JP3982991B2

JP3982991B2 - Process for producing optically active 1- (trifluoromethylmono-substituted phenyl) ethylamine

Info

Publication number: JP3982991B2
Application number: JP2000369007A
Authority: JP
Inventors: 章央石井; 学安本; 克栗山; 正富金井; 崇速水
Original assignee: Central Glass Co Ltd
Current assignee: Central Glass Co Ltd
Priority date: 2000-12-04
Filing date: 2000-12-04
Publication date: 2007-09-26
Anticipated expiration: 2020-12-04
Also published as: JP2002173472A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンは、医薬および農薬の重要中間体である。該光学活性アミンの製造方法に関しては、例えば、オルト−トリフルオロメチル体（２−トリフルオロメチル体）の場合は、J. Am. Chem. Soc., 112, 5741-5747(1990)に報告されており、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2039(1985)記載のオキシム誘導体の不斉還元を参考にして合成している。その化学収率および光学純度は、それぞれ、１６％、７６％ｅｅ（Ｓ）である。
【０００３】
メタ−トリフルオロメチル体（３−トリフルオロメチル体）の場合は、特開平９−２７８７１８に報告されており、Ｌ−マンデル酸による光学分割を行っている。析出したジアステレオマー塩の結晶からの化学収率および光学純度は、それぞれ、４５％、６０％ｅｅ（Ｓ）であり、母液と結晶の洗浄液からの化学収率および光学純度は、それぞれ、５５％、５０％ｅｅ（Ｒ）である。また、オルト−トリフルオロメチル体に記載した方法によっても合成でき、その化学収率および光学純度は、それぞれ、１９％、８７％ｅｅ（Ｓ）である（J. Am. Chem. Soc.,112, 5741-5747(1990)）。
【０００４】
パラ−トリフルオロメチル体（４−トリフルオロメチル体）の場合は、J. Am.Chem. Soc., 105, 1578-1584(1983)に報告されており、Ｌ−Ｎ−アセチルロイシンによる光学分割において、析出したジアステレオマー塩の結晶を３回再結晶している。その化学収率および光学純度は、それぞれ、１９％、６０％ｅｅ（Ｓ）である。また、４−ピロリジノピリジンのプラナー−キラル（ｐｌａｎａｒ−ｃｈｉｒａｌ）誘導体を用いる非酵素的なエナンチオ選択的なアシル化反応によっても合成でき、（−）−Ｐｈ−ＰＰＹ＊を用いることにより、未反応のＳ体が濃縮されることが報告されている。しかし、その化学収率および光学純度は記載されていない（Chem. Commun., 2000, 119-120）。
【０００５】
上述した合成法では、該光学活性アミンを高い光学純度で、且つ、収率良く得ることができず、工業的にみた場合、簡便で且つ効率の良い製造方法ではなかった。
【０００６】
また、本発明の技術的背景として、光学活性Ｎ−（アルキルベンジリデン）−α−メチルベンジルアミンの不斉還元と、それに引き続く加水素分解がある。このタイプのジアステレオ選択的な１、３−不斉還元の研究は多く行われているが、得られる生成物が下記一般式［６］に示すような窒素原子に対して二つの同様なα−アルキルベンジル基を持つことになり、一般的なキラル補助基の除去方法である加水素分解では、キラル補助基側（ｂ）だけを選択的に切断することができず、これらの一連の技術は一般的な光学活性α−アリールエチルアミンの不斉合成法としては採用され難かった。
【０００７】
【化６】
【０００８】
［式中、Ｒは、アルキル基を表し、Ａｒ¹およびＡｒ²は、アリール基を表し、＊は、不斉炭素を表す］
最近、Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＮｅｗｓ、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ、４、２０００のｐ３４−３９に好例が示されており、次のスキーム１で表される通り、（１）（Ａｒ¹＝フェニル基、Ａｒ²＝３，４−メチレンジオキシフェニル基、Ｒ＝ｎ−プロピル基）の場合、または（２）（Ａｒ¹＝４−メトキシフェニル基、Ａｒ²＝３−ピリジル基、Ｒ＝メトキシカルボニルメチル基）の場合に、キラル補助基側（ｂ）で選択的に切断を行っている。しかしながら、（１）ではｎ−プロピル基の嵩高さと３，４−メチレンジオキシフェニル基の電子的な効果によりａ側での切断が起こりにくいものと考えられ、また、（２）ではキラル補助基の４位メトキシ基の電子供与性効果を利用したものである。
【０００９】
【化７】
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
上記の１，３−不斉還元において、特に、本発明で対象とする一般式［４］で示される還元生成物の場合、アルキル基が共にメチル基であるため、切断箇所における立体的な嵩高さはほとんど同じである。このような場合には、アリール基上の置換基の電子的な効果を利用して選択的に切断するしかない。
【００１１】
例えば、DE3819438とTetrahedron Lett., 30, 317-320(1989)では、メトキシ基等の電子供与性基を複数もつＡｒ²（Ｒはメチル基、Ａｒ¹はフェニル基、立体化学はＳＳ）の場合、キラル補助基側（ｂ）で選択的に切断が起こることが報告されている（切断位置での選択性（ａ：ｂ）は０：１００）。一方、上記の特許（DE3819438）とJ. Fluorine Chem., 49, 67-73(1990)では、塩素、またはフッ素の電子求引性基をオルト位（２位）にもつＡｒ²（Ｒはメチル基、Ａｒ¹はフェニル基、立体化学はＳＳ）の場合も、キラル補助基側（ｂ）で選択的に切断が起こることが報告されている。オルト位（２位）の置換基は、切断位置に最も近接していることから、立体的および電子的な影響を特に与え易いと考えられるにもかかわらず、切断位置での選択性（ａ：ｂ）は、上記の電子供与性基をもつＡｒ²の場合に比べ１１：８９と著しく低下する。
【００１２】
本発明で対象とする電子求引性基のトリフルオロメチル基が１個のみ置換した下記一般式［７］で示される化合物の選択的な加水素分解については報告されていなかった。また、オルト位（２位）、メタ位（３位）、またはパラ位（４位）にトリフルオロメチル基が置換した場合の切断位置での選択性（ａ：ｂ）については全く不明であった。
【００１３】
【化８】
【００１４】
［式中、Ａｒは、フェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］
本発明者は、光学活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法（特願２０００−１４２４６０号）において、下記一般式［８］で示される化合物の加水素分解がキラル補助基側（ｂ）で選択的に起こることを明らかにしているが、トリフルオロメチル基が１個のみ置換した上記一般式［７］において選択的な加水素分解が起こるかについては全く不明であった。
【００１５】
【化９】
【００１６】
［式中、Ａｒは、フェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、トリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンと光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することによって得られる光学活性イミンを不斉還元することにより、光学活性二級アミンに変換し、該二級アミンを加水素分解することにより、光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンが高い不斉純度で収率良く製造できることを見出した。
【００１８】
本発明の方法は、次のスキーム２で表される。
【００１９】
【化１０】
【００２０】
すなわち、本発明は、一般式［３］
【００２１】
【化１１】
【００２２】
［式中、Ａｒは、フェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性イミンを不斉還元することにより、一般式［４］
【００２３】
【化１２】
【００２４】
［式中、Ａｒは、フェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンに変換し、該二級アミンを加水素分解することにより、式［５］
【００２５】
【化１３】
【００２６】
［式中、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを製造する方法である。
また、本発明は、一般式［３］で示される光学活性イミンが、式［１］
【００２７】
【化１４】
【００２８】
で示されるトリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンと、一般式［２］
【００２９】
【化１５】
【００３０】
［式中、Ａｒは、フェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することによって得られる光学活性イミンである上記の製造方法である。
【００３１】
また、本発明は、一般式［３］、［４］、［２］、または［５］で示される化合物の立体化学が、Ｒ体（またはＳ体）である上記の製造方法である。
【００３２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの製造方法について詳細に説明する。
【００３３】
本発明の製造方法は、トリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンと光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより光学活性イミンを製造する過程（第一過程）、該光学活性イミンを不斉還元することにより光学活性二級アミンを製造する過程（第二過程）および該光学活性二級アミンを加水素分解することにより光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを製造する過程（第三過程）の三つよりなる。
【００３４】
本発明の第一過程において、一般式［３］で示される光学活性イミンを以下の方法により工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
【００３５】
すなわち、式［１］で示されるトリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンと一般式［２］で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより製造することができる。
【００３６】
一般式［２］で示される光学活性一級アミンとしては、１−フェニルエチルアミン、１−１’−ナフチルエチルアミン、１−２’−ナフチルエチルアミンが挙げられる。その中でも、１−フェニルエチルアミンおよび１−２’−ナフチルエチルアミンが好ましく、特に、１−フェニルエチルアミンがより好ましい。また、該光学活性一級アミンにはＲ体またはＳ体が存在するため、それから誘導される一般式［３］で示される光学活性イミンにもＲ体またはＳ体が存在するが、これらの鏡像体は目的とする生成物の絶対配置に応じて適宜使い分ければよい。
【００３７】
