JP3965704B2 - Process for producing optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative - Google Patents
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明の製法は、光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の新規な製法に関する。
前述の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体は、一連の血中コレステロ−ル低下剤〔3-ヒドロキシ-3- メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤〕を合成する際に中間体として有用である〔ブレテン オブ ザ ケミカル ソサィエテェ− オブ ジャパン（Bulletin of the Chemical Society of Japan,1995年,68 巻,2649 〜2656頁参照）〕。
【０００２】
【従来技術】
従来、本発明の製法による光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体を製造する方法としては、以下に示すような方法がある。▲１▼ テロラヘドロン アシンメトリ−（Tetrahedron Asymmetry,1991年,2巻,943〜944 頁）には、酒石酸誘導体を出発物質として６工程を要して、(3R)-3,4- エポキシ-1-(tert- ブチルジメチルシリル)-1-ブチンを総収率１８％で得る方法が開示されている。
▲２▼ ブレテン オブ ザ ケミカル ソサィエテェ− オブ ジャパン（Bulletin of the Chemical Society of Japan,1995年,68 巻,2649 〜2656頁）には、前記で得られた(3R)-3,4- エポキシ-1-(tert- ブチルジメチルシリル)-1-ブチンを出発物質として２工程を要して、５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体を、総収率３５％で得る方法が開示されている。
この▲１▼と▲２▼を組合わせた方法は、８工程もの長い工程が必要なこと、ハンドリングの難しい化合物（例えば三臭化ホウ素など）を使用したり、総収率が６％と低い点で工業的に満足できる方法ではなかった。
【０００３】
従って、公知の製法は、本発明の製法による光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体を得る方法としては、不満があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の工業的な製法を確立すべく、鋭意検討した結果、金属化合物、アルデヒド類とジケテンとを光学活性なシッフ塩基との存在下、反応させた場合、光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体が、高収率で得られることを見出し本発明を完成した。
【０００５】
従って、本発明は、金属化合物、アルデヒド類とジケテンとを光学活性なシッフ塩基との存在下、反応させて光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
【化７】
【化８】
で表されるアルデヒド類、
下記式：
【化９】
【化１０】
で表されるチタン化合物と光学活性なシッフ塩基、又は該チタン化合物と光学活性なシッフ塩基との反応により得られる複合化合物とを反応させた後に、反応混合物に希酸水溶液を加えることを特徴とする、
下記の一般式（ＩＩＩ）：
【化１１】
で表される光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法に関する。
【０００７】
【化４】
で表されるジケテンとを、
一般式（ＩＩ）： −ＯＲ2a （ＩＩ）
（式中、Ｒ2aは置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基を少なくとも１つ持つチタンまたはアルミニウムよりなる金属化合物又は、該金属化合物と光学活性なシッフ塩基との反応により得られる複合化合物の存在下に反応させることにより、
下記の一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
【０００９】
【発明の実施の形態】
【００１０】
本発明の製法において使用する一般式（Ｉ）で表されるアルデヒド類及び本発明の製法の目的化合物である一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体におけるＲ1 は、一般式（ＶＩＩ）
【００１１】
【化１３】
（式中、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、アルキル基、置換されていてもよいフェニル基）で表わされるシリル基であり、アルキル基としては炭素数１〜１０のアルキル基であることが、置換されていてもよいフェニル基としては置換されていないフェニル基であることが好ましく、炭素数１〜６のアルキル基又はフェニル基であることが更に好ましい。
【００１３】
本発明の製法の目的化合物である一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体におけるＲ2 が、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリ−ル基、炭素数７〜２０のアラルキル基又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基および炭素数１〜６のアルキル基よりなる群より選ばれる置換基を少なくとも１つ持つ炭素数６〜１５のアリ−ル基若しくは炭素数７〜２０のアラルキル基であることが好ましい。
【００１４】
本発明の製法において使用する、一般式（ＩＩ）で表される基を少なくとも１つ持つ金属化合物におけるＲ2aが、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリ−ル基、炭素数７〜２０のアラルキル基又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基および炭素数１〜６のアルキル基よりなる群より選ばれる置換基を少なくとも１つ持つ炭素数６〜１５のアリ−ル基若しくは炭素数７〜２０のアラルキル基であることが好ましい。
【００１５】
本発明の製法において使用する、一般式（ＩＩ）で表される基を少なくとも１つ持つ金属化合物が、一般式（ＩＶ）で表されるチタン化合物であることが好ましく、Ｔｉ（ＯＲ２ａ）４、Ｔｉ（ＯＲ２ａ）３Ａ、Ｔｉ（ＯＲ２ａ）２Ａ２で表される金属化合物であることが好ましく、上記金属化合物がＴｉ（ＯＲ２ａ）４、Ｔｉ（ＯＲ２ａ）３Ａで表される金属化合物であることが更に好ましく、上記金属化合物がＴｉ（ＯＲ２ａ）４で表される金属化合物であることが最も好ましい。
【００１６】
本発明の製法において使用する、一般式（ＩＩ）で表される基を少なくとも１つ持つＴｉ（ＯＲ2a）4 で表されるチタン化合物におけるＲ2aが、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリ−ル基、炭素数７〜２０のアラルキル基又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基および炭素数１〜６のアルキル基よりなる群より選ばれる置換基を少なくとも１つ持つ炭素数６〜１５のアリ−ル基若しくは炭素数７〜２０のアラルキル基であることが好ましい。
【００１８】
本発明の製法において使用する一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基は、好ましくは該光学活性なシッフ塩基におけるＲ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 が、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アリ−ル基又はアラルキル基を示し、かつＲ5 とＲ6 に結合する炭素原子およびＲ7 とＲ8 に結合する炭素原子の少なくとも一方が不斉炭素原子であり、Ｒ9 が水素原子、アルキル基、アリ−ル基、アラルキル基、アルキルオキシ基、アリ−ルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキルオキシカルボニオル基、アリ−ルオキシカルボニル基又はアシルオキシ基を示し、そしてｋが１〜３の整数を示すような光学活性なシッフ塩基であり、
更に好ましくは、Ｒ6 は水素原子を示し、Ｒ4 およびＲ5 は水素原子、アルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は、それぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である。
【００１９】
さらに、本発明の製法において、一般式（ＩＩ）で表される基を少なくとも１つ持つチタン又はアルミニウムよりなる上記金属化合物と、一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基との反応による複合化合物の存在下に、反応を行うことが好ましく、該金属化合物と光学活性なシッフ塩基との複合化合物を形成後に、反応を行うことが更に好ましい。
さらに、本発明の製法において、反応を−４０〜４０℃の温度範囲で行うことが最適である。
【００２０】
本発明の製法における主な反応は、例えば、次に示すような反応式（Ｉ）
【００２１】
【化１４】
反応式（Ｉ）
で示すことができる。
本発明の製法において使用する一般式（Ｉ）で表されるアルデヒド類〔以下化合物（Ｉ）ともいう〕におけるＲ1 は、一般式（ＶＩＩ）で表わされるシリル基であり、シリル基におけるＲ10、Ｒ11およびＲ12は、アルキル基、置換されていてもよいアリ−ル基を示す。
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の表す炭素数１〜１０のアルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む ）、デシル基（各異性体を含む）であり、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）が更に好ましい。
【００２３】
一般式（ＶＩＩ）で表わされるＲ10、Ｒ11およびＲ12の表す置換されていてもよいアリ−ル基とは、置換されていないフェニル基又は置換されているフェニル基である。
置換されているフェニル基の置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、のようなハロゲン原子、メチル基、エチル基のようなアルキル基を挙げることができ、塩素原子又メチル基が好ましい。
