JP3934184B2 - A novel process for producing scaly calcium hydrogen phosphate - Google Patents
A novel process for producing scaly calcium hydrogen phosphate Download PDFInfo
- Publication number
- JP3934184B2 JP3934184B2 JP29325196A JP29325196A JP3934184B2 JP 3934184 B2 JP3934184 B2 JP 3934184B2 JP 29325196 A JP29325196 A JP 29325196A JP 29325196 A JP29325196 A JP 29325196A JP 3934184 B2 JP3934184 B2 JP 3934184B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen phosphate
- calcium hydrogen
- calcium
- acid
- scaly
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬品、化粧品及び食品等に使用される鱗片状リン酸水素カルシウムの新規製造方法に関する。より詳細には、良好な結合性を有し、賦形剤として医薬品、化粧品又は食品等に簡便に使用することができる特性を有する鱗片状リン酸水素カルシウムの簡便且つ経済的な新規製造方法に関する。
【０００２】
リン酸水素カルシウムはカルシウム成分、リン酸成分の補強源、或いは固結防止剤等として、医薬品、食品等に使用されている。
このリン酸水素カルシウムは、吸湿性がなく、不活性であり、薬剤との反応性がなく、剤型を着色させることがないことから、医薬品、化粧品、食品等の賦形剤として利用する試みがなされてきた。ところが、リン酸水素カルシウムは、実際には板状の１０μｍ以上の結晶粒子の形態となっており、結合性に劣るところから、賦形剤としての適正に欠けていた。この欠点を回避するため、粉砕して微粒化したり、ポリアクリル酸ナトリウム等の結合剤を加えて成形性を付与していた。
【０００３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、結晶粒子が小さく、嵩比容積、表面積及び吸油量がいずれも大きい、賦形剤として理想的な物性を有する鱗片状リン酸水素カルシウム及びその製造方法を開発し、既に開示している（特開平７−１１８００５号公報）。
しかしながら、上記従来の製法は、リン酸とアルカリ性カルシウム化合物、又はアルカリ金属リン酸塩とカルシウム化合物とを水媒体中において配位能を有した多価有機酸の存在下に反応させて柱状のリン酸水素カルシウムとし、次いでこの柱状物を６０℃以上で水熱処理して鱗片状リン酸水素カルシウムとする製造方法であった。すなわち、上記製法は、柱状リン酸水素カルシウムを経由させて鱗片状リン酸水素カルシウムとする製法であり、操作的には煩雑な方法であった。このことから鱗片状リン酸水素カルシウムのさらに簡便且つ経済的な製造方法の開発が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、良好な結合性を有し、賦形剤として医薬品、化粧品又は食品等に簡便に使用することができる特性を有する鱗片状リン酸水素カルシウムの簡便且つ経済的な新規製造方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、リン酸水素カルシウム二水塩（又は二水和物）を水媒体中において配位能を有する多価有機酸の存在下、６０℃以上、好ましくは６０〜１００℃、特に好ましくは約９０〜１００℃で水熱処理することを特徴とする新規な鱗片状リン酸水素カルシウムの製造方法を見出し本発明を完成した。
本発明は、柱状リン酸水素カルシウム又は鱗片状であっても賦形剤としては不適当なリン酸水素カルシウム等を水熱処理することにより、簡便且つ経済的に賦形剤等に好適に使用し得る鱗片状リン酸水素カルシウムに変換する方法であり、この製法により、結晶粒子が小さく、嵩比容積、表面積、吸油量のいずれもが大きく賦形剤として優れた性質を有するリン酸水素カルシウムが簡便かつ経済的に製造できる。
【０００６】
本発明に用いられるリン酸水素カルシウム二水塩は、市販品又は文献公知の製法で得られるものであっても良く、例えば、炭酸カルシウムや水酸化カルシウム等のアルカリ性カルシウムとリン酸との理論量の中和反応生成物、リン酸ナトリウム等のアルカリ性金属リン酸塩と塩化カルシウム等の水溶性カルシウム化合物との理論量の中和反応生成物を使用することができる。これら中和反応生成物は乾燥品又は未乾燥品のどちらも使用することができる。市販品としては、例えば、リン酸水素二水和物等の板状又は柱状の結晶構造を有するもの或いは単斜晶形結晶構造を有するリン酸水素カルシウム等を挙げることができる。本発明の製造方法の実施において特に好ましいのは、リン酸水素カルシウムが単斜晶形結晶構造を有するリン酸水素カルシウムの場合である。
【０００７】