一般式［２］で示される光学活性一級アミンの使用量は、通常は式［１］で示されるトリフルオロメチルモノ置換フェニルメチルケトンに対して、１モル当量以上使用すればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特に、１〜５モル当量がより好ましい。
【００３８】
本反応は、式［１］で示されるケトンと一般式［２］で示される光学活性一級アミンの脱水縮合であるため、酸性条件下、副生する水を除きながら反応を行う。好ましくは、水と混和せず、水よりも比重が小さく、水と共沸する溶媒を用いて、還流条件下、ディーン・スターク管で副生する水を除く。
【００３９】
使用される溶媒としては、水と共沸する溶媒であればよく、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレンおよびメシチレン等の芳香族炭化水素系が好ましく、特に、トルエンがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。溶媒の使用量としては、理論的に副生する水の量を共沸除去できるだけの溶媒量を必要とするが、ディーン・スターク管を用いることにより使用量を極端に減らすことができる。
【００４０】
本脱水縮合において使用される酸触媒としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン等の無機酸が挙げられる。その中でも、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸および塩化亜鉛が好ましく、特に、ｐ−トルエンスルホン酸および塩化亜鉛がより好ましい。
【００４１】
酸触媒の使用量としては、式［１］で示されるケトンに対して、触媒量使用すればよく、０．００１〜１モル当量が好ましく、特に、０．００５〜０．５モル当量がより好ましい。
【００４２】
本脱水縮合の温度条件は、使用する溶媒と水の共沸温度から溶媒の沸点までの範囲で行なうことができ、特に、使用する溶媒の沸点付近がより好ましい。
【００４３】
本発明の第一過程の後処理においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことによって、粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行い、目的の一般式［３］で示される光学活性イミンを高い純度で得ることができる。また、単離精製せずに第二過程の不斉還元に用いることができる。具体的には、反応終了液をそのまま、または反応終了液を炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過して得られる該光学活性イミンのトルエン溶液等を用いることができる。
【００４４】
また、本発明の第二過程において、一般式［４］で示される光学活性二級アミンを以下の方法により工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
すなわち、第一過程で製造した一般式［３］で示される光学活性イミンを遷移金属錯体を用いる接触還元（第二過程（１）法）またはハイドライド還元（第二過程（２）法）することにより製造することができる。
【００４５】
初めに、遷移金属錯体を用いる接触還元（第二過程（１）法）について詳細に説明する。
【００４６】
遷移金属錯体としては、酸化白金、白金／活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、還元銅、銅−クロム酸化物等の銅触媒、亜鉛−クロム酸化物等の亜鉛触媒、酸化ルテニウム、ルテニウム／活性炭等のルテニウム触媒、ロジウム／活性炭、ロジウム／アルミナ、ロジウム−酸化白金等のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、酸化レニウム等のレニウム触媒、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸カルシウム−二酢酸鉛、パラジウム／硫酸バリウム−キノリン、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポンジ、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１、３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１、４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ（１、５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ［ビス（ベンゾニトリル）］パラジウム、ジクロロ［ビス（アセトニトリル）］パラジウム、酢酸［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも、白金触媒、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好ましく、特に、白金／活性炭、ロジウム／活性炭およびパラジウム／活性炭がより好ましい。これらの触媒は、単独または組み合わせて用いることができる。金属を担体に担持させた触媒を用いる場合、その担持量は、０．１〜５０重量％であり、０．５〜３０重量％が好ましく、特に、１〜２０重量％がより好ましい。また、取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために、水、鉱油等にからませたものを使うこともできる。
【００４７】
遷移金属錯体の触媒量は、通常は一般式［３］で示される光学活性イミンに対して、０．０１〜５０重量％であり、０．１〜３０重量％が好ましく、特に、０．２〜２０重量％がより好ましい。
【００４８】
接触還元の水素の量は、通常は一般式［３］で示される光学活性イミンに対して、１モル当量以上使用すればよいが、通常は反応系を水素雰囲気下で行うため大過剰使用する。
【００４９】
接触還元の水素圧は、０．０１〜１０ＭＰａであり、０．０５〜５ＭＰａが好ましく、特に、０．１〜２ＭＰａがより好ましい。接触還元の水素源は、分子状水素以外に、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を用いることができる。
【００５０】
接触還元で使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でも、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、酢酸、塩酸水溶液が好ましく、特に、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、塩酸水溶液がより好ましい。これらの溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００５１】
接触還元の温度範囲は、−５０〜１５０℃であり、−２５〜１２０℃が好ましく、特に、０〜１００℃がより好ましい。
【００５２】
次に、ハイドライド還元剤による不斉還元（第二過程（２）法）について詳細に説明する。
【００５３】
ハイドライド還元剤としては、（ｉ−Ｂｕ）₂ＡｌＨ、（ｉ−Ｂｕ）₃Ａｌ、［２、６−（ｔ−Ｂｕ）₂−４−Ｍｅ］Ａｌ（ｉ−Ｂｕ）₂、ＬｉＡｌＨ₄、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）₃、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）₃、ＮａＡｌＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）₂等のアルミニウムハイドライド系、ジボラン、ＢＨ₃・ＴＨＦ、ＢＨ₃・ＳＭｅ₂、ＢＨ₃・ＮＭｅ₃、９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ₄、ＮａＢＨ₄−ＣｅＣｌ₃、ＬｉＢＨ₄、Ｚｎ（ＢＨ₄）₂、Ｃａ（ＢＨ₄）₂、Ｌｉｎ−ＢｕＢＨ₃、ＮａＢＨ（ＯＭｅ）₃、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃、ＮａＢＨ₃ＣＮ、Ｅｔ₄ＮＢＨ₄、Ｍｅ₄ＮＢＨ（ＯＡｃ）₃、（ｎ−Ｂｕ）₄ＮＢＨ₃ＣＮ、（ｎ−Ｂｕ）₄ＮＢＨ（ＯＡｃ）₃、Ｌｉ（ｓ−Ｂｕ）₃ＢＨ、Ｋ（ｓ−Ｂｕ）₃ＢＨ、ＬｉＳｉａ₃ＢＨ、ＫＳｉａ₃ＢＨ、ＬｉＥｔ₃ＢＨ、ＫＰｈ₃ＢＨ、（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＣｕＢＨ₄、ＴｈｘＢＨ₂、Ｓｉａ₂ＢＨ、カテコールボラン、ＩｐｃＢＨ₂、Ｉｐｃ₂ＢＨ等のホウ素ハイドライド系、Ｅｔ₃ＳｉＨ、ＰｈＭｅ₂ＳｉＨ、Ｐｈ₂ＳｉＨ₂、ＰｈＳｉＨ₃−Ｍｏ（ＣＯ）₆等のケイ素ハイドライド系等が挙げられる。その中でも、ＬｉＡｌＨ₄、ジボラン、ＮａＢＨ₄およびＬｉＢＨ₄が好ましく、特に、ＬｉＡｌＨ₄およびＮａＢＨ₄がより好ましい。これらのハイドライド還元剤は、各種の無機塩の存在下、行うこともできる。
【００５４】
ハイドライド還元剤の使用量は、通常は一般式［３］で示される光学活性イミンに対して、０．２５モル当量以上使用すればよく、０．２５〜１０モル当量が好ましく、特に、０．２５〜７モル当量がより好ましい。
【００５５】
ハイドライド還元で使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系等が挙げられる。その中でも、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールが好ましく、特に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００５６】
ハイドライド還元の温度範囲は、−１００〜１００℃であり、−８０〜８０℃が好ましく、特に、−６０〜６０℃がより好ましい。
本発明の第二過程の後処理においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［４］で示される光学活性二級アミンを高い純度で得ることができる。
【００５７】
また、本発明の第三過程において、一般式［５］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを以下の方法により工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
【００５８】
すなわち、第二過程で製造した一般式［４］で示される光学活性二級アミンを加水素分解することにより製造することができる。
加水素分解の反応条件は、第二過程の遷移金属錯体を用いる接触還元の反応条件と基本的に同じであるが、加水素分解は不斉還元よりも厳しい反応条件を必要とする。従って、緩和な反応条件を選択することにより不斉還元だけを進行させ、反応終了液を取り出さずに、同じ耐圧反応容器中で引き続き加水素分解を行うこともできる。その際、遷移金属錯体を追加したり、水素圧または反応温度を上げることにより加水素分解を効率的に行うことができる。
【００５９】
本発明の第三過程の後処理においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［５］で示される光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを高い純度で得ることができる。
【００６０】
【実施例】
以下、実施例により、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６１】
実施例に示した１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの絶対配置は、旋光度の実測値の符号と文献値を比較して決定した。また、それぞれの変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）、ジアステレオマー比および光学純度は、キラルＧＣ（ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅｘＣＢ）により決定した。
