JP3908306B2 - Isocarbacycline derivative - Google Patents

Description

【０００５】
−プロスタグランジンＩ₁ 類（イソカルバサイクリン類）が合成された（特開昭５９−２１００４４号参照）。この化合物は、天然プロスタサイクリンに匹敵する強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用等の生物活性を示した（特開昭５９−２１００４４号、同６１−１９７５１８号各公報参照）。
このようにプロスタサイクリン誘導体の合成研究が進むなかで、プロスタサイクリンの受容体に関する研究も精力的に行われてきた。プロスタサイクリンの受容体はその生理活性から主に血管や血小板などに存在し、循環器作用の調節に重要な役割を担っているものとされてきた。一方脳に関しては、ＰＧＤ₂ ，ＰＧＥ₂ ，
【０００６】
【化３】

【０００７】
以外にもＰＧＩ₂ やＴＸＡ₂ の存在や産生がその代謝物の定量結果より知られていた。しかしながらこの両者は、脳神経系における作用とともに、脳実質細胞で産生されるか否かもあまり明らかでなく、脳内の血管や血小板に由来するものと考えられてきた。一方、１９８５年、Kellerら（Neurochem Int ７：６５５−６６５，１９８５）により、一次培養細胞アストログリア細胞が上記３者のＰＧ以外にＰＧＩ₂ やＴＸＡ₂ の代謝物を多く産生することが明らかとなった。また、渡辺ら（Neurosci. Res.１６，(Suppl.)Ｓ２１，１９９１）は、ラベル化されたプロスタサイクリン誘導体 (〔 ³Ｈ〕iloprost-Schering)を用いたニホンザル脳半球の大冠状切片でのin vitroオートラジオグラフィー評価を行った結果、プロスタサイクリン結合部位を線条体、扁桃核、海馬、大脳皮質の一部に見いだした。またここで見いだした〔 ³Ｈ〕iloprostの結合部位は、〔 ³Ｈ〕ＰＧＥ₂ の結合部位とは局在が異なり、またＰＧＥ₂ とＰＧＥ₁ が同一の受容体を認識することが明らかになっている。血小板では、iloprostの結合部位はＰＧＥ₁ とも反応し、ＰＧＥ₂ 受容体とは全く異なることが知られている。以上の研究経緯から、中枢神経系での新たなＰＧＩ₂ 受容体の存在がクローズアップされている。一方、iloprostの神経系の作用としてドーパミンＤ₂ 受容体結合阻害、鎮静、抗けいれん、抗低酸素（低酸素下での延命効果）やアンフェタミンで拮抗される脳波の同期化誘導作用などが知られている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
たとえば以上のように、従来は、プロスタサイクリン誘導体についての検討の目的は、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等を利用した循環器領域に対する医薬品の開発が主たるものであった。しかしながらこのような作用はこれら化合物を中枢神経系に適用しようとした場合には副作用になってしまうという問題があった。そこでこの発明の発明者は上述した諸点に着目し、脳内のプロスタサイクリン受容体研究に対するプローブあるいは中枢神経系医薬品として有用な新規な９（Ｏ）−メタノ−
【０００９】
【化４】

【００１０】
−プロスタグランジンＩ₁ 類（イソカルバサイクリン類）を見いだすことを検討の課題としてきた。
すなわち、この発明は、以上の通りの事情からなされたものであって、従来の技術知識の限界を超えて、脳内におけるプロスタサイクリン受容体の機能探索研究に有用なばかりでなく、中枢神経系におけるプロスタサイクリン誘導体の適応領域特定に関しても有用な化合物である、新規なイソカルバサイクリン誘導体を提供することを目的としている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
この発明は、上記の課題を解決するものとして、
下記式〔Ｉ〕
【００１２】
【化５】

【００１３】
〔式中、Ｒ¹ は水素原子、アルキル基または１当量のカチオンを示し、Ｒ² はアルキレン基を示す〕
で表されるイソカルバサイクリン誘導体が提供される。
上記式〔Ｉ〕において、Ｒ¹ は水素原子、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基または１当量のカチオンを示し、このうちのアルキル基としては炭素数１〜５の低級アルキル基がより具体的に例示され、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等のものを挙げることができる。なかでも炭素数１〜２のアルキル基が好ましい。１当量のカチオンとしては例えば、Ｎａ⁺ 、Ｋ⁺ 、などのアルカリ金属カチオン；１／２Ｃａ²⁺、１／２Ｍｇ²⁺、１／３Ａｌ³⁺などの２価もしくは３価の金属カチオン；アンモニウムイオン、テトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンなどが挙げられる。そして、このＲ¹ としては特に水素原子、メチル基が好ましいものとして挙げることができる。
【００１４】
また、上記式〔Ｉ〕において、Ｒ² のアルキレン基としては、直鎖状あるいは分岐状のアルキレン基、たとえば−（ＣＨ₂ ）_n −（ｎは１〜７の数を示す）で表わされるものを例示することができ、このうち、好ましくはｎが１〜４であり、特に好ましくはｎが１である。
上記式〔Ｉ〕において、オメガ鎖上のトリル基上のメチル基の置換位置はオルト位、メタ位、パラ位いずれでもかまわないが、好ましくはメタ位である。
【００１５】
さらに、上記式〔Ｉ〕で表されるイソカルバサイクリン類の８位、９位、１１位、１２位の立体配置は天然プロスタサイクリンと同一である。また１５位はＲ体、Ｓ体いずれの立体配置でもかまわないが特にＲ体が好ましく、この立体配置を有するものが特に有用な異性体であるが、この発明に関わるイソカルバサイクリン誘導体は、こうした立体配置であるもの、またはその鏡像体、あるいはそれらの不斉炭素に由来するすべての異性体を含むものである。
【００１６】
上記式〔Ｉ〕で代表されるこの発明のイソカルバサイクリン誘導体はたとえば次のようにして製造される。
すなわち下記式
【００１７】
【化６】

【００１８】
〔式中、Ｒ³ はアルキル基である〕
で表される化合物を還元反応させ、次いで必要に応じて加水分解反応に付すことにより、前記の式〔Ｉ〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体を製造する。
還元反応は炭素−炭素不飽和結合の水素化と、カルボニル基の還元として行われる。いずれの反応も、それ自体公知の方法で行うことができる。還元反応の試薬としては、金属水素錯化合物が用いられる。かかる金属水素錯化合物は、水素化アルミニウム錯化合物、水素化ホウ素錯化合物が挙げられる。水素化アルミニウム錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。水素化ホウ素錯化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、硫化水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等が挙げられる。還元反応の試薬としては、これら金属水素錯化合物のうち、水素化ホウ素錯化合物が好ましく、特に水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００１９】
水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元反応は塩化ランタニド類の存在下で行うのが好ましい。かかる塩化ランタニド類としては三塩化セリウム、三塩化サマリウム、三塩化ユーロピウム等が挙げられ、特に三塩化セリウムが好ましく用いられる。
還元反応は、反応出発物質とされる化合物１当量に対して、金属水素錯化合物が発生しうる水素化物イオンにして１〜１００当量、好ましくは１〜５０当量の範囲で行われる。水素化ホウ素ナトリウムと共に用いられる塩化ランタニド類は、水素化ホウ素ナトリウム１当量に対し、塩化ランタニド類０．２〜５０当量、好ましくは０．５〜１０当量が用いられる。
【００２０】
反応溶媒は、用いる還元反応試薬によって異なるが、通常メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒：水、アセトニトリル等を単一あるいは任意の割合に混合して用いる。好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類が用いられ、特にメタノールが好ましい。
【００２１】
還元反応の反応温度は、用いる試薬、反応溶媒によって異なるが、好ましくは−１００℃〜１００℃、特に好ましくは−２０℃〜５０℃の範囲である。還元反応の反応時間は使用する試薬、反応溶媒、反応温度によって異なるが、通常５時間以内の範囲で行われ、好ましくは１分〜１時間の範囲である。
エステルの加水分解反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水−アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含むメタノール、エタノール溶液中で加水分解せしめることにより実施することができる。
【００２２】
目的物の単離精製は通常の方法、すなわち、抽出、クロマトグラフィー等の一般的な手段によって行うことができる。
なお、具体的には説明していないが、上記還元反応の出発物質は、公知の方法によって製造できるものであって、公知方法に沿って適宜に実施すればよい。
以上、詳しく説明したとおり、この発明において提供されるイソカルバサイクリン誘導体は脳内の視床や線条体のプロスタサイクリン受容体（ここで、中枢神経型という）に強く結合する。また、既に神経結紮実験などで脳外の組織（末梢神経組織）と考えられる結節核(Nodus ganglion)で生産されて延髄孤束核へ軸索輸送されているプロスタサイクリン受容体（ここで末梢神経型という）には、この発明のイソカルバサイクリン誘導体はあまり結合しない。一方血小板凝集抑制効果の評価においてはイソカルバサイクリンと比較して、弱い活性を示す。そして、驚くべきことに血小板凝集抑制活性をほとんど示さない化合物であるにもかかわらず、脳内の視床のプロスタサイクリン受容体（中枢神経型）に強く結合する。従ってこの発明によって提供されるイソカルバサイクリン誘導体は、脳内、特に中枢神経組織で産生されるプロスタサイクリン受容体の探索研究に有用であるばかりでなく、中枢神経系の疾患の治療薬として期待できる有用な化合物である。
【００２３】
以下、本発明の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、この発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
【００２４】
【実施例】
１）１６−（３−メチルフェニル）−１３，１４−ジヒドロ−１５−オキソ−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステルの製造
次式に従って反応を行った。
【００２５】
【化７】

【００２６】
Ａｒ雰囲気下、１０ｍＬシュレンク管にＣｕＩ（１６．０ｍｇ，８４μｍｏｌ）をとりＴＨＦを加えた。得られたサスペンションをクライオクールを用いて−５０℃に冷却した後、ＭｅＬｉのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，８０μＬ，８０μｍｏｌ）を加えた。ＨＭＰＡ（０．８ｍＬ）を加えた後、ＤＩＢＡＨのヘキサン溶液（１．０Ｍ，８０μＬ，８０μｍｏｌ）を加えた。この混合液を３０分攪拌した後上記化合物１のエノン（３．２ｍｇ，８．１μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えovernight で攪拌した。飽和ＮＨ₄ Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ₂ ＳＯ₄ により乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的とする上記化合物２を得た。（２．５ｍｇ，７８％収率）。Ｒｆ値＝０．３０（ヘキサン：酢酸エチル１：１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
１．３−１．８（ｍ，４，４ＣＨ₂ ａｎｄ ＯＨ）
１．９−２．１（ｍ，５，２ＣＨ₂ ａｎｄ ＯＨ）
２．３−２．５（ｍ，６，ＣＨ₃ ，ＣＨ₂ ＣＯ ａｎｄ ＯＨ）
２．６１（ｔ，２，Ｊ＝７．２Ｈｚ ＣＨ₂ ＣＯ）
２．９−３．０（ｍ，allylic ＣＨ）
３．５５−３．６５（ｍ，１，ＣＨＯ）
３．６６（Ｓ，２，ＣＨ₂ ＣＯ）
３．６７（Ｓ，３，ＯＣＨ₃ ）
５．２７（Ｓ，１，Vinyl ）
７．０１（α，１，Ｊ＝７．９Ｈｚ，aromatic）
７．０４（α，１，Ｊ＝８．９Ｈｚ，aromatic）
７．０９（Ｓ，１，aromatic）
７．２２（ｔ，１，Ｊ＝７．９Ｈｚ，aromatic）
２）１６−（３−メチルフェニル）−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１８，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステルの製造
次式に従って反応を行った。
【００２７】
【化８】

【００２８】
化合物２（２．５ｍｇ，６．３μｍｏｌ）を１０ｍＬ試験管にとりメタノールで溶解した。この溶液ＮａＢＨ₄ （１．０ｍｇ）を加え、５分間攪拌した後、酢酸エチル、次いで水を加えた。酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を無水ＭｇＳＯ₄ により乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、３（２．２ｍｇ，８８％収率）を得た。Ｒｆ値＝０．２６（ヘキサン：酢酸エチル １：１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
１．３−１．９（ｍ，１２，５ＣＨ₂ ａｎｄ ２ＯＨ）
２．０−２．４（ｍ，１０，ＣＨ₃ ，ＣＨ₂ ＣＯ，２ＣＨ₂ ａｎｄ ＣＨ），
２．５−２．９（ｍ，３，２ＣＨ₂ ａｎｄ ＯＨ）
２．９５−３．０５（ｍ，１，allylic ＣＨ）
３．６６−３．６７（Ｓ each，３，ＯＣＨ₃ ）
３．６５−３．７０（ｍ，２，２ＣＨＯ）
５．３１（Ｓ，１，vinyl ）
７．０−７．１（ｍ，３，aromatic）
７．２１（ｔ，１，Ｊ＝７．７Ｈｚ，aromatic）
３）１６−（３−メチルフェニル）−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１８，２０−テトラノルイソカルバサイクリンの製造
次式に従って反応を行った。
【００２９】
【化９】

【００３０】
化合物３（１．３ｍｇ，３．４μｍｏｌ）を１０ｍＬ試験管にとり、メタノールで溶解した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えた後、overnight で攪拌した。反応液に水を加えた後、ＮａＨＳＯ₄ を加えることにより溶液のｐＨを３に調節した。酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を無水ＭｇＳＯ₄ により乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、この発明の目的化合物である上記化合物４を定量的に得た。Ｒｆ値＝０．２９（塩化メチレン：メタノール ９：１）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
１．３−２．３（ｍ，１７，７ＣＨ₂ ，２ＯＨ ａｎｄ ＣＨ）
２．３−２．４（ｍ，５，ＣＨ₃ ａｎｄ ＣＨ₂ ＣＯ）
２．４−２．９（ｍ，３，ＣＨ₂ ａｎｄ ＣＨ）
２．９−３．１（ｍ，１，allylic ＣＨ）
３．６５−３．９０（ｍ，２，２ＣＨＯ）
５．３１（Ｓ，１，vinyl ）
７．００−７．１（ｍ，３，aromatic）
７．２１（ｔ，１，Ｊ＝７．７Ｈｚ，aromatic）
実施例２
〔イソカルバサイクリン誘導体のトリチウムラベル１５Ｓ−（１６−メタ−トリル）−イソカルバサイクリン（〔³ Ｈ〕１５Ｓ−ＴＩＣ）に対するdisplacement実験〕
ラット脳から全身生食灌流により血液成分を除去し、これを凍結して１０μｍ厚の凍結切片を作成した。これを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４，２０ｍＭ ＭｇＣｌ液中で１０ｎＭの〔 ³Ｈ〕１５Ｓ−１６−（ｍ−トリル）−イソカルバサイクリン（〔³ Ｈ〕１５Ｓ−ＴＩＣ）および種々の濃度のイソカルバサイクリン誘導体とともに４℃で２時間Incubationした。Incubation洗浄後、乾燥を行い、切片のオートラジオグラフィーのフィルムを作成した。このオートラジオグラフィー（ｎ＝４以上）の定量解析により、各イソカルバサイクリンのdisplacement値を算出した。
【００３１】
視床（中枢神経型）での結果を、以下の化合物について示したものが図１である。
【００３２】
【化１０】

【００３３】
【化１１】

【００３４】
【化１２】

【００３５】
以上の結果により、視床でのプロスタサイクリン受容体（中枢神経型）に対し、この発明化合物（Ｌ２）が、１５位が非天然および天然の双方の立体配置を有する混合物であるにもかかわらず、イソカルバサイクリンや１５Ｒ−１６−（ｍ−トリル）−イソカルバサイクリン（１５Ｒ−ＴＩＣ）よりも強い活性をしめすことがわかる。
【００３６】
【発明の効果】
以上詳しく説明した通り、この発明により、脳内、特に中枢神経組織で産出されるプロスタサイクリン受容体の探索研究や、中枢神経系の疾患の治療薬として有用なイソカルバサイクリン誘導体が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明の化合物の中枢神経型ＩＰ₂ 受容体への結合能力を比較して示した図である。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to an isocarbacycline derivative. More specifically, the present invention relates to a novel isocarbacycline derivative useful for exploring the function of a prostacyclin receptor in the brain and identifying an applicable region of a prostacyclin derivative in the central nervous system.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, prostaglandins have various physiological activities such as strong platelet aggregation inhibitory action, vasodilatory blood pressure lowering action, gastric acid secretion inhibitory action, smooth muscle contraction action, cytoprotective action, diuretic action, etc. It is known to be a compound useful for the treatment or prevention of infarction, angina pectoris, arteriosclerosis, hypertension, duodenal ulcer, labor induction, abortion and the like.
[0003]
By the way, natural prostacyclin is a local hormone mainly produced in the vascular endothelium in the living body, and attempts to provide this directly as a pharmaceutical using its strong physiological activity such as platelet aggregation inhibitory action, vasodilatory action, etc. (PJLewis, JOGrady, Clinical Pharmacology of Prostaglangin). However, since natural prostacyclin has an enol ether bond which is easily hydrolyzed in the molecule, there is a problem that it is easily deactivated under neutral or acidic conditions. Therefore, it cannot be said that it is a preferable compound for a pharmaceutical because of its chemical instability. For this reason, the synthetic activity of the synthetic prostacyclin derivative which shows the activity similar to natural prostacyclin and is chemically stable has been earnestly performed (Synthesis, 1984, 449). In the process, 9 (O) -methano-, which is a prostacyclin that sufficiently satisfies chemical stability, is obtained by replacing the oxygen atom at the 6th and 9th positions of prostacyclin with a methine group (-CH =).
[0004]
[Chemical 2]

[0005]
-Prostaglandin I ₁ (isocarbacyclines) was synthesized (see JP-A-59-210044). This compound exhibited biological activities such as potent platelet aggregation inhibitory action and vasodilatory blood pressure lowering action comparable to natural prostacyclin (see JP-A-59-210044 and JP-A-61-197518).
As the synthesis of prostacyclin derivatives progresses in this way, research on the prostacyclin receptor has also been conducted energetically. Prostacyclin receptors are present mainly in blood vessels and platelets due to their physiological activities, and have been considered to play an important role in the regulation of cardiovascular action. On the other hand, regarding the brain, PGD ₂ , PGE ₂ ,
[0006]
[Chemical 3]

[0007]
In addition, the presence and production of PGI ₂ and TXA ₂ were known from the quantitative results of their metabolites. However, it is not clear whether both of these are produced in brain parenchymal cells as well as the action in the cranial nervous system, and it has been thought that they originate from blood vessels and platelets in the brain. On the other hand, in 1985, Keller et al. (Neurochem Int 7: 655-665, 1985) revealed that primary cultured cell astroglial cells produce many metabolites of PGI ₂ and TXA _{2 in} addition to the above three PGs. became. In addition, Watanabe et al. (Neurosci. Res. 16, (Suppl.) S21, 1991) described in in large coronal sections of the Japanese monkey brain hemisphere using a labeled prostacyclin derivative ([ ³ H] iloprost-Schering). As a result of in vitro autoradiographic evaluation, prostacyclin binding sites were found in the striatum, amygdala, hippocampus, and part of the cerebral cortex. In addition, the binding site of [ ³ H] iloprost found here is different from the binding site of [ ³ H] PGE ₂ , and it is clear that PGE ₂ and PGE ₁ recognize the same receptor. ing. In platelets, it is known that the binding site of iloprost also reacts with PGE ₁ and is completely different from the PGE ₂ receptor. From the above research background, the existence of a new PGI ₂ receptor in the central nervous system has been highlighted. On the other hand, dopamine D ₂ receptor binding inhibition, sedation, anticonvulsant, antihypoxia (life extension effect under hypoxia) and brain wave synchronization induction action antagonized by amphetamine are known as actions of iloprost. ing.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
For example, as described above, conventionally, the purpose of studying prostacyclin derivatives has mainly been the development of pharmaceuticals for the cardiovascular region using their strong physiological activities such as platelet aggregation inhibitory action and vasodilatory action. It was. However, there is a problem that such an action becomes a side effect when these compounds are applied to the central nervous system. Therefore, the inventors of the present invention paying attention to the above-mentioned points, a novel 9 (O) -methano- useful as a probe for prostacyclin receptor research in the brain or as a central nervous system drug.
[0009]
[Formula 4]

[0010]
-Finding prostaglandins I ₁ (isocarbacyclines) has been the subject of investigation.
That is, the present invention has been made under the circumstances as described above, and beyond the limits of conventional technical knowledge, is not only useful for probing the function of prostacyclin receptors in the brain, but also the central nervous system. It is an object of the present invention to provide a novel isocarbacycline derivative, which is a useful compound for specifying an applicable region of a prostacyclin derivative.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
The present invention solves the above-described problems,
The following formula [I]
[0012]
[Chemical formula 5]

[0013]
[Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group or one equivalent of a cation, and R ² represents an alkylene group]
The isocarbacycline derivative represented by these is provided.
In the above formula [I], R ¹ represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group, or one equivalent of a cation, and among these, a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is more specific. Examples thereof include methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group and the like. Of these, an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms is preferable. Examples of one equivalent cation include alkali metal cations such as Na ⁺ and K ⁺ ; divalent or trivalent metal cations such as 1 / 2Ca ²⁺ , 1 / 2Mg ²⁺ and 1 / 3Al ³⁺ ; ammonium ion And ammonium cations such as tetramethylammonium ion. As R ¹ , a hydrogen atom and a methyl group are particularly preferable.
[0014]
In the above formula [I], the alkylene group represented by R ² is a linear or branched alkylene group such as — (CH ₂ ) _n — (n represents a number of 1 to 7). Of these, n is preferably 1 to 4, and particularly preferably n is 1.
In the above formula [I], the substitution position of the methyl group on the tolyl group on the omega chain may be any of the ortho, meta and para positions, but is preferably the meta position.
[0015]
Furthermore, the configuration of the 8-position, 9-position, 11-position and 12-position of the isocarbacycline represented by the above formula [I] is the same as that of natural prostacyclin. Further, the 15-position may be in the configuration of either R-form or S-form, but the R-form is particularly preferred, and those having this configuration are particularly useful isomers, but the isocarbacycline derivatives related to the present invention are such It is intended to include all isomers derived from steric configurations, their mirror images, or their asymmetric carbons.
[0016]
The isocarbacycline derivative of the present invention represented by the above formula [I] is produced, for example, as follows.
That is, the following formula:
[Chemical 6]

[0018]
[Wherein R ³ is an alkyl group]
The isocarbacycline derivative represented by the above formula [I] is produced by subjecting the compound represented by formula (I) to a reduction reaction and then subjecting to a hydrolysis reaction as necessary.
The reduction reaction is performed as hydrogenation of a carbon-carbon unsaturated bond and reduction of a carbonyl group. Any reaction can be carried out by a method known per se. A metal hydrogen complex compound is used as a reagent for the reduction reaction. Such metal hydride complex compounds include aluminum hydride complex compounds and borohydride complex compounds. Examples of aluminum hydride complex compounds include lithium aluminum hydride, lithium diethoxyaluminum hydride, lithium triethoxyaluminum hydride, lithium tri-t-butoxyaluminum hydride, magnesium magnesium hydride, aluminum hydride magnesium chloride, hydrogenation Examples include sodium aluminum, sodium triethoxyaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and the like. Examples of borohydride complex compounds include sodium borohydride, sodium trimethoxyborohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium borohydride, lithium borohydride, lithium triethylborohydride, borohydride Examples include calcium, potassium borohydride, zinc borohydride, tetramethylammonium borohydride, and the like. As a reagent for the reduction reaction, among these metal hydride complex compounds, borohydride complex compounds are preferable, and sodium borohydride is particularly preferable.
[0019]
The reduction reaction using sodium borohydride is preferably carried out in the presence of lanthanide chlorides. Examples of such lanthanide chlorides include cerium trichloride, samarium trichloride, europium trichloride, and cerium trichloride is particularly preferably used.
The reduction reaction is performed in the range of 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 50 equivalents, in terms of hydride ions capable of generating a metal hydride complex with respect to 1 equivalent of the compound used as a reaction starting material. The lanthanide chloride used together with sodium borohydride is used in an amount of 0.2 to 50 equivalents, preferably 0.5 to 10 equivalents, based on 1 equivalent of sodium borohydride.
[0020]
The reaction solvent varies depending on the reduction reagent used, but usually alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and t-butyl alcohol; ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, diglyme; dimethylformamide, dimethyl Aprotic polar solvents such as sulfoxide and hexamethylphosphoric triamide: water, acetonitrile and the like are used singly or in an arbitrary ratio. Preferably, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and t-butyl alcohol are used, and methanol is particularly preferable.
[0021]
The reaction temperature of the reduction reaction varies depending on the reagent and reaction solvent used, but is preferably in the range of −100 ° C. to 100 ° C., particularly preferably in the range of −20 ° C. to 50 ° C. The reaction time of the reduction reaction varies depending on the reagent used, the reaction solvent, and the reaction temperature, but is usually within 5 hours, preferably 1 minute to 1 hour.
The hydrolysis reaction of the ester is, for example, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide aqueous solution or water-alcohol mixed solution, or methanol or ethanol solution containing sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide. It can be carried out by hydrolysis in it.
[0022]
Isolation and purification of the target product can be carried out by a general method such as extraction, chromatography and the like.
Although not specifically described, the starting material for the reduction reaction can be produced by a known method, and may be appropriately performed according to the known method.
As described above in detail, the isocarbacycline derivative provided in the present invention binds strongly to the thalamus and striatum prostacyclin receptors (herein referred to as the central nervous type) in the brain. In addition, prostacyclin receptors (where peripheral nerves have been produced in the nodus ganglion, which is considered to be extra-cerebral tissue (peripheral nerve tissue) in nerve ligation experiments, etc., and are axon transported to the medullary solitary nucleus. The isocarbacycline derivative of the present invention does not bind so much. On the other hand, in the evaluation of the platelet aggregation inhibitory effect, the activity is weaker than that of isocarbacycline. Surprisingly, it binds strongly to the prostacyclin receptor (central nervous type) in the thalamus in the brain, despite being a compound that hardly exhibits platelet aggregation inhibitory activity. Therefore, the isocarbacycline derivative provided by the present invention is not only useful for exploratory research of prostacyclin receptors produced in the brain, particularly in the central nervous tissue, but also promising as a therapeutic agent for diseases of the central nervous system. It is a useful compound.
[0023]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples of the present invention, but the present invention is not limited to these examples.
[0024]
【Example】
1) Preparation of 16- (3-methylphenyl) -13,14-dihydro-15-oxo-17,18,19,20-tetranorisocarbacycline methyl ester The reaction was carried out according to the following formula.
[0025]
[Chemical 7]

[0026]
Under an Ar atmosphere, CuI (16.0 mg, 84 μmol) was taken into a 10 mL Schlenk tube and THF was added. The obtained suspension was cooled to −50 ° C. using a cryocool, and then a MeLi THF solution (1.0 M, 80 μL, 80 μmol) was added. After adding HMPA (0.8 mL), a hexane solution of DIBAH (1.0 M, 80 μL, 80 μmol) was added. After stirring this mixed solution for 30 minutes, a THF solution of the above compound 1 enone (3.2 mg, 8.1 μmol) was added and stirred overnight. Saturated NH ₄ Cl aqueous solution was added to quench the reaction, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO _{4 and} concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain the target compound 2. (2.5 mg, 78% yield). Rf value = 0.30 (hexane: ethyl acetate 1: 1)
¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ )
1.3-1.8 (m, 4, 4CH ₂ and OH)
1.9-2.1 (m, 5, 2CH ₂ and OH)
2.3-2.5 (m, 6, CH ₃ , CH ₂ CO and OH)
2.61 (t, 2, J = 7.2 Hz CH ₂ CO)
2.9-3.0 (m, allylic CH)
3.55-3.65 (m, 1, CHO)
3.66 (S, 2, CH ₂ CO)
3.67 (S, 3, OCH ₃ )
5.27 (S, 1, Vinyl)
7.01 (α, 1, J = 7.9 Hz, aromatic)
7.04 (α, 1, J = 8.9 Hz, aromatic)
7.09 (S, 1, aromatic)
7.22 (t, 1, J = 7.9 Hz, aromatic)
2) Production of 16- (3-methylphenyl) -13,14-dihydro-17,18,18,20-tetranorisocarbacycline methyl ester The reaction was carried out according to the following formula.
[0027]
[Chemical 8]

[0028]
Compound 2 (2.5 mg, 6.3 μmol) was placed in a 10 mL test tube and dissolved with methanol. To this solution NaBH ₄ (1.0 mg) was added and stirred for 5 minutes, then ethyl acetate and then water were added. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous MgSO _{4 and} concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography to give 3 (2.2 mg, 88% yield). Rf value = 0.26 (hexane: ethyl acetate 1: 1)
¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ )
1.3-1.9 (m, 12, 5CH ₂ and 2OH)
2.0-2.4 (m, 10, CH ₃ , CH ₂ CO, 2CH ₂ and CH),
2.5-2.9 (m, 3, 2CH ₂ and OH)
2.95-3.05 (m, 1, allylic CH)
3.66-3.67 (S each, 3, OCH ₃ )
3.65-3.70 (m, 2,2CHO)
5.31 (S, 1, vinyl)
7.0-7.1 (m, 3, aromatic)
7.21 (t, 1, J = 7.7 Hz, aromatic)
3) Production of 16- (3-methylphenyl) -13,14-dihydro-17,18,18,20-tetranorisocarbacycline The reaction was carried out according to the following formula.
[0029]
[Chemical 9]

[0030]
Compound 3 (1.3 mg, 3.4 μmol) was placed in a 10 mL test tube and dissolved with methanol. 5N NaOH aqueous solution was added and then stirred overnight. After adding water to the reaction solution, the pH of the solution was adjusted to 3 by adding NaHSO ₄ . After extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous MgSO _{4 and} concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography to quantitatively obtain the above compound 4, which is the target compound of the present invention. Rf value = 0.29 (methylene chloride: methanol 9: 1);
¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ )
_{1.3-2.3 (m, 17,7CH 2, 2OH} and CH)
2.3-2.4 (m, 5, CH ₃ and CH ₂ CO)
2.4-2.9 (m, 3, CH ₂ and CH)
2.9-3.1 (m, 1, allylic CH)
3.65-3.90 (m, 2,2CHO)
5.31 (S, 1, vinyl)
7.00-7.1 (m, 3, aromatic)
7.21 (t, 1, J = 7.7 Hz, aromatic)
Example 2
[Displacement experiment for tritium-labeled 15S- (16-meta-tolyl) -isocarbacycline ([ ³ H] 15S-TIC) of isocarbacycline derivative]
Blood components were removed from the rat brain by whole body perfusion and frozen to prepare 10 μm thick frozen sections. This was mixed with 10 nM [ ³ H] 15S-16- (m-tolyl) -isocarbacycline ([ ³ H] 15S-TIC) and various concentrations of isocarba in 50 mM Tris / HCl pH 7.4, 20 mM MgCl solution. Incubation with cyclin derivative at 4 ° C. for 2 hours. After washing with Incubation, drying was performed to prepare a film for autoradiography of sections. The displacement value of each isocarbacycline was calculated by quantitative analysis of this autoradiography (n = 4 or more).
[0031]
FIG. 1 shows the results in the thalamus (central nervous type) for the following compounds.
[0032]
[Chemical Formula 10]

[0033]
Embedded image

[0034]
Embedded image

[0035]
Based on the above results, in contrast to the prostacyclin receptor (central nervous type) in the thalamus, the compound (L2) of the present invention is a mixture in which the 15th position has both non-natural and natural configurations. It can be seen that the activity is stronger than that of isocarbacycline or 15R-16- (m-tolyl) -isocarbacycline (15R-TIC).
[0036]
【The invention's effect】
As described above in detail, the present invention provides an isocarbacycline derivative useful as a search for prostacyclin receptors produced in the brain, particularly in the central nervous tissue, and as a therapeutic agent for diseases of the central nervous system.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph comparing the ability of a compound of the present invention to bind to a central nervous type IP ₂ receptor.

Claims (7)

The following formula [I]
[Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group or one equivalent of a cation, and R ² represents an alkylene group]
An isocarbacycline derivative represented by:

The isocarbacycline derivative according to claim 1, wherein R ¹ in formula [I] is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. The isocarbacycline derivative according to claim 2, wherein R ¹ is a methyl group. The isocarbacycline derivative according to any one of claims 1 to 3, wherein in the formula [I], R ² is an alkylene group represented by-(CH ₂ ) _n- (n represents a number of 1 to 7). The isocarbacycline derivative according to claim 4, wherein n is a number from 1 to 4. 6. The isocarbacycline derivative according to claim 5, wherein n is 1. The isocarbacycline derivative according to any one of claims 1 to 6, wherein the methyl group on the benzene ring of the formula [I] is bonded at the meta position.

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