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の表す置換されていてもよいアリ−ル基は、フェニル基であることが最も好ましい。
【００２４】
このような置換基を持つ一般式（Ｉ）で表わされるアルデヒド類の、具体例としては、例えば、
3-トリメチルシリル-2- プロピナ−ル
3-ジメチルエチルシリル-2- プロピナ−ル
3-ジメチルイソプロピルシリル-2- プロピナ−ル
3-tert- ブチルジメチルシリル-2- プロピナ−ル
3-トリエチルシリル-2- プロピナ−ル
3-トリイソプロピルシリル-2- プロピナ−ル
3-ジメチルオクチルシリル-2- プロピナ−ル
3-ジメチルフェニルシリル-2- プロピナ−ル
3-ジフェニルメチルシリル-2- プロピナ−ル
3-トリフェニルシリル-2- プロピナ−ル
を挙げることができ、
【００２５】
3-トリメチルシリル-2- プロピナ−ル
3- ジメチルエチルシリル-2- プロピナ−ル
3- ジメチルイソプロピルシリル-2- プロピナ−ル
3- ｔ−ブチルジメチルシリル-2- プロピナ−ル
3- トリエチルシリル-2- プロピナ−ル
3- トリイソプロピルシリル-2- プロピナ−ル
3- ジメチルフェニルシリル-2- プロピナ−ル
3- ジフェニルメチルシリル-2- プロピナ−ル
3- トリフェニルシリル-2- プロピナ−ル
が好ましく、
【００２６】
3-トリメチルシリル-2- プロピナ−ル
3-tert- ブチルジメチルシリル-2- プロピナ−ル
3-ジメチルフェニルシリル-2- プロピナ−ル
が更に好ましい。
【００２７】
本発明の製法において使用する、一般式（Ｉ）で表わされるアルデヒド類は、例えば、３−トリメチルシリルプロピン−１−ア−ルは、オルガニック シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５年，６４巻，１８２〜１８８頁）に開示された方法に準じて、出発物質としてプロパギルアルコ−ルを使用して、３−トリメチルシリル−２−プロパン−１−オ−ルを得ることができ。続いて、ジャ−ナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイティ−（Journal of the American Chemical Society,1994 年,116巻,6121 〜6129頁) に開示された方法に準じて、３−トリメチルシリル−２−プロピナ−ルを得ることができる。
【００２８】
本発明の製法において一般式（ＩＩ）で表される−Ｒ ２ａ 基を少なくとも１つ持つチタンよりなる金属化合物は、一般式（ＩＶ）
【化１５】
で表される金属化合物［以下、金属化合物（ＩＶ）ともいう］である。
【００２９】
一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（ＩＶ）におけるＲ2aの示す置換されていてもよい炭化水素基とは、アルキル基、置換されていてもよいアリ−ル基及び置換されていてもよいアラルキル基からなる群より選ばれる少なくとも一種の基を示す
【００３０】
一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（ＩＶ）におけるＲ2aの示すアルキル基としては、例えば炭素数１〜１２の直鎖状または分枝状のアルキル基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）である。
一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（ＩＶ）におけるＲ2aの示す置換されていてもよいアリ−ル基は、置換されていないアリ−ル基、置換されているアリ−ル基である。
金属化合物（ＩＶ）における『Ｒ2aの示す置換されていないアリ−ル基』としては、例えば炭素数６〜１５のアリ−ル基を挙げることができ、フェニル基、ナフタレン基のようなアリ−ル基が好ましく、フェニル基が更に好ましい。
金属化合物（ＩＶ）における『Ｒ2aの示す置換されているアリ−ル基』のアリ−ル基としては、上記アリ−ル基を挙げることができ、『Ｒ2aの示す置換されているアリ−ル基』の置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができる。
【００３１】
一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（ＩＶ）におけるＲ2aの示す置換されていてもよいアラルキル基は、置換されていないアラルキル基、置換されているアラルキル基である。
金属化合物（ＩＶ）における『Ｒ2aの示す置換されていないアラルキル基』としては、例えばベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基のような炭素数７〜２０のアラルキル基を挙げることができ、好ましくはベンジル基である。
金属化合物（ＩＶ）における『Ｒ2aの示す置換されているアラルキル基』のアラルキル基は、上記アラルキル基を挙げることができ、『Ｒ2aの示す置換されているアラルキル基』の置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができる。
【００３２】
一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（ＩＶ）におけるＡは、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。金属化合物（ＩＶ）におけるＡの示すハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨード原子などのハロゲン原子を挙げることができ、好ましくは塩素原子である。金属化合物（ＩＶ）におけるＡの示すアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（各種異性体を含む）、ブチル基（各種異性体を含む）、ペンチル基（各種異性体を含む）である。金属化合物（ＩＶ）におけるＡは、前記ハロゲン原子が好ましい。
【００３３】
化合物（ＩＶ）で表される金属化合物（ＩＶ）におけるｎは１、２、３又は４の整数を表し、好ましくは２、３又は４であり、更に好ましくは３又は４であり、最も好ましくは４である。
【００３４】
このようなＲ2a、Ａを有する金属化合物（ＩＶ）は、チタンテトラエトキシド、チタンテトラｎ−プロポキサイド、チタンテトライソプロポキサイド、チタンｎ−ブトキシサイド、チタンテトラｎ−ペントキサイドのようなチタンテトラアルコキサイド及びチタンハロトリアルコキサイドのようなチタンハロアルコキサイドが好ましく、上記のチタンテトラアルコキサイドがさらに好ましい。
このような金属化合物（ＩＶ）は、例えばチタンモノクロロトリイソプロポキサイドは、ケミシュ ベリヒテ（Chemische Berichte、第１１８巻、第４号、１４２１−１４４０頁、１９８５年）に記載された方法に準じて作成できる。
【００３８】
本発明において使用される一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基におけるＲ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、アリ−ル基、又はアラルキル基を示す。
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 の示すアルキル基、アリ−ル基、アラルキル基は前記のアルキル基、アリ−ル基又はアラルキル基である。また、Ｒ5 とＲ6 に結合する炭素原子およびＲ7 とＲ8 に結合する炭素原子の少なくとも一方が不斉炭素原子である。
【００３９】
一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基におけるＲ9 は、水素原子、アルキル基、アリ−ル基、アルキルオキシ基、アラルキル基、アリ−ルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、アリ−ルオキシカルボニル基又はアシルオキシ基を示す。
Ｒ9 の示すアルキル基、アリ−ル基、アラルキル基、ハロゲン原子としては、前記のアルキル基、アリ−ル基、アラルキル基、ハロゲン原子を挙げることができる。
Ｒ9 の示すアルキルオキシ基として、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基（各異性体を含む）を挙げることができる。
Ｒ9 の示すアリ−ルオキシ基としては、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基を挙げることができる。
Ｒ9 の示すアルキルオキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基を挙げることができる。
Ｒ9 の示すアリ−ルオキシカルボニル基としては、例えばフェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基を挙げることができる。
Ｒ9 の示すアシルオキシ基としては、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基を挙げることができる。
一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基におけるｋは１、２、３の整数であり、好ましくは１である。
なお、Ｒ9 の置換位置は任意である。
【００４０】
一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基として、好適なＲ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 の組み合わせとしては、Ｒ6 は水素原子を表し、Ｒ4 とＲ5 は水素原子、アルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示す組み合わせである。
【００４１】
本発明の製法において使用される一般式( ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基において、このようなＲ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 を有する『一般式( ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基』としては、以下のような化合物が好ましい。
【００４２】
