JP3930127B2 - 13-membered ring macrolide compound, pharmaceutical containing the same and method for producing the same - Google Patents

Description

【０００８】
（式中、Ｒ₁ は、水素原子又はアシル基を表す。Ｒ₂ 及びＲ₃ は、同一又は異なって水素原子、水酸基、アシルオキシ基又はアミノ基を表すか、あるいはＲ₂ とＲ₃ は一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＲ₁₁を表す。ここでＲ₁₁は、水素原子又は低級アルキル基を表す。Ｒ₄ 及びＲ₅ は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基を表すか、あるいはＲ₄ とＲ₅ は一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＲ₁₁を表す。Ｙは、−Ｎ (Ｒ₆) (Ｒ₇)又は−Ｎ⁺(Ｒ₈) (Ｒ₉) (Ｒ₁₀) Ｘ^- を表す。ここでＲ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、Ｒ₉ 及びＲ₁₀は、同一又は異なって、水素原子、アシル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む３〜７員の複素飽和単環を表し、Ｘ^- は陰イオンを表す。また、Ｒ₆ とＲ₇ 又はＲ₈ とＲ₉ はそれぞれ一緒になってそれらが結合している窒素原子とともにアザシクロアルキル基を形成してもよい）で示される化合物又はその塩に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明において、一般式〔Ｉ〕で示される１３員環マクロライド化合物（以下化合物〔Ｉ〕という）における、Ｒ₁ の表すアシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などを意味し、好ましくはベンジルオキシカルボニル基又はアセチル基である。
【００１０】
Ｒ₂ 及びＲ₃ の表すアシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基などである。
【００１１】
Ｒ₂ とＲ₃ 又はＲ₄ とＲ₅ が一緒になって形成する＝ＮＯＲ₁₁におけるＲ₁₁の低級アルキル基は、炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
【００１２】
Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、Ｒ₉ 及びＲ₁₀の表すアシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基などが挙げられ、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
低級アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、sec −ブチル基又はtert−ブチル基である。
低級アルケニル基としては、炭素数２〜６のアルケニル基、好ましくはビニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基又は３−ブテニル基である。
低級アルキニル基としては、炭素数２〜６のアルキニル基、好ましくはエチニル基、プロパルギル基又はブチニル基である。
シクロアルキル基としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む３〜７員環の複素飽和単環としては、テトラヒドロフラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロチエニル基、アゼチジル基、ピロリジニル基又はピペリジル基である。
【００１３】
Ｒ₆ とＲ₇ 又はＲ₈ とＲ₉ がそれぞれ一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に形成するアザシクロアルキル基とは、シクロアルキル基の１又はそれ以上の炭素原子を窒素原子に置き換えた基を示し、例えばアジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基などが挙げられる。
【００１４】
本発明において、化合物〔Ｉ〕において、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、Ｒ₉ 及びＲ₁₀に関する「置換基を有していてもよい」という表現は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、又はヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む３〜７員の複素飽和単環が
１）置換基を有しないか、又は
２）置換基を有していることを意味する。
【００１５】
上記置換基としては、例えば水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキシ基、メルカプト基、アシル基、カルバモイル基などを挙げることができる。
【００１６】
化合物〔Ｉ〕において、Ｙが−Ｎ⁺(Ｒ₈) (Ｒ₉) (Ｒ₁₀) Ｘ^- を表す場合に、Ｘ^- の表す陰イオンとしては、例えば塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、トリフルオロ酢酸イオン又はトリフルオロメタンスルホン酸イオンなどを挙げることができる。
【００１７】
化合物〔Ｉ〕において、Ｒ₁ 及びＲ₂ は水素原子であり、Ｒ₃ は水素原子、水酸基又はアミノ基であるか、Ｒ₂ とＲ₃ は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ₁₁であり、Ｒ₁₁は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ₄ とＲ₅ は一緒になって＝Ｏであり、Ｙは、−Ｎ (Ｒ₆) (Ｒ₇)又は−Ｎ⁺(Ｒ₈) (Ｒ₉) (Ｒ₁₀) Ｘ^- であり、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、Ｒ₉ 及びＲ₁₀は同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む３〜７員の複素飽和単環であり、置換基が水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキシ基、メルカプト基、アシル基又はカルバモイル基であり、Ｘ^- は陰イオンである化合物又はその塩は、モチリンレセプターに親和性を示し、後記の試験例に示すように、優れた消化管収縮運動促進作用を有し、哺乳動物の消化管収縮運動促進剤として有用である。
【００１８】
本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物は、一般式〔II〕
【化４】

（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 及びＹは前記と同じ意味を表す）
で示される化合物を、溶媒中、例えば水、有機溶媒又は水＋有機溶媒中で、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、アルキルリチウム類、アルキルアミン類のような塩基と、−２０〜７０℃で反応させ、分子内で環の組み替え反応を行わせることにより得られる（後記工程２参照）。一般式〔II〕の化合物は、特開平６−５６８７３号、特開平６−２１１８８６号、特開平８−２４５６８４号公報に既知である。
【００１９】
また、上記した環の組み替え反応の後、式（Ｉ）のＹが表す置換基−Ｎ（Ｍｅ)₂、−ＮＨＭｅ又は−ＮＨ₂ を、上記公報の実施例に記載の方法に準じて他のＹに変換することにより、他の式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。
【００２０】
化合物〔Ｉ〕は、例えば以下に示す
反応式（１−１）
【００２１】
【化５】

【００２２】
〔各式中、Ｒ₁ ′及びＲ₂ ′はアシル基を表し、ＣＢＺはベンジルオキシカルボニル基を表す〕、及びそれに続く
反応式（１−２）
【００２３】
【化６】