多価有機酸は、リン酸水素カルシウム二水塩との反応において、結晶化剤として作用するものである。この有機酸の存在下の反応により、既存のリン酸水素カルシウムは、鱗片状リン酸水素カルシウムに変換されて結晶として析出する。多価有機酸としては配位能を有した多価有機酸が好適であり、例えば、クエン酸、酒石酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、リンゴ酸、コハク酸からなる群から選ばれる１種又は２種以上を選択することができる。これらの有機酸の使用量は、生成する結晶粒子の大きさを考慮して決定されるものである。好ましくは、配位能を有する多価有機酸の使用量が生成するリン酸水素カルシウムに対し、０．５〜１０ｍｏｌ％である鱗片状リン酸水素カルシウムの製造方法である。使用量が０．５ｍｏｌ％未満では、結晶化剤としての効果が発揮できず、大きなリン酸水素カルシウムが生成するためであり、１０ｍｏｌ％を超えると、結晶の大きさに影響せずに過剰の使用量となるためである。
【０００８】
上記有機酸のリン酸水素カルシウム二水塩のスラリーへの添加は、水熱処理中であれば、リン酸水素カルシウムの結晶水が脱離し始めるまでの間適宜行うことができる。
【０００９】
リン酸水素カルシウム二水塩を水に分散させ、このスラリーに多価有機酸を添加した後の水熱処理温度は、６０℃以上、好ましくは６０〜１００℃、特に好ましくは９０〜１００℃である。この水熱処理温度の範囲は、６０〜９０℃では脱水時間がかかり、９０℃以上では比較的速やかに脱水化するということに基づき、製造設備に照らし合わせて適宜設定すればよい。
【００１０】
水熱処理時間は、使用するリン酸水素カルシウム二水塩及び多価有機酸の種類、使用量、反応時間及び機器の設備状況等により異なり特に限定されないが、好ましくは数１０分〜数時間である。
【００１１】
上記スラリーは撹拌しながら加温し、所定の温度範囲まで昇温させ、必要ならばさらに数１０〜３０分間この温度を保持後に反応を終了させてもよい。
【００１２】
反応生成物は常法に従って、濾過し、水洗後、水分を除去することにより得ることができる。
【００１３】
目的物は、常法に従って、例えば棚式乾燥機等により乾燥することにより、白色の鱗片状リン酸水素カルシウムとして得られる。
この鱗片状リン酸水素カルシウムの水分に関しては、乾燥条件により０．５水和物から無水物とすることができ、例えば５０〜３００℃に加温して乾燥することにより、容易に無水物とすることができる。
【００１４】
本発明の製造方法により、下記物性を有するリン酸水素カルシウムを得ることができる。すなわち、比表面積が２０〜６０ｍ2／ｇ、静的嵩比容積が５ｍｌ／ｇ以上、吸油量が１．５ｍＬ／ｇ以上であり、電子顕微鏡で測定した一次粒子が０．１〜５μｍ、その凝集した二次粒子の平均粒子径が２〜１０μｍである下記式
ＣａＨＰＯ4・ｍＨ2Ｏ（式中、ｍは０≦ｍ≦０．５の範囲の数を示す）
で示される鱗片状リン酸水素カルシウムを簡便且つ経済的に製造することができる。
【００１５】
上記リン酸水素カルシウムは、結晶粒子が小さく、嵩比容積、表面積、吸油量のいずれも大きく、賦形剤として理想的な物性を有する鱗片状リン酸水素カルシウムである。
【００１６】
本発明の製造方法により得られるリン酸水素カルシウムは比表面積が大きく、嵩高く、吸油量の大きな鱗片状の粉体となっており、成形性は良好となり、しかもリン酸水素カルシウムが本来有する薬剤との反応性がないという利点を保持しているため、剤型を着色させることがない。
【００１７】
このことは、従来の市販のリン酸水素カルシウムが板状であり、その表面積が１ｍ2／ｇ以下、静的嵩比容積が２ｍｌ／ｇ前後、吸油量が０．５ｍｌ／ｇ前後、電子顕微鏡で見た一次粒子が１０μｍ以上であることと比べると、本発明の鱗片状リン酸水素カルシウムが極めて有利であることを示している。
【００１８】
本発明の製造方法により得られる鱗片状リン酸水素カルシウムは従来のリン酸水素カルシウムとは全く異なる物性を有するため、そのまま単独で又は他の賦形剤と併用して好適な賦形剤として使用できる。又、吸油量が多く、比表面積が大きいため粉ミルク、塩、調味料等の固結防止剤として使用でき、あるいは微粒子であるため配合しても、舌触り、肌触りが悪い等の違和感もないため各種食品、化粧品等にも好適に使用できる。さらには、上記諸物性により、軟らかく肌を傷つけることもないので、洗剤・石鹸等のトイレタリー製品に配合して、ぬめり防止剤として使用できる。又、これらの用途に使用する際ｐＨが中性のためアルカリ性又は酸性で不安定なものを含む剤型に配合してもなんら支障がない。
【００１９】
本発明の鱗片状リン酸水素カルシウムの大きな特徴は、容易に噴霧乾燥造粒して球状物とすることができる点にある。この特徴は従来の鱗片状リン酸水素カルシウム、或いは、柱状リン酸水素カルシウムが噴霧乾燥してもただ単に乾燥された一次粒子が生成するのみで、噴霧乾燥造粒の特性品である球状物とはならないことと比べると対照的である。又、粉砕して微粒化した従来品をバインダー等を使用して噴霧乾燥造粒品とすることは、ある程度可能であるが、その場合はどうしてもいびつな球状品となる。
【００２０】
この本発明においてバインダー不要の単独物で球状品になるということは、賦形剤としての利点となる諸物性が、噴霧乾燥品にも同様に作用するためである。すなわち、微粒子で、比表面積、嵩比容積、吸油量がそれぞれ大きいという物性が噴霧乾燥造粒した際に作用し、鱗片状リン酸水素カルシウム粉体に粘着性と凝集性をもたらして球状物となるためであろうと推測される。
この球状物は、鱗片状リン酸水素カルシウムと比較してもその成形性は劣ることなく、しかも、噴霧乾燥造粒品の特性である流動性が良いという利点もあり、作業性が良く理想的な賦形剤である。
【００２１】
さらには、この噴霧乾燥造粒品である球状物は、噴霧乾燥造粒時の懸濁液に各種薬剤、粘結剤等を含有させることにより、さらに機能性のある球状物とすることが可能である。例えばビタミンＣ等比較的着色し易い薬剤を鱗片状リン酸水素カルシウムと一緒に噴霧乾燥して、球状物とすることにより、製剤中でより安定な薬剤とすることが可能である。又、粘結剤等を含有させた球状物の場合には、より強度のあるものにすることができる。一方、水分含量の多い球状物の場合は、崩壊性の良い球状物とできるなど、球状物強度を各種用途に合わせて設定できる。上記薬剤としては、アルカリ性のｐＨに不安定なアスコルビン酸、アスピリン等の酸類、４級アンモニウム塩、酸性のｐＨに不安定なニコチン酸アミド等のアミド類が使用できる。