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ- サリチリデンアミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ- サリチリデンアミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3,3- ジメチル-1- ブタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3,3- ジメチル-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1- プロパノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1- プロパノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1- ブタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-4- メチル-1- ペンタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-4- メチル-1- ペンタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-2- フェニル-1- エタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-2- フェニル-1- エタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1-tert-ブチル-1- エタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1-tert-ブチル-1- エタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチル-7'-フェニルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル -1-ブタノ−ル
(R)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチル-7'-フェニルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル -1-ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチル-7'-フェニルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチル-7'-フェニルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチル-7'-メチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチル-7'-メチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチル-7'-メチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチル-7'-メチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル
【００４３】
『一般式( ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基』としては、以下のような化合物が更に好ましい。
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ- サリチリデンアミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1- プロパノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1- ブタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-4- メチル-1- ペンタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-2- フェニル-1- エタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3,3- ジメチル-1- ブタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3,3- ジメチル-1- ブタノ−ル。
(S)-2-( Ｎ-3,5- ジ-t- ブチル-7- フェニルサリチリデン) アミノ-3- メチル -1-ブタノ−ル
(R)-2-( Ｎ-3,5- ジ-t- ブチル-7- フェニルサリチリデン) アミノ-3- メチル -1-ブタノ−ル
(R)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチル-7'-メチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチル-7'-メチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル、
【００４４】
本発明の製法において使用される一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基は、例えば(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ルは、ジャ−ナル オブ オルガニック ケミストリ−(Journal of Organic Chemistry,1993年, 第58巻, 第6 号,1515-1522頁) に記載された製法に準じて以下のように製造することができる。
【００４５】
その製造方法としては、例えば一般式（ＶＩＩＩ）
【００４６】
【化８】
（式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ9 およびｋは上記と同じ意味を示す）で表されるヒドロキシアルデヒドと、一般式（ＩＸ）
【００４８】
【化９】
（式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は上記と同じ意味を示す）で表される光学活性なβ−アミノアルコ−ルとを反応させる方法で容易に製造することができる。
【００５０】
本発明の製法において使用される一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基は、いずれか一方の光学異性体のみを用い、それに従って光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体のいずれか一方の光学異性体が生成される。本発明では、いずれの光学活性なシッフ塩基を用いてもよい。
【００５１】
本発明の製法によって製造される目的化合物である一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体において、Ｒ1 は前記と同じ意味を示す。Ｒ2 はＲ2aと同じ意味を有するアルキル基、置換されていてもよいアリ−ル基及び置換されていてもよいアラルキル基からなる群より選ばれる少なくとも一種の基を示してもよく、Ｒ2 とＲ2aは同一の基であることが好ましい。
このようなＲ1 、Ｒ2 を有する『一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体』としては、原料物質であるアルデヒド類と金属化合物（ＩＶ）〔又は金属化合物（Ｖ）〕によって決められることもある。
また、一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体には、ケト体、エノ−ル体の互変異性体が存在するが、本発明の製法における５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体はケト体、エノ−ル体のいずれでもよい。
【００５２】
本発明においては、ジケテンは液体物質であり、アルデヒド類、金属化合物（ＩＶ）〔又は化合物（Ｖ）〕が液体物質である場合は、反応を行うために特に有機溶媒を必要とはしないが、有機溶媒を用いても反応を行うことができる。またアルデヒド類、化合物（ＩＶ）〔又は化合物（Ｖ）〕が液体物質でない場合は、溶媒に溶解して、反応に加えてもよい。本発明において使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に制限はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素溶媒、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒などを挙げることができる。
【００５３】
本発明の製法において使用される一般式（Ｉ）で表されるアルデヒド類は、その使用量が、光学活性なシッフ塩基１モルに対して、通常０．２〜１０モルの割合になる量であればよく、０．５〜５．０モルの割合になる量が好ましい。
【００５４】
本発明の製法において使用されるジケテンは、その使用量が、光学活性なシッフ塩基１モルに対して、通常０．１〜１５モルの割合になる量であればよく、０．２〜１０．０モルの割合になる量が好ましい。
【００５５】
本発明の製法において使用される一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（ＩＶ）は、その使用量が、光学活性なシッフ塩基１モルに対して、０．８〜１．２モルの割合になる量であればよく、０．８５〜１．１５モルの割合になる量が好ましい。
【００５６】
本発明の製法における反応方法としては、光学活性なシッフ塩基と金属化合物〔化合物（ＩＶ）又は化合物（Ｖ）〕とを混合した前記の溶媒よりなる混合溶液に、アルデヒド類、ジケテンを、そのまま添加してもよく、また、前記の溶媒に溶解して添加してもよい。
【００５７】
本発明の製法における反応溶媒は、前記の有機溶媒が用いられ、溶媒の使用量には特に制限はないが、その使用量が、光学活性なシッフ塩基（重量）に対して、０．０１倍〜１００倍（重量比）の割合になる量であればよく、０．１倍〜５０倍（重量比）の割合になる量が好ましく、１倍〜２０倍（重量比）の割合になる量が更に好ましい。
【００５８】
本発明の製法における反応温度は、溶媒の使用量、種類によっても異なるが、通常−４０〜４０℃であることが一般的であり、−３０〜３０℃であることが好ましく、−２５〜２５℃であることが更に好ましい。
【００５９】
本発明の製法における反応は、例えば窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガスのような不活性ガスを通気させた条件下で行うことができるが、好ましくは窒素ガス、アルゴンガスを通気させた条件下で行う。
【００６０】
本発明の製法において、精製した光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体を含む反応混合物から該目的化合物を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組み合わせればよく、例えば反応混合物に希酸水溶液を加えて中和した後、溶媒抽出、洗浄、減圧濃縮、カラムクロマトグラフィ−を用いる方法などで目的化合物を得ることが好ましい。
【００６１】
単離操作において、使用する酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸を挙げることができ、好ましくは塩酸である。