【００６２】
［実施例１］オルト−トリフルオロメチル体／脱水縮合
トルエン２７ｍｌに、オルト−トリフルオロメチルフェニルメチルケトン５．０２ｇ（２６．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン３．６７ｇ（３０．３３ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ）と塩化亜鉛０．５５ｇ（４．０４ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を溶解し、４３．５時間加熱還流し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００６３】
【化１６】
【００６４】
で示される光学活性イミン（３ａ）の粗生成物６．６４ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラルＧＣにより決定し、７７％であった。粗生成物は、¹Ｈおよび¹⁹Ｆ−ＮＭＲより、アトロプ異性を含め３つの異性体の混合物であることを確認した。粗生成物は、未反応のオルト−トリフルオロメチルフェニルメチルケトンを除くため蒸留精製を実施し、精製品３．９７ｇ（収率５１％）を得た。蒸留精製の前後で異性体比に変化が認められた。ＧＣ純度と異性体比の結果を表１にまとめた。
【００６５】
【表１】
【００６６】
沸点１１６−１１８℃／２ｍｍＨｇ
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．３２（ｄ、６．４Ｈｚ）＆１．４２（ｄ、６．４Ｈｚ）＆１．５６（ｄ、６．４Ｈｚ）／トータルで３Ｈ、２．２０（ｓ）＆２．３２（ｓ）＆２．３４（ｓ）／トータルで３Ｈ、４．０６（ｑ、６．４Ｈｚ）＆４．０８（ｄ、６．４Ｈｚ）＆４．８１（ｄ、６．４Ｈｚ）／トータルで１Ｈ、６．７０−７．８０（ｍ、９Ｈ）．
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（Ｃ₆Ｆ₆、ＣＤＣｌ₃）：１０３．７、１０２．０、１０１．９．
【００６７】
［実施例２］オルト−トリフルオロメチル体／不斉還元
メタノール４ｍｌに、実施例１で製造した光学活性イミン（３ａ）の精製品１．４２ｇ（４．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム０．４２ｇ（１０．９７ｍｍｏｌ、２．２４ｅｑ）を加え、同温度で５時間、さらに室温で６２時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００６８】
【化１７】
【００６９】
で示される光学活性二級アミン（４ａ）の粗生成物１．５３ｇを得た。
粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ５６％、５９：４１であった。
メジャージアステレオマーの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．２６（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−８．００（ｍ、９Ｈ）．
マイナージアステレオマーの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．２６（ｄ、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−８．００（ｍ、９Ｈ）．
【００７０】
［実施例３］オルト−トリフルオロメチル体／不斉還元−加水素分解
メタノール３ｍｌに、実施例１で製造した光学活性イミン（３ａ）の精製品８７８ｍｇ（３．０２ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水）１７．３ｍｇ（２重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で５日間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００７１】
【化１８】
【００７２】
で示される光学活性１−（オルト−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（５ａ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ１００％、ａ：ｂ＝１：９９、５０％ｅｅであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．４１（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６（ｂｒ、２Ｈ）、４．５６（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）．
【００７３】
［実施例４］メタ−トリフルオロメチル体／脱水縮合
トルエン２７ｍｌに、メタ−トリフルオロメチルフェニルメチルケトン５．０２ｇ（２６．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン３．６７ｇ（３０．３３ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ）と塩化亜鉛０．１１ｇ（０．８１ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を溶解し、８時間加熱還流し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００７４】
【化１９】
【００７５】
で示される光学活性イミン（３ｂ）の粗生成物８．２２ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラルＧＣにより決定し、９６％であった。粗生成物は、さらに精製を行わず不斉還元に用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．５４（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）．
【００７６】
［実施例５］メタ−トリフルオロメチル体／不斉還元
メタノール２２ｍｌに、実施例４で製造した光学活性イミン（３ｂ）の粗生成物８．２２ｇ（２５．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム１．０７ｇ（２８．１６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加え、同温度で６．７５時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００７７】
【化２０】
【００７８】
で示される光学活性二級アミン（４ｂ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ１００％、ＳＳ：ＳＲ＝８６：１４であった。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）による精製を実施し、精製品７．１１ｇ（収率９５％）を得た。
ＳＳの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．２７（ｄ、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．４３（ｑ、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｑ、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．５６（ｍ、９Ｈ）．
ＳＲの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．３５（ｄ、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．７６（ｑ、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｑ、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．５６（ｍ、９Ｈ）．
【００７９】
［実施例６］メタ−トリフルオロメチル体／加水素分解
メタノール１．５ｍｌに、実施例５で製造した光学活性二級アミン（４ｂ）の精製品４４０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水）８．８ｍｇ（２重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１２時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００８０】
【化２１】
【００８１】
で示される（Ｓ）−１−（メタ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ７６％、ａ：ｂ＝３：９７、７２％ｅｅであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．４１（ｄ、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５（ｂｒ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）．
【００８２】
［実施例７］パラ−トリフルオロメチル体／脱水縮合
トルエン２７ｍｌに、パラ−トリフルオロメチルフェニルメチルケトン５．０２ｇ（２６．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン３．６７ｇ（３０．３３ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ）と塩化亜鉛０．１１ｇ（０．８１ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を溶解し、１５時間加熱還流し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００９３】
【化２２】
【００８４】
で示される光学活性イミン（３ｃ）の粗生成物８．２０ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラルＧＣにより決定し、９９％であった。粗生成物は、さらに精製を行わず不斉還元に用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．５４（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）．
【００８５】
［実施例８］パラ−トリフルオロメチル体／不斉還元
メタノール２２ｍｌに、実施例７で製造した光学活性イミン（３ｃ）の粗生成物８．２０ｇ（２６．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム１．０６ｇ（２７．８９ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）を加え、同温度で５．５時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００８６】
【化２３】
【００８７】
で示される光学活性二級アミン（４ｃ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ１００％、ＳＳ：ＳＲ＝８４：１６であった。粗生成物は、さらに精製を行わず加水素分解に用いた。
ＳＳの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．２７（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｂｒ、１Ｈ）、３．４５（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．６７（ｍ、９Ｈ）．
