JP3916791B2 - インドロカルバゾールの製造方法 - Google Patents
インドロカルバゾールの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3916791B2 JP3916791B2 JP05249899A JP5249899A JP3916791B2 JP 3916791 B2 JP3916791 B2 JP 3916791B2 JP 05249899 A JP05249899 A JP 05249899A JP 5249899 A JP5249899 A JP 5249899A JP 3916791 B2 JP3916791 B2 JP 3916791B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- indolocarbazole
- formula
- reaction
- synthesis
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、インドロカルバゾールの製造方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、生理活性を有するアルカロイドの合成法として有用な、温和な条件で再現性良く、効率的にインドロカルバゾールを製造することのできる新しい方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題課題】
次式（１）
【０００３】
【化3】
【０００４】
で表わされる化合物Ｋ２５２ａはインドロカルバゾール骨格を有するアルカロイドとして、次式（２）
【０００５】
【化4】
【０００６】
で表わされるstaurosporine とともに強力なプロテインキナーゼＣ阻害活性を有することが知られている。
【０００７】
たとえばこれら物質にみられるように、アルカロイド等としてインドロカルバゾール骨格を有する化合物がその生理活性の点からも注目されているが、その合成は必ずしも容易でないのが実情である。
【０００８】
たとえば前記のＫ２５２ａ（１）は、アグリコン部の２つのインドール窒素原子が糖部分と環状のグリコシドを形成していることから、それらのグリコシル結合の生成における、アグリコン部のラクタムと糖部分の位置異性の制御が合成上の最大の問題となっている。実際、Woodらや、Ｄanishefskyらによりそれぞれ（１）、（２）の全合成が達成されたが、いずれもこの問題の克服には至っていない。
【０００９】
位置異性体の副生を伴うことなくＫ２５２ａを合成するには、２つのグリコシル結合を段階的かつ位置選択的に形成させる必要がある。
【００１０】
そこで問題となるのが、このような位置選択性を実現するために、いかにしてインドロカルバゾール骨格を構築するのかの点である。
【００１１】
この出願の発明者によっても様々なアプローチとして検討されてきたが、より温和な条件でしかも高い合成選択性として効率的にインドロカルバゾール骨格を構築することには成功していなかった。そして、このインドロカルバゾール骨格の構築法の検討においては、前記Ｋ２５２ａ（１）に限られることなしに、より広範な化合物の合成に適用可能とされる一般法を確立することが大きな命題であった。
【００１２】
この出願の発明は、以上のとおりの背景を踏まえてなされたものであり、アルカロイド等のインドロカルバゾール骨格を有する化合物のできるだけ簡便で、かつ効率のよい合成方法として、インドロカルバゾール骨格の新しい構築法による製造方法を提供することを課題としている。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、
次式
【００１４】
【化5】
【００１５】
（式中のＭＯＭはメトキシメチル基を示す）
で表わされる２−ブロモインドール化合物のトリプタミンとの縮合によるアミド化合物の合成と、アシルインドールへの酸化反応と窒素原子のアセチル化、次いで閉環脱水反応と光反応および脱ＨＢｒ反応を経由して次式
【００１６】
【化6】
【００１７】
（式中のＭＯＭは前記のものを、Ａｃはアセチル基を示す）
で表わされる化合物を製造することを特徴とするインドロカルバゾールの製造方法を提供する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は、以上のとおりの特徴を有するものであるが以下にその実施の形態について説明する。
【００１９】
この出願の発明の製造方法においては、
１）２−ブロモインドール化合物のトリプタミンとの縮合によるアミド化合物の合成
２）アシルインドールへの酸化反応
３）窒素原子のアセチル化
４）閉環脱水反応
５）光反応（閉環）
６）脱ＨＢｒ反応
の反応工程を含むことを必須としている。そして、この反応工程は、次に説明する合成例１に従うものである。
【００２０】
そして、この出願の発明では、後述の合成例２に従ってインドロカルバゾール（＋）−Ｋ２５２ａを合成することができる。
（合成例１）
次の反応式に従って、インドロカルバゾール（１９）化合物を合成した。
【００２１】
【化7】
【００２２】
すなわち、インドール酢酸から容易に誘導可能な２−ブロモインドール（１５）とトリプタミンとの縮合によりアミド（１６）を得た。このアミド（１６）のＤＤＱによるアルキルインドールからアシルインドールへの酸化（J.Org.Chem 1977．42,1213）は位置選択的に進行し、続いてインドールとアミドの窒素原子のアセチル化により活性化された中間体（１７）を得た。モレキュラーシーブスと触媒量のＤＢＵで閉環脱水反応が容易に進行しビスインドール（１８）を得た。閉環反応は可視光（自然太陽光またはハロゲンランプ）による光反応とそれに続く脱ＨＢｒ反応でほぼ定量的に進行しインドロカルバソール（１９）を得た。これは光反応により同旋的に閉環し、水素原子と臭素原子がantiperiplanarの位置関係になるために臭化水素の脱離による芳香環化反応が容易に進行するためである。こうして、３−インドール酢酸を原料として８段階でインドロカルバゾール（１９）が合成でき、穏やかな条件で効率的なインドロカルバゾール骨格の構築法を開発することができた。
（合成例２）
合成例１の方法を利用して、Ｋ２５２ａを次の反応式に従って合成した。
【００２３】
【化8】
【００２４】