【００２２】
又、粘結剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、カラギナン、アルギン酸ナトリウム等のアルカリ金属アルギネート、キサンタンガム、トラガントガム、カラヤガム、アラビアガム等のガム剤、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー等の合成粘結剤あるいは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム等の無機系粘結剤を使用できる。
【００２３】
乾燥時の噴霧方法は公知の方法で良く、特に制限がない。従って、粒径の大きさ等に応じてノズル方式、遠心方式、又は液体ノズル法を採用する等用途によって適宜設定すれば良く、粒径は１０〜５００μｍ程度まで自在に設定できる。噴霧乾燥における入口温度、出口温度等の温度条件は、用いる溶媒の種類、量等により異なるが、例えば最も簡便な噴霧乾燥である鱗片状リン酸水素カルシウムの懸濁液をそのまま噴霧乾燥する場合は、入口温度２００〜４００℃、出口温度１００〜２００℃程度が好ましい。上記懸濁液の調製に際しては、水以外にも上記各種薬剤、粘結剤等を懸濁又は溶解させた液、或いはメチルアルコール、エチルアルコール、エチレングリコール等又はこれらの混合液等の有機溶媒が好適に使用できる。
【００２４】
以下の実施例で本発明をより詳細に説明する。
【００２５】
【実施例】
実施例１
リン酸水素カルシウム二水和物１７４ｇを水に分散させ全量が１．４Ｌになるように調製した（以下スラリーＡと称する）。このスラリーＡにクエン酸一水和物２．７２ｇを添加し、撹拌しながら加温し、９５℃まで昇温させ、３０分間この温度を保持した後に反応を終了させた。反応生成物を濾過し、水洗し、水分を除去後、棚式乾燥機にて１１０℃で１５時間乾燥することにより白色の鱗片状リン酸水素カルシウム１２８．７ｇ（９４．６％）を得た。
【００２６】
実施例２
前記スラリーＡにクエン酸一水和物６．８ｇを添加し、撹拌しながら加温し、９５℃まで昇温させ、３０分間この温度を保持した後に反応を終了させた。
以下実施例１と同様に処理することにより、白色の鱗片状リン酸水素カルシウム１３０．４ｇ（９５．８％）を得た。
【００２７】
実施例３
前記スラリーＡにクエン酸一水和物１３．６ｇを添加し、撹拌しながら加温して９５℃まで昇温させ、３０分間この温度を保持した後に反応を終了させた。
以下実施例１と同様に処理することにより、白色の鱗片状リン酸水素カルシウム１３０．４ｇを得た。
【００２８】
実施例４
前記スラリーＡにＤＬ−リンゴ酸６．８ｇを添加し、撹拌しながら加温して９５℃まで昇温させ、３０分間この温度を保持した後に反応を終了させた。
以下実施例１と同様に処理することにより、白色の鱗片状リン酸水素カルシウム１３０．２ｇを得た。
【００２９】
実施例５
１．０モルの塩化カルシウムと１．０モルのリン酸を水に溶解させ６８０ｍＬに調製してカルシウム・リン酸溶液とし、２．０モルの水酸化ナトリウムを水に溶解させ６８０ｍＬに調製してアルカリ溶液を作成した。このカルシウム・リン酸溶液を撹拌しながら、アルカリ溶液を２０分間で添加し、白色のスラリー（以下スラリーＢとする）が得られた。このスラリーＢにクエン酸一水和物６．８ｇを添加し、撹拌しながら加温して９５℃まで昇温させ、３０分間この温度を保持した後に反応を終了させた。
以下実施例１と同様に処理することにより、白色の鱗片状リン酸水素カルシウム１３１．３ｇを得た。
【００３０】
実施例６
前記スラリーＢにＤＬ−リンゴ酸６．８ｇを添加し、撹拌しながら加温して９５℃まで昇温させ、３０分間この温度を保持した後に反応を終了させた。
以下実施例１と同様に処理することにより、白色の鱗片状リン酸水素カルシウム１３０．５ｇを得た。
【００３１】
参考例１
特開平７−１１８００５号公報記載の製法に従って、鱗片状リン酸水素カルシウムを調製し、本発明の実施例１〜６で得られた鱗片状リン酸水素カルシウムとの物性を比較した。
（製法）水２Ｌを撹拌しながら生石灰（ＣａＯ純度９６％）を投入し、３０分間撹拌して、石灰乳とし、この石灰乳を１００メッシュで篩過し、粗粒物を除去した。この石灰乳の濃度はＣａＯ換算で１００ｇ／Ｌであった。次に生成するリン酸水素カルシウムの収量の５ｍｏｌ％に相当するクエン酸１５．８ｇを水２Ｌに溶解し、室温〜４０℃で撹拌しながら、この液に５０％濃度のリン酸水溶液２９４ｇと前述の手順で調製した石灰乳１．１Ｌとを３０分間で同時に添加した。そして３０分間撹拌を続行して反応を完結させた。次いで、この反応液を加温して９５℃まで昇温し、３０分間撹拌後、濾過し、洗浄後、乾燥することにより鱗片状のリン酸水素カルシウムを得た。これを参考例１とした。
【００３２】
比較例１
リン酸水素カルシウム二水和物１７４ｇを水に分散させ全量が１．４Ｌになるように調製したスラリー（前記スラリーＡ）を、撹拌しながら加温し、９５℃まで昇温させ、３０分間この温度を保持した後に反応を終了させた。反応生成物を濾過し、水洗し、水分を除去後、棚式乾燥機にて１１０℃で１５時間乾燥することにより白色のリン酸水素カルシウム１２８．７ｇを得た。
【００３３】
理化学的性質