ＳＲの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．３７（ｄ、６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．５９（ｂｒ、１Ｈ）、３．７６（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．６７（ｍ、９Ｈ）．
【００８８】
［実施例９］パラ−トリフルオロメチル体／加水素分解
メタノール１．５ｍｌに、実施例８で製造した光学活性二級アミン（４ｃ）の粗生成物４４０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水）８．８ｍｇ（２重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１２．７時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００８９】
【化２４】
【００９０】
で示される（Ｓ）−１−（パラ−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（５ｃ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（前述のａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ５８％、ａ：ｂ＝３：９７、６８％ｅｅであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ₃）：１．４０（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｂｒ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、８．２Ｈｚ、２Ｈ）．
【００９１】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンを工業的に簡便で且つ効率良く製造できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a process for producing optically active 1- (trifluoromethylmonosubstituted phenyl) ethylamine, which is an important intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
[0002]
[Prior art]
Optically active 1- (trifluoromethyl monosubstituted phenyl) ethylamine is an important intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals. Regarding the method for producing the optically active amine, for example, ortho-trifluoromethyl (2-trifluoromethyl) is reported in J. Am. Chem. Soc., 112, 5741-5747 (1990). It is synthesized with reference to asymmetric reduction of oxime derivatives described in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2039 (1985). Its chemical yield and optical purity are 16% and 76% ee (S), respectively.
[0003]
In the case of a meta-trifluoromethyl compound (3-trifluoromethyl compound), it is reported in JP-A-9-278718, and optical resolution with L-mandelic acid is performed. The chemical yield and optical purity of the precipitated diastereomeric salt from the crystals are 45% and 60% ee (S), respectively, and the chemical yield and optical purity from the mother liquor and crystal washing liquid are 55% and 55%, respectively. %, 50% ee (R). It can also be synthesized by the method described in ortho-trifluoromethyl form, and the chemical yield and optical purity are 19% and 87% ee (S), respectively (J. Am. Chem. Soc., 112 , 5741-5747 (1990)).
[0004]
In the case of para-trifluoromethyl (4-trifluoromethyl), it is reported in J. Am. Chem. Soc., 105, 1578-1584 (1983), and optical resolution by LN-acetylleucine. The crystals of the diastereomeric salt thus precipitated are recrystallized three times. Its chemical yield and optical purity are 19% and 60% ee (S), respectively. It can also be synthesized by a non-enzymatic enantioselective acylation reaction using a planar-chiral derivative of 4-pyrrolidinopyridine, and by using (−)-Ph-PPY *, unreacted It has been reported that S-forms are concentrated. However, its chemical yield and optical purity are not described (Chem. Commun., 2000, 119-120).
[0005]
In the synthesis method described above, the optically active amine cannot be obtained with high optical purity and good yield, and when viewed industrially, it is not a simple and efficient production method.
[0006]
The technical background of the present invention includes asymmetric reduction of optically active N- (alkylbenzylidene) -α-methylbenzylamine and subsequent hydrogenolysis. Many studies of this type of diastereoselective 1,3-asymmetric reduction have been conducted, but the resulting product has two similar α to nitrogen atoms as shown in the following general formula [6]. -Hydrogenolysis, which is a general method for removing a chiral auxiliary group, having an alkylbenzyl group, cannot selectively cleave only the chiral auxiliary side (b). It was difficult to adopt as a general method for asymmetric synthesis of optically active α-arylethylamine.
[0007]
[Chemical 6]
[0008]
[Wherein, R represents an alkyl group, Ar ¹ And Ar ² Represents an aryl group and * represents an asymmetric carbon]
Recently, a good example has been shown in Chemical & Engineering News, September 4, p34-39 of 2000, as represented in Scheme 1 below: (1) (Ar ¹ = Phenyl group, Ar ² = 3,4-methylenedioxyphenyl group, R = n-propyl group), or (2) (Ar ¹ = 4-methoxyphenyl group, Ar ² = 3-pyridyl group, R = methoxycarbonylmethyl group), the cleavage is selectively performed on the chiral auxiliary group side (b). However, (1) Therefore, it is considered that the cleavage on the a side hardly occurs due to the bulkiness of the n-propyl group and the electronic effect of the 3,4-methylenedioxyphenyl group, (2) Then, it utilizes the electron donating effect of the 4-position methoxy group of the chiral auxiliary group.
[0009]
[Chemical 7]
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
In the above 1,3-asymmetric reduction, particularly in the case of the reduction product represented by the general formula [4] targeted in the present invention, since the alkyl groups are both methyl groups, the three-dimensional bulkiness at the cleavage site. It is almost the same. In such a case, there is no choice but to selectively cleave using the electronic effect of the substituent on the aryl group.