【００２４】
〔式中、Ｒは、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む３〜７員の複素飽和単環を表し、Ｌはハロゲン原子、ＯＴｓ（パラトルエンスルホニルオキシ）基又はＯＭｓ（メタンスルホニルオキシ）基を表し、Ｘは塩素、臭素もしくはヨウ素、トリフルオロアセチルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などを表す〕で示される、工程（１）〜（７）により得ることができる。以下に各工程を説明する。
【００２５】
工程（１）；一般式（ａ）（式中Ｒ₁ ′及びＲ₂ ′はアシル基を表す）で示される２′−Ｏ−アシル−４″−Ｏ−アシル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ（特開平６−５６８７３号公報に記載）を不活性溶媒に溶解し、塩基の存在下で脱アシル化反応させることにより、一般式（ｂ）で示される化合物を製造することができる。
【００２６】
ここで不活性溶媒としては、例えばアセトン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなど、又はそれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくはテトラヒドロフランである。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを挙げることができる。
反応温度は、通常−２０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃である。
【００２７】
工程（２）；工程（１）で得た、一般式（ｂ）（式中Ｒ₁ ′はアシル基を表す）で示される化合物を、溶媒中、塩基の存在下に分子内で環の組み替え反応を行わせることにより、一般式（ｃ）（式中Ｒ₁ ′はアシル基を表す）で示される本発明の化合物を製造することができる。
溶媒としては、特に限定されないが、例えば水、有機溶媒又は水＋有機溶媒を挙げることができ、好ましくは水＋有機溶媒の混合溶媒である。
【００２８】
有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶媒類；エチルエーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系有機溶媒類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの脂肪族アルコール系有機溶媒類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系有機溶媒類；アセトニトリルなどのニトリル系有機溶媒類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性有機溶媒類を挙げることができ、好ましくはエーテル系有機溶媒類である。
【００２９】
塩基としては、例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムプロピラート、ナトリウムブチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート、カリウムプロピラート、カリウムブチラートのようなアルカリ金属アルコラート；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム；ナトリウムアミド；アルキルリチウム；及びトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミンなどのアミン類を挙げることができ、好ましくはアルカリ金属水酸化物又は水素化ナトリウムであり、更に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水素化ナトリウムである。
反応温度は、通常−２０〜７０℃、好ましくは０〜４０℃である。
【００３０】
工程（３）；工程（２）で得られた一般式（ｃ）で示される化合物を、塩基の存在下又は不存在下に、低級アルコールに溶解し、２′位のアシル保護基（Ｒ₁ ′）を除去することにより、一般式（ｄ）で示される本発明の化合物を製造することができる。
低級アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールなどの脂肪族低級アルコールを挙げることができ、好ましくはメタノールである。
塩基としては、工程（２）で用いた塩基と同じものを用いることができる。
反応温度は、通常−２０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃である。
【００３１】
工程（４）；工程（３）で得られた一般式（ｄ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下にベンジルオキシカルボニルクロライドと反応させることにより、一般式（ｅ）（式中、ＣＢＺは前記と同じ意味を有する）で示される本発明の化合物を製造することができる。
【００３２】
不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶媒類；エチルエーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系有機溶媒類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系有機溶媒類；アセトニトリルなどのニトリル系有機溶媒類；アセトンなどを挙げることができ、好ましくは芳香族炭化水素系有機溶媒類であり、特に好ましくはトルエンである。
【００３３】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミンなどのアミン類を挙げることができ、好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである。
反応温度は、通常０〜８０℃、好ましくは室温〜５０℃である。
【００３４】
工程（５）；工程（４）で得られた一般式（ｅ）で示される化合物の２′位及び３′位のベンジルオキシカルボニル基を、パラジウムなどの金属触媒の存在下に水素ガス（３〜４atm)又は水素源となる化合物を用いて除去し、式（ｆ）で示される本発明の化合物を製造することができる。
ここで水素源となる化合物としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウムなどを挙げることができ、好ましくはギ酸アンモニウムである。
【００３５】
工程（６）；工程（５）で得られた一般式（ｆ）で示される化合物に、
一般式〔III 〕：
ＲＬ
（式中、Ｒ及びＬは、前記と同じ意味を表す）
で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させ、一般式（ｇ）で示される本発明の化合物を製造することができる。（特開平６−５６８７３号公報、特開平６−２１１８８６号公報、特開昭６３−９９０９２号公報参照）
【００３６】
化合物〔III 〕における、Ｒの表す「置換基を有していてもよい」という表現は、前記Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、Ｒ₉ 及びＲ₁₀に関する「置換基を有していてもよい」と同じ意味を表す。
Ｌの表すハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００３７】
不活性溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、１，３−ジメチルイミダゾリドン又はそれらの混合溶媒を挙げることができる。
塩基としては、工程（４）で用いた塩基と同じものを用いうる。
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは６０〜１１０℃である。
【００３８】
工程（７）；工程（６）で得られた式（ｇ）で示される化合物を、さらに一般式（IV）：
ＲＸ
（式中、Ｒ及びＸは、前記と同じ意味を表す）
で示される化合物と反応させて、Ｙが−Ｎ⁺(Ｒ₈) (Ｒ₉) (Ｒ₁₀) Ｘ^-(式中、Ｒ₈ 、Ｒ₉ 及びＲ₁₀は、前記Ｒと同じ意味を表し、Ｘ^- は前記と同じ意味を表す）である化合物（ｈ）を得ることができる。
【００３９】
なお、一般式〔Ｉ〕で示される化合物のうち、Ｒ₄ とＲ₅ が一緒になって＝Ｏを形成する化合物を、適当な還元剤と反応させることにより、Ｒ₄ 又はＲ₅ が水酸基である化合物を得ることもできる。
【００４０】
また、本発明の化合物〔Ｉ〕又はその塩は、実施例に記載する具体的な製造法を応用して得ることができる。
【００４１】
上記化合物又はその塩は、通常の薬学的賦形剤、例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、ポリアルキレングリコールなどのような有機又は無機の不活性な担体物質と共に標準的な薬学的製剤とすることができ、経口又は非経口投与で有効である。薬学的製剤は、固体の形態、例えば錠剤、座薬、カプセル剤として、又は液体の形態、例えば液剤、懸濁剤又は乳剤として用いることができる。その他の薬学的添加物を加えることもでき、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変化させ又は緩衝剤として作用する塩類を含むことができる。薬学的製剤はまた、その他の治療上活性な物質を含むこともできる。
【００４２】
投与される上記化合物の１日当たりの用量は、用いる個々の化合物、投与経路及び患者の状態により異なるが、経口剤は、好適には成人に対し１日当たり０．１mgないし２００mgの範囲での用量が投与される。非経口剤は、好適には成人に対し１日当たり０．０１mgないし２０mgの範囲での用量が投与される。
【００４３】
以下、本発明の化合物の製造について、実施例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。
【００４４】
【実施例】
実施例１
（１）次式：
【００４５】
【化７】

