JP3942207B2

JP3942207B2 - Depressive symptom improving agent

Info

Publication number: JP3942207B2
Application number: JP04054396A
Authority: JP
Inventors: 繁森本; 剛鬼頭
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-02-17
Filing date: 1996-02-02
Publication date: 2007-07-11
Anticipated expiration: 2016-02-02
Also published as: JPH08283148A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗うつ様作用を有し、沈滞した気分、意欲低下を改善する上で有用なうつ性症状改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、肉体的な疲労はともかく、強い精神神経的なストレスによる慢性睡眠不足状態などが顕著に見られる慢性疲労症候群が社会的問題の一つとされている。この慢性疲労症候群では、多くの場合、脱力や倦怠感から労働意欲の低下や日常活動の意欲低下を招いている。さらに、基礎疾患の治療、例えば、降圧剤の服用などによる薬剤起因性の抑うつも含めて、前記慢性疲労症候群が低年齢化している。このような点から、医療の現場でもいわゆる「クオリティオブライフ（quality of life）」の重要性が唱えられている。
【０００３】
肉体的な疲労回復のためには、広く滋養強壮薬が繁用されている。しかし、肉体的な疲労ではなく、ストレスなどによる精神神経的な疲労や抑うつ状態における気分の沈滞や意欲の低下を、前記滋養強壮薬により改善することは困難である。なお、前記慢性疲労症候群は、本来正常者であるにも拘らず、精神神経的なストレスなどに起因して、うつ様作用、すなわち沈滞した気分（抑うつ）、意欲低下、集中力の欠乏などが認められる。そのため、前記慢性疲労症候群はうつ病とは異なる。
【０００４】
一方、カルニチンは、今世紀初頭に哺乳動物の筋肉エキス中から発見され、その後、微生物に至るまで広く自然界に存在することが判明するとともに、生体内で重要な役割を果たしていると考えられている。カルニチンはその薬理作用から食欲の増進、胃腸運動の亢進、膵臓の分泌亢進など消化機能改善剤として慢性胃炎などに用いられており、一部には弱いながら血圧降下作用や利尿作用を有するとされている。このような薬理活性を示すカルニチンは、胃腸薬や滋養強壮薬成分として広く用いられている。また、ビタミンＢ₁類は、脚気衝心や、見当識障害、幻視などの治療に広く利用されている。しかし、カルニチンおよびビタミンＢ₁類がうつ様症状の改善に有効であるという報告はない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、ストレスや精神的疲労などに起因するうつ様症状を改善できるうつ性症状改善剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、慢性疲労症候群における沈滞した気分、意欲の低下を有効に改善できるうつ性症状改善剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討の結果、カルニチン類とビタミンＢ₁類とを組み合わせると、カルニチン類単独又はビタミンＢ₁類単独では発現しない作用、すなわち抗うつ様作用が有効に発現することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明のうつ性症状改善剤は、カルニチン類とビタミンＢ₁類とを含んでいる。前記カルニチン類には塩化ルニチンなどのカルニチン塩も含まれる。また、ビタミンＢ₁類には、チオール型チアミン誘導体又はその塩、例えば、ジスルフィド結合を有するビタミンＢ₁誘導体とその塩（塩酸フルスルチアミンなど），Ｓ−アシル型チアミン誘導体とその塩などが含まれる。
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。
カルニチン類には、カルニチン（例えば、ｄｌ−カルニチン、ｄ−カルニチン、ｌ−カルニチン）、カルニチン塩（例えば、塩化カルニチン、硫酸カルニチン、硝酸カルニチンなど）やこれらの類縁化合物（例えば、ジカルニチン、アシルカルニチン、プロピオニルカルニチンなど）などが含まれる。好ましいカルニチン類には、塩化カルニチン、例えば、ｄｌ−塩化カルニチン又はｌ−塩化カルニチンが含まれる。
【０００７】
ビタミンＢ₁類には、例えば、チアミン又はその塩（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミンなど）、チオール型チアミン又はその塩（ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩など）、チアミン誘導体又はその塩（例えば、チオール型チアミン誘導体又はその塩、Ｏ−アシル誘導体又はその塩など）、チアミン類縁化合物が含まれる。ビタミンＢ₁類は対称型又は非対称型であってもよい。
【０００８】
チオール型チアミン誘導体又はその塩には、活性型ビタミンＢ₁誘導体、例えば、ジスルフィド結合を有するビタミンＢ₁誘導体［例えば、チアミンジスルフィド（ＴＤＳ），プロスルチアミン（ＴＰＤ），フルスルチアミン（ＴＴＦＤ），オクトチアミン（ＴＡＴＤ），ビスベンチアミン（ＢＴＤＳ）］、Ｓ−アシル型チアミン誘導体［例えば、Ｓ−ベンゾイルチアミン（ビスイブチアミン，ＤＢＴ），Ｓ−ベンゾイルチアミンリン酸（ベンフォチアミン，ＢＴＭＰ），Ｓ−ジカルベトキシチアミンヒドロクロリド（ジセチアミン，ＤＣＥＴ），シコチアミン（ＣＣＴ）］又はそれらの塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの酸との塩）が含まれる。
【０００９】
Ｏ−アシル誘導体又はその塩には、例えば、チアミン二リン酸エステル（ＴＤＰ）などのリン酸エステル、チアミンの酢酸エステルなどの有機酸エステルなどが含まれる。
【００１０】
好ましいビタミンＢ₁類には、活性型ビタミンＢ₁誘導体である▲１▼ジスルフィド結合を有するビタミンＢ₁誘導体および▲２▼Ｓ−アシル型チアミン誘導体が含まれる。特に、▲１▼ジスルフィド結合を有するビタミンＢ₁誘導体のうち、アルキル基（例えば、Ｃ_1-10アルキル基、特にＣ_1-8アルキル基）が置換基（例えば、２−テトラヒドロフラニルなどの５又は６員の複素環基、メトキシカルボニルなどのＣ_1-4アルコキシカルボニル基、メトキシチオカルボニルなどのＣ_1-4アルコキシチオカルボニル基など）を有していてもよいチアミンアルキルジスルフィド、例えば、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミンが好ましい。
【００１１】
本発明の特色は、前記カルニチン類とビタミンＢ₁類とを組み合わせている点にある。すなわち、カルニチン類単独およびビタミンＢ₁類単独では、有意な抗うつ様作用が認められないにも拘らず、双方の活性成分を併用すると、かなり強い抗うつ様作用が統計的にも有意に発現する。このことから、前記活性成分の組み合わせによる抗うつ様作用は、肉体的疲労の有無に起因するのではなく、気分の高揚、意欲の向上に起因すると思われる。
【００１２】
カルニチン類とビタミンＢ₁類との割合は、抗うつ様作用が発現する広い範囲で選択できる。ビタミンＢ₁類の割合は、例えば、カルニチン類１００重量部に対して、１〜５００重量部、好ましくは５〜３００重量部、さらに好ましくは１０〜２５０重量部（例えば、２０〜２５０重量部）程度であり、２５〜２５０重量部程度である場合が多い。また、カルニチンの塩（例えば、塩化カルニチンなど）と、ジスルフィド結合を有するビタミンＢ₁誘導体又はその塩（例えば、塩酸フルスルチアミン）とを組み合わせる場合、ビタミンＢ₁誘導体又はその塩の量は、カルニチンの塩１００重量部に対して５〜３００重量部（例えば、２０〜２００重量部）、好ましくは２５〜１５０重量部（例えば、３０〜１００重量部）程度である場合が多い。
【００１３】
本発明の改善剤は、カルニチン類およびビタミンＢ₁類に加えて、他の活性成分、例えば、ビタミンＢ₁類以外のビタミン類、肉体疲労に対する抗疲労作用を高めるための滋養強壮剤などを含んでいてもよい。ビタミンＢ₁類以外の他のビタミン類には、例えば、ビタミンＢ₂，Ｂ₆，Ｂ₁₂などのビタミンＢ群、ビタミンＣ、ニコチン酸およびニコチン酸アミド、パントテン酸やパンテノール又はその塩、ビオチン、葉酸などの水溶性ビタミン；ビタミンＡ類，ビタミンＤ類，ビタミンＥ類などの脂溶性ビタミンが含まれる。これらのビタミン類は一種又は二種以上使用できる。これらのビタミン類のうち、液剤には水溶性ビタミンを添加する場合が多い。
