JP4212466B2 - Method for producing aralkylamine derivative - Google Patents

Description

（式中、Ｘはアルキル基、又はハロゲン原子を示し、ｌは０〜５の整数を示し、ｍは０〜５の整数を示し、ｍ＋ｌは５以下であり、ｍが２以上の時、Ｘは同一でも異なっていてもよい）で表されるベンズアルデヒド誘導体に、トリクロロシラン存在下で、一般式（２）
ＮＨ_２ＣＯＯＲ （２）
（式中、Ｒはアルキル基、又はアラルキル基を示す）で表されるカルバミド酸エステルを反応させて、一般式（５）

（式中、Ｂは水素原子または−ＣＯＯＲ基を示し、Ｒはアルキル基、又はアラルキル基を示し、Ｘはアルキル基、又はハロゲン原子を示し、ｌは０〜５の整数を示し、ｍは０〜５の整数を示し、ｍ＋ｌは５以下であり、ｍが２以上の時、Ｘは同一でも異なっていてもよい）で表されるベンジルアミン誘導体が得られる。
上記構成を有する本発明のアラルキルアミン誘導体の製造方法において、出発原料たる芳香族アルデヒド誘導体は一般に工業的に高収率で入手することが容易である。加えて、この芳香族アルデヒド誘導体の還元的アミノ化反応に供するための反応試薬たるカルバミド酸エステル類とトリクロロシランも、共に工業的に入手容易である。また本発明の製造方法における製造中間体の一態様であるＮ−ベンジルカルバミド酸エステル誘導体は、上記アラルキルアミン誘導体の製造方法において有用であるのみならず新規化合物である。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を詳細に説明する。以下の記載において量比を表す「部」および「％」は、特に断らない限り質量基準とする。
（アラルキルアミン誘導体の製造方法）
本発明のアラルキル誘導体の製造方法においては、上記した一般式（１）
Ａｒ−ＣＨＯ （１）
（式中、Ａｒは芳香族基を示す）で表される芳香族アルデヒド誘導体に、トリクロロシラン存在下で、一般式（２）
ＮＨ_２ＣＯＯＲ （２）
（式中、Ｒはアルキル基、又はアラルキル基を示す）で表されるカルバミド酸エステルを反応させて、一般式（３）
Ａｒ−ＣＨ_２ＮＨ−Ｂ （３）
（式中、Ａｒは芳香族基を示し、Ｂは水素原子または−ＣＯＯＲ基を示し、Ｒはアルキル基、又はアラルキル基を示す）で表されるアラルキルアミン誘導体を得る。
（芳香族基）
本発明においては、トリクロロシラン存在下において、上記一般式（２）で表されるカルバミド酸エステルとの反応が可能である（好ましくは、この反応が芳香族基Ａｒに基づく立体障害および／又は電子的効果によって実質的に妨害されない）限り、芳香族基Ａｒの種類、大きさ、ヘテロ原子の種類および／又は数、不飽和結合の数、置換基の数、等は、特に制限されない。すなわち、この芳香族基Ａｒは多環式芳香族基であってもよく、また単環式芳香族基であってもよい。芳香族基Ａｒは複素環（例えば、Ｏ，Ｓ，Ｎから選ばれる少なくとも１以上（好ましくは１〜３）のヘテロ原子を含む複素環）であってもよい。
該芳香族基としては、アルデヒド基（すなわちＡｒ−ＣＨＯのＣＨＯ基）が結合すべき環としてベンゼン環を有するものが好ましい。
（多環式芳香族基）
芳香族基Ａｒが多環式芳香族基である場合、該多環式芳香族基として使用可能な基の具体例を、以下に列挙する。
例えば、ナフチル基、ビフェニル基、ピリジルフェニル基、ビピリジル基、チエニルフェニル基、フラニルフェニル基、インドリル基、キノリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基等。
この多環式芳香族基Ａｒは、入手容易性の点からは、ベンゼン核と、該ベンゼン環に結合ないし縮合した飽和または不飽和の炭素環または複素環であることが好ましい。このベンゼン環に結合ないし縮合した飽和または不飽和の炭素環または複素環は、３〜８員環（更には４〜７員環）であることが好ましい。Ａｒ−ＣＨＯのアルデヒド基の反応性の点からは、ベンゼン環に結合ないし縮合した飽和または不飽和の炭素環または複素環は、ベンゼン環に対して、電子吸引性の効果を与えるものであることが好ましい。
（単環式芳香族基）
芳香族基Ａｒが単環式芳香族基である場合、該単環式芳香族基として使用可能な基の具体例を、以下に列挙する。
例えば、置換基を有しても良い、フェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基等。
この単環式芳香族基Ａｒは、入手容易性の点からは、ベンゼン核を基本とする基であることが好ましい。Ａｒ−ＣＨＯのアルデヒド基の反応性の点からは、例えばベンゼン環に結合している置換基は、ベンゼン環に対して、電子吸引性の効果を与えるものであることが好ましい。
本発明においては、医薬、農薬等の生理活性物質に好適な中間体を与える点からは、単環式芳香族基Ａｒは、特に、下記の一般式（４）で表されるものであることが好ましい。
（ベンジルアミン誘導体の製造方法）
本発明の一態様たるベンジルアミン誘導体の製造方法においては、上記した一般式（４）
（式中、Ｘはアルキル基、又はハロゲン原子を示し、ｌは０〜５の整数を示し、ｍは０〜５の整数を示し、ｍ＋ｌは５以下であり、ｍが２以上の時、Ｘは同一でも異なっていてもよい）で表されるベンズアルデビド誘導体に、トリクロロシラン存在下で、一般式（２）
ＮＨ_２ＣＯＯＲ （２）
（式中、Ｒはアルキル基、又はアラルキル基を示す）で表されるカルバミド酸エステルを反応させて、上記した一般式（５）
（式中、Ｂは水素原子または−ＣＯＯＲ基を示し、Ｒはアルキル基、又はアラルキル基を示し、Ｘはアルキル基、又はハロゲン原子を示し、ｌは０〜５の整数を示し、ｍは０〜５の整数を示し、ｍ＋ｌは５以下であり、ｍが２以上の時、Ｘは同一でも異なっていてもよい）で表されるベンジルアミン誘導体を得ることができる。
（代表的な態様）
上記ベンジルアミン誘導体を得る際の本発明の代表的な態様を、以下の〔１〕〜〔４〕に示す。
〔１〕一般式（４）

（式中、Ｘはアルキル基、又はハロゲン原子を示し、ｌは０〜５の整数を示し、ｍは０〜５の整数を示し、ｍ＋ｌは５以下であり、ｍが２以上の時、Ｘは同一でも異なっていてもよい）
で表されるベンズアルデヒド誘導体に、酸存在下、トリクロロシランと一般式（２）
ＮＨ_２ＣＯＯＲ （２）
（式中、Ｒはアルキル基、又はアラルキル基を示す）
で表されるカルバミド酸エステルとを反応させて、一般式（５ａ）

（式中、Ｒはアルキル基、又はアラルキル基を示し、Ｘはアルキル基、又はハロゲン原子を示し、ｌは０〜５の整数を示し、ｍは０〜５の整数を示し、ｍ＋ｌは５以下であり、ｍが２以上の時、Ｘは同一でも異なっていてもよい）
で表されるＮ−ベンジルカルバミド酸エステル誘導体を製造した後、脱保護反応させて、一般式（６）

（式中、Ｘはアルキル基、又はハロゲン原子を示し、ｌは０〜５の整数を示し、ｍは０〜５の整数を示し、ｍ＋ｌは５以下であり、ｍが２以上の時、Ｘは同一でも異なっていてもよい）
で表されるベンジルアミン誘導体を得る態様。
〔２〕一般式（４）

（式中、Ｘはアルキル基、又はハロゲン原子を示し、ｌは０〜５の整数を示し、ｍは０〜５の整数を示し、ｍ＋ｌは５以下であり、ｍが２以上の時、Ｘは同一でも異なっていてもよい）
で表されるベンズアルデヒド誘導体に、酸存在下、トリクロロシランと一般式（２）
ＮＨ_２ＣＯＯＲ （２）
（式中、Ｒはアルキル基、又はアラルキル基を示す）
で表されるカルバミド酸エステルとを反応させて、一般式（５）

（式中、Ｒはアルキル基、又はアラルキル基を示し、Ｘはアルキル基、又はハロゲン原子を示し、ｌは０〜５の整数を示し、ｍは０〜５の整数を示し、ｍ＋ｌは５以下であり、ｍが２以上の時、Ｘは同一でも異なっていてもよい）
で表されるＮ−ベンジルカルバミド酸エステル誘導体を得る態様。
〔３〕一般式（７）

（式中、ｎは１〜５の整数を示す）
で表されるトリフルオロメチルベンズアルデヒド誘導体に、酸存在下、トリクロロシランと一般式（２）
ＮＨ_２ＣＯＯＲ （２）
（式中、Ｒはアルキル基、又はアラルキル基を示す）
で表されるカルバミド酸エステルとを反応させて、一般式（８）

（式中、Ｒはアルキル基、又はアラルキル基を示し、ｎは１〜５の整数を示す）で表されるＮ−ベンジルカルバミド酸エステル誘導体を製造した後、脱保護反応させて、一般式（９）