２−ブロモインドール酢酸アリルエステルとリボシルクロリド（１１）とのグリコシル化反応は立体選択的に進行（収率９７％）し化合物（２０）が得られた。この化合物（２０）から合成例１のインドロカルバゾール骨格構築法を利用することで、収率４６％で、位置異性をコントロールした合成のための重要鍵中間体であるインドロカルバゾール（２１）がアノマー位の異性化を伴うことなく得られた。これを一級アルコールの選択的ヨウ素化を経て、フェニルセレニドへと変換した後、ＭＣＰＢＡによる酸化後のセレノキシド脱離によりエノールエーテル（２２）とした。第二の鍵反応である環状グリコシル化反応について種々検討したこところ、ヨウ化カリウム−ヨウ素を用いる方法が最も良い収率で化合物（２３）を与えた。続いて脱ヨウ素化を行い、脱アセチル化および酸化によりケトン（２４）を得た。
【００２５】
最後に、糖部分のケトンに対して立体選択的に一炭素ユニットを導入した。ケトン体（２４）の青酸−ピリジンによるシアノヒドリン形成は完全に立体選択的に起こり、化合物（２５）を得た。塩酸−ギ酸によりニトリルをアミドとしたのちアルカリ加水分解、カルボン酸をジアゾメタンでメチルエステルとして（＋）−Ｋ２５２ａを得た。このものは、天然の（＋）−Ｋ２５２ａと各種スペクトルデータが完全に一致した。こうして、インドロカルバゾール骨格を介しての環状グリコシド構造の立体化学と上部ラクタムとの位置異性を完全に制御した（＋）−Ｋ２５２ａの全合成を完了した。
【００２６】
【発明の効果】
以上詳しく説明したように、この出願の発明によって、温和な条件で、再現性良く、効率的にインドロカルバゾール骨格の構築が可能とされる。
【００２７】
この発明の方法は、一般的方法として広く応用可能とされるばかりか、効率的なインドロカルバゾール（＋）−Ｋ２５２ａの全合成が実現される。
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、インドロカルバゾールの製造方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、生理活性を有するアルカロイドの合成法として有用な、温和な条件で再現性良く、効率的にインドロカルバゾールを製造することのできる新しい方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題課題】
次式（１）
【０００３】
【化3】
で表わされる化合物Ｋ２５２ａはインドロカルバゾール骨格を有するアルカロイドとして、次式（２）
【０００５】
【化4】
で表わされるstaurosporine とともに強力なプロテインキナーゼＣ阻害活性を有することが知られている。
【０００７】
たとえばこれら物質にみられるように、アルカロイド等としてインドロカルバゾール骨格を有する化合物がその生理活性の点からも注目されているが、その合成は必ずしも容易でないのが実情である。
【０００８】
たとえば前記のＫ２５２ａ（１）は、アグリコン部の２つのインドール窒素原子が糖部分と環状のグリコシドを形成していることから、それらのグリコシル結合の生成における、アグリコン部のラクタムと糖部分の位置異性の制御が合成上の最大の問題となっている。実際、Woodらや、Ｄanishefskyらによりそれぞれ（１）、（２）の全合成が達成されたが、いずれもこの問題の克服には至っていない。
【０００９】
位置異性体の副生を伴うことなくＫ２５２ａを合成するには、２つのグリコシル結合を段階的かつ位置選択的に形成させる必要がある。
【００１０】
そこで問題となるのが、このような位置選択性を実現するために、いかにしてインドロカルバゾール骨格を構築するのかの点である。
【００１１】
この出願の発明者によっても様々なアプローチとして検討されてきたが、より温和な条件でしかも高い合成選択性として効率的にインドロカルバゾール骨格を構築することには成功していなかった。そして、このインドロカルバゾール骨格の構築法の検討においては、前記Ｋ２５２ａ（１）に限られることなしに、より広範な化合物の合成に適用可能とされる一般法を確立することが大きな命題であった。
【００１２】
この出願の発明は、以上のとおりの背景を踏まえてなされたものであり、アルカロイド等のインドロカルバゾール骨格を有する化合物のできるだけ簡便で、かつ効率のよい合成方法として、インドロカルバゾール骨格の新しい構築法による製造方法を提供することを課題としている。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、
次式
【００１４】
【化5】
（式中のＭＯＭはメトキシメチル基を示す）
で表わされる２−ブロモインドール化合物のトリプタミンとの縮合によるアミド化合物の合成と、アシルインドールへの酸化反応と窒素原子のアセチル化、次いで閉環脱水反応と光反応および脱ＨＢｒ反応を経由して次式
【００１６】
【化6】
（式中のＭＯＭは前記のものを、Ａｃはアセチル基を示す）
で表わされる化合物を製造することを特徴とするインドロカルバゾールの製造方法を提供する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は、以上のとおりの特徴を有するものであるが以下にその実施の形態について説明する。
【００１９】
この出願の発明の製造方法においては、
１）２−ブロモインドール化合物のトリプタミンとの縮合によるアミド化合物の合成
２）アシルインドールへの酸化反応
３）窒素原子のアセチル化
４）閉環脱水反応
５）光反応（閉環）
６）脱ＨＢｒ反応
の反応工程を含むことを必須としている。そして、この反応工程は、次に説明する合成例１に従うものである。
【００２０】
そして、この出願の発明では、後述の合成例２に従ってインドロカルバゾール（＋）−Ｋ２５２ａを合成することができる。
（合成例１）
次の反応式に従って、インドロカルバゾール（１９）化合物を合成した。
【００２１】
【化7】
すなわち、インドール酢酸から容易に誘導可能な２−ブロモインドール（１５）とトリプタミンとの縮合によりアミド（１６）を得た。このアミド（１６）のＤＤＱによるアルキルインドールからアシルインドールへの酸化（J.Org.Chem 1977．42,1213）は位置選択的に進行し、続いてインドールとアミドの窒素原子のアセチル化により活性化された中間体（１７）を得た。モレキュラーシーブスと触媒量のＤＢＵで閉環脱水反応が容易に進行しビスインドール（１８）を得た。閉環反応は可視光（自然太陽光またはハロゲンランプ）による光反応とそれに続く脱ＨＢｒ反応でほぼ定量的に進行しインドロカルバソール（１９）を得た。これは光反応により同旋的に閉環し、水素原子と臭素原子がantiperiplanarの位置関係になるために臭化水素の脱離による芳香環化反応が容易に進行するためである。こうして、３−インドール酢酸を原料として８段階でインドロカルバゾール（１９）が合成でき、穏やかな条件で効率的なインドロカルバゾール骨格の構築法を開発することができた。
