JP3918956B2

JP3918956B2 - Method for producing 1-azidoindan-2-ol

Info

Publication number: JP3918956B2
Application number: JP7026396A
Authority: JP
Inventors: 國郎小笠原
Original assignee: Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp
Priority date: 1996-03-26
Filing date: 1996-03-26
Publication date: 2007-05-23
Anticipated expiration: 2016-03-26
Also published as: JPH09255645A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、トランス−１−アジドインダン−２−オール及びシス−１−アジドインダン−２−オールの製造方法に関する。これらの化合物は、ＨＩＶ−１プロテア−ゼ阻害剤をはじめとする種々の生理活性物質の合成中間体として有用な化合物であり、また不斉合成に用いられるキラル配位子の合成中間体としても有用である。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、種々の生理活性物質の合成中間体として有用な化合物を提供することにある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本願で特許請求される発明は下記のとおりである。
（１）式（ＩＶ）で表されるインデンを水性テトラヒドロフラン中で、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを作用させる方法によって、ブロモヒドリン化し、得られる式（Ｖ）で表されるブロモヒドリンに、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムからなる水酸化物の群から選ばれる塩基を作用させることにより閉環させ、得られる式（ＶＩ）で表されるエポキシドに、水性アルコール中で、塩化アンモニウム存在下にてアジ化ナトリウムを作用させることを特徴とする、式（Ｉａ）で表されるトランス−１−アジドインダン−２−オールの製造方法。
【０００４】
【化３】
【０００５】
（２）式((+)-(Ia))または式（(-)-(Ia)）で表される光学活性化合物に、ピリジン及びトリエチルアミンからなる群から選ばれる塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルを作用させることによりスルホン酸エステル化し、得られる式（(+)-(Id)）または（(-)-(Id)）で表される光学活性化合物に、クラウン化合物の存在下で、酢酸セシウムと反応させるか、または、ジメチルホルムアミド中で、酢酸−フッ化セシウムと反応させることにより、式（(+)-(IIb)）または（(-)-(IIb)）で表される光学活性化合物を得るか、または、式（(+)-(Ia)）または式（(-)-(Ia)）で表される光学活性化合物と、安息香酸、或いはフェニル基にアルキル基、アルコキシル基、ハロゲノ基、またはニトロ基が置換した安息香酸に、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエステルを作用させる光延反応によって、式（(-)-(IIc)）または（(+)-(IIc)）で表される光学活性化合物とし、該化合物を、塩基性条件下の加水分解または加アルコール分解することにより、式（(+)-(IIa)）または（(-)-(IIa)）で表される光学活性化合物を得ることを特徴とするシス−１−アジドインダン−２−オールの製造方法。
【０００６】
【化４】
【０００８】
本発明によって製造された化合物は、種々の生理活性物質の合成中間体として広範に利用できる有用な化合物である。例えば、本発明の化合物から誘導される（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオールは、ＨＩＶ−１プロテア−ゼ阻害剤（ＡＩＤＳ治療薬）として開発中のＬ−７３５，５２４、Ｌ−７５４，３９４等の鍵中間体として有用である（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１９９４，９１，４０９６．）。また、本発明の化合物は不斉合成に用いられるキラル配位子の合成中間体としても非常に有用であり、例えば上述の（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオールをキラル配位子として不斉合成を行った例が多数報告されている（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９５，３６，２１９５、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９５，３６，７６１９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９５，６，３０１．）。
【０００９】
本発明のトランス−１−アジドインダン−２−オール（ Ia ）及びシス−１−アジドインダン−２−オール（ IIa ）または (IIb ）は、以下の反応工程に従って製造することができる。
【００１０】
【化５】
【００１１】
本発明の式（Ia）で表される化合物は、インデン（IV）を出発物質として３工程で合成することができる。すなわち、インデン（IV）をブロモヒドリン化することによりブロモヒドリン（V）が得られる。ブロモヒドリン化の方法としては、例えば水性テトラヒドロフラン中、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを作用させる方法が挙げられる。次いでブロモヒドリン（V）に塩基を作用させることにより閉環し、エポキシド（VI）を得る。塩基の例としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物が代表的なものである。最後にエポキシド（VI）にアジ化物を作用させることによりトランス−１−アジドインダン−２−オール（Ia）を得ることができる。アジド化の方法としては、例えば水性アルコール中、塩化アンモニウム存在下にてアジ化ナトリウムと反応させる方法が挙げられる。
【００１２】
式（(ー)ーIb）で表される化合物は、式（Ia）で表される化合物を、リパ−ゼを用いて脂肪酸ビニルとエステル交換反応することにより光学分割し、得られる（(ー)ーIb）と（(+)ーIa）の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の方法を用いて分離することにより得ることができる。リパ−ゼとしては、次表に示した市販のリパ−ゼを用いることができる。
【００１３】
【表１】
これらの他にエステル交換能を有するリパ−ゼを産生する微生物であれば、その種類を問わずにそのリパ−ゼを使用することができる。かかる微生物の例として、
シュウドモナス（Pseudomonus）属、
クロモバクテリウム（Chromobacterium）属、
アルスロバクタ−（Arthrobacter）属、
アクロモバクタ−（Acromobacter）属、
アルカリゲネス（Alcaligenes）属、
アスペルギルス（Aspergilius）属、
カンジダ（Candida）属、
ムコ−ル（Mucor）属、
リゾプス（Rhizopus）属、
等に属するものが挙げられる。これらの中で特に好ましいのは、シュウドモナス属由来のものである。
【００１４】
脂肪酸ビニルとしては、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、カプロン酸ビニル、ラウリン酸ビニル等が挙げられる。脂肪酸ビニルは基質に対して０．１〜５０当量用いることができるが、特に好ましくは０．５〜１０当量である。
反応溶媒としては、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエ−テル、ｔ−ブチルメチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル系溶媒が代表的なものであるが、リパ−ゼ活性を阻害しない有機溶媒であれば広く用いることができる。
【００１５】
反応温度は１０〜１００℃が適当であり、特に好ましくは２０〜５０℃である。
反応時間は１〜３００時間であり、好ましくは１０〜１００時間である。
また、式（(ー)ーIb）で表される化合物は、塩基性条件下の加水分解または加アルコール分解により、式（(-)ーIa）で表される化合物に容易に導くことができる。加水分解に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物が挙げられる。加アルコ−ル分解の代表的な方法としては、例えば、炭酸カリウム−メタノール等の方法が挙げられる。
【００１６】
式（(+)ーIa）で表される化合物は、文献既知の方法により、短工程で水酸基が立体反転した式（(+)-IIb）または式（(-)-IIc）で表される化合物に変換することができる。具体的な方法を挙げると、（(+)ーIa）にピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等を作用させることによりスルホン酸エステル化して式（(+)ーId）で表される化合物に導き、次いで１８ークラウンー６等のクラウン化合物の存在下、酢酸セシウムと反応させることにより、式（(+)-IIb）で表される化合物を得ることができる（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９８４，１５５５．）。酢酸セシウムの代わりにジメチルホルムアミド中、酢酸ーフッ化セシウムと反応させてもよい。
【００１７】
また、式（(-)ーIIc）で表される化合物は、（(+)ーIa）にトリフェニルホスフィン、安息香酸類、アゾジカルボン酸ジエステルを作用させる光延反応により得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１．）。反応に用いられる安息香酸類の例としては安息香酸、フェニル基にアルキル基、アルコキシル基、ハロゲノ基、ニトロ基等が置換した安息香酸が挙げられる。またアゾジカルボン酸ジエステルのエステル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジルエステル等が挙げられる。
【００１８】
式（(+)-IIb）または式（(-)-IIc）で表される化合物は、塩基性条件下の加水分解または加アルコール分解により、式（(+)ーIIa）で表される化合物に容易に導くことができる。加水分解に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物が挙げられる。加アルコ−ル分解の代表的な方法としては、例えば、炭酸カリウム−メタノール等の方法が挙げられる。
【００１９】
同様にして、式（(-)ーIa）で表される化合物から式（(ー)ーIIa）で表される化合物を導くことができる。
以上の操作により、トランス−１−アジドインダン−２−オール誘導体、及びシス−１−アジドインダン−２−オール誘導体を効率的に製造することが出来る。
【００２０】
以上の結果得られる式（(+)ーIIa）及び式（(ー)ーIIa）で表される化合物は、既知の方法によってアジド基をアミノ基に還元することにより式（(-)ーIII）及び式（(+)ーIII）で表される化合物に容易に変換することができる。還元の方法としては、例えばパラジウム、白金等の金属系触媒を用いる接触水素添加による方法、または水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物を用いる方法等を挙げることができる。
【００２１】
【発明の効果】
本発明のトランス−１−アジドインダン−２−オール誘導体、及びシス−１−アジドインダン−２−オール誘導体は、種々の生理活性物質等の合成中間体として有用な化合物である。例えば、本化合物はＨＩＶ−１プロテア−ゼ阻害剤（ＡＩＤＳ治療薬）として開発中のＬ−７３５，５２４、Ｌ−７５４，３９４等の鍵中間体として有用である（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオールに容易に誘導される。また、本発明の化合物は不斉合成に用いられるキラル配位子の合成中間体としても非常に有用である。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、実施例、及び参考例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。
実施例１（±）−トランス−１−アジドインダン−２−オールの合成：
工程１：（±）−トランス−２−ブロモインダン−１−オールの合成
インデン（１１．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を５０％水性テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１９．５８ｇ、０．１１ｍｏｌ）を少量ずつ加えて室温で１２時間攪拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。濃縮残さをエタノ−ルから再結晶し、（±）−トランス−２−ブロモインダン−１−オール（１７．４５ｇ、８２．３％）を無色針状結晶として得た。
【００２３】
ｍｐ：１３０−１３１℃
工程２：（±）−エポキシインダンの合成
工程１で得た（±）−トランス−２−ブロモインダン−１−オール（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）をエ−テル（１００ｍｌ）に溶解し、粉末状の水酸化ナトリウム（３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混合物に水（４０ｍｌ）を加えて有機相を分離し、水相をエ−テルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、減圧濃縮し、粗製の（±）−エポキシインダン（３．５６ｇ、８９．９％）を得た。
工程３：（±）−トランス−１−アジドインダン−２−オールの合成
工程２で得た（±）−エポキシインダン（３．５６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．２５ｇ、４２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．７３ｇ、４２ｍｍｏｌ）、８０％水性エタノ−ル（９０ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水（３０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮した。濃縮残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５（ｖ／ｖ））を用いて精製し、（±）−トランス−１−アジドインダン−２−オール（４．３９ｇ、９３．０％）を得た。
【００２４】
ｍｐ：〜３０℃
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３４８，２０９８ｃｍ^ー1
¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ），７．２３−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），４．４７−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８７，６．７１Ｈｚ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８７，６．１１Ｈｚ），２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ⁺），９１（１００％）
実施例２（＋）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオール及び（ー）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオールの合成：
実施例１で得た（±）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオール（４．３５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル（１５０ｍｌ）に溶解し、酢酸ビニル（１３．６ｍｌ、１４７．５ｍｍｏｌ）、リパ−ゼＰＳ（天野製薬、２５０ｍｇ）を順次加えて、室温下で５５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／８→１／４（ｖ／ｖ））を用いて精製し、無色油状の（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２ーアセトキシ−１−アジドインダン（２．６２ｇ、４８．６％）と（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオール（２．０９ｇ、４８．１％）を得た。
【００２５】
（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２ーアセトキシ−１−アジドインダン：［α］_D ²⁹ −９１．６゜（ｃ＝２．６，ＣＨＣｌ₃）
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２１０２，１７４５ｃｍ^ー1
¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），５．３５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７１，４．８８，４．２７Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，６．７１Ｈｚ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，４．２７Ｈｚ），２．０９（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ⁺−４２），４３（１００％）
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝５／９５）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９８．４％ｅｅであることが判明した。
（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオール：
［α］_D ³⁰ ＋７８．３゜（ｃ＝１．９，ＣＨＣｌ₃）
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３６４，２０９６ｃｍ^ー1
¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ），７．２３−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ），４．４７−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８７，６．７１Ｈｚ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８７，６．１１Ｈｚ），２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ⁺），９１（１００％）
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝５／９５）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２ーアセトキシ−１−アジドインダン（３．９３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（１００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（７．５１ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２．５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残さに水（３０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４（ｖ／ｖ））を用いて精製し、無色油状の（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオール（３．０８ｇ、９７．２％）を得た。
【００２６】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝５／９５）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９８．２％ｅｅであることが判明した。
［α］_D ³⁰ −７７．９゜（ｃ＝２．８，ＣＨＣｌ₃）
実施例３（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）インダンの合成：
実施例２で得た（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオール（１．９１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（３．７４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物中に、０℃にてトリフェニルホスフィン（５．８９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解）及びアゾジカルボン酸ジエチル（３．９１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解）を同時に２０分間かけて滴下し、同温度で３０分間、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／８（ｖ／ｖ））を用いて精製し、（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）インダン（２．７１ｇ、７４．６％）を無色プリズム状結晶として得た。
【００２７】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
ｍｐ：１３３．５−１３４．０℃
［α］_D ³¹ −４２．８７゜（ｃ＝０．９，ＣＨＣｌ₃）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν＝２０８６，１７２０，１５２４，１３５０ｃｍ^ー1
¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７１，５，５０Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，６．７２Ｈｚ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，５．５０Ｈｚ）ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ⁺−４２），１５０（１００％）
実施例４（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジドインダンー２ーオールの合成：
メタノ−ル（２０ｍｌ）に金属ナトリウム（２３０ｍｇ、１０ｍｇ原子）を加えることにより調製したナトリウムメトキシドのメタノ−ル溶液中に、実施例３で得た（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）インダン（１．０８６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）（塩化メチレン１５ｍｌに溶解）を滴下して室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残さに飽和食塩水（２０ｍｌ）を加えて塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６（ｖ／ｖ））を用いて精製し、無色油状の（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジドインダンー２ーオール（５６５ｍｇ、９６．４％）を得た。
【００２８】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝５／９５）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
［α］_D ²⁷ ＋８５．８５゜（ｃ＝２．０，ＣＨＣｌ₃）
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３９４，２１０２ｃｍ^ー1
¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．２５−７．４３（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９３，６．３２Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９３，６．０４Ｈｚ），２．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ⁺），１３０（１００％）
実施例５（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−アセトキシ−１ーアジドインダンの合成：
工程１：（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジド−２−メタンスルフォニルオキシインダンの合成
実施例２で得た（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオール（１．０７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルフォニル（０．７１ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）を滴下して同温度で３０分間、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈した後、５％塩酸、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６（ｖ／ｖ））を用いて精製し、得られた結晶を更にベンゼン−ヘキサンから再結晶して（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジド−２−メタンスルフォニルオキシインダン（１．４６ｇ、９４．５％）を無色針状結晶として得た。
【００２９】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
ｍｐ：７３-７４℃
［α］_D ³¹ ＋７１．８４゜（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν＝２０９８，１３３２ｃｍ^ー1
¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），５．１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７２，５．４９，４．８８Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，６．７２Ｈｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，５．４９Ｈｚ），３．１３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ⁺−４２），１２９（１００％）
工程２：（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−アセトキシ−１ーアジドインダンの合成
工程１で得た（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジド−２−メタンスルフォニルオキシインダン（２５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、酢酸（３００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を、１００℃にて１時間加熱攪拌した。冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。濃縮残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／８（ｖ／ｖ））を用いて精製し、淡黄色油状の（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−アセトキシ−１−アジドインダン（４２ｍｇ、１９．４％）を得た。
【００３０】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
参考例１（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオールの合成：
実施例４で得た（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジドインダン−２−オール（５５０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をエタノ−ル（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加えて２時間水素化を行った。触媒を濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮し、（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオール（４６０ｍｇ、９８．３％）を無色プリズム状結晶として得た。
【００３１】
ｍｐ：１１６−１１７℃
［α］_D ³⁰ −６１．０８゜（ｃ＝０．３，ＣＨＣｌ₃）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν＝３３４２，３２９０ｃｍ^ー1
¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｂｒｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ），４．３９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５０，３．０５Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，５．５０Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，３．０６Ｈｚ），２．２２（ｂｒｓ，３ＨＤ₂Ｏ交換）
実施例６（＋）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）インダンの合成：
実施例３と同様にして、実施例２で得た（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオールから（＋）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）インダン（８０．８％）を得た。
【００３２】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
ｍｐ：１３４−１３５℃
［α］_D ³⁰ ＋４２．７２゜（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ₃）
実施例７（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアジドインダンー２ーオールの合成：
実施例４と同様にして、実施例６で得た（＋）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）インダンから（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアジドインダンー２ーオール（９６．７％）を得た。
【００３３】
［α］_D ² ₈−８５．１９゜（ｃ＝１．６，ＣＨＣｌ₃）
実施例８（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−アセトキシ−１ーアジドインダンの合成：
工程１：（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１ーアジド−２−メタンスルフォニルオキシインダンの合成
実施例４と同様にして、実施例２で得た（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオールから（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１ーアジド−２−メタンスルフォニルオキシインダン（８９．４％）を無色針状結晶として得た。
【００３４】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
ｍｐ：７１．５−７２．０℃
［α］_D ³⁰ −６９．０６゜（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ₃）
工程２：（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−アセトキシ−１ーアジドインダンの合成
工程１で得た（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１ーアジド−２−メタンスルフォニルオキシインダン（７５９ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム（２．８８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２５ｍｌ）の混合物を２０時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／８（ｖ／ｖ））を用いて精製し、淡黄色油状の（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−アセトキシ−１−アジドインダン（４１５ｍｇ、６３．７％）を得た。
【００３５】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
［α］_D ³⁰ −２５．５４゜（ｃ＝１．５，ＣＨＣｌ₃）
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２１０２，１７４２ｃｍ^ー1
¹ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．２７−７．３８（ｍ，３Ｈ），５．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，６．７２Ｈｚ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，５．５０Ｈｚ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ⁺−４２），４３（１００％）
参考例２（＋）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオールの合成：
参考例１と同様にして、実施例８で得た（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアジドインダン−２−オールから（＋）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオール（９４．０％）を得た。
【００３６】
ｍｐ：１１４−１１６℃
［α］_D ³⁰ ＋６３．６９゜（ｃ＝０．８，ＣＨＣｌ₃）[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
  The present inventionTrans-1-azidoindan-2-olAnd cis-1-azidoindan-2-olManufacturing methodAbout. These compounds are useful as synthesis intermediates of various physiologically active substances including HIV-1 protease inhibitors, and also as synthesis intermediates of chiral ligands used in asymmetric synthesis. Useful.
[0002]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a compound useful as a synthetic intermediate for various physiologically active substances.
[0003]
[Means for Solving the Problems]
  The invention claimed in the present application is as follows.
(1) Indene represented by formula (IV) is bromohydrinized by a method of allowing N-bromosuccinimide to act in aqueous tetrahydrofuran, and the resulting bromohydrin represented by formula (V) is converted into lithium hydroxide, water Ring closure is carried out by the action of a base selected from the group of hydroxides consisting of sodium oxide and potassium hydroxide, and the resulting epoxide represented by the formula (VI) is dissolved in aqueous alcohol in the presence of ammonium chloride. A process for producing trans-1-azidoindan-2-ol represented by the formula (Ia), wherein sodium iodide is allowed to act.
[0004]
[Chemical Formula 3]
[0005]
(2) An optically active compound represented by formula ((+)-(Ia)) or formula ((-)-(Ia)) is mixed with methane chloride in the presence of a base selected from the group consisting of pyridine and triethylamine. A sulfonic acid ester is formed by the action of sulfonyl or p-toluenesulfonyl chloride, and the resulting optically active compound represented by the formula ((+)-(Id)) or ((-)-(Id)) is added to a crown compound. By reacting with cesium acetate in the presence of, or by reacting with acetic acid-cesium fluoride in dimethylformamide, the formula ((+)-(IIb)) or ((-)-(IIb)) Or an optically active compound represented by the formula ((+)-(Ia)) or formula ((-)-(Ia)) and a benzoic acid or phenyl group A benzoic acid substituted with an alkyl, alkoxyl, halogeno, or nitro group can be An optically active compound represented by the formula ((-)-(IIc)) or ((+)-(IIc)) is obtained by Mitsunobu reaction in which tin and azodicarboxylic acid diester are allowed to react. An optically active compound represented by the formula ((+)-(IIa)) or ((-)-(IIa)) is obtained by hydrolysis or alcoholysis below.CisA method for producing -1-azidoindan-2-ol.
[0006]
[Formula 4]
[0008]
  In the present inventionThus, the compound produced isIt is a useful compound that can be widely used as a synthetic intermediate for various physiologically active substances. For example, (−)-(1S, 2R) -cis-1-aminoindan-2-ol derived from a compound of the present invention is an L-under development as an HIV-1 protease inhibitor (AIDS therapeutic). 735, 524, L-754, 394, etc. are useful as key intermediates (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 4096.). Further, the compound of the present invention is very useful as an intermediate for synthesizing a chiral ligand used in asymmetric synthesis. For example, the above-described (−)-(1S, 2R) -cis-1-aminoindan-2 Many examples have been reported in which asymmetric synthesis was performed using ol as a chiral ligand (Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2195, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7619, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 301.). .
[0009]
  Trans-1-azidoindan-2-ol of the present invention ( Ia )And cis-1-azidoindan-2-ol( IIa Or (IIb )Can be produced according to the following reaction steps.
[0010]
[Chemical formula 5]
[0011]
The compound represented by the formula (Ia) of the present invention can be synthesized in three steps using indene (IV) as a starting material. That is, bromohydrin (V) is obtained by bromohydrinating indene (IV). Examples of the method for bromohydrin include a method in which N-bromosuccinimide is allowed to act in aqueous tetrahydrofuran. Next, the bromohydrin (V) is subjected to ring closure by allowing a base to act to obtain an epoxide (VI). Representative examples of the base include hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide. Finally, trans-1-azidoindan-2-ol (Ia) can be obtained by allowing an azide to act on epoxide (VI). Examples of the azidation method include a method of reacting with sodium azide in the presence of ammonium chloride in aqueous alcohol.
[0012]
The compound represented by the formula ((-)-Ib) is obtained by optical resolution of the compound represented by the formula (Ia) by transesterification with a fatty acid vinyl using a lipase ((- ) -Ib) and ((+)-Ia) can be obtained by separation using a method such as silica gel column chromatography. As the lipase, commercially available lipases shown in the following table can be used.
[0013]
[Table 1]
In addition to these, any lipase capable of producing a lipase having transesterification ability can be used regardless of its type. Examples of such microorganisms include
The genus Pseudomonus,
The genus Chromobacterium,
Arthrobacter genus,
Acromobacter genus,
Genus Alcaligenes,
Aspergilius genus,
Candida genus,
Mucor genus,
Rhizopus genus,
And the like. Among these, those derived from the genus Pseudomonas are particularly preferable.
[0014]
Examples of the fatty acid vinyl include vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl caproate, and vinyl laurate. The fatty acid vinyl can be used in an amount of 0.1 to 50 equivalents, preferably 0.5 to 10 equivalents based on the substrate.
Typical examples of the reaction solvent include hydrocarbon solvents such as heptane and hexane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, and ether solvents such as diethyl ether, t-butylmethyl ether, and tetrahydrofuran. However, any organic solvent that does not inhibit lipase activity can be used widely.
[0015]
The reaction temperature is suitably 10 to 100 ° C., particularly preferably 20 to 50 ° C.
The reaction time is 1 to 300 hours, preferably 10 to 100 hours.
In addition, the compound represented by the formula ((-)-Ib) can be easily led to the compound represented by the formula ((-)-Ia) by hydrolysis or alcoholysis under basic conditions. . Examples of the base used for hydrolysis include hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. As a representative method for the decomposition of alcohol, for example, a method such as potassium carbonate-methanol can be mentioned.
[0016]
The compound represented by the formula ((+)-Ia) is represented by the formula ((+)-IIb) or the formula ((-)-IIc) in which the hydroxyl group is sterically inverted in a short process by a method known in the literature. Can be converted to compounds. Specifically, ((+)-Ia) is reacted with methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, etc. in the presence of a base such as pyridine and triethylamine to form a sulfonate ester to give the formula ((+ ) -Id), and then reacted with cesium acetate in the presence of a crown compound such as 18-crown-6 to obtain a compound represented by the formula ((+)-IIb). (Chem. Lett., 1984, 1555.). You may make it react with an acetic acid-cesium fluoride in dimethylformamide instead of a cesium acetate.
[0017]
Further, the compound represented by the formula ((−) − IIc) can be obtained by Mitsunobu reaction in which triphenylphosphine, benzoic acid, and azodicarboxylic acid diester are allowed to act on ((+) − Ia) (Synthesis, 1981). , 1.). Examples of benzoic acids used in the reaction include benzoic acid and benzoic acid in which a phenyl group is substituted with an alkyl group, an alkoxyl group, a halogeno group, a nitro group, or the like. Examples of the ester group of azodicarboxylic acid diester include methyl, ethyl, isopropyl, benzyl ester and the like.
[0018]
The compound represented by the formula ((+)-IIb) or the formula ((-)-IIc) is a compound represented by the formula ((+)-IIa) by hydrolysis or alcoholysis under basic conditions. Can be easily guided to. Examples of the base used for hydrolysis include hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. As a representative method for the decomposition of alcohol, for example, a method such as potassium carbonate-methanol can be mentioned.
[0019]
Similarly, a compound represented by the formula ((-)-IIa) can be derived from a compound represented by the formula ((-)-Ia).
By the above operation, a trans-1-azidoindan-2-ol derivative and a cis-1-azidoindan-2-ol derivative can be efficiently produced.
[0020]
The compounds represented by the formula ((+)-IIa) and the formula ((-)-IIa) obtained as described above are obtained by reducing the azide group to an amino group by a known method. ) And the compound represented by the formula ((+)-III). Examples of the reduction method include a method by catalytic hydrogenation using a metal catalyst such as palladium or platinum, or a method using a metal hydrogen complex compound such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride.
[0021]
【The invention's effect】
The trans-1-azidoindan-2-ol derivative and cis-1-azidoindan-2-ol derivative of the present invention are useful compounds as synthetic intermediates for various physiologically active substances. For example, this compound is useful as a key intermediate of L-735,524, L-754,394, etc. being developed as an HIV-1 protease inhibitor (AIDS therapeutic agent) (-)-(1S, 2R ) -Cis-1-aminoindan-2-ol. The compounds of the present invention are also very useful as intermediates for the synthesis of chiral ligands used in asymmetric synthesis.
[0022]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a reference example demonstrate this invention further in detail, this invention is not restrict | limited by these examples.
Example 1 Synthesis of (±) -trans-1-azidoindan-2-ol:
Step 1: Synthesis of (±) -trans-2-bromoindan-1-ol
Indene (11.6 g, 0.1 mol) was dissolved in 50% aqueous tetrahydrofuran (200 ml), N-bromosuccinimide (19.58 g, 0.11 mol) was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed successively with 5% aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was recrystallized from ethanol to obtain (±) -trans-2-bromoindan-1-ol (17.45 g, 82.3%) as colorless needle crystals.
[0023]
mp: 130-131 ° C
Step 2: Synthesis of (±) -epoxyindane
(±) -Trans-2-bromoindan-1-ol (6.36 g, 30 mmol) obtained in step 1 was dissolved in ether (100 ml), and powdered sodium hydroxide (3.0 g, 75 mmol) was dissolved. And stirred at room temperature for 4 hours. Water (40 ml) was added to the reaction mixture to separate the organic phase, and the aqueous phase was extracted with ether. The organic phases were combined, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Filtration and concentration under reduced pressure gave crude (±) -epoxyindane (3.56 g, 89.9%).
Step 3: Synthesis of (±) -trans-1-azidoindan-2-ol
(±) -Epoxyindane obtained in Step 2 (3.56 g, 27.0 mmol), ammonium chloride (2.25 g, 42 mmol), sodium azide (2.73 g, 42 mmol), 80% aqueous ethanol (90 ml) ) Was heated to reflux for 2 hours. After cooling, water (30 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/5 (v / v)) to obtain (±) -trans-1-azidoindan-2-ol (4.39 g, 93.0%). )
[0024]
mp: ~ 30 ° C
IR (film): ν = 3348, 2098 cm^{ー 1}
¹H-NMR (CDCl_Three): Δ = 7.37 (d, 1H, J = 6.71 Hz), 7.23-7.33 (m, 3H), 4.70 (d, 1H, J = 4.88 Hz), 4.47 -4.53 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H, J = 15.87, 6.71 Hz), 2.87 (dd, 1H, J = 15.87, 6.11 Hz), 2. 19 (brs, 1H)
MS: m / z = 175 (M⁺), 91 (100%)
Example 2 Synthesis of (+)-trans-1-azidoindan-2-ol and (−)-trans-1-azidoindan-2-ol:
The (±) -trans-1-azidoindan-2-ol (4.35 g, 24.9 mmol) obtained in Example 1 was dissolved in tert-butyl methyl ether (150 ml), and vinyl acetate (13.6 ml, 147. 5 mmol) and lipase PS (Amano Pharmaceutical, 250 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 55 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/8 → 1/4 (v / v)) to give colorless oil (-)-(1R, 2R) -trans-2-acetoxy- 1-azidoindan (2.62 g, 48.6%) and (+)-(1S, 2S) -trans-1-azidoindan-2-ol (2.09 g, 48.1%) were obtained.
[0025]
(−)-(1R, 2R) -trans-2-acetoxy-1-azidoindane: [α]_D ²⁹  −91.6 ° (c = 2.6, CHCl_Three)
IR (film): ν = 21022, 1745 cm^{ー 1}
¹H-NMR (CDCl_Three): Δ = 7.39 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 4.88 Hz), 5.35 (Ddd, 1H, J = 6.71, 4.88, 4.27 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 4.27 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 4.27 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 16.48, 6.71 Hz), 2.89 (dd, 1H, J = 16.48, 4.27 Hz), 2.09 (s, 3H)
MS: m / z = 175 (M⁺-42), 43 (100%)
The optical purity of this product was measured by HPLC using an optical isomer separation column (CHIRALCELOD, isopropanol / hexane = 5/95) and found to be 98.4% ee.
(+)-(1S, 2S) -trans-1-azidoindan-2-ol:
[Α]_D ³⁰  + 78.3 ° (c = 1.9, CHCl_Three)
IR (film): ν = 3364, 2096 cm^{ー 1}
¹H-NMR (CDCl_Three): Δ = 7.37 (d, 1H, J = 6.71 Hz), 7.23-7.33 (m, 3H), 4.70 (d, 1H, J = 4.89 Hz), 4.47 −4.54 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H, J = 15.87, 6.71 Hz), 2.88 (dd, 1H, J = 15.87, 6.11 Hz), 2. 18 (brs, 1H)
MS: m / z = 175 (M⁺), 91 (100%)
The optical purity of this product was measured by HPLC using an optical isomer separation column (CHIRALCELOD, isopropanol / hexane = 5/95) and found to be 99% ee or more.
(-)-(1R, 2R) -trans-2-acetoxy-1-azidoindane (3.93 g, 18.1 mmol) was dissolved in methanol (100 ml) and potassium carbonate (7.51 g, 54.4 mmol) was dissolved. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (30 ml) was added to the concentrated residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/4 (v / v)) to give colorless oily (−)-(1R, 2R) -trans-1-azidoindan-2-ol ( 3.08 g, 97.2%).
[0026]
The optical purity of this product was measured by HPLC using an optical isomer separation column (CHIRALCELOD, isopropanol / hexane = 5/95) and found to be 98.2% ee.
[Α]_D ³⁰  -77.9 ° (c = 2.8, CHCl_Three)
Example 3 Synthesis of (-)-(1S, 2R) -cis-1-azido-2- (4-nitrobenzoyloxy) indane:
(+)-(1S, 2S) -trans-1-azidoindan-2-ol obtained in Example 2 (1.91 g, 11.2 mmol), 4-nitrobenzoic acid (3.74 g, 22.4 mmol), Triphenylphosphine (5.89 g, 22.4 mmol) (dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran) and diethyl azodicarboxylate (3.91 g, 22.4 mmol) (dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran) at 0 ° C. in a mixture of tetrahydrofuran (20 ml). ) Was simultaneously added dropwise over 20 minutes and stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/8 (v / v)) to obtain (-)-(1S, 2R) -cis-1-azide- 2- (4-Nitrobenzoyloxy) indane (2.71 g, 74.6%) was obtained as colorless prismatic crystals.
[0027]
When the optical purity of this product was measured by HPLC using an optical isomer separation column (CHIRALCELOD, isopropanol / hexane = 1/9), it was found to be 99% ee or more.
mp: 133.5-134.0 ° C
[Α]_D ³¹  −42.87 ° (c = 0.9, CHCl_Three)
IR (Nujol): ν = 2086, 1720, 1524, 1350 cm^{ー 1}
¹H-NMR (CDCl_Three): Δ = 8.29 (d, 2H, J = 9.15 Hz), 8.25 (d, 2H, J = 9.16 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 7 .32-7.42 (m, 3H), 5.80 (dt, 1H, J = 6.71, 5, 50 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 6.11 Hz), 3.40 ( dd, 1H, J = 16.48, 6.72 Hz), 3.30 (dd, 1H, J = 16.48, 5.50 Hz) MS: m / z = 282 (M⁺-42), 150 (100%)
Example 4 Synthesis of (+)-(1S, 2R) -cis-1-azidoindan-2-ol:
(-)-(1S, 2R) -cis- obtained in Example 3 in a methanol solution of sodium methoxide prepared by adding sodium metal (230 mg, 10 mg atom) to methanol (20 ml). 1-azido-2- (4-nitrobenzoyloxy) indane (1.086 g, 3.35 mmol) (dissolved in 15 ml of methylene chloride) was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated brine (20 ml) was added to the concentrated residue, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/6 (v / v)) to give colorless oily (+)-(1S, 2R) -cis-1-azidoindan-2-ol ( 565 mg, 96.4%).
[0028]
The optical purity of this product was measured by HPLC using an optical isomer separation column (CHIRALCELOD, isopropanol / hexane = 5/95) and found to be 99% ee or more.
[Α]_D ²⁷  + 85.85 ° (c = 2.0, CHCl_Three)
IR (film): ν = 3394, 2102 cm^{ー 1}
¹H-NMR (CDCl_Three): Δ = 7.25-7.43 (m, 4H), 4.79 (d, 1H, J = 5.49 Hz), 4.55 to 4.65 (m, 1H), 3.17 (dd , 1H, J = 15.93, 6.32 Hz), 2.95 (dd, 1H, J = 15.93, 6.04 Hz), 2.36 (d, 1H, J = 7.97 Hz)
MS: m / z = 175 (M⁺), 130 (100%)
Example 5 Synthesis of (+)-(1S, 2R) -cis-2-acetoxy-1-azidoindane:
Step 1: Synthesis of (+)-(1S, 2S) -trans-1-azido-2-methanesulfonyloxyindane
(+)-(1S, 2S) -trans-1-azidoindan-2-ol (1.07 g, 6.1 mmol) obtained in Example 2 was dissolved in 20 ml of methylene chloride, and triethylamine (1. 7 ml, 12.2 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.71 ml, 9.2 mmol) were added dropwise and stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was diluted with methylene chloride, and then washed successively with 5% hydrochloric acid, 5% aqueous sodium bicarbonate, and saturated brine. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/6 (v / v)), and the obtained crystals were further recrystallized from benzene-hexane (+)-(1S, 2S). -Trans-1-azido-2-methanesulfonyloxyindane (1.46 g, 94.5%) was obtained as colorless needle crystals.
[0029]
When the optical purity of this product was measured by HPLC using an optical isomer separation column (CHIRALCELOD, isopropanol / hexane = 1/9), it was found to be 99% ee or more.
mp: 73-74 ° C
[Α]_D ³¹  + 71.84 ° (c = 1.0, CHCl_Three)
IR (Nujol): ν = 2098, 1332 cm^{ー 1}
¹H-NMR (CDCl_Three): Δ = 7.40 (d, 1H, J = 6.71 Hz), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 5.19 (Ddd, 1H, J = 6.72, 5.49, 4.88 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 4.88 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 16.48, 6 .72 Hz), 3.17 (dd, 1H, J = 16.48, 5.49 Hz), 3.13 (s, 3H)
MS: m / z = 211 (M⁺-42), 129 (100%)
Step 2: Synthesis of (+)-(1S, 2R) -cis-2-acetoxy-1-azidoindane
(+)-(1S, 2S) -trans-1-azido-2-methanesulfonyloxyindane (253 mg, 1 mmol), cesium fluoride (760 mg, 5 mmol), acetic acid (300 mg, 5 mmol), dimethylformamide obtained in step 1 10 ml of the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 5% aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/8 (v / v)) to give (+)-(1S, 2R) -cis-2-acetoxy-1- Azidoindane (42 mg, 19.4%) was obtained.
[0030]
When the optical purity of this product was measured by HPLC using an optical isomer separation column (CHIRALCELOD, isopropanol / hexane = 1/9), it was found to be 99% ee or more.
Reference Example 1 Synthesis of (−)-(1S, 2R) -cis-1-aminoindan-2-ol:
(+)-(1S, 2R) -cis-1-azidoindan-2-ol (550 mg, 3.14 mmol) obtained in Example 4 was dissolved in ethanol (15 ml) and 10% palladium-carbon (30 mg) was dissolved. And hydrogenation was carried out for 2 hours. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain (−)-(1S, 2R) -cis-1-aminoindan-2-ol (460 mg, 98.3%) as colorless prismatic crystals.
[0031]
mp: 116-117 ° C
[Α]_D ³⁰  −61.08 ° (c = 0.3, CHCl_Three)
IR (Nujol): ν = 3342,3290 cm^{ー 1}
¹H-NMR (CDCl_Three): Δ = 7.29-7.33 (m, 1H), 7.24 (brd, 3H, J = 2.45 Hz), 4.39 (dt, 1H, J = 5.50, 3.05 Hz) , 4.34 (d, 1H, J = 5.49 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 16.48, 5.50 Hz), 2.95 (dd, 1H, J = 16.48, 3 .06 Hz), 2.22 (brs, 3HD)₂O exchange)
Example 6 Synthesis of (+)-(1R, 2S) -cis-1-azido-2- (4-nitrobenzoyloxy) indane:
In the same manner as in Example 3, from (−)-(1R, 2R) -trans-1-azidoindan-2-ol obtained in Example 2 to (+)-(1R, 2S) -cis-1-azido-2 -(4-Nitrobenzoyloxy) indane (80.8%) was obtained.