（式中、ｎは１〜５の整数を示す）
で表されるトリフルオロメチルベンジルアミン誘導体を得る態様。
〔４〕一般式（１０）

（式中、Ｒ’はアルキル基を示し、ｎは１〜５の整数を示す）
で表されるＮ−ベンジルカルバミド酸エステル誘導体。
以下、ベンジルアミン誘導体を得る本発明の態様を中心に説明する。
（第１の態様）
まず、上記第１の態様について説明する。この第１の態様においては、一般式（４）で表されるベンズアルデヒド誘導体に、酸存在下、トリクロロシランと一般式（２）で表されるカルバミド酸エステルとを反応させて、一般式（５）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるＮ−ベンジルカルバミド酸エステル誘導体を製造する（以後、この反応を「還元的アミノ化反応」と記載することがある）。その後、このＮ−ベンジルカルバミド酸エステル誘導体をアミノ基の脱保護反応（以下、本明細書では、一般式（５）で表されるＮ−ベンジルカルバミド酸エステル誘導体中のウレタン構造を分解することによって１級アミノ基を生成する反応のことを単に「脱保護反応」と記載することがある）に供して、一般式（６）で表されるベンジルアミン誘導体を得る。
（ベンズアルデヒド誘導体）
本発明の一態様において原料として用いるべき、一般式（４）で表されるベンズアルデヒド誘導体について説明する。
上記した一般式（４）中、Ｘはアルキル基、又はハロゲン原子を示す。Ｘがアルキル基である場合、該アルキル基は、入手の容易性の点からは、炭素数１〜６（以下、置換基の炭素数に関しては、この場合には「Ｃ_１〜Ｃ_６」の様に略記する）の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であることが好ましい。より具体的には、このようなＣ_１〜Ｃ_６アルキル基として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、及びｎ−ヘキシル基等を例示することができる。
また、一般式（４）中、Ｘがハロゲン原子である場合には、該ハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を例示することができ、
上記一般式（４）中、ｌは０〜５の整数（より好ましくは０〜２の整数）を示し、ｍは０〜５の整数（より好ましくは０〜３の整数）を示し、ｍ＋ｌは５以下であり、ｍが２以上の時、Ｘは同一でも異なっていてもよい。
（ベンズアルデヒド誘導体の例）
上記のようなＸ、ｌ、ｍを有する一般式（４）で表されるベンズアルデヒド誘導体としては、例えばベンズアルデヒド、４−メチルベンズアルデヒド、２−フルオロベンズアルデヒド、３−フルオロベンズアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、２−クロロベンズアルデヒド、３−クロロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、２，４−ジクロロベンズアルデヒド、３，４−ジクロロベンズアルデヒド、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、４−クロロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２，３，６−トリス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２，４，６−トリス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２，３，４，６−テトラキス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド等を挙げることができる。
これらの一般式（４）で表されるベンズアルデヒド誘導体を得る方法は特に制限されないが、例えば、ケミーシェ ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）１２９巻、２３３（１９９６）に記載の、対応するハロゲノベンゼン誘導体をグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応によりホルミル化する方法等により、容易に製造することができる。
（カルバミド酸エステル）
次に、一般式（２）中で示されるカルバミド酸エステルについて説明する。本発明において、このカルバミド酸エステルは、通常は、原料たるベンズアルデヒド誘導体を還元的アミノ化する際のＮ源として機能する。
一般式（２）中のＲはアルキル基、又はアラルキル基を示す。Ｒのアルキル基としては、入手の容易性の点からは、Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であることが好ましい。このようなＣ_１〜Ｃ_６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、より具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、及びｎ−ヘキシル基等を例示することができる。
他方、Ｒのアラルキル基としては、ベンジル基、２−クロロフェニルメチル基、４−クロロフェニルメチル基、４−メチルフェニルメチル基等を例示することができる。
上記のようなＲを有する一般式（２）で表されるカルバミド酸エステル類としては、例えばカルバミド酸メチル、カルバミド酸エチル、カルバミド酸ｎ−プロピル、カルバミド酸ｎ−ブチル、カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル、カルバミド酸ベンジル等を挙げることができる。
一般式（２）で表されるカルバミド酸エステル類の使用量としては、一般式（１）で表される芳香族アルデヒド（例えばベンズアルデヒド）誘導体１モルに対して、一般式（２）で表されるカルバミド酸エステル類が、通常１〜３モルの範囲であることが好ましく、更には１．０〜１．５モルの範囲であることが好ましい。
（還元的アミノ化反応）
一般式（１）で表される芳香族アルデヒド（例えばベンズアルデヒド）誘導体と一般式（２）で表されるカルバミド酸エステル類、及びトリクロロシランとの反応により、一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキル（例えばＮ−ベンジル）カルバミド酸エステル誘導体を得る反応（還元的アミノ化反応）について説明する。この還元的アミノ化反応は、通常は酸存在下で行うことが好ましい。
この還元的アミノ化反応に用いる酸としては、例えば硫酸等の鉱酸；およびメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸の有機スルホン酸及びトリフルオロ酢酸等のカルボン酸を包含する、有機酸を挙げることができる。反応収率、選択性の点からは、有機酸を使用することが好ましく、中でもトリフルオロ酢酸を使用することが特に好ましい。
上記したような酸は、必要に応じて２種以上を混用（組合せないしは混合）することができる。この酸の使用量としては、一般式（１）で表される芳香族アルデヒド（例えばベンズアルデヒド）誘導体１モルに対して、通常は１．０〜１０．０モルの範囲であることが好ましく、更には２．０〜７．０モルの範囲であることが好ましい。
（還元剤）
本発明における還元的アミノ化反応で用いる還元剤はトリクロロシランである。その使用量は、一般式（１）で表される芳香族アルデヒド（例えばベンズアルデヒド）誘導体１モルに対して１．０〜５．０モルの範囲であることが好ましく、更には１．２〜３．０モルの範囲であることが好ましい。
本発明においては、このトリクロロシランの使用により、副生成物（例えば、原料のアルデヒド基が単に還元されたアルコール誘導体）の生成を抑制することが容易となる。本発明においては、このようなアルコール誘導体の生成を、原料たるアルデヒド誘導体を基準とする収率で、１％以下（更には０．５％以下）に抑制することができる。このような副生成物たるアルコール誘導体の生成量をａモルとし、目的生成物たるアラルキル（例えばベンジル）アミン誘導体（一般式（３）においてＢ＝Ｈ）および／又はカルバミド酸エステル（一般式（３）においてＢ＝ＣＯＯＲ）の合計生成量をｂモルとした場合に、本発明の製造方法においては、粗生成物におけるこれらの比（ａ／ｂ）を０．０１以下（更には０．００５以下）とすることが容易である。
（脱水剤）
本発明の還元的アミノ化反応では水が生成するため、反応系に脱水剤を共存させることが好ましい。還元剤たるトリクロロシラン自体を、この脱水剤として機能させる事もできる。トリクロロシランに脱水剤をも兼用させる場合には、トリクロロシランの使用量は一般式（１）で表される芳香族アルデヒド（例えばベンズアルデヒド）誘導体１モルに対して、２．０〜４．０モル（更には２．０〜３．０モル）の範囲であることが好ましい。
この還元的アミノ化反応においては、上記したように還元剤たるトリクロロシラン自体を脱水剤としても機能させる方法の他、トリクロロシランとは別の脱水剤を共存させる方法を採用することもできる。このような態様における「別の脱水剤」としては、目的とする反応を実質的に阻害しない限り特に制限されないが、アセチルクロライド等の酸クロライド類、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物やトリメチルクロロシラン等のトリアルキルハロゲノシラン類を脱水剤として使用することが好ましい。この「別の脱水剤」の使用量としては、一般式（１）で表される芳香族アルデヒド（例えばベンズアルデヒド）誘導体１モルに対して、１．０〜５．０モルの範囲であることが好ましく、更には１．０〜２．０モルの範囲であることが好ましい。
（溶媒）
本発明における還元的アミノ化反応は無溶媒で実施することも可能であるが、必要に応じて溶媒を使用することもできる。溶媒を用いる場合、該溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることが出来る。使用すべき溶媒としては、還元的アミノ化反応に実質的に不活性な溶媒を、特に制限なく使用することができる。
このような溶媒としては、例えば芳香族炭化水素系溶媒、具体的にはトルエン、キシレン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等；脂肪族炭化水素系溶媒、具体的にはｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−デカン等、を例示することができる。回収ないし再利用が容易で、通常は工業的スケールでの実施において比較的に安全な、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒の使用が好ましい。
溶媒の使用量としては、反応系の攪拌が充分にできる量である限り特に制限されないが、一般式（１）で表される芳香族アルデヒド（例えばベンズアルデヒド）誘導体１モルに対して、１０００ｍｌ以下の範囲であることが好ましく、更には５００ｍｌ以下の範囲であることが好ましい。他方、容器効率、反応性、攪拌容易性の点からは、この溶媒の使用量は、１００ｍｌ以上の範囲であることが好ましく、更には２００ｍｌ以上であることが好ましい。
上記還元的アミノ化反応の反応温度は−１０〜１００℃の範囲であることが好ましく、更には０〜６０℃の範囲であることが好ましい。反応時間は０．１〜８時間の範囲であることが好ましい。この還元的アミノ化反応は、通常は常圧下に行うことができ、通常は加圧する必要はない。しかしながら、必要に応じて加圧してもよい。
（反応方法）
還元的アミノ化反応の反応方法は、実質的なアミノ化が可能である限り特に制限されない。工業的規模での実施における安全性の点からは、一般式（１）で表される芳香族アルデヒド（例えばベンズアルデヒド）誘導体、一般式（２）で表されるカルバミド酸エステル、トリフルオロ酢酸等の酸（及び溶媒を使用する場合にはその溶媒）の混合溶液中に、トリクロロシランを滴下する方法；又は一般式（１）で表される芳香族アルデヒド誘導体、一般式（２）で表されるカルバミド酸エステル（及び溶媒を使用する場合にはその溶媒）の混合溶液中に、トリクロロシラン及びトリフルオロ酢酸等の酸を滴下する方法が、還元的アミノ化反応の反応方法として好ましい。
（Ｎ−ベンジルカルバミド酸エステル誘導体）
本発明の一態様の方法により製造できる一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキル（例えばＮ−ベンジル）カルバミド酸エステル誘導体としては、例えばＮ−ベンジルカルバミド酸メチル、Ｎ−（４−メチルベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（２−フルオロベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（３−フルオロベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（４−フルオロベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（２−クロロベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（３−クロロベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（４−クロロベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸ベンジル、Ｎ−［４−クロロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［４−クロロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［２，３，６−トリス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，３，６−トリス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［２，４，６−トリス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，４，６−トリス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［２，３，４，６−テトラキス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，３，４，６−テトラキス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル等を例示することができる。
上記還元的アミノ化反応で得られた、一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキル（例えばＮ−ベンジル）カルバミド酸エステル誘導体は、未精製のまま、次のアミノ基の脱保護反応を実施してもよく、また、必要に応じて、再結晶等の常法による精製工程を行った後に次工程に用いることもできる。
（脱保護反応）
次に、上記した一般式（３）で表されるアラルキル（例えばＮ−ベンジル）カルバミド酸エステル誘導体（Ｂ＝ＣＯＯＲ）のアミノ基の脱保護反応による、一般式（３）（Ｂ＝Ｈ）で表されるアラルキル（例えばベンジル）アミン誘導体を得る反応について説明する。
このようなアミノ基の脱保護反応に使用すべき試薬、反応方法、反応条件等は特に制限されない。該脱保護反応としては、例えば、ペプチド合成の分野において良く知られているウレタン型保護基で保護されたアミノ基の脱保護によるアミノ化反応を含む、一般的な一級アミンのカルバミド酸エステル保護基の脱保護反応が適用可能である。ここで云う「脱保護反応」とは、一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキルカルバミド酸エステル誘導体中のウレタン構造を分解することによって１級アミノ基を生成する反応のことである。
このような脱保護反応に包含される反応としては、より具体的には例えば、加水分解反応、加アルコール分解反応、酸分解反応、及び接触水素添加反応等を例示できる。以下、これらの反応について説明するが、本発明における脱保護反応としては、これらの例示する反応に限定されるものではなく、公知の、ウレタン構造を分解することによる１級アミノ基の生成反応を特に制限なく適用できる。
（加水分解反応）
この脱保護反応の加水分解反応は、酸性条件、アルカリ条件のいずれの条件でも実施可能であるが、反応性や後処理の簡便さの点からは、アルカリ条件での加水分解が一般的で好ましい。
アルカリ条件での加水分解反応で使用する塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物を使用できる。塩基の使用量としては、一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキルカルバミド酸エステル誘導体１モルに対し、１〜２０モルの範囲であることが好ましく、更には２〜１０モルの範囲であることが好ましい。
他方、酸性条件での加水分解反応に用いる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、又は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸が使用できる。酸の使用量は、一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキルカルバミド酸エステル誘導体１モルに対し１〜２０モルの範囲であることが好ましく、更には２〜１０モルの範囲であることが好ましい。
上記の加水分解反応において使用する水の量は特に制限されないが、例えば一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキルカルバミド酸エステル誘導体１モルに対し、２０００ｍｌ以下の範囲であることが好ましく、更には１０００ｍｌ以下であることが好ましい。他方、容器効率や反応性の点からは、水の量は、一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキルカルバミド酸エステル誘導体１モルに対し、１００ｍｌ以上の範囲であることが好ましく、更には２００ｍｌ以上であることが好ましい。
使用する溶媒は、加水分解反応の「試薬」たる水が溶媒を兼ねることができるが、必要に応じて、当該反応に不活性な溶媒を使用してもかまわない。このような「不活性な」溶媒としては、例えばアルコール系溶媒、具体的にはメタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコール等；脂肪族カルボン酸、具体的には蟻酸、酢酸、プロピオン酸等；芳香族炭化水素系溶媒、具体的にはトルエン、キシレン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等を例示することができる。このような「不活性な」溶媒の使用量は、一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキルカルバミド酸エステル誘導体１モルに対し、２０００ｍｌ以下の範囲であることが好ましく、更には１０００ｍｌ以下の範囲であることが好ましい。他方、容器効率や反応性の点からは、「不活性な」溶媒の量は、一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキルカルバミド酸エステル誘導体１モルに対し、１００ｍｌ以上の範囲であることが好ましく、更には２００ｍｌ以上の範囲であることが好ましい。
上記の加水分解反応の反応温度としては、３０〜１８０℃の範囲であることが好ましく、更には５０〜１２０℃の範囲であることが好ましい。又、反応時間は１〜２０時間の範囲であることが好ましい。この反応は常圧下に行うことができるが、必要に応じて、加圧して行っても良い。
（加アルコール分解反応）
次に、脱保護反応の加アルコール分解反応について説明する。脱保護反応の加アルコール分解反応は、反応性や後処理の簡便さの点からは、アルカリ条件で行うことが一般的で好ましい。
アルカリ条件での加アルコール分解反応で使用するアルカリとしては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドを挙げることができる。アルカリの使用量としては、一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキルカルバミド酸エステル誘導体１モルに対し、１〜２０モルの範囲であることが好ましく、更には２〜１０モルの範囲であることが好ましい。
上記の加アルコール分解反応に使用するアルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の炭素数１〜６の低級アルコールが一般的であり、その使用量は、一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキルカルバミド酸エステル誘導体１モルに対し、２０００ｍｌ以下の範囲であることが好ましく、更には１０００ｍｌ以下の範囲であることが好ましい。
この加アルコール分解反応における溶媒は、通常はアルコールが溶媒を兼ねるので必ずしも必要ではない。必要に応じて、「他の溶媒」として、当該反応に不活性な溶媒を使用してもかまわない。このような「他の溶媒」としては、例えば芳香族炭化水素系溶媒、具体的にはトルエン、キシレン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等を例示することができる。この「他の溶媒」使用量は、一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキルカルバミド酸エステル誘導体１モルに対し、２０００ｍｌ以下の範囲であることが好ましく、更には１０００ｍｌ以下の範囲であることが好ましい。
上記の加アルコール分解反応の反応温度としては、３０〜１８０℃の範囲であることが好ましく、更には５０〜１２０℃の範囲であることが好ましい。又、反応時間は１〜２０時間の範囲で、反応は常圧下に行うことができるが、必要に応じて、加圧して行っても良い。
（酸分解反応）
続いて、脱保護反応の酸分解反応について説明する。脱保護反応の酸分解反応は、一般式（３）で表されるカルバミド酸エステルのＲが例えばｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等の、酸で容易に分解する基である場合に好適に適用できる。
この酸分解反応に用いる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸；蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪族カルボン酸；或いはメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸を挙げることができるが、トリフルオロ酢酸を用いる方法が一般的で好ましい。この酸の使用量は、一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキルカルバミド酸エステル誘導体１モルに対し、１〜２０モルの範囲であることが好ましく、更には２〜１０モルの範囲であることが好ましい。
上記の酸分解反応に使用する溶媒は、通常は、酸分解反応に用いる酸（トリフルオロ酢酸等）が溶媒を兼ねることができるが、必要に応じて、「他の溶媒」として当該反応に不活性な溶媒を使用してもかまわない。このような「他の溶媒」としては、例えばアルコール系溶媒、具体的にはメタノール、エタノール、２−プロパノール等；脂肪族カルボン酸、具体的には蟻酸、酢酸、プロピオン酸等；芳香族炭化水素系溶媒、具体的にはトルエン、キシレン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等を例示することができる。「他の溶媒」の使用量としては一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキルカルバミド酸エステル誘導体１モルに対し、２０００ｍｌ以下の範囲であることが好ましく、更には１０００ｍｌ以下の範囲であることが好ましい。
上記の酸分解反応の反応温度としては、３０〜１８０℃の範囲であることが好ましく、更には５０〜１００℃の範囲であることが好ましい。反応時間は１〜２０時間の範囲で、反応は常圧下に行うことができ、通常は加圧する必要はないが、必要に応じて加圧してもよい。
（接触水素添加反応）
最後に、脱保護反応の接触水素添加反応について説明する。脱保護反応の接触水素添加反応は、一般式（３）で表されるカルバミド酸エステルのＲが例えばベンジル基のようなアラルキル基の場合に適用できる。
このような接触水素添加反応反は、通常は金属触媒を使用する。使用すべき触媒は、接触水素添加反応に使用可能な触媒であれば特に限定されることはない。例えば、活性炭担持パラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）、シリカ担持パラジウム触媒等のパラジウム系触媒；活性炭担持白金触媒、シリカ担持白金触媒等の白金系触媒；ラネーニッケル、ラネーコバルト等のラネー触媒等を挙げることができる。工業的な使用においては、入手容易性の点からは、活性炭担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）が一般的に好ましい。金属触媒の使用量は、一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるＮ−ベンジルカルバミド酸エステル誘導体１モルに対し０．００００１〜０．０５グラム原子の範囲であることが好ましく、更には０．００１〜０．０２グラム原子の範囲であることが好ましい。
この接触水素添加反応に使用する溶媒としては、当該反応に不活性な溶媒を特に制限なく使用することができる。このような溶媒としては、例えばアルコール系溶媒、具体的にはメタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール等；脂肪族アルキルエステル系溶媒、具体的には酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等；芳香族炭化水素系溶媒、具体的にはトルエン、キシレン等、を例示することができる。この溶媒の使用量としては、一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるＮ−ベンジルカルバミド酸エステル誘導体１モルに対し６０００ｍｌ以下の範囲であることが好ましく、更には３０００ｍｌ以下であることが好ましい。
接触水素添加反応に用いる水素は、通常は水素単独で使用することができるが、必要に応じて窒素、ヘリウム、アルゴン等の反応に不活性なガスで水素を希釈して用いることもできる。反応時の好ましい水素分圧としては、通常、０．０１ＭＰａ〜１０ＭＰａの範囲を例示することができる。
上記の接触水素添加反応の反応温度は−１０〜１８０℃の範囲であることが好ましく、更には０〜１００℃の範囲であることが好ましい。又、反応時間は１〜６０時間の範囲であることが好ましい。
（一部反応の進行）
本発明の方法においては、一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキル（例えばＮ−ベンジル）カルバミド酸エステル誘導体の構造によっては、前記還元的アミノ化反応終了時に、還元的アミノ化反応の反応条件下で、既に一部、脱保護反応が進行することにより、目的物たる一般式（３）（Ｂ＝Ｈ）で表されるアラルキルアミン誘導体が生成し、これを回収できる場合がある（例えば、一般式（３）におけるＲがｔｅｒｔ−ブチル基やベンジル基の場合等）。このような場合に、一般式（３）（Ｂ＝Ｈ）で表されるアラルキルアミン誘導体と共存して、なお残存する一般式（３）（Ｂ＝ＣＯＯＲ）で表されるアラルキルカルバミド酸エステル誘導体を更に上記したように脱保護反応することにより一般式（３）（Ｒ＝Ｈ）で表されるベンジルアミン誘導体まで導き、還元的アミノ化反応終了時に既に生成していた一般式（３）（Ｒ＝Ｈ）で表されるアラルキルアミン誘導体と合わせることによって、目的物の製造とするような方法も、本発明の方法に包含される。
（ベンジルアミン誘導体）
本発明の方法により得られる一般式（３）（Ｒ＝Ｈ）で表されるアラルキルアミン（例えばベンジルアミン）誘導体としては、例えばベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン、２−フルオロベンジルアミン、３−フルオロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、３−クロロベンジルアミン、２，４−ジクロロベンジルアミン、３，４−ジクロロベンジルアミン、４−クロロベンジルアミン、２−トリフルオロメチルベンジルアミン、３−トリフルオロメチルベンジルアミン、４−トリフルオロメチルベンジルアミン、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルアミン、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン、２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミン、２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン、４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミン、２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、４−クロロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、２，３，６−トリス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、２，４，６−トリス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、２，３，４，６−テトラキス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン等を挙げることができる。
得られた一般式（３）（Ｒ＝Ｈ）で表されるアラルキルアミン誘導体は必要に応じ、精留、再結晶等の精製工程を行っても良い。再結晶は、必要に応じて、結晶化の容易な無機酸、及び有機酸塩等に誘導して行う事も可能である。
（Ｎ−ベンジルカルバミド酸エステル誘導体）
また、本発明の方法の一態様における中間体である一般式（５）で表される化合物のうち、ｍが０であり、ｌが１〜５の整数であり、Ｒがアルキル基である化合物、即ち、前記一般式（１０）で表されるＮ−ベンジルカルバミド酸エステル誘導体は、新規化合物である。一般式（１０）で表されるＮ−ベンジルカルバミド酸エステル誘導体（本発明の化合物）としては、例えばＮ−（２−トリフルオロメチルベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−［２，３，６−トリス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，３，６−トリス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［２，４，６−トリス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，４，６−トリス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル、Ｎ−［２，３，４，６−テトラキス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル、Ｎ−［２，３，４，６−テトラキス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸エチル等を例示することができる。
実施例
次に、実施例、比較例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において使用した機器分析の条件は、以下の通りである。
融点：ＭＥＴＴＬＥＲ社製、商品名 ＦＰ−６２を用いて分析した。
ＭＳ：ＨＥＷＬＥＴＴ−ＰＡＣＫＡＲＤ社製、商品名 ＨＰ ６８９０を用いて分析した。
ＩＲ：ＪＡＳＣＯ（日本分光）社製、商品名 ＦＴ／ＩＲ−４２０を用いて分析した。
ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）：島津社製、商品名 ＧＣ１７００を用いて分析した。ＧＣ分析の詳しい条件は、以下の通りである。
＜ＧＣ分析条件＞
使用カラム：Ｊ＆Ｗ社製、商品名 ＤＢ−１７（内径０．２５ｍｍ、長さ２５ｍ、膜厚０．２５μｍ）
カラム槽温度：５０℃（５ｍｉｎ保持）→昇温（１０℃／ｍｉｎ）→２８０℃
注入量：１μｌ
注入口温度：２５０℃
検出器：ＦＩＤ（検出器温度２８０℃）
データ処理：島津社製、商品名 Ｃ−Ｒ８Ａ（各々のピーク面積の比から量比を計算した）
実施例１
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造）
反応容器（Ｓｈｉｂａｔａ社製、容量１００ミリリットル）中で、メカニカルスターラーによる攪拌下（回転数：約４００ｒｐｍ）に、窒素雰囲気下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド６．１０ｇ（０．０２５ｍｏｌ）、カルバミド酸メチル１．８８ｇ（０．０２５ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸５．８ｇ（０．０５ｍｏｌ）、及びトルエン４．６ｍｌを入れ、得られた混合物にトリクロロシラン７．１１ｇ（０．０５２５ｍｏｌ）を１０℃にて２０分間かけて滴下した。
トリクロロシランの滴下終了後、反応系を攪拌下（回転数：約４００ｒｐｍ）に２０〜２５℃にて３時間熟成した後、トルエン３０ｍｌを加えた。更に、得られた混合物から、トリフルオロ酢酸３．５ｇを減圧蒸留（３５〜４２℃／２１．５ＫＰａ）することにより回収した。
トリフルオロ酢酸回収後に得られた残渣にトルエン３０ｍｌ、水５ｍｌを加え、２３％水酸化ナトリウム水溶液２２．８ｇ（０．１３ｍｏｌ）を３０℃にて滴下した。水酸化ナトリウム水溶液の滴下終了後、攪拌下（回転数：約４００ｒｐｍ）に２５℃にて３０分間熟成した後、分液し、有機層を得た。また、分液により得られた水層をトルエン３０ｍｌで２回抽出し、得られたトルエン層を先に得た有機層と合わせた後、減圧濃縮し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル７．１ｇを収率９４．３％で得た［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド基準］。
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチルの物性）
融点：９９．８〜１００．２℃
（確認データ） ＭＳ ｍ／ｚ：３０１（Ｍ^＋）
３００ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値；３．７４（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄ，６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），７．７４〜７．７９（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ^−１）３３３１，１６９３，１５４３，１３８６，１３５８，１２９８，１２６１，１１７０，１１２７，１０６１，９０５，８９１，７０９，６８５
続いて、反応容器（Ｓｈｉｂａｔａ社製、容量１００ミリリットル）中で、メカニカルスターラーによる攪拌下（回転数：約４００ｒｐｍ）に、上記で得たＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル７．１ｇ（０．０２４ｍｏｌ）に４８％水酸化ナトリウム水溶液２０．８ｇ（０．２５ｍｏｌ），メタノール１０ｇ、水１４．２ｇを加え、加熱還流下、４．５時間熟成した。熟成終了後、エバポレーターによりメタノールを回収し、トルエン抽出を行った。得られたトルエン層をガスクロマトグラフィーにより分析した。
目的とする３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンは５．１ｇ（０．０２１ｍｏｌ）、収率８４．０％［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド基準］で生成していた。
実施例２
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造）
反応容器中で攪拌しつつ、窒素雰囲気下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド０．６１ｇ（０．００２５ｍｏｌ）、カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３０ｇ（０．００２５ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸０．５７ｇ（０．００５ｍｏｌ）、及びトルエン１．３ｍｌを加え、更にトリクロロシラン０．７１ｇ（０．００５２５ｍｏｌ）を１０℃にて１０分間かけて滴下した。
滴下終了後、２０〜２５℃にて攪拌下１時間熟成した後、ガスクロマトグラフィーで反応液を分析したところ、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが６９．５％、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルが２３．８％の組成で生成していた。更に、反応液を２０〜２５℃にて１２時間攪拌し、熟成した。
続いて反応系にトリフルオロ酢酸１．３ｇ、水３ｇを加え、２０〜２５℃にて５時間熟成した後、２３％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３以上とし、トルエン抽出を行った。得られたトルエン層をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、目的とする３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが０．５５ｇ（０．００２２６ｍｏｌ）、収率９０．４％［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド基準］で生成していた。
実施例３
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造）
反応容器中で攪拌しつつ、窒素雰囲気下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド１．２１ｇ（０．００５ｍｏｌ）、カルバミド酸ベンジル０．７６ｇ（０．００５ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸３．７１ｇ（０．０３２５ｍｏｌ）を加え、トリクロロシラン１．４２ｇ（０．０１０５ｍｏｌ）を１０℃にて１０分間かけて滴下した。滴下終了後、攪拌下に２０〜２５℃にて４時間熟成した後、この反応液を水にあけることによって結晶を析出させた。得られた結晶を、濾過、水洗した後、単離した。結晶を単離した後の濾液の水層に２３％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３以上としてから酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが収率２２．１％で生成していた［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド基準］。
一方、先に濾別した結晶を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、２３％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３以上とし、室温にて３０分間攪拌した後、分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸ベンジル１ｇを得た。これを酢酸エチル３ｍｌに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（活性炭担持パラジウム触媒）１０ｍｇを加えて、水素を充填したバルーンをとり付けたフラスコ中で常圧、室温にて水素添加還元反応を４８時間行った。
反応終了後、触媒（Ｐｄ／Ｃ）を濾去して得られた濾液から溶媒を留去し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを収率５３．６％で得た（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド基準）。先に結晶を濾別した際に得られた水層に含まれていた生成物と合わせて、合計７５．７％の収率で３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得た［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド基準］。
実施例４
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチルの製造）
反応容器中で攪拌しつつ、窒素雰囲気下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド６．１０ｇ（０．０２５ｍｏｌ）、カルバミド酸メチル１．８８ｇ（０．０２５ｍｏｌ）、塩化アセチル１．９６ｇ（０．０２５ｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸１８．２ｇ（０．１６ｍｏｌ）を加え、トリクロロシラン４．４ｇ（０．０３２５ｍｏｌ）を１０℃にて２０分間かけて滴下した。滴下終了後、攪拌下に２０〜２５℃にて１時間熟成した後、実施例１と同様の後処理を行い、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル７．１８ｇを収率９５．４％で得た［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド基準］。このものは実施例１に準じて脱保護反応することによって、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンに変換できる。
実施例５
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチルの製造）
反応容器中で攪拌しつつ、窒素雰囲気下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド６．１０ｇ（０．０２５ｍｏｌ）、カルバミド酸メチル１．８８ｇ（０．０２５ｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸１８．２ｇ（０．１６ｍｏｌ）を加え、トリクロロシラン７．１１ｇ（０．０５２５ｍｏｌ）を１０℃にて２０分間かけて滴下した。滴下終了後、攪拌下に２０〜２５℃にて１時間熟成した後、実施例１と同様の後処理を行い、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチル７．１６ｇを収率９５．２％で得た［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド基準］。このものは実施例１に準じて脱保護反応することによって、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンに変換できる。
実施例６
（Ｎ−（３−フルオロベンジル）カルバミド酸メチルの製造）
反応容器中で攪拌しつつ、窒素雰囲気下、３−フルオロベンズアルデヒド３．１ｇ（０．０２５ｍｏｌ）、カルバミド酸メチル１．８８ｇ（０．０２５ｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸１８．２ｇ（０．１６ｍｏｌ）を加え、トリクロロシラン７．１１ｇ（０．０５２５ｍｏｌ）を１０℃にて２０分間かけて滴下した。滴下終了後、攪拌下に２０〜２５℃にて１時間熟成した後、実施例１と同様の後処理を行い、Ｎ−（３−フルオロベンジル）カルバミド酸メチル４．４ｇを収率９７．０％で得た［３−フルオロベンズアルデヒド基準］。
このようにして得られたＮ−（３−フルオロベンジル）カルバミド酸メチルは、実施例１に準じて脱保護反応することによって、３−フルオロベンジルアミンに変換できる。
実施例７
（Ｎ−（４−クロロベンジル）カルバミド酸メチルの製造）
反応容器中で攪拌しつつ、窒素雰囲気下、４−クロロベンズアルデヒド０．７０ｇ（０．００５ｍｏｌ）、カルバミド酸メチル０．３８ｇ（０．００５ｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸３．７ｇ（０．０３２５ｍｏｌ）を加え、氷浴中で冷却し、トリクロロシラン１．４２ｇ（０．０１０５ｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、攪拌下に２０〜２５℃にて１時間熟成した後、実施例１と同様の後処理を行い、Ｎ−（４−クロロベンジル）カルバミド酸メチル０．９８ｇを収率９８．６％で得た［４−クロロベンズアルデヒド基準］。
このようにして得られたＮ−（４−クロロベンジル）カルバミド酸メチルは実施例１に準じて脱保護反応することによって、４−クロロベンジルアミンに変換できる。
実施例８
（Ｎ−ベンジルカルバミド酸メチルの製造）
反応容器中で攪拌しつつ、窒素雰囲気下、ベンズアルデヒド０．５３ｇ（０．００５ｍｏｌ）、カルバミド酸メチル０．３８ｇ（０．００５ｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸３．７ｇ（０．０３２５ｍｏｌ）を加え、氷浴中で冷却し、トリクロロシラン１．４２ｇ（０．０１０５ｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、２０〜２５℃にて２．５時間熟成した後、実施例１と同様の後処理を行い、Ｎ−ベンジルカルバミド酸メチル０．８０ｇを収率９７．４％で得た［ベンズアルデヒド基準］。
このようにして得られたＮ−ベンジルカルバミド酸メチルは実施例１に準じて脱保護反応することによって、ベンジルアミンに変換できる。
実施例９
（Ｎ−（４−メチルベンジル）カルバミド酸メチルの製造）
反応容器中で攪拌しつつ、窒素雰囲気下、４−メチルベンズアルデヒド０．７０ｇ（０．００５ｍｏｌ）、カルバミド酸メチル０．３８ｇ（０．００５ｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸３．７ｇ（０．０３２５ｍｏｌ）を加え、氷浴中で冷却し、トリクロロシラン１．４２ｇ（０．０１０５ｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、攪拌下に２０〜２５℃にて１時間熟成した後、実施例１と同様の後処理を行い、Ｎ−（４−メチルベンジル）カルバミド酸メチル０．７４ｇを収率８２．８％で得た［４−メチルベンズアルデヒド基準］。
このようにして得られたＮ−（４−メチルベンジル）カルバミド酸メチルは実施例１に準じて脱保護反応することによって、４−メチルベンジルアミンに変換できる。
実施例１０
（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチルの製造）
反応容器中で攪拌しつつ、窒素雰囲気下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド０．４８ｇ（０．００２ｍｏｌ）、カルバミド酸メチル０．１５ｇ（０．００２ｍｏｌ）、メタンスルホン酸０．７７ｇ（０．００８ｍｏｌ）及びトルエン１ｍｌを加え、氷浴中で冷却し、トリクロロシラン０．５７ｇ（０．００４２ｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、攪拌下に２０〜２５℃にて１時間熟成した。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチルが収率８１．８％［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド基準］で生成していた。
このようにして得られたＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバミド酸メチルは実施例１に準じて脱保護反応することによって、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンに変換できる。
実施例１１
（３，４−ジクロロベンジルアミンの製造）
反応容器中で攪拌しつつ、窒素雰囲気下、３，４−ジクロロベンズアルデヒド１．７５ｇ（０．０１ｍｏｌ）、カルバミド酸メチル０．７５ｇ（０．０１ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸２．２８ｇ（０．０２ｍｏｌ）、及びトルエン５ｍｌを加え、氷浴中で冷却し、トリクロロシラン２．８４ｇ（０．０２１ｍｏｌ）を１０℃にて５分間かけて滴下した。滴下終了後、攪拌下に２０〜２５℃にて３時間熟成した後、反応液を氷浴中で冷却し、水２０ｍｌを１０分間かけて滴下した。その後、２３％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３以上とし、トルエン抽出を３回行った。得られたトルエン層を減圧濃縮し、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）カルバミド酸メチル２．３１ｇを収率９８．６％で得た［３，４−ジクロロベンズアルデヒド基準］。
続いて、上記で得たＮ−（３，４−ジクロロベンジル）カルバミド酸メチル２．３１ｇ（０．００９９ｍｏｌ）、２３％水酸化ナトリウム水溶液１７．４ｇ（０．１０ｍｏｌ），メタノール１６ｇを加え、加熱還流下、攪拌下に１０時間熟成した。熟成終了後、メタノールを回収し、トルエン抽出を行った。得られたトルエン層をガスクロマトグラフィーにより分析した。目的とする３，４−ジクロロベンジルアミンは１．７０ｇ（０．００９７ｍｏｌ）、収率９６．６％［３，４−ジクロロベンズアルデヒド基準］で生成していた。
産業上の利用可能性
上述したように本発明によれば、工業的スケールにおいても実施が容易なアラルキルアミン誘導体の新規な製造法が提供される。本発明の方法によれば、工業的スケールでの実施に当たっても、安全で、且つ特殊な設備を必須とせずに、簡便なプロセスでアラルキルアミン誘導体を製造できため、本発明の方法は工業的な利用価値が非常に高い。
また、本発明の方法によれば、有用な中間体であるＮ−ベンジルカルバミド酸エステル誘導体が提供される。Technical field
The present invention relates to a novel method for producing an aralkylamine derivative. The aralkylamine derivatives obtained by the present invention are useful as intermediates for producing physiologically active substances such as pharmaceuticals and agricultural chemicals.
Background art
Aralkylamine derivatives such as 3,5-bistrifluoromethylbenzylamine are known to be useful as intermediates for producing physiologically active substances such as pharmaceuticals and agricultural chemicals.
As a method for producing such an aralkylamine (eg, benzylamine) derivative typified by 3,5-bistrifluoromethylbenzylamine, a method in which 3,5-bistrifluoromethylbenzonitrile is catalytically hydrogenated (JP-A-2000-2000). No. 2562681) and a method of catalytic hydrogenation of an oxime of 3,5-bistrifluoromethylbenzaldehyde (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-273069) are known.
Among these, in the former method (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-256281), in the synthesis of 3,5-bistrifluoromethylbenzonitrile as a raw material, the corresponding chloro compound, 3,5-bistrifluoromethyl-1-chlorobenzene, is synthesized. Since the yield of cyanation was low (WO98 / 37058), there was a difficulty in procuring this raw material on an industrial scale. In order to suppress the by-production of the dibenzylamine derivative in the catalytic hydrogenation reaction, the former method uses a tetrahydrofuran solvent which is reacted in liquid ammonia and has an explosion risk in an industrial scale operation. ing.
On the other hand, in the latter method described above (Japanese Patent Laid-Open No. 2000-273069), it is necessary that hydrogen chloride gas coexist in the reaction system and that the hydrogen pressure be 1.013 MPa (10 atm). . Accordingly, when any of these methods is carried out on an industrial scale, it is difficult to avoid the use of special equipment and materials in consideration of the danger in the reaction.
As described above, in the prior art, there has been no production method using a simple process for an aralkylamine derivative represented by 3,5-bistrifluoromethylbenzylamine. More specifically, for aralkylamine derivatives, there was no production method that was easy to implement on an industrial scale and safe (that is, no special equipment or materials were required on an industrial scale). .
Disclosure of the invention
An object of the present invention is to provide a method for producing an aralkylamine derivative using a simple process.
Another object of the present invention is to provide a method for producing an aralkylamine derivative that can be carried out on an industrial scale and is safe (that is, no special equipment or material is essential even on an industrial scale). is there.
As a result of diligent research, the inventor of the present invention highly selectively uses an aromatic aldehyde derivative as a starting material for a reductive amination reaction using carbamic acid esters and trichlorosilane, so that the aralkyl carbamic acid ester derivative and / or aralkyl is selected with high selectivity. It has been found that an amine derivative can be obtained. As a result of further research, the present inventor has found that an aralkylamine derivative can be produced with high purity by deprotecting the aralkylcarbamic acid ester derivative as necessary.
The production method of the aralkylamine derivative of the present invention is based on the above findings, and more specifically, the general formula (1)
Ar-CHO (1)
An aromatic aldehyde derivative represented by the formula (wherein Ar represents an aromatic group) is represented by the general formula (2) in the presence of trichlorosilane.
NH₂COOR (2)
(Wherein R represents an alkyl group or an aralkyl group), and a carbamic acid ester represented by the general formula (3) is reacted.
Ar-CH₂NH-B (3)
(In the formula, Ar represents an aromatic group, B represents a hydrogen atom or —COOR group, and R represents an alkyl group or an aralkyl group).
According to a preferred aspect of the present invention, the general formula (4)

(In the formula, X represents an alkyl group or a halogen atom, l represents an integer of 0 to 5, m represents an integer of 0 to 5, m + l is 5 or less, and when m is 2 or more, X represents May be the same or different) in the presence of trichlorosilane in the general formula (2)
NH₂COOR (2)
(Wherein R represents an alkyl group or an aralkyl group), and a carbamic acid ester represented by the general formula (5)

(In the formula, B represents a hydrogen atom or a —COOR group, R represents an alkyl group or an aralkyl group, X represents an alkyl group or a halogen atom, l represents an integer of 0 to 5, and m represents 0. A benzylamine derivative represented by the formula (1), wherein m + 1 is 5 or less, and when m is 2 or more, Xs may be the same or different.
In the method for producing an aralkylamine derivative of the present invention having the above-described structure, the aromatic aldehyde derivative as a starting material is generally easily industrially available at a high yield. In addition, carbamic acid esters and trichlorosilane, which are reaction reagents for use in the reductive amination reaction of the aromatic aldehyde derivative, are both easily available industrially. Further, the N-benzylcarbamic acid ester derivative, which is an embodiment of the production intermediate in the production method of the present invention, is not only useful in the production method of the aralkylamine derivative but also a novel compound.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail. In the following description, “parts” and “%” representing the quantity ratio are based on mass unless otherwise specified.
(Method for producing aralkylamine derivative)
In the method for producing an aralkyl derivative of the present invention, the above general formula (1)
Ar-CHO (1)
An aromatic aldehyde derivative represented by the formula (wherein Ar represents an aromatic group) is represented by the general formula (2) in the presence of trichlorosilane.
NH₂COOR (2)
(Wherein R represents an alkyl group or an aralkyl group), and a carbamic acid ester represented by the general formula (3) is reacted.
Ar-CH₂NH-B (3)
In the formula, Ar represents an aromatic group, B represents a hydrogen atom or —COOR group, and R represents an alkyl group or an aralkyl group.
(Aromatic group)
In the present invention, the reaction with the carbamic acid ester represented by the general formula (2) is possible in the presence of trichlorosilane (preferably, this reaction is steric hindrance and / or electron based on the aromatic group Ar). The aromatic group Ar type, size, type and / or number of heteroatoms, number of unsaturated bonds, number of substituents, and the like are not particularly limited. That is, the aromatic group Ar may be a polycyclic aromatic group or a monocyclic aromatic group. The aromatic group Ar may be a heterocyclic ring (for example, a heterocyclic ring containing at least one (preferably 1 to 3) heteroatoms selected from O, S, and N).
As the aromatic group, those having a benzene ring as a ring to which an aldehyde group (that is, a CHO group of Ar—CHO) is to be bonded are preferable.
(Polycyclic aromatic group)
When the aromatic group Ar is a polycyclic aromatic group, specific examples of groups that can be used as the polycyclic aromatic group are listed below.
For example, naphthyl group, biphenyl group, pyridylphenyl group, bipyridyl group, thienylphenyl group, furanylphenyl group, indolyl group, quinolyl group, benzofuranyl group, benzoimidazolyl group, benzothiazolyl group, benzothienyl group, benzoxazolyl group, phthalazinyl Group, quinazolinyl group and the like.
The polycyclic aromatic group Ar is preferably a benzene nucleus and a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring bonded or condensed to the benzene ring from the viewpoint of availability. The saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring bonded or condensed to the benzene ring is preferably a 3- to 8-membered ring (more preferably a 4- to 7-membered ring). From the viewpoint of the reactivity of the aldehyde group of Ar-CHO, a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring bonded or condensed to a benzene ring should give an electron-withdrawing effect to the benzene ring. Is preferred.
(Monocyclic aromatic group)
When the aromatic group Ar is a monocyclic aromatic group, specific examples of groups that can be used as the monocyclic aromatic group are listed below.
For example, a phenyl group, pyrrolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, triazinyl group, thienyl group, furanyl group, oxazolyl group, thiazolyl group and the like which may have a substituent.
This monocyclic aromatic group Ar is preferably a group based on a benzene nucleus from the viewpoint of availability. From the viewpoint of the reactivity of the aldehyde group of Ar—CHO, for example, the substituent bonded to the benzene ring preferably gives an electron-withdrawing effect to the benzene ring.
In the present invention, the monocyclic aromatic group Ar is particularly represented by the following general formula (4) from the viewpoint of providing a suitable intermediate for physiologically active substances such as pharmaceuticals and agricultural chemicals. Is preferred.
(Method for producing benzylamine derivative)
In the method for producing a benzylamine derivative which is one embodiment of the present invention, the above general formula (4) is used.
(In the formula, X represents an alkyl group or a halogen atom, l represents an integer of 0 to 5, m represents an integer of 0 to 5, m + l is 5 or less, and when m is 2 or more, X represents May be the same or different from each other) in the presence of trichlorosilane.
NH₂COOR (2)
(Wherein R represents an alkyl group or an aralkyl group), and the above-described general formula (5) is reacted.
(In the formula, B represents a hydrogen atom or a —COOR group, R represents an alkyl group or an aralkyl group, X represents an alkyl group or a halogen atom, l represents an integer of 0 to 5, and m represents 0. A benzylamine derivative represented by the formula (1), wherein m + 1 is 5 or less, and when m is 2 or more, Xs may be the same or different.
(Typical embodiment)
Typical embodiments of the present invention for obtaining the above benzylamine derivative are shown in the following [1] to [4].
[1] General formula (4)

(In the formula, X represents an alkyl group or a halogen atom, l represents an integer of 0 to 5, m represents an integer of 0 to 5, m + l is 5 or less, and when m is 2 or more, X represents May be the same or different)
In the presence of an acid, trichlorosilane and general formula (2)
NH₂COOR (2)
(In the formula, R represents an alkyl group or an aralkyl group)
Is reacted with a carbamic acid ester represented by the general formula (5a)

(In the formula, R represents an alkyl group or an aralkyl group, X represents an alkyl group or a halogen atom, l represents an integer of 0 to 5, m represents an integer of 0 to 5, and m + l is 5 or less. And when m is 2 or more, X may be the same or different)
The N-benzylcarbamic acid ester derivative represented by general formula (6) is then subjected to a deprotection reaction to give a general formula (6)

(In the formula, X represents an alkyl group or a halogen atom, l represents an integer of 0 to 5, m represents an integer of 0 to 5, m + l is 5 or less, and when m is 2 or more, X represents May be the same or different)
The aspect which obtains the benzylamine derivative represented by these.
[2] General formula (4)

(In the formula, X represents an alkyl group or a halogen atom, l represents an integer of 0 to 5, m represents an integer of 0 to 5, m + l is 5 or less, and when m is 2 or more, X represents May be the same or different)
In the presence of an acid, trichlorosilane and general formula (2)
NH₂COOR (2)
(In the formula, R represents an alkyl group or an aralkyl group)
Is reacted with a carbamic acid ester represented by the general formula (5)

(In the formula, R represents an alkyl group or an aralkyl group, X represents an alkyl group or a halogen atom, l represents an integer of 0 to 5, m represents an integer of 0 to 5, and m + l is 5 or less. And when m is 2 or more, X may be the same or different)
The aspect which obtains N-benzylcarbamic acid ester derivative represented by these.
[3] General formula (7)

(In the formula, n represents an integer of 1 to 5)
In the presence of an acid, trichlorosilane and general formula (2)
NH₂COOR (2)
(In the formula, R represents an alkyl group or an aralkyl group)
Is reacted with a carbamic acid ester represented by the general formula (8)

(In the formula, R represents an alkyl group or an aralkyl group, and n represents an integer of 1 to 5). Then, the N-benzylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula ( 9)

(In the formula, n represents an integer of 1 to 5)
The aspect which obtains the trifluoromethyl benzylamine derivative represented by these.
[4] General formula (10)

(Wherein R 'represents an alkyl group, and n represents an integer of 1 to 5)
An N-benzylcarbamic acid ester derivative represented by:
Hereinafter, the embodiment of the present invention for obtaining a benzylamine derivative will be mainly described.
(First aspect)
First, the first aspect will be described. In the first embodiment, the benzaldehyde derivative represented by the general formula (4) is reacted with trichlorosilane and the carbamic acid ester represented by the general formula (2) in the presence of an acid to obtain the general formula (5). ) (B = COOR) is produced (hereinafter, this reaction may be referred to as “reductive amination reaction”). Thereafter, the N-benzylcarbamic acid ester derivative is subjected to amino group deprotection reaction (hereinafter, in this specification, by decomposing the urethane structure in the N-benzylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (5)). The reaction for producing a primary amino group is sometimes simply referred to as “deprotection reaction” to obtain a benzylamine derivative represented by the general formula (6).
(Benzaldehyde derivative)
The benzaldehyde derivative represented by the general formula (4) to be used as a raw material in one embodiment of the present invention will be described.
In the above general formula (4), X represents an alkyl group or a halogen atom. When X is an alkyl group, the alkyl group has 1 to 6 carbon atoms (hereinafter referred to as “C₁~ C₆It is preferably a linear or branched alkyl group (abbreviated as “)”. More specifically, such C₁~ C₆Examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, and n-hexyl group. .
In the general formula (4), when X is a halogen atom, examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
In the general formula (4), l represents an integer of 0 to 5 (more preferably an integer of 0 to 2), m represents an integer of 0 to 5 (more preferably an integer of 0 to 3), and m + 1 represents When it is 5 or less and m is 2 or more, Xs may be the same or different.
(Examples of benzaldehyde derivatives)
Examples of the benzaldehyde derivative represented by the general formula (4) having X, l, m as described above include benzaldehyde, 4-methylbenzaldehyde, 2-fluorobenzaldehyde, 3-fluorobenzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde, 2- Chlorobenzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, 2,4-dichlorobenzaldehyde, 3,4-dichlorobenzaldehyde, 2-trifluoromethylbenzaldehyde, 3-trifluoromethylbenzaldehyde, 4-trifluoromethylbenzaldehyde, 3- Fluoro-4-trifluoromethylbenzaldehyde, 2-fluoro-5-trifluoromethylbenzaldehyde, 2-chloro-3-trifluoromethylbenzaldehyde, 2-chloro -5-trifluoromethylbenzaldehyde, 4-chloro-3-trifluoromethylbenzaldehyde, 2,3-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde, 2,4-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde, 2,5-bis (tri Fluoromethyl) benzaldehyde, 2,6-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde, 3,4-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde, 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde, 4-chloro-3,5-bis (Trifluoromethyl) benzaldehyde, 2,3,6-tris (trifluoromethyl) benzaldehyde, 2,4,6-tris (trifluoromethyl) benzaldehyde, 2,3,4,6-tetrakis (trifluoromethyl) benzaldehyde Etc. It can be.
The method for obtaining these benzaldehyde derivatives represented by the general formula (4) is not particularly limited. For example, the corresponding halogenobenzene derivatives described in Chem. Ber. Vol. 129, 233 (1996) are converted to Grignard. It can be easily produced by a method such as formylation by (Grignard) reaction.
(Carbamic acid ester)
Next, the carbamic acid ester represented by the general formula (2) will be described. In the present invention, this carbamic acid ester usually functions as an N source for reductive amination of a benzaldehyde derivative as a raw material.
R in the general formula (2) represents an alkyl group or an aralkyl group. As the alkyl group of R, from the viewpoint of availability, C₁~ C₆It is preferably a linear or branched alkyl group. C like this₁~ C₆As the linear or branched alkyl group, more specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group And n-hexyl group can be exemplified.
On the other hand, examples of the aralkyl group of R include a benzyl group, a 2-chlorophenylmethyl group, a 4-chlorophenylmethyl group, and a 4-methylphenylmethyl group.
Examples of the carbamic acid esters represented by the general formula (2) having R as described above include, for example, methyl carbamate, ethyl carbamate, n-propyl carbamate, n-butyl carbamate, tert-butyl carbamate, Examples thereof include benzyl carbamate.
The amount of the carbamic acid ester represented by the general formula (2) is represented by the general formula (2) with respect to 1 mol of the aromatic aldehyde (for example, benzaldehyde) derivative represented by the general formula (1). The carbamic acid esters are usually preferably in the range of 1 to 3 mol, more preferably in the range of 1.0 to 1.5 mol.
(Reductive amination reaction)
By reacting the aromatic aldehyde (for example, benzaldehyde) derivative represented by the general formula (1) with the carbamic acid ester represented by the general formula (2) and trichlorosilane, the general formula (3) (B = COOR) The reaction (reductive amination reaction) which obtains the aralkyl (for example, N-benzyl) carbamic acid ester derivative represented by these is demonstrated. This reductive amination reaction is usually preferably performed in the presence of an acid.
Examples of acids used in this reductive amination reaction include organic acids such as mineral acids such as sulfuric acid; and carboxylic acids such as methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, organic sulfonic acid of trifluoromethanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid. Mention may be made of acids. From the viewpoint of reaction yield and selectivity, it is preferable to use an organic acid, and it is particularly preferable to use trifluoroacetic acid.
Two or more of the acids as described above can be mixed (combined or mixed) as necessary. The amount of the acid used is usually preferably in the range of 1.0 to 10.0 moles with respect to 1 mole of the aromatic aldehyde (eg benzaldehyde) derivative represented by the general formula (1). Is preferably in the range of 2.0 to 7.0 moles.
(Reducing agent)
The reducing agent used in the reductive amination reaction in the present invention is trichlorosilane. The amount used is preferably in the range of 1.0 to 5.0 moles, more preferably 1.2 to 3 moles per mole of the aromatic aldehyde (eg benzaldehyde) derivative represented by the general formula (1). The range is preferably 0.0 mol.
In the present invention, by using this trichlorosilane, it becomes easy to suppress the formation of a by-product (for example, an alcohol derivative in which the aldehyde group of the raw material is simply reduced). In the present invention, the production of such an alcohol derivative can be suppressed to 1% or less (more preferably 0.5% or less) in a yield based on the aldehyde derivative as a raw material. The amount of such a by-product alcohol derivative produced is a mole, and the desired product aralkyl (eg benzyl) amine derivative (B = H in the general formula (3)) and / or carbamic acid ester (general formula (3 In the production method of the present invention, the ratio (a / b) of the crude product is 0.01 or less (further 0.005 or less). ).
(Dehydrating agent)
Since water is produced in the reductive amination reaction of the present invention, it is preferable that a dehydrating agent coexists in the reaction system. The reducing agent trichlorosilane itself can also function as this dehydrating agent. When trichlorosilane is also used as a dehydrating agent, the amount of trichlorosilane used is 2.0 to 4.0 mol with respect to 1 mol of the aromatic aldehyde (for example, benzaldehyde) derivative represented by the general formula (1). It is preferably in the range of 2.0 to 3.0 mol.
In this reductive amination reaction, a method in which trichlorosilane as a reducing agent itself functions as a dehydrating agent as described above, or a method in which a dehydrating agent other than trichlorosilane coexists can be employed. The “another dehydrating agent” in such an embodiment is not particularly limited as long as it does not substantially inhibit the target reaction, but acid chlorides such as acetyl chloride, acid anhydrides such as acetic anhydride and trifluoroacetic anhydride, etc. And trialkylhalogenosilanes such as trimethylchlorosilane are preferably used as the dehydrating agent. The amount of the “another dehydrating agent” used is in the range of 1.0 to 5.0 mol with respect to 1 mol of the aromatic aldehyde (eg, benzaldehyde) derivative represented by the general formula (1). More preferably, it is in the range of 1.0 to 2.0 mol.
(solvent)
The reductive amination reaction in the present invention can be carried out without a solvent, but a solvent can be used if necessary. When a solvent is used, the solvent can be used alone or as a mixed solvent having an arbitrary mixing ratio. As the solvent to be used, a solvent substantially inert to the reductive amination reaction can be used without particular limitation.
Examples of such solvents include aromatic hydrocarbon solvents, specifically toluene, xylene, chlorobenzene, orthodichlorobenzene and the like; aliphatic hydrocarbon solvents, specifically n-hexane, n-heptane, n -A decane etc. can be illustrated. It is preferable to use an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene that is easy to recover or reuse and is usually relatively safe for implementation on an industrial scale.
The amount of the solvent used is not particularly limited as long as the reaction system can be sufficiently stirred. However, the amount of the solvent used is 1000 ml or less with respect to 1 mol of the aromatic aldehyde (eg, benzaldehyde) derivative represented by the general formula (1). It is preferable that it is a range, and also it is preferable that it is the range of 500 ml or less. On the other hand, from the viewpoint of container efficiency, reactivity, and ease of stirring, the amount of solvent used is preferably in the range of 100 ml or more, and more preferably 200 ml or more.
The reaction temperature of the reductive amination reaction is preferably in the range of −10 to 100 ° C., more preferably in the range of 0 to 60 ° C. The reaction time is preferably in the range of 0.1 to 8 hours. This reductive amination reaction can usually be carried out under normal pressure, and usually does not require pressurization. However, you may pressurize as needed.
(Reaction method)
The reaction method of the reductive amination reaction is not particularly limited as long as substantial amination is possible. From the viewpoint of safety in implementation on an industrial scale, aromatic aldehyde (for example, benzaldehyde) derivatives represented by the general formula (1), carbamic acid esters represented by the general formula (2), trifluoroacetic acid and the like A method in which trichlorosilane is dropped into a mixed solution of an acid (and a solvent if a solvent is used); or an aromatic aldehyde derivative represented by the general formula (1), represented by the general formula (2) A method in which an acid such as trichlorosilane and trifluoroacetic acid is dropped into a mixed solution of a carbamic acid ester (and a solvent when a solvent is used) is preferable as a reaction method of the reductive amination reaction.
(N-benzylcarbamic acid ester derivative)
Examples of the aralkyl (eg, N-benzyl) carbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR) that can be produced by the method of one embodiment of the present invention include, for example, methyl N-benzylcarbamate, N- (4 -Methylbenzyl) carbamic acid methyl, N- (2-fluorobenzyl) carbamic acid methyl, N- (3-fluorobenzyl) carbamic acid methyl, N- (4-fluorobenzyl) carbamic acid methyl, N- (2-chloro Benzyl) methyl carbamate, methyl N- (3-chlorobenzyl) carbamate, methyl N- (4-chlorobenzyl) carbamate, methyl N- (2,4-dichlorobenzyl) carbamate, N- (3,4 -Dichlorobenzyl) carbamic acid methyl, N- (2-trifluoromethylbenzyl) carbamic acid methyl , Methyl N- (3-trifluoromethylbenzyl) carbamate, methyl N- (4-trifluoromethylbenzyl) carbamate, methyl N- (3-fluoro-4-trifluoromethylbenzyl) carbamate, N- ( Methyl 3-fluoro-4-trifluoromethylbenzyl) carbamate, methyl N- (2-fluoro-5-trifluoromethylbenzyl) carbamate, methyl N- (2-chloro-3-trifluoromethylbenzyl) carbamate , N- (2-chloro-5-trifluoromethylbenzyl) carbamic acid methyl, N- (4-chloro-3-trifluoromethylbenzyl) carbamic acid methyl, N- [2,3-bis (trifluoromethyl) Benzyl] methyl carbamate, N- [2,3-bis (trifluoromethyl) benzyl] Ethyl rubamate, methyl N- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, ethyl N- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, N- [2,5-bis (Trifluoromethyl) benzyl] methyl carbamate, ethyl N- [2,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, methyl N- [2,6-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, N -[2,6-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamic acid ethyl, N- [3,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamic acid methyl, N- [3,4-bis (trifluoromethyl) [Benzyl] ethyl carbamate, N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate methyl, N- [3,5-bis (Trifluoromethyl) benzyl] carbamate ethyl, N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate tert-butyl, N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate benzyl N- [4-chloro-3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamic acid, ethyl N- [4-chloro-3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamic acid, N- [ 2,3,6-tris (trifluoromethyl) benzyl] carbamic acid methyl, N- [2,3,6-tris (trifluoromethyl) benzyl] carbamic acid ethyl, N- [2,4,6-tris ( Trifluoromethyl) benzyl] carbamic acid methyl, N- [2,4,6-tris (trifluoromethyl) benzyl] carbamic acid , Methyl N- [2,3,4,6-tetrakis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, ethyl N- [2,3,4,6-tetrakis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, etc. can do.
The aralkyl (for example, N-benzyl) carbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR) obtained by the above reductive amination reaction remains unpurified and deprotects the next amino group. The reaction may be carried out, and if necessary, it may be used in the next step after performing a purification step by a conventional method such as recrystallization.
(Deprotection reaction)
Next, in the general formula (3) (B = H) by the deprotection reaction of the amino group of the aralkyl (for example, N-benzyl) carbamic acid ester derivative (B = COOR) represented by the general formula (3) described above, The reaction for obtaining the represented aralkyl (eg, benzyl) amine derivative will be described.
The reagent, reaction method, reaction conditions and the like to be used for such deprotection reaction of amino group are not particularly limited. Examples of the deprotection reaction include a general primary amine carbamate protecting group including amination reaction by deprotection of an amino group protected with a urethane-type protecting group well known in the field of peptide synthesis. The deprotection reaction can be applied. The “deprotection reaction” referred to here is a reaction that generates a primary amino group by decomposing the urethane structure in the aralkylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR). is there.
More specifically, examples of the reaction included in such a deprotection reaction include a hydrolysis reaction, an alcoholysis reaction, an acid decomposition reaction, and a catalytic hydrogenation reaction. Hereinafter, these reactions will be described. However, the deprotection reaction in the present invention is not limited to these exemplified reactions, and a known primary amino group formation reaction by decomposing a urethane structure. It can be applied without particular limitation.
(Hydrolysis reaction)
The hydrolysis reaction of this deprotection reaction can be carried out under either acidic conditions or alkaline conditions, but from the viewpoint of reactivity and ease of post-treatment, hydrolysis under alkaline conditions is generally preferred. .
As the base used in the hydrolysis reaction under alkaline conditions, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide can be used. The amount of the base used is preferably in the range of 1 to 20 mol, more preferably 2 to 10 mol, relative to 1 mol of the aralkylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR). A range is preferable.
On the other hand, the acid used for the hydrolysis reaction under acidic conditions includes, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, or acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, paratoluenesulfone, and the like. Organic acids such as acids can be used. The amount of the acid used is preferably in the range of 1 to 20 mol, more preferably in the range of 2 to 10 mol, with respect to 1 mol of the aralkylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR). Preferably there is.
The amount of water used in the hydrolysis reaction is not particularly limited. For example, it may be in a range of 2000 ml or less with respect to 1 mol of the aralkylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR). More preferably, it is 1000 ml or less. On the other hand, from the viewpoint of container efficiency and reactivity, the amount of water is preferably in the range of 100 ml or more with respect to 1 mol of the aralkylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR). Further, it is preferably 200 ml or more.
As the solvent to be used, water which is a “reagent” of the hydrolysis reaction can also serve as the solvent, but if necessary, a solvent inert to the reaction may be used. Examples of such “inert” solvents include alcohol solvents, specifically methanol, ethanol, 2-propanol, ethylene glycol and the like; aliphatic carboxylic acids, specifically formic acid, acetic acid, propionic acid and the like; Aromatic hydrocarbon solvents, specifically toluene, xylene, chlorobenzene, orthodichlorobenzene and the like can be exemplified. The amount of such an “inert” solvent used is preferably in the range of 2000 ml or less with respect to 1 mol of the aralkylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR), The range is preferably 1000 ml or less. On the other hand, from the viewpoint of container efficiency and reactivity, the amount of the “inert” solvent is in the range of 100 ml or more with respect to 1 mol of the aralkylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR). It is preferable that it is in the range of 200 ml or more.
The reaction temperature for the hydrolysis reaction is preferably in the range of 30 to 180 ° C, more preferably in the range of 50 to 120 ° C. The reaction time is preferably in the range of 1 to 20 hours. This reaction can be performed under normal pressure, but may be performed under pressure as necessary.
(Alcohol decomposition reaction)
Next, the alcoholysis decomposition reaction of the deprotection reaction will be described. The alcohololysis reaction of the deprotection reaction is generally and preferably performed under alkaline conditions from the viewpoint of reactivity and ease of post-treatment.
Examples of the alkali used in the alcoholysis decomposition reaction under alkaline conditions include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide, and sodium. Mention may be made of alkali metal alkoxides such as methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide. The amount of alkali used is preferably in the range of 1 to 20 moles, more preferably 2 to 10 moles per mole of the aralkylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR). A range is preferable.
As alcohol used for said alcoholysis decomposition reaction, C1-C6 lower alcohols, such as methanol, ethanol, 2-propanol, tert-butanol, are common, for example, and the usage-amount is represented by general formula (3 ) With respect to 1 mol of the aralkylcarbamic acid ester derivative represented by (B = COOR), the range is preferably 2000 ml or less, more preferably 1000 ml or less.
A solvent in this alcoholysis reaction is not always necessary because alcohol usually serves as a solvent. If necessary, as the “other solvent”, a solvent inert to the reaction may be used. Examples of such “other solvents” include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, chlorobenzene, orthodichlorobenzene and the like. The amount of “other solvent” used is preferably in the range of 2000 ml or less, more preferably in the range of 1000 ml or less with respect to 1 mol of the aralkylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR). It is preferable that
The reaction temperature of the alcoholysis reaction is preferably in the range of 30 to 180 ° C, more preferably in the range of 50 to 120 ° C. The reaction time is in the range of 1 to 20 hours, and the reaction can be carried out under normal pressure, but may be carried out under pressure as necessary.
(Acid decomposition reaction)
Subsequently, the acid decomposition reaction of the deprotection reaction will be described. The acid decomposing reaction of the deprotection reaction can be suitably applied when R of the carbamic acid ester represented by the general formula (3) is a group that easily decomposes with an acid such as a tert-butyl group or a benzyl group. .
Examples of the acid used in the acid decomposition reaction include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid; aliphatic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid; and organic substances such as methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid. Although sulfonic acid can be mentioned, a method using trifluoroacetic acid is common and preferred. The amount of the acid used is preferably in the range of 1 to 20 mol, more preferably 2 to 10 mol, relative to 1 mol of the aralkylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR). A range is preferable.
As for the solvent used in the above acid decomposition reaction, an acid (such as trifluoroacetic acid) used in the acid decomposition reaction can also serve as the solvent. However, if necessary, the solvent may be used as an “other solvent”. An active solvent may be used. Examples of such “other solvents” include alcohol solvents, specifically methanol, ethanol, 2-propanol, etc .; aliphatic carboxylic acids, specifically formic acid, acetic acid, propionic acid, etc .; aromatic hydrocarbons Examples of the system solvent include toluene, xylene, chlorobenzene, orthodichlorobenzene and the like. The amount of “other solvent” used is preferably in the range of 2000 ml or less, more preferably in the range of 1000 ml or less with respect to 1 mol of the aralkylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR). It is preferable that
The reaction temperature for the acid decomposition reaction is preferably in the range of 30 to 180 ° C, more preferably in the range of 50 to 100 ° C. The reaction time is in the range of 1 to 20 hours, and the reaction can be carried out under normal pressure. Usually, it is not necessary to pressurize, but pressurization may be performed as necessary.
(Catalytic hydrogenation reaction)
Finally, the catalytic hydrogenation reaction of the deprotection reaction will be described. The catalytic hydrogenation reaction of the deprotection reaction can be applied when R of the carbamic acid ester represented by the general formula (3) is an aralkyl group such as a benzyl group.
Such a catalytic hydrogenation reaction usually uses a metal catalyst. The catalyst to be used is not particularly limited as long as it can be used for the catalytic hydrogenation reaction. For example, palladium-based catalysts such as activated carbon-supported palladium catalyst (Pd / C) and silica-supported palladium catalyst; platinum-based catalysts such as activated carbon-supported platinum catalyst and silica-supported platinum catalyst; Raney catalysts such as Raney nickel and Raney cobalt. it can. In industrial use, palladium on activated carbon (Pd / C) is generally preferred from the viewpoint of availability. The amount of the metal catalyst used is preferably in the range of 0.00001 to 0.05 gram atom with respect to 1 mol of the N-benzylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR). Is preferably in the range of 0.001 to 0.02 gram atoms.
As a solvent used for this catalytic hydrogenation reaction, a solvent inert to the reaction can be used without particular limitation. Examples of such solvents include alcohol solvents, specifically methanol, ethanol, 2-propanol, 1-butanol and the like; aliphatic alkyl ester solvents, specifically methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate and the like; Aromatic hydrocarbon solvents, specifically, toluene, xylene and the like can be exemplified. The amount of the solvent used is preferably in the range of 6000 ml or less, more preferably 3000 ml or less with respect to 1 mol of the N-benzylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR). Is preferred.
The hydrogen used for the catalytic hydrogenation reaction can usually be used alone, but if necessary, it can be diluted with a gas inert to the reaction such as nitrogen, helium or argon. As a preferable hydrogen partial pressure at the time of reaction, the range of 0.01MPa-10MPa can be illustrated normally.
The reaction temperature of the catalytic hydrogenation reaction is preferably in the range of −10 to 180 ° C., more preferably in the range of 0 to 100 ° C. The reaction time is preferably in the range of 1 to 60 hours.
(Partial reaction progress)
In the method of the present invention, depending on the structure of the aralkyl (eg, N-benzyl) carbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR), reductive amination may be performed at the end of the reductive amination reaction. In some cases, the deprotection reaction has already partially proceeded under the reaction conditions of the reaction, whereby the aralkylamine derivative represented by the general formula (3) (B = H), which is the target product, is produced and can be recovered. (For example, when R in the general formula (3) is a tert-butyl group or a benzyl group). In such a case, the remaining aralkylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (3) (B = COOR) which coexists with the aralkylamine derivative represented by the general formula (3) (B = H). Is further deprotected as described above to lead to a benzylamine derivative represented by the general formula (3) (R = H), and the general formula (3) ( A method of producing the target product by combining with an aralkylamine derivative represented by R = H) is also encompassed in the method of the present invention.
(Benzylamine derivative)
Examples of the aralkylamine (eg, benzylamine) derivative represented by the general formula (3) (R = H) obtained by the method of the present invention include benzylamine, 4-methylbenzylamine, 2-fluorobenzylamine, 3- Fluorobenzylamine, 4-fluorobenzylamine, 2-chlorobenzylamine, 3-chlorobenzylamine, 2,4-dichlorobenzylamine, 3,4-dichlorobenzylamine, 4-chlorobenzylamine, 2-trifluoromethylbenzyl Amine, 3-trifluoromethylbenzylamine, 4-trifluoromethylbenzylamine, 3-fluoro-4-trifluoromethylbenzylamine, 2-fluoro-5-trifluoromethylbenzylamine, 2-chloro-3-trifluoro Methylbenzylamine, 2-chloro 5-trifluoromethylbenzylamine, 4-chloro-3-trifluoromethylbenzylamine, 2,3-bis (trifluoromethyl) benzylamine, 2,4-bis (trifluoromethyl) benzylamine, 2,5- Bis (trifluoromethyl) benzylamine, 2,6-bis (trifluoromethyl) benzylamine, 3,4-bis (trifluoromethyl) benzylamine, 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine, 4- Chloro-3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine, 2,3,6-tris (trifluoromethyl) benzylamine, 2,4,6-tris (trifluoromethyl) benzylamine, 2,3,4 , 6-tetrakis (trifluoromethyl) benzylamine and the like.
The obtained aralkylamine derivative represented by the general formula (3) (R = H) may be subjected to purification steps such as rectification and recrystallization, if necessary. Recrystallization can be performed by inducing an inorganic acid, an organic acid salt, or the like that can be easily crystallized, if necessary.
(N-benzylcarbamic acid ester derivative)
Of the compounds represented by the general formula (5), which is an intermediate in one embodiment of the method of the present invention, m is 0, l is an integer of 1 to 5, and R is an alkyl group That is, the N-benzylcarbamic acid ester derivative represented by the general formula (10) is a novel compound. Examples of the N-benzylcarbamic acid ester derivative (the compound of the present invention) represented by the general formula (10) include methyl N- (2-trifluoromethylbenzyl) carbamate and N- (3-trifluoromethylbenzyl). Methyl carbamate, methyl N- (4-trifluoromethylbenzyl) carbamate, methyl N- [2,3-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, N- [2,3-bis (trifluoromethyl) [Benzyl] ethyl carbamate, N- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate methyl, N- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate ethyl, N- [2,5 -Methyl bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, N- [2,5-bis (trifluoromethyl) benzyl ] Ethyl carbamate, N- [2,6-bis (trifluoromethyl) benzyl] methyl carbamate, ethyl N- [2,6-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, N- [3,4 Methyl bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, ethyl N- [3,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, methyl N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, Ethyl N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, tert-butyl N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, N- [2,3,6-tris ((Trifluoromethyl) benzyl] carbamic acid methyl, N- [2,3,6-tris (trifluoromethyl) benzyl] carbamide Ethyl, methyl N- [2,4,6-tris (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, ethyl N- [2,4,6-tris (trifluoromethyl) benzyl] carbamate, N- [2,3 , 4,6-tetrakis (trifluoromethyl) benzyl] carbamic acid methyl, N- [2,3,4,6-tetrakis (trifluoromethyl) benzyl] carbamic acid ethyl and the like.
Example
Next, although the Example and a comparative example are given and the manufacturing method of this invention compound is demonstrated concretely, this invention is not limited at all by these Examples.
The instrumental analysis conditions used in the following examples are as follows.
Melting point: Analyzed using MET-LER, trade name FP-62.
MS: Analysis was performed using a product name HP 6890 manufactured by HEWLETT-PACKARD.
IR: Analyzed using a product name FT / IR-420 manufactured by JASCO (JASCO).
GC (gas chromatography): Analyzed using a product name GC1700 manufactured by Shimadzu Corporation. Detailed conditions for the GC analysis are as follows.
<GC analysis conditions>
Column used: J & W, trade name DB-17 (inner diameter 0.25 mm, length 25 m, film thickness 0.25 μm)
Column bath temperature: 50 ° C. (5 min hold) → Temperature rise (10 ° C./min)→280° C.
Injection volume: 1 μl
Inlet temperature: 250 ° C
Detector: FID (detector temperature 280 ° C)
Data processing: manufactured by Shimadzu Corporation, trade name C-R8A (quantity ratio was calculated from the ratio of each peak area)
Example 1
(Production of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine)
In a reaction vessel (manufactured by Shibata, capacity: 100 ml), 6.10 g (0.025 mol) of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde was stirred under a mechanical stirrer (rotation speed: about 400 rpm) under a nitrogen atmosphere. ), 1.88 g (0.025 mol) of methyl carbamate, 5.8 g (0.05 mol) of trifluoroacetic acid, and 4.6 ml of toluene, and 7.11 g (0.0525 mol) of trichlorosilane was added to the resulting mixture. The solution was added dropwise at 10 ° C. over 20 minutes.
After completion of the dropwise addition of trichlorosilane, the reaction system was aged for 3 hours at 20 to 25 ° C. with stirring (rotation speed: about 400 rpm), and then 30 ml of toluene was added. Furthermore, 3.5 g of trifluoroacetic acid was recovered from the obtained mixture by distillation under reduced pressure (35 to 42 ° C./21.5 KPa).
To the residue obtained after collecting trifluoroacetic acid, 30 ml of toluene and 5 ml of water were added, and 22.8 g (0.13 mol) of a 23% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at 30 ° C. After completion of the dropwise addition of the aqueous sodium hydroxide solution, the mixture was aged at 25 ° C. for 30 minutes with stirring (rotation speed: about 400 rpm), and then separated to obtain an organic layer. In addition, the aqueous layer obtained by liquid separation was extracted twice with 30 ml of toluene, and the obtained toluene layer was combined with the previously obtained organic layer, then concentrated under reduced pressure, and N- [3,5-bis (tri Fluoromethyl) benzyl] 7.1 g of methyl carbamate was obtained in 94.3% yield [based on 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde].
(Physical properties of methyl N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate)
Melting point: 99.8-100.2 ° C
(Confirmation data) MS m / z: 301 (M⁺)
300MHz¹H-NMR (CDCl₃) Δ value: 3.74 (s, 3H), 4.50 (d, 6.3 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 7.74 to 7.79 (m, 3H)
IR (KBr tablet, cm^-13331, 1693, 1543, 1386, 1358, 1298, 1261, 1170, 1127, 1061, 905, 891, 709, 685
Subsequently, N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] obtained above was stirred in a reaction vessel (manufactured by Shibata, volume 100 ml) with stirring by a mechanical stirrer (rotation speed: about 400 rpm). 48% sodium hydroxide aqueous solution (20.8 g, 0.25 mol), methanol (10 g) and water (14.2 g) were added to methyl carbamate (7.1 g, 0.024 mol), and the mixture was aged with heating under reflux for 4.5 hours. After ripening, methanol was recovered by an evaporator and extracted with toluene. The obtained toluene layer was analyzed by gas chromatography.
The desired 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine was produced in 5.1 g (0.021 mol), yield 84.0% [based on 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde]. .
Example 2
(Production of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine)
While stirring in a reaction vessel, under nitrogen atmosphere, 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde 0.61 g (0.0025 mol), tert-butyl carbamate 0.30 g (0.0025 mol), trifluoroacetic acid 0 .57 g (0.005 mol) and 1.3 ml of toluene were added, and 0.71 g (0.00525 mol) of trichlorosilane was further added dropwise at 10 ° C. over 10 minutes.
After completion of the dropwise addition, the mixture was aged with stirring at 20 to 25 ° C. for 1 hour, and the reaction solution was analyzed by gas chromatography. As a result, 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine was found to be 69.5%, N- [ Tert-Butyl 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate was produced with a composition of 23.8%. Further, the reaction solution was aged by stirring at 20 to 25 ° C. for 12 hours.
Subsequently, 1.3 g of trifluoroacetic acid and 3 g of water were added to the reaction system, and after aging at 20 to 25 ° C. for 5 hours, a 23% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 13 or more, and toluene extraction was performed. The obtained toluene layer was analyzed by gas chromatography. As a result, the desired 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine was 0.55 g (0.00226 mol), and the yield was 90.4% [3,5- Bis (trifluoromethyl) benzaldehyde standard].
Example 3
(Production of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine)
While stirring in a reaction vessel, under a nitrogen atmosphere, 1.21-g (0.005 mol) of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde, 0.76 g (0.005 mol) of benzyl carbamate, 3.71 g of trifluoroacetic acid (0.0325 mol) was added, and 1.42 g (0.0105 mol) of trichlorosilane was added dropwise at 10 ° C. over 10 minutes. After completion of dropping, the mixture was aged for 4 hours at 20 to 25 ° C. with stirring, and then the reaction solution was poured into water to precipitate crystals. The obtained crystals were filtered, washed with water, and then isolated. After the crystals were isolated, 23% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer of the filtrate to adjust the pH to 13 or higher, followed by extraction with ethyl acetate. The obtained ethyl acetate layer was analyzed by gas chromatography. -Bis (trifluoromethyl) benzylamine was produced in a yield of 22.1% [based on 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde].
On the other hand, the crystals previously separated by filtration were dissolved in 10 ml of ethyl acetate, and a 23% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 13 or more. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then separated. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain 1 g of benzyl N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate. This was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 10 mg of 5% Pd / C (palladium catalyst supported on activated carbon) was added, and the hydrogenation reduction reaction was carried out in a flask equipped with a hydrogen-filled balloon at normal pressure and room temperature for 48 hours. went.
After completion of the reaction, the catalyst (Pd / C) was removed by filtration, and the solvent was distilled off from the obtained filtrate to obtain 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine in a yield of 53.6% (3 , 5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde standard). Combined with the product contained in the aqueous layer obtained when the crystals were previously filtered off, 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine was obtained in a total yield of 75.7% [ 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde standard].
Example 4
(Production of methyl N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate)
While stirring in the reaction vessel, under a nitrogen atmosphere, 6.10 g (0.025 mol) of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde, 1.88 g (0.025 mol) of methyl carbamate, 1.96 g of acetyl chloride ( 0.025 mol) and 18.2 g (0.16 mol) of trifluoroacetic acid were added, and 4.4 g (0.0325 mol) of trichlorosilane was added dropwise at 10 ° C. over 20 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was aged at 20 to 25 ° C. for 1 hour with stirring, and then subjected to the same post-treatment as in Example 1 to obtain methyl N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate. 18 g were obtained with a yield of 95.4% [based on 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde]. This can be converted to 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine by deprotection according to Example 1.
Example 5
(Production of methyl N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate)
While stirring in a reaction vessel, under a nitrogen atmosphere, 6.10 g (0.025 mol) of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde, 1.88 g (0.025 mol) of methyl carbamate and 18.18 of trifluoroacetic acid. 2 g (0.16 mol) was added, and 7.11 g (0.0525 mol) of trichlorosilane was added dropwise at 10 ° C. over 20 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was aged at 20 to 25 ° C. for 1 hour with stirring, and then subjected to the same post-treatment as in Example 1 to obtain methyl N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate. 16 g was obtained with a yield of 95.2% [based on 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde]. This can be converted to 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine by deprotection according to Example 1.
Example 6
(Production of methyl N- (3-fluorobenzyl) carbamate)
While stirring in a reaction vessel, 3.1 g (0.025 mol) of 3-fluorobenzaldehyde, 1.88 g (0.025 mol) of methyl carbamate, and 18.2 g (0.16 mol) of trifluoroacetic acid were added under a nitrogen atmosphere. In addition, 7.11 g (0.0525 mol) of trichlorosilane was added dropwise at 10 ° C. over 20 minutes. After completion of the dropping, the mixture was aged at 20 to 25 ° C. for 1 hour with stirring, and then subjected to the same post-treatment as in Example 1 to obtain 4.4 g of methyl N- (3-fluorobenzyl) carbamate, yield 97.0. % Based on 3-fluorobenzaldehyde.
The methyl N- (3-fluorobenzyl) carbamate thus obtained can be converted to 3-fluorobenzylamine by deprotection according to Example 1.
Example 7
(Production of methyl N- (4-chlorobenzyl) carbamate)
While stirring in a reaction vessel, 0.70 g (0.005 mol) of 4-chlorobenzaldehyde, 0.38 g (0.005 mol) of methyl carbamate, and 3.7 g (0.0325 mol) of trifluoroacetic acid were added under a nitrogen atmosphere. The mixture was then cooled in an ice bath, and 1.42 g (0.0105 mol) of trichlorosilane was added dropwise over 5 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was aged at 20 to 25 ° C. for 1 hour with stirring, and then subjected to the same post treatment as in Example 1 to obtain 0.98 g of methyl N- (4-chlorobenzyl) carbamate, yield 98.6. % [Based on 4-chlorobenzaldehyde].
The methyl N- (4-chlorobenzyl) carbamate thus obtained can be converted to 4-chlorobenzylamine by deprotection according to Example 1.
Example 8
(Production of methyl N-benzylcarbamate)
While stirring in a reaction vessel, under a nitrogen atmosphere, 0.53 g (0.005 mol) of benzaldehyde, 0.38 g (0.005 mol) of methyl carbamate and 3.7 g (0.0325 mol) of trifluoroacetic acid were added. After cooling in the bath, 1.42 g (0.0105 mol) of trichlorosilane was added dropwise over 5 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was aged at 20 to 25 ° C. for 2.5 hours, and then subjected to the same post-treatment as in Example 1 to obtain 0.80 g of methyl N-benzylcarbamate in a yield of 97.4% [benzaldehyde Criteria].
The methyl N-benzylcarbamate thus obtained can be converted to benzylamine by deprotection according to Example 1.
Example 9
(Production of methyl N- (4-methylbenzyl) carbamate)
While stirring in a reaction vessel, 0.70 g (0.005 mol) of 4-methylbenzaldehyde, 0.38 g (0.005 mol) of methyl carbamate, and 3.7 g (0.0325 mol) of trifluoroacetic acid were added under a nitrogen atmosphere. The mixture was then cooled in an ice bath, and 1.42 g (0.0105 mol) of trichlorosilane was added dropwise over 5 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was aged at 20 to 25 ° C. for 1 hour with stirring, and then subjected to the same post-treatment as in Example 1 to obtain 0.74 g of methyl N- (4-methylbenzyl) carbamate, yield 82.8. % [Based on 4-methylbenzaldehyde].
The methyl N- (4-methylbenzyl) carbamate thus obtained can be converted to 4-methylbenzylamine by deprotection according to Example 1.
Example 10
(Production of methyl N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate)
While stirring in a reaction vessel, under a nitrogen atmosphere, 0.48 g (0.002 mol) of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde, 0.15 g (0.002 mol) of methyl carbamate, 0.77 g of methanesulfonic acid (0.008 mol) and 1 ml of toluene were added, cooled in an ice bath, and 0.57 g (0.0042 mol) of trichlorosilane was added dropwise over 5 minutes. After completion of dropping, the mixture was aged at 20 to 25 ° C. for 1 hour with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by gas chromatography. As a result, methyl N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate was obtained in a yield of 81.8% [3,5-bis (trifluoro). Methyl) benzaldehyde standard].
The methyl N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] carbamate thus obtained was subjected to a deprotection reaction according to Example 1 to give 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl. Can be converted to amine.
Example 11
(Production of 3,4-dichlorobenzylamine)
While stirring in a reaction vessel, under a nitrogen atmosphere, 1.75 g (0.01 mol) of 3,4-dichlorobenzaldehyde, 0.75 g (0.01 mol) of methyl carbamate, 2.28 g (0.02 mol) of trifluoroacetic acid And 5 ml of toluene were added, and the mixture was cooled in an ice bath, and 2.84 g (0.021 mol) of trichlorosilane was added dropwise at 10 ° C. over 5 minutes. After completion of dropping, the mixture was aged at 20 to 25 ° C. for 3 hours with stirring, and then the reaction solution was cooled in an ice bath, and 20 ml of water was added dropwise over 10 minutes. Thereafter, a 23% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 13 or more, and toluene extraction was performed three times. The obtained toluene layer was concentrated under reduced pressure to obtain 2.31 g of methyl N- (3,4-dichlorobenzyl) carbamate in a yield of 98.6% [based on 3,4-dichlorobenzaldehyde].
Subsequently, 2.31 g (0.0099 mol) of methyl N- (3,4-dichlorobenzyl) carbamate obtained above, 17.4 g (0.10 mol) of a 23% aqueous sodium hydroxide solution, and 16 g of methanol were added and heated. The mixture was aged for 10 hours under reflux and stirring. After completion of aging, methanol was collected and extracted with toluene. The obtained toluene layer was analyzed by gas chromatography. The desired 3,4-dichlorobenzylamine was produced in 1.70 g (0.0097 mol), yield 96.6% [based on 3,4-dichlorobenzaldehyde].
Industrial applicability
As described above, according to the present invention, a novel method for producing an aralkylamine derivative that is easy to implement even on an industrial scale is provided. According to the method of the present invention, an aralkylamine derivative can be produced by a simple process without being required to be safe and special equipment even when carried out on an industrial scale. The utility value is very high.
Further, according to the method of the present invention, an N-benzylcarbamic acid ester derivative which is a useful intermediate is provided.

Claims (9)

General formula (1)
Ar-CHO (1)
An aromatic aldehyde derivative represented by the formula (wherein Ar represents an aromatic group) is represented by the general formula (2) in the presence of trichlorosilane.
NH ₂ COOR (2)
(Wherein R represents an alkyl group or an aralkyl group), and a carbamic acid ester represented by the general formula (3) is reacted.
_{Ar-CH 2 NH-B (} 3)
(Wherein Ar represents an aromatic group, B represents a hydrogen atom or a —COOR group, and R represents an alkyl group or an aralkyl group). A method for producing an aralkylamine derivative represented by the following formula:   The method for producing an aralkylamine derivative according to claim 1, wherein Ar is a polycyclic aromatic group.   The method for producing an aralkylamine derivative according to claim 1, wherein Ar is a monocyclic aromatic group. General formula (4)

(In the formula, X represents an alkyl group or a halogen atom, l represents an integer of 0 to 5, m represents an integer of 0 to 5, m + l is 5 or less, and when m is 2 or more, X represents May be the same or different) in the presence of trichlorosilane in the general formula (2)
NH ₂ COOR (2)
(Wherein R represents an alkyl group or an aralkyl group), and a carbamic acid ester represented by the general formula (5)

(In the formula, B represents a hydrogen atom or a —COOR group, R represents an alkyl group or an aralkyl group, X represents an alkyl group or a halogen atom, l represents an integer of 0 to 5, and m represents 0. The aralkylamine derivative according to claim 3, wherein the benzylamine derivative is represented by the following formula: an integer of ˜5, wherein m + 1 is 5 or less, and when m is 2 or more, X may be the same or different. Production method.   The method for producing an aralkylamine derivative according to any one of claims 1 to 4, wherein the carbamic acid ester (B = COOR) obtained as an intermediate is deprotected to obtain an aralkylamine derivative (B = H).   The aralkyl according to any one of claims 1 to 5, wherein the aromatic aldehyde derivative at least partially gives an aralkylamine derivative (B = H) by reductive amination and deprotection under the conditions of the amination reaction. A method for producing an amine derivative.   The method for producing an aralkylamine derivative according to any one of claims 1 to 6, wherein the amination is carried out in the presence of an acid. General formula (4)

(In the formula, X represents an alkyl group or a halogen atom, l represents an integer of 0 to 5, m represents an integer of 0 to 5, m + l is 5 or less, and when m is 2 or more, X represents May be the same or different), and trichlorosilane and general formula (2)
NH ₂ COOR (2)
(Wherein R represents an alkyl group or an aralkyl group), and is reacted with a carbamic acid ester represented by the general formula (5)

(In the formula, R represents an alkyl group or an aralkyl group, X represents an alkyl group or a halogen atom, l represents an integer of 0 to 5, m represents an integer of 0 to 5, and m + l is 5 or less. And when m is 2 or more, X may be the same or different.) A method for producing an N-benzylcarbamic acid ester derivative, which obtains an N-benzylcarbamic acid ester derivative represented by: General formula (7)

(Wherein n represents an integer of 1 to 5), trichlorosilane and general formula (2)
NH ₂ COOR (2)
(Wherein R represents an alkyl group or an aralkyl group), and is reacted with a carbamic acid ester represented by the general formula (8)

(In the formula, R represents an alkyl group or an aralkyl group, and n represents an integer of 1 to 5.) After obtaining an N-benzylcarbamic acid ester derivative represented by the following general formula ( 9)

(Wherein n represents an integer of 1 to 5). A method for producing a trifluoromethylbenzylamine derivative represented by the formula (1).