JP3927809B2 - 糖尿病を予防し又は治療する方法 - Google Patents
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Description
(連邦支援研究又は開発に関する陳述)
この発明は合衆国陸軍省のナショナル・メディカル・テクノロジー・テストベッド・インクとの協力協定番号DAMD17-97-2-7016で米国政府の支援の下になされた。米国政府はこの発明に一定の権利を有する。
(関連出願とのクロスリファレンス)
本出願は2000年4月17日に出願された「糖尿病の防止方法」と題された米国特許出願第60/198137号の優先権を主張しており、その全体を出典明示によりここに取り込むものである。
【0002】
(背景)
糖尿病は合衆国においてまた全世界において主要な罹患及び死亡原因である。糖尿病は糖(グルコース)を代謝する能力の欠如を特徴とする代謝病であって、一般に二つのタイプに分類される。二つのタイプのうち、1型糖尿病は青年期での膵臓β細胞の自己免疫破壊から通常生じ、インスリンの生成が不十分になる。
【0003】
1型糖尿病の原因と治療の研究では非ヒト動物が使用されることがよくある。非肥満糖尿病(NOD)マウスは1型糖尿病を研究するために一般に受け入れられている一つの動物モデル系であるが、これはNODマウスでは、主要組織適合複合体分子のような一般的な感受性因子を共有することを含む、ヒトの1型糖尿病に匹敵する糖尿病の形態が進行するからである。NODマウスとヒトの研究により、膵臓β細胞によって合成される二つのタンパク質が糖尿病の発症の原因となる自己抗原として決定的な役割を担っていることが示された。その二つのタンパク質とはインスリンホルモンという分泌型タンパク質と、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)酵素という、β細胞に可溶型GAD67か膜結合型GAD65として見出される細胞内タンパク質である。NODマウスにおける糖尿病の発症に対するこれら二つの自己抗原の重要性は、大体の病原性CD8+T細胞が単一のインスリンエピトープを認識し、β細胞特異的に減少したgad65/67遺伝子を持つマウスが糖尿病にならないという知見に示されている。ヒトでは、抗インスリンと抗GAD自己抗体の存在によって糖尿病の発症を予測している。しかし、ヒトにおいて糖尿病を予防する方法がなお必要とされている。
【0004】
(概要)
本発明においては、患者の糖尿病を予防し、その発症を遅延させ又は治療する方法が提供される。該方法は、糖尿病を患っていることが疑われるか、糖尿病になりつつあるか、又は糖尿病である患者を選択することを先ず含む。次に、患者に、分泌型外因性タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む薬剤(医薬薬剤)の一回以上の投薬がなされる。
好適な実施態様では、患者の選択は、抗インスリン又は抗GAD自己抗体あるいは抗インスリンと抗GAD自己抗体の両方の存在を患者において同定すること、又は増加する高血糖の存在を患者において同定すること、又は糖尿の存在を患者において同定すること、又は糖尿病に対する遺伝的素因の存在を患者において同定することを含む。特に好適な実施態様では、一回以上の投薬は複数回の投薬である。他の特に好適な実施態様では、一回以上の投薬を患者になすことは、一回以上の投薬を患者に筋肉注射することを含む。他の好適な実施態様では、本方法は、投与後に、糖尿病の進行について患者をモニターすることを含む。
特に好適な実施態様では、外因性タンパク質は配列番号:1又は配列番号:3の配列を有する分泌型レニラルシフェラーゼである。
【0005】
本発明の上記の特徴及びその他の特徴、側面及び効果は次の説明、特許請求の範囲及び添付図面を参照すると一層理解される。
【0006】
(説明)
本発明の一実施態様では、ヒト又は動物において1型糖尿病の発症を遅延させ又は1型糖尿病を防止する方法が提供される。該方法は、糖尿病を患っていることが疑われるか、糖尿病になりつつある患者を選択し、その患者に、薬剤の一回以上の投薬をなすことを含む。薬剤は、分泌型レニラルシフェラーゼをコードしているポリヌクレオチドを含み得るか、グルタミン酸デカルボキシラーゼの分泌型をコードするポリヌクレオチドを含み得る。