[0032]
When the optical purity of this product was measured by HPLC using an optical isomer separation column (CHIRALCELOD, isopropanol / hexane = 1/9), it was found to be 99% ee or more.
mp: 134-135 ° C
[Α]_D ³⁰  + 42.72 ° (c = 1.1, CHCl_Three)
Example 7 Synthesis of (-)-(1R, 2S) -cis-1-azidoindan-2-ol:
In the same manner as in Example 4, from (+)-(1R, 2S) -cis-1-azido-2- (4-nitrobenzoyloxy) indane obtained in Example 6 to (-)-(1R, 2S)- Cis-1-azidoindan-2-ol (96.7%) was obtained.
[0033]
[Α]_D ² ₈−85.19 ° (c = 1.6, CHCl_Three)
Example 8 Synthesis of (−)-(1R, 2S) -cis-2-acetoxy-1-azidoindane:
Step 1: Synthesis of (−)-(1R, 2R) -trans-1-azido-2-methanesulfonyloxyindane
In the same manner as in Example 4, from (−)-(1R, 2R) -trans-1-azidoindan-2-ol obtained in Example 2 to (−)-(1R, 2R) -trans-1-azido-2 -Methanesulfonyloxyindane (89.4%) was obtained as colorless needle crystals.
[0034]
When the optical purity of this product was measured by HPLC using an optical isomer separation column (CHIRALCELOD, isopropanol / hexane = 1/9), it was found to be 99% ee or more.
mp: 71.5-72.0 ° C
[Α]_D ³⁰  -69.06 ° (c = 1.1, CHCl_Three)
Step 2: Synthesis of (−)-(1R, 2S) -cis-2-acetoxy-1-azidoindane
(−)-(1R, 2R) -trans-1-azido-2-methanesulfonyloxyindane (759 mg, 13 mmol), cesium acetate (2.88 g, 15 mmol), 18-crown-6 (1. A mixture of 32 g, 3 mmol) and toluene (25 ml) was heated to reflux for 20 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/8 (v / v)) to give (−)-(1R, 2S) -cis-2-acetoxy-1-azidoindane as a pale yellow oil. (415 mg, 63.7%) was obtained.
[0035]
When the optical purity of this product was measured by HPLC using an optical isomer separation column (CHIRALCELOD, isopropanol / hexane = 1/9), it was found to be 99% ee or more.
[Α]_D ³⁰  -25.54 ° (c = 1.5, CHCl_Three)
IR (film): ν = 21022, 1742 cm^{ー 1}
¹H-NMR (CDCl_Three): Δ = 7.40 (d, 1H, J = 7.33 Hz), 7.27-7.38 (m, 3H), 5.53 (q, 1H, J = 6.11 Hz), 4.87 (D, 1H, J = 5.49 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 16.48, 6.72 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 16.48, 5.50 Hz), 2.15 (s, 3H)
MS: m / z = 175 (M⁺-42), 43 (100%)
Reference Example 2 Synthesis of (+)-(1R, 2S) -cis-1-aminoindan-2-ol:
In the same manner as in Reference Example 1, from (−)-(1R, 2S) -cis-1-azidoindan-2-ol obtained in Example 8 to (+)-(1R, 2S) -cis-1-aminoindan 2-ol (94.0%) was obtained.
[0036]
mp: 114-116 ° C
[Α]_D ³⁰  + 63.69 ° (c = 0.8, CHCl_Three)

Claims

The indene represented by the formula (IV) is converted to bromohydrin by a method of allowing N-bromosuccinimide to act in aqueous tetrahydrofuran, and the resulting bromohydrin represented by the formula (V) is converted into lithium hydroxide, sodium hydroxide, Ring closure is carried out by the action of a base selected from the group of hydroxides consisting of potassium hydroxide, and the resulting epoxide of formula (VI) is reacted with sodium azide in the presence of ammonium chloride in aqueous alcohol. A process for producing trans-1-azidoindan-2-ol represented by the formula (Ia), which comprises:

An optically active compound represented by formula ((+)-(Ia)) or formula ((-)-(Ia)) is reacted with methanesulfonyl chloride or chloride in the presence of a base selected from the group consisting of pyridine and triethylamine. In the presence of a crown compound, an optically active compound represented by the formula ((+)-(Id)) or ((-)-(Id)) obtained by reacting p-toluenesulfonyl with a sulfonic acid ester is obtained. It is represented by the formula ((+)-(IIb)) or ((-)-(IIb)) by reacting with cesium acetate or reacting with acetic acid-cesium fluoride in dimethylformamide. An optically active compound is obtained, or an optically active compound represented by the formula ((+)-(Ia)) or the formula ((-)-(Ia)) and benzoic acid or a phenyl group, an alkyl group, an alkoxyl Benzoic acid substituted with a benzoyl group, halogeno group or nitro group An optically active compound represented by the formula ((−)-(IIc)) or ((+)-(IIc)) is obtained by Mitsunobu reaction in which a boric acid diester is allowed to act. Alternatively, cis -1-azidoindan-2-is characterized in that an optically active compound represented by the formula ((+)-(IIa)) or ((-)-(IIa)) is obtained by alcoholysis. Manufacturing method of oars.