の全部または一部を公知の方法で自動的に行うこともできる。
この他、上記文書中や図面中で示した処理手順、制御手順、具体的名称、各種の登録データや検索条件等のパラメータを含む情報、画面例、データベース構成については、特記する場合を除いて任意に変更することができる。
【０１５１】
また、結合部位予測装置１００に関して、図示の各構成要素は機能概念的なものであり、必ずしも物理的に図示の如く構成されていることを要しない。
例えば、結合部位予測装置１００の各部または各装置が備える処理機能、特に制御部１０２にて行なわれる各処理機能については、その全部または任意の一部を、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）および当該ＣＰＵにて解釈実行されるプログラムにて実現することができ、あるいは、ワイヤードロジックによるハードウェアとして実現することも可能である。なお、プログラムは、後述する記録媒体に記録されており、必要に応じて結合部位予測装置１００に機械的に読み取られる。
【０１５２】
すなわち、ＲＯＭまたはＨＤなどの記憶部１０６などには、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）と協働してＣＰＵに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。このコンピュータプログラムは、ＲＡＭ等にロードされることによって実行され、ＣＰＵと協働して制御部１０２を構成する。また、このコンピュータプログラムは、結合部位予測装置１００に対して任意のネットワーク３００を介して接続されたアプリケーションプログラムサーバに記録されてもよく、必要に応じてその全部または一部をダウンロードすることも可能である。
【０１５３】
また、本発明にかかるプログラムを、コンピュータ読み取り可能な記録媒体に格納することもできる。ここで、この「記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ等の任意の「可搬用の物理媒体」や、各種コンピュータシステムに内蔵されるＲＯＭ、ＲＡＭ、ＨＤ等の任意の「固定用の物理媒体」、あるいは、ＬＡＮ、ＷＡＮ、インターネットに代表されるネットワークを介してプログラムを送信する場合の通信回線や搬送波のように、短期にプログラムを保持する「通信媒体」を含むものとする。
【０１５４】
また、「プログラム」とは、任意の言語や記述方法にて記述されたデータ処理方法であり、ソースコードやバイナリコード等の形式を問わない。なお、「プログラム」は必ずしも単一的に構成されるものに限られず、複数のモジュールやライブラリとして分散構成されるものや、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）に代表される別個のプログラムと協働してその機能を達成するものをも含む。なお、実施の形態に示した各装置において記録媒体を読み取るための具体的な構成、読み取り手順、あるいは、読み取り後のインストール手順等については、周知の構成や手順を用いることができる。
【０１５５】
記憶部１０６に格納される各種のデータベース等（アミノ酸配列データベース１０６ａ〜処理結果ファイル１０６ｇ）は、ＲＡＭ、ＲＯＭ等のメモリ装置、ハードディスク等の固定ディスク装置、フレキシブルディスク、光ディスク等のストレージ手段であり、各種処理やウェブサイト提供に用いる各種のプログラムやテーブルやファイルやデータベースやウェブページ用ファイル等を格納する。
【０１５６】
また、結合部位予測装置１００は、既知のパーソナルコンピュータ、ワークステーション等の情報処理端末等の情報処理装置にプリンタやモニタやイメージスキャナ等の周辺装置を接続し、該情報処理装置に本発明の方法を実現させるソフトウェア（プログラム、データ等を含む）を実装することにより実現してもよい。
【０１５７】
さらに、結合部位予測装置１００の分散・統合の具体的形態は図示のものに限られず、その全部または一部を、各種の負荷等に応じた任意の単位で、機能的または物理的に分散・統合して構成することができる。例えば、各データベースを独立したデータベース装置として独立に構成してもよく、また、処理の一部をＣＧＩ（Ｃｏｍｍｏｎ Ｇａｔｅｗａｙ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を用いて実現してもよい。
【０１５８】
また、ネットワーク３００は、結合部位予測装置１００と外部システム２００とを相互に接続する機能を有し、例えば、インターネットや、イントラネットや、ＬＡＮ（有線／無線の双方を含む）や、ＶＡＮや、パソコン通信網や、公衆電話網（アナログ／デジタルの双方を含む）や、専用回線網（アナログ／デジタルの双方を含む）や、ＣＡＴＶ網や、ＩＭＴ２０００方式、ＧＳＭ方式またはＰＤＣ／ＰＤＣ―Ｐ方式等の携帯回線交換網／携帯パケット交換網や、無線呼出網や、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ等の局所無線網や、ＰＨＳ網や、ＣＳ、ＢＳまたはＩＳＤＢ等の衛星通信網等のうちいずれかを含んでもよい。すなわち、本システムは、有線・無線を問わず任意のネットワークを介して、各種データを送受信することができる。
【０１５９】
【発明の効果】
以上詳細に説明したように、本発明によれば、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データに基づいて、各アミノ酸残基間の配列上の距離を算出し、当該配列上の距離から、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて当該蛋白質または生理活性ポリペプチドの立体構造における各アミノ酸残基間の空間上の距離データを求め、各アミノ酸残基の荷電性に基づいた電荷と、対応する各アミノ酸残基間の空間上の距離データとに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーが予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位を予測するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができる結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０１６０】
また、本発明によれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、取得されたアミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、計算されたエネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができる結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０１６１】
また、本発明によれば、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得し、目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、エネルギーの総和が最小となる結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に結合部位を予測することができる結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０１６２】