（合成例２）
合成例１の方法を利用して、Ｋ２５２ａを次の反応式に従って合成した。
【００２３】
【化8】
２−ブロモインドール酢酸アリルエステルとリボシルクロリド（１１）とのグリコシル化反応は立体選択的に進行（収率９７％）し化合物（２０）が得られた。この化合物（２０）から合成例１のインドロカルバゾール骨格構築法を利用することで、収率４６％で、位置異性をコントロールした合成のための重要鍵中間体であるインドロカルバゾール（２１）がアノマー位の異性化を伴うことなく得られた。これを一級アルコールの選択的ヨウ素化を経て、フェニルセレニドへと変換した後、ＭＣＰＢＡによる酸化後のセレノキシド脱離によりエノールエーテル（２２）とした。第二の鍵反応である環状グリコシル化反応について種々検討したこところ、ヨウ化カリウム−ヨウ素を用いる方法が最も良い収率で化合物（２３）を与えた。続いて脱ヨウ素化を行い、脱アセチル化および酸化によりケトン（２４）を得た。
【００２５】
最後に、糖部分のケトンに対して立体選択的に一炭素ユニットを導入した。ケトン体（２４）の青酸−ピリジンによるシアノヒドリン形成は完全に立体選択的に起こり、化合物（２５）を得た。塩酸−ギ酸によりニトリルをアミドとしたのちアルカリ加水分解、カルボン酸をジアゾメタンでメチルエステルとして（＋）−Ｋ２５２ａを得た。このものは、天然の（＋）−Ｋ２５２ａと各種スペクトルデータが完全に一致した。こうして、インドロカルバゾール骨格を介しての環状グリコシド構造の立体化学と上部ラクタムとの位置異性を完全に制御した（＋）−Ｋ２５２ａの全合成を完了した。
【００２６】
【発明の効果】
以上詳しく説明したように、この出願の発明によって、温和な条件で、再現性良く、効率的にインドロカルバゾール骨格の構築が可能とされる。
【００２７】
この発明の方法は、一般的方法として広く応用可能とされるばかりか、効率的なインドロカルバゾール（＋）−Ｋ２５２ａの全合成が実現される。
Claims (1)
- 次式
で表わされる２−ブロモインドール化合物のトリプタミンとの縮合によるアミド化合物の合成と、アシルインドールへの酸化反応と窒素原子のアセチル化、次いで閉環脱水反応と光反応および脱ＨＢｒ反応を経由して次式
で表わされる化合物を製造することを特徴とするインドロカルバゾールの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05249899A JP3916791B2 (ja) | 1999-03-01 | 1999-03-01 | インドロカルバゾールの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05249899A JP3916791B2 (ja) | 1999-03-01 | 1999-03-01 | インドロカルバゾールの製造方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006275816A Division JP4558697B2 (ja) | 2006-10-06 | 2006-10-06 | インドロカルバゾールの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000247976A JP2000247976A (ja) | 2000-09-12 |
| JP3916791B2 true JP3916791B2 (ja) | 2007-05-23 |
Family
ID=12916396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05249899A Expired - Fee Related JP3916791B2 (ja) | 1999-03-01 | 1999-03-01 | インドロカルバゾールの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3916791B2 (ja) |
-
1999
- 1999-03-01 JP JP05249899A patent/JP3916791B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000247976A (ja) | 2000-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Garner et al. | A regiocontrolled synthesis of N7-and N9-guanine nucleosides | |
| Zhang et al. | Syntheses of 2'-deoxypseudouridine, 2'-deoxyformycin B, and 2', 3'-dideoxyformycin B by palladium-mediated glycal-aglycon coupling | |
| Grierson et al. | 2-Cyano Δ3 piperideines—IX: General strategies for the synthesis of corynanthé-strychnos type indole alkaloids | |
| Somei et al. | The chemistry of indoles. XIII. Syntheses of substituted indoles carrying an amino, nitro, methoxycarbonyl, or benzyloxy group at the 4-position and their 1-hydroxy derivatives | |
| Sollogoub et al. | Titanium (IV) promoted rearrangement of 6-deoxy-hex-5-enopyranosides into cyclohexanones | |
| Kaur et al. | Diversity-oriented synthetic approaches for furoindoline: a review | |
| JP3916791B2 (ja) | インドロカルバゾールの製造方法 | |
| Yadav et al. | Unprecedented InCl3-catalyzed formation of cis-fused perhydrofuro [2, 3-b] oxepines | |
| WO2010083722A1 (zh) | 一锅煮方法合成corey内酯的工艺 | |
| Postel et al. | Stereoselective synthesis of α-aminonitriles at non-anomeric positions of monosaccharides | |
| Bonjoch et al. | Synthesis of the octahydroindole core of aeruginosins: a new bicyclic α-amino acid | |
| JP4558697B2 (ja) | インドロカルバゾールの製造方法 | |
| Weisbach et al. | Stereospecific total synthesis of dl-corynantheidine and dl-dihydrocorynantheine | |
| JPH0797391A (ja) | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 | |
| Robins et al. | Nucleic acid related compounds. 9. Synthesis of 6-amino-9-(2-deoxy-D-erythro-pent-1-enofuranosyl) purine, the first 1', 2'-unsaturated purine nucleoside | |
| Gallucci et al. | Preparation of aminosaccharides using ester-imine condensations: syntheses of methyl N-benzoylacosaminide and methyl N-[oxo (phenylmethoxy) acetyl) daunosaminide from (S)-ethyl 3-hydroxybutyrate | |
| Blechert et al. | Proton-induced Diels-Alder reactions of 2-vinylindoles | |
| Sato et al. | Use of 1, 3‐dioxin‐4‐ones and their related compounds in synthesis. Part 28. Asymmetric de mayo reactions using chiral spirocyclic dioxinones | |
| Praly et al. | Stereocontrolled Access to Higher Sugars (Non‐1‐en‐4‐ulopyranosyl Derivatives) and Glycomimetics [3‐(β‐d‐Glycopyranosyl)‐1‐propenes and (3Z)‐4, 8‐Anhydro‐nona‐1, 3‐dienitols] | |
| Santos et al. | A new approach to N-protected staurosporinones | |
| Martín et al. | Carbohydrate Spiro-heterocycles via Radical Chemistry | |
| Cordero-Vargas et al. | Stereodivergent reduction of enelactams embedded in hexahydroindoles. Synthesis of trans-3-substituted-cis-3a-methyloctahydroindoles | |
| JP3446176B2 (ja) | （−）−ビンドリン類の不斉合成方法の改良 | |
| JPS6135193B2 (ja) | ||
| Maeda et al. | Versatile synthon for chirally β-deuterated L-amino acids and synthesis of (3R)-and (3S)-[3-2H1]-l-serine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041019 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041220 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20041220 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050719 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050920 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051122 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060123 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060809 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061006 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061124 |
|
| A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20061129 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070116 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070207 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |