JP2006117577A - Theophylline-containing sustained release preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はテオフィリンの新規な塩形態及びそれを用いた徐放性製剤に関する。 The present invention relates to a novel salt form of theophylline and a sustained-release preparation using the same.
気管支喘息治療薬として用いられるテオフィリンは生物学的半減期が短いという問題点があるため徐放性製剤の要望が高く、徐放性を賦与した錠剤、顆粒剤及びドライシロップ剤が上市されている。 Theophylline used as a therapeutic agent for bronchial asthma has a problem of short biological half-life, so there is a high demand for sustained-release preparations, and tablets, granules and dry syrups imparted with sustained-release are on the market.
その中で徐放性微粒子を用いた製剤はドライシロップ剤のコア技術として用いられており、特許文献１及び２にはセルロースアセテートブチレートポリマーを用いた製剤が、特許文献３にはエチルセルロースを用いた製剤が開示されている。 Among them, preparations using sustained-release fine particles are used as the core technology of dry syrups, Patent Documents 1 and 2 use a cellulose acetate butyrate polymer, and Patent Document 3 uses ethyl cellulose. A formulation is disclosed.
また、非特許文献１には、テオフィリンをマグネシウム塩の溶液中で晶析させると球状微粒子が得られることが記載されている。 Non-patent document 1 describes that spherical fine particles can be obtained when theophylline is crystallized in a magnesium salt solution.
上記特許文献１から３に記載の徐放性微粒子の製造には有機溶媒を使用する必要があり、環境への負荷および作業者の安全面を考えると最良の方法とはいえない。また、テオフィリンの１回投与量は１００〜２００ｍｇと多いため、これらに記載の方法で水に溶けやすいテオフィリンを徐放化するには多量の添加剤が必要であった。 The production of the sustained-release fine particles described in Patent Documents 1 to 3 requires the use of an organic solvent, which is not the best method in view of environmental load and the safety of workers. In addition, since the theophylline is administered in a single dose as large as 100 to 200 mg, a large amount of additive is required for sustained release of theophylline which is easily soluble in water by the methods described therein.
さらに、非特許文献１では、テオフィリンの球状微粒子が得られることが記載されてはいるが、当該微粒子がテオフィリンのどのような塩形態を有するか否かについては詳細な記載はなく、さらに、この微粒子を使用した場合に徐放性製剤を製造する上でどのようなメリットがあるか否かについては一切記載されていない。 Further, in Non-Patent Document 1, it is described that spherical particles of theophylline are obtained, but there is no detailed description as to what salt form of theophylline has, and further, this It is not described at all what kind of merit is there in producing a sustained-release preparation when fine particles are used.
本発明は、従来品よりも少ないポリマーコーティング量で、さらに有機溶媒を使用せずに徐放化が可能な、高含量のテオフィリン含有徐放性製剤を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a high-content theophylline-containing sustained-release preparation with a polymer coating amount smaller than that of a conventional product and capable of sustained release without using an organic solvent.
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、テオフィリンの新規な塩形態であるテオフィリンマグネシウム塩を見出し、さらに、当該テオフィリンマグネシウム塩を水不溶性ポリマーでコーティングすることにより、これまでよりも少ない量のポリマーで徐放化が可能であることを見出し本発明の完成に至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found a theophylline magnesium salt, which is a novel salt form of theophylline, and further, by coating the theophylline magnesium salt with a water-insoluble polymer, As a result, it was found that sustained release can be achieved with a small amount of polymer, and the present invention was completed.
すなわち本発明の要旨は以下のとおりである。
１．テオフィリンマグネシウム塩。
２．図１の(a)に示す粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークを有する前記１記載のテオフィリンマグネシウム塩。
３．図２の(a)に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する前記１または２に記載のテオフィリンマグネシウム塩。
４．下記組成式(I)で示される前記１から３のいずれかに記載のテオフィリンマグネシウム塩。
Ｍｇ（Ｃ７Ｈ７Ｎ２）２・４Ｈ２Ｏ・・・(I)
５．球形結晶である前記１から４のいずれかに記載のテオフィリンマグネシウム塩。
６．無水テオフィリンを溶解し、マグネシウム塩の溶液を用いて再結晶することを特徴とする、前記１から５のいずれかに記載のテオフィリンマグネシウム塩の製造方法。
７．前記１から５のいずれかに記載のテオフィリンマグネシウム塩を含んでなる徐放性製剤。
８．水不溶性ポリマーを含む前記７記載の徐放性製剤。
９．徐放性製剤中における、テオフィリンマグネシウムと水不溶性ポリマーとの割合が、テオフィリンマグネシウム塩１００重量部に対して水不溶性ポリマー１０重量部を超える量から５０重量部である前記８記載の徐放性製剤。
１０．水不溶性ポリマーが、水分散タイプの水不溶性ポリマーである前記８または９のいずれかに記載の徐放性製剤。
１１．水不溶性ポリマーが、１種以上のセルロース誘導体、（メタ）アクリル系重合体、ポリビニルアセテート及びポリビニルアセテートフタレートから選ばれる前記８から１０のいずれかに記載の徐放性製剤。
１２．水不溶性ポリマーが、１種以上のエチルセルロール、（メタ）アクリル系重合体及びポリビニルアセテートから選ばれる前記８から１１のいずれかに記載の徐放性製剤。
That is, the gist of the present invention is as follows.
1. Theophylline magnesium salt.
2. 2. The theophylline magnesium salt according to 1 above, having a characteristic peak in the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG.
3. 3. Theophylline magnesium salt according to 1 or 2 above, which has a characteristic peak of chemical shift in the solid state 13 C-NMR spectrum shown in FIG.
4). 4. Theophylline magnesium salt according to any one of 1 to 3 represented by the following composition formula (I).
Mg (C 7 H 7 N 2 ) 2 · 4H 2 O ··· (I)
5. 5. Theophylline magnesium salt according to any one of 1 to 4 above, which is a spherical crystal.
6). 6. The method for producing a theophylline magnesium salt according to any one of 1 to 5 above, wherein anhydrous theophylline is dissolved and recrystallized using a magnesium salt solution.
7). 6. A sustained release preparation comprising the theophylline magnesium salt according to any one of 1 to 5 above.
8). 8. The sustained release preparation according to the above 7, containing a water-insoluble polymer.
9. 9. The sustained-release preparation according to 8 above, wherein the ratio of theophylline magnesium and the water-insoluble polymer in the sustained-release preparation is greater than 10 parts by weight to 50 parts by weight with respect to 100 parts by weight of theophylline magnesium salt. .
10. 10. The sustained release preparation according to any of 8 or 9, wherein the water-insoluble polymer is a water-dispersed water-insoluble polymer.
11. 11. The sustained release preparation according to any one of 8 to 10, wherein the water-insoluble polymer is selected from one or more cellulose derivatives, (meth) acrylic polymers, polyvinyl acetate, and polyvinyl acetate phthalate.
12 12. The sustained release preparation according to any one of 8 to 11, wherein the water-insoluble polymer is selected from one or more kinds of ethyl cellulose, (meth) acrylic polymer, and polyvinyl acetate.
本発明で得られるテオフィリンマグネシウム塩を用いることで、従来の方法よりも少ないポリマーコーティング量で、さらに有機溶媒を使用せずに徐放化が可能であり、高含量のテオフィリン含有徐放性製剤を提供することができる。 By using the theophylline magnesium salt obtained in the present invention, a sustained release can be achieved with a polymer coating amount smaller than that of the conventional method and without using an organic solvent, and a high-content theophylline-containing sustained-release preparation can be obtained. Can be provided.
本発明のテオフィリンマグネシウム塩は、例えば後述の実施例に記載のような方法、すなわち、日本薬局方に記載の無水テオフィリンの粉末を水酸化カリウムや水酸化ナトリウムの水溶液に溶解したものと、塩化マグネシウムや硫酸化マグネシウムの水溶液とを混合して析出した微粒子を吸引濾過後、室温で減圧乾燥して得られる。 The theophylline magnesium salt of the present invention includes, for example, a method as described in the examples below, that is, a powder obtained by dissolving anhydrous theophylline powder described in the Japanese Pharmacopoeia in an aqueous solution of potassium hydroxide or sodium hydroxide, and magnesium chloride. And fine particles deposited by mixing with an aqueous solution of magnesium sulfate and suction filtered, and then dried under reduced pressure at room temperature.
上記のようにして得られたテオフィリンマグネシウム塩は、図１の(a)に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンにおける特徴的ピークを有し、図２の(a)に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ）スペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有し、上記組成式（Ｉ）で示される、球形の結晶である。 The theophylline magnesium salt obtained as described above has a characteristic peak in the powder X-ray diffraction (XRD) pattern shown in FIG. 1 (a), and the solid 13 C-NMR shown in FIG. 2 (a). (SS-NMR) A spherical crystal having a characteristic peak of chemical shift in the spectrum and represented by the composition formula (I).
なお、従来知られた日本薬局方に記載の無水テオフィリンのＸＲＤパターンにおける特徴的ピーク及びＳＳ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークは、それぞれ図１の(b)及び図２の(b)で示され、本発明のテオフィリンマグネシウム塩とは異なる物質であることが明らかである。 In addition, the characteristic peak in the XRD pattern of anhydrous theophylline described in the conventionally known Japanese pharmacopoeia and the characteristic peak of chemical shift in the SS-NMR spectrum are shown in FIG. 1 (b) and FIG. 2 (b), respectively. It is shown that the substance is different from the theophylline magnesium salt of the present invention.
本発明においては、上記で得られたテオフィリンマグネシウム塩を水不溶性ポリマーでコーティングすることにより、これまでよりも少ない量のポリマーで徐放性製剤を得ることができる。すなわち、徐放性製剤中における、テオフィリンマグネシウムと水不溶性ポリマーとの割合は、テオフィリンマグネシウム塩１００重量部に対して水不溶性ポリマー１０重量部を超える量から５０重量部であり、好ましくは、１５〜５０重量部、さらに好ましくは２０〜４０重量部である。 In the present invention, the theophylline magnesium salt obtained above is coated with a water-insoluble polymer, whereby a sustained-release preparation can be obtained with a smaller amount of polymer than before. That is, the ratio of theophylline magnesium and water-insoluble polymer in the sustained-release preparation is from 50 parts by weight to more than 10 parts by weight, preferably 15 to 15 parts by weight with respect to 100 parts by weight of theophylline magnesium salt. 50 parts by weight, more preferably 20 to 40 parts by weight.
本発明で用いる水不溶性ポリマーとしては、水分散タイプの水不溶性ポリマーが挙げられ、セルロース誘導体［例えば、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート］等］、（メタ）アクリル系重合体［例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル等］、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレートが挙げられる。また、ｐＨによって溶解性が変化しないという点から、エチルセルロース、（メタ）アクリル系重合体及びポリビニルアセテートが望ましい。 Examples of the water-insoluble polymer used in the present invention include water-dispersed water-insoluble polymers such as cellulose derivatives [for example, ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate] and the like, (meth) acrylic polymers [for example, aminoalkyl methacrylate copolymer RS , Ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, ethyl acrylate / methacrylic acid copolymer, methacrylic acid / methyl acrylate / methyl methacrylate, etc.], polyvinyl acetate, and polyvinyl acetate phthalate. In addition, ethyl cellulose, (meth) acrylic polymers, and polyvinyl acetate are desirable because the solubility does not change depending on pH.
エチルセルロースとしては、例えば、ＦＭＣ社製、商品名ＡｑｕａｃｏａｔＥＣＤ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製、商品名Ｓｕｒｅｌｅａｓｅが例示され、（メタ）アクリル系重合体としては、ｄｅｇｕｓｓａ社製、商品名ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ３０Ｄ、商品名ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ３０Ｄ、商品名ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ３０Ｄが例示され、ポリビニルアセテートとしては、ＢＡＳＦ社製、商品名ＫｏｌｌｉｃｏａｔＳＲ３０Ｄが例示される。また本発明においては、これらの２種以上を混合して用いることも可能である。 Examples of ethyl cellulose include FMC, trade name Aquacoat ECD, Colorcon, trade name Surelease, and (meth) acrylic polymers include degussa, trade name Eudragit RS30D, trade name Eudragit RL30D, trade name Eudragit NE30. As the polyvinyl acetate, trade name Kollicoat SR30D manufactured by BASF Corporation is exemplified. In the present invention, it is also possible to use a mixture of two or more of these.
本発明の徐放性製剤は、上記で得られたテオフィリンマグネシウム塩の微粒子に、上記で挙げたような水不溶性ポリマーをコーティングすることにより得ることができ、得られるテオフィリン含有徐放性微粒子の平均粒子径は約２０〜約３００μｍであり、約５０〜約１５０μｍにすることが望ましい。
上記で得られたテオフィリン含有徐放性微粒子を用いた製剤形態は特に限定されないが、例えば、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、坐剤等の形態である。
The sustained-release preparation of the present invention can be obtained by coating the fine particles of theophylline magnesium salt obtained above with the water-insoluble polymer as mentioned above, and the average of theophylline-containing sustained-release fine particles obtained is the average. The particle size is about 20 to about 300 μm, preferably about 50 to about 150 μm.
The preparation form using theophylline-containing sustained-release fine particles obtained above is not particularly limited, and examples thereof include dry syrups, tablets, capsules, suspensions, suppositories and the like.
これらの製剤は他の成分、例えば、賦形剤［例えば、結晶セルロース、コーンスターチなどのデンプン類、乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、タルク、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ヒドロタルサイト等］、結合剤［例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン等］、崩壊剤［例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類等］、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム等）、流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸等）、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等）、脂質（例えば、炭化水素、ワックス類、高級脂肪酸とその塩、高級アルコール、脂肪酸エステル、硬化油等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン等）、矯味剤［例えば、甘味剤（ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド等）、香料等］、湿潤剤［例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、グリセリン、プロピレングリコール等］、充填剤、増量剤、吸着剤、防腐剤などの保存剤、緩衝剤、耐電防止剤、崩壊延長剤等を含む最終製剤とすることができる。これらの成分は、特に最終製剤中の含量に制限はない。 These preparations contain other ingredients such as excipients [eg starches such as crystalline cellulose, corn starch, lactose, powdered sugar, granulated sugar, glucose, mannitol, light anhydrous silicic acid, talc, magnesium carbonate, calcium carbonate, Dry aluminum hydroxide gel, synthetic hydrotalcite, etc.], binder [for example, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, crystalline cellulose / carboxymethylcellulose sodium, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, Tragacanth, sodium alginate, pregelatinized starch, etc.], disintegrant [eg, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, low substituted hydroxy Propyl cellulose, starches, etc.], lubricants (magnesium stearate, talc, stearic acid, calcium stearate, etc.), fluidizing agents (eg, light anhydrous silicic acid, heavy anhydrous silicic acid, etc.), surfactants ( For example, anionic surfactants such as sodium alkyl sulfate, nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters, and polyoxyethylene castor oil derivatives), lipids (eg, hydrocarbons) , Waxes, higher fatty acids and salts thereof, higher alcohols, fatty acid esters, hydrogenated oils, etc.), colorants (eg, tar pigments, caramel, bengara, titanium oxide, etc.), corrigents [eg, sweeteners (sucrose, lactose, etc.) , Mannitol, xylitol, saccharin, saccharin sodium, aspartame, Stevioside, etc.), fragrances, etc.], wetting agents [eg, polyethylene glycol (macrogol), glycerin, propylene glycol, etc.], preservatives such as fillers, extenders, adsorbents, preservatives, buffers, antistatic agents, It can be set as the final formulation containing a disintegration extension agent etc. These components are not particularly limited in content in the final preparation.
本発明のテオフィリン含有徐放性製剤は、ドライシロップ剤の形態で使用するのが好ましい。ドライシロップ剤は、少なくとも上記で得られたテオフィリン含有徐放性微粒子で構成すればよく、当該微粒子を造粒した顆粒状製剤であってもよい。造粒は、慣用の方法、例えば、本発明微粒子と賦形剤及び／又は結合剤等を用いて行うことができる。 The theophylline-containing sustained-release preparation of the present invention is preferably used in the form of a dry syrup. The dry syrup may be composed of at least theophylline-containing sustained-release fine particles obtained above, and may be a granular preparation obtained by granulating the fine particles. Granulation can be performed by a conventional method, for example, using the fine particles of the present invention and an excipient and / or binder.
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明を何ら限定するものではない。
なお、実施例中溶出率は以下の条件で測定した。
試験方法：日本薬局方 第２法（パドル法）
試験液 ：０．０２％ポリソルベート８０を添加した日本薬局方崩壊試験法第２液
試験条件：３７℃、１００ｒｐｍ
試料 ：テオフィリンとして１００ｍｇ相当量
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited at all.
In the examples, the dissolution rate was measured under the following conditions.
Test method: Japanese Pharmacopoeia Second Method (Paddle Method)
Test solution: Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method 2nd solution added with 0.02% polysorbate 80 Test conditions: 37 ° C., 100 rpm
Sample: equivalent to 100 mg as theophylline
実施例１
ａ）液：５００ｍＬのメスフラスコに水酸化カリウム２２．４ｇ、粉末状テオフィリン７２．１ｇを入れ、精製水で溶解させて５００ｍＬとする。
ｂ）液：５００ｍＬのメスフラスコに塩化マグネシウム・六水和物１０１．７ｇを入れ、精製水で溶解させて５００ｍＬとする。
ａ）液とｂ）液を混合して析出したテオフィリン球形微粒子を吸引ろ過した後、室温で減圧乾燥する。乾燥した微粒子を２００−２３５メッシュの篩を用いて篩過し、平均粒子径約６６μｍの素微粒子を得る。
Example 1
a) Solution: 22.4 g of potassium hydroxide and 72.1 g of powdered theophylline are placed in a 500 mL volumetric flask and dissolved in purified water to make 500 mL.
b) Liquid: Put 101.7 g of magnesium chloride hexahydrate in a 500 mL volumetric flask and dissolve with purified water to make 500 mL.
Theophylline spherical fine particles deposited by mixing the liquid a) and liquid b) are subjected to suction filtration and then dried under reduced pressure at room temperature. The dried fine particles are sieved using a 200-235 mesh sieve to obtain elementary fine particles having an average particle diameter of about 66 μm.
得られた素微粒子と日本薬局方に記載の無水テオフィリンのＸＲＤパターンを以下の測定条件で測定した。結果を図１に示す。図１中、本願発明の素微粒子の結果を(a)、無水テオフィリンの結果を(b)として示した。
（測定条件）
装置：ＸＲＤ−６０００（島津製作所）
Ｘ線：ＣｕＫα／４０ｋV／４０ｍA
走査範囲：２−４０°（２θ）
The XRD pattern of the obtained fine particles and anhydrous theophylline described in the Japanese Pharmacopoeia was measured under the following measurement conditions. The results are shown in FIG. In FIG. 1, the result of the elementary fine particles of the present invention is shown as (a) and the result of anhydrous theophylline as (b).
(Measurement condition)
Equipment: XRD-6000 (Shimadzu Corporation)
X-ray: CuKα / 40kV / 40mA
Scanning range: 2-40 ° (2θ)
また、得られた素微粒子と日本薬局方に記載の無水テオフィリンのＳＳ−ＮＭＲスペクトルを以下の測定条件で測定した。結果を図２に示す。図２中、（ａ）は本願発明の素微粒子の結果を、(b)は無水テオフィリンの結果を示す。
（測定条件）
装置：ＡＶＡＮＣＥ４００（ＢＲＵＫＥＲ）
プローブ：７ｍｍφ ＣＰ／ＭＡＳ
測定法：ＴＯＳＳ法
ＭＡＳ：６ｋＨｚ
上記の結果より、本発明で得られた素微粒子は無水テオフィリンとは異なる物質であることが明らかである。
Further, SS-NMR spectra of the obtained fine particles and anhydrous theophylline described in the Japanese Pharmacopoeia were measured under the following measurement conditions. The results are shown in FIG. In FIG. 2, (a) shows the result of the elementary fine particles of the present invention, and (b) shows the result of anhydrous theophylline.
(Measurement condition)
Device: AVANCE400 (BRUKER)
Probe: 7mmφ CP / MAS
Measurement method: TOSS method MAS: 6 kHz
From the above results, it is clear that the elementary fine particles obtained in the present invention are a substance different from anhydrous theophylline.
実施例２
実施例１で得られた素微粒子６０ｇをドラフトチューブ付き噴流層コーティング装置（Ｇｒｏｗ Ｍａｘ １４０：ダルトン社製）に仕込み、クエン酸トリエチル２．４重量％、ステアリン酸カルシウム１．６重量％を含むＡｑｕａｃｏａｔＥＣＤの１６．０重量％水分散液を、固形分として対素微粒子１５、２０、２５および３０重量％まで噴霧した。コーティング後、対コーティング粒子１重量％の微粉砕タルクを粉添し、７０℃で３時間キュアリングを行う。その後２３５−１００メッシュの篩を用いて篩過し、平均粒子径がそれぞれ約７２、７２、７４および７６μｍの徐放性微粒子を得る。得られた徐放性微粒子の溶出率を図３に示す。図３より、テオフィリンの放出制御が可能なことが明らかである。
Example 2
60 g of elementary particles obtained in Example 1 were charged into a spouted bed coating apparatus with a draft tube (Grow Max 140: manufactured by Dalton Co.), and Aquacoat ECD containing 2.4 wt% triethyl citrate and 1.6 wt% calcium stearate was used. The 16.0% by weight aqueous dispersion was sprayed as solids to counter particulates 15, 20, 25 and 30% by weight. After coating, finely pulverized talc with 1% by weight of the coating particles is added and cured at 70 ° C. for 3 hours. Thereafter, the mixture is sieved using a 235-100 mesh sieve to obtain sustained-release fine particles having average particle sizes of about 72, 72, 74 and 76 μm, respectively. The elution rate of the obtained sustained-release fine particles is shown in FIG. It is clear from FIG. 3 that theophylline release can be controlled.
実施例３
実施例１で得られた素微粒子６０ｇをドラフトチューブ付き噴流層コーティング装置（Ｇｒｏｗ Ｍａｘ １４０：ダルトン社製）に仕込み、トリアセチン０．３重量％、タルク１．５重量％を含むＫｏｌｌｉｃｏａｔＳＲ３０Ｄの９．０重量％水分散液を、固形分として対素微粒子１５、２０、２５および３０重量％まで噴霧した。コーティング後、対コーティング粒子１重量％の微粉砕タルクを粉添し、５０℃で２０時間キュアリングを行う。その後２３５−１００メッシュの篩を用いて篩過し、平均粒子径がそれぞれ約７９、８３、９０および８３μｍの徐放性微粒子を得る。得られた徐放性微粒子の溶出率を図４に示す。図４より、テオフィリンの放出制御が可能なことが明らかである。
Example 3
60 g of the elementary fine particles obtained in Example 1 were charged into a spouted bed coating apparatus with a draft tube (Grow Max 140: manufactured by Dalton), and 9.0 of Kollicoat SR30D containing 0.3% by weight of triacetin and 1.5% by weight of talc. The weight% aqueous dispersion was sprayed as solids to counter particulates 15, 20, 25 and 30% by weight. After coating, finely pulverized talc of 1% by weight of the coating particles is added and cured at 50 ° C. for 20 hours. Thereafter, the mixture is sieved using a 235-100 mesh sieve to obtain sustained-release fine particles having average particle sizes of about 79, 83, 90 and 83 μm, respectively. The elution rate of the obtained sustained-release fine particles is shown in FIG. From FIG. 4, it is apparent that theophylline release can be controlled.
Claims (12)
Ｍｇ（Ｃ７Ｈ７Ｎ２）２・４Ｈ２Ｏ・・・(I) 4. Theophylline magnesium salt according to any one of 1 to 3 represented by the following composition formula (I).
Mg (C 7 H 7 N 2 ) 2 · 4H 2 O ··· (I)
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| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
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