さらに、本発明によれば、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得し、目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データ、および、結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定し、結合部位を仮定されたアミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、ｒ＝ｋｄ n （０＜ｎ＜１）（ここでｒは空間上の距離、ｄは配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）の式を用いて決定し、各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定し、各アミノ酸残基間の空間上の距離と、決定された各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、結合部位を変えて、空間距離を決定し、電荷を決定し、各アミノ酸残基のエネルギーを計算し、当該エネルギーの総和が最小となる結合部位を求め、全ての結合候補についてエネルギー最小化処理を実行した結果、エネルギーの総和が最小となる結合部位をもつ結合候補を決定するので、蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列から高速かつ高精度に最適な結合候補の蛋白質を予測することができる結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明により１つの蛋白質のアミノ酸配列情報からその蛋白質の結合部位を予測する場合の概念を説明する図である。
【図２】本発明により複数の蛋白質のアミノ酸配列情報からそれらの蛋白質で複合体を形成するときの結合部位を予測する場合の概念を説明する図である。
【図３】本発明が適用される本システムの構成の一例を示すブロック図である。
【図４】本発明が適用される空間距離決定部１０２ｂの構成の一例を示すブロック図である。
【図５】本発明が適用されるエネルギー計算部１０２ｄの構成の一例を示すブロック図である。
【図６】本発明の高速計算手法の概念を示す図である。
【図７】複数のアミノ酸配列上で結合残基を仮定する場合の概念を示す図である。
【図８】着目残基の概念を説明する図である。
【図９】本実施形態における本システムの処理の一例を示すフローチャートである。
【図１０】処理結果の候補アミノ酸残基のエネルギーなどの一例を示す図である。
【図１１】立体構造上で不安定な部分がクラスター化している場合の一例を示す図である。
【図１２】ドッキングシミュレーションを用いて複合体構造を生成する場合の概念を示す図である。
【図１３】蛋白質Ａと蛋白質Ｂの各アミノ酸残基を結合残基とした場合のエネルギーの総和をプロットした図の一例である。
【図１４】２つのグルタミン酸の配列上の距離と空間上の距離との関係を示す図である。
【図１５】リボヌクレアーゼＡの各アミノ酸残基のエネルギーをアミノ酸残基番号に対してプロットした図である。
【図１６】リボヌクレアーゼＡのアミノ酸残基のエネルギーが０以上のものを結合部位候補として表にまとめた図である。
【図１７】ＰＤＢに格納されたアセチルコリン・エステラーゼ・インヒビターの立体構造情報データの一部を示す図である。
【図１８】本発明により求めたアセチルコリン・エステラーゼ・インヒビターのエネルギーを示す図である。
【図１９】アセチルコリン・エステラーゼ・インヒビターのエネルギーが０以上のもの１０個を結合部位候補として取り出し、実際に結合部位かどうかを実験的に調べた結果を示す図である。
【図２０】横軸に、ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ−ａｓｓｏｃｉｔａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎの結合部位のアミノ酸残基番号をとり、縦軸にｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ２Ａの結合部位のアミノ酸残基番号をとり、各結合部位で複合体を生成したときのエネルギーの総和を等高線表示した図である。
【図２１】各候補蛋白質の相互作用エネルギーと遺伝子の数のヒストグラムである。
【符号の説明】
１００ 結合部位予測装置
１０２ 制御部
１０２ａ アミノ酸配列データ取得部
１０２ｂ 空間距離決定部
１０２ｃ 電荷決定部
１０２ｄ エネルギー計算部
１０２ｅ 候補アミノ酸残基決定部
１０２ｆ 複合体構造生成部
１０２ｇ エネルギー最小化部
１０２ｈ 結合候補データ取得部
１０２ｉ 結合部位予測部
１０２ｊ 結合相手候補決定部
１０２ｋ 高速計算部
１０２ｍ 構造データ利用計算部
１０２ｎ シミュレーションデータ利用計算部
１０２ｐ 全エネルギー計算部
１０２ｑ 相互作用エネルギー計算部
１０４ 通信制御インターフェース部
１０６ 記憶部
１０６ａ アミノ酸配列データベース
１０６ｂ 蛋白質構造データベース
１０６ｃ 距離データファイル
１０６ｄ 全エネルギーデータファイル
１０６ｅ 相互作用エネルギーデータファイル
１０６ｆ 複合体構造データファイル
１０６ｇ 処理結果ファイル
１０８ 入出力制御インターフェース部
１１２ 入力装置
１１４ 出力装置
２００ 外部システム
３００ ネットワーク
Claims (11)
- 記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置において実行される結合部位予測方法であって、
上記制御部において、
上記記憶部に格納された蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データに基づいて、各アミノ酸残基間の配列上の距離を算出し上記記憶部に格納し、上記記憶部に格納された当該配列上の距離から、以下の式を用いて当該蛋白質または生理活性ポリペプチドの立体構造における上記各アミノ酸残基間の空間上の距離データを求め上記記憶部に格納し、
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）
上記各アミノ酸残基の荷電性に基づいた電荷と、上記記憶部に格納された対応する上記各アミノ酸残基間の上記空間上の距離データとに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、
上記記憶部に格納された上記エネルギーが予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位を予測し、上記記憶部に格納することを特徴とする結合部位予測方法。 - 記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置において実行される結合部位予測方法であって、
上記制御部において実行される、
上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、
上記アミノ酸配列データ取得ステップにより取得された上記アミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）
上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、
上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、
上記エネルギー計算ステップにより上記記憶部に格納された上記エネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定し、上記記憶部に格納する候補アミノ酸残基決定ステップと、
を含むことを特徴とする結合部位予測方法。 - 記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置において実行される結合部位予測方法であって、
上記制御部において実行される、
上記記憶部に格納された目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、
上記目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定ステップと、
上記結合部位仮定ステップにて上記結合部位が仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）