【００４６】
で示される２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ（化合物１）（特開平６−５６８７３号公報参照）５．０ｇをＴＨＦ２５mlに溶解し、更に１２N −ＮａＯＨ水溶液５mlを加え、室温で２時間反応させた。
反応終了後、得られた反応生成物を塩酸で中和後、ＴＨＦを留去し、酢酸エチル３０mlで抽出した。有機相を飽和食塩水１０mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液中の溶媒を減圧下で留去し、次式：
【００４７】
【化８】

【００４８】
で示される２′−Ｏ−アセチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ（化合物２）の白色粉末４．８ｇ（化合物１に対する収率９９％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ７５６（ＭＨ⁺)
【００４９】
（２）５０ml容量のフラスコにＴＨＦ３mlと水素化ナトリウム（６０％ in oil)０．３８３ｇとを加え、更にアルゴン雰囲気下で化合物２を４．８ｇと水０．２mlとを加えた後、室温で１時間反応させた。
反応終了後、反応液を１N −ＨＣｌで中和し、ＴＨＦを減圧下で留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液；クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝９５：５：０．５〕にて精製し、次式：
【００５０】
【化９】

【００５１】
で示される化合物３の白色粉末３ｇ〔化合物２に対する収率６８％〕を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ６９８（ＭＨ⁺)
【００５２】
実施例２
化合物３の３．０ｇをメタノール２０mlに溶解し、室温で２日間反応させた後、更に５０℃の加熱下で３時間反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物よりメタノールを留去して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をアセトン３mlに溶解した後、１０％アンモニア水溶液４mlを加え、０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を４０℃で３時間減圧下で乾燥し、次式：
【００５３】
【化１０】

【００５４】
で示される化合物４を１．３ｇ〔化合物３に対する収率４６％〕得た。
【００５５】
化合物４の分析データを以下に示す。
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ６５６（ＭＨ⁺)
【００５６】
¹H-NMR(δ,CDCl₃) 5.24(q,J=6.83Hz,1H,H-12), 4.93(d,J=4.9Hz,1H,H-1"), 4.48(d,J=10.3Hz,1H,H-3), 4.36(d,J=7.3Hz,1H,H-1'), 4.05(dq,J=6.4Hz,J=9.3Hz,1H,H-5"), 3.78(d,J=9.3Hz,1H,H-5), 3.52-3.47(2H,重なり、q 及びm,H-5',H-10), 3.30(s,3H,3"-OMe), 3.20(dd,J=7.3Hz,J=9.8Hz,1H,H-2'), 3.03(m,1H,H-4"), 2.88(d,q,1H,H-2), 2.80(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 2.50(ddd,1H,H-3'), 2.38(d,J=15.1Hz,1H,H-2"), 2.30(s,6H,NMe₂), 2.03(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 1.88(ddq,J=10.3Hz,J=8.8Hz, J=7.3Hz,1H,H-4), 1.69(dddd,1H,H-4'), 1.58(dd,J=4.9Hz,J=15.1Hz,1H,H-2"), 1.44(s,3H,8-Me), 1.38-1.31(9H, 重なり、d,d,及びs,9H,12-Me,6-Me,5"-Me), 1.27-1.14(16H,重なり、2-Me,5'-Me,3"-Me,10-Me,4-Me,H-4') 。
〔α〕_D ²⁵ ：−１１５．７°(c=1.0,CHCl₃)
【００５７】
実施例３
２００ml容量の四つ口フラスコに、アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム０．７７ｇ（６０％ in oil)を加え、氷冷下で水０．３４ｇを含んだＴＨＦ３０mlを滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し、化合物１の１０．０ｇをＴＨＦ１０mlに溶解して滴下した。５時間室温で撹拌した後、水素化ナトリウム０．７８ｇ（６０％ in oil)及び水０．３３mlを３回に分けて滴下した。室温で１２時間撹拌後、メタノール４０mlと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０mlとを加えて、６０℃で３時間加熱して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物より減圧下でメタノールを留去し、酢酸エチル１００mlで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlで３回洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、アセトン７mlと１０％アンモニア水溶液４５mlとを加えて結晶化させた後、０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ過、５０℃で減圧乾燥し、白色結晶の化合物４を１．０２ｇ得た。
【００５８】
実施例４
（１）２５ml容量のフラスコに、化合物４を１．１ｇ、トルエン１０mlと炭酸水素ナトリウム１．７３ｇとを加え、室温で撹拌した。その中にベンジルオキシカルボニルクロライド０．５ｇを滴下し、室温で２時間反応させた後、更にベンジルオキシカルボニルクロライド２．４ｇを加えて４５℃で３時間反応させた。
反応終了後、得られた反応混合液を０℃まで冷却し、トルエン２mlに溶解したピリジン０．１１ｇを滴下し、５〜１５℃で１時間撹拌した。更に水８mlを加え、室温で１０分間撹拌し、酢酸エチル２５mlで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、粘性オイル状の、次式：
【００５９】
【化１１】