本発明の実施例１〜６で得られた鱗片状リン酸水素カルシウム、参考例１で得られる鱗片状リン酸水素カルシウム、及び比較例１で得られたリン酸水素カルシウムの理化学的性質は表１に示す通りであった。比表面積はＢＥＴ法により、嵩比容積はメスシリンダーにガラス管を挿入し、９０〜１００ｍｌの容量となるようにロートで試料をガラス管内に入れガラス管を静かに引き抜き、試料の表面を平らにしたときの容積（ＶｍＬ）と試料の重量（Ｗ）をＶ／Ｗにより求めた値である。一次粒子径、平均二次粒子径レーザー式粒度分布測定器で測定した。
錠剤引張強度は、タブレッティングテスター（三協パイオテック社製）で各試験サンプル６００ｍｇを直径１１．５ｍｍの臼に投入、成形圧１ｔにて錠剤の成形錠剤硬度試験を行った。この錠剤圧を測定し、錠剤引張強度を次式により算出した。
錠剤引張強度（ｋｇ／ｃｍ2） Ｔ=２Ｆ／πＤＬ
式中、Ｆは錠剤強度（ｋｇ）、Ｄは錠剤径（ｃｍ）、Ｌは錠剤厚（ｃｍ）を示す。
【００３４】
【表１】
吸油量はＪＩＳＫ５１０１に基づいて行い、油剤としては煮アマニ油を使用して測定したところ実施例〜６の各試料の吸油量は１．５ｍＬ／ｇ以上であった。これに対し参考例１の試料の吸油量は１．５ｍＬ／ｇ以上であり、比較例１の試料の吸油量は０．６２ｍＬ／ｇであった。
【００３６】
本発明の製法で得られた上記実施例１〜６のリン酸水素カルシウムが鱗片状であることは、後述するこれら試料の電子顕微鏡写真により示すことができる。
【００３７】
【発明の効果】
本発明により、リン酸水素カルシウム二水塩を鱗片状リン酸水素カルシウムとする新規な製造方法を提供することができた。本発明の製造方法により、良好な結合性を有し、医薬品等の賦形剤として好適に使用でき、しかも吸油量が多く、比表面積が大きいため、食品、化粧品等にも使用できる鱗片状リン酸水素カルシウムが簡便且つ経済的に収率よく製造することができ、産業上極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得られた鱗片状リン酸水素カルシウムの電子顕微鏡写真である。この写真中の下線は１μｍを示す。
【図２】参考例１で得られた鱗片状リン酸水素カルシウムの電子顕微鏡写真である。この写真中の下線は１μｍを示す。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a novel method for producing scaly calcium hydrogen phosphate used in pharmaceuticals, cosmetics, foods and the like. More specifically, the present invention relates to a novel simple and economical method for producing scaly calcium hydrogen phosphate having good binding properties and having the characteristics that it can be easily used as an excipient in pharmaceuticals, cosmetics, foods, and the like. .
[0002]
Calcium hydrogen phosphate is used in pharmaceuticals, foods and the like as a calcium component, a source of reinforcement for the phosphate component, or an anti-caking agent.
This calcium hydrogen phosphate has no hygroscopicity, is inert, does not react with drugs, and does not color the dosage form, so it is an attempt to use it as an excipient for pharmaceuticals, cosmetics, foods, etc. Has been made. However, calcium hydrogen phosphate is actually in the form of plate-like crystal particles having a size of 10 μm or more, and is poor in binding properties. In order to avoid this drawback, the moldability is imparted by pulverizing and atomizing or adding a binder such as sodium polyacrylate.
[0003]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that flaky phosphoric acid having small crystal particles, large bulk specific volume, large surface area and oil absorption, and ideal physical properties as an excipient. Calcium hydride and a method for producing the same have been developed and disclosed (Japanese Patent Laid-Open No. 7-118005).
However, the above-mentioned conventional production method reacts phosphoric acid and an alkaline calcium compound or an alkali metal phosphate and a calcium compound in the presence of a polyvalent organic acid having a coordination ability in an aqueous medium to form columnar phosphorus. This was a production method in which calcium oxyhydrogen was obtained, and then this columnar product was hydrothermally treated at 60 ° C. or higher to form scaly calcium hydrogen phosphate. That is, the said manufacturing method is a manufacturing method made into scale-like calcium hydrogenphosphate through columnar calcium hydrogenphosphate, and was a complicated method in operation. Therefore, development of a simpler and more economical production method for scaly calcium hydrogen phosphate has been desired.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention provides a simple and economical new method for producing scaly calcium hydrogen phosphate having good binding properties and having the characteristics that it can be easily used as an excipient in pharmaceuticals, cosmetics, foods, etc. The purpose is to do.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
In the presence of a polyvalent organic acid capable of coordinating calcium hydrogen phosphate dihydrate (or dihydrate) in an aqueous medium, the inventors of the present invention have a temperature of 60 ° C. or higher, preferably 60 to 100 ° C. The present invention was completed by finding a novel method for producing scaly calcium hydrogen phosphate, which is preferably hydrothermally treated at about 90 to 100 ° C.
The present invention is suitable for use in excipients, etc. conveniently and economically by hydrothermal treatment of columnar calcium hydrogen phosphate or scale-like calcium hydrogen phosphate which is inappropriate as an excipient. This is a method of converting into flaky calcium hydrogen phosphate. By this production method, calcium hydrogen phosphate having small crystal particles and large bulk specific volume, surface area, and oil absorption has excellent properties as an excipient. It can be manufactured easily and economically.
[0006]
The calcium hydrogen phosphate dihydrate used in the present invention may be a commercially available product or a product known in the literature, for example, the theoretical amount of alkaline calcium such as calcium carbonate or calcium hydroxide and phosphoric acid. A neutralization reaction product of a theoretical amount of an alkali metal phosphate such as sodium phosphate and a water-soluble calcium compound such as calcium chloride can be used. These neutralized reaction products can be used in either dried or undried products. Examples of commercially available products include those having a plate-like or columnar crystal structure such as hydrogen phosphate dihydrate, or calcium hydrogen phosphate having a monoclinic crystal structure. In the practice of the production method of the present invention, it is particularly preferred that the calcium hydrogen phosphate is a calcium hydrogen phosphate having a monoclinic crystal structure.
[0007]
The polyvalent organic acid acts as a crystallization agent in the reaction with calcium hydrogen phosphate dihydrate. Due to the reaction in the presence of the organic acid, the existing calcium hydrogen phosphate is converted into scaly calcium hydrogen phosphate and precipitated as crystals. As the polyvalent organic acid, a polyvalent organic acid having coordination ability is suitable, for example, one or two selected from the group consisting of citric acid, tartaric acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), malic acid, and succinic acid. More than species can be selected. The amount of these organic acids to be used is determined in consideration of the size of the produced crystal particles. Preferably, it is a method for producing flaky calcium hydrogen phosphate that is 0.5 to 10 mol% with respect to calcium hydrogen phosphate produced by the amount of polyvalent organic acid having coordination ability. If the amount used is less than 0.5 mol%, the effect as a crystallization agent cannot be exhibited, and large calcium hydrogen phosphate is produced. If the amount used exceeds 10 mol%, an excessive amount is produced without affecting the crystal size. It is because it becomes the amount used.
[0008]
Addition of the organic acid to the slurry of calcium hydrogen phosphate dihydrate can be performed as appropriate during the hydrothermal treatment until the crystal water of calcium hydrogen phosphate begins to desorb.
[0009]
The hydrothermal treatment temperature after calcium hydrogen phosphate dihydrate is dispersed in water and the polyvalent organic acid is added to this slurry is 60 ° C. or higher, preferably 60 to 100 ° C., particularly preferably 90 to 100 ° C. . The range of the hydrothermal treatment temperature may be appropriately set in light of the manufacturing equipment based on the fact that it takes a dehydration time at 60 to 90 ° C. and relatively quickly dehydrates at 90 ° C. or higher.
[0010]
The hydrothermal treatment time varies depending on the type of calcium hydrogen phosphate dihydrate and polyvalent organic acid used, the amount used, the reaction time, the equipment status of the equipment, etc., but is not particularly limited, but is preferably several tens of minutes to several hours. .
[0011]
The slurry is heated with stirring, and the temperature is raised to a predetermined temperature range. If necessary, the temperature may be maintained for several 10 to 30 minutes, and then the reaction may be terminated.
[0012]
The reaction product can be obtained by filtration, washing with water and removing water according to a conventional method.
[0013]
The target product is obtained as white flaky calcium hydrogen phosphate by drying in a conventional manner, for example, with a shelf dryer or the like.
With regard to the water content of the scale-like calcium hydrogen phosphate, it can be changed from a 0.5 hydrate to an anhydride depending on the drying conditions. For example, by heating to 50 to 300 ° C. and drying, can do.
[0014]
By the production method of the present invention, calcium hydrogen phosphate having the following physical properties can be obtained. That is, the specific surface area is 20 to 60 m 2 / g, the static bulk specific volume is 5 ml / g or more, the oil absorption is 1.5 mL / g or more, and the primary particles measured with an electron microscope are 0.1 to 5 μm, The following formula CaHPO 4 · mH 2 O in which the average particle diameter of the aggregated secondary particles is 2 to 10 μm (where m represents a number in the range of 0 ≦ m ≦ 0.5)
It is possible to easily and economically produce the flaky calcium hydrogen phosphate represented by
[0015]
The calcium hydrogen phosphate is a scale-like calcium hydrogen phosphate having small crystal particles, large bulk specific volume, surface area, and oil absorption and having ideal physical properties as an excipient.