上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、
上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、
上記結合部位仮定ステップにより上記結合部位を変えて、上記空間距離決定ステップにより上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定ステップにより上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算ステップにより上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化ステップと、
上記エネルギー最小化ステップによりエネルギーの総和が最小となる上記結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定し上記記憶部に格納する候補アミノ酸残基決定ステップと、
を含むことを特徴とする結合部位予測方法。 - 記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置において実行される結合部位予測方法であって、
上記制御部において実行される、
上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、
上記目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データ、および、上記結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定ステップと、
上記結合部位仮定ステップにて上記結合部位を仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）
上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、
上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、
上記結合部位仮定ステップにより上記結合部位を変えて、上記空間距離決定ステップにより上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定ステップにより上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算ステップにより上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化ステップと、
全ての上記結合候補について上記エネルギー最小化ステップを実行した結果、上記エネルギーの総和が最小となる上記結合部位をもつ結合候補を決定し、上記記憶部に格納する結合候補決定ステップと、
を含むことを特徴とする結合部位予測方法。 - 記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置であって、
上記制御部は、
上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得手段と、
上記アミノ酸配列データ取得手段により取得された上記アミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定手段と、
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）
上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定手段と、
上記空間距離決定手段により上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定手段により決定された上記各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算手段と、
上記エネルギー計算手段により上記記憶部に格納された上記エネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定し、上記記憶部に格納する候補アミノ酸残基決定手段と、
を備えたことを特徴とする結合部位予測装置。 - 記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置であって、
上記制御部は、
上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得するアミノ酸配列データ取得手段と、
上記目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データ、および、上記結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定手段と、
上記結合部位仮定手段にて上記結合部位を仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定手段と、
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）
上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定手段と、
上記空間距離決定手段により上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定手段により決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算手段と、
上記結合部位仮定手段により上記結合部位を変えて、上記空間距離決定手段により上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定手段により上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算手段により上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化手段と、
全ての上記結合候補について上記エネルギー最小化手段を実行した結果、上記エネルギーの総和が最小となる上記結合部位をもつ結合候補を決定し、上記記憶部に格納する結合候補決定手段と、
を備えたことを特徴とする結合部位予測装置。 - 記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置であって、
上記制御部は、
上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得するアミノ酸配列データ取得手段と、
上記目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データ、および、上記結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定手段と、
上記結合部位仮定手段にて上記結合部位を仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定手段と、
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）
上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定手段と、
上記空間距離決定手段により上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定手段により決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算手段と、
上記結合部位仮定手段により上記結合部位を変えて、上記空間距離決定手段により上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定手段により上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算手段により上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化手段と、
全ての上記結合候補について上記エネルギー最小化手段を実行した結果、上記エネルギーの総和が最小となる上記結合部位をもつ結合候補を決定し、上記記憶部に格納する結合候補決定手段と、
を備えたことを特徴とする結合部位予測装置。 - 記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置に実行させるためのプログラムであって、
上記制御部において実行される、
上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、
上記アミノ酸配列データ取得ステップにより取得された上記アミノ酸配列データに基づく各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）
上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、
上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、
上記エネルギー計算ステップにより上記記憶部に格納された上記エネルギーに従って、予め定めた閾値を超えるか判断することにより結合部位となる候補アミノ酸残基を決定し、上記記憶部に格納する候補アミノ酸残基決定ステップと、
を含む結合部位予測方法を上記結合部位予測装置に実行させることを特徴とするプログラム。 - 記憶部と制御部とを少なくとも備えた結合部位予測装置に実行させるためのプログラムであって、
上記制御部において実行される、
上記記憶部に格納された目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、
上記目的の複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定ステップと、
上記結合部位仮定ステップにて上記結合部位が仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）
上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、
上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、
上記結合部位仮定ステップにより上記結合部位を変えて、上記空間距離決定ステップにより上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定ステップにより上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算ステップにより上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化ステップと、
上記エネルギー最小化ステップによりエネルギーの総和が最小となる上記結合部位を、結合部位の候補アミノ酸残基として決定し上記記憶部に格納する候補アミノ酸残基決定ステップと、
を含む結合部位予測方法を上記結合部位予測装置に実行させることを特徴とするプログラム。 - 記憶部と制御部を少なくとも備えた結合部位予測装置に実行させるためのプログラムであって、
上記制御部において実行される、
上記記憶部に格納された目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データと、結合候補となる１つまたは複数の蛋白質または生理活性ポリペプチドのアミノ酸配列データとを取得するアミノ酸配列データ取得ステップと、
上記目的の蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データ、および、上記結合候補となる蛋白質または生理活性ポリペプチドの上記アミノ酸配列データにおいて、アミノ酸配列上で結合部位となる任意のアミノ酸残基を仮定する結合部位仮定ステップと、
上記結合部位仮定ステップにて上記結合部位を仮定された上記アミノ酸配列データにおいて、各アミノ酸残基の間の配列上の距離に基づいて、上記各アミノ酸残基の間の空間上の距離を、以下の式を用いて決定し上記記憶部に格納する空間距離決定ステップと、
ｒ ＝ ｋ ｄ n （０＜ｎ＜１）
（ここでｒは上記空間上の距離、ｄは上記配列上の距離、ｋは比例定数、ｎは所定のパラメータである）
上記各アミノ酸残基が持つ電荷を当該各アミノ酸残基の荷電性に基づいて決定する電荷決定ステップと、
上記空間距離決定ステップにより上記記憶部に格納された上記各アミノ酸残基間の空間上の距離と、上記電荷決定ステップにより決定された上記各アミノ酸残基が持つ上記電荷とに従って、上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納するエネルギー計算ステップと、
上記結合部位仮定ステップにより上記結合部位を変えて、上記空間距離決定ステップにより上記空間距離を決定し上記記憶部に格納し、上記電荷決定ステップにより上記電荷を決定し上記記憶部に格納し、上記エネルギー計算ステップにより上記各アミノ酸残基のエネルギーを計算し上記記憶部に格納し、当該エネルギーの総和が最小となる上記結合部位を求め、求められた当該結合部位を上記記憶部に格納するエネルギー最小化ステップと、
全ての上記結合候補について上記エネルギー最小化ステップを実行した結果、上記エネルギーの総和が最小となる上記結合部位をもつ結合候補を決定し、上記記憶部に格納する結合候補決定ステップと、
を含む結合部位予測方法を上記結合部位予測装置に実行させることを特徴とするプログラム。 - 上記請求項８から１０のいずれか一つに記載されたプログラムを記録したことを特徴とするコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| JP2002275300A JP3990963B2 (ja) | 2002-09-20 | 2002-09-20 | 結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体 |
| US10/516,133 US20050130224A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-06-02 | Interaction predicting device |
| PCT/JP2003/006952 WO2003107218A1 (ja) | 2002-05-31 | 2003-06-02 | 相互作用予測装置 |
| EP03733232A EP1510943A4 (en) | 2002-05-31 | 2003-06-02 | INTERACTION PREDICTION DEVICE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002275300A JP3990963B2 (ja) | 2002-09-20 | 2002-09-20 | 結合部位予測方法、結合部位予測装置、プログラム、および、記録媒体 |
Publications (2)
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| EP2245571B1 (en) * | 2008-02-05 | 2019-04-10 | Zymeworks Inc. | Methods for determining correlated residues in a protein or other biopolymer using molecular dynamics |
-
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- 2002-09-20 JP JP2002275300A patent/JP3990963B2/ja not_active Expired - Fee Related
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