【００６０】
で示される化合物５の７．１ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ９１０（ＭＨ⁺)、４１２
【００６１】
（２）５００ml容量のガラスオートクレーブに、化合物５を７．１ｇ、炭酸水素ナトリウム１．３ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ３．３ｇとメタノール５０mlとを加え、水素圧３kg/cm²、２０〜３０℃で６時間反応させた。
反応終了後、得られた反応混合液からパラジウムカーボンをろ別し、溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチル８０mlで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３５mlで洗浄後、更に飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して白色粉末０．７ｇを得た。得られた粉末をアセトニトリル１００mlで再結晶し、次式：
【００６２】
【化１２】

【００６３】
で示される化合物６の白色粉末０．５ｇ〔化合物（４）に対する収率４６％〕を得た。
【００６４】
この化合物６の分析結果は以下のとおりであった。
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４２（ＭＨ⁺)
【００６５】
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ 5.23(q,J=6.83Hz,1H,H-12), 4.93(d,J=4.9Hz,H-1"), 4.45(d,J=10.3Hz,1H,H-3), 4.35(d,J=7.8Hz,1H,H-1'), 4.04(dq,1H,H-5"), 3.79(d,J=8.8Hz,1H,H-5), 3.54(m,1H,H-5'), 3.47(q,J=6.8Hz,1H,H-10), 3.30(s,3H,3"-OMe), 3.13(dd,J=7.4Hz,J=9.8Hz,1H,H-2'), 3.03(m,1H,H-4"), 2.86(dq,1H,H-2), 2.73(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 2.50(ddd,J=9.7Hz,J=4.4Hz,1H,H-3'), 2.41(s,3H,NMe), 2.37(d,J=15.1Hz,1H,H-2"), 2.02(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 1.95(dddd,1H,H-4'), 1.88(J=10.3Hz,J=8.8Hz,J=7.3Hz,1H,H-4), 1.58(dd,J=4.9Hz,J=15.1Hz,1H,H-2"), 1.44(s,3H,8-Me), 1.36-1.34(9H,重なりd,d,及びs,9H,12-Me,6-Me,5"-Me), 1.26-1.20(9H, 重なり、2-Me,5'-Me,3"-Me), 1.20(d,J=6.83Hz,3H,10-Me), 1.19-1.07(4H, 重なり、q 及びddd,4-Me,H-4')。
〔α〕_D ²⁵：−１４４．２°(c=1.0,CHCl₃)
【００６６】
試験例
モチリンレセプター結合試験を次に示す方法で行った〔V. Bormansら、Regul, Peptides, 15, 143 (1986) 参照〕。屠殺したウサギより、十二指腸を摘出し、筋層から粘膜を剥離した後、５０mM、Tris溶液（pH７．４）中でホモジナイズして蛋白液とした。 ¹²⁵Ｉラベルモチリン（大塚アッセイ研）２５pMと該蛋白液とを２５℃で１２０分インキュベートした後、蛋白液中の放射能活性をγカウンターで測定し、なにも添加しなかった際の放射能活性と大過剰のモチリン（１×１０^-7M)を添加した際の放射能活性の差を特異的結合とした。検体の効力は、特異的結合を５０％減少させる薬剤の濃度をＩＣ₅₀で表した。薬剤はＤＭＳＯ溶液に溶解して、蛋白液に添加した。（最終ＤＭＳＯ濃度１％）
その結果、化合物４のＤＭＳＯ溶液でのＩＣ₅₀は５．７×１０^-9Ｍであった。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a 13-membered ring macrolide compound or a salt thereof that exhibits an action of promoting contraction movement of the digestive tract of mammals and is useful as a gastrointestinal contraction movement promoter.
[0002]
[Prior art]
There are four types of gastrointestinal motility promoters: direct acetylcholine agonist (acratenium napadisylate), indirect acetylcholine agonist (cisapride), dopamine blocker (donperidone) and opiate agonist (trimeptin maleate). It is widely used as a therapeutic agent for gastrointestinal symptoms such as gastrointestinal motility abnormalities, especially gastrointestinal indefinite complaints due to decreased exercise. However, these drugs are accompanied by side effects such as extrapyramidal symptoms due to dopamine blocking action and increased milk secretion. In addition, the mode of gastrointestinal motility promoted by these drugs is different from the physiological movements that naturally propagate from the upper gastrointestinal tract to the lower gastrointestinal tract, so it often involves many side effects such as diarrhea and vomiting. Are known.
[0003]
On the other hand, motilin is known as a gastrointestinal hormone that stimulates the contractile movement of the gastrointestinal tract. However, supply of motilin by extraction from nature and chemical synthesis is not satisfactory, and large-scale supply is difficult. Moreover, since motilin is a peptide consisting of 22 amino acids, it was difficult to develop it as an oral preparation.
Recently, erythromycin and its derivatives were found to have strong gastrointestinal contractile motility promoting activity similar to motilin (Japanese Patent Laid-Open Nos. 60-218321, 61-87625, 63-99016). JP, 63-99092, JP, 6-56873, and The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 251, 2, 707-712, 1989). However, these compounds are all 14-membered macrolide compounds, and 13-membered macrolide compounds have not been known.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The inventors have conducted extensive research to provide a substance that can promote gastrointestinal contraction and can be supplied in large quantities. As a result, a novel 13-membered ring macrolide compound using the antibiotic erythromycin A as a raw material. Was successfully synthesized and the pharmacological action thereof was examined. As a result, it was found that this novel 13-membered ring macrolide has a strong activity for promoting gastrointestinal contraction motility.
[0005]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel 13-membered ring macrolide that promotes gastrointestinal contraction and can be supplied in large quantities.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to general formula [I]
[0007]
[Chemical 3]

