JP3913808B2 - Biodegradable sustained release formulation - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生分解性徐放性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、様々な分野で活性物質の徐放化が注目されている。例えば、室内の空気に清涼感を持たせるための芳香剤や、害虫防除手段として性フェロモンを用いた交信攪乱剤や殺虫剤と組み合わせた誘殺剤などがある。
【０００３】
これらは長期間の効果の持続が必要であり、優れた徐放化の技術が要求される。さらに、最近では生分解性であることが望まれている。
例えば、交信攪乱剤や誘殺剤など農業分野で用いられるものは、使用後回収されることは殆どない。畑などの圃場に放置されているのが現状である。大量に散布したこれらの薬剤を、使用後に回収することは多くの人手を要し、実質的には不可能だからである。また、室内で使用される芳香剤などはゴミとして処分されるが、プラスチック廃棄物は焼却熱が大きく焼却炉を傷めることから埋め立てられるケースも多い。このようなことから、土中に埋蔵された際に微生物により分解され、土壌に残留することがない生分解タイプの徐放性製剤が望まれている。
【０００４】
一方、近年、生分解性を有する各種材料が提案され、一部のものが実用化されている。これらの材料を構成する素材から見ると幾つかに分類され、例えばセルロース系のもの、澱粉添加系のもの、脂肪族ポリエステル系のもの、ポリビニルアルコール系のものなどが例示される。これらは、用途や価格などそれぞれの特徴に応じ利用が図られているが、活性物質の徐放に関しては脂肪族ポリエステル系のものが好適に用いられる。
【０００５】
例えば、使用後圃場に放置されることの多い農業分野では、特開平６−１１６１０３号公報に生分解性脂肪族ポリエステルと活性物質とからなる害生物防徐材が記載されている。また、本出願人は既に、生分解性を有する徐放性フェロモン製剤として、３−ヒドロキシ酪酸を主成分とする重合体を放出制御層として用いた徐放性フェロモン製剤を開発した（特開平５−１６３１１０号公報）。
【０００６】
このように生分解性を有する徐放性製剤は脂肪族ポリエステル系のものが好適に用いられるが、脂肪族ポリエステルはその構造中にあるエステル結合が静電気的結合により分子鎖同士を強固に結びつけ合っているため、活性物質はポリマーセグメントの間隙を拡散することが難しくなり、結果的に脂肪族ポリエステルに対する活性物質の透過は小さいものとなっている。このため、活性物質の蒸散量を多くするためには放出表面積を大きくしなければならなかったり、一定濃度を確保するために多数の徐放性製剤を設置しなければならないなどの問題点があった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の目的は、放出表面積を大きくしたり多数のものを使用することなく、使用中は活性物質を長期間にわたり安定して、かつ任意の放出量で徐放することができ、使用後は土中に埋蔵しても微生物により分解され土壌に残留しない分解性徐放性製剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、活性物質の透過性が小さい脂肪族ポリエステル９９〜１０重量部に、内蔵する活性物質の徐放性を調整するための改質剤を１〜９０重量部混合することにより、活性物質を容易に放出制御でき、上記問題点をことごとく解決できることを見出し本発明を完成した。すなわち、上記目的を達成するため、請求項１の発明は、生分解性徐放性製剤であって、活性物質を液相として容器に封入してなる生分解性徐放性製剤であって、上記活性物質が誘引活性又は芳香活性を有する活性物質であり、脂肪族ポリエステル（ポリ−ε−カプロラクトンを除く）９９〜１０重量部と、上記活性物質に対する４０℃での平衡膨潤率が上記脂肪族ポリエステルよりも高い２重量％以上である改質剤１〜９０重量部とを含む混合物によって上記容器が構成され、該混合物が活性物質の放出を制御するものであることを特徴とする。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明にかかる徐放性製剤の活性物質を保持する混合物（以下この混合物を特に保持用混合物という）としては、脂肪族ポリエステル９９〜１０重量部と、保持する活性物質の徐放性を調整するための改質剤１〜９０重量部（他に成分がないときは、これら重量部を重量％と置き換えることができる）を含む混合物を用いる。改質剤が、脂肪族ポリエステル９９〜１０重量部に対して１重量部未満では改質剤の添加効果が発揮されないし、脂肪族ポリエステルが、改質剤１〜９０重量部に対して１０重量部未満では生分解の効果が期待できなくなる。これら保持用混合物の組成としては改質剤濃度が５〜６０重量％の範囲であることがより望ましい。
【００１０】
上記脂肪族ポリエステルは、生分解性を有するものであれば良く、特に限定されるものではないが、具体的にはマロン酸、琥珀酸、無水琥珀酸、グルタル酸、アジピン酸、無水アジピン酸、セバシン酸、フマル酸、マレイン酸、ドデカン二酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等で例示される炭素数２０までの多価カルボン酸とエチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオール、デカンジオール、シクロヘキサンジメタノール、グリセリン、トリメチロールプロパン等で例示される炭素数２０までの多価アルコール体との縮重合物、乳酸の環状二量体であるラクチド等の環状エステルの開環重合物、乳酸やヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸のようなヒドロキシ酸の縮重合物を例示することができる。これら脂肪族ポリエステルは一種のみを用いても良いが、これらの二種以上の混合物として用いても良い。
【００１１】
活性物質の徐放性を調整するための改質剤としては、活性物質に対する４０℃での平衡膨潤率を２重量％以上有するものであればどのようなものでも用いることができる。ここで平衡膨潤率とは、
【００１２】
このような改質剤としては、セルロース、キチン、キトサン、プルラン、ポリアミノ酸などの天然高分子及びそれらの誘導体あるいはポリビニルアルコールや、ポリエチレングルコール、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエチレンやポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリスチレンなどの合成高分子及びそれらの誘導体等が挙げられるが、脂肪族ポリエステルとの混和性及び活性物質の徐放性改質効果の点で、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリ酢酸ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−エチルアクリレート共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリメタクリル酸エステル、セルローストリアセテートやセルロースアセテートブチレートなどのセルロース誘導体、またはこれらの混合物が望ましい。また、エチレン−酢酸ビニル共重合体については酢酸ビニル含有率４〜９０％のものが好適に用いられる。
【００１３】
本発明で用いられる活性物質は、誘引活性又は芳香活性という生理的活性を有するものを用いることができる。
【００１４】
具体的には、例えば誘引活性を有するものとしてＺ−７−ドデセニルアセテート、Ｚ−８−ドデセニルアセテート、Ｚ−９−ドデセニルアセテート、Ｅ，Ｚ−７，９−ドデカジエニルアセテート、Ｚ，Ｚ−７，９−ドデカジエニルアセテート、Ｅ，Ｅ−８，１０−ドデカジエノール、Ｅ−４−トリデセニルアセテート、Ｚ−９−テトラデセニルアセテート、Ｚ−９−テトラデセナール、Ｚ−１１−テトラデセニルアセテート、Ｚ−１１−テトラデセナール、Ｚ−９−ヘキサデセナール、Ｚ−１１−ヘキサデセナール、Ｚ，Ｅ−９，１１−テトラデカジエニルアセテート、Ｚ，Ｅ−９，１２−テトラデカジエニルアセテート、Ｚ−１１−ヘキサデセニルアセテート、Ｚ，Ｚ−７，１１−ヘキサデカジエニルアセテート、Ｚ，Ｅ−７，１１−ヘキサデカジエニルアセテート、Ｅ，Ｅ，Ｚ−４，６，１０−ヘキサデカトリエニルアセテート、Ｅ，Ｅ−１０，１２−ヘキサデカジエナール、Ｚ，Ｚ−３，１３−オクタデカジエニルアセテート、Ｅ，Ｚ−３，１３−オクタデカジエニルアセテート、Ｚ−７，８−エポキシ−２−メチル−オクタデセン、Ｚ−１３−イコセン−１０−オン、Ｅ，Ｅ，Ｚ−１０，１２，１４−ヘキサデカトリエニルアセテート、Ｅ，Ｅ，Ｚ−１０，１２，１４−ヘキサデカトリエナール、Ｚ−１０−テトラデセニルアセテート、Ｅ，Ｚ−４，１０−テトラデカジエニルアセテート、１４−メチル−１−オクタデセン、（Ｒ，Ｚ）−５−（１−オクテニル）オキサシクロペンタン−２−オン、（Ｒ，Ｚ）−５−（１−デセニル）オキサシクロペンタン−２−オン等を例示することができる。これらはフェロモンとして知られているもので、炭素原子数１０〜２０の不飽和脂肪族の炭化水素、アセテート、アルデヒド、アルコール、ケトン又はエポキシ化合物からなるものであり、これらの１種又は２種以上の混和物を好適に用いることができる。
【００１５】
また、芳香活性のあるものとしてはゲラニオールやリモネン、ベンジルアルコール等、炭素原子数６〜２０の炭化水素のエステル、エーテル、アルデヒド、アルコール化合物等を例示することができる。
【００１６】
活性物質を保持するための形態は、どのようなものでも良く、特に限定されるものではない。すなわち、保持用混合物によって活性物質を保持する形態には種々のものを含む。具体的には、活性物質の表面を保持用混合物で被覆したマイクロカプセルや、保持用混合物に活性物質を練り込みあるいは保持用混合物と活性物質との均一溶液とした後、溶媒を除去するなどして保持用混合物中に活性物質を分散させ、これらのものを球状、板状、フィルム状、棒状、パイプ状、糸状、テープ状、チップ状などの任意の形に加工したものを例示することができる。さらに、これら加工成型品表面に活性物質の放出を制御するためのバリヤー層を被覆したものや、施用性を向上させるための粘着剤などでコーティングしたものを例示することができる。また、毛細管状に加工した保持用混合物に活性物質を充填し、両端をヒートシールし、活性物質を封入したものや、さらに中央で切断し片端を開口部とした保持用混合物の成形体等を例示することができる。
【００１７】
しかしながら、長期間にわたる均一放出性を確保するためには、保持用混合物からなる容器に活性物質を液相として封入したものであることがより望ましい。このような形態のものとしては、チューブ状、ボトル状、又は袋状からなる容器が好適に用いられる。
【００１８】
このような容器に液相として保持された活性物質は、製剤を構成する放出制御層を透過し放出される。放出制御層とは、保持用混合物を容器状に形成し、これに活性物質を封入した場合には、この容器の壁そのものである。
ここで、安定した放出制御を行うためには、容器状とした場合、その放出制御層の厚みは少なくとも０．０２ｍｍ以上のものであることが望ましい。０．０２ｍｍ未満の厚みではピンホールを生じたり、フェロモン等の活性物質の過剰放出を引き起こしたりするため好ましくない。放出制御層の厚みは０．０２ｍｍ以上であれば特に問題はないが、より好ましくは０．０５ｍｍ〜５ｍｍの範囲である。５ｍｍを越えるとフェロモンの放出が少なくなり過ぎる傾向がある。
【００１９】
さらに、このような容器からなる徐放性製剤の放出表面積は１ｃｍ2 以上であることが望ましく、１ｃｍ2 未満では充分な放出量を確保することが難しくなり不適である。放出表面積は１ｃｍ2 以上であれば特に問題はないが、より好ましくは２ｃｍ2 〜２ｍ2 である。２ｍ2 を越えると設置が大変になるため実用的でない。
【００２０】
また、徐放性製剤の保持用混合物から成る容器に活性物質を内蔵して保持する場合、分割して封入しても良いが、少なくとも１ｍｇ以上の量で封入することが望ましく、より好ましくは５ｍｇ以上である。１ｍｇ未満の封入量では充填することが困難である。
【００２１】
保持用混合物から成る容器の形態としてはチューブ状、ボトル状、袋状からなるものが好適であるが、チューブ状の場合は、内径０．４ｍｍ〜１０ｍｍのものが好適である。０．４ｍｍより小さいと活性物質を充填することが困難であり、１０ｍｍより大きいものでは封止することが困難である。ボトル状のものはブロー成形や射出成形により製造されるが、内容積０．１〜２００ｍｌのものが望ましく０．１ｍｌ未満のものは成形が難しい。また２００ｍｌより大きいものは充填された活性物質の量と内容積のずれが大きく経済的に無駄である。袋状のものは充填された活性物質の量を１ｍｇ〜１００ｇとすることが望ましく、１ｍｇ未満あるいは２００ｇを越えると充填することが困難であり製造上好ましくない。
【００２２】
また、本発明の生分解性徐放性製剤は、使用期間中は本来の性能を保持することが必要であり、耐候性を向上させるための顔料や染料、紫外線吸収剤や酸化防止剤などの各種安定剤を保持用混合物に添加しても良く、保持用混合物の容器内に内蔵される活性物質にこのような添加剤を加えることもできる。
以下、本発明を実施例により説明するが、これに限定されるものではない。
【００２３】
【実施例】
実施例１
２本ロールを用い１００℃で、１，４−ブタンジオールと、琥珀酸とアジピン酸の４：１の混合物からなる重縮合物（昭和高分子製）にポリ−ε−カプロラクトン（ユニオンカーバイド製）を６０重量％混合した。得られたサンプルを１３０℃で５分間ヒートプレスすることにより厚さ０．２ｍｍのシートを作製した。このシートを幅２０ｍｍ、長さ２５ｍｍの袋状とし、この中にコナガの性フェロモンであるＺ−１１−ヘキサデセナールを１００ｍｇ充填した。得られた徐放性製剤からのＺ−１１−ヘキサデセナールの放出速度を３０℃、１ｍ／ｓの条件下で測定したところ、２．１ｍｇ／日で約４０日間均一な放出をし、長期間の安定放出性に優れるものであった。
さらに、この徐放性製剤を４月〜１０月までの間、土中に埋蔵したところ、かなりボロボロとなっており、一部消失するまで分解が進んでいた。
また、改質剤として用いたポリ−ε−カプロラクトン（ユニオンカーバイト製）の、Ｚ−１１−ヘキサデセナールに対する４０℃での平衡膨潤率は８．３重量％であった。
【００２４】
比較例１
１，４−ブタンジオールと、琥珀酸とアジピン酸の４：１の混合物からなる重縮合物（昭和高分子製）を用いた他は、実施例１と同様にして徐放性製剤を作製し放出速度を評価したところ、０．９ｍｇ／日で約１００日間均一な放出をしたが、実施例１と同程度の放出速度を確保するためには２倍以上の徐放性製剤が必要であり、また放出速度が小さいために必要期間を過ぎても残存してしまう活性物質の量が多く実用的ではなかった。
【００２５】
実施例２
２本ロールを用い１２０℃で、１，４−ブタンジオールと琥珀酸からなる重縮合物（昭和高分子製）にポリ−ε−カプロラクトン（ユニオンカーバイド製）を３０重量％混合した。得られたサンプルを１５０℃で５分間ヒートプレスすることにより厚さ０．２ｍｍのシートを作製した。このシートを幅２５ｍｍ、長さ３０ｍｍの袋状とし、この中にコドリンガの性フェロモンであるＥ，Ｅ−８，１０−ドデカジエノールを１００ｍｇ充填した。得られた徐放性製剤からのＥ，Ｅ−８，１０−ドデカジエノールの放出速度を３０℃、１ｍ／ｓの条件下で測定したところ、１．７ｍｇ／日で約５０日間均一な放出をし、長期間の安定放出性に優れるものであった。
さらに、この徐放性製剤を４月〜１０月までの間、土中に埋蔵したところ、部分的に消失し、殆ど原形を留めないほど分解が進んでいた。
また、改質剤として用いたポリ−ε−カプロラクトン（ユニオンカーバイド製）の、Ｅ，Ｅ−８，１０−ドデカジエノールに対する４０℃での平衡膨潤率は８．９重量％であった。
【００２６】
比較例２
１，４−ブタンジオールと琥珀酸からなる重縮合物（昭和高分子製）を用いた以外は実施例２と同様にして徐放性製剤を作製し放出速度を評価したところ、０．６ｍｇ／日で約１５０日間均一な放出をしたが、実施例２と同程度の放出速度を確保するためには約３倍の徐放性製剤が必要であり、また放出速度が小さいために必要期間を過ぎても残存してしまう活性物質の量が多く実用的ではなかった。
【００２７】
実施例３
２本ロールを用いて１５０℃で、ポリ乳酸（カーギル製）にポリ−ε−カプロラクトン（ユニオンカーバイド製）を４０重量％混合した。得られたサンプルを１６０℃で５分間ヒートプレスすることにより厚さ０．３ｍｍのシートを作製した。このシートを幅２０ｍｍ、長さ２５ｍｍの袋状とし、この中にハマキムシ類の性フェロモンであるＺ−１１−テトラデセニルアセテートを９０ｍｇ充填した。得られた徐放性製剤からのＺ−１１−テトラデセニルアセテートの放出速度を３０℃、１ｍ／ｓの条件下で測定したところ、１．９ｍｇ／日で約４０日間均一な放出をし、長期間の安定放出性に優れるものであった。
さらに、この徐放性製剤を４月〜１０月までの間、土中に埋蔵したところ、端部などが消失し、徐放性製剤そのものもかなり脆く容易に砕ける程度に分解していた。
また、改質剤として用いたポリ−ε−カプロラクトン（ユニオンカーバイド製）の、Ｚ−１１−テトラデセニルアセテートに対する４０℃での平衡膨潤率は７．１重量％であった。
【００２８】
比較例３
ポリ乳酸（カーギル製）を用いた以外は実施例３と同様にして徐放性製剤を作製し放出速度を評価したところ、０．０１ｍｇ／日の放出速度しか示さず実用性のないものであった。
【００２９】
比較例４
ポリ−ε−カプロラクトン（ユニオンカーバイド製）を０．５重量％混合した以外は、実施例３と同様にして徐放性製剤を作製し放出速度を評価したところ、０．０１ｍｇ／日の放出速度しか示さず改質効果は見られなかった。
【００３０】
比較例５
ポリ乳酸（カーギル製）に、１，４−ブタンジオールと、琥珀酸とアジピン酸の４：１の混合物からなる重縮合物（昭和高分子製）３０重量％を添加し、２本ロールを用い１５０℃で混合することによりサンプルを調整した。得られたサンプルを用い、実施例３と同様にして徐放性製剤を作製し放出速度を評価したところ、０．０４ｍｇ／日の放出速度しか示さず改質効果は見られなかった。
なお、１，４−ブタンジオールと、琥珀酸とアジピン酸の４：１の混合物からなる重縮合（昭和高分子製）の、Ｚ−１１−テトラデセニルアセテートに対する４０℃での平衡膨潤率は０．８重量％であった。
【００３１】
実施例４
実施例１で用いた１，４−ブタンジオールと、琥珀酸とアジピン酸の４：１の混合物からなる重縮合物（昭和高分子製）にエチレン−酢酸ビニル共重合体（酢酸ビニル含有量１５ｗｔ％：三菱化学製）を４０重量％添加し、２本ロールを用い１００℃で混合した。得られたサンプルを１３０℃でヒートプレスし、厚さ０．２ｍｍのシートを作製した。このシートを幅２０ｍｍ、長さ２０ｍｍの袋状とし、実施例３と同様にＺ−１１−テトラデセニルアセテートを９０ｍｇ充填した。得られた徐放性製剤からのＺ−１１−テトラデセニルアセテートの放出速度を３０℃、１ｍ／ｓの条件下で測定したところ、２．０ｍｇ／日で約４０日間均一な放出をし、長期間の安定放出性に優れるものであった。
さらに、この徐放性製剤を４月〜１０月までの間、土中に埋蔵したところ、部分的に消失し、かなりボロボロになっていた。
また、改質剤として用いたエチレン−酢酸ビニル共重合体（酢酸ビニル含有量１５ｗｔ％：三菱油化製）の、Ｚ−１１−テトラデセニルアセテートに対する４０℃での平衡膨潤率は２９．１重量％であった。
【００３２】
比較例６
エチレン−酢酸ビニル共重合体（酢酸ビニル含有量１５ｗｔ％：三菱化学製）を９１重量％添加した他は実施例４と同様にして徐放性製剤を作製し、放出速度を評価したところ、３．１ｍｇ／日で約２０日間均一な放出を示したが、徐放性製剤表面にフェロモンが滲み出しベタベタするなど不都合が見られた。
また、この徐放性製剤を４月〜１０月までの間、土中に埋蔵したところ、外見上も全く変化が見られず、生分解はなされていなかった。
【００３３】
比較例７
ハマキムシ類の交信攪乱剤であるハマキコン（商品名：信越化学工業製）を実施例４と同様にして放出速度を評価したところ、１．９ｍｇ／日で約３５日間均一放出をした後放出速度が漸減した。
さらに、この製剤を４月〜１０月までの間、土中に埋蔵したが、全く変化は見られなかった。
【００３４】
実施例５
実施例１で用いた１，４−ブタンジオールと、琥珀酸とアジピン酸の４：１の混合物からなる重縮合物（昭和高分子製）にエチレン−エチレンアクリレート共重合体（エチルアクリレート含有量１０％：日本ユニカー製）を３０重量％添加し、２本ロールを用い１００℃で混合した。得られたサンプルをシートペレタイザーでペレット化した後、押し出し機で内径０．８ｍｍ、肉厚０．５ｍｍの細管を作製し、この中にワタアカミムシの性フェロモンであるＺ，Ｚ／Ｅ−７，１１−ヘキサデカジエニルアセテートを充填し、さらに２０ｃｍ毎にヒートシールをすることにより徐放性製剤を作製した。
得られた徐放性製剤の放出速度を３０℃、１ｍ／ｓの条件下で測定したところ、０．８ｍｇ／日で約７０日間放出し、長期間の安定放出に優れるものであった。
得られた徐放性製剤を４月〜１０月までの間、土中に埋蔵したところ、形状は保持しているものの表面にはカビが生え、容易にちぎれるなど生分解が進んでいた。
また、改質剤として用いたエチレン−エチルアクリレート共重合体（エチルアクリレート含有量１０％：日本ユニカー製）の、Ｚ，Ｚ／Ｅ−７，１１−ヘキサデカジエニルアセテートに対する４０℃での平衡膨潤率は１８．４重量％であった。
【００３５】
比較例８
ワタアカミムシ用の交信攪乱剤であるＰＢ−Ｒｏｐｅ（商品名：信越化学工業製）を実施例５と同様にして評価したところ、放出速度は０．８ｍｇ／日で約７０日間均一放出し実施例５と同等であった。
さらに、この徐放性製剤を４月〜１０月までの間、土中に埋蔵したところ、外見にも全く変化は見られず、また、手で引っ張ってもちぎれることはなく生分解はなされていなかった。
【００３６】
実施例６
３−ヒドロキシ酢酸とヒドロキシ吉草酸の重縮合物（ゼネカ製）にポリ−ε−カプロラクトン（ユニオンカーバイド製）を３０重量％添加し、２本ロールを用い１４０℃で混合した。得られたサンプルをシートペレタイザーでペレット化した後、押し出し機で内径０．８ｍｍ、肉厚０．５ｍｍの細管を作製し、この中にナシヒメシンクイの性フェロモンであるＺ−８−ドデセニルアセテートを充填し、２０ｃｍ毎にヒートシール及び切断することにより徐放性製剤を作製した。
得られた徐放性製剤の放出速度を３０℃、１ｍ／ｓ条件下で測定したところ、１．６ｍｇ／日で約４０日間均一放出し長期間の安定放出に優れるものであった。
さらに、この徐放性製剤を４月〜１０月までの間、土中に埋蔵したところ、かろうじて形状を保持している程度で、かなり脆く手で容易に細かくすることができる程に分解していた。
また、改質剤として用いたポリ−ε−カプロラクトン（ユニオンカーバイド製）の、Ｚ−８−ドデセニルアセテートに対する４０℃での平衡膨潤率は９．９重量％であった。
【００３７】
実施例７
ポリ−ε−カプロラクトン（ユニオンカーバイド製）にポリ酢酸ビニル（Aldrich 製）を１０重量％添加し、２本ロールを用い９０℃で混合した。得られたサンプルをシートペレタイザーでペレット化した後、ブロー成形機で厚み２ｍｍ、内容積５ｍｌ、外表面積約２５ｃｍ2 のボトルを作製した。
このボトルに薔薇臭のゲラニオール１ｇを充填した後注入口を溶封し、徐放性製剤を作製した。この徐放性製剤を室内に置いたところ、約２ヵ月間にわたり薔薇の芳香を漂わせ満足できるものであった。
さらに、この徐放性製剤を４月〜１０月までの間土中に埋蔵したところ、形状は保持しているものの、表面にはカビが生え、重量も９％減少し、微生物による生分解が進んでいた。
また、改質剤として用いたポリ酢酸ビニル（Aldrich 製）の、ゲラニオールに対する４０℃での平衡膨潤率は１２．９重量％であった。
【００３８】
【発明の効果】
上記したところから明かなように、本発明の徐放性製剤を用いることにより、活性物質を長期間にわたり安定放出できることから長期間の効果持続が可能である。また、活性物質の大きな放出速度を確保することができるので、製剤の小型化や設置数の削減が可能となりコスト低減できる。また生分解が可能であることから、農業用途に用いても使用後回収する必要が無く省力的である。さらに、微生物により分解されてしまうため土壌に製品がそのまま残留することもなく環状保護の点でも有益である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a biodegradable sustained-release preparation.
[0002]
[Prior art]
In recent years, sustained release of active substances has attracted attention in various fields. For example, there are a fragrance for giving a refreshing feeling to the indoor air, a communication disrupter using a sex pheromone as a pest control means, and an aphrodisiac combined with an insecticide.
[0003]
These require a long-lasting effect, and an excellent sustained release technique is required. Furthermore, recently, it is desired to be biodegradable.
For example, those used in the agricultural field such as communication disrupters and killers are rarely collected after use. Currently, it is left in fields such as fields. This is because it takes a lot of manpower to recover these drugs sprayed in large quantities after use, which is practically impossible. In addition, fragrances and the like used indoors are disposed of as garbage, but plastic waste is often landfilled due to the large incineration heat and damage to the incinerator. For these reasons, a biodegradable type sustained-release preparation is desired that is decomposed by microorganisms when buried in the soil and does not remain in the soil.
[0004]
On the other hand, in recent years, various biodegradable materials have been proposed, and some have been put into practical use. From the viewpoint of the materials constituting these materials, the materials are classified into several types, and examples include cellulose-based materials, starch-added materials, aliphatic polyester-based materials, and polyvinyl alcohol-based materials. These are used according to their characteristics such as usage and price, but aliphatic polyester-based materials are preferably used for the sustained release of the active substance.
[0005]
For example, in the agricultural field that is often left in the field after use, JP-A-6-116103 describes a pest control material comprising a biodegradable aliphatic polyester and an active substance. In addition, the present applicant has already developed a sustained-release pheromone formulation using a polymer mainly composed of 3-hydroxybutyric acid as a controlled release layer as a sustained-release pheromone formulation having biodegradability (Japanese Patent Laid-Open No. Hei 5). -163110).
[0006]
As the biodegradable sustained-release preparation, an aliphatic polyester-based preparation is preferably used, but the aliphatic polyester has an ester bond in its structure that binds molecular chains firmly by electrostatic bonds. Therefore, it becomes difficult for the active substance to diffuse through the gaps between the polymer segments, and as a result, the permeation of the active substance to the aliphatic polyester is small. For this reason, in order to increase the transpiration amount of the active substance, the release surface area must be increased, and in order to ensure a constant concentration, a number of sustained-release preparations must be installed. It was.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, the object of the present invention is to allow the active substance to be stably released over a long period of time and in a controlled release amount in any amount without using a large release surface area or using many substances. Another object is to provide a degradable sustained-release preparation that is decomposed by microorganisms and does not remain in the soil even if it is buried in the soil.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors mixed 1 to 90 parts by weight of a modifier for adjusting the sustained release of an active substance incorporated into 99 to 10 parts by weight of an aliphatic polyester having a low permeability of the active substance, The present invention has been completed by finding that the active substance can be easily released and all the above problems can be solved. That is, in order to achieve the above object, the invention of claim 1 is a biodegradable sustained-release preparation comprising a biodegradable sustained-release preparation encapsulated in a container as an active substance, The active substance is an active substance having attraction activity or aromatic activity, and has an aliphatic swelling ratio of 99 to 10 parts by weight of an aliphatic polyester (excluding poly-ε-caprolactone) and an equilibrium swelling ratio at 40 ° C. with respect to the active substance. The container is constituted by a mixture containing 1 to 90 parts by weight of a modifier that is 2% by weight or more higher than that of polyester , and the mixture controls release of the active substance.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
As a mixture for holding the active substance of the sustained-release preparation according to the present invention (hereinafter, this mixture is particularly referred to as a holding mixture), 99 to 10 parts by weight of the aliphatic polyester and the sustained-release property of the held active substance are adjusted. A mixture containing 1 to 90 parts by weight of a modifying agent for these (if there are no other ingredients, these parts by weight can be replaced by weight percent) is used. When the modifier is less than 1 part by weight based on 99 to 10 parts by weight of the aliphatic polyester, the effect of adding the modifier is not exhibited, and the aliphatic polyester is 10% by weight with respect to 1 to 90 parts by weight of the modifier. If it is less than the part, the biodegradation effect cannot be expected. The composition of these holding mixtures is more preferably a modifier concentration in the range of 5 to 60% by weight.
[0010]
The aliphatic polyester is not particularly limited as long as it has biodegradability. Specifically, malonic acid, succinic acid, succinic anhydride, glutaric acid, adipic acid, adipic anhydride, Polyvalent carboxylic acid having up to 20 carbon atoms exemplified by sebacic acid, fumaric acid, maleic acid, dodecanedioic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid and the like, and ethylene glycol, propylene glycol, butanediol, hexanediol, octanediol, Condensation products with polyhydric alcohols having up to 20 carbon atoms exemplified by decanediol, cyclohexanedimethanol, glycerin, trimethylolpropane and the like, ring-opening polymers of cyclic esters such as lactide which is a cyclic dimer of lactic acid Examples include polycondensates of hydroxy acids such as lactic acid, hydroxybutyric acid, and hydroxyvaleric acid. Kill. These aliphatic polyesters may be used alone or as a mixture of two or more thereof.
[0011]
Any modifier can be used as a modifier for adjusting the sustained release of the active substance as long as it has an equilibrium swelling ratio of 2% by weight or more at 40 ° C. with respect to the active substance. Here, the equilibrium swelling rate is
[0012]
Examples of such modifiers include natural polymers such as cellulose, chitin, chitosan, pullulan, polyamino acids and derivatives thereof, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyurethane, polyamide, polyolefins such as polyethylene and polypropylene, polystyrene, and the like. In view of the miscibility with aliphatic polyesters and the effect of sustained release modification of active substances, poly-ε-caprolactone, polyvinyl acetate, and ethylene-vinyl acetate can be used. Polymers, ethylene-ethyl acrylate copolymers, polyvinyl chloride, polymethacrylic acid esters, cellulose derivatives such as cellulose triacetate and cellulose acetate butyrate, or mixtures thereof are desirable. As the ethylene-vinyl acetate copolymer, those having a vinyl acetate content of 4 to 90% are preferably used.
[0013]
As the active substance used in the present invention, one having a physiological activity of attracting activity or aromatic activity can be used.
[0014]
Specifically, for example, those having attraction activity include Z-7-dodecenyl acetate, Z-8-dodecenyl acetate, Z-9-dodecenyl acetate, E, Z-7,9- Dodecadienyl acetate, Z, Z-7,9-dodecadienyl acetate, E, E-8,10-dodecadienol, E-4-tridecenyl acetate, Z-9-tetradecenyl acetate, Z -9-tetradecenal, Z-11-tetradecenyl acetate, Z-11-tetradecenal, Z-9-hexadecenal, Z-11-hexadecenal, Z, E-9,11-tetradecadienyl acetate, Z, E -9,12-tetradecadienyl acetate, Z-11-hexadecenyl acetate, Z, Z-7,11-hexadecadienyl acetate, Z, E-7,11-hex Decadienyl acetate, E, E, Z-4,6,10-hexadecatrienyl acetate, E, E-10,12-hexadecadienal, Z, Z-3,13-octadecadienyl acetate, E, Z-3,13-octadecadienyl acetate, Z-7,8-epoxy-2-methyl-octadecene, Z-13-icocene-10-one, E, E, Z-10,12,14- Hexadecatrienyl acetate, E, E, Z-10,12,14-hexadecatrienal, Z-10-tetradecenyl acetate, E, Z-4,10-tetradecadienyl acetate, 14-methyl -1-octadecene, (R, Z) -5- (1-octenyl) oxacyclopentan-2-one, (R, Z) -5- (1-decenyl) oxacyclopentan-2-one and the like. Can Shimesuru. These are known as pheromones, and are composed of unsaturated aliphatic hydrocarbons having 10 to 20 carbon atoms, acetates, aldehydes, alcohols, ketones or epoxy compounds, and one or more of these. Can be suitably used.
[0015]
Examples of the aromatic activity include geraniol, limonene, benzyl alcohol and the like, hydrocarbon esters having 6 to 20 carbon atoms, ethers, aldehydes, alcohol compounds, and the like.
[0016]
The form for holding the active substance may be any form and is not particularly limited. That is, the active substance is held by the holding mixture in various forms. Specifically, a microcapsule whose active substance surface is coated with a holding mixture, an active substance is kneaded into the holding mixture, or a homogeneous solution of the holding mixture and the active substance is formed, and then the solvent is removed. The active substance is dispersed in the holding mixture, and these are processed into an arbitrary shape such as a spherical shape, a plate shape, a film shape, a rod shape, a pipe shape, a thread shape, a tape shape, or a chip shape. it can. Further, examples include those obtained by coating the surface of these processed molded products with a barrier layer for controlling the release of active substances and those coated with an adhesive for improving applicability. In addition, a holding mixture processed into a capillary tube is filled with an active substance, heat sealed at both ends, encapsulated with the active substance, a molded product of a holding mixture cut at the center and having one end as an opening, etc. It can be illustrated.
[0017]
However, in order to ensure uniform release over a long period of time, it is more desirable that the active substance is sealed as a liquid phase in a container made of a holding mixture. As such a form, a container having a tube shape, a bottle shape, or a bag shape is preferably used.
[0018]
The active substance held as a liquid phase in such a container is released through the release control layer constituting the preparation. The release control layer is a wall of the container itself when the holding mixture is formed in a container shape and an active substance is sealed therein.
Here, in order to perform stable release control, it is desirable that the thickness of the release control layer is at least 0.02 mm or more in the case of a container shape. A thickness of less than 0.02 mm is not preferable because pinholes are generated and excessive release of active substances such as pheromones is caused. If the thickness of the release control layer is 0.02 mm or more, there is no particular problem, but it is more preferably in the range of 0.05 mm to 5 mm. If it exceeds 5 mm, the pheromone emission tends to be too small.
[0019]
Furthermore, it is desirable that the sustained-release preparation comprising such a container has a release surface area of 1 cm 2 or more, and if it is less than 1 cm 2 , it is difficult to ensure a sufficient release amount, which is inappropriate. There is no particular problem if the emission surface area is 1 cm 2 or more, but it is more preferably 2 cm 2 to 2 m 2 . If it exceeds 2 m 2 , the installation becomes difficult, so it is not practical.
[0020]
In addition, when the active substance is contained and held in a container made of a mixture for holding a sustained-release preparation, it may be divided and enclosed, but it is desirable to enclose it in an amount of at least 1 mg, more preferably 5 mg. That's it. It is difficult to fill with an enclosed amount of less than 1 mg.
[0021]
The container made of the holding mixture is preferably in the form of a tube, bottle, or bag, but in the case of a tube, an inner diameter of 0.4 mm to 10 mm is preferred. If it is smaller than 0.4 mm, it is difficult to fill the active substance, and if it is larger than 10 mm, it is difficult to seal. The bottle-shaped product is manufactured by blow molding or injection molding, but preferably has an internal volume of 0.1 to 200 ml and is difficult to mold if it is less than 0.1 ml. If the volume is larger than 200 ml, the difference between the amount of the active substance filled and the internal volume is large, which is economically wasteful. In the case of a bag-like product, the amount of the active substance filled is preferably 1 mg to 100 g, and if it is less than 1 mg or more than 200 g, it is difficult to fill, which is not preferable in production.
[0022]
In addition, the biodegradable sustained-release preparation of the present invention needs to maintain its original performance during the period of use, such as pigments and dyes for improving weather resistance, UV absorbers, antioxidants, etc. Various stabilizers may be added to the holding mixture, and such additives may be added to the active substance incorporated in the holding mixture container.
Hereinafter, the present invention will be described by way of examples, but is not limited thereto.
[0023]
【Example】
Example 1
Polycone-ε-caprolactone (manufactured by Union Carbide) to polycondensate (made by Showa Polymer) consisting of a mixture of 1,4-butanediol and succinic acid and adipic acid 4: 1 at 100 ° C. using two rolls 60% by weight was mixed. The obtained sample was heat-pressed at 130 ° C. for 5 minutes to produce a sheet having a thickness of 0.2 mm. This sheet was formed into a bag shape having a width of 20 mm and a length of 25 mm, and 100 mg of Z-11-hexadecenal, which is a sex pheromone of diamondback moth, was filled therein. When the release rate of Z-11-hexadecenal from the obtained sustained-release preparation was measured under the conditions of 30 ° C. and 1 m / s, it was uniformly released at 2.1 mg / day for about 40 days, It was excellent in stable release.
Furthermore, when this sustained-release preparation was buried in the soil from April to October, it was quite tattered, and the decomposition had progressed until it partially disappeared.
Moreover, the equilibrium swelling rate at 40 ° C. with respect to Z-11-hexadecenal of poly-ε-caprolactone (manufactured by Union Carbide) used as a modifier was 8.3 wt%.
[0024]
Comparative Example 1
A sustained-release preparation was prepared in the same manner as in Example 1, except that a polycondensate (produced by Showa Polymer) comprising 1,4-butanediol and a 4: 1 mixture of succinic acid and adipic acid was used. When the release rate was evaluated, it was uniformly released at 0.9 mg / day for about 100 days. However, in order to secure the same release rate as in Example 1, a sustained release preparation twice or more was required. In addition, since the release rate is low, the amount of the active substance that remains after the required period is large and is not practical.
[0025]
Example 2
At 120 ° C. using 2 rolls, 30% by weight of poly-ε-caprolactone (manufactured by Union Carbide) was mixed with a polycondensate composed of 1,4-butanediol and oxalic acid (manufactured by Showa Polymer). The obtained sample was heat-pressed at 150 ° C. for 5 minutes to produce a sheet having a thickness of 0.2 mm. This sheet was formed into a bag shape having a width of 25 mm and a length of 30 mm, and 100 mg of E, E-8,10-dodecadienol, a sex pheromone of codling moth, was filled therein. When the release rate of E, E-8,10-dodecadienol from the obtained sustained-release preparation was measured under the conditions of 30 ° C. and 1 m / s, it was uniformly released at 1.7 mg / day for about 50 days. It was excellent in long-term stable release.
Furthermore, when this sustained-release preparation was buried in the soil from April to October, it partially disappeared and the decomposition proceeded so that the original form was hardly retained.
In addition, the equilibrium swelling ratio at 40 ° C. with respect to E, E-8,10-dodecadienol of poly-ε-caprolactone (manufactured by Union Carbide) used as a modifier was 8.9% by weight.
[0026]
Comparative Example 2
A sustained-release preparation was prepared in the same manner as in Example 2 except that a polycondensate composed of 1,4-butanediol and succinic acid (made by Showa Polymer) was used, and the release rate was evaluated. The release was uniform for about 150 days a day, but in order to secure a release rate comparable to that of Example 2, a sustained release preparation of about 3 times was necessary, and the release rate was small, so the required period was long. The amount of the active substance that remained after passing was too large to be practical.
[0027]
Example 3
At 150 ° C. using two rolls, 40% by weight of poly-ε-caprolactone (manufactured by Union Carbide) was mixed with polylactic acid (manufactured by Cargill). The obtained sample was heat-pressed at 160 ° C. for 5 minutes to produce a sheet having a thickness of 0.3 mm. This sheet was formed into a bag shape having a width of 20 mm and a length of 25 mm, and 90 mg of Z-11-tetradecenyl acetate which is a sex pheromone of the beetle was filled therein. When the release rate of Z-11-tetradecenyl acetate from the obtained sustained-release preparation was measured under the conditions of 30 ° C. and 1 m / s, it was uniformly released at 1.9 mg / day for about 40 days. The long-term stable release was excellent.
Furthermore, when this sustained-release preparation was buried in the soil from April to October, the edges and the like disappeared, and the sustained-release preparation itself was considerably brittle and decomposed to such an extent that it could be easily crushed.
Moreover, the equilibrium swelling rate in 40 degreeC with respect to Z-11-tetradecenyl acetate of poly-epsilon-caprolactone (product made from union carbide) used as a modifier was 7.1 weight%.
[0028]
Comparative Example 3
A sustained-release preparation was prepared in the same manner as in Example 3 except that polylactic acid (manufactured by Cargill) was used, and the release rate was evaluated. As a result, only a release rate of 0.01 mg / day was shown, which was impractical. It was.
[0029]
Comparative Example 4
A sustained release preparation was prepared and the release rate was evaluated in the same manner as in Example 3 except that 0.5% by weight of poly-ε-caprolactone (manufactured by Union Carbide) was mixed. The release rate was 0.01 mg / day. However, the modification effect was not seen.
[0030]
Comparative Example 5
Polylactic acid (made by Cargill) was added with 30% by weight of polycondensate (made by Showa High Polymer) consisting of 1,4-butanediol and a 4: 1 mixture of succinic acid and adipic acid, and two rolls were used. Samples were prepared by mixing at 150 ° C. Using the obtained sample, a sustained-release preparation was prepared and the release rate was evaluated in the same manner as in Example 3. As a result, only a release rate of 0.04 mg / day was shown, and no modification effect was observed.
In addition, the equilibrium swelling rate at 40 degreeC with respect to Z-11-tetradecenyl acetate of the polycondensation (made by Showa High Polymer) which consists of a mixture of 1, 4- butanediol and oxalic acid and adipic acid 4: 1. Was 0.8% by weight.
[0031]
Example 4
An ethylene-vinyl acetate copolymer (vinyl acetate content of 15 wt.%) Was added to a polycondensate (made by Showa High Polymer Co., Ltd.) consisting of a mixture of 1,4-butanediol and oxalic acid and adipic acid used in Example 1. %: Manufactured by Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) was added and mixed at 100 ° C. using two rolls. The obtained sample was heat-pressed at 130 ° C. to produce a sheet having a thickness of 0.2 mm. This sheet was formed into a bag shape having a width of 20 mm and a length of 20 mm, and 90 mg of Z-11-tetradecenyl acetate was filled in the same manner as in Example 3. When the release rate of Z-11-tetradecenyl acetate from the obtained sustained-release preparation was measured under the conditions of 30 ° C. and 1 m / s, it was uniformly released at 2.0 mg / day for about 40 days. The long-term stable release was excellent.
Furthermore, when this sustained-release preparation was buried in the soil from April to October, it partially disappeared and became quite tattered.
Further, the equilibrium swelling ratio of the ethylene-vinyl acetate copolymer (vinyl acetate content: 15 wt%: manufactured by Mitsubishi Oil Corporation) used as a modifier with respect to Z-11-tetradecenyl acetate at 40 ° C. is 29. It was 1% by weight.
[0032]
Comparative Example 6
A sustained-release preparation was prepared in the same manner as in Example 4 except that 91 wt% of an ethylene-vinyl acetate copolymer (vinyl acetate content: 15 wt%: manufactured by Mitsubishi Chemical) was added. Although the release was uniform at 1 mg / day for about 20 days, pheromone oozes out on the surface of the sustained-release preparation and was inconvenient.
Further, when this sustained-release preparation was buried in the soil from April to October, no change was seen in appearance and no biodegradation was made.
[0033]
Comparative Example 7
When the release rate of Hamakikon (trade name: manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), a communication disrupter for the caterpillars, was evaluated in the same manner as in Example 4, it was released uniformly for about 35 days at 1.9 mg / day. It gradually decreased.
Furthermore, this preparation was buried in the soil from April to October, but no change was observed.
[0034]
Example 5
An ethylene-ethylene acrylate copolymer (ethyl acrylate content of 10) was added to a polycondensate (Showa High Polymer Co., Ltd.) composed of a mixture of 1,4-butanediol and oxalic acid and adipic acid used in Example 1 in a ratio of 4: 1. %: Manufactured by Nippon Unicar Co., Ltd.) was added and mixed at 100 ° C. using two rolls. After the obtained sample was pelletized with a sheet pelletizer, a thin tube having an inner diameter of 0.8 mm and a wall thickness of 0.5 mm was prepared by an extruder, and Z, Z / E-7, 11 which is a sex pheromone of cotton beetle in this. -A sustained-release preparation was prepared by filling with hexadecadienyl acetate and further heat-sealing every 20 cm.
When the release rate of the obtained sustained-release preparation was measured under the conditions of 30 ° C. and 1 m / s, it was released at 0.8 mg / day for about 70 days, and was excellent in long-term stable release.
When the obtained sustained-release preparation was buried in the soil from April to October, the shape was retained, but mold was formed on the surface, and biodegradation proceeded, such as easy tearing.
Moreover, the equilibrium at 40 degreeC with respect to Z, Z / E-7,11-hexadecadienyl acetate of the ethylene-ethyl acrylate copolymer (ethyl acrylate content 10%: made by Nippon Unicar) used as a modifier. The swelling rate was 18.4% by weight.
[0035]
Comparative Example 8
PB-Rope (trade name: manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), a communication disruptor for cotton beetle, was evaluated in the same manner as in Example 5. As a result, the release rate was 0.8 mg / day, and it was uniformly released for about 70 days. It was equivalent.
Furthermore, when this sustained-release preparation was buried in the soil from April to October, there was no change in appearance, and there was no tearing by hand, and biodegradation was not performed. There wasn't.
[0036]
Example 6
30% by weight of poly-ε-caprolactone (manufactured by Union Carbide) was added to a polycondensate of 3-hydroxyacetic acid and hydroxyvaleric acid (manufactured by Zeneca) and mixed at 140 ° C. using two rolls. The obtained sample was pelletized with a sheet pelletizer, and then a tube having an inner diameter of 0.8 mm and a wall thickness of 0.5 mm was prepared with an extruder, and Z-8-dodecenyl acetate, which is a sex pheromone of Nashihimeshinki A sustained release preparation was prepared by heat sealing and cutting every 20 cm.
When the release rate of the obtained sustained-release preparation was measured under the conditions of 30 ° C. and 1 m / s, it was uniformly released at 1.6 mg / day for about 40 days and excellent in long-term stable release.
Furthermore, when this sustained-release preparation was buried in the soil from April to October, it was barely broken and decomposed to such an extent that it could be easily made fine by hand. It was.
Further, the equilibrium swelling ratio of poly-ε-caprolactone (manufactured by Union Carbide) used as a modifier with respect to Z-8-dodecenyl acetate at 40 ° C. was 9.9% by weight.
[0037]
Example 7
10% by weight of polyvinyl acetate (manufactured by Aldrich) was added to poly-ε-caprolactone (manufactured by Union Carbide) and mixed at 90 ° C. using two rolls. The obtained sample was pelletized with a sheet pelletizer, and then a bottle having a thickness of 2 mm, an internal volume of 5 ml, and an external surface area of about 25 cm 2 was produced by a blow molding machine.
The bottle was filled with 1 g of rose odor geraniol, and the inlet was sealed to prepare a sustained-release preparation. When this sustained-release preparation was placed indoors, it was satisfactory with the fragrance of roses floating for about 2 months.
Furthermore, when this sustained-release preparation was embedded in the soil from April to October, the shape was retained, but the surface was moldy and the weight was reduced by 9%. It was progressing.
The equilibrium swelling ratio of polyvinyl acetate (manufactured by Aldrich) used as a modifier with respect to geraniol at 40 ° C. was 12.9% by weight.
[0038]
【The invention's effect】
As is clear from the above, by using the sustained-release preparation of the present invention, the active substance can be stably released over a long period of time, so that a long-term effect can be maintained. In addition, since a large release rate of the active substance can be secured, the size of the preparation can be reduced and the number of installations can be reduced, thereby reducing the cost. Moreover, since biodegradation is possible, even if it uses for an agricultural use, it is not necessary to collect | recover after use and is labor-saving. Furthermore, since it is decomposed by microorganisms, the product does not remain as it is in the soil, which is beneficial in terms of circular protection.
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