[0011]
For example, in DE3819438 and Tetrahedron Lett., 30, 317-320 (1989), Ar having a plurality of electron donating groups such as a methoxy group ² (R is a methyl group, Ar ¹ Is a phenyl group, and the stereochemistry is SS), it has been reported that cleavage occurs selectively on the chiral auxiliary group side (b) (selectivity at the cleavage position (a: b) is 0: 100). On the other hand, in the above patent (DE3819438) and J. Fluorine Chem., 49, 67-73 (1990), Ar having an electron withdrawing group of chlorine or fluorine in the ortho position (position 2). ² (R is a methyl group, Ar ¹ In the case of a phenyl group and a stereochemistry of SS), it has been reported that cleavage occurs selectively on the chiral auxiliary group side (b). Since the substituent at the ortho position (position 2) is closest to the cleavage position, the selectivity at the cleavage position (a: b) Ar having the above electron donating group ² Compared to the case of 11:89, it is significantly reduced.
[0012]
The selective hydrogenolysis of the compound represented by the following general formula [7] in which only one trifluoromethyl group of the electron withdrawing group targeted in the present invention is substituted has not been reported. Further, the selectivity (a: b) at the cleavage position when a trifluoromethyl group is substituted at the ortho position (2nd position), meta position (3rd position), or para position (4th position) was completely unknown. It was.
[0013]
[Chemical 8]
[0014]
[Wherein Ar represents a phenyl group, or 1 or 2-naphthyl group, and * represents an asymmetric carbon]
The inventor of the present invention relates to a hydrogenation of a compound represented by the following general formula [8] in a method for producing optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine (Japanese Patent Application No. 2000-142460). Although it is clarified that the decomposition occurs selectively on the chiral auxiliary group side (b), whether selective hydrogenolysis occurs in the above general formula [7] in which only one trifluoromethyl group is substituted. It was completely unknown.
[0015]
[Chemical 9]
[0016]
[Wherein Ar represents a phenyl group, or 1 or 2-naphthyl group, and * represents an asymmetric carbon]
[0017]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have determined that an optically active imine obtained by dehydrating condensation of a trifluoromethyl monosubstituted phenylmethyl ketone and an optically active primary amine under acidic conditions. Optically active 1- (trifluoromethylmonosubstituted phenyl) ethylamine is produced in high yield with high asymmetric purity by converting to optically active secondary amine by simultaneous reduction and hydrogenolysis of the secondary amine I found out that I can do it.
[0018]
The method of the present invention is represented by the following scheme 2.
[0019]
[Chemical Formula 10]
[0020]
That is, the present invention relates to the general formula [3]
[0021]
Embedded image
[0022]
[Wherein Ar represents a phenyl group, or 1 or 2-naphthyl group, and * represents an asymmetric carbon], by asymmetric reduction of the optically active imine represented by the general formula [4]
[0023]
Embedded image
[0024]
[Wherein Ar represents a phenyl group, or 1 or 2-naphthyl group, and * represents an asymmetric carbon], which is converted to an optically active secondary amine, and the secondary amine is hydrogenolyzed. Therefore, the formula [5]
[0025]
Embedded image
[0026]
[Wherein * represents an asymmetric carbon], which is a method for producing an optically active 1- (trifluoromethylmono-substituted phenyl) ethylamine.
In the present invention, the optically active imine represented by the general formula [3] is represented by the formula [1].
[0027]
Embedded image
[0028]
A trifluoromethyl mono-substituted phenyl methyl ketone represented by the general formula [2]
[0029]
Embedded image
[0030]
[Wherein Ar represents a phenyl group, or 1 or 2-naphthyl group, and * represents an asymmetric carbon] An optical activity obtained by dehydration condensation of an optically active primary amine represented by the formula (1) under acidic conditions. It is said manufacturing method which is imine.
[0031]
Further, the present invention is the above production method, wherein the stereochemistry of the compound represented by the general formula [3], [4], [2], or [5] is R-form (or S-form).
[0032]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the production method of the optically active 1- (trifluoromethylmono-substituted phenyl) ethylamine of the present invention will be described in detail.
[0033]
The production method of the present invention comprises a step of producing an optically active imine by dehydrating condensation of a trifluoromethyl mono-substituted phenylmethyl ketone and an optically active primary amine under acidic conditions (first step), and the optically active imine is asymmetric. A process for producing an optically active secondary amine by reduction (second process) and a process for producing optically active 1- (trifluoromethylmonosubstituted phenyl) ethylamine by hydrogenolysis of the optically active secondary amine ( Third process).
[0034]
In the first step of the present invention, the optically active imine represented by the general formula [3] can be produced industrially simply and efficiently by the following method.
[0035]
That is, it can be produced by dehydrating condensation of a trifluoromethyl monosubstituted phenylmethyl ketone represented by the formula [1] and an optically active primary amine represented by the general formula [2] under acidic conditions.
[0036]
Examples of the optically active primary amine represented by the general formula [2] include 1-phenylethylamine, 1-1′-naphthylethylamine, and 1-2′-naphthylethylamine. Among these, 1-phenylethylamine and 1-2′-naphthylethylamine are preferable, and 1-phenylethylamine is particularly preferable. In addition, since the optically active primary amine has an R-form or S-form, the optically active imine represented by the general formula [3] also has an R-form or S-form. May be properly used depending on the absolute configuration of the target product.
[0037]
The amount of the optically active primary amine represented by the general formula [2] is usually 1 mole equivalent or more with respect to the trifluoromethyl mono-substituted phenyl methyl ketone represented by the formula [1]. Molar equivalent is preferable, and 1 to 5 molar equivalent is particularly preferable.
[0038]
Since this reaction is a dehydration condensation of the ketone represented by the formula [1] and the optically active primary amine represented by the general formula [2], the reaction is carried out under acidic conditions while removing by-product water. Preferably, water that is not miscible with water and has a specific gravity smaller than water and azeotropes with water is used to remove water by-produced in the Dean-Stark tube under reflux conditions.
[0039]
The solvent used may be any solvent that azeotropes with water, and is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, and mesitylene, and more preferably toluene. These solvents can be used alone or in combination. As the amount of the solvent used, a solvent amount that can theoretically remove the amount of water by-produced azeotropically is required, but the amount used can be extremely reduced by using a Dean-Stark tube.
[0040]
Examples of the acid catalyst used in the dehydration condensation include organic acids such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and 10-camphorsulfonic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, zinc chloride, and titanium tetrachloride. Can be mentioned. Among these, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, and zinc chloride are preferable, and p-toluenesulfonic acid and zinc chloride are particularly preferable.
[0041]
The amount of the acid catalyst used may be a catalytic amount with respect to the ketone represented by the formula [1], preferably 0.001 to 1 molar equivalent, more preferably 0.005 to 0.5 molar equivalent. preferable.
[0042]
The temperature condition of the dehydration condensation can be carried out in the range from the azeotropic temperature of the solvent to be used and water to the boiling point of the solvent, and more preferably around the boiling point of the solvent to be used.
[0043]
In the post-treatment of the first step of the present invention, a crude product can be obtained by performing a normal post-treatment operation after the reaction is completed. The crude product can be subjected to purification operations such as activated carbon, distillation, recrystallization, column chromatography, etc., if necessary, to obtain the target optically active imine represented by the general formula [3] with high purity. Further, it can be used for asymmetric reduction in the second step without isolation and purification. Specifically, the reaction completion liquid is used as it is or washed with an aqueous alkali solution such as sodium bicarbonate or sodium hydroxide, dried with a drying agent such as anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate, and filtered. The optically active imine in toluene solution can be used.
[0044]
In the second step of the present invention, the optically active secondary amine represented by the general formula [4] can be industrially easily and efficiently produced by the following method.
That is, catalytic reduction using a transition metal complex of the optically active imine represented by the general formula [3] produced in the first process (second process) (1) Method) or hydride reduction (second process) (2) Method).
[0045]
First, catalytic reduction using a transition metal complex (second process) (1) Method) will be described in detail.
[0046]
Transition metal complexes include platinum catalysts such as platinum oxide, platinum / activated carbon, platinum black, nickel catalysts such as reduced nickel, Raney nickel, Raney nickel with platinum, cobalt catalysts such as Raney cobalt, reduced copper, copper-chromium oxide, etc. Copper catalysts, zinc catalysts such as zinc-chromium oxide, ruthenium catalysts such as ruthenium oxide, ruthenium / activated carbon, rhodium catalysts such as rhodium / activated carbon, rhodium / alumina, rhodium-platinum oxide, iridium catalysts such as iridium black, rhenium oxide Rhenium catalysts such as palladium / activated carbon, palladium hydroxide, palladium black, palladium / barium sulfate, palladium / strontium carbonate, palladium / calcium carbonate, palladium / calcium carbonate-lead diacetate, palladium / barium sulfate-quinoline, palladium / alumina , Paraj Musponge, palladium chloride, palladium acetate, palladium acetylacetonate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichloro [bis (triphenylphosphine)] palladium, dichloro [bis (diphenylphosphino) methane] Palladium, dichloro [bis (diphenylphosphino) ethane] palladium, dichloro [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] palladium, dichloro [1,4-bis (diphenylphosphino) butane] palladium, dichloro (1, 5-cyclooctadiene) palladium, dichloro [bis (benzonitrile)] palladium, dichloro [bis (acetonitrile)] palladium, acetic acid [bis (triphenylphosphine)] palladium, etc. Radium catalyst and the like. Among these, platinum catalyst, rhodium catalyst and palladium catalyst are preferable, and platinum / activated carbon, rhodium / activated carbon and palladium / activated carbon are more preferable. These catalysts can be used alone or in combination. When using a catalyst in which a metal is supported on a carrier, the supported amount is 0.1 to 50% by weight, preferably 0.5 to 30% by weight, and more preferably 1 to 20% by weight. Moreover, in order to improve the safety of handling or to prevent oxidation of the metal surface, a material entangled in water, mineral oil or the like can be used.
[0047]
The catalyst amount of the transition metal complex is usually 0.01 to 50% by weight with respect to the optically active imine represented by the general formula [3], preferably 0.1 to 30% by weight, in particular 0.2 -20% by weight is more preferred.
[0048]
The amount of hydrogen for catalytic reduction is usually 1 molar equivalent or more with respect to the optically active imine represented by the general formula [3]. Usually, however, the reaction system is used in a hydrogen atmosphere and is used in a large excess. .
[0049]
The hydrogen pressure for catalytic reduction is 0.01 to 10 MPa, preferably 0.05 to 5 MPa, and more preferably 0.1 to 2 MPa. As a hydrogen source for catalytic reduction, formic acid, ammonium formate, hydrazine and the like can be used in addition to molecular hydrogen.
[0050]
Solvents used in the catalytic reduction include aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, c-hexane and n-heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene, and methylene chloride. Halogenated hydrocarbons such as chloroform and 1,2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether and dioxane, esters such as ethyl acetate and n-butyl acetate, methanol, ethanol, n Alcohols such as -propanol and i-propanol, carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and butyric acid, acidic aqueous solutions such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, water, etc. Is mentioned. Among these, toluene, ethyl acetate, methanol, ethanol, i-propanol, acetic acid, and aqueous hydrochloric acid are preferable, and methanol, ethanol, i-propanol, and aqueous hydrochloric acid are more preferable. These solvents can be used alone or in combination.
[0051]
The temperature range of catalytic reduction is −50 to 150 ° C., preferably −25 to 120 ° C., and more preferably 0 to 100 ° C.
[0052]
Next, asymmetric reduction with a hydride reducing agent (second process) (2) Method) will be described in detail.
[0053]
As a hydride reducing agent, (i-Bu) ₂ AlH, (i-Bu) _Three Al, [2,6- (t-Bu) ₂ -4-Me] Al (i-Bu) ₂ LiAlH _Four , LiAlH (OMe) _Three LiAlH (Ot-Bu) _Three NaAlH ₂ (OCH ₂ CH ₂ OCH _Three ) ₂ Aluminum hydride such as diborane, BH _Three ・ THF, BH _Three ・ SMe ₂ , BH _Three ・ NMe _Three 9-BBN, NaBH _Four , NaBH _Four -CeCl _Three , LiBH _Four Zn (BH _Four ) ₂ , Ca (BH _Four ) ₂ , Lin-BuBH _Three , NaBH (OMe) _Three , NaBH (OAc) _Three , NaBH _Three CN, Et _Four NBH _Four , Me _Four NBH (OAc) _Three , (N-Bu) _Four NBH _Three CN, (n-Bu) _Four NBH (OAc) _Three , Li (s-Bu) _Three BH, K (s-Bu) _Three BH, LiSia _Three BH, KSia _Three BH, LiEt _Three BH, KPh _Three BH, (Ph _Three P) ₂ CuBH _Four , ThxBH ₂ , Sia ₂ BH, catechol borane, IpcBH ₂ , Ipc ₂ Boron hydride such as BH, Et _Three SiH, PhMe ₂ SiH, Ph ₂ SiH ₂ , PhSiH _Three -Mo (CO) ₆ And silicon hydride systems such as Among them, LiAlH _Four , Diborane, NaBH _Four And LiBH _Four In particular, LiAlH _Four And NaBH _Four Is more preferable. These hydride reducing agents can also be performed in the presence of various inorganic salts.
[0054]
The amount of the hydride reducing agent to be used is usually 0.25 molar equivalent or more, preferably 0.25 to 10 molar equivalent relative to the optically active imine represented by the general formula [3]. More preferred is 25 to 7 molar equivalents.
[0055]
Solvents used in hydride reduction include aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, c-hexane and n-heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene, and methylene chloride. Halogenated hydrocarbons such as chloroform and 1,2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether and dioxane, esters such as ethyl acetate and n-butyl acetate, acetonitrile and propionitrile Nitriles such as methanol, ethanol, n-propanol, and i-propanol, and carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, and butyric acid. Among these, diethyl ether, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, methanol, ethanol, and i-propanol are preferable, and tetrahydrofuran, methanol, ethanol, and i-propanol are particularly preferable. These solvents can be used alone or in combination.
[0056]
The temperature range of hydride reduction is −100 to 100 ° C., preferably −80 to 80 ° C., and more preferably −60 to 60 ° C.
In the post-treatment of the second step of the present invention, a crude product can be obtained by performing a normal post-treatment operation after the reaction is completed. The obtained crude product is purified by purifying the optically active secondary amine represented by the general formula [4] with high purity by performing purification operations such as activated carbon, distillation, recrystallization, column chromatography and the like as necessary. Can be obtained at
[0057]
Further, in the third step of the present invention, the optically active 1- (trifluoromethylmonosubstituted phenyl) ethylamine represented by the general formula [5] can be produced industrially simply and efficiently by the following method.
[0058]
That is, it can be produced by hydrogenolysis of the optically active secondary amine represented by the general formula [4] produced in the second process.
The reaction conditions for the hydrogenolysis are basically the same as the reaction conditions for the catalytic reduction using the transition metal complex in the second process, but the hydrogenolysis requires more severe reaction conditions than the asymmetric reduction. Therefore, it is possible to proceed only by asymmetric reduction by selecting mild reaction conditions, and to continue hydrogenolysis in the same pressure-resistant reaction vessel without taking out the reaction end solution. In that case, hydrogenolysis can be efficiently performed by adding a transition metal complex or increasing the hydrogen pressure or the reaction temperature.
[0059]
In the post-treatment of the third step of the present invention, a crude product can be obtained by performing a normal post-treatment operation after the reaction is completed. The obtained crude product is subjected to purification operations such as activated carbon, distillation, recrystallization, column chromatography, etc., if necessary, so that the optically active 1- (trifluoromethyl) represented by the general formula [5] is obtained. Monosubstituted phenyl) ethylamine can be obtained with high purity.
[0060]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates embodiment of this invention concretely, this invention is not limited to these Examples.
[0061]
The absolute configuration of 1- (trifluoromethylmono-substituted phenyl) ethylamine shown in the Examples was determined by comparing the actual value of optical rotation with the literature value. In addition, each conversion rate, selectivity at the cleavage position (a: b described above), diastereomer ratio, and optical purity were determined by chiral GC (CP-Chirasil-Dex CB).
[0062]
[Example 1] Ortho-trifluoromethyl compound / dehydration condensation
In 27 ml of toluene, 5.02 g (26.70 mmol, 1 eq) of ortho-trifluoromethylphenyl methyl ketone, 3.67 g (30.33 mmol, 1.14 eq) of (S) -1-phenylethylamine and 0.55 g of zinc chloride ( 4.04 mmol, 0.15 eq) was dissolved and heated to reflux for 43.5 hours, and the by-produced water was removed with a Dean-Stark tube. The reaction completion solution was washed once with 5% aqueous sodium hydroxide solution, three times with 1.5N aqueous ammonium chloride solution and once with water. The recovered organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and vacuum dried.
[0063]
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[0064]
6.64 g of a crude product of optically active imine (3a) represented by The conversion of the crude product was 77% as determined by chiral GC. The crude product is ¹ H and ¹⁹ From F-NMR, it was confirmed to be a mixture of three isomers including atropisomerism. The crude product was subjected to distillation purification to remove unreacted ortho-trifluoromethylphenyl methyl ketone, and 3.97 g (51% yield) of purified product was obtained. Changes in the isomer ratio were observed before and after distillation purification. The results of GC purity and isomer ratio are summarized in Table 1.
[0065]
[Table 1]
[0066]
Boiling point 116-118 ° C / 2mmHg
¹ H-NMR (TMS, CDCl _Three ): 1.32 (d, 6.4 Hz) & 1.42 (d, 6.4 Hz) & 1.56 (d, 6.4 Hz) / 3H in total, 2.20 (s) & 2.32 (s) & 2 .34 (s) / total 3H, 4.06 (q, 6.4 Hz) & 4.08 (d, 6.4 Hz) & 4.81 (d, 6.4 Hz) / total 1 H, 6.70-7 .80 (m, 9H).
¹⁹ F-NMR (C ₆ F ₆ , CDCl _Three ): 103.7, 102.0, 101.9.
[0067]
[Example 2] Ortho-trifluoromethyl compound / asymmetric reduction
In 42 ml of methanol, 1.42 g (4.89 mmol, 1 eq) of the optically active imine (3a) produced in Example 1 was dissolved, cooled to 0 ° C., and then 0.42 g (10.97 mmol) of sodium borohydride. , 2.24 eq) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours and further at room temperature for 62 hours. 1N aqueous hydrochloric acid solution is added to the reaction mixture to terminate the reaction, and the mixture is made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution, extracted with toluene, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and vacuum dried.
[0068]
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[0069]
1.53 g of a crude product of the optically active secondary amine (4a) represented by
The conversion and diastereomeric ratio of the crude product were determined by chiral GC and were 56% and 59:41, respectively.
Of major diastereomers ¹ H-NMR (TMS, CDCl _Three ): 1.26 (d, 6.8 Hz, 3H), 1.36 (d, 6.8 Hz, 3H), 1.57 (br, 1H), 3.48 (q, 6.8 Hz, 1H), 4.06 (q, 6.8 Hz, 1H), 6.70-8.00 (m, 9H).
Of minor diastereomers ¹ H-NMR (TMS, CDCl _Three ): 1.26 (d, 6.5 Hz, 3H), 1.32 (d, 6.5 Hz, 3H), 1.57 (br, 1H), 3.63 (d, 6.5 Hz, 1H), 4.33 (q, 6.5 Hz, 1H), 6.70-8.00 (m, 9H).
[0070]
[Example 3] Ortho-trifluoromethyl compound / asymmetric reduction-hydrogenolysis
To 3 ml of methanol were added 878 mg (3.02 mmol) of the purified product of optically active imine (3a) prepared in Example 1 and 17.3 mg (2 wt%) of 5% palladium / activated carbon (containing 50 wt% water), and hydrogen pressure Was set to 0.5 MPa and stirred at 60 ° C. for 5 days. The reaction finished solution was filtered through Celite, concentrated, and vacuum dried.
[0071]
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[0072]
To give a crude product of optically active 1- (ortho-trifluoromethylphenyl) ethylamine (5a). The conversion ratio, selectivity at the cleavage position (a: b described above) and optical purity of the crude product were determined by chiral GC, and were 100%, a: b = 1: 99, and 50% ee, respectively.
¹ H-NMR (TMS, CDCl _Three ): 1.41 (d, 6.6 Hz, 3H), 1.56 (br, 2H), 4.56 (q, 6.6 Hz, 1H), 7.33 (t, 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, 7.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, 7.9 Hz, 1 H), 7.74 (d, 7.9 Hz, 1 H).
[0073]
Example 4 Meta-trifluoromethyl compound / dehydration condensation
To 27 ml of toluene, 5.02 g (26.70 mmol, 1 eq) of meta-trifluoromethylphenyl methyl ketone, 3.67 g (30.33 mmol, 1.14 eq) of (S) -1-phenylethylamine and 0.11 g of zinc chloride ( 0.81 mmol, 0.03 eq) was dissolved and heated to reflux for 8 hours, and by-product water was removed by a Dean-Stark tube. The reaction completion solution was washed once with 5% aqueous sodium hydroxide solution, three times with 1.5N aqueous ammonium chloride solution and once with water. The recovered organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and vacuum dried.
[0074]
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[0075]
As a result, 8.22 g of a crude product of the optically active imine (3b) was obtained. The conversion of the crude product was determined by chiral GC and was 96%. The crude product was used for asymmetric reduction without further purification.
¹ H-NMR (TMS, CDCl _Three ): 1.54 (d, 6.6 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.85 (q, 6.6 Hz, 1H), 7.24 (t, 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, 7.8 Hz, 2 H), 7.46 (d, 7.8 Hz, 2 H), 7.49 (t, 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, 8.0 Hz, 1 H) ), 8.03 (d, 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H).
[0076]
[Example 5] Meta-trifluoromethyl compound / asymmetric reduction
In 22 ml of methanol, 8.22 g (25.63 mmol, 1 eq) of the optically active imine (3b) produced in Example 4 was dissolved. After cooling to 0 ° C., 1.07 g of sodium borohydride (28.28). 16 mmol, 1.10 eq) was added and stirred at the same temperature for 6.75 hours. 1N aqueous hydrochloric acid solution is added to the reaction mixture to terminate the reaction, and the mixture is made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution, extracted with toluene, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and vacuum dried.
[0077]
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[0078]
A crude product of an optically active secondary amine (4b) represented by The conversion and diastereomeric ratio of the crude product were determined by chiral GC and were 100% and SS: SR = 86: 14, respectively. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate: n-hexane = 1: 6) to obtain 7.11 g of purified product (yield 95%).
SS ¹ H-NMR (TMS, CDCl _Three ): 1.27 (d, 6.7 Hz, 3 H), 1.28 (d, 6.7 Hz, 3 H), 1.57 (br, 1 H), 3.43 (q, 6.7 Hz, 1 H), 3.57 (q, 6.7 Hz, 1H), 7.14-7.56 (m, 9H).
SR ¹ H-NMR (TMS, CDCl _Three ): 1.35 (d, 6.5 Hz, 3H), 1.36 (d, 6.5 Hz, 3H), 1.57 (br, 1H), 3.76 (q, 6.5 Hz, 1H), 3.82 (q, 6.5 Hz, 1H), 7.14-7.56 (m, 9H).
[0079]
[Example 6] Meta-trifluoromethyl compound / hydrogenolysis
In 1.5 ml of methanol, 440 mg (1.50 mmol) of the purified optically active secondary amine (4b) produced in Example 5 and 8.8 mg (2 wt%) of 5% palladium / activated carbon (containing 50 wt% water) were added. In addition, the hydrogen pressure was set to 0.5 MPa, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 12 hours. The reaction finished solution was filtered through Celite, concentrated, and vacuum dried.
[0080]
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[0081]
To give a crude product of (S) -1- (meta-trifluoromethylphenyl) ethylamine (5b). The conversion rate of the crude product, selectivity at the cleavage position (a: b described above) and optical purity were determined by chiral GC, and were 76%, a: b = 3: 97, and 72% ee, respectively.
¹ H-NMR (TMS, CDCl _Three ): 1.41 (d, 6.7 Hz, 3H), 1.55 (br, 2H), 4.20 (q, 6.7 Hz, 1H), 7.40-7.59 (m, 3H), 7.61 (s, 1H).
[0082]
[Example 7] Para-trifluoromethyl compound / dehydration condensation
To 27 ml of toluene, 5.02 g (26.70 mmol, 1 eq) of para-trifluoromethylphenyl methyl ketone, 3.67 g (30.33 mmol, 1.14 eq) of (S) -1-phenylethylamine and 0.11 g of zinc chloride ( 0.81 mmol, 0.03 eq) was dissolved and heated to reflux for 15 hours, and water produced as a by-product was removed with a Dean-Stark tube. The reaction completion solution was washed once with 5% aqueous sodium hydroxide solution, three times with 1.5N aqueous ammonium chloride solution and once with water. The recovered organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and vacuum dried.
[0093]
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[0084]
As a result, 8.20 g of a crude product of optically active imine (3c) was obtained. The conversion of the crude product was 99% as determined by chiral GC. The crude product was used for asymmetric reduction without further purification.
¹ H-NMR (TMS, CDCl _Three ): 1.54 (d, 6.6 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.85 (q, 6.6 Hz, 1H), 7.24 (t, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, 7.6 Hz, 2H), 7.46 (d, 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, 8.3 Hz, 2H) ).
[0085]
[Example 8] Para-trifluoromethyl compound / asymmetric reduction
In 20 ml of methanol, 8.20 g (26.43 mmol, 1 eq) of the optically active imine (3c) produced in Example 7 was dissolved. After cooling to 0 ° C., 1.06 g of sodium borohydride (27.27). 89 mmol, 1.06 eq) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5.5 hours. 1N aqueous hydrochloric acid solution is added to the reaction mixture to terminate the reaction, and the mixture is made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution, extracted with toluene, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and vacuum dried.
[0086]
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[0087]
A crude product of an optically active secondary amine (4c) represented by The conversion and diastereomeric ratio of the crude product were determined by chiral GC and were 100% and SS: SR = 84: 16, respectively. The crude product was used for hydrogenolysis without further purification.
SS ¹ H-NMR (TMS, CDCl _Three ): 1.27 (d, 6.6 Hz, 3H), 1.29 (d, 6.6 Hz, 3H), 1.59 (br, 1H), 3.45 (q, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (q, 6.6 Hz, 1H), 7.12-7.67 (m, 9H).
SR ¹ H-NMR (TMS, CDCl _Three ): 1.37 (d, 6.8 Hz, 6H), 1.59 (br, 1H), 3.76 (q, 6.8 Hz, 1H), 3.84 (q, 6.8 Hz, 1H), 7.12-7.67 (m, 9H).
[0088]
[Example 9] Para-trifluoromethyl compound / hydrogenolysis
In 1.5 ml of methanol, 440 mg (1.50 mmol) of the crude product of the optically active secondary amine (4c) prepared in Example 8 and 8.8 mg (2 wt%) of 5% palladium / activated carbon (containing 50 wt% water) The hydrogen pressure was set to 0.5 MPa, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 12.7 hours. The reaction finished solution was filtered through Celite, concentrated, and vacuum dried.
[0089]
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[0090]
To give a crude product of (S) -1- (para-trifluoromethylphenyl) ethylamine (5c). The conversion ratio, selectivity at the cleavage position (a: b described above) and optical purity of the crude product were determined by chiral GC, and were 58%, a: b = 3: 97 and 68% ee, respectively.
¹ H-NMR (TMS, CDCl _Three ): 1.40 (d, 6.8 Hz, 3H), 1.60 (br, 2H), 4.19 (q, 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, 8.2 Hz, 2H).
[0091]
【The invention's effect】
Optically active 1- (trifluoromethylmono-substituted phenyl) ethylamine, which is an important intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals, can be produced industrially simply and efficiently.

Claims

General formula [3]
[Wherein Ar represents a phenyl group, or 1 or 2-naphthyl group, and * represents an asymmetric carbon], by asymmetric reduction of the optically active imine represented by the general formula [4]
[Wherein Ar represents a phenyl group, or 1 or 2-naphthyl group, and * represents an asymmetric carbon], which is converted to an optically active secondary amine, and the secondary amine is hydrogenolyzed. Therefore, the formula [5]
[Wherein * represents an asymmetric carbon], a method for producing an optically active 1- (trifluoromethylmono-substituted phenyl) ethylamine.

The optically active imine represented by the general formula [3] according to claim 1 is represented by the formula [1].
A trifluoromethyl mono-substituted phenyl methyl ketone represented by the general formula [2]
[Wherein Ar represents a phenyl group, or 1 or 2-naphthyl group, and * represents an asymmetric carbon] The optical activity obtained by dehydration condensation of an optically active primary amine represented by the formula under acidic conditions The production method according to claim 1, which is imine.

The production method according to claim 1 or 2, wherein the stereochemistry of the compound represented by the general formula [3], [4], [2], or [5] is an R form (or S form).