[0008]
(In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom or an acyl group. R ₂ and R ₃ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an acyloxy group, or an amino group, or R ₂ and R ₃ together. And represents = O or = NOR ₁₁ , wherein R ₁₁ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ₄ and R ₅ are the same or different and represent a hydrogen atom or a hydroxyl group, or R ₄ and R ₅ together represents ═O or ═NOR _11. Y represents —N (R ₆ ) (R ₇ ) or —N ⁺ (R ₈ ) (R ₉ ) (R ₁₀ ) X ⁻ . Here, R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ and R ₁₀ may be the same or different and each may have a hydrogen atom, an acyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, or a substituent. A good lower alkenyl group, a lower alkynyl group optionally having a substituent, a cycloalkyl group optionally having a substituent, or a substituent Has optionally an oxygen atom as a good hetero atom, a 3-7 membered heterocyclic saturated monocyclic ring containing a sulfur atom or a nitrogen atom, X ^-. Represents an anion Further, R ₆ and R ₇ or R ₈ R ₉ together may form an azacycloalkyl group together with the nitrogen atom to which they are bonded, or a salt thereof.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present invention, the acyl group represented by R _{1 in} the 13-membered ring macrolide compound represented by the general formula [I] (hereinafter referred to as the compound [I]) is, for example, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, It means a pivaloyl group, a benzoyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, etc., preferably a benzyloxycarbonyl group or an acetyl group.
[0010]
Examples of the acyloxy group represented by R ₂ and R ₃ include formyloxy group, acetyloxy group, propionyloxy group, butyryloxy group, pivaloyloxy group, benzoyloxy group, ethoxycarbonyloxy group, t-butoxycarbonyloxy group, benzyloxycarbonyloxy group Group.
[0011]
R ₂ and R ₃ or R ₄ and R ₅ together form a lower alkyl group of R ₁₁ in NOR ₁₁ means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
[0012]
Examples of the acyl group represented by R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ and R ₁₀ include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, pivaloyl group, benzoyl group, ethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group or benzyl. An oxycarbonyl group etc. are mentioned, Preferably it is a benzyloxycarbonyl group.
The lower alkyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, sec-butyl group or tert-butyl group.
The lower alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, preferably a vinyl group, an allyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group or a 3-butenyl group.
The lower alkynyl group is an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, preferably an ethynyl group, a propargyl group or a butynyl group.
The cycloalkyl group is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
The 3- to 7-membered heterocyclic monocyclic ring containing an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom as a hetero atom is a tetrahydrofuranyl group, an oxetanyl group, a tetrahydrothienyl group, an azetidyl group, a pyrrolidinyl group or a piperidyl group.
[0013]
The azacycloalkyl group formed together with the nitrogen atom to which R ₆ and R ₇ or R ₈ and R ₉ are bonded together is one or more carbon atoms of the cycloalkyl group. A substituted group is shown, and examples thereof include an aziridinyl group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidino group, and a hexamethyleneimino group.
[0014]
In the present invention, in the compound [I], the expression “optionally substituted” for R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ and R ₁₀ is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group. A group, a cycloalkyl group, or a 3- to 7-membered heterosaturated monocyclic ring containing an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom as a hetero atom, 1) has no substituent, or 2) has a substituent Means.
[0015]
Examples of the substituent include a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, a cyano group, an alkyloxy group, a mercapto group, an acyl group, and a carbamoyl group.
[0016]
In the compound [I], when Y represents —N ⁺ (R ₈ ) (R ₉ ) (R ₁₀ ) X ⁻ , examples of the anion represented by X ⁻ include chlorine ion, bromine ion, iodine ion, Fluoroacetic acid ions or trifluoromethanesulfonic acid ions can be mentioned.
[0017]
In the compound [I], R ₁ and R ₂ are hydrogen atoms, R ₃ is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an amino group, or R ₂ and R ₃ together are ═O or ═N—OR ₁₁ . R ₁₁ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R ₄ and R ₅ together represent ═O, and Y represents —N (R ₆ ) (R ₇ ) or —N ⁺ (R ₈ ). (R ₉ ) (R ₁₀ ) X ⁻ , and R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ and R ₁₀ are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, A lower alkynyl group which may have a group, a lower alkenyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a heteroatom which may have a substituent As a 3- to 7-membered heterosaturated monocycle containing an oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom, and the substituent is a hydroxyl group, amino group, halogen atom, cyano Group, alkyloxy group, mercapto group, acyl group or carbamoyl group, and X ⁻ is an anion, or a salt thereof, has an affinity for the motilin receptor, and exhibits excellent digestion as shown in the following test examples. It has a vasoconstriction motility promoting effect and is useful as a digestive tract contraction motility promoter for mammals.
[0018]
The compound of the general formula [I] of the present invention is represented by the general formula [II]
[Formula 4]

(Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and Y represent the same meaning as described above)
In a solvent, for example, water, an organic solvent or water + organic solvent, an alkali metal alcoholate, alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, alkali metal carbonate, sodium hydride, sodium It can be obtained by reacting with a base such as amide, alkyllithiums and alkylamines at -20 to 70 ° C. to cause a ring recombination reaction within the molecule (see step 2 below). The compounds of the general formula [II] are known in JP-A-6-56873, JP-A-6-21886, and JP-A-8-245684.
[0019]
In addition, after the above-described ring recombination reaction, the substituent —N (Me) ₂ , —NHMe or —NH ₂ represented by Y in formula (I) can be changed according to the method described in the examples of the above publication. Other compounds of formula (I) can also be prepared by conversion to Y.
[0020]
Compound [I] is, for example, the following reaction formula (1-1)
[0021]
[Chemical formula 5]

[0022]
[Wherein R ₁ ′ and R ₂ ′ represent an acyl group, and CBZ represents a benzyloxycarbonyl group], and the following reaction formula (1-2)
[0023]
[Chemical 6]

[0024]
[In the formula, R represents a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, a lower alkynyl group which may have a substituent, or a substituent. Represents a cycloalkyl group which may be substituted, or a 3-7 membered heterosaturated monocyclic ring containing an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom as a hetero atom which may have a substituent, L is a halogen atom, OTs (Paratoluenesulfonyloxy) group or OMs (methanesulfonyloxy) group, X represents chlorine, bromine or iodine, trifluoroacetyloxy or trifluoromethanesulfonyloxy group, etc.], steps (1) to ( 7). Each step will be described below.
[0025]
Step (1): 2′-O-acyl-4 ″ -O-acyl-11-oxo-8,9 represented by the general formula (a) (wherein R ₁ ′ and R ₂ ′ represent an acyl group) -A compound represented by the general formula (b) is produced by dissolving anhydroerythromycin A (described in JP-A-6-56873) in an inert solvent and deacylating in the presence of a base. Can do.
[0026]
Examples of the inert solvent include acetone, ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide and the like, or a mixed solvent thereof, preferably tetrahydrofuran. .
Examples of the base include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
The reaction temperature is usually -20 to 50 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
[0027]
Step (2): The compound represented by the general formula (b) (wherein R ₁ 'represents an acyl group) obtained in Step (1) is recombined in the molecule in the presence of a base in a solvent. By carrying out the reaction, the compound of the present invention represented by the general formula (c) (wherein R ₁ 'represents an acyl group) can be produced.
Although it does not specifically limit as a solvent, For example, water, an organic solvent, or water + organic solvent can be mentioned, Preferably it is a mixed solvent of water + organic solvent.
[0028]
Examples of the organic solvent include aromatic hydrocarbon organic solvents such as benzene, toluene, and xylene; ether organic solvents such as ethyl ether, butyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol. Organic solvents; halogenated hydrocarbon organic solvents such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane; nitrile organic solvents such as acetonitrile; aprotic polar organic solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide And ether-based organic solvents are preferable.
[0029]
Examples of bases include alkali metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium propylate, sodium butyrate, potassium methylate, potassium ethylate, potassium propylate, potassium butyrate; sodium hydroxide, potassium hydroxide Alkali metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; sodium hydride; sodium amide; alkyl lithium; and triethylamine; Examples include amines such as trimethylamine and tributylamine, preferably alkali metal hydroxide or sodium hydride, more preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydride. It is a potassium.
The reaction temperature is usually -20 to 70 ° C, preferably 0 to 40 ° C.
[0030]
Step (3): The compound represented by the general formula (c) obtained in Step (2) is dissolved in a lower alcohol in the presence or absence of a base, and an acyl protecting group (R ₁ at the 2 ′ position) is dissolved. By removing ′), the compound of the present invention represented by the general formula (d) can be produced.
Examples of the lower alcohol include aliphatic lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, with methanol being preferred.
As the base, the same base as used in step (2) can be used.
The reaction temperature is usually -20 to 80 ° C, preferably 20 to 60 ° C.
[0031]
Step (4): The compound represented by the general formula (d) obtained in the step (3) is reacted with benzyloxycarbonyl chloride in an inert solvent in the presence of a base to give a general formula (e) (formula In which CBZ has the same meaning as described above).
[0032]
Examples of the inert solvent include aromatic hydrocarbon organic solvents such as benzene, toluene and xylene; ether organic solvents such as ethyl ether, butyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenation such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane. Examples thereof include hydrocarbon organic solvents; nitrile organic solvents such as acetonitrile; acetone and the like, preferably aromatic hydrocarbon organic solvents, and particularly preferably toluene.
[0033]
Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; amines such as triethylamine, trimethylamine and tributylamine, preferably Sodium bicarbonate or potassium bicarbonate.
The reaction temperature is generally 0 to 80 ° C., preferably room temperature to 50 ° C.
[0034]
Step (5): The benzyloxycarbonyl groups at the 2′-position and the 3′-position of the compound represented by the general formula (e) obtained in Step (4) are converted into hydrogen gas (3 The compound of the present invention represented by the formula (f) can be produced by removing using a compound serving as a hydrogen source.
Examples of the compound serving as a hydrogen source include formic acid, ammonium formate, sodium formate, and the like, preferably ammonium formate.
[0035]
Step (6); the compound represented by the general formula (f) obtained in Step (5),
General formula [III]:
RL
(Wherein R and L represent the same meaning as described above)
Can be reacted in the presence of a base in an inert solvent to produce the compound of the present invention represented by the general formula (g). (See JP-A-6-56873, JP-A-6-21886, JP-A-63-99092)
[0036]
In the compound [III], the expression “optionally substituted” represented by R represents “optionally substituted” with respect to R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ and R _10. "Means the same.
The halogen atom represented by L is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
[0037]
Examples of the inert solvent include dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, acetone, acetonitrile, 1,3-dimethylimidazolidone, or a mixed solvent thereof. Can do.
As the base, the same base as used in step (4) can be used.
The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 60 to 110 ° C.
[0038]
Step (7); The compound represented by the formula (g) obtained in the step (6) is further converted to the general formula (IV):
RX
(Wherein R and X represent the same meaning as described above)
In shown is reacted with a compound, Y is _{^{-N + (R 8) (R}} 9) (R 10) X - ( wherein, R _8, R ₉ and R ₁₀ are as defined above R, X ^- is able to obtain a compound which is represented) as defined above (h).
[0039]
Of the compounds represented by the general formula [I], a compound in which R ₄ and R ₅ are combined to form ═O is reacted with an appropriate reducing agent, whereby R ₄ or R ₅ is a hydroxyl group. Certain compounds can also be obtained.
[0040]
The compound [I] or a salt thereof of the present invention can be obtained by applying the specific production methods described in the examples.
[0041]
The above compounds or salts thereof are conventional pharmaceutical excipients such as water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oil, gum, polyalkylene glycol and the like organic or inorganic inert carrier materials. Together with a standard pharmaceutical preparation, which is effective for oral or parenteral administration. The pharmaceutical formulations can be used in solid form, such as tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, such as solutions, suspensions or emulsions. Other pharmaceutical additives can also be added, for example, preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts that alter osmotic pressure or act as buffers. The pharmaceutical formulation may also contain other therapeutically active substances.
[0042]
The daily dose of the compound administered will depend on the particular compound used, the route of administration and the condition of the patient, but oral dosages are preferably in the range of 0.1 mg to 200 mg per day for adults. Be administered. Parenteral preparations are preferably administered to adults at a dose in the range of 0.01 mg to 20 mg per day.
[0043]
Hereinafter, although manufacture of the compound of this invention is demonstrated in detail based on an Example, this invention is not restrict | limited by these examples.
[0044]
【Example】
Example 1
(1) The following formula:
[0045]
[Chemical 7]

[0046]
2'-O-acetyl-4 "-O-formyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin A (compound 1) (see JP-A-6-56873) dissolved in 25 ml of THF Further, 5 ml of 12N-NaOH aqueous solution was added and reacted at room temperature for 2 hours.
After completion of the reaction, the obtained reaction product was neutralized with hydrochloric acid, and then THF was distilled off, followed by extraction with 30 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed 3 times with 10 ml of saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure.
[0047]
[Chemical 8]

[0048]
4.8 g (99% yield based on compound 1) of 2′-O-acetyl-11-oxo-8,9-anhydroerythromycin A (compound 2) represented by the formula (1) was obtained.
FAB-MS m / z 756 (MH ⁺ )
[0049]
(2) Add 3 ml of THF and 0.383 g of sodium hydride (60% in oil) to a 50 ml volumetric flask, and further add 4.8 g of compound 2 and 0.2 ml of water under an argon atmosphere. The reaction was carried out for 1 hour.
After completion of the reaction, the reaction solution was neutralized with 1N HCl, and THF was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography [eluent: chloroform: methanol: concentrated aqueous ammonia = 95: 5: 0.5].
[0050]
[Chemical 9]

[0051]
As a result, 3 g of a white powder of the compound 3 represented by the formula (yield 68% based on the compound 2) was obtained.
FAB-MS m / z 698 (MH ⁺ )
[0052]
Example 2
3.0 g of compound 3 was dissolved in 20 ml of methanol, reacted at room temperature for 2 days, and further reacted under heating at 50 ° C. for 3 hours.
After completion of the reaction, methanol was distilled off from the resulting reaction mixture, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed 3 times with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 3 ml of acetone, 4 ml of 10% aqueous ammonia solution was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were filtered, and the obtained crystals were dried under reduced pressure at 40 ° C. for 3 hours.
[0053]
[Chemical Formula 10]

[0054]
1.3 g of Compound 4 represented by the formula [46% yield based on Compound 3] was obtained.
[0055]
Analytical data of Compound 4 is shown below.
FAB-MS m / z 656 (MH ⁺ )
[0056]
¹ H-NMR (δ, CDCl ₃ ) 5.24 (q, J = 6.83Hz, 1H, H-12), 4.93 (d, J = 4.9Hz, 1H, H-1 ''), 4.48 (d, J = 10.3 Hz, 1H, H-3), 4.36 (d, J = 7.3Hz, 1H, H-1 '), 4.05 (dq, J = 6.4Hz, J = 9.3Hz, 1H, H-5''), 3.78 ( d, J = 9.3Hz, 1H, H-5), 3.52-3.47 (2H, overlap, q and m, H-5 ', H-10), 3.30 (s, 3H, 3 "-OMe), 3.20 ( dd, J = 7.3Hz, J = 9.8Hz, 1H, H-2 '), 3.03 (m, 1H, H-4''), 2.88 (d, q, 1H, H-2), 2.80 (d, J = 16.1Hz, 1H, H-7), 2.50 (ddd, 1H, H-3 '), 2.38 (d, J = 15.1Hz, 1H, H-2''), 2.30 (s, 6H, NMe ₂ ), 2.03 (d, J = 16.1Hz, 1H, H-7), 1.88 (ddq, J = 10.3Hz, J = 8.8Hz, J = 7.3Hz, 1H, H-4), 1.69 (dddd, 1H, H- 4 '), 1.58 (dd, J = 4.9Hz, J = 15.1Hz, 1H, H-2 "), 1.44 (s, 3H, 8-Me), 1.38-1.31 (9H, overlap, d, d, and s, 9H, 12-Me, 6-Me, 5 "-Me), 1.27-1.14 (16H, overlapping, 2-Me, 5'-Me, 3" -Me, 10-Me, 4-Me, H- Four') .
[Α] _D ²⁵ : −115.7 ° (c = 1.0, CHCl ₃ )
[0057]
Example 3
To a 200 ml four-necked flask, 0.77 g (60% in oil) of sodium hydride was added under an argon atmosphere, and 30 ml of THF containing 0.34 g of water was added dropwise under ice cooling. After completion of the dropwise addition, the temperature was raised to room temperature, 10.0 g of Compound 1 was dissolved in 10 ml of THF and added dropwise. After stirring at room temperature for 5 hours, 0.78 g (60% in oil) of sodium hydride and 0.33 ml of water were added dropwise in three portions. After stirring at room temperature for 12 hours, 40 ml of methanol and 20 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the mixture was reacted by heating at 60 ° C. for 3 hours.
After completion of the reaction, methanol was distilled off from the resulting reaction mixture under reduced pressure and extracted with 100 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed 3 times with 50 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 7 ml of acetone and 45 ml of 10% ammonia aqueous solution were added for crystallization, followed by stirring at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were filtered and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain 1.02 g of white crystalline compound 4.
[0058]
Example 4
(1) To a 25 ml volumetric flask, 1.1 g of compound 4, 10 ml of toluene and 1.73 g of sodium hydrogen carbonate were added and stirred at room temperature. Into this, 0.5 g of benzyloxycarbonyl chloride was added dropwise and reacted at room temperature for 2 hours, and then 2.4 g of benzyloxycarbonyl chloride was further added and reacted at 45 ° C. for 3 hours.
After completion of the reaction, the resulting reaction mixture was cooled to 0 ° C., 0.11 g of pyridine dissolved in 2 ml of toluene was added dropwise, and the mixture was stirred at 5 to 15 ° C. for 1 hour. Further, 8 ml of water was added, stirred at room temperature for 10 minutes, and extracted with 25 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed twice with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure to give a viscous oil-like formula:
[0059]
Embedded image

[0060]
Thus, 7.1 g of the compound 5 represented by the formula (1) was obtained.
FAB-MS m / z 910 (MH ⁺ ), 412
[0061]
(2) To a 500 ml glass autoclave, 7.1 g of compound 5, 1.3 g of sodium bicarbonate, 3.3 g of 10% Pd / C and 50 ml of methanol are added, and the hydrogen pressure is 3 kg / cm ² at 20-30 ° C. The reaction was performed for 6 hours.
After completion of the reaction, palladium carbon was filtered off from the resulting reaction mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with 80 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed with 35 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, further washed twice with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.7 g of a white powder. The powder obtained is recrystallized with 100 ml of acetonitrile and has the following formula:
[0062]
Embedded image

[0063]
Thus, 0.5 g of a white powder of the compound 6 represented by the formula [yield 46% based on the compound (4)] was obtained.
[0064]
The analysis results of this compound 6 were as follows.
FAB-MS m / z 642 (MH ⁺ )
[0065]
¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ 5.23 (q, J = 6.83Hz, 1H, H-12), 4.93 (d, J = 4.9Hz, H-1 ''), 4.45 (d, J = 10.3Hz , 1H, H-3), 4.35 (d, J = 7.8Hz, 1H, H-1 '), 4.04 (dq, 1H, H-5''), 3.79 (d, J = 8.8Hz, 1H, H- 5), 3.54 (m, 1H, H-5 '), 3.47 (q, J = 6.8Hz, 1H, H-10), 3.30 (s, 3H, 3 "-OMe), 3.13 (dd, J = 7.4 Hz, J = 9.8Hz, 1H, H-2 '), 3.03 (m, 1H, H-4''), 2.86 (dq, 1H, H-2), 2.73 (d, J = 16.1Hz, 1H, H -7), 2.50 (ddd, J = 9.7Hz, J = 4.4Hz, 1H, H-3 '), 2.41 (s, 3H, NMe), 2.37 (d, J = 15.1Hz, 1H, H-2 " ), 2.02 (d, J = 16.1Hz, 1H, H-7), 1.95 (dddd, 1H, H-4 '), 1.88 (J = 10.3Hz, J = 8.8Hz, J = 7.3Hz, 1H, H -4), 1.58 (dd, J = 4.9Hz, J = 15.1Hz, 1H, H-2 "), 1.44 (s, 3H, 8-Me), 1.36-1.34 (9H, overlap d, d, and s , 9H, 12-Me, 6-Me, 5 "-Me), 1.26-1.20 (9H, Overlap, 2-Me, 5'-Me, 3" -Me), 1.20 (d, J = 6.83Hz, 3H , 10-Me), 1.19-1.07 (4H, overlap, q and ddd, 4-Me, H-4 ').
[Α] _D ²⁵ : -144.2 ° (c = 1.0, CHCl ₃ )
[0066]
Test Example A motilin receptor binding test was performed by the following method (see V. Bormans et al., Regul, Peptides, 15, 143 (1986)). The duodenum was removed from the slaughtered rabbit, the mucous membrane was peeled from the muscle layer, and then homogenized in 50 mM Tris solution (pH 7.4) to obtain a protein solution. ¹²⁵ I-labeled motilin (Otsuka assay laboratory) 25 pM and the protein solution were incubated at 25 ° C. for 120 minutes, and then the radioactivity in the protein solution was measured with a γ counter, and the radioactivity when nothing was added. Specific binding was defined as the difference between the activity and the radioactivity when a large excess of motilin (1 × 10 ⁻⁷ M) was added. The potency of the analyte was expressed as the IC ₅₀ concentration of the drug that reduces specific binding by 50%. The drug was dissolved in DMSO solution and added to the protein solution. (Final DMSO concentration 1%)
As a result, IC ₅₀ of Compound 4 in a DMSO solution was 5.7 × 10 ⁻⁹ M.

Claims (5)

Formula [I]

(In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom or an acyl group. R ₂ and R ₃ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an acyloxy group, or an amino group, or R ₂ and R ₃ together. And represents = O or = NOR ₁₁ , wherein R ₁₁ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ₄ and R ₅ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, or R ₄ and R 5 ₅ together represent ═O or ═NOR _11. Y represents —N (R ₆ ) (R ₇ ) or —N ⁺ (R ₈ ) (R ₉ ) (R ₁₀ ) X ⁻ , where R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ and R ₁₀ are the same or different and each may have a hydrogen atom, an acyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, or a substituent. A lower alkenyl group, an optionally substituted lower alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, or a substituent; Oxygen atom as which may heteroatoms are, or represents 3-7 membered heterocyclic saturated monocyclic ring containing a sulfur atom or a nitrogen atom, or R ₆ and R ₇ or R ₈ and R ₉ are their respective together Or a salt thereof, which may form an azacycloalkyl group together with the nitrogen atom to which is bonded, and X ⁻ represents an anion. R ₁ and R ₂ are hydrogen atoms, R ₃ is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an amino group, or R ₂ and R ₃ together are ═O or ═N—OR ₁₁ , and R ₁₁ is hydrogen. An atom or a lower alkyl group, R ₄ and R _{5 taken} together are ═O, and Y is —N (R ₆ ) (R ₇ ) or —N ⁺ (R ₈ ) (R ₉ ) (R ₁₀ ) X ⁻ , and R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ and R ₁₀ are the same or different and have a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or a substituent. A lower alkynyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a hetero atom which may have a substituent, an oxygen atom or a sulfur atom Or a 3- to 7-membered heterosaturated monocyclic ring containing a nitrogen atom, and the substituent is a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, a cyano group, an alkyloxy group, The compound or a salt thereof according to claim 1, which is a mercapto group, an acyl group or a carbamoyl group, and X ^- is an anion. The pharmaceutical containing the compound or its salt of Claim 2. The medicament according to claim 3, which is a gastrointestinal contraction motility promoter. General formula [II]

(Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and Y represent the same meaning as in claim 1).
The method for producing a compound or a salt thereof according to claim 1, wherein the compound represented by the formula is reacted with a base to convert the compound into a 13-membered ring macrolide compound.