【００１４】
滋養強壮剤には、滋養強壮活性を有する種々の成分、例えば、パンテチン、グルクロン酸、グルクロノラクトン、イノシトール、イノシトールヘキサニコチネート、ウルソデスオキシコール酸、オロチン酸、ガンマ−オリザノール、コンドロイチン硫酸、タウリン、各種アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はその塩（カリウム塩，マグネシウム塩など）、Ｌ−システィン又はその塩、リジン又はその塩（塩酸リジンなど）、メチオニン、アルギニン又はその塩（塩酸アルギニンなど）、生薬などが含まれる。
【００１５】
滋養強壮成分を含む生薬としては、例えば、アカザ、アンゲリカ根、イカリソウ、イヌホオズキ、イボタロウ、イラクサ、インヨウカク、ウコギ、エゾウコギ、オウギ、オウセイ、オニノヤガラ、オニバス、オンジ、カイクジン、ガガイモ、カキドオシ、カザリシダ、キュウシ、クコシ、テンモンドウ、クワ、ケツメイシ、コウゾ、ゴカヒ、ゴシツ、コロハ、サンソウニン、ジオウ、シロキクラゲ、セイソウシ（ノゲイトウ）、セッコク、センボウ、タイサン、タイソウ、タカワラビ、チクセツニンジン、チョウセンゴミシ、センブリ、テンマ、ツルドクダミ、フヒョウ（デンジソウ）、トウキ、トウジン、トウチュウカソウ、トシシ、トチュウ、トリカブト、ニガヨモギ、ニクジュヨウ、ニンジン（オタネニンジン）、ネズミモチ、ネナシカズラ、ノコギリソウ、バクモンドウ、ハマゴウ、ハマビシ、バンコウカ（サフラン）、ハンピ、ヒシ、ヒナタイノコズチ、フクボンシ、ホウキギ、ホコツシ、ホンダワラ、ボレイ、マコンブ、ムイラプアマ、ヤドリギ（ソウキセイ）、ヨクイニン、ヨモギ、ラマシ、レイシ、レンジツ（ハス）、ロクジョウ、ローヤルゼリーなどが挙げられる。これらの生薬成分は、一種又は二種以上混合して使用できる。また、生薬成分は、製剤の形態に応じて、乾燥末、乾燥エキス、エキス末、流エキス、チンキなどのいずれであってもよい。
【００１６】
さらに、前記成分に加えて、種々の成分、例えば、無水カフェインなどのカフェイン類、ミネラル類（カルシウムやマグネシウムなど）などの他、他の生薬成分、例えば、カンゾウ、ケイヒ、ゴオウ、サイコ、ショウキョウ、ブクリョウなどを添加してもよい。
【００１７】
本発明の抗うつ性症状改善剤の形態は特に制限されず、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤、口中で舐めて溶かす舐薬やチュアブル剤などの経口固形製剤、エリキシル剤、シロップ剤などの経口液剤などであってもよい。また、製剤、特に液剤は、非経口投与製剤、例えば、軟膏剤、パップ剤などの経皮投与製剤、乳剤、注射剤などの静脈内投与製剤などであってもよい。さらには、ドリンク剤などの飲用物であってもよい。
【００１８】
製剤の調製には、製剤の種類に応じて慣用の担体成分、例えば、固形製剤においては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、増量剤、保湿剤、界面活性剤、滑沢剤などを使用でき、液剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが使用できる。また、必要に応じて、保存剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤、増粘剤、可塑剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味矯臭剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用できる。
【００１９】
前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴムなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
【００２０】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが例示され、溶解補助剤としては、例えば、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが例示できる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられ、緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００２１】
本発明の改善剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、練合、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法が採用できる。また、製剤の製造に関しては、日本薬局方製剤総則の各項を参照できる。
【００２２】
カルニチン類とビタミンＢ₁類とを組み合わせて含有する本発明の製剤は、うつ様症状、例えば、ストレスや精神神経的な疲労による沈滞した気分や意欲、意欲の低下を改善する上で有用である。
【００２３】
本発明の製剤においてカルニチン類およびビタミンＢ₁類の投与量は、性別、年齢、症状の程度などに応じて選択できる。カルニチン類の投与量は、例えば、成人１日当たり１０〜６００ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜３００ｍｇ程度である。ビタミンＢ₁類の投与量は、例えば、成人１日当たり、１〜３００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１５０ｍｇ（例えば、３０〜９０ｍｇ）程度である。
【００２４】
なお、カルニチン類およびビタミンＢ₁類は、本製剤として上記一日量を一度に投与してもよく、複数回に分けて投与してもよい。複数回に分けて投与する場合、一回当たりの投与量は、例えば、カルニチン類１０〜１００ｍｇ（例えば、３０〜１００ｍｇ、好ましくは５０〜１００ｍｇ）程度、ビタミンＢ₁類１〜１０００ｍｇ（例えば、５〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜５０ｍｇ）程度である場合が多い。
【００２５】
【発明の効果】
本発明の抗うつ性症状改善剤は、カルニチン類およびビタミンＢ₁類を含むので、ストレスや精神的疲労などに起因するうつ様症状を改善する上で有用である。特に、気分の高揚作用を有し、慢性疲労症候群における沈滞した気分、意欲の低下を有効に改善できる。
【００２６】
【実施例】
以下に、実施例および比較例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例、比較例１〜５
５週令の雄性ラット（Sprague-Dawley系ラット（日本クレア）、体重１３０〜１７０ｇ）に、所定量のｄ１−塩化カルニチン（以下、単にカルニチンという）と所定量の塩酸フルスルチアミン（以下、単にＴＴＦＤという）を経口的に投与した。なお、カルニチン及び／又はＴＴＦＤは蒸留水又は生理食塩液に溶解して投与した。各薬剤の投与量は次の通りである。
比較例１：カルニチン３０ｍｇ／ｋｇ
比較例２：カルニチン１００ｍｇ／ｋｇ
比較例３：カルニチン３００ｍｇ／ｋｇ
比較例４：ＴＴＦＤ１０ｍｇ／ｋｇ
比較例５：ＴＴＦＤ３０ｍｇ／ｋｇ
実施例：カルニチン１００ｍｇ／ｋｇ及びＴＴＦＤ３０ｍｇ／ｋｇ
また、抗うつ性作用は、下記の▲１▼強制水泳法（デイスペアテスト、Despair Test）、▲２▼回転棒法及び▲３▼懸垂法で調べた。
【００２７】
▲１▼強制水泳法（デイスペアテスト、Despair Test）
ポルソルト（Porsolt）らの方法（Porsolt,R.D.,et al;ネイチャー（Nature）, 166, 730〜732, 1977）に準じて評価した。すなわち、円筒製ガラスビーカー（高さ４０ｃｍ，直径１９．５ｃｍ）に、深さ１９．５ｃｍまで２５±１℃の水を入れた。薬物を経口投与し、１時間経過後に、ラットを前記円筒製ガラスビーカーに１匹ずつ入れ、５分間隔で１５分後まで不動時間（秒）を測定した。
【００２８】
薬物による効果は、対照無処置群（コントロール）と薬物投与群とにおいて、各５分間における不動時間（秒）を比較することによって求めた。なお、１群のラット数は７〜８匹とした。結果を表１および図１〜図３に示す。
【００２９】
【表１】