[0016]
Calcium hydrogen phosphate obtained by the production method of the present invention has a large specific surface area, is bulky, has a large oil absorption amount, and has a good moldability, and is a drug inherent to calcium hydrogen phosphate. The dosage form is not colored because it retains the advantage that it has no reactivity.
[0017]
This is because the conventional commercially available calcium hydrogen phosphate has a plate shape, the surface area is 1 m 2 / g or less, the static bulk specific volume is around 2 ml / g, the oil absorption is around 0.5 ml / g, an electron microscope This indicates that the scaly calcium hydrogen phosphate of the present invention is extremely advantageous as compared with the primary particles observed in 1 above being 10 μm or more.
[0018]
Since the scaly calcium hydrogen phosphate obtained by the production method of the present invention has completely different physical properties from conventional calcium hydrogen phosphate, it is used as a suitable excipient alone or in combination with other excipients. it can. Also, since it has a large oil absorption and a large specific surface area, it can be used as an anti-caking agent for powdered milk, salt, seasonings, etc. It can be suitably used for foods, cosmetics and the like. Furthermore, because of the above physical properties, it is soft and does not damage the skin, so it can be blended in toiletries such as detergents and soaps and used as a slime-preventing agent. In addition, when used in these applications, there is no problem even if it is blended into a dosage form containing an alkaline or acidic and unstable substance because the pH is neutral.
[0019]
A major feature of the scale-like calcium hydrogen phosphate of the present invention is that it can be easily spray-dried and granulated to give a spherical product. This feature is that, even when the conventional scaly calcium hydrogen phosphate or the columnar calcium hydrogen phosphate is spray-dried, only primary particles that are dried are produced. Contrast with what should not be. Moreover, although it is possible to some extent to convert a conventional product pulverized and atomized into a spray-dried granulated product using a binder or the like, in that case, it becomes an irregular spherical product.
[0020]
In this invention, the fact that the binder-free single product becomes a spherical product is because various physical properties that are advantageous as an excipient act on spray-dried products as well. That is, the physical properties of fine particles, which have a large specific surface area, bulk specific volume, and oil absorption amount, act when spray-drying granulation, bringing the sticky and cohesive properties to the scaly calcium hydrogen phosphate powder, It is speculated that it will be.
This spherical product is not inferior in moldability compared to flaky calcium hydrogen phosphate, and also has the advantage of good fluidity, which is a characteristic of spray-dried granulated products, and has excellent workability and is ideal. Excipient.
[0021]
Furthermore, the spherical product that is this spray-dried granulated product can be made into a more functional spherical product by incorporating various drugs, binders, etc. into the suspension during spray-drying granulation. It is. For example, a drug that is relatively easily colored, such as vitamin C, can be spray-dried together with scaly calcium hydrogen phosphate to obtain a spherical product, thereby making the drug more stable in the preparation. Further, in the case of a spherical material containing a binder or the like, it can be made stronger. On the other hand, in the case of a sphere having a high water content, the strength of the sphere can be set according to various uses, such as a sphere having good disintegration. Examples of the agent include acids such as ascorbic acid and aspirin that are unstable in alkaline pH, quaternary ammonium salts, and amides such as nicotinic acid amide that is unstable in acidic pH.
[0022]
In addition, as binder, cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, alkali metal alginates such as carrageenan, sodium alginate, gum agents such as xanthan gum, tragacanth gum, karaya gum, gum arabic, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid Synthetic binders such as sodium and carboxyvinyl polymer, or inorganic binders such as magnesium aluminate metasilicate and synthetic aluminum silicate can be used.
[0023]
The spraying method at the time of drying may be a known method and is not particularly limited. Therefore, it may be set as appropriate depending on the application such as adopting a nozzle method, a centrifugal method, or a liquid nozzle method according to the size of the particle size, and the particle size can be freely set to about 10 to 500 μm. Temperature conditions such as inlet temperature and outlet temperature in spray drying vary depending on the type and amount of the solvent used.For example, when spray-drying the suspension of scaly calcium hydrogen phosphate, which is the simplest spray drying, as it is The inlet temperature is preferably about 200 to 400 ° C and the outlet temperature is about 100 to 200 ° C. In the preparation of the suspension, in addition to water, an organic solvent such as a liquid in which the above-mentioned various drugs, binders, or the like are suspended or dissolved, or methyl alcohol, ethyl alcohol, ethylene glycol, or a mixture thereof is used. It can be used suitably.
[0024]
The following examples illustrate the invention in more detail.
[0025]
【Example】
Example 1
174 g of calcium hydrogen phosphate dihydrate was dispersed in water to prepare a total amount of 1.4 L (hereinafter referred to as slurry A). To this slurry A, 2.72 g of citric acid monohydrate was added, heated with stirring, heated to 95 ° C., held at this temperature for 30 minutes, and the reaction was terminated. The reaction product was filtered, washed with water, and after removing the water, it was dried at 110 ° C. for 15 hours in a shelf dryer to obtain 128.7 g (94.6%) of white scaly calcium hydrogen phosphate. .
[0026]
Example 2
To the slurry A, 6.8 g of citric acid monohydrate was added, heated with stirring, heated to 95 ° C., held at this temperature for 30 minutes, and the reaction was terminated.