【0007】
本発明は、細胞内ヒトGAD、ヒトGADの分泌型又はウミシイタケ(レニラ・レニフォルミス)ルシフェラーゼの分泌型の何れかをコードしているプラスミドDNAを投与した非肥満糖尿病(NOD)マウスにおいてシクロホスファミドで促進された糖尿病を研究した結果として得られた。要約すると、4週齢の動物に細胞内ヒトGAD、ヒトGADの分泌型又はウミシイタケ(レニラ・レニフォルミス)ルシフェラーゼの分泌型の何れかをコードしているプラスミドDNAを注射した。分泌型GADをコードしているプラスミドDNAを注射した動物では糖尿病の発生が有意に低減されることが証明された。ウミシイタケ(レニラ・レニフォルミス)ルシフェラーゼをコードしているプラスミドDNAを注射した動物では糖尿病の発症に有意な遅延が生じることが実証された。しかし、細胞内GADをコードしているプラスミドDNAを注射した動物では、過去の研究では、ヒトGAD65又は分泌型GADをコードしているプラスミドDNAの注射によりNODマウスの膵臓の小島炎症(膵島炎)を予防したことを示しているが、糖尿病の発生を有意に低減することも糖尿病の発症を有意に遅延させることもなかった。本発明を以下に詳細に開示する。
【0008】
先ず、pND2-SRUC3、pND2-GAD65及びpND2-SGAD55と命名されたプラスミドをLiu, J等(1999)に開示されたようにして作製した。細胞内又は分泌型グルタミン酸デカルボキシラーゼをコードしているプラスミドDNAを筋肉内注射すると、非肥満糖尿病マウスの膵島炎を低減する。Gene Ther. Mol. Biol. 3, 197-206。プラスミドが有するcDNAsは、それぞれ、ソフトコーラルのウミシイタケ(レニラ・レニフォルミス)ルシフェラーゼの分泌型をコードしている配列番号:1のSRUC3;全長ヒトGAD65タンパク質をコードしている配列番号:2のgad65;パルミトイル化配列と全長GAD65タンパク質の分泌を防止するゴルジ標的シグナルを除去する88のアミノ酸のアミノ末端領域の欠失を有し、配列番号:2の残基265−1758を残す、配列番号:2のヒトGAD65の分泌型の切断形態をコードしている修飾gad65cDNAである。欠失配列は、分泌前に細胞内で切断されたシグナルペプチドをコードしているヒトIL-2配列で置換された。この切断型GAD65タンパク質(GAD55)は1型糖尿病に罹っている患者の抗体によって認識される全ての既知のエピトープを含んでいた。各cDNAはプラスミドpND2のサイトメガロウイルスプロモーターの転写調節下に配された。加えて、各プラスミドはCoL-E1複製起点とバクテリア大腸菌エシェリキア中でのプラスミドDNAの増幅のためのアンピシリン耐性をコードする遺伝子を有していた。
【0009】
プラスミドDNAを大腸菌株DH5-a中で増幅し、アルカリ溶解法に標準的な2回の塩化セシウム精製を続けて単離した。DNAの定性及び定量をUV分光光度計(1.8を超えるA260/A280比)とアガロースゲル電気泳動法で測定した。ついで、プラスミドDNAを最終濃度2μg/μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中、滅菌条件下で溶解させ、−20℃で保存した。
【0010】
プラスミドDNAを雌のNOD/MrkTacマウス(Taconic Laboratories, Germantown, NY US)に筋肉内投与した。各動物には、27Gの針を備えた使い捨てのツベルクリン注射器を使用して4週齢にて200マイクログラム/脚をそれぞれの大腿四頭筋に注射し、2日後に同一量の注射をし、全体で800マイクログラムのプラスミドDNA/マウスとした。3つのグループのマウスは配列番号:1のsruc3;配列番号:2のgad65、又は配列番号:3のsgad55の何れかのcDNAを有するpND-2プラスミドの注射を受けた。更なるグループのマウスをコントロールとして未処理のまま残した。全てのマウスは糖尿病の発症を促進するために、10及び12週齢にてシクロホスファミド(200mg/kg)の腹腔内注射を受けた。マウスは、非病原性フリー条件下の動物用設備中に維持され、66mg/kg体重のケタミン(Phoenix Scientific, St Joseph, MO US)、7.5mg/kg体重のオキシラジン(oxylazine)(Lloyd Laboratories, Shenandoa, IO US)、及び1.5mg/kg体重のアセプロマジンマレアート(Fermenta Animal Health Co., MO US)を使用して全身麻酔下でDNAの注射を受けた。
【0011】
動物における糖尿病の発症を、尿検査用のクリニスティックス・リージェント・ストリップ(Clinistix Reagent Strips)(Bayer Corporation, Elkhart, IN US)を用いて一週間に2回、糖尿をモニターすることによって、決定した。ひとたび糖尿が出てくると、(Accu-ChekTM Advantage(Roche Diagnostics Corporation, Indianapolis, IN US)を使用して)二日連続して血糖値が300mg/デシリットルを超えた場合に糖尿病の診断を確認した。糖尿病と診断されたとき、又は動物が18週齢になった観察期間の終わりに、動物を屠殺した。結果の統計的分析を、ログランクでのカプラン・マイヤー法とマンホイットニー検定を用いて実施して糖尿病の発症の防止と遅延における差異を検出した。
【0012】
しかして、図1に、NODマウスに、全長ヒトGAD65(塗りつぶしたボックス);ヒトGAD65の分泌型であるSGAD55(白抜きボックス);ウミシイタケ(レニラ・レニフォルミス)ルシフェラーゼの分泌型であるSRUC3(白抜きの円)をコードするプラスミドDNAが注射された;又はプラスミドDNAが注射されていない(塗りつぶした円)非糖尿病のシクロホスファミド処置NODマウスのパーセント対時間として、DNA投与の結果を示すグラフを示す。分かるように、プラスミドpND2-SRUC3、pND2-GAD65又はpND2-SGAD55の注射を受けた後に非糖尿病性のままであった18週齢の動物のパーセントはそれぞれ18、30及び63で、未処置の動物の23パーセントが観察期間の終了時点で糖尿病ではなかった。糖尿病の発症のカプラン・マイヤープロットを、統計的分析と併せて見れば、pND2-SGAD55の注射を受けたマウスは、未処置のコントロールと比較した場合に統計的に有意な糖尿病の低減を示したことが示されている(P=0.05、ログランク検定)。これに対して、pND2-GAD65の注射を受けたマウスは同じコントロールと比較して統計的に有意な糖尿病の低減を示さなかった(P=0.37、ログランク検定)。未処置のマウスとpND2-SRUC3の注射を受けたマウスのグループは観察期間の終了時点では同様な非糖尿病性動物パーセントであったが、マンホイットニー検定(P=0.01)を使用して未処置のコントロールと比較したとき、pND2-SRUC3の注射によって、糖尿病の発症に有意な遅延が生じた。発症に関して3種の処置マウスグループ間の差異は統計的に有意であるものではなかった(P>0.13、ログランク検定)。
【0013】
マウスの血清中の抗ルシフェラーゼ及び抗GAD IgG及びIgG1抗体の量をエライザを使用して測定し、次のようにしてpND2-SRUC3、pND2-GAD65、及びpND2-SGAD55プラスミドの注射後のルシフェラーゼ及びGADポリペプチドに対する免疫反応を検出した。心臓に穿刺して血液を採取し(0.5−1.5ml)、4℃にて10分間3000xgで2回遠心分離を行って試料から血清を取得し、10mlの1%アジ化ナトリウムを各試料に加えた。96ウェルのマイクロタイータープレート(Dynex Technologies Inc., Chantilly, VA US)に、5mMのDTT、10mMのβ-メルカプトエタノール及び大腸菌から単離した10mg/mlの組換えヒトGAD55タンパク質、又はBSAを含む100mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を、4℃にて一晩被覆した。37℃で2時間PBS中の0.5%BSAでブロッキング後、連続希釈した血清をウェルに添加し、37℃で2時間インキュベートした。未結合のタンパク質と抗体を各反応後に室温で5分間、PBS+0.1%トリトンx100の4回の洗浄で除去した。アルカリホスファターゼ結合Fab特異的抗マウスIgGモノクローナル抗体(Sigma, St Louis, MO US)をブロックバッファーで1:40000に希釈し、ウェルに添加し、37℃で2時間インキュベートした。結合抗体の相対量を、100mlのアルカリホスファターゼ基質Lumi-Phos Plus(Lumigen Inc., Southfield, MI US)を各ウェルに添加後に決定した。アルカリホスファターゼにより触媒された光の放射を、37℃で30分間反応を継続させた後にML3000照度計(Dynex Technologies Inc., Chantilly, VA US)で測定した。
【0014】
NODマウスの他の3グループ及び未処置のCD1マウスのコントロールグループと比較した場合、抗ルシフェラーゼIgGの増加はpND2-SRUC3プラスミドDNAの注射を受けたマウスの血清には見出されなかった。更に、未処置のコントロール及びプラスミドpND2-SRUC3の注射を受けたマウスと比較した場合、pND2-GAD65及びpND2-SGAD55プラスミドの注射を受けたマウスの血清中の抗GAD IgG抗体の力価の範囲には明らかな差異はなかった。しかし、抗GAD IgGの力価は、抗ルシフェラーゼIgGの力価とは対照的に、CD1コントロールにおけるよりもNODマウス中で一般に高かった。
【0015】
Th2細胞は、IgG1抗体の産生に至るプロセスを媒介するので、IgG1量を決定し、Th2タイプの反応が誘発されるかどうかのマーカーとして使用した。IgG1抗体は、アルカリホスファターゼ結合IgG1特異的抗マウスIgGモノクローナル抗体(Zymed Laboratories Inc., South San Francisco, CA US)を1:2000の希釈で検出に使用したことを除いて、上述のものに対応するプロトコールを使用して決定した。
【0016】
NODマウスの他のグループ及びCD1コントロールと比較した場合、プラスミドpND2-SRUC3の注射を受けたマウスの血清には抗ルシフェラーゼIgG1力価の増加は検出されなかった。同様に、CD1マウスと比較した場合、プラスミドpND2-SRUC3の注射を受けたグループ及び未処置のグループからのNODマウスの血清には抗GAD IgG1力価の増加は検出されなかった。しかし、これに対して、プラスミドpND2-SGAD55の注射を受けた幾つかの非糖尿病性マウスには抗GAD IgG1力価の増加が検出された。また、プラスミドpND2-GAD65の注射を受けたマウスの幾らかがまた抗GAD IgG1力価の増加を示したが、増加は糖尿病ではないことと必ずしも相関しなかった。バックグラウンドを超える抗ルシフェラーゼ及び抗GAD IgG2a抗体の力価を示した動物は皆無であった。
【0017】
これらの結果は、膵島炎を減少させなかったSRUC3と、膵島炎を減少させたGAD65をコードしているプラスミドDNAの注射後にLiu, J等によって過去に得られた膵島炎スコアが糖尿病の防止を予測するものではなかったことを示している。更に、遺伝子ワクチンによってコードされるヒトGADポリペプチドの細胞位置がNODマウスのCYP促進糖尿病の予防に影響を及ぼす。これは、全長細胞内GADをコードしているプラスミドDNAの注射では糖尿病を有意には防止できないが、分泌型GADをコードしているプラスミドの注射では糖尿病の頻度を減少させたからである。その減少には抗GAD IgG1力価の増加が伴っており、これはTh2リンパ球の関与を意味している。また、分泌型外来性タンパク質と分泌型自己抗原をコードするDNAの注射が共に糖尿病の発症を遅延させるという点は、外因性タンパク質の分泌だけが疾患の発症に影響していることを意味している。
【0018】
一実施態様では、本発明は患者における糖尿病を予防し、その発症を遅延させ又は治療する方法である。該方法は、先ず、糖尿病を患っていることが疑われるか、糖尿病になりつつあるか、又は糖尿病である患者を選択することを含む。選択は、この明細書を参照して当業者が理解するであろう標準的な方法を使用してなすことができる。例えば、選択は、抗インスリン又は抗GAD自己抗体あるいは抗インスリンと抗GAD自己抗体の両方の存在、増加する高血糖の存在、糖尿の存在、糖尿病に対する遺伝的素因の存在又はこれらの一以上を患者において同定することによってなすことができる。
【0019】
次に、患者には分泌型外因性タンパク質をコードしているポリヌクレオチドを含む薬剤の一回以上の投薬をなす。好適な実施態様では、薬剤は、複数回の投薬でなされる。他の好適な実施態様では、投薬量は約0.001mg/Kgと約10mg/Kgの間である。別の好適な実施態様では、投薬量は約0.01mg/Kgと約1mg/Kgの間である。他の好適な実施態様では、投薬量は約0.1mg/Kgである。他の好適な実施態様では、投薬は週約2回から約10回なされる。特に好適な実施態様では、投薬は週4回なされる。
【0020】
特に好適な実施態様では、分泌型外因性タンパク質は配列番号:1の配列を有する分泌レニラルシフェラーゼである。他の特に好適な実施態様では、配列番号:3の配列を有するヒトのグルタミン酸デカルボキシラーゼの分泌型である。加えて、本方法は、投与後に、糖尿病の進行について患者をモニターすることを含みうる。
【0021】
(実施例1)
本発明においては、患者の糖尿病の発症が例えば次のようにして遅延させられるか防止される。先ず、循環している抗インスリン及び抗GAD自己抗体の有無によって患者が選択される。ついで、ヒトのグルタミン酸デカルボキシラーゼの分泌型をコードしているプラスミドを含む薬剤を0.1mg/Kg、患者に筋肉内注射する。注射は3週間の間毎週繰り返し、循環する抗インスリン及び抗GAD自己抗体の量をモニターする。循環する抗インスリン及び抗GAD自己抗体の量が正常値に戻ったときに治療を終了する。
【0022】
この明細書に引用した全ての文献につきその全体を出典明示によりここに取り込む。本発明を所定の好適な実施態様を参照して詳細に検討したが、その他の実施態様も可能である。従って、特許請求の範囲はこの明細書に記載の好適な実施態様の説明に限定してはならない。
【図面の簡単な説明】
【図1】 NODマウスに、全長ヒトGAD65(塗りつぶしたボックス);ヒトGAD65の分泌型であるSGAD55(白抜きボックス);ウミシイタケ(レニラ・レニフォルミス)ルシフェラーゼの分泌型であるSRUC3(白抜きの円)をコードするプラスミドDNAが注射された;又はプラスミドDNAが注射されていない(塗りつぶした円)非糖尿病のシクロホスファミド処置NODマウスのパーセント対時間を示すグラフである。
Claims (9)
- 分泌型グルタミン酸デカルボキシラーゼをコードするポリヌクレオチドを含んでなる、患者の糖尿病を予防し、その発症を遅延させ及び/又は治療するための医薬。
- 分泌型グルタミン酸デカルボキシラーゼが配列番号:3の配列を含む請求項1に記載の医薬。
- 患者が、抗インスリン又は抗GAD自己抗体あるいは抗インスリンと抗GAD自己抗体の両方の存在を同定することにより選択された患者である請求項1または2に記載の医薬。
- 患者が、増加する高血糖の存在を同定することにより選択された患者である請求項1または2に記載の医薬。
- 患者が、糖尿の存在を同定することにより選択された患者である請求項1または2に記載の医薬。
- 患者が、糖尿病に対する遺伝的素因の存在を同定することにより選択された患者である請求項1または2に記載の医薬。
- 複数回の投薬で投与される請求項1ないし6の何れか1項に記載の医薬。
- 筋肉注射によって投与される請求項1ないし7の何れか1項に記載の医薬。
- 投与後に、糖尿病の進行について患者がモニターされる請求項1ないし8の何れか1項に記載の医薬。
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