表１および図１〜３から明らかなように、カルニチン１００ｍｇ／ｋｇ単独群（比較例２）では対照無処置群に比べて不動時間の短縮傾向を示したが、カルニチン３００ｍｇ／ｋｇ単独群（比較例３）では殆ど不動時間が短縮されず、いずれも有意でなかった。また、ＴＴＦＤでは１０ｍｇ／ｋｇ投与群（比較例４）および３０ｍｇ／ｋｇ単独群（比較例５）のいずれにおいても、不動時間は有意に短縮されなかった。これに対して、両薬物を併用した実施例では、顕著な不動時間の短縮が有意に認められ、ＴＴＦＤ３０ｍｇ／ｋｇ投与群に対しても不動時間が有意に短縮した。
【００３０】
▲２▼回転棒法
ダンハンおよびミヤ（Dunhan and Miya ）の方法（Dunhan,N.W. & Miya,T.S.;J, Am. Pharm. Ass. 46, 208〜209, 1957) を改良した方法（森本繁、鬼頭剛；日薬理誌, 104, 39〜49,1994)を利用して評価した。すなわち、ラットを毎分６回転する直径１．２ｃｍの木製棒上に１匹につき５〜６回無作為的に乗せた。その後、ラットが回転棒上から落下するまでの時間（秒）を測定し、２〜３回の反応時間がほぼ一定のラットを選んで薬物を経口投与した。薬物投与３０分、１時間および２時間後、ラットが回転棒上から落下するまでの時間（秒）を測定した。そして、ラットの薬物投与前の落下時間を１００％とし、各時間における対照無処置群（コントロール）と薬物投与群の変化率から薬物の影響を調べた。なお、最大延長時間は１８０秒とした。また、１群のラットは６匹とした。結果を表２および図４〜図６に示す。
【００３１】
【表２】

表２および図４〜図６から明らかなように、対照無処置群（コントロール）と比較してＴＴＦＤ１０ｍｇ／ｋｇ（比較例４）および３０ｍｇ／ｋｇ単独群（比較例５）では殆ど差がなく、また、カルニチン単独群では投与量に依存し、１００ｍｇ／ｋｇ投与群（比較例２）では３０ｍｇ／ｋｇ投与群（比較例１）に比べて投与３０分後にやや棒上に留まる時間は長くなったが、その後は有意な差が認められなかった。これに対して、両薬物を併用した実施例の製剤は、対照無処置群に比べて、投与１時間後においても棒上に留まる時間が有意に延長された。
【００３２】
▲３▼懸垂法
クールボアジエ（Courvoisier ）らの方法（Courvoisier,S.et al, In"Psychotropic drugs"Ed. by Garattini,S.and Ghetti,V., p373, Elsevier, Amsterdam. 1957）に準じて評価した。すなわち、水平に張った直径２ｍｍの針金にラットの前肢を把持懸垂させ、落下するまでの時間（秒）を測定した。薬物は経口投与した。薬物投与３０分前、１時間および２時間後に個々のラットが針金に把持懸垂してから落下するまでの時間を測定し、ラットの薬物投与前の落下時間を１００％とし、各時間における対照無処理群と薬物投与群の変化率から薬物の影響を調べた。なお、１群の動物数は６匹とした。結果を表３に示す。
【００３３】
【表３】

表３から明らかなように、カルニチン１００ｍｇ／ｋｇ単独群、ＴＴＦＤ３０ｍｇ／ｋｇ単独群ならびに両薬物併用群のいずれの群においても把持時間の延長は有意に認められなかった。
【００３４】
以上のように、カルニチン単独投与群およびＴＴＦＤ単独投与群では対照群に対してさほど効果が認められなかったが、カルニチンとＴＴＦＤとを組み合わせて投与することにより、強制水泳試験および回転棒試験で有意な効果が認められた。なお、回転棒法では、抗疲労作用だけを示す薬物を用いても、回転棒上に留まる時間は増加傾向を示さないことが知られている。また、懸垂試験では単なる筋肉の疲労による運動機能亢進作用が把持時間の延長に大きく影響する。このことから、カルニチンとＴＴＦＤとを組み合わせた製剤は、抗疲労作用とは異なり、ストレスや不安からくる精神的な面での抑うつ状態を改善する抗うつ様作用を有し、気分の高揚とともに、日常活動における意欲の低下を改善する上で有用である。
【００３５】

上記成分および分量をとり、日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じてフィルムコーティング錠を製造する。
【００３６】

配合性の安定化のため、上記成分および分量をとり、Ｔ粒とＥ粒との２群に分けて顆粒を常法に従い製造するとともに、混合末を調製し、日本薬局方製剤総則、カプセル剤の項に準じてハードカプセルに充填し、カプセル剤を製造する。
【００３７】
製剤例３
（処方）成人１日服用量
ｄｌ−塩化カルニチン１００ｍｇ
塩酸フルスルチアミン３０ｍｇ
ローヤルゼリー１５０ｍｇ
ニンジン流エキス１ｍｌ
トチュウ流エキス１ｍｌ
ロクジョウチンキ１．１ｍｌ
Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム１２５ｍｇ
白糖１０ｇ
クエン酸１５０ｍｇ
安息香酸ナトリウム４０ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル２ｍｇ
精製水（加えて全量）５０ｍｌ
上記成分とその分量をとり、日本薬局方製剤総則、液剤の項に準じてを経口水剤を製造する。必要に応じて、濾過した後、滅菌して着色ガラスビンに充填する。
【００３８】

上記成分とその分量をとり、日本薬局方製剤総則、顆粒剤の項に準じて素錠及び糖衣錠を製造する。必要に応じて、着色剤、芳香剤、矯味剤などを添加できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は強制水泳法におけるカルニチン単独投与群の結果を示す図である。
【図２】図２は強制水泳法におけるＴＴＦＤ単独投与群の結果を示す図である。
【図３】図３は強制水泳法における結果を示す図である。
【図４】図４は回転棒法におけるカルニチン単独投与群の結果を示す図である。
【図５】図５は回転棒法におけるＴＴＦＤ単独投与群の結果を示す図である。
【図６】図６は回転棒法における結果を示す図である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a depressive symptom improving agent that has an antidepressant-like action and is useful for improving stagnation and decreased motivation.
[0002]
[Prior art]
In recent years, chronic fatigue syndrome, in which chronic sleep insufficiency due to strong psychological stress, etc., is noticeable, is a social problem aside from physical fatigue. In this chronic fatigue syndrome, in many cases, weakness in work and malaise causes a decrease in motivation for work and motivation for daily activities. Furthermore, the chronic fatigue syndrome is becoming younger, including the treatment of underlying diseases, such as drug-induced depression due to the use of antihypertensive drugs. From this point of view, the importance of so-called “quality of life” is advocated in the medical field.
[0003]
Nutrition tonic is widely used to recover from physical fatigue. However, it is difficult to improve psychological and neurological fatigue due to stress, etc., and the stagnation of mood and a decrease in motivation due to stress, etc. with the above-mentioned nourishing tonic. It should be noted that the chronic fatigue syndrome is caused by psychological stress and the like, although it is originally a normal person, such as depression-like action, that is, depressed mood (depression), reduced motivation, lack of concentration, etc. Is recognized. Therefore, the chronic fatigue syndrome is different from depression.
[0004]
On the other hand, carnitine was discovered in mammalian muscle extracts at the beginning of this century, and afterwards it was found that it exists widely in nature, from microorganisms, and is thought to play an important role in vivo. Carnitine is used for chronic gastritis as a digestive function improving agent due to its pharmacological action, such as increased appetite, increased gastrointestinal motility, and increased secretion of the pancreas. ing. Carnitine exhibiting such pharmacological activity is widely used as a gastrointestinal and nourishing tonic component. In addition, vitamin B ₁ is widely used for the treatment of beating breath, disorientation, hallucinations and the like. However, there is no report that carnitine and vitamin B ₁ are effective in improving depression-like symptoms.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a depressive symptom improving agent that can improve depressive symptoms caused by stress, mental fatigue, and the like.
Another object of the present invention is to provide a depressive symptom-improving agent that can effectively improve the stagnation mood and decreased motivation in chronic fatigue syndrome.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted extensive examination results to achieve the above object, the combination of the carnitines and vitamin B ₁ class, effects not expressed in carnitines alone or vitamin B ₁ class alone, that is, antidepressant-like actions effective The present invention has been completed.
That is, the depressive symptom improving agent of the present invention contains carnitines and vitamin B ₁ . The carnitines include carnitine salts such as runnitine chloride. Vitamin B ₁ includes thiol-type thiamine derivatives or salts thereof, such as vitamin B ₁ derivatives having disulfide bonds and salts thereof (such as fursultiamine hydrochloride), S-acyl type thiamine derivatives and salts thereof, and the like. It is.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is described in detail below.
Carnitines include carnitine (for example, dl-carnitine, d-carnitine, l-carnitine), carnitine salts (for example, carnitine chloride, carnitine sulfate, carnitine nitrate, etc.) and related compounds (for example, dicarnitine, acylcarnitine, etc.). , Propionylcarnitine, etc.). Preferred carnitines include carnitine chloride, such as dl-carnitine chloride or l-carnitine chloride.
[0007]
Examples of vitamin B ₁ include thiamine or a salt thereof (for example, thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, etc.), a thiol-type thiamine or a salt thereof (such as an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt), a thiamine derivative or a salt thereof ( For example, a thiol-type thiamine derivative or a salt thereof, an O-acyl derivative or a salt thereof, and a thiamine-related compound are included. Vitamin B ₁ may be symmetric or asymmetric.
[0008]
Thiol type thiamine derivatives or salts thereof include active vitamin B ₁ derivatives such as vitamin B ₁ derivatives having a disulfide bond [eg thiamine disulfide (TDS), prosultiamine (TPD), fursultiamine (TTFD), Octothiamine (TATD), bisbenchamine (BTDS)], S-acyl thiamine derivatives [e.g., S-benzoylthiamine (bisibutyamine, DBT), S-benzoylthiamine phosphate (benfotiamine, BTMP), S -Dicarbethoxy thiamine hydrochloride (disetiamine, DCET), chicotiamine (CCT)] or salts thereof (eg salts with acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, etc.).
[0009]
O-acyl derivatives or salts thereof include, for example, phosphate esters such as thiamine diphosphate (TDP), organic acid esters such as thiamine acetate, and the like.
[0010]
Preferred vitamin B ₁ class, vitamin B ₁ derivatives and ▲ 2 ▼ S- acyl-type thiamine derivative having a certain ▲ 1 ▼ disulfide bond activated vitamin B ₁ derivatives. In particular, among ( ₁ ) vitamin B ₁ derivatives having a disulfide bond, an alkyl group (for example, a C _1-10 alkyl group, particularly a C _1-8 alkyl group) is substituted with a substituent (for example, 5-tetrahydrofuranyl or the like 5 or A 6-membered heterocyclic group, a C _1-4 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, a C _1-4 alkoxythiocarbonyl group such as methoxythiocarbonyl, and the like. Fursultiamine hydrochloride is preferred.
[0011]
The feature of the present invention resides in that the carnitines and vitamin B ₁ are combined. In other words, carnitine alone and vitamin B ₁ alone do not show a significant antidepressant-like action, but when both active ingredients are used in combination, a fairly strong antidepressant-like action is statistically significant. To do. From this, it seems that the antidepressant-like action by the combination of the active ingredients is not due to the presence or absence of physical fatigue, but due to the enhancement of mood and motivation.
[0012]
Ratio between carnitines and vitamin B ₁ class can be selected from a wide range of anti-depressant-like activity is exhibited. The proportion of vitamin B ₁ is, for example, 1 to 500 parts by weight, preferably 5 to 300 parts by weight, more preferably 10 to 250 parts by weight (for example, 20 to 250 parts by weight) with respect to 100 parts by weight of carnitines. Often about 25 to 250 parts by weight. When a carnitine salt (for example, carnitine chloride) is combined with a vitamin B ₁ derivative having a disulfide bond or a salt thereof (for example, fursultiamine hydrochloride), the amount of the vitamin B ₁ derivative or the salt is carnitine. In many cases, the amount is about 5 to 300 parts by weight (for example, 20 to 200 parts by weight), preferably about 25 to 150 parts by weight (for example, 30 to 100 parts by weight) with respect to 100 parts by weight of the salt.
[0013]
The improving agent of the present invention includes other active ingredients such as vitamins other than vitamin B ₁ in addition to carnitines and vitamin B ₁ , and nourishing tonics for enhancing anti-fatigue action against physical fatigue. You may go out. Examples of vitamins other than vitamin B ₁ include vitamin B groups such as vitamin B ₂ , B ₆ and B ₁₂ , vitamin C, nicotinic acid and nicotinic acid amide, pantothenic acid, panthenol or a salt thereof, and biotin Water-soluble vitamins such as folic acid; fat-soluble vitamins such as vitamins A, vitamins D, and vitamins E are included. These vitamins can be used alone or in combination. Of these vitamins, water-soluble vitamins are often added to liquids.
[0014]
The nourishing tonic includes various ingredients having nourishing tonic activity, such as panthetin, glucuronic acid, glucuronolactone, inositol, inositol hexanicotinate, ursodeoxycholic acid, orotic acid, gamma-oryzanol, chondroitin sulfate, taurine. Various amino acids (for example, aspartic acid or salts thereof (potassium salt, magnesium salt, etc.), L-cysteine or salts thereof, lysine or salts thereof (lysine hydrochloride, etc.), methionine, arginine or salts thereof (arginine hydrochloride, etc.), herbal medicines Etc. are included.
[0015]
Herbal medicines containing nourishing tonic ingredients include, for example, Akaza, Angelica Root, Ikarisou, Dogwood, Ibotaro, Nettle, Yinaku, Ugigi, Ezoukogi, Ogi, Ousei, Oninoyara, Onibas, Onji, Kikujin, Kagaimo, Kazadoshi, Kazado Kokushi, Tenmondou, Mulberry, Ketsumeishi, Kouzo, Ginkgo, Gossip, Fenugreek, Sunsounin, Giou, Snowy jellyfish, Seisoushi, Sekkok, Senbo, Taisan, Taiso, Takakawarabi, Chikutsuninjin, Ginseng, Tsuburdama Panthera leopard (Denso), Toki, Tojin, Tochukaso, Toshishi, Tochu, Aconite, Scarlet mugwort, Chinese horse mackerel, Carrot (Ginseng), Rats Zula, Yarrow, Bakumondo, Hamago, Habishi, Bankouka (Saffron), Hampi, Hishi, Hinata Taikozuchi, Fukubonshi, Bakigi, Hokotsushi, Honda Wara, Boray, Macombu, Muirapuama, Mistletoe (Pterocarpus), Yakuiinyo (Lotus), Rokujo, Royal Jelly, etc. These herbal ingredients can be used alone or in combination. Further, the herbal medicine component may be any of dry powder, dry extract, extract powder, flow extract, tincture and the like depending on the form of the preparation.
[0016]
Further, in addition to the above components, various components such as caffeine such as anhydrous caffeine, minerals (calcium, magnesium, etc.), and other herbal medicine components such as licorice, caihi, gooh, psycho, You may add a syrup, a bamboo shoot, etc.
[0017]
The form of the antidepressant symptom improving agent of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include tablets, granules, fine granules, pills, powders, capsules, troches, lozenges and chewables that are licked in the mouth and dissolved. Oral solid preparations, oral liquids such as elixirs, syrups, and the like may be used. The preparation, particularly the liquid preparation, may be a parenteral preparation, for example, a transdermal preparation such as an ointment or a cataplasm, an intravenous preparation such as an emulsion or an injection. Furthermore, it may be a drink such as a drink.
[0018]
For preparation of the preparation, conventional carrier components depending on the type of preparation, for example, solid preparation, excipient, binder, disintegrant, filler, extender, humectant, surfactant, lubricant In the liquid preparation, a solvent, a solubilizing agent, a suspending agent, an isotonic agent, a buffering agent, a soothing agent and the like can be used. If necessary, use preservatives, solubilizers, emulsifiers, dispersants, thickeners, plasticizers, adsorbents, fragrances, colorants, flavoring agents, sweeteners, preservatives, antioxidants, etc. it can.
[0019]
Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid. Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gum arabic and the like. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, and carboxymethyl starch sodium.
[0020]
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, and corn oil. Examples of the solubilizer include ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, cholesterol, and triethanol. Examples include amine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, lecithin, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl Examples thereof include hydrophilic polymers such as cellulose. Examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like, and examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like. . Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol. Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
[0021]
For the improving agent of the present invention, conventional methods such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization treatment, emulsification and the like can be adopted depending on the form of the preparation. Moreover, regarding the manufacture of the preparation, each section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparation can be referred to.
[0022]
The preparation of the present invention containing a combination of carnitines and vitamin B ₁ is useful for improving depression-like symptoms such as stagnation, motivation and decreased motivation due to stress or psychological fatigue. .
[0023]
In the preparation of the present invention, the dosages of carnitines and vitamin B ₁ can be selected according to sex, age, degree of symptoms, and the like. The dose of carnitine is, for example, about 10 to 600 mg, preferably 50 to 500 mg, more preferably about 100 to 300 mg per day for an adult. The dose of vitamin B ₁ is, for example, about 1 to 300 mg, preferably 5 to 200 mg, more preferably 10 to 150 mg (for example, 30 to 90 mg) per day for an adult.
[0024]
Carnitine and vitamin B ₁ may be administered as the present preparation at the above daily dose, or may be administered in multiple portions. When administered in multiple doses, the dose per dose is, for example, about 10 to 100 mg (for example, 30 to 100 mg, preferably 50 to 100 mg) of carnitines, and _{1 to} 1000 mg of vitamin B ₁ (for example, 5 to 100 mg). ˜100 mg, preferably 10 to 50 mg) in many cases.
[0025]
【The invention's effect】
Since the antidepressant symptom improving agent of the present invention contains carnitines and vitamin B ₁ , it is useful for improving depressive symptoms caused by stress, mental fatigue and the like. In particular, it has an uplifting effect, and can effectively improve the stagnation and reduced motivation in chronic fatigue syndrome.
[0026]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples and comparative examples, but the present invention is not limited to these examples.
Examples, Comparative Examples 1-5
A 5-week-old male rat (Sprague-Dawley rat (Clea Japan), body weight 130-170 g) was mixed with a predetermined amount of d1-carnitine chloride (hereinafter simply referred to as carnitine) and a predetermined amount of fursultiamine hydrochloride (hereinafter simply referred to as “carnitine”). TTFD) was administered orally. Carnitine and / or TTFD were administered after being dissolved in distilled water or physiological saline. The dosage of each drug is as follows.
Comparative Example 1: Carnitine 30 mg / kg
Comparative Example 2: Carnitine 100 mg / kg
Comparative Example 3: Carnitine 300 mg / kg
Comparative Example 4: TTFD 10 mg / kg
Comparative Example 5: TTFD 30 mg / kg
Example: Carnitine 100 mg / kg and TTFD 30 mg / kg
In addition, the antidepressant action was examined by the following (1) forced swimming method (Despair Test), (2) rotating rod method and (3) suspension method.
[0027]
(1) Forced swimming method (Despair Test)
Evaluation was performed according to the method of Porsolt et al. (Porsolt, RD, et al; Nature, 166 , 730-732, 1977). That is, 25 ± 1 ° C. water was poured into a cylindrical glass beaker (height 40 cm, diameter 19.5 cm) to a depth of 19.5 cm. The drug was orally administered, and after 1 hour, rats were placed in the cylindrical glass beaker one by one, and the immobility time (seconds) was measured until 15 minutes at 5 minute intervals.
[0028]
The effect of the drug was determined by comparing the immobility time (seconds) for 5 minutes each in the control untreated group (control) and the drug administration group. The number of rats in one group was 7-8. The results are shown in Table 1 and FIGS.
[0029]
[Table 1]

As apparent from Table 1 and FIGS. 1 to 3, the carnitine 100 mg / kg alone group (Comparative Example 2) showed a tendency to shorten immobility time compared to the control untreated group, but the carnitine 300 mg / kg alone group (comparison) In Example 3), the immobility time was hardly shortened and none was significant. In addition, in TTFD, the immobility time was not significantly shortened in any of the 10 mg / kg administration group (Comparative Example 4) and the 30 mg / kg single group (Comparative Example 5). In contrast, in Examples where both drugs were used in combination, a significant shortening of immobility time was significantly observed, and the immobility time was also significantly shortened for the TTFD 30 mg / kg administration group.
[0030]
(2) Rotating rod method Dunhan and Miya (Dunhan, NW & Miya, TS; J, Am. Pharm. Ass. 46 , 208-209, 1957) improved method (Shigeru Morimoto, Kito Tsuyoshi; Pharmacological Journal of Japan, 104 , 39-49, 1994). That is, rats were randomly placed 5-6 times per animal on a 1.2 cm diameter wooden rod rotating 6 revolutions per minute. Thereafter, the time (seconds) until the rat dropped from the rotating rod was measured, and a rat having a substantially constant reaction time of 2 to 3 times was selected and administered orally. 30 minutes, 1 hour and 2 hours after drug administration, the time (seconds) until the rat dropped from the rotating rod was measured. And the fall time before the drug administration of a rat was made into 100%, and the influence of the drug was investigated from the change rate of a control non-treatment group (control) and a drug administration group in each time. The maximum extension time was 180 seconds. One group consisted of 6 rats. The results are shown in Table 2 and FIGS.
[0031]
[Table 2]

As is clear from Table 2 and FIGS. 4 to 6, there is almost no difference in the TTFD 10 mg / kg (Comparative Example 4) and 30 mg / kg alone group (Comparative Example 5) compared to the control untreated group (Control), In addition, the carnitine alone group depended on the dose, and in the 100 mg / kg administration group (Comparative Example 2), the time spent on the bar slightly after 30 minutes administration was longer than in the 30 mg / kg administration group (Comparative Example 1). However, no significant difference was observed thereafter. On the other hand, the preparations of the examples in which both drugs were used in combination significantly increased the staying time on the bar even 1 hour after administration, compared with the control untreated group.
[0032]
(3) Suspension method Evaluated according to the method of Courvoisier et al. (Courvoisier, S. et al, In "Psychotropic drugs" Ed. did. That is, the rat's forelimb was grasped and suspended on a horizontally stretched wire with a diameter of 2 mm, and the time (seconds) until dropping was measured. The drug was administered orally. 30 minutes before drug administration, 1 hour and 2 hours later, the time from when an individual rat gripped and suspended on the wire until it dropped was measured, and the fall time before drug administration of the rat was taken as 100%. The effect of drugs was examined from the rate of change between treatment group and drug administration group. The number of animals in one group was 6. The results are shown in Table 3.
[0033]
[Table 3]

As is clear from Table 3, in any group of the carnitine 100 mg / kg alone group, the TTFD 30 mg / kg alone group, and the both drug combination groups, the holding time was not significantly increased.
[0034]
As described above, in the carnitine single administration group and the TTFD single administration group, the effect was not so much compared to the control group, but it was significant in the forced swimming test and the rotating rod test by administering carnitine and TTFD in combination. The effect was recognized. In the rotating rod method, it is known that even if a drug that exhibits only anti-fatigue action is used, the time remaining on the rotating rod does not show an increasing tendency. In the suspension test, the motility enhancement effect caused by mere muscle fatigue greatly affects the extension of the gripping time. From this, the combination of carnitine and TTFD has an antidepressant-like action that improves the mental depression caused by stress and anxiety, unlike the anti-fatigue action. It is useful for improving the decline in motivation in daily activities.
[0035]

Taking the above ingredients and amounts, film-coated tablets are produced in accordance with the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations and Tablets.
[0036]

In order to stabilize the compounding properties, the above ingredients and quantities are taken and divided into two groups of T grains and E grains, and the granules are produced according to a conventional method, and a mixed powder is prepared. Capsules are produced by filling hard capsules according to the above section.
[0037]
Formulation Example 3
(Prescription) Adult daily dose dl-carnitine chloride 100mg
Fursultiamine hydrochloride 30mg
Royal Jelly 150mg
Carrot extract 1ml
Eucommia extract 1ml
Rokujo tincture 1.1ml
L-sodium aspartate 125mg
10g white sugar
Citric acid 150mg
Sodium benzoate 40mg
Methyl paraoxybenzoate 2mg
Purified water (total amount added) 50ml
Taking the above ingredients and their amounts, an oral solution is prepared according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations and Liquids. If necessary, after filtration, sterilize and fill into colored glass bottles.
[0038]

Taking the above components and their amounts, uncoated tablets and sugar-coated tablets are produced according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations and Granules. Colorants, fragrances, flavoring agents and the like can be added as necessary.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a diagram showing the results of a carnitine single administration group in a forced swimming method.
FIG. 2 is a diagram showing the results of a TTFD single administration group in a forced swimming method.
FIG. 3 is a diagram showing a result of a forced swimming method.
FIG. 4 is a view showing the results of a carnitine single administration group in a rotating rod method.
FIG. 5 is a view showing the results of a TTFD single administration group in a rotating rod method.
FIG. 6 is a diagram showing a result in a rotating rod method.

Claims

Does not contain biotin, dl-or l- chloride carnitine has free and fursultiamine hydrochloride, improving agent for improving the lowering of mood or willingness stagnated due to stress or neuropsychiatric fatigue.

Improving agent according to claim 1, wherein for improving the lowering of mood or motivation stagnated in chronic fatigue syndrome.

against dl- or l- carnitine chloride 100 parts by weight, improvement agent according to claim 1, wherein the proportion of fursultiamine hydrochloride is 5 to 300 parts by weight.

against dl- or l- carnitine chloride 100 parts by weight, improvement agent according to claim 1, wherein the proportion of fursultiamine hydrochloride is 20 to 200 parts by weight.

Improving agent according to claim 1, wherein not containing ubiquinone.

Improving agent according to claim 1, wherein not containing ubiquinone and pantothenic acid.