Thereafter, the same treatment as in Example 1 was performed to obtain 130.4 g (95.8%) of white scaly calcium hydrogen phosphate.
[0027]
Example 3
13.6 g of citric acid monohydrate was added to the slurry A, and the mixture was heated with stirring to 95 ° C. The temperature was maintained for 30 minutes, and the reaction was terminated.
Thereafter, the same treatment as in Example 1 was performed to obtain 130.4 g of white scaly calcium hydrogen phosphate.
[0028]
Example 4
6.8 g of DL-malic acid was added to the slurry A, heated with stirring to 95 ° C., held at this temperature for 30 minutes, and the reaction was terminated.
Thereafter, the same treatment as in Example 1 was performed to obtain 130.2 g of white scale-like calcium hydrogen phosphate.
[0029]
Example 5
1.0 mol of calcium chloride and 1.0 mol of phosphoric acid are dissolved in water to prepare 680 mL to obtain a calcium-phosphate solution, and 2.0 mol of sodium hydroxide is dissolved in water to prepare 680 mL. An alkaline solution was made. While stirring the calcium / phosphoric acid solution, an alkaline solution was added over 20 minutes to obtain a white slurry (hereinafter referred to as slurry B). To this slurry B, 6.8 g of citric acid monohydrate was added, heated with stirring to 95 ° C., held at this temperature for 30 minutes, and the reaction was terminated.
Thereafter, the same treatment as in Example 1 was performed to obtain 131.3 g of white scaly calcium hydrogen phosphate.
[0030]
Example 6
DL-malic acid 6.8g was added to the said slurry B, it heated while stirring, and it heated up to 95 degreeC, and after hold | maintaining this temperature for 30 minutes, reaction was complete | finished.
Thereafter, the same treatment as in Example 1 was carried out to obtain 130.5 g of white scale-like calcium hydrogen phosphate.
[0031]
Reference example 1
Scale-like calcium hydrogen phosphate was prepared according to the production method described in JP-A-7-118055, and the physical properties of the scale-like calcium hydrogen phosphate obtained in Examples 1 to 6 of the present invention were compared.
(Production method) Quick lime (CaO purity 96%) was added while stirring 2 L of water, stirred for 30 minutes to obtain lime milk, and the lime milk was sieved with 100 mesh to remove coarse particles. The density | concentration of this lime milk was 100 g / L in CaO conversion. Next, 15.8 g of citric acid corresponding to 5 mol% of the yield of calcium hydrogen phosphate produced is dissolved in 2 L of water and stirred at room temperature to 40 ° C., and 294 g of 50% strength aqueous phosphoric acid solution is added to this solution. 1.1 L of lime milk prepared by the above procedure was added simultaneously over 30 minutes. The stirring was continued for 30 minutes to complete the reaction. Subsequently, this reaction liquid was heated and heated up to 95 ° C., stirred for 30 minutes, filtered, washed, and dried to obtain scale-like calcium hydrogen phosphate. This was designated as Reference Example 1.
[0032]
Comparative Example 1
A slurry prepared by dispersing 174 g of calcium hydrogen phosphate dihydrate in water to a total amount of 1.4 L (slurry A) was heated with stirring, and the temperature was raised to 95 ° C. for 30 minutes. The reaction was terminated after maintaining the temperature. The reaction product was filtered, washed with water, and after removing moisture, it was dried at 110 ° C. for 15 hours in a shelf dryer to obtain 128.7 g of white calcium hydrogen phosphate.
[0033]
Physicochemical properties of flaky calcium hydrogen phosphate obtained in Examples 1-6 of the present invention, flaky calcium hydrogen phosphate obtained in Reference Example 1, and calcium hydrogen phosphate obtained in Comparative Example 1 The properties were as shown in Table 1. The specific surface area is determined by the BET method, the bulk specific volume is inserted into a graduated cylinder with a glass tube, the sample is placed in the glass tube with a funnel so that the volume is 90-100 ml, and the glass tube is gently pulled out to flatten the surface of the sample. It is the value which calculated | required the volume (VmL) when measured, and the weight (W) of the sample by V / W. Measurement was performed with a primary particle size and an average secondary particle size laser type particle size distribution analyzer.
For tablet tensile strength, 600 mg of each test sample was put into a mortar having a diameter of 11.5 mm using a tableting tester (manufactured by Sankyo Piotech Co., Ltd.), and a tablet hardness test of tablets was performed at a molding pressure of 1 t. The tablet pressure was measured, and the tablet tensile strength was calculated by the following formula.
Tablet tensile strength (kg / cm 2 ) T = 2F / πDL
In the formula, F represents tablet strength (kg), D represents tablet diameter (cm), and L represents tablet thickness (cm).
[0034]
[Table 1]
The amount of oil absorption was measured based on JISK5101, and when measured using boiled linseed oil as the oil agent, the amount of oil absorption of each sample of Examples 6 to 6 was 1.5 mL / g or more. On the other hand, the oil absorption amount of the sample of Reference Example 1 was 1.5 mL / g or more, and the oil absorption amount of the sample of Comparative Example 1 was 0.62 mL / g.
[0036]
It can be shown by the electron micrographs of these samples described later that the calcium hydrogen phosphate of Examples 1 to 6 obtained by the production method of the present invention is scaly.