また、使用する酸の濃度は特に制限はないが、０．０５Ｎ〜１０Ｎの濃度の酸を使用することがよく、０．１Ｎ〜１０Ｎの濃度の酸を使用することが好ましく、０．３〜２．０Ｎの濃度の酸を使用することが更に好ましい。
これら酸は、その使用量が、酸の濃度・種類によって異なるが、例えば１Ｎ−塩酸を使用した場合、反応混合物（容量）に対して、１倍〜５０倍（容量比）の割合になる量がよく、２倍〜２５倍（容量比）の割合になる量が好ましい。
【００６２】
上記本発明の好ましい態様は以下のとうりである。
【００６３】
（１） 一般式（Ｉ）で表されるアルデヒド類および一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体におけるＲ1 が、シリル基を示す前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００６４】
（２） 金属化合物におけるＲ2aが、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリ−ル基、炭素数７〜２０のアラルキル基又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基および炭素数１〜６のアルキル基よりなる群より選ばれる置換基を少なくとも１つ持つ炭素数６〜１５のアリ−ル基若しくは炭素数７〜２０のアラルキル基を示す前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００６５】
（３） 金属化合物がチタンテトラアルコキサイド又はチタンハロトリアルコキサイドである前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００６６】
（４） 金属化合物がチタンテトラアルコキサイドである前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００６７】
（５） チタンテトラアルコキサイドが、チタンテトラエトキシド、チタンテトラｎ−プロポキサイド、チタンテトライソプロポキサイド、チタンｎ−ブトキシサイド、チタンテトラｎ−ペントキサイドである前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００６９】
（７） 上記一般式（ＶＩ）における、Ｒ6 は水素原子を示し、Ｒ4 及びＲ5 は水素原子、アルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は、それぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を示す前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００７０】
（８） 上記金属化合物と上記光学活性なシッフ塩基との複合化合物の存在下、上記反応を行う前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００７１】
（９） 上記反応を−４０〜４０℃の温度範囲で行う前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００７２】
【発明の効果】
本発明によれば、上記一般式（Ｉ）のアルデヒド類、ジケテンと、一般式（ＩＶ）の金属化合物（ＩＶ）とを、一般式（ＶＩ）の光学活性なシッフ塩基の存在下に反応させれば、一般式（ＩＩＩ）の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸誘導体を容易に得ることができる。光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体は、血中コレステロール低下剤［３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤］を合成する際に中間体として有用であり、容易に光学活性な血中コレステロール低下剤を製造できる。
【００７３】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲をこれらに限定されるものではない。なお、実施例中の光学純度（％ｅｅ）は以下に述べるＨＰＬＣ分析を行って決定した。分析条件は、カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ、溶出溶媒；（ヘキサン：エタノ−ル＝９９：１）＋０．０１％トリフルオロ酢酸、流速；１．０ミリリットル／ｍｉｎ、検出波長；２５４ｎｍ、保持時間、１１分（minor 成分) 、１２分（major 成分) 。また、実施例中の収率（％）は式（Ｉ）〔〔５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体（モル）／アルデヒド誘導体（モル）〕Ｘ１００〕で算出した。
【００７４】
実施例１
アルゴンガスを通気させながら、シュレンク管内に、（Ｓ）-2-(Ｎ-3,5- ジ- tert- ブチル-7- フェニルサリチリデン) アミノ-3- メチル-1- ブタノ−ル０．８５ｇ（２．１５ミリモル）および塩化メチレン５ミリリットルを添加し、チタンテトライソプロポキシド０．５８ミリリットル（１．９５ミリモル）をさらに室温（２０℃）で添加して、同温度で１時間攪拌混合した。その後該シュレンク管を−４０℃まで冷却した。該塩化メチレン溶液に、さらに３−トリメチルシリル-2- プロピナ−ル０．３ミリリットル（１．９５ミリモル）およびジケテン０．３ミリリットル（３．９ミリモル）を加え、−４０℃で９６時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物を、１Ｎ−塩酸＋エ−テル混合溶液の混合溶液中に添加し、酢酸エチルで抽出して有機層を得た。得られた有機層を、減圧乾燥して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して、7-トリメチルシリル-5- ヒドロキシ-3- オキソへプチン酸イソプロピル３３０ｍｇを薄黄色油状物として得た（收率：６９％、光学純度：９２％ｅｅ）。
【００７５】
〔α〕D 22 −３２．０°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ3 ）
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３５００，２９６８，１７１４，１２５２，８４２ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ：０．１６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），
３．４６（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）
【００７６】
実施例２
アルゴンガスを通気させながら、シュレンク管内に、（Ｓ）-2-(Ｎ-3- ジ- tert- ブチル-7- サリチリデン) アミノ-3- メチル-1- ブタノ−ル０．２８ｇ（１．０７ミリモル）および塩化メチレン５ミリリットルを添加し、チタンテトライソプロポキシド０．３ミリリットル（０．９７ミリモル）をさらに室温（２０℃）で添加して、同温度で１時間攪拌混合した。その後該シュレンク管を−４０℃まで冷却した。該塩化メチレン溶液に、さらに3-トリメチルシリル-2- プロピナ−ル０．１５ミリリットル（０．９７ミリモル）およびジケテン０．１５ミリリットル（１．９５ミリモル）を加え、−４０℃で９６時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物を、１Ｎ−塩酸＋エ−テル混合溶液の混合溶液中に添加し、酢酸エチルで抽出して有機層を得た。得られた有機層を、減圧乾燥して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して、7-トリメチルシリル-5- ヒドロキシ-3- オキソヘプチン酸イソプロピル１００ｍｇを薄黄色油状物として得た（收率：４４％、光学純度：８１％ｅｅ）。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The production method of the present invention relates to a novel production method of optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivatives.
The aforementioned optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivatives are a series of blood cholesterol lowering agents [3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibition. It is useful as an intermediate in the synthesis of the agent [Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1995, Vol. 68, pages 2649 to 2656].
[0002]
[Prior art]
Conventionally, methods for producing an optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative by the production method of the present invention include the following methods. (1) Terarahedron Asymmetry (1991, Vol. 2, pp. 943-944) requires 6 steps starting from a tartaric acid derivative, and (3R) -3,4-epoxy-1- ( A process for obtaining tert-butyldimethylsilyl) -1-butyne in a total yield of 18% is disclosed.
(2) Bulletin of the Chemical Society of Japan (1995, Volume 68, pages 2649-2656) includes (3R) -3,4-epoxy-1 obtained above. Disclosed is a method for obtaining a 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative in a total yield of 35% by taking 2 steps starting from-(tert-butyldimethylsilyl) -1-butyne. ing.
The method combining (1) and (2) requires a long process of 8 steps, uses a compound that is difficult to handle (for example, boron tribromide), and the total yield is as low as 6%. It was not an industrially satisfactory method.
[0003]
Therefore, the known production method has been unsatisfactory as a method for obtaining an optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative by the production method of the present invention.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
As a result of intensive studies aimed at establishing an industrial process for producing optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivatives, the present inventors have found that optically active metal compounds, aldehydes and diketenes. The present invention was completed by finding that an optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative was obtained in a high yield when reacted in the presence of a Schiff base.
[0005]
Therefore, the present invention provides a method for producing an optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptinate derivative by reacting a metal compound, an aldehyde and diketene in the presence of an optically active Schiff base. The purpose is to provide.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to the following general formula (I):
[Chemical 7]
[Chemical 8]
Aldehydes represented by
Following formula:
[Chemical 9]
[Chemical Formula 10]
And a compound obtained by reacting the titanium compound with an optically active Schiff base, and then adding a dilute acid aqueous solution to the reaction mixture. To
The following general formula (III):
Embedded image
And an optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative represented by the formula:
[0007]
[Formula 4]
Diketene represented by
Formula (II): -OR2a (II)
(Wherein R2aRepresents a hydrocarbon group which may be substituted) or a composite compound obtained by reacting a metal compound comprising titanium or aluminum with at least one group represented by the formula (1) or an optically active Schiff base. By reacting in the presence,
The following general formula (III):
[Chemical formula 5]
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0010]
The aldehydes represented by the general formula (I) used in the production method of the present invention and the optically active 5-hydroxy-3-oxo-6- 6 represented by the general formula (III) which is the target compound of the production method of the present invention. R in heptinate derivatives1Is represented by the general formula (VII)
[0011]
Embedded image
(Wherein RTen, R11And R12Are each independently a silyl group represented by an alkyl group or an optionally substituted phenyl group), and the alkyl group may be an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and may be substituted. The phenyl group is preferably an unsubstituted phenyl group, and more preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group.
[0013]
R in the optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative represented by the general formula (III) which is a target compound of the production method of the present invention2Consists of an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 15 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms or a halogen atom, a cyano group, a nitro group and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. An aryl group having 6 to 15 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms having at least one substituent selected from the group is preferable.
[0014]
R in a metal compound having at least one group represented by the general formula (II) used in the production method of the present invention2aConsists of an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 15 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms or a halogen atom, a cyano group, a nitro group and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. An aryl group having 6 to 15 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms having at least one substituent selected from the group is preferable.
[0015]
The metal compound having at least one group represented by the general formula (II) used in the production method of the present invention is preferably a titanium compound represented by the general formula (IV), and Ti (OR2a)4, Ti (OR2a)3A, Ti (OR2a)2A2It is preferable that the metal compound is Ti (OR2a)4, Ti (OR2a)3More preferably, it is a metal compound represented by A, and the metal compound is Ti (OR2a)4Most preferably, it is a metal compound represented by these.
[0016]
Ti (OR) having at least one group represented by the general formula (II) used in the production method of the present invention2a)FourR in a titanium compound represented by2aConsists of an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 15 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms or a halogen atom, a cyano group, a nitro group and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. It is preferably an aryl group having 6 to 15 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms having at least one substituent selected from the group.
[0018]
The optically active Schiff base represented by the general formula (VI) used in the production method of the present invention is preferably R in the optically active Schiff base.Three, RFour, RFive, R6, R7And R8Each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, and RFiveAnd R6Carbon atoms bonded to R and R7And R8At least one of the carbon atoms bonded to is an asymmetric carbon atom, and R9Is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an alkyloxy group, an aryloxy group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group or an acyloxy group. An optically active Schiff base such that k represents an integer of 1 to 3,
More preferably, R6Represents a hydrogen atom, RFourAnd RFiveRepresents a hydrogen atom, an alkyl group or a phenyl group, RThree, R7, R8And R9Are each independently an optically active Schiff base which represents a hydrogen atom or an alkyl group.
[0019]
Furthermore, in the production method of the present invention, the reaction of the metal compound comprising titanium or aluminum having at least one group represented by the general formula (II) with the optically active Schiff base represented by the general formula (VI) It is preferable to carry out the reaction in the presence of the composite compound according to the above, and it is more preferred to carry out the reaction after forming the composite compound of the metal compound and the optically active Schiff base.
Furthermore, in the production method of the present invention, it is optimal to carry out the reaction in a temperature range of -40 to 40 ° C.
[0020]
The main reaction in the production method of the present invention is, for example, the following reaction formula (I)
[0021]
Embedded image
Reaction formula (I)
Can be shown.
R in the aldehydes represented by the general formula (I) used in the production method of the present invention [hereinafter also referred to as compound (I)]1Is a silyl group represented by the general formula (VII), and R in the silyl groupTen, R11And R12Represents an alkyl group or an optionally substituted aryl group.
RTen, R11And R12The alkyl group having 1 to 10 carbon atoms represented by, for example, methyl group, ethyl group, propyl group (including each isomer), butyl group (including each isomer), pentyl group (including each isomer), Hexyl group (including each isomer), heptyl group (including each isomer), octyl group (including each isomer), nonyl group (including each isomer), decyl group (including each isomer) And an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and a methyl group, an ethyl group, a propyl group (including each isomer), and a butyl group (including each isomer) are more preferable.
[0023]
R represented by the general formula (VII)Ten, R11And R12The aryl group which may be substituted is an unsubstituted phenyl group or a substituted phenyl group.
Examples of the substituent of the substituted phenyl group include a halogen atom such as a chlorine atom and a bromine atom, an alkyl group such as a methyl group and an ethyl group, and a chlorine atom or a methyl group is preferable.
RTen, R11And R12The aryl group which may be substituted is most preferably a phenyl group.
[0024]
Specific examples of the aldehydes represented by the general formula (I) having such a substituent include, for example,
3-trimethylsilyl-2-propynal
3-Dimethylethylsilyl-2-propynal
3-Dimethylisopropylsilyl-2-propynal
3-tert-Butyldimethylsilyl-2-propynal
3-triethylsilyl-2-propynal
3-Triisopropylsilyl-2-propynal
3-Dimethyloctylsilyl-2-propynal
3-Dimethylphenylsilyl-2-propynal
3-diphenylmethylsilyl-2-propynal
3-Triphenylsilyl-2-propynal
Can mention
[0025]
3-trimethylsilyl-2-propynal
3-Dimethylethylsilyl-2-propynal
3-Dimethylisopropylsilyl-2-propynal
3-tert-butyldimethylsilyl-2-propynal
3- Triethylsilyl-2-propynal
3-Triisopropylsilyl-2-propynal
3-Dimethylphenylsilyl-2-propynal
3-diphenylmethylsilyl-2-propynal
3-Triphenylsilyl-2-propynal
Is preferred,
[0026]
3-trimethylsilyl-2-propynal
3-tert-Butyldimethylsilyl-2-propynal
3-Dimethylphenylsilyl-2-propynal
Is more preferable.
[0027]
The aldehyde represented by the general formula (I) used in the production method of the present invention is, for example, 3-trimethylsilylpropyne-1-al, which is an organic synthesis (1985, 64, 182-2). According to the method disclosed in page 188), 3-trimethylsilyl-2-propane-1-ol can be obtained using propargyl alcohol as a starting material. Subsequently, according to the method disclosed in Journal of the American Chemical Society (1994, Volume 116, pages 6121 to 6129), 3-trimethylsilyl-2-propynal was prepared. Obtainable.
[0028]
-R represented by the general formula (II) in the production method of the present invention 2a The metal compound comprising titanium having at least one group has the general formula (IV)
Embedded image
A metal compound represented by the formula [hereinafter also referred to as metal compound (IV)].
[0029]
R in the metal compound (IV) represented by the general formula (IV)2aAnd the optionally substituted hydrocarbon group represents at least one group selected from the group consisting of an alkyl group, an optionally substituted aryl group, and an optionally substituted aralkyl group.
[0030]
R in the metal compound (IV) represented by the general formula (IV)2aAs the alkyl group represented by, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms can be mentioned, and preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group (including each isomer), a butyl group A pentyl group (including each isomer).
R in the metal compound (IV) represented by the general formula (IV)2aThe aryl group which may be substituted is an unsubstituted aryl group or a substituted aryl group.
“R” in metal compound (IV)2aAs the “unsubstituted aryl group”, an aryl group having 6 to 15 carbon atoms can be exemplified, and an aryl group such as a phenyl group or a naphthalene group is preferable, and the phenyl group is further preferable.
“R” in metal compound (IV)2aAs the aryl group of “substituted aryl group”, the above aryl group can be exemplified, and “R2aExamples of the substituent of “substituted aryl group represented by:” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
[0031]
R in the metal compound (IV) represented by the general formula (IV)2aThe aralkyl group which may be substituted is an unsubstituted aralkyl group or a substituted aralkyl group.
“R” in metal compound (IV)2aExamples of the “unsubstituted aralkyl group” include aralkyl groups having 7 to 20 carbon atoms such as benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group and 4-phenylbutyl group, preferably benzyl group It is a group.
“R” in metal compound (IV)2aExamples of the aralkyl group of “substituted aralkyl group represented by the above” include the above-mentioned aralkyl groups, and “R2aExamples of the substituent of the “substituted aralkyl group represented by” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
[0032]
A in the metal compound (IV) represented by the general formula (IV) represents a halogen atom or an alkyl group. Metal compound(IV)As the halogen atom represented by A inFor example,A halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodo atom can be exemplified, and a chlorine atom is preferred. As the alkyl group represented by A in the metal compound (IV),For example,Examples thereof include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl (including various isomers), butyl (including various isomers), A pentyl group (including various isomers). A in the metal compound (IV) is preferably the halogen atom.
[0033]
N in the metal compound (IV) represented by the compound (IV) represents an integer of 1, 2, 3 or 4, preferably 2, 3 or 4, more preferably 3 or 4, and most preferably 4.
[0034]
R like this2a, A includes a metal compound (IV) having titanium tetraalkoxide, such as titanium tetraethoxide, titanium tetra n-propoxide, titanium tetraisopropoxide, titanium n-butoxide, titanium tetra n-pentoxide, and Titanium haloalkoxides such as titanium halotrialkoxide are preferred, and the above-described titanium tetraalkoxide is more preferred.
Such a metal compound (IV), for example, titanium monochlorotriisopropoxide is prepared according to the method described in Chemische Berichte (Vol. 118, No. 4, pages 1421-1440, 1985). it can.
[0038]
R in the optically active Schiff base represented by the general formula (VI) used in the present inventionThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
RThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Are an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group. RFiveAnd R6Carbon atoms bonded to R and R7And R8At least one of the carbon atoms bonded to is an asymmetric carbon atom.
[0039]
R in the optically active Schiff base represented by the general formula (VI)9Represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an alkyloxy group, an aralkyl group, an aryloxy group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group or an acyloxy group. .
R9Examples of the alkyl group, aryl group, aralkyl group, and halogen atom represented by the above include the alkyl group, aryl group, aralkyl group, and halogen atom.
R9Examples of the alkyloxy group represented by include methoxy group, ethoxy group, and propyloxy group (including isomers).
R9Examples of the aryloxy group represented by the formula include a phenoxy group and a naphthyloxy group.
R9Examples of the alkyloxycarbonyl group represented by include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, and propyloxycarbonyl group.
R9Examples of the aryloxycarbonyl group represented by the formula include a phenoxycarbonyl group and a naphthyloxycarbonyl group.
R9Examples of the acyloxy group represented by include an acetoxy group, a propionyloxy group, and a benzoyloxy group.
In the optically active Schiff base represented by the general formula (VI), k is an integer of 1, 2, 3 and is preferably 1.
R9The substitution position of is arbitrary.
[0040]
R suitable as the optically active Schiff base represented by the general formula (VI)Three, RFour, RFive, R6, R7, R8And R9As a combination of R6Represents a hydrogen atom and RFourAnd RFiveRepresents a hydrogen atom, an alkyl group or a phenyl group, RThree, R7, R8And R9Are combinations each independently representing a hydrogen atom or an alkyl group.
[0041]
In the optically active Schiff base represented by the general formula (VI) used in the production method of the present invention, such RThree, RFour, RFive, R6, R7, R8And R9As the “optically active Schiff base represented by the general formula (VI)”, the following compounds are preferred.
[0042]
(S) -2- [N- (3′-tert-butylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanol,
(R) -2- [N- (3'-tert-butylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanol,
(S) -2- [N-salicylideneamino] -3-methyl-1-butanol,
(R) -2- [N-salicylideneamino] -3-methyl-1-butanol,
(S) -2- [N- (3'-tert-butylsalicylidene) amino] -3,3-dimethyl-1-butanol,
(R) -2- [N- (3'-tert-butylsalicylidene) amino] -3,3-dimethyl-1-butanol,
(S) -2- [N- (3 ′, 5′-di-tert-butylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanol,
(R) -2- [N- (3 ′, 5′-di-tert-butylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanol,
(S) -2- [N- (3′-tert-butylsalicylidene) amino] -1-propanol,
(R) -2- [N- (3'-tert-butylsalicylidene) amino] -1-propanol,
(S) -2- [N- (3'-tert-butylsalicylidene) amino] -1-butanol,
(R) -2- [N- (3'-tert-butylsalicylidene) amino] -1-butanol,
(S) -2- [N- (3′-tert-butylsalicylidene) amino] -4-methyl-1-pentanol,
(R) -2- [N- (3′-tert-butylsalicylidene) amino] -4-methyl-1-pentanol,
(S) -2- [N- (3′-tert-butylsalicylidene) amino] -2-phenyl-1-ethanol,
(R) -2- [N- (3'-tert-butylsalicylidene) amino] -2-phenyl-1-ethanol,
(S) -2- [N- (3′-tert-butylsalicylidene) amino] -1-tert-butyl-1-ethanol,
(R) -2- [N- (3′-tert-butylsalicylidene) amino] -1-tert-butyl-1-ethanol,
(S) -2- [N- (3 ′, 5′-di-tert-butyl-7′-phenylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanol
(R) -2- [N- (3 ′, 5′-di-tert-butyl-7′-phenylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanol,
(S) -2- [N- (3′-tert-butyl-7′-phenylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanal,
(R) -2- [N- (3′-tert-butyl-7′-phenylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanal,
(S) -2- [N- (3 ′, 5′-di-tert-butyl-7′-methylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanal,
(R) -2- [N- (3 ′, 5′-di-tert-butyl-7′-methylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanal,
(S) -2- [N- (3′-tert-butyl-7′-methylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanal,
(R) -2- [N- (3'-tert-butyl-7'-methylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanal
[0043]
As the “optically active Schiff base represented by the general formula (VI)”, the following compounds are more preferable.
(S) -2- [N- (3′-tert-butylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanol,
(S) -2- [N-salicylideneamino] -3-methyl-1-butanol,
(S) -2- [N- (3 ′, 5′-di-tert-butylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanol,
(S) -2- [N- (3′-tert-butylsalicylidene) amino] -1-propanol,
(S) -2- [N- (3'-tert-butylsalicylidene) amino] -1-butanol,
(R) -2- [N- (3'-tert-butylsalicylidene) amino] -1-butanol,
(S) -2- [N- (3′-tert-butylsalicylidene) amino] -4-methyl-1-pentanol,
(S) -2- [N- (3′-tert-butylsalicylidene) amino] -2-phenyl-1-ethanol,
(S) -2- [N- (3'-tert-butylsalicylidene) amino] -3,3-dimethyl-1-butanol,
(R) -2- [N- (3′-tert-butylsalicylidene) amino] -3,3-dimethyl-1-butanol.
(S) -2- (N-3,5-di-t-butyl-7-phenylsalicylidene) amino-3-methyl-1-butanol
(R) -2- (N-3,5-di-t-butyl-7-phenylsalicylidene) amino-3-methyl-1-butanol
(R) -2- [N- (3 ′, 5′-di-tert-butyl-7′-methylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanal,
(S) -2- [N- (3 ′, 5′-di-tert-butyl-7′-methylsalicylidene) amino] -3-methyl-1-butanal,
[0044]
The optically active Schiff base represented by the general formula (VI) used in the production method of the present invention is, for example, (S) -2- [N- (3′-tert-butylsalicylidene) amino] -3- Methyl-1-butanol is prepared as follows according to the production method described in Journal of Organic Chemistry (1993, Vol. 58, No. 6, pp. 1515-1522). Can be manufactured.
[0045]
As the production method, for example, general formula (VIII)
[0046]
[Chemical 8]
(Wherein RThree, RFour, R9And k represents the same meaning as described above), and a general formula (IX)
[0048]
[Chemical 9]
(Wherein RFive, R6, R7And R8Can be easily produced by a method of reacting with an optically active β-amino alcohol represented by the formula (1).
[0050]
The optically active Schiff base represented by the general formula (VI) used in the production method of the present invention uses only one optical isomer and accordingly optically active 5-hydroxy-3-oxo-6- One of the optical isomers of the heptinate derivative is produced. In the present invention, any optically active Schiff base may be used.
[0051]
In the 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative represented by the general formula (III), which is a target compound produced by the production method of the present invention, R1Indicates the same meaning as described above. R2Is R2aAnd may represent at least one group selected from the group consisting of an alkyl group having the same meaning, an optionally substituted aryl group, and an optionally substituted aralkyl group, R2And R2aAre preferably the same group.
R like this1, R2The “5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative represented by the general formula (III)” having aldehydes and metal compound (IV) [or metal compound (V)] as raw materials It may be decided by.
Further, the 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative represented by the general formula (III) includes keto and enol tautomers, but in the production method of the present invention. The 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative may be either a keto form or an enol form.
[0052]
In the present invention, diketene is a liquid substance, and when the aldehyde, metal compound (IV) [or compound (V)] is a liquid substance, an organic solvent is not particularly required to carry out the reaction. The reaction can also be carried out using an organic solvent. Moreover, when aldehydes and compound (IV) [or compound (V)] are not liquid substances, they may be dissolved in a solvent and added to the reaction. The solvent used in the present invention is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, halogen solvents such as methylene chloride and chloroform, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, pentane, hexane, heptane and the like. Examples thereof include aliphatic hydrocarbon solvents, ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran, and nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile.
[0053]
The amount of the aldehyde represented by the general formula (I) used in the production method of the present invention is usually 0.2 to 10 moles per mole of the optically active Schiff base. It is sufficient that the amount is 0.5 to 5.0 mol.
[0054]
The amount of diketene used in the production method of the present invention may be such that the amount used is usually 0.1 to 15 moles per mole of optically active Schiff base. An amount of 0 mole is preferred.
[0055]
The amount of the metal compound (IV) represented by the general formula (IV) used in the production method of the present invention is 0.8 to 1.2 mol with respect to 1 mol of the optically active Schiff base. It is sufficient that the amount becomes 0.85 to 1.15 mol.
[0056]
As a reaction method in the production method of the present invention, aldehydes and diketene are added as they are to a mixed solution comprising the above-mentioned solvent in which an optically active Schiff base and a metal compound [compound (IV) or compound (V)] are mixed. Alternatively, it may be added after dissolving in the above-mentioned solvent.
[0057]
The organic solvent described above is used as the reaction solvent in the production method of the present invention, and the amount of the solvent used is not particularly limited, but the amount used is 0.01 times the optically active Schiff base (weight). It is sufficient that the amount becomes a ratio of ˜100 times (weight ratio), preferably an amount that becomes a ratio of 0.1 times to 50 times (weight ratio), and an amount that becomes a ratio of 1 times to 20 times (weight ratio). Is more preferable.
[0058]
Although the reaction temperature in the manufacturing method of this invention changes also with the usage-amount and kind of solvent, it is common that it is -40-40 degreeC normally, and it is preferable that it is -30-30 degreeC, -25-25 It is still more preferable that it is ° C.
[0059]
The reaction in the production method of the present invention can be carried out under a condition in which an inert gas such as nitrogen gas, helium gas or argon gas is vented, but preferably in a condition in which nitrogen gas or argon gas is vented. Do.
[0060]
In the production method of the present invention, a method for obtaining the target compound from a reaction mixture containing a purified optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative may be a combination of ordinary washing operation and separation operation. For example, it is preferable to neutralize the reaction mixture by adding a dilute aqueous acid solution, and then obtain the target compound by a method using solvent extraction, washing, concentration under reduced pressure, column chromatography, or the like.
[0061]
In the isolation operation, examples of the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid, and hydrochloric acid is preferable.
The concentration of the acid to be used is not particularly limited, but an acid having a concentration of 0.05N to 10N is preferably used, and an acid having a concentration of 0.1N to 10N is preferably used. It is further preferred to use an acid with a concentration of 2.0N.
The amount of these acids used varies depending on the acid concentration and type. For example, when 1N-hydrochloric acid is used, the amount is 1 to 50 times (volume ratio) with respect to the reaction mixture (volume). The amount is preferably 2 to 25 times (capacity ratio).
[0062]
The preferred embodiments of the present invention are as follows.
[0063]
(1) R in the aldehydes represented by the general formula (I) and the optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptinate derivatives represented by the general formula (III)1The method for producing an optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative as described above, wherein is a silyl group.
[0064]
(2) R in metal compounds2aConsists of an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 15 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms or a halogen atom, a cyano group, a nitro group and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. The optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptin as described above, which represents an aryl group having 6 to 15 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms having at least one substituent selected from the group A method for producing an acid ester derivative.
[0065]
(3) The method for producing an optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative as described above, wherein the metal compound is titanium tetraalkoxide or titanium halotrialkoxide.
[0066]
(4) The method for producing an optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative as described above, wherein the metal compound is titanium tetraalkoxide.
[0067]
(5) The optically active 5 as described above, wherein the titanium tetraalkoxide is titanium tetraethoxide, titanium tetra n-propoxide, titanium tetraisopropoxide, titanium n-butoxyside, titanium tetra n-pentoxide. -Method for producing hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative.
[0069]
(7) R in the general formula (VI)6Represents a hydrogen atom, RFourAnd RFiveRepresents a hydrogen atom, an alkyl group or a phenyl group, RThree, R7, R8And R9Are methods for producing the optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative as described above, each independently representing a hydrogen atom or an alkyl group.
[0070]
(8) The method for producing an optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative as described above, wherein the reaction is performed in the presence of a complex compound of the metal compound and the optically active Schiff base.
[0071]
(9) The method for producing an optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative as described above, wherein the reaction is carried out in a temperature range of −40 to 40 ° C.
[0072]
【The invention's effect】
According to the present invention, the aldehydes and diketenes of the above general formula (I) are reacted with the metal compound (IV) of the general formula (IV) in the presence of the optically active Schiff base of the general formula (VI). Then, the optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid derivative of the general formula (III) can be easily obtained. An optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative is synthesized when a cholesterol-lowering agent [3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor] is synthesized. In addition, an optically active blood cholesterol lowering agent can be easily produced.
[0073]
【Example】
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the scope of the present invention is not limited thereto. The optical purity (% ee) in the examples was determined by performing the HPLC analysis described below. Analysis conditions were as follows: column; CHIRALPAKAD, elution solvent; (hexane: ethanol = 99: 1) + 0.01% trifluoroacetic acid, flow rate: 1.0 ml / min, detection wavelength: 254 nm, retention time, 11 minutes ( minor component), 12 minutes (major component). The yield (%) in the examples was calculated by the formula (I) [[5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative (mol) / aldehyde derivative (mol)] X100].
[0074]
Example 1
(S) -2- (N-3,5-di-tert-butyl-7-phenylsalicylidene) amino-3-methyl-1-butanol was introduced into the Schlenk tube while venting argon gas. 85 g (2.15 mmol) and 5 ml of methylene chloride are added, 0.58 ml (1.95 mmol) of titanium tetraisopropoxide is further added at room temperature (20 ° C.), and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. did. Thereafter, the Schlenk tube was cooled to -40 ° C. To the methylene chloride solution was further added 0.3 ml (1.95 mmol) of 3-trimethylsilyl-2-propynal and 0.3 ml (3.9 mmol) of diketene, and the mixture was stirred at −40 ° C. for 96 hours. Reacted.
After completion of the reaction, the resulting reaction mixture was added to a mixed solution of 1N hydrochloric acid + ether mixed solution and extracted with ethyl acetate to obtain an organic layer. The obtained organic layer was dried under reduced pressure to obtain a crude product. The resulting crude product was purified by silica gel chromatography to obtain 330 mg of isopropyl 7-trimethylsilyl-5-hydroxy-3-oxoheptinate as a pale yellow oil (yield: 69%, optical purity: 92 % Ee).
[0075]
[Α]D twenty two -32.0 ° (c1.0, CHClThree)
IR (neat) 3500, 2968, 1714, 1252, 842 cm-1
1H-NMR (CDClThree)
δ: 0.16 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 7 .9Hz, 1H),
3.46 (s, 2H), 4.81 (dd, J = 4.3 Hz, 7.9 Hz, 1H), 5.06 (sept, J = 6.7 Hz, 1H)
[0076]
Example 2
While allowing argon gas to flow, 0.28 g (1.07) of (S) -2- (N-3-di-tert-butyl-7-salicylidene) amino-3-methyl-1-butanol was introduced into the Schlenk tube. Mmol) and 5 ml of methylene chloride were added, and 0.3 ml (0.97 mmol) of titanium tetraisopropoxide was further added at room temperature (20 ° C.), followed by stirring and mixing at the same temperature for 1 hour. Thereafter, the Schlenk tube was cooled to -40 ° C. To the methylene chloride solution was further added 0.15 ml (0.97 mmol) of 3-trimethylsilyl-2-propynal and 0.15 ml (1.95 mmol) of diketene, and the mixture was stirred at −40 ° C. for 96 hours. Reacted.
After completion of the reaction, the resulting reaction mixture was added to a mixed solution of 1N hydrochloric acid + ether mixed solution and extracted with ethyl acetate to obtain an organic layer. The obtained organic layer was dried under reduced pressure to obtain a crude product. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography to obtain 100 mg of isopropyl 7-trimethylsilyl-5-hydroxy-3-oxoheptinate as a pale yellow oil (yield: 44%, optical purity: 81% ee). ).
Claims (3)
で表されるアルデヒド類、
下記式：
で表されるチタン化合物と光学活性なシッフ塩基、又は該チタン化合物と光学活性なシッフ塩基との反応により得られる複合化合物とを反応させた後に、反応混合物に希酸水溶液を加えることを特徴とする、
下記の一般式（ＩＩＩ）：
で表される光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。The following general formula (I):
Aldehydes represented by
Following formula:
After reacting the titanium compound with an optically active Schiff base, or a complex compound obtained by reaction of the titanium compound with an optically active Schiff base represented in, and wherein the addition of dilute aqueous acid to the reaction mixture To
The following general formula (III):
A process for producing an optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptinate derivative represented by the formula:
で表される請求項１記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。The optically active Schiff base has the following general formula (VI):
A process for producing an optically active 5-hydroxy-3-oxo-6-heptynoic acid ester derivative according to claim 1, which is represented by the formula:
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