[0037]
【The invention's effect】
According to the present invention, it has been possible to provide a novel production method in which calcium hydrogen phosphate dihydrate is used as scaly calcium hydrogen phosphate. By the production method of the present invention, scaly phosphorus that has good binding properties, can be suitably used as an excipient for pharmaceuticals, etc., has a large oil absorption and has a large specific surface area, and can also be used for foods, cosmetics, etc. Calcium hydrogen hydride can be easily and economically produced in good yield, and is extremely useful industrially.
[Brief description of the drawings]
1 is an electron micrograph of scaly calcium hydrogen phosphate obtained in Example 1. FIG. The underline in this photograph indicates 1 μm.
2 is an electron micrograph of scaly calcium hydrogen phosphate obtained in Reference Example 1. FIG. The underline in this photograph indicates 1 μm.
Claims (6)
ＣａＨＰＯ4・ｍＨ2Ｏ（式中、ｍは０≦ｍ≦０．５の範囲の数を示す）
で示される請求項１記載の鱗片状リン酸水素カルシウムの製造方法。The specific surface area is 20 to 60 m 2 / g, the static bulk specific volume is 5 ml / g or more, the oil absorption is 1.5 mL / g or more, and the primary particles measured with an electron microscope are 0.1 to 5 μm and aggregated. The formula CaHPO 4 · mH 2 O in which the average particle size of the secondary particles is 2 to 10 μm (where m represents a number in the range of 0 ≦ m ≦ 0.5)
The manufacturing method of the scale-like calcium hydrogenphosphate of Claim 1 shown by these.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29325196A JP3934184B2 (en) | 1996-10-14 | 1996-10-14 | A novel process for producing scaly calcium hydrogen phosphate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29325196A JP3934184B2 (en) | 1996-10-14 | 1996-10-14 | A novel process for producing scaly calcium hydrogen phosphate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10120408A JPH10120408A (en) | 1998-05-12 |
| JP3934184B2 true JP3934184B2 (en) | 2007-06-20 |
Family
ID=17792410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29325196A Expired - Fee Related JP3934184B2 (en) | 1996-10-14 | 1996-10-14 | A novel process for producing scaly calcium hydrogen phosphate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3934184B2 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1008353A1 (en) * | 1998-04-24 | 2000-06-14 | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | Saccharide-containing compositions |
| JP5392892B2 (en) * | 2007-10-23 | 2014-01-22 | 富士化学工業株式会社 | Spherical particles made of calcium hydrogen phosphate |
| JP5483667B2 (en) * | 2008-07-01 | 2014-05-07 | 富士化学工業株式会社 | Antacid consisting of flaky calcium hydrogen phosphate |
| JP5521979B2 (en) * | 2009-12-16 | 2014-06-18 | ライオン株式会社 | Oral composition and method for stabilizing oral composition containing many oil components |
-
1996
- 1996-10-14 JP JP29325196A patent/JP3934184B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10120408A (en) | 1998-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2700141B2 (en) | Calcium hydrogen phosphate, its production method and excipient using the same | |
| KR20170016398A (en) | Method for the production of granules comprising surface-reacted calcium carbonate | |
| JP6164628B1 (en) | Anhydrous calcium hydrogen phosphate and method for producing the same | |
| JP2003306325A (en) | Basic magnesium carbonate, its production method, and composition or structure including the basic magnesium carbonate | |
| JP5926195B2 (en) | Direct compressible magnesium hydroxide carbonate | |
| JP3934184B2 (en) | A novel process for producing scaly calcium hydrogen phosphate | |
| JP5132225B2 (en) | Amorphous spherical aluminum silicate, method for producing the same, and preparation using the aluminum silicate. | |
| US8980330B2 (en) | Method for manufacturing calcium silicate based composition | |
| CN106966417B (en) | A method of preparing soilless sticking high specific area boehmite | |
| CN103787394A (en) | Preparation method of alumina carrier | |
| JP6029000B2 (en) | Calcium silicate material and method for producing the same | |
| TWI448299B (en) | A binder for forming a tablet | |
| CN112624171B (en) | Preparation method of stable hollow calcium carbonate particles with controllable particle size | |
| JP3376826B2 (en) | Plate-like calcium carbonate-based spherical composite and method for producing the same | |
| JP4236015B2 (en) | Novel Ca / Mg composite carbonates, process for producing the same, and antacid | |
| US11124420B2 (en) | Powdered gyrolite-type calcium silicate having high oil absorbency and large particle diameter, and production method therefor | |
| CN113277534A (en) | Synthesis method of nano-scale magnesium hydroxide | |
| JP5483667B2 (en) | Antacid consisting of flaky calcium hydrogen phosphate | |
| JP2004091442A (en) | Water-soluble magnesium citrate salt hydrate and method for producing the same | |
| JP2000119014A (en) | Amorphous calcium aluminosilicate compound oxide, its production and antacid | |
| JP4439229B2 (en) | Extracting inorganic particles synthesized in water as a single particle powder | |
| JPH03122011A (en) | Production of magnesium hydroxide | |
| CA2413578C (en) | Use of dicalcium phosphate anhydride powder | |
| JPH054340B2 (en) | ||
| JP2006117577A (en) | Theophylline-containing sustained release preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20050804 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060516 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060714 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060901 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060907 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061019 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061215 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070125 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070205 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070302 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070315 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130330 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140330 Year of fee payment: 7 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |