JP3902801B2 - Biphenyl derivatives - Google Patents

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Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ドパミン２受容体拮抗作用および／またはセロトニン２受容体拮抗作用を有する、臨床上有用性の高い脳血管障害、老年痴呆に伴う攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄、幻覚、多動、精神分裂病、情緒障害、うつ病、神経症、心身症または不安症等の精神障害治療・改善剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
脳血管障害、痴呆などの精神障害は高齢者に多く認められ、高齢化社会を迎えるにあたり大きな問題となっている。これらの疾患には精神障害、行動障害が随伴することが多く、具体的にはせん妄、幻覚、多動、徘徊、精神興奮等の症状として現れる。これらの症状は、患者自身に悪影響をもたらすばかりでなく、常時介護を必要とし、周囲にも多大な負担を強いることになる。このため患者や家族からはもちろん、また社会的にも、これらの精神障害を内科的に治療できる、臨床上有用性の高い医薬品が求められていた。
【０００３】
【従来の技術】
現状では、このような疾患に対する治療・改善剤として許可されたものはチアプリド(Tiapride)のみであり、また適応対象外ではあるが、抗精神分裂病薬であるハロペリドール(Haloperidol)も用いられている。
【０００４】
また抗精神病作用を有する新規化合物としては、特開昭61-221186号公報にベンズイソチアゾール誘導体およびベンズイソオキサゾール誘導体が、さらに特開平3-7257号公報にはピリジン誘導体が開示されている。
【０００５】
【本発明が解決しようとする問題点】
チアプリドおよびハロペリドールは、ドパミン２受容体拮抗作用を有する薬剤である。このタイプの薬剤は、臨床効果は認められるが、筋緊張異常（亢進あるいは低下）・運動低下（無動）・運動過剰（異常運動）等が組合わさった錐体外路症状として副作用が発現しやすい問題点があった。
【０００６】
特開昭61-221186号公報に開示されているベンズイソオキサゾール誘導体における代表例であるリスペリドン(Risperidone)は、米国、英国およびカナダにおいて抗精神分裂病薬として認可されているが、強力なα1遮断作用をも有するため血圧を低下させる副作用が発現し、さらに心電図上においてQTc延長を起こし不整脈を誘発する問題点もあり、特に高齢者に投与した場合好ましくなかった。
【０００７】
特開平3-7257号公報に開示されているピリジン誘導体は、強力なドパミン２受容体拮抗作用を有するため、チアプリドやハロペリドールと同様に錐体外路症状の発現が懸念される。さらにまだ臨床使用されていないので、長期投与した際の安全性が不明であった。
【０００８】
このように、脳血管障害、老年痴呆に伴う攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄、幻覚、多動、精神分裂病、情緒障害、うつ病、神経症、心身症または不安症等の精神障害に対する、臨床上有用性が高く、かつ安全性に優れた治療・改善剤はないのが現状であった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、ドパミン２受容体拮抗剤の薬効を維持しつつ、錐体外路症状・血圧低下・不整脈誘発等の副作用を発現しない、安全性・有用性の高い精神障害治療・改善剤を求めて、ドパミン２受容体拮抗作用とセロトニン２受容体拮抗作用を合わせ持つ化合物に注目し、鋭意研究を重ねてきた。その結果、下記一般式を有する新規なビフェニル誘導体(I)、ビフェニル誘導体(II)またはそれらの薬理学的に許容される塩が、優れた精神障害治療・改善作用を有しており、かつ安全性にも優れており、前記課題を解決できることを見出し本発明を完成した。
【００１０】
【化２９】

Figure 0003902801
【００１１】
【化３０】
Figure 0003902801
【００１２】
従って本発明の目的は、チアプリドやハロペリドール等のドパミン２受容体拮抗剤が有する錐体外路症状等の欠点を改善し、リスペリドン等のベンズイソオキサゾール誘導体に見られる血圧低下・不整脈誘発等の副作用を有しない、臨床上有用性の高い新規な精神障害治療・改善剤を提供することであり、かつ新規なドパミン２受容体拮抗作用および／またはセロトニン２受容体拮抗作用が有効な疾患の治療・改善剤を提供することである。
【００１３】
ここで、本発明にかかるビフェニル誘導体(I)は、下記一般式で表される。
【００１４】
【化３１】
Figure 0003902801
【００１５】
式中Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ピロリジル基、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、低級アルコキシアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロゲン化ヘテロアリールアルキル基、低級アシルアルキル基、ヘテロアリールアルコキシアルキル基、シクロアルキルオキシアルキル基、アラルキルオキシアルキル基、アルケニルオキシアルキル基、低級アルコキシカルボニルアルキル基、低級アルコキシアルコキシアルキル基、アリールヒドロキシアルキル基、ヒドロキシへテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルコキシアルキル基、アルケニル基、ハロゲン化アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、ハロゲン化アラルキル基、ヒドロキシアラルキル基、ハロゲン化ヒドロキシイミノアラルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、アリール基、ヒドロキシアリール基、ハロゲン化アリール基、低級アルコキシアリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシへテロアリール基、ハロゲン化へテロアリール基、低級アルコキシへテロアリール基、ホルミル基、低級アシル基、芳香族アシル基、ヘテロ芳香族アシル基、アラルキルカルボニル基、シクロアルキルアルキルカルボニル基、ヘテロアリールアルキルカルボニル基、ハロゲン化アラルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ハロゲン化アリールスルホニルアミノ基、アラルキルスルホニルアミノ基、シクロエーテル基、低級アルキルジオキシメチル基、低級アルキルジチオメチル基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アラルキルスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、ピロリジルスルホニル基、シクロアルキルアミノスルホニル基、ハロゲン化低級アルキルスルホニル基、ハロゲン化アリールオキシ低級アルキルスルホニル基またはシアノ低級アルキルスルホニル基から選ばれた基を意味する。
Ｒ2、Ｒ3は、同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン化低級アルコキシ基から選ばれた基を意味する。
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシイミノメチル基またはホルミル基から選ばれた基を意味する。
Ｒ5は、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アラルキル基、低級アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基から選ばれた基を意味する。
nは０または１〜３の整数を意味する。
【００１６】
ここで、ハロゲン原子としてさらに詳しくは、塩素原子、フッ素原子、臭素原子またはヨウ素原子を挙げることができるがフッ素原子または塩素原子がより好ましい。次に低級アルキル基としてさらに詳しくは、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を、ハロゲン化低級アルキル基としてさらに詳しくは、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、クロロブチル基、クロロペンチル基等の前記低級アルキル基が１個以上のハロゲン原子で置換された基を、低級アルコキシ基としてさらに詳しくは、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の前記低級アルキル基に酸素原子が結合した基を、ハロゲン化低級アルコキシ基としてさらに詳しくは、例えばフルオロメトキシ基、クロロエトキシ基等の前記低級アルコキシ基が１個以上のハロゲン原子で置換された基を、低級アルコキシアルキル基としてさらに詳しくは、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基等の前記低級アルキル基が低級アルコキシ基で置換された基を、低級アルコキシアルコキシ基としてさらに詳しくは、例えばメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基等の前記低級アルコキシ基がさらに低級アルコキシ基で置換された基を、アリール基としてさらに詳しくは、例えばフェニル基、トリル基(-CH3C6H4)、キシリル基[-(CH3)2C6H3]、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基等を、アラルキル基としてさらに詳しくは、例えばベンジル基、メチルベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等を、ヘテロアリール基としてさらに詳しくは、例えばチエニルメチル基、フラニル基、ピラニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基等を、ヘテロアリールアルキル基としてさらに詳しくは、例えばチエニル基、フルフリル基、イミダゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピラジルメチル基等を、ハロゲン化ヘテロアリールアルキル基として前記ヘテロアリールアルキル基が１個以上のハロゲン原子で置換された基を、シアノ低級アルキル基として前記低級アルキル基が１個以上のシアノ基で置換された基を、ヒドロキシ低級アルキル基として前記低級アルキル基が１個以上のヒドロキシ基で置換された基を、アミノ低級アルキル基として前記低級アルキル基が１個以上のアミノ基で置換された基を、低級アルコキシカルボニル基としてさらに詳しくは、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の前記低級アルコキシ基にカルボニル基が結合した基を、アリールオキシカルボニル基としてさらに詳しくは、例えばフェノキシカルボニル基、トリルオキシカルボニル基、キシリルオキシカルボニル基等のアリールオキシ基にカルボニル基が結合した基を、低級アシル基としてさらに詳しくは、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基にカルボニル基が結合した基を、芳香族アシル基としてさらに詳しくは、例えばベンゾイル基、アニソイル基、ニトロベンゾイル基、クロロベンゾイル基、シアノベンゾイル基、トルオイル基、キシロイル基等を、シクロエーテル基としてさらに詳しくは、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基等を、アルケニル基としてさらに詳しくは、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基等を、アルキニル基としてさらに詳しくは、例えばプロパルギル基等を、低級アルキルスルフィニル基としてさらに詳しくは、例えばメタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基等の前記低級アルキル基にスルフィニル基(-SO-)が結合した基を、低級アルキルスルホニル基としてさらに詳しくは、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等の前記低級アルキル基にスルホニル基(-SO2-)が結合した基を、低級アルキルアミノスルホニル基としてさらに詳しくは、例えばメチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基等の窒素原子が１または２の前記低級アルキル基で置換されたアミノスルホニル基(>NSO2-)を、アリールアミノスルホニル基としてさらに詳しくは、例えばフェニルアミノスルホニル基、ジフェニルアミノスルホニル基等の窒素原子が１または２の前記アリール基で置換されたアミノスルホニル基を、低級アルキルスルホニルアミノ基としてさらに詳しくは、例えばメタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、プロパンスルホニルアミノ基、ブタンスルホニルアミノ基等の前記低級アルキル基にスルホニルアミノ基(-SO2NH-)が結合した基を、ハロゲン化低級アルキルスルホニルアミノ基とは前記低級アルキルスルホニルアミノ基が１個以上のハロゲン原子で置換された基を、さらにアリールスルホニルアミノ基としてさらに詳しくは、例えばベンゼンスルホニルアミノ基、トルエンスルホニルアミノ基等の前記アリール基にスルホニルアミノ基(-SO2NH-)が結合した基を、低級アルキルジオキシメチル基としてさらに詳しくは、例えば1,3-ジオキソラン-2-イル基、1,3-ジオキサン-2-イル基等を、低級アルキルジチオメチル基としてさらに詳しくは、例えば1,3-ジチアン-2-イル基等を挙げることができる。これらの中でもＲ1としてはハロゲン化低級アルキル基または低級アルキルスルホニルアミノ基が、Ｒ2としてはハロゲン原子または低級アルコキシ基が、Ｒ3としてはハロゲン原子、低級アルキル基またはシアノ基が、Ｒ4としては水素原子またはハロゲン原子が、Ｒ5としては水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基が、nとしては０がより好ましい。また-(CH2)-ピペラジン-R5で表される置換基のフェニル基上における置換位置も限定されないが、1,1'-ビフェニル骨格上の３位がより好ましい。
【００１７】
本発明にかかるビフェニル誘導体(I)としてさらに具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができるが、本発明にかかるビフェニル誘導体(I)はこれらに限定されない。
(1) 1-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(2) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(3) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エトキシカルボニル]フェニルピペラジン
(4) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-アミノ]フェニルピペラジン
(5) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(6) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(7) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(8) 1-メチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(9) 1-エチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(10) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(11) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(12) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(13) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(14) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(15) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(16) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(17) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(18) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(19) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(20) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(21) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(22) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(23) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(24) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(25) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(26) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-クロロメチル)フェニルピペラジン
(27) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-フルオロ-(4-ペンテニル)]}フェニルピペラジン
(28) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン
(29) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロペンチル)]フェニルピペラジン
(30) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン
(31) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-フルオロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン
(32) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロ-3-メチルブチル)]フェニルピペラジン
(33) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロエチル)]フェニルピペラジン
(34) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン
(35) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン
(36) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1,1-ジフルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(37) 1-エチル-4-(3,5-ジフェニル-4-メトキシ)フェニルピぺラジン
(38) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ)フェニルピぺラジン
(39) 1-エチル-4-(3,5-ジフェニル-4-ヒドロキシ)フェニルピぺラジン
(40) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピル)フェニルピぺラジン
(41) 1-エチル-4-(3,5-ジフェニル-4-イソプロポキシ)フェニルピぺラジン
(42) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-イソプロポキシ)フェニルピぺラジン
(43) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-ヒドロキシ)フェニルピぺラジン
(44) 1-エチル-4-[2-メトキシ-3-フェニル-5-(3-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(45) 1-ヒドロキシエチル-4-(3,5-ジフェニル-4-メトキシ)フェニルピぺラジン
(46) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル)]フェニルピぺラジン
(47) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ヒドロキシエチル)]フェニルピぺラジン
(48) 1-エチル-4-[2-メトキシ-3-フェニル-5-(2-ヒドロキシエチル)]フェニルピぺラジン
(49) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-メトキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(50) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-メトキシメトキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(51) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エチル)フェニルピぺラジン
(52) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-シアノプロピル)]フェニルピぺラジン
(53) 1-(2-フルオロエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(54) 1-エチル-4-[3-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(55) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-メトキシカルボニル)フェニルピぺラジン
(56) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(57) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-フルオロエチル)]フェニルピぺラジン
(58) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(59) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-イソプロピル]フェニルピぺラジン
(60) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-6-イソプロピル]フェニルピぺラジン
(61) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ヒドロキシイソプロピル)]フェニルピぺラジン
(62) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ブトキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(63) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン(64) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(65) 1-エチル-4-[3-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(66) 1-エチル-4-[3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(67) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロイソプロピル)]フェニルピぺラジン
(68) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ヒドロキシイソプロピル)]フェニルピぺラジン
(69) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(70) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-シアノ)フェニルピぺラジン
(71) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-フラニル)]フェニルピぺラジン
(72) 1-エチル-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(73) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
(74) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(4-フルオロフェニル)アセチル]フェニルピぺラジン
(75) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ヒドロキシフェネチル)]フェニルピぺラジン
(76) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-テトラヒドロフラニル)]フェニルピぺラジン
(77) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロフェネチル)]フェニルピぺラジン
(78) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ピリジル)]フェニルピぺラジン(79) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[4-フルオロ-(1-ヒドロキシイミノ)フェネチル]}フェニルピぺラジン
(80) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-フルオロ-2-(2-ピリジル)エチル]}フェニルピぺラジン
(81) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-プロペニル)]フェニルピぺラジン
(82) 1-エチル-4-[3-(3-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(83) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ヒドロキシメチル)フェニルピぺラジン
(84) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(4-ピリジル)アセチル]フェニルピぺラジン
(85) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-メタンスルフィニル)フェニルピぺラジン
(86) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エタンスルフィニル)フェニルピぺラジン
(87) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ホルミル)フェニルピぺラジン
(88) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピレンジオキシ)フェニルピぺラジン
(89) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-シクロプロパンアセチル)フェニルピぺラジン
(90) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ピリジルカルボニル)]フェニルピぺラジン
(91) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-アミノ)フェニルピぺラジン
(92) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-エトキシカルボニルエチル)]フェニルピぺラジン
(93) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ピリジル)ヒドロキシメチル]フェニルピぺラジン
(94) 1-エチル-4-(3-フェニル-5-プロピル-6-メトキシ)フェニルピぺラジン
(95) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-アセチルエチル)]フェニルピぺラジン
(96) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-(2-ピリジルメトキシ)プロピル]}フェニルピぺラジン
(97) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(98) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピルアミノ)フェニルピぺラジン
(99) 1-(3-フェニル-4-ヒドロキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
(100) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ベンジルスルフィニル)フェニルピぺラジン
(101) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルピぺラジン
(102) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-フルオロ-2-(4-ピリジル)エチル]}フェニルピぺラジン
(103) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(N-エタンスルホニル-N-メチルアミノ)]フェニルピぺラジン
(104) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エチルアミノスルホニル)フェニルピぺラジン
(105) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-アミノスルホニル)フェニルピぺラジン
(106) 1-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
(107) 1-ベンジル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
(108) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(109) 1-ヒドロキシエチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
(110) 1-エチル-4-[3-フェニル-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(111) 1-エチル-4-(3-フェニル-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン
(112) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(113) 1-エチル-4-[3-(2-メトキシフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(114) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン
(115) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ジメチルアミノスルホニル)フェニルピぺラジン
(116) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ピロリジニルスルホニル)]フェニルピぺラジン
(117) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(118) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(4-フルオロフェニルスルホニルアミノ)]フェニルピぺラジン
(119) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(120) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン
(121) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン
(122) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-ピロリジルスルホニル)]フェニルピぺラジン
(123) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)}フェニルピぺラジン
(124) 1-エチル-4-[3-(2-メトキシフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(125) 1-エチル-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(126) 1-エチル-4-[3-(2-メトキシメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(127) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-シクロプロパンアミノスルホニル}フェニルピぺラジン
(128) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-メチルプロピル)]フェニルピぺラジン
(129) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-シクロプロピルメチルスルホニル}フェニルピぺラジン
(130) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-フルオロ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン
(131) 1-[3-(4-ピリジル)プロピル]-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(132) 1-プロピル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(133) 1-エチル-4-[3-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(134) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(135) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ジメチルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン
(136) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-フルオロ-5-メタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(137) 1-エチル-4-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(138) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-エチルプロピル)]フェニルピぺラジン
(139) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-メタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(140) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
(141) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロ-4-ペンテニル)]フェニルピぺラジン
(142) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロピルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン
(143) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(144) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(145) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-シアノ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(146) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(3-クロロプロピル)スルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(147) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-フェニルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン
(148) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ベンジルオキシメチル]フェニルピぺラジン
(149) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロポキシメチル]フェニルピぺラジン
(150) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(4-ピリジル)メトキシメチル]フェニルピぺラジン
(151) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロパンスルホニル)フェニルピぺラジン
(152) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ブタンスルホニル)フェニルピぺラジン
(153) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-フルオロエタン)スルホニル]フェニルピぺラジン
(154) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エトキシメチル]フェニルピぺラジン
(155) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシブチル)]フェニルピぺラジン
(156) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-アリルオキシメチル]フェニルピぺラジン
(157) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-シクロプロピルメトキシメチル]フェニルピぺラジン
(158) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-ピロリジニル)]フェニルピぺラジン
(159) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピぺラジン
(160) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ベンジルスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(161) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
(162) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロパン]スルホニル}フェニルピぺラジン
(163) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-イソプロピルスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(164) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-シアノエチルスルホニル)]フェニルピぺラジン
(165) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ)フェニルピぺラジン
(166) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ジフルオロメチル]フェニルピぺラジン
(167) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1,1-ジフルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(168) 1-エチル-4-[3-(4-メトキシフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(169) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-メタンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(170) 1-エチル-4-[3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(171) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンジチオ]フェニルピぺラジン
(172) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
(173) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノメチル]フェニルピぺラジン
(174) 1-メチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
(175) 1-エチル-4-[3-(2-エチルフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(176) 1-ヒドロキシエチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(177) 1-エチル-4-[3-(2-ホルミルフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(178) 1-エチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(179) 1-(2-ピリジルエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(180) 1-(2-ピリジルメチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(181) 1-(3-ピリジルメチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(182) 1-(4-ピリジルエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(183) 1-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(184) 1-(2-フルオロエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(185) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-プロペニル)]フェニルピぺラジン
(186) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-クロロプロピル)]フェニルピぺラジン
(187) 1-メチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(188) 1-メチル-4-[3-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(189) 1-エチル-4-[3-(2-フルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(190) 1-メチル-4-{3-(2-フルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
(191) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
(192) 1-[2-(2-ピリジル)エチル]-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(193) 1-[2-(2-ピリジル)エチル]-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(194) 1-エチル-4-[3-(2,6-キシリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(195) 1-エチル-4-{3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
(196) 1-エチル-4-[3-(2-エチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(197) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-エチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(198) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
(199) 1-メチル-4-{3-(2-トリル)-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
(200) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
【００１８】
次に、本発明にかかるビフェニル誘導体(II)は、下記一般式で表される。
【００１９】
【化３２】
Figure 0003902801
【００２０】
式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、nは前記と同様の意味を有する。ビフェニル誘導体(II)の具体例としては、前記ビフェニル誘導体(I)と同様の例を挙げることができるが、それらには限定されない。
【００２１】
次に、本発明にかかるビフェニル誘導体(I)あるいはビフェニル誘導体(II)の製造法は限定されないが、例えば以下のようにして製造することができる。
【００２２】
(1) Ｒ 1 がハロゲン化低級アルキル基であり、Ｒ 3 がシアノ基であり、Ｒ 5 がヒド ロキシ低級アルキル基であり、 n が０であるビフェニル誘導体の場合
【００２３】
フェニルピペラジン誘導体(III)を保護して保護フェニルピペラジン誘導体(IV)とし、次いでハロゲン化アルキルマグネシウムと反応させて保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)とし、次いでヘキサフルオロプロペンジエチルアミン、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(Diethylaminosulfur trifluoride、以下 DAST)、塩化チオニル、塩化スルフリル等のハロゲン化剤と反応させて保護ハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(VI)とし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)と炭酸セシウムの存在下に2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンズアルデヒドと反応させて保護ハロゲン化アルキルビフェニルピペラジン誘導体(VII)とし、次いでヒドロキシルアミンと反応させて保護ハロゲン化アルキルオキシムビフェニルピペラジン誘導体(VIII)とし、次いでピリジンと4-ジメチルアミノピリジンの存在下に無水酢酸と反応させて保護ハロゲン化アルキルシアノビフェニルピペラジン誘導体(IX)とし、次いで酸と処理してハロゲン化アルキルシアノビフェニルピペラジン誘導体(X)とし、さらにハロゲン化アルカノールと反応させる。
なお、保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)以降の化合物では、分子内に不斉炭素原子を有する場合があり得るが、光学活性体を必要とする場合には、いずれの化合物で分割することも、あるいは不斉合成することもできる。分割する際には、光学活性なcis-2-ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸(cis酸)、ジベンゾイル酒石酸(DBTA)、ジ-p-トルオイル酒石酸(DTTA)などが分割剤として利用できる。
本製造法を化学反応式で表すと以下の通りである。［式中、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記と同様の意味を有する。］
【００２４】
【化３３】
Figure 0003902801
【００２５】
(2) Ｒ 1 がハロゲン化低級アルキル基であり、Ｒ 3 がシアノ基を含む多様な基であり、Ｒ 5 がヒドロキシ低級アルキル基を含む多様な基であり、 n が０であるビフェニル誘導体の場合
この場合には、以下の３方法のいずれかによって製造することもできる。すなわち、
(i) ニトロ安息香酸エステル誘導体(XIV)を加水分解した後、塩化オキザリル等のクロル化剤と反応させてニトロ安息香酸クロリド誘導体(XV)とし、次いで塩基の存在下にアルキルマロン酸エステルと反応させてマロン酸エステル誘導体(XVI)とし、次いで酸または塩基と処理してアシルニトロベンゼン誘導体(XVII)とし、次いで水素化ホウ素ナトリウム、B-クロロジイソピノカンフェニルホウ素(Dip-Chloride)等で還元後、ハロゲン化剤と反応させてハロゲン化アルキルニトロベンゼン誘導体(XVIII)とし、次いで還元してハロゲン化アルキルアニリン誘導体(XIX)とし、次いでビス(2-クロロエチル)アミンと反応させてハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(XX)とし、次いでトリフェニルホスフィンパラジウム［Pd(PPh3)4］とリン酸三カリウムの存在下に2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンゼン誘導体等と反応させてビフェニルピペラジン誘導体(XXI)とし、さらにハロゲン化アルカノール等を反応させる。
なお、ハロゲン化アルキルニトロベンゼン誘導体(XVIII)以降の化合物では、分子内に不斉炭素原子を有する場合があり得るが、光学活性体を必要とする場合には、いずれの化合物で分割することも、あるいは不斉合成することもできる。
【００２６】
(ii) ニトロ安息香酸エステル誘導体(XIV)から誘導されるフェニルピペラジン誘導体(III)を保護して保護ピペラジル安息香酸誘導体(XXII)とし、次いで2-メルカプトピリジン等との活性エステルとした後、アルキルマグネシウムブロミド等のグリニア試薬と反応させて保護アシルフェニルピペラジン誘導体(XXIII)とし、次いで水素化ホウ素ナトリウム等で還元して保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)とし、次いでハロゲン化剤と反応させて保護ハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(VI)とし、次いで脱保護してハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(XX)とし、以下(i)と同様に反応させる。
なお、保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)以降の化合物では、分子内に不斉炭素原子を有する場合があり得るが、光学活性体を必要とする場合には、いずれの化合物で分割することも、あるいは不斉合成することもできる。
【００２７】
(iii) ジブロモアニリン誘導体(XXIV)をビス(2-クロロエチル)アミンと反応させてジブロモフェニルピペラジン誘導体(XXV)とし、次いで保護してジブロモフェニル保護ピペラジン誘導体(XXVI)とし、次いで塩基と酸無水物と反応させて保護アシルフェニルピペラジン誘導体(XXIII)とし保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)とするか、塩基と低級脂肪族アルデヒドと反応させて保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)とし、以下(ii)と同様に反応させる。
【００２８】
これら(i)〜(iii)の製造法を化学反応式で表すと以下の通りである。［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は前記と同様の意味を有し、Ｒ12は低級アルキル基を、Ｌは脱離基を、Ｐｈはフェニル基を意味する。］
【００２９】
【化３４】
Figure 0003902801
【００３０】
（３）Ｒ １ が低級アルキルスルホニルアミノ基であり、Ｒ ３ 及びＲ ４ が同一または相異なる低級アルキル基等であり、ｎが０であるビフェニル誘導体の場合
【００３１】
フェニルピペラジン誘導体(III)をハロゲン化アルキルと反応させてフェニルアルキルピペラジン誘導体(XI)とし、次いで酢酸パラジウムの存在下にトリルホウ酸と反応させてビフェニルアルキルピペラジン誘導体(XII)とし、次いで加水分解した後、トリエチルアミンの存在下にクロロ炭酸エチルと反応させ、次いでアジ化ナトリウムと反応させ、次いで塩基と反応させてアミノビフェニルアルキルピペラジン誘導体(XIII)とし、さらにハロゲン化アルキルスルホニルと反応させる。
また、本製造法を化学反応式で表すと以下の通りである。［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ9は前記と同様の意味を有する。］
【００３２】
【化３５】
Figure 0003902801
【００３３】
また本発明にかかるビフェニル誘導体は、上記製造法のいずれかに従い、例えば以下の公知な2-フェニル-[1,3,2]-ジオキサボリナン誘導体あるいはフェニルホウ酸誘導体を用いて製造することができる。（ [ ]内にCAS登録番号を示す。） さらに下記以外の2-フェニル-[1,3,2]-ジオキサボリナン誘導体あるいはフェニルホウ酸誘導体も下記化合物の公知合成法に従って製造することができる。
2- フェニル -[1,3,2]- ジオキサボリナン誘導体の具体例
(1) 2-フェニル-[1,3,2]-ジオキサボリナン［4406-77-3］
(2) 2-(4-フルオロフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン［156942-21-1］
(3) 2-(4-ブロモフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン［54947-91-0］
(4) 2-(4-メトキシフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン［155826-85-0］
(5) 2-(4-シアノフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン［152846-62-3］
(6) 2-(2-メトキシフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン［141522-26-1］
(7) 2-(2,4-ジクロロフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン［73852-21-8］
フェニルホウ酸誘導体の具体例
(1) フェニルホウ酸［98-80-6］
(2) 2-フルオロフェニルホウ酸［1993-03-9］
(3) 3-フルオロフェニルホウ酸［768-35-4］
(4) 4-フルオロフェニルホウ酸［1765-93-1］
(5) 2-クロロフェニルホウ酸［3900-89-8］
(6) 3-クロロフェニルホウ酸［63503-60-6］
(7) 4-クロロフェニルホウ酸［1679-18-1］
(8) 3-ブロモフェニルホウ酸［89598-96-9］
(9) 4-ブロモフェニルホウ酸［5467-74-3 または 130869-99-7］
(10) 4-ヨードフェニルホウ酸［5122-99-6］
(11) 2-シアノフェニルホウ酸［138642-62-3］
(12) 3-シアノフェニルホウ酸［150255-96-2］
(13) 4-シアノフェニルホウ酸［126747-14-6］
(14) 2-トリフルオロメチルフェニルホウ酸［1423-27-4］
(15) 3-トリフルオロメチルフェニルホウ酸［1423-26-3］
(16) 4-トリフルオロメチルフェニルホウ酸［128796-39-4］
(17) 2-エチルフェニルホウ酸［90002-36-1］
(18) 3-エチルフェニルホウ酸［90555-65-0］
(19) 4-エチルフェニルホウ酸［63139-21-9］
(20) 2-ホルミルフェニルホウ酸［40138-16-7］
(21) 3-ホルミルフェニルホウ酸［87199-16-4］
(22) 4-ホルミルフェニルホウ酸［87199-17-5］
(23) 2-ヒドロキシフェニルホウ酸［87199-14-2］
(24) 3-ヒドロキシフェニルホウ酸［87199-15-3］
(25) 4-ヒドロキシフェニルホウ酸［59106-93-2］
(26) 2-メトキシフェニルホウ酸［5720-06-9］
(27) 3-メトキシフェニルホウ酸［10365-98-7］
(28) 4-メトキシフェニルホウ酸［5720-07-0］
(29) 2,4-ジクロロフェニルホウ酸［68716-47-2］
(30) 2,3-ジフルオロフェニルホウ酸［121219-16-7］
(31) 2,3,4-トリメトキシフェニルホウ酸［118062-05-8］
(32) 2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルホウ酸［157834-21-4］
(33) 3,4-ジクロロフェニルホウ酸［151169-75-4］
(34) 2,3-ジクロロフェニルホウ酸［151169-74-3］
(35) 3-トリフルオロメチル-4-メトキシフェニルホウ酸［149507-36-8］
(36) 3-フルオロメチル-4-メトキシフェニルホウ酸［149507-26-6］
(37) 3-クロロ-4-フルオロフェニルホウ酸［144432-85-9］
(38) 3-フルオロ-4-クロロフェニルホウ酸［137504-86-0］
(39) 2,4-ジフルオロフェニルホウ酸［144025-03-6］
(40) 2,4-ジ(トリフルオロメチル)フェニルホウ酸［153254-09-2］
(41) 3-メトキシ-4-クロロフェニルホウ酸［89694-47-3］
(42) 2,4-ジメトキシフェニルホウ酸［133730-34-4］
(43) 3,4-ジメトキシフェニルホウ酸［122775-35-3］
(44) 2,3-ジメトキシフェニルホウ酸［40972-86-9］
(45) 2-ホルミル-4-メトキシフェニルホウ酸［139962-95-1］
(46) 3-ホルミル-4-メトキシフェニルホウ酸［121124-97-8］
【００３４】
なお本発明にかかるビフェニル誘導体おいては、立体異性体が存在することもあるが、本発明は限定されずいずれか一方の立体異性体でもよく、混合物であってもよい。さらに、幾何異性体についても同様限定されず、混合物でもよい。
【００３５】
また、本発明におけるビフェニル誘導体の薬理学的に許容される塩とは、具体的には例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩などの無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などの有機酸の付加塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などのスルホン酸の付加塩、アミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
【００３６】
次に、本発明にかかるフェニルピペラジン誘導体(XXVII)またはその塩は、下記一般式で表される。
【００３７】
【化３６】
Figure 0003902801
【００３８】
式中Ｒ2は前記と同様の意味を、Ｒ10はハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルケニル基、(ピリジルチオ)カルボニル基または低級アシル基を、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、トリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アラルキル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアミノ基の保護基を意味する。さらに塩の種類は限定されない。ここで、本フェニルピペラジン誘導体(XXVII)は新規化合物であり、本発明にかかるビフェニル誘導体(I)あるいはビフェニル誘導体(II)の製造にあたり、合成中間体として有用である。
【００３９】
フェニルピペラジン誘導体(XXVII)の具体的な一例としては、例えば下記化合物を挙げることができるが、本発明におけるフェニルピペラジン誘導体(XXVII)はこれらに限定されない。
(1) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシエチル)]フェニルピペラジン
(2) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジン
(3) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシブチル)]フェニルピペラジン
(4) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシペンチル)]フェニルピペラジン
(5) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシヘキシル)]フェニルピペラジン
(6) 1-ヒドロキシメチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(7) 1-ヒドロキシエチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(8) 1-ヒドロキシプロピル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(9) 1-ヒドロキシブチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(10) 1-ヒドロキシペンチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(11) 1-ヒドロキシへキシル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(12) 1-ヒドロキシエチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-クロロプロピル)]フェニルピペラジン
(13) 1-ヒドロキシエチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ブロモプロピル)]フェニルピペラジン
(14) 1-ヒドロキシエチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヨードプロピル)]フェニルピペラジン
(15) 1-(t-ブトキシ)カルボニル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(16) 1-エトキシカルボニル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(17) 1-ベンジルオキシカルボニル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(18) 1-ホルミル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(19) 1-アセトキシ-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(20) 1-ベンジル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(21) 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジン
(22) 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(23) 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-クロロプロピル)]フェニルピペラジン
(24) 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ブロモプロピル)]フェニルピペラジン
(25) 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヨードプロピル)]フェニルピペラジン
(26) 1-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジン
(27) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-メトキシ)フェニルピペラジン
(28) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジン
(29) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(30) 1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン
(31) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン
(32) 1-エチル-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン
(33) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-プロペニル)]フェニルピペラジン
(34) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-カルボキシ)フェニルピペラジン
(35) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(2-ピリジルチオ)カルボニル]フェニルピペラジン
(36) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-プロピオニル)フェニルピペラジン
【００４０】
また、本発明化合物のLD50値は極めて高く、安全性は極めて高い。
【００４１】
次に本発明化合物の投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤、坐剤等の外用剤および注射製剤が挙げられる。製剤化の際には、通常の製剤担体を用いて常法により製造することができる。
【００４２】
すなわち経口製剤を製造するには、ビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【００４３】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
【００４４】
また注射用製剤を製造する際には、ビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
【００４５】
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。
【００４６】
使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて他の分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００４７】
本発明におけるビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の臨床投与量は、症状、重症度、年齢、合併症などによって異なり限定されず、また塩の種類・投与経路などによっても異なるが、通常成人１日あたり0.01mg〜1000mgであり、好ましくは0.1mg〜500mgであり、さらに好ましくは0.5mg〜100mgであり、これを経口、静脈内、坐剤としてまたは経皮投与する。
【００４８】
次に、本発明を実施するにあたり必要な、2-フェニル-[1,3,2]-ジオキサボリナン誘導体あるいはフェニルホウ酸誘導体の製造法の一例を、以下に具体的な製造例として掲げる。なお、他の誘導体についても同様にして製造することができる。
【製造例】
製造例１ 2- シアノフェニルホウ酸の合成
【００４９】
【化３７】
Figure 0003902801
【００５０】
-76℃にてTHF(23ml)に、1.6M-(t-ブチル)リチウム・n-ペンタン溶液 12.4mlを約10分間で滴下し、次いで、-76℃にて、2-ブロモベンゾニトリル 2.0g(11.0mmol)のTHF(3.0ml)溶液を約20分間で滴下し、続けてトリメトキシボラン 2.3ml(19.8mmol)を7分間で滴下した。-76℃にて20分間撹拌した後、2N-塩酸(13.8ml)を加え、室温で30分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去した後、残渣に塩化メチレン(15ml)、n-ヘキサン(15ml)を加えて室温で30分間撹拌した。析出物を濾取、乾燥して、標題化合物 0.9g を得た。(収率；55.7%)
【００５１】
融点； 237〜240℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5〜8.1(5H,m)、8.77(1H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3+D2O)； δ(ppm) 7.56(1H,dd,J=6.2, 7.3Hz)、7.64(1H,dd,J=6.2, 7.3Hz)、7.71(1H,d,J=7.3Hz)、8.05(1H,dd,J=7.3Hz).
I.R(cm-1,nujol): 2200
【００５２】
製造例２ 2-(1,3,2- ジオキサボリナン -2- イル ) ベンゾニトリルの合成
【００５３】
【化３８】
Figure 0003902801
【００５４】
1,3-プロパンジオール 280mg(3.7mmol)の塩化メチレン(5.4ml)溶液に、2-シアノフェニルホウ酸 543mg(3.7mmol)を加えて室温で1.5時間撹拌した。生成する水を分液し、溶媒を減圧留去して、標題化合物 0.7gを得た。(収率；100%)
【００５５】
融点； 45〜48℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.11(2H,m)、4.23(4H,d,J=5.5Hz)、7.48(1H,dd,J=7.6, 7.6Hz)、7.54(1H,dd,J=7.6, 7.6Hz)、7.68(1H,d,J=7.6Hz)、7.87(1H,dd,J=7.6Hz).
MS m/z: 188[MH]+.
【００５６】
続いて本発明を具体的に説明するために、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
実施例１ 5- ニトロサリチル酸エチルの合成
【００５７】
【化３９】
Figure 0003902801
【００５８】
5-ニトロサリチル酸 1.5kg(8.2mol)をオルトギ酸トリエチル(2000ml)に溶解し、３時間加熱還流して生成するエタノールを留去する。反応液を冷却後、減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させて、標題化合物の無色結晶 1.74kgを得た。
【００５９】
融点； 85℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 11.5(1H,s)、8.9(1H,d)、8.3(1H,d-d)、7.1(1H,d)、4.5(2H,q)、1.5(3H,t).
【００６０】
実施例２ 3- ブロモ -5- ニトロサリチル酸エチルの合成
【００６１】
【化４０】
Figure 0003902801
【００６２】
5-ニトロサリチル酸エチル 1.74kg(8.2mol)と酢酸カリウム(700g)を酢酸(5000ml)に溶解し、臭素 1.312kgを室温で１時間かけて滴下した。その後さらに１時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、脱水後、減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化して、標題化合物の無色結晶 2.38kgを得た。
【００６３】
融点； 108℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 12.3(1H,s)、8.9(1H,d)、8.6(1H,d)、4.5(2H,q)、1.5(3H,t).
【００６４】
実施例３ 2- クロロ -3- ブロモ -5- ニトロ安息香酸エチルの合成
【００６５】
【化４１】
Figure 0003902801
【００６６】
3-ブロモ-5-ニトロサリチル酸エチル 2.38kg(8.2mol)をDMF(3000ml)に溶解し、オキシ塩化リン 1.26kgを室温で滴下した。その後さらに90℃で10時間加熱した。反応液を冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、水洗、脱水後、減圧濃縮した。無色油状の標題化合物 2.25kgを得た。
【００６７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(1H,d)、8.5(1H,d)、4.5(2H,q)、1.4(3H,t).
【００６８】
実施例４ 2- クロロ -3- ブロモ -5- アミノ安息香酸エチルの合成
【００６９】
【化４２】
Figure 0003902801
【００７０】
2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸エチル 2.25 kg(7.3mol)を濃塩酸(4000ml)とエタノール(4000ml)に溶解し、ここに鉄粉 1kgを、内温が 80℃を保つように少しずつ加えた。反応液を冷却後、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥後、減圧濃縮して無色油状の標題化合物 1.8kgを得た。
【００７１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(1H,d)、6.9(1H,d)、4.4(2H,q)、3.9(2H,s)、1.2(3H,t).
【００７２】
実施例５ 1-(3- ブロモ -4- クロロ -5- エトキシカルボニル ) フェニルピペラジン・塩酸塩の合成
【００７３】
【化４３】
Figure 0003902801
【００７４】
2-クロロ-3-ブロモ-5-アミノ安息香酸エチル 1.8kg(6.5mol)とビス(2-クロロエチル)アミン・塩酸塩 1.2kg(6.7mol)を、オルトジクロロベンゼン(5000ml)に溶解し、３時間加熱還流した後、放冷した。 析出した結晶を濾取後乾燥して、標題化合物の塩酸塩 2.4kgを得た。
【００７５】
融点； 250℃ 以上
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.2(1H,d)、7.1(1H,d)、4.4(2H,q)、3.2(4H,m)、3.0(4H,m)、1.4(3H,t).
【００７６】
実施例６ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-(3- ブロモ -4- クロロ -5- エトキシカルボニル ) フェニルピペラジンの合成
【００７７】
【化４４】
Figure 0003902801
【００７８】
1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン・塩酸塩 880g(2.3mol)を、トリエチルアミン 500g(5mol)とアセトニトリル(2000ml)の混合液に縣濁させ、氷冷下、炭酸ジt-ブチル 500gを滴下した。滴下終了後、室温でさらに１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化して、標題化合物の無色結晶 1kgを得た。
【００７９】
融点； 115℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.2(1H,d)、7.1(1H,d)、4.4(2H,q)、3.6(4H,t)、3.2(4H,t)、1.5(9H,s)、1.4(3H,t).
【００８０】
実施例７ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- ヒドロキシプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【００８１】
【化４５】
Figure 0003902801
【００８２】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン 1kg(2.23mol)をTHF(4000ml)に溶解し、氷冷下、臭化エチルマグネシウム(5.5mol)を滴下した。その後室温にてさらに１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗、乾燥後、減圧濃縮して、無色油状の標題化合物 1kgを得た。
【００８３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(1H,d)、7.05(1H,d)、5.0(1H,m)、3.6(4H,t)、3.1(4H,t)、1.6(2H,m)、1.5(9H,s)、1.0(3H,t).
【００８４】
実施例８ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【００８５】
【化４６】
Figure 0003902801
【００８６】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジン 1kg(2.3mol)を無水塩化メチレン(2000ml)に溶解し、-70℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST) 425g(2.6mol)を滴下した。滴下終了後、さらに30分間攪拌した後、反応液を水中にあけた。水相から塩化メチレンで抽出し、水洗、乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、ヘキサン系）で精製して、無色油状の標題化合物 900gを得た。
【００８７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(1H,d)、7.0(1H,d)、5.7(1H,m)、3.6(4H,m)、3.2(4H,m)、1.8(2H,m)、1.5(9H,m)、1.0(3H,t).
【００８８】
実施例９ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3-(2- ホルミルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【００８９】
【化４７】
Figure 0003902801
【００９０】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 174g(0.4mol)、シンレット(Synlett),(3),207-10,1992.に記載された 2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンズアルデヒド(10) 114g(0.6mol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) 1g、炭酸セシウム 195g(0.6mol)をDMF(1000ml)に溶解し、100℃で３時間反応させた。反応液を冷却後、水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル：ヘキサンの混合溶媒から再結晶して標題化合物の無色結晶 165gを得た。
【００９１】
融点； 135℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 9.8(1H,d)、8.0(1H,m)、7.7(1H,m)、7.5(1H,m)、7.3(1H,m)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.6(4H,m)、3.2(4H,m)、1.9(2H,m)、1.5(9H,s)、1.1(3H,t).
【００９２】
実施例１０ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3-(2- ヒドロキシイミノメチルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【００９３】
【化４８】
Figure 0003902801
【００９４】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(2-ホルミルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 165g(0.36mol)とヒドロキシルアミン塩酸塩 50g(0.72mol)を、5N-NaOH水(100ml)に溶解し、エタノール(200ml)を加えて２時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮し、水と酢酸エチルで分配後、有機相を水洗、乾燥、減圧濃縮して、無色油状の標題化合物 154gを得た。
【００９５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.0(1H,m)、7.8(1H,d)、7.6(1H,m)、7.4(1H,m)、7.2(1H,m)、7.1(1H,m)、6.7(1H,m)、5.8(1H,m)、3.6(4H,m)、3.2(4H,m)、1.9(2H,m)、1.5(9H,s)、1.1(3H,t).
【００９６】
実施例１１ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【００９７】
【化４９】
Figure 0003902801
【００９８】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(2-ヒドロキシイミノメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 154g(0.32mol)とN,N-ジメチルアミノピリジン 40gを、無水酢酸(100ml)とピリジン(100ml)の混合液に溶解した。100℃で１時間反応させた後冷却し、反応液を飽和重曹水にあけ酢酸エチルで抽出して、標題化合物の無色結晶 140gを得た。
【００９９】
融点； 120℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.6(1H,t)、7.5(1H,t)、7.4(1H,d)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.9(1H,m)、3.6(4H,m)、3.2(4H,m)、2.0(2H,m)、1.5(9H,s)、1.1(3H,t).
【０１００】
実施例１２ 1-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【０１０１】
【化５０】
Figure 0003902801
【０１０２】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 140g(0.3mol)を、無水トリフロル酢酸(500ml)とクロロホルム(500ml)の混合液に溶解し、0℃で５時間攪拌した。溶媒を溜去し残査を酢酸エチル、ヘキサンから再結晶して、標題化合物の無色結晶 100gを得た。
【０１０３】
融点； 159℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.6(1H,t)、7.5(1H,t)、7.4(1H,d)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.9(1H,m)、3.5(1H,b-s)、3.2(4H,m)、3.0(4H,m)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t).
【０１０４】
実施例１３ 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【０１０５】
【化５１】
Figure 0003902801
【０１０６】
1-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 32.1g(0.09mol)、2-ブロモエタノール(12.5g)、トリエチルアミン(20g)をDMF(100ml)に溶解し、50℃で24時間反応させた。反応液を冷却後、酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル相を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン、メタノール系）で精製して、無色油状の標題化合物 22gを得た。これを光学活性カラムにて分離し、旋光度プラス値のものを取ると、光学活性な標題化合物 10gが無色油状物として得られた。これを塩酸で塩とし、メタノール：エーテルより再結晶すると塩酸塩の無色結晶が得られた。
【０１０７】
融点（塩酸塩）； 244-245℃
[a]D=+6.3゜(c=1.03, MeOH) (塩酸塩)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.6(1H,t)、7.5(1H,t)、7.4(1H,d)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.7(2H,t)、3.3(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,t)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t).
【０１０８】
実施例１４ 1- エチル -4-(3- ブロモ -4- クロロ -5- エトキシカルボニル ) フェニルピペラジンの合成
【０１０９】
【化５２】
Figure 0003902801
【０１１０】
1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン・塩酸塩 347g(1mol)をDMF(1000ml)に溶解し、炭酸カリウム 207g(1.5mol)と臭化エチル 120g(1.1mol)を加え、室温で１夜攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥、減圧濃縮すると、無色油状の標題化合物 338gを得た。
【０１１１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.2(1H,d)、7.1(1H,d)、4.4(2H,q)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.4(3H,t)、1.1(3H,t).
【０１１２】
実施例１５ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- エトキシカルボニル ] フェニルピペラジンの合成
【０１１３】
【化５３】
Figure 0003902801
【０１１４】
1-エチル-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン 338g(0.9mol)と2-トリルホウ酸［CH3C6H4B(OH)2] 136g(1mol)をDMF(3000ml)に溶解し、酢酸パラジウム (20g)、トリフェニルホスフィン(55g)、トリエチルアミン(35g)を加えて、100℃で一夜攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル、水に分配し、酢酸エチル相を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：エタノール系）で精製して、無色油状の標題化合物 221gを得た。
【０１１５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.0(1H,s)、7.3-7.1(4H,m)、6.8(1H,d)、4.4(2H,q)、3.2(1H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.4(3H,t)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【０１１６】
実施例１６ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- アミノ ] フェニルピペラジンの合成
【０１１７】
【化５４】
Figure 0003902801
【０１１８】
1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エトキシカルボニル]フェニルピペラジン 193g(0.5mol)を 5N-NaOH(100ml)とメタノール(500ml)に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をDMF(300ml)に溶解した。ここにトリエチルアミン 61g(0.6mol)を加え、氷冷下、クロロ炭酸エチル 65g(0.6mol)を滴下した。その後、0℃で30分間撹拌した後、アジ化ナトリウム 39g(0.6mol)を加えた。２時間反応させた後、反応液を水に注ぎ、析出した白色結晶を濾取した。得られた結晶を直ちにトルエン(500ml)に溶解し、１時間加熱した後、濃塩酸(300ml)を加えて、100℃でさらに１時間加熱した。反応液を冷却後、8N-NaOHで塩基性にし酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥、減圧濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状の標題化合物 83gを得た。
【０１１９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.1(4H,m)、6.3(1H,m)、6.2(1H,m)、4.0(2H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(2H,q)、2.2(3H,m)、1.1(3H,m).
【０１２０】
実施例１７ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン・塩酸塩の合成
【０１２１】
【化５５】
Figure 0003902801
【０１２２】
1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-アミノ]フェニルピペラジン 3.3g(10mmol)をピリジン(5ml)に溶解し、塩化プロパンスルホン酸 2.9g(20mmol)を加えて、室温で１夜攪拌した。反応液を水、酢酸エチルに分配し、酢酸エチル相を水洗、乾燥、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：エタノール系）で精製し、無色油状の標題化合物 2.6gを得た。これを塩酸で塩酸塩とし、メタノール：エーテルから再結晶して標題化合物の白色結晶を得た。
【０１２３】
融点； 135℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3(4H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,m)、4.8(1H,t)、4.4(2H,d)、3.2(4H,m)、2.9(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,s)、1.8(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０１２４】
実施例１７と同様にして、塩化プロパンスルホン酸に代えて塩化エタンスルホン酸または塩化ブタンスルホン酸を用い、以下の化合物を得た。
【０１２５】
実施例１８ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- エタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【０１２６】
【化５６】
Figure 0003902801
【０１２７】
融点； 155℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7-7.2(4H,m)、7.1(1H,d)、6.6(1H,m)、3.7(2H,q)、3.3(4H,m)、2.4(2H,q)、2.1(3H,s)、1.4(3H,t)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【０１２８】
実施例１９ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- ブタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【０１２９】
【化５７】
Figure 0003902801
【０１３０】
融点； 175℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7-7.2(4H,m)、7.1(1H,d)、6.6(1H,d)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,s)、1.8(2H,m)、1.4(2H,m)、1.1(3H,t)、0.9(3H,t).
【０１３１】
実施例１３と同様にし、2-ブロモエタノールに代えてヨウ化メチルまたはヨウ化エチルを用い、以下の無色油状物を、それぞれ 85%、90% の収率で得た。
【０１３２】
実施例２０ 1- メチル -4-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン
【０１３３】
【化５８】
Figure 0003902801
【０１３４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.65(1H,t)、7.5(1H,t)、7.4(1H,d)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t).
【０１３５】
実施例２１ 1- エチル -4-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン
【０１３６】
【化５９】
Figure 0003902801
【０１３７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.6(1H,t)、7.5(1H,t)、7.0(1H,d)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(3H,m)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【０１３８】
実施例９と同様にし、2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンズアルデヒドに代えて2-クロロフェニル-1,3,2-ジオキサボリナンを用いて以下の化合物を得た。
【０１３９】
実施例２２ 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン
【０１４０】
【化６０】
Figure 0003902801
【０１４１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.3(2H,m)、7.2(1H,m)、7.1(1H,d)、6.8(1H,s)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.3(3H,s)、2.0(3H,m)、1.0(3H,t).
【０１４２】
実施例２３ 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン
【０１４３】
【化６１】
Figure 0003902801
【０１４４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.3(2H,m)、7.2(1H,m)、7.05(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.2(3H,t)、1.1(3H,d-t).
【０１４５】
実施例２４ 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロ ピル )] フェニルピペラジン
【０１４６】
【化６２】
Figure 0003902801
【０１４７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5-7.2(4H,m)、7.1(1H,d)、6.8(1H,m)、5.8(1H,m)、3.7(4H,m)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,m)、2.0(2H,m)、1.6(1H,b-s)、1.1(3H,d-t).
【０１４８】
実施例９と同様にし、2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンズアルデヒドに代えて2-トリル-1,3,2-ジオキサボリナンを用いて以下の化合物を得た。
【０１４９】
実施例２５ 1- メチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン
【０１５０】
【化６３】
Figure 0003902801
【０１５１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.2(3H,m)、7.1(1H,m)、7.0(1H,d)、6.7(1H,d)、6.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.3(3H,s)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.1(3H,m).
【０１５２】
実施例２６ 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン
【０１５３】
【化６４】
Figure 0003902801
【０１５４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.2(3H,m)、7.1(1H,m)、7.0(1H,d)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.7(2H,t)、3.2(4H,m)、2.7(2H,t)、2.6(2H,t)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.1(3H,m).
【０１５５】
実施例２７ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン
【０１５６】
【化６５】
Figure 0003902801
【０１５７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.2(3H,m)、7.1(1H,m)、7.0(1H,d)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,m).
【０１５８】
実施例１４と同様にして、臭化エチルに代えてヨウ化メチルを、続いて実施例１５と同様にして、2-トリルホウ酸あるいは2-クロロホウ酸を用い、以下の化合物を得た。
【０１５９】
実施例２８ 1- メチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- エタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【０１６０】
【化６６】
Figure 0003902801
【０１６１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3(4H,m)、7.1(1H,d)、6.6(1H,d)、3.3(4H,m)、3.2(2H,q)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、2.1(3H,s)、1.4(3H,t).
【０１６２】
実施例２９ 1- メチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【０１６３】
【化６７】
Figure 0003902801
【０１６４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4-7.2(4H,m)、6.5(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.2(3H,m).
【０１６５】
実施例３０ 1- メチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- ブタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【０１６６】
【化６８】
Figure 0003902801
【０１６７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3(4H,m)、7.1(1H,d)、6.6(1H,m)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.3(3H,s)、2.1(3H,s)、1.8(2H,m)、1.4(2H,m)、0.9(3H,t).
【０１６８】
実施例３１ 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- エタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【０１６９】
【化６９】
Figure 0003902801
【０１７０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(2H,m)、7.2-7.5(4H,m)、6.6(1H,d)、3.3(4H,m)、3.1(2H,q)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.4(3H,t)、1.1(3H,t).
【０１７１】
実施例３２ 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【０１７２】
【化７０】
Figure 0003902801
【０１７３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4(2H,m)、7.3(1H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,d)、3.8(2H,m)、3.6(4H,m)、3.2(2H,m)、3.1(4H,m)、1.7(2H,q)、1.2(3H,t)、0.9(3H,t).
【０１７４】
実施例３３ 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- ブタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【０１７５】
【化７１】
Figure 0003902801
【０１７６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7-7.2(5H,m)、6.6(1H,m)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.8(2H,m)、1.4(2H,m)、1.1(3H,t)、0.9(3H,t).
【０１７７】
実施例３４ 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- エタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【０１７８】
【化７２】
Figure 0003902801
【０１７９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4-7.2(4H,m)、6.8(1H,b-s)、6.6(1H,d)、3.25(4H,m)、3.2(2H,q)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.4(3H,t).
【０１８０】
実施例３５ 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【０１８１】
【化７３】
Figure 0003902801
【０１８２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4-7.2(4H,m)、6.6(1H,d)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.2(3H,m)、1.0(3H,t).
【０１８３】
実施例３６ 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- ブタンスルホニルアミノ ] フェニルピペラジン
【０１８４】
【化７４】
Figure 0003902801
【０１８５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4-7.2(4H,m)、6.6(1H,m)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.8(2H,m)、1.4(2H,m)、0.9(3H,t).
【０１８６】
実施例３７ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-(3,5- ジブロモ -4- メトキシ ) フェニルピペラジンの合成
【０１８７】
【化７５】
Figure 0003902801
【０１８８】
実施例６と同様にし、1-(3,5-ジブロモ-4-メトキシ)フェニルピペラジン 350gから標題化合物 440gを得た。
【０１８９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.0(2H,m)、3.8(3H,s)、3.5(4H,m)、3.0(4H,m)、1.2(9H,s).
【０１９０】
実施例３８ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-(3- ブロモ -4- メトキシ -5- エタンスルホニル ) フェニルピペラジンの合成
【０１９１】
【化７６】
Figure 0003902801
【０１９２】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-メトキシ)フェニルピペラジン 440g(0.97mol)をTHF(2000ml)に溶解し、n-ブチルリチウム(1.2当量)を、-78℃で滴下し、そのままで30分間攪拌した。次いでSO2ガスを１時間吹き込んだ後、ヨウ化エチル(1.2当量)を加えて室温に戻した。反応液を水、酢酸エチルで分配した後、有機相を水洗、乾燥、減圧濃縮して、標題化合物 250gを得た。
【０１９３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(1H,m)、7.3(1H,m)、4.0(3H,s)、3.6(4H,m)、3.4(2H,q)、3.2(4H,m)、1.5(9H,s)、1.2(3H,t).
【０１９４】
実施例３９ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピペラジンの合成
【０１９５】
【化７７】
Figure 0003902801
【０１９６】
実施例９と同様にし、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-メトキシ-5-エタンスルホニル)フェニルピペラジン 440gから標題化合物 250gを得た。
【０１９７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(1H,m)、7.2(2H,m)、7.0(1H,m)、3.6(4H,m)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、1.5(9H,s)、1.3(3H,t).
【０１９８】
実施例４０ 1- エチル -4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピペラジンの合成
【０１９９】
【化７８】
Figure 0003902801
【０２００】
実施例１２または１３と同様にし、
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピペラジン 250gから標題化合物 180gを得た。
【０２０１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(1H,m)、7.2(2H,m)、7.05(1H,m)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.3(3H,t)、1.1(3H,t).
【０２０２】
実施例４１ 1-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- ヒドロキシプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【０２０３】
【化７９】
Figure 0003902801
【０２０４】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジン 41.7g(0.1mol)を10%塩酸エタノール(100ml)に溶解し、室温にて１昼夜攪拌した後、溶媒を留去した。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機相を脱水後、溶媒を留去して無色油状の標題化合物 30gを得た。（収率； 95%）
【０２０５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(2H,m)、5.0(1H,m)、3.3(4H,m)、3.1(4H,m)、1.7(2H,m)、1.0(3H,t).
【０２０６】
実施例４２ 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- ヒドロキシプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【０２０７】
【化８０】
Figure 0003902801
【０２０８】
1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジン 30g(0.095mol)を無水DMF(100ml)に溶解し、ここに炭酸カリウム 20gとブロムエタノール 12.5g(0.1mol)を加え、50℃で1昼夜攪拌した後、酢酸エチル、水で分配した。有機相を脱水後、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール系) で精製して、無色油状の標題化合物 17.1gを得た。（収率； 50%）
【０２０９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(2H,m)、5.0(1H,m)、3.6(2H,m)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,m)、1.7(2H,m)、1.0(3H,t).
【０２１０】
実施例４３ 1-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【０２１１】
【化８１】
Figure 0003902801
【０２１２】
実施例８で得られた1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン38ｇ(0.09mol)を10％塩酸エタノールに溶解し、室温にて一昼夜攪拌した。溶媒を留去し酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配後、溶媒を脱水留去し、無色油状の表題化合物28.9gを得た（収率；100％）。
【０２１３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(1H,d)、7.0(1H,d)、5.7(1H,m)、3.2(4H,m)、3.1(4H,m)、1.9(2H,m)、1.0(3H,t).
【０２１４】
実施例４４ 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【０２１５】
【化８２】
Figure 0003902801
【０２１６】
1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 28.9g(0.09mol)を無水DMF(50ml)に溶解し、ここに炭酸カリウム 18.6g(0.135mol)とブロムエタノール 12.5g(0.1mol)を加え、50℃で1昼夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機相を脱水後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール系）で精製し、無色油状の標題化合物 22.8gを得た。（収率； 70%）
【０２１７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(1H,d)、7.0(1H,d)、5.7(1H,m)、3.6(2H,m)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,m)、1.9(2H,m)、1.0(3H,t).
【０２１８】
以下同様にして下記化合物を得た。
実施例４５ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- クロロメチル ) フェニルピぺラジン
【０２１９】
【化８３】
Figure 0003902801
【０２２０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.45(2H,m)、7.4(1H,m)、7.1(1H,m)、6.95(1H,m)、4.75(2H,s)、3.7(4H,m)、3.3(3H,s)、3.2-3.0(6H,m)、1.25(3H,t).
【０２２１】
実施例４６ 1- エチル -4-{3- フェニル -4- メトキシ -5-[1- フルオロ -(4- ペンテニル )]} フェニルピぺラジン
【０２２２】
【化８４】
Figure 0003902801
【０２２３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(3H,m)、7.0(1H,s)、6.9(1H,s)、5.9(1H,m)、5.8(1H,m)、5.0(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.2(4H,m)、1.1(3H,t).
Mass； MH+ 383
【０２２４】
実施例４７ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- フルオロブチル )] フェニルピぺラジン
【０２２５】
【化８５】
Figure 0003902801
【０２２６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(3H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.5(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０２２７】
実施例４８ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- フルオロペンチル )] フェニルピぺラジン
【０２２８】
【化８６】
Figure 0003902801
【０２２９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(3H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.4(4H,m)、1.1(3H,t)、0.9(3H,t).
【０２３０】
実施例４９ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロブチル )] フェ ニルピぺラジン
【０２３１】
【化８７】
Figure 0003902801
【０２３２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.1(5H,m)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.6(4H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０２３３】
実施例５０ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- フルオロ -5-(1- フルオロブチル )] フェニルピぺラジン
【０２３４】
【化８８】
Figure 0003902801
【０２３５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.2(4H,m)、7.0(1H,m)、6.7(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.2(3H,s)、1.8(4H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).Mass； MH+ 373
【０２３６】
実施例５１ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロ -3- メチルブチル )] フェニルピぺラジン
【０２３７】
【化８９】
Figure 0003902801
【０２３８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.0(5H,m)、6.7(1H,d)、5.9(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(2H,q)、2.1(3H,m)、2.0-1.6(3H,m)、1.1(3H,m)、1.0(6H,d-t).Mass； MH+ 403
【０２３９】
実施例５２ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロエチル )] フェニルピぺラジン
【０２４０】
【化９０】
Figure 0003902801
【０２４１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.1(5H,m)、6.7(1H,m)、6.0(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,m)、1.6(3H,m)、1.1(3H,t).Mass； MH+ 361
【０２４２】
実施例５３ 1- メチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロブチル )] フェニルピぺラジン
【０２４３】
【化９１】
Figure 0003902801
【０２４４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3(3H,m)、7.1(2H,m)、6.7(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.6(2H,m)、1.0(3H,m).
【０２４５】
実施例５４ 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロブチル )] フェニルピぺラジン
【０２４６】
【化９２】
Figure 0003902801
【０２４７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3(4H,m)、7.1(1H,m)、6.8(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.6(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０２４８】
実施例５５ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1,1- ジフルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０２４９】
【化９３】
Figure 0003902801
【０２５０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.1(5H,m)、6.8(1H,d)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5-2.3(4H,m)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０２５１】
実施例５６ 1- エチル -4-(3,5- ジフェニル -4- メトキシ ) フェニルピぺラジン
【０２５２】
【化９４】
Figure 0003902801
【０２５３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(4H,m)、7.4(4H,m)、7.35(2H,m)、6.9(2H,s)、3.25(4H,m)、3.0(3H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０２５４】
実施例５７ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ ) フェニルピぺラジン
【０２５５】
【化９５】
Figure 0003902801
【０２５６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(2H,m)、7.4(2H,m)、7.3(1H,m)、7.0(1H,m)、6.9(1H,m)、3.75(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.1(3H,t).
【０２５７】
実施例５８ 1- エチル -4-(3,5- ジフェニル -4- ヒドロキシ ) フェニルピぺラジン
【０２５８】
【化９６】
Figure 0003902801
【０２５９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(4H,m)、7.45(4H,m)、7.4(2H,m)、6.9(2H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.1(3H,t).
【０２６０】
実施例５９ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- プロピル ) フェニルピぺラジン
【０２６１】
【化９７】
Figure 0003902801
【０２６２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.3(1H,m)、6.8(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.6(2H,t)、2.5(2H,q)、1.6(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０２６３】
実施例６０ 1- エチル -4-(3,5- ジフェニル -4- イソプロポキシ ) フェニルピぺラジン
【０２６４】
【化９８】
Figure 0003902801
【０２６５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(4H,d)、7.4(4H,m)、7.3(2H,m)、6.9(2H,s)、3.4(1H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t)、1.6(6H,d).
【０２６６】
実施例６１ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- イソプロポキシ ) フェニルピぺラジン
【０２６７】
【化９９】
Figure 0003902801
【０２６８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(4H,d)、7.4(2H,m)、7.3(1H,m)、7.0-6.0(3H,m)、4.2(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.2(3H,t).
【０２６９】
実施例６２ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- ヒドロキシ ) フェニルピぺラジン
【０２７０】
【化１００】
Figure 0003902801
【０２７１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(4H,m)、7.4(1H,m)、6.9(2H,m)、6.85(1H,m)、3.15(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０２７２】
実施例６３ 1- エチル -4-[2- メトキシ -3- フェニル -5-(3- ヒドロキシプロピル )] フェニルピぺラジン
【０２７３】
【化１０１】
Figure 0003902801
【０２７４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.60(2H,d)、7.40(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,s)、3.6(2H,t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.8(2H,t)、2.6(5H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t).
【０２７５】
実施例６４ 1- ヒドロキシエチル -4-(3,5- ジフェニル -4- メトキシ ) フェニルピぺラジン
【０２７６】
【化１０２】
Figure 0003902801
【０２７７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(4H,m)、7.4(4H,m)、7.35(2H,m)、6.9(2H,s)、3.65(2H,m)、3.2(4H,m)、3.1(3H,s)、2.7(4H,m)、2.6(2H,t).
【０２７８】
実施例６５ 1- エチル -4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル )] フェニルピぺラジン
【０２７９】
【化１０３】
Figure 0003902801
【０２８０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.1(2H,m)、6.75(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.65(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０２８１】
実施例６６ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- ヒドロキシエチル )] フェニルピぺラジン
【０２８２】
【化１０４】
Figure 0003902801
【０２８３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、3.8(2H,t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.1(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０２８４】
実施例６７ 1- エチル -4-[2- メトキシ -3- フェニル -5-(2- ヒドロキシエチル )] フェニルピぺラジン
【０２８５】
【化１０５】
Figure 0003902801
【０２８６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,s)、3.9(2H,t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.9(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,m)、1.1(3H,t).
【０２８７】
実施例６８ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(3- メトキシプロピル )] フェニルピぺラジン
【０２８８】
【化１０６】
Figure 0003902801
【０２８９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,t)、7.3(1H,m)、6.8(2H,m)、3.45(2H,m)、3.40(3H,s)、3.30(3H,s)、3.20(4H,m)、2.7(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t).
【０２９０】
実施例６９ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(3- メトキシメトキシプロピル )] フェニルピぺラジン
【０２９１】
【化１０７】
Figure 0003902801
【０２９２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、3.6(2H,t)、3.4(3H,s)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.8(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t).
【０２９３】
実施例７０ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- エチル ) フェニルピぺラジン
【０２９４】
【化１０８】
Figure 0003902801
【０２９５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.7(2H,q)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.25(3H,t)、1.1(3H,t).
【０２９６】
実施例７１ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(3- シアノプロピル )] フェニルピぺラジン
【０２９７】
【化１０９】
Figure 0003902801
【０２９８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.8(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.4(2H,t)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t).
【０２９９】
実施例７２ 1-(2- フルオロエチル )-4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【０３００】
【化１１０】
Figure 0003902801
【０３０１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.1(2H,m)、6.75(2H,m)、4.6(2H,d-t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.7(2H,m)、1.7(2H,m)、1.0(3H,t).
【０３０２】
実施例７３ 1- エチル -4-[3-(4- メトキシフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【０３０３】
【化１１１】
Figure 0003902801
【０３０４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(2H,m)、6.95(2H,m)、6.75(2H,m)、3.85(3H,s)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.7(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t)．
【０３０５】
実施例７４ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- メトキシカルボニル ) フェニルピぺラジン
【０３０６】
【化１１２】
Figure 0003902801
【０３０７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.3(1H,m)、7.0(1H,m)、3.95(3H,s)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０３０８】
実施例７５ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- ヒドロキシプロピル )] フェニルピぺラジン
【０３０９】
【化１１３】
Figure 0003902801
【０３１０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,s)、4.1(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.0(1H,b-s)、2.8(2H,m)、2.6(4H,m)、2.4(2H,q)、1.25(3H,d)、1.1(3H,t).
【０３１１】
実施例７６ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- フルオロエチル )] フェニルピぺラジン
【０３１２】
【化１１４】
Figure 0003902801
【０３１３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、4.75(2H,t)、4.6(2H,t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.1(2H,t)、3.05(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【０３１４】
実施例７７ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(3- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０３１５】
【化１１５】
Figure 0003902801
【０３１６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,s)、4.6(2H,t)、4.45(2H,t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.8(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(H,q)、2.05(2H,m)、1.15(3H,t).
【０３１７】
実施例７８ 1- エチル -4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- イソプロピル ] フェニルピぺラジン
【０３１８】
【化１１６】
Figure 0003902801
【０３１９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.1(2H,m)、6.8(1H,m)、6.7(1H,m)、3.4(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.25(6H,s)、1.1(3H,t).
【０３２０】
実施例７９ 1- エチル -4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -6- イソプロピル ] フェニルピぺラジン
【０３２１】
【化１１７】
Figure 0003902801
【０３２２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(1H,m)、7.1(2H,m)、6.85(1H,m)、3.8(3H,s)、3.6(1H,m)、2.9(4H,m)、2.5(2H,q)、1.55(4H,b-s)、1.25(6H,d)、1.1(3H,t).
【０３２３】
実施例８０ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- ヒドロキシイソプロピル )] フェニルピぺラジン
【０３２４】
【化１１８】
Figure 0003902801
【０３２５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.95(1H,m)、6.8(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.6(6H,s)、1.1(3H,t).
【０３２６】
実施例８１ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- ブトキシプロピル )] フェニルピぺラジン
【０３２７】
【化１１９】
Figure 0003902801
【０３２８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,m)、4.6(1H,m)、3.4(1H,m)、3.35(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.75(2H,m)、1.6(2H,m)、1.4(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t)、0.9(3H,t).
【０３２９】
実施例８２ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- プロピオニル ) フェニルピぺラジン
【０３３０】
【化１２０】
Figure 0003902801
【０３３１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(3H,m)、7.0(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.0(2H,q)、2.6(4H,m)、3.42(2H,q)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【０３３２】
実施例８３ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- ヒドロキシプロピル )] フェニルピぺラジン
【０３３３】
【化１２１】
Figure 0003902801
【０３３４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(2H,m)、7.35(3H,m)、7.0(1H,m)、6.7(1H,m)、4.9(1H,m)、4.0(1H,b-s)、3.25(3H,s)、3.2-3.0(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,m)、1.8(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０３３５】
実施例８４ 1- エチル -4-[3-(2- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【０３３６】
【化１２２】
Figure 0003902801
【０３３７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.3(2H,m)、7.2-7.1(2H,m)、6.8(1H,d)、6.7(1H,d)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(6H,m)、2.5(2H,q)、1.7(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０３３８】
実施例８５ 1- エチル -4-[3-(4- トリフルオロメチルフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【０３３９】
【化１２３】
Figure 0003902801
【０３４０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(4H,m)、6.8(1H,m)、6.7(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(6H,m)、2.45(2H,q)、1.7(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０３４１】
実施例８６ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- フルオロイソプロピル )] フェニルピぺラジン
【０３４２】
【化１２４】
Figure 0003902801
【０３４３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(3H,m)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、3.2(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、 1.8(6H.d)、1.15(3H,t).
【０３４４】
実施例８７ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- ヒドロキシイソプロピル )] フェニルピぺラジン
【０３４５】
【化１２５】
Figure 0003902801
【０３４６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,t)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、3.75(2H,d)、3.4(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.95(2H,m)、1.6(2H,m)、1.3(3H,d)、1.1(3H,t).
【０３４７】
実施例８８ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０３４８】
【化１２６】
Figure 0003902801
【０３４９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.0(1H,m)、6.85(1H,m)、5.75(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,t).
【０３５０】
実施例８９ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- シアノ ) フェニルピぺラジン
【０３５１】
【化１２７】
Figure 0003902801
【０３５２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(2H,m)、7.4(3H,m)、7.1(1H,d)、7.1(1H,d)、3.6(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０３５３】
実施例９０ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- フラニル )] フェニルピぺラジン
【０３５４】
【化１２８】
Figure 0003902801
【０３５５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.5-7.3(5H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,d)、6.5(1H,d)、3.3(3H,s)、5.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.2(3H,t).
【０３５６】
実施例９１ 1- エチル -4-[3-(2,4- ジフルオロフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【０３５７】
【化１２９】
Figure 0003902801
【０３５８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(1H,m)、7.0-6.9(2H,m)、6.8(1H,m)、6.65(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(6H,m)、2.5(2H,q)、1.7(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０３５９】
実施例９２ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- フェニルアセチル ) フェニルピぺラジン
【０３６０】
【化１３０】
Figure 0003902801
【０３６１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.45-7.2(8H,m)、7.0(2H,s)、4.35(2H,s)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,m)、1.1(3H,t).
【０３６２】
実施例９３ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(4- フルオロフェニル ) アセチル ] フェニルピぺラジン
【０３６３】
【化１３１】
Figure 0003902801
【０３６４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(3H,m)、7.25(2H,m)、7.0(4H,m)、4.3(2H,s)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m),2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.1(3H,t).
【０３６５】
実施例９４ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- ヒドロキシフェネチル )] フェニルピぺラジン
【０３６６】
【化１３２】
Figure 0003902801
【０３６７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4-7.2(8H,m)、7.0(1H,m)、6.8(1H,m)、5.2(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.0(1H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０３６８】
実施例９５ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- テトラヒドロフラニル )] フェニルピぺラジン
【０３６９】
【化１３３】
Figure 0003902801
【０３７０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(2H,t)、7.35(1H,t)、7.0(1H,s)、6.8(1H,s)、5.2(1H,t)、4.1(1H,m)、3.95(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,m)、2.0(2H,m)、1.8(2H,m)、1.15(3H,t).
【０３７１】
実施例９６ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- フルオロフェネチル )] フェニルピぺラジン
【０３７２】
【化１３４】
Figure 0003902801
【０３７３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4-7.2(8H,m)、6.95(1H,m)、6.85(1H,m)、6.0(1H,m)、3.25(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０３７４】
実施例９７ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- ピリジル )] フェニルピ ぺラジン
【０３７５】
【化１３５】
Figure 0003902801
【０３７６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.7(1H,m)、7.8(1H,d)、7.7(1H,t)、7.6(2H,d)、7.4(2H,t)、7.35(1H,m)、7.3(1H,d)、7.0(1H,d)、3.3(4H,m)、3.2(3H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０３７７】
実施例９８ 1- エチル -4-{3- フェニル -4- メトキシ -5-[4- フルオロ -(1- ヒドロキシイミノ ) フェネチル ]} フェニルピぺラジン
【０３７８】
【化１３６】
Figure 0003902801
【０３７９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(3H,m)、7.1(2H,m)、6.9(2H,m)、6.7(2H,m)、4.2(2H,s)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.65(4H,m)、2.5(2H,m)、1.2(3H,t).
【０３８０】
実施例９９ 1- エチル -4-{3- フェニル -4- メトキシ -5-[1- フルオロ -2-(2- ピリジル ) エチル ]} フェニルピぺラジン
【０３８１】
【化１３７】
Figure 0003902801
【０３８２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(1H,m)、7.6(3H,m)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、7.25(1H,m)、7.15(1H,m)、7.05(1H,d)、6.9(1H,m)、6.25(1H,m)、3.4(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【０３８３】
実施例１００ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- プロペニル )] フェニルピぺラジン・塩酸塩
【０３８４】
【化１３８】
Figure 0003902801
【０３８５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.95(1H,m)、7.6(1H,m)、7.5(2H,m)、7.4(3H,m)、6.7(1H,d)、6.45(1H,m)、4.75(2H,t)、4.3(2H,m)、3.7(4H,m)、3.4(3H,s)、3.2(2H,m)、2.0(3H,d)、1.5(3H,t).
【０３８６】
実施例１０１ 1- エチル -4-[3-(3- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【０３８７】
【化１３９】
Figure 0003902801
【０３８８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.2(3H,m)、7.0(1H,m)、6.75(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(6H,m)、2.45(2H,q)、1.7(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０３８９】
実施例１０２ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- ヒドロキシメチル ) フェニルピぺラジン
【０３９０】
【化１４０】
Figure 0003902801
【０３９１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、6.9(1H,m)、6.8(1H,m)、4.7(2H,s)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.65(4H,m)、2.5(2H,q)、1.2(3H,t).
【０３９２】
実施例１０３ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(4- ピリジル ) アセチル ] フェニルピぺラジン
【０３９３】
【化１４１】
Figure 0003902801
【０３９４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(2H,m)、7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.2(2H,d)、7.05(2H,m)、4.4(2H,s)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０３９５】
実施例１０４ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- メタンスルフィニル ) フェニルピぺラジン
【０３９６】
【化１４２】
Figure 0003902801
【０３９７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(4H,m)、6.95(1H,d)、3.35(3H,s)、3.3(4H,m)、2.9(3H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.05(3H,t).
【０３９８】
実施例１０５ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- エタンスルフィニル ) フェニルピぺラジン
【０３９９】
【化１４３】
Figure 0003902801
【０４００】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.3(1H,m)、6.95(1H,m)、3.35(3H,s)、3.3(4H,m)、3.15(2H,m)、2.9(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,m)、1.3(3H,t)、1.15(3H,t).
【０４０１】
実施例１０６ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- ホルミル ) フェニルピぺ ラジン
【０４０２】
【化１４４】
Figure 0003902801
【０４０３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 10.43(1H,s)、7.34-7.6(5H,m)、7.17(2H,m)、3.46(3H,s)、3.40(4H,m)、2.81(4H,m)、2.66(2H,q)、1.25(3H,t).
【０４０４】
実施例１０７ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1,3- ジオキサン -2- イル )] フェニルピぺラジン
【０４０５】
【化１４５】
Figure 0003902801
【０４０６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.54(5H,m)、7.18(1H,d)、6.89(1H,d)、5.85(1H,s)、4.26(2H,d-d)、4.04(2H,d-t)、3.34(3H,s)、3.25(4H,m)、2.62(4H,m)、2.51(2H,q)、2.25(1H,m)、1.45(1H,m)、1.15(3H,t).
【０４０７】
実施例１０８ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- シクロプロパンアセチル ) フェニルピぺラジン
【０４０８】
【化１４６】
Figure 0003902801
【０４０９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、 7.4(3H,m)、 7.0(2H,m)、5.9(1H,m)、5.1(2H,m)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、3.15(2H,t)、2.6(4H,m)、2.45(4H,m)、1.1(3H,t).
【０４１０】
実施例１０９ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- ピリジルカルボニル )] フェニルピぺラジン
【０４１１】
【化１４７】
Figure 0003902801
【０４１２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.7(1H,m)、8.05(1H,d)、7.85(1H,m)、7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.35(1H,m)、7.05(1H,m)、7.0(1H,m)、3.2(4H,m)、3.1(3H,s)、2.66(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０４１３】
実施例１１０ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- アミノ ) フェニルピぺラジン
【０４１４】
【化１４８】
Figure 0003902801
【０４１５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4-7.3(3H,m)、6.35(1H,m)、6.3(1H,m)、3.9(2H,b-s)、3.7(2H,q)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【０４１６】
実施例１１１ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- エトキシカルボニルエチル )] フェニルピぺラジン
【０４１７】
【化１４９】
Figure 0003902801
【０４１８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.59(5H,m)、6.78(2H,m)、4.14(2H,q)、3.30(3H,s)、3.21(4H,m)、2.97(2H,t)、2.65(2H,t)、2.62(4H,m)、2.50(2H,q)、1.25(3H,t)、1.14(3H,t).
【０４１９】
実施例１１２ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- ピリジル ) ヒドロキシメチル ] フェニルピぺラジン
【０４２０】
【化１５０】
Figure 0003902801
【０４２１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(1H,m)、7.65(1H,t)、7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.35(1H,m)、7.2(1H,m),6.9(1H,m)、6.8(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.55(4H,m)、2.4(2H,q)、1.1(3H,t).
【０４２２】
実施例１１３ 1- エチル -4-(3- フェニル -5- プロピル -6- メトキシ ) フェニルピぺラジン・塩酸塩
【０４２３】
【化１５１】
Figure 0003902801
【０４２４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 13.5(1H,b-s)、8.05(1H,m)、 7.6(2H,m)、7.5(1H,s)、7.45(2H,t)、7.4(1H,t)、4.8(2H,m)、4.4(2H,b-s)、4.2(3H.s)、3.8(2H,d)、3.6(2H,d)、3.25(2H,b-s)、2.8(2H,t)、1.75(2H,m)、1.6(3H,b-s)、1.0(3H,t).
【０４２５】
実施例１１４ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- アセチルエチル )] フェニルピぺラジン
【０４２６】
【化１５２】
Figure 0003902801
【０４２７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.30-7.59(5H,m)、6.75(2H,s)、3.28(3H,s)、3.19(4H,m)、2.89(2H,,m)、2.82(2H,m)、2.61(4H,m)、2.47(2H,q)、2.17(3H,s)、1.12(3H,t).
【０４２８】
実施例１１５ 1- エチル -4-{3- フェニル -4- メトキシ -5-[1-(2- ピリジルメトキシ ) プロピル ]} フェニルピぺラジン
【０４２９】
【化１５３】
Figure 0003902801
【０４３０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.7(1H,d)、8.2(1H,t)、7.85(1H,d)、7.6(1H,t)、7.5(2H,m)、7.4(1H,m)、7.35(1H,m)、7.1(1H,s)、6.8(1H,s)、4.8(3H,m)、3.6(6H,m)、3.25(3H,s)、3.15(2H,q)、3.0(2H,m)、1.9(2H,m)、1.5(3H,t)、1.0(3H,t).
【０４３１】
実施例１１６ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【０４３２】
【化１５４】
Figure 0003902801
【０４３３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.18-7.25(4H,m)、6.78(1H,d)、6.59(1H,d)、3.24(3H,s)、3.18(4H,m)、2.58-2.62(6H,m)、2.48(2H,q)、2.19(3H,s)、1.66(2H,m)、1.13(3H,t)、0.99(3H,t).
【０４３４】
実施例１１７ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- プロピルアミノ ) フェニルピぺラジン
【０４３５】
【化１５５】
Figure 0003902801
【０４３６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(2H,t)、7.3(1H,m)、6.25(1H,d)、6.2(1H,d)、4.3(1H,b-s)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.1(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.7(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０４３７】
実施例１１８ 1-(3- フェニル -4- ヒドロキシ -5- フェニルアセチル ) フェニルピぺラジン
【０４３８】
【化１５６】
Figure 0003902801
【０４３９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,d)、7.4-7.25(5H,m)、4.35(2H,s)、3.2(8H,m).
【０４４０】
実施例１１９ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- ベンジルスルフィニル ) フェニルピぺラジン
【０４４１】
【化１５７】
Figure 0003902801
【０４４２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.5-7.35(4H,m)、7.25(2H,m)、7.1(2H,m)、6.9(2H,m)、4.2(2H,q)、3.4(3H,s)、3.1(4H,m)、2.55(4H,m)、2.45(2H,q)、1.1(3H,t).
【０４４３】
実施例１２０ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- ベンゼンスルホニルアミノ ) フェニルピぺラジン
【０４４４】
【化１５８】
Figure 0003902801
【０４４５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(2H,m)、7.6-7.3(8H,m)、7.2(1H,d)、6.6(1H,d)、3.2(4H,m)、2.9(3H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【０４４６】
実施例１２１ 1- エチル -4-{3- フェニル -4- メトキシ -5-[1- フルオロ -2-(4- ピリジル ) エチル ]} フェニルピぺラジン
【０４４７】
【化１５９】
Figure 0003902801
【０４４８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.5(2H,d)、7.6(2H,m)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、7.2(2H,d)、6.85(2H,m)、5.95(1H,m),3.2(3H,s)、3.15(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(2H,q)、1.1(3H,t).
【０４４９】
実施例１２２ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(N- エタンスルホニル -N- メチルアミノ )] フェニルピぺラジン
【０４５０】
【化１６０】
Figure 0003902801
【０４５１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.5(2H,m)、7.4(3H,m)、6.8(1H,d)、3.7(2H,m)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.25(3H,t)、1.15(3H,t).
【０４５２】
実施例１２３ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- エチルアミノスルホニル ) フェニルピぺラジン
【０４５３】
【化１６１】
Figure 0003902801
【０４５４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,d)、7.4(4H,m)、7.0(1H,d)、5.0(1H,t)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、3.05(2H,q)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【０４５５】
実施例１２４ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- アミノスルホニル ) フェニルピぺラジン
【０４５６】
【化１６２】
Figure 0003902801
【０４５７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,d)、7.4(4H,m)、7.0(1H,d)、5.4(2H,s)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.1(3H,s).
【０４５８】
実施例１２５ 1-(3- フェニル -4- メトキシ -5- フェニルアセチル ) フェニルピぺラジン
【０４５９】
【化１６３】
Figure 0003902801
【０４６０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.5-7.2(8H,m)、7.0(2H,s)、4.4(2H,s)、3.35(3H,s)、3.1(4H,m)、3.0(4H,m).
【０４６１】
実施例１２６ 1- ベンジル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- フェニルアセチル ) フェニルピぺラジン
【０４６２】
【化１６４】
Figure 0003902801
【０４６３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.45-7.2(8H,m)、7.0(2H,s)、4.35(2H,s)、3.6(2H,s)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m).
【０４６４】
実施例１２７ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０４６５】
【化１６５】
Figure 0003902801
【０４６６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(5H,m)、7.05(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,t).
【０４６７】
実施例１２８ 1- ヒドロキシエチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- フェニルアセチル ) フェニルピぺラジン
【０４６８】
【化１６６】
Figure 0003902801
【０４６９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.5-7.2(8H,m)、7.0(2H,s)、4.4(2H,s)、3.65(2H,t)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.65(4H,m)、2.6(2H,t).
【０４７０】
実施例１２９ 1- エチル -4-[3- フェニル -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０４７１】
【化１６７】
Figure 0003902801
【０４７２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、7.05(1H,s)、6.9(1H,s)、5.4(1H,m)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０４７３】
実施例１３０ 1- エチル -4-(3- フェニル -5- プロピオニル ) フェニルピぺラジン
【０４７４】
【化１６８】
Figure 0003902801
【０４７５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.6-7.3(7H,m)、3.35(4H,m)、3.0(2H,q)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【０４７６】
実施例１３１ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０４７７】
【化１６９】
Figure 0003902801
【０４７８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 12.9(1H,b-s)、7,4-7.2(3H,m)、7.1(2H,m)、6.8(1H,s)、5.8(1H,m)、3.8-3.6(6H,m)、3.2(2H,b-s)、3.0(2H,b-s)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.5(3H,t)、1.05(3H,t).
【０４７９】
実施例１３２ 1- エチル -4-[3-(2- メトキシフェニル )-4- メトキシ -5- プロピル ] フェニルピぺラジン
【０４８０】
【化１７０】
Figure 0003902801
【０４８１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3(2H,m)、7.0(2H,m)、6.75(2H,m)、3.8(3H,s)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(6H,m)、2.45(2H,q)、1.7(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０４８２】
実施例１３３ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- エタンスルホニル ) フェニルピぺラジン
【０４８３】
【化１７１】
Figure 0003902801
【０４８４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(4H,m)、7.1(1H,d)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.3(3H,t)、1.1(3H,t).
【０４８５】
実施例１３４ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- ジメチルアミノスルホニル ) フェニルピぺラジン
【０４８６】
【化１７２】
Figure 0003902801
【０４８７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.5-7.3(4H,m)、7.0(1H,d)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.95(6H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【０４８８】
実施例１３５ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1- ピロリジニルスルホニル )] フェニルピぺラジン
【０４８９】
【化１７３】
Figure 0003902801
【０４９０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(4H,m)、7.0(1H,d)、3.45(4H,m)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(4H,m)、1.15(3H,t).
【０４９１】
実施例１３６ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(2,2,2- トリフルオロエチル ) スルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【０４９２】
【化１７４】
Figure 0003902801
【０４９３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.2(4H,m)、7.1(1H,m)、6.6(1H,m)、5.1(1H,b-s)、3.85(2H,q)、3.2(4H,m)、2.65(4H,m)、2.6(2H,q)、2.1(3H,s)、1.2(3H,t).
【０４９４】
実施例１３７ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(4- フルオロフェニルスルホニルアミノ )] フェニルピぺラジン
【０４９５】
【化１７５】
Figure 0003902801
【０４９６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(2H,m)、7.3-7.1(4H,m)、7.1(2H,m)、7.0(1H,d)、6.55(1H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.85(3H,s)、1.1(3H,t).
【０４９７】
実施例１３８ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- クロロ -5-(1- ヒドロキシプロピル )] フェニルピぺラジン
【０４９８】
【化１７６】
Figure 0003902801
【０４９９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.27-7.43(5H,m)、7.16(1H,d)、6.62(1H,d)、5.06(1H,d-d)、3.12(2H,m)、2.95(2H,m)、2.56(4H,m)、2.38-2.54(2H,m)、1.64-1.83(2H,m)、1.17(3H,t)、1.02(3H,t).
【０５００】
実施例１３９ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- クロロ -5- エタンスルホニル ) フェニルピぺラジン
【０５０１】
【化１７７】
Figure 0003902801
【０５０２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(1H,d)、7.5-7.4(5H,m)、7.0(1H,m)、3.5(2H,q)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.35(3H,t)、1.15(3H,t).
【０５０３】
実施例１４０ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- クロロ -5- プロピオニル ) フェニルピぺラジン
【０５０４】
【化１７８】
Figure 0003902801
【０５０５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.30-7.43(5H,m)、 6.89(1H,d)、6.80(1H,d)、3.22(4H,m)、2.94(2H,q)、2.58(4H,m)、2.45(2H,q)、1.22(3H,t)、1.11(3H,t).
【０５０６】
実施例１４１ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- ピロリジルスルホニル )] フェニルピぺラジン
【０５０７】
【化１７９】
Figure 0003902801
【０５０８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(1H,d)、7.4-7.2(3H,m)、7.1(1H,d)、6.8(1H,m)、3.4(4H,m)、3.3(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.9(4H,m)、1.1(3H,t).
【０５０９】
実施例１４２ 1- エチル -4-{3-[2-( ４ - フルオロトリル )]-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )} フェニルピぺラジン
【０５１０】
【化１８０】
Figure 0003902801
【０５１１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1-7.0(2H,m)、7.0-6.9(2H,m)、6.7(1H,d)、5.8(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.9(2H,m)、2.1(3H,d)、1.1(3H,t)、1.05(3H,m).
【０５１２】
実施例１４３ 1- エチル -4-[3-(2- メトキシフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０５１３】
【化１８１】
Figure 0003902801
【０５１４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(1H,m)、7.2(1H,m)、 7.0(3H,m)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.8(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t)、1.05(3H,t).
【０５１５】
実施例１４４ 1- エチル -4-[3-(2,4- ジフルオロフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０５１６】
【化１８２】
Figure 0003902801
【０５１７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.2(1H,m)、7.1(1H,m)、7.0-6.9(2H,m)、6.8(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t)、1.05(3H,m).
【０５１８】
実施例１４５ 1- エチル -4-[3-(2- メトキシメチルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０５１９】
【化１８３】
Figure 0003902801
【０５２０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(1H,m)、7.4(1H,m)、7.35(1H,m)、7.2(1H,m)、7.05(1H,m)、6.8(1H,m)、5.75(1H,m)、4.3-4.1(2H,m)、3.3(4H,m)、3.25(3H,d)、2.7(4H,m)、2.55(2H,m)、2.0(2H,m)、1.2(3H,t)、1.05(3H,t).
【０５２１】
実施例１４６ 1- エチル -4-{3-[2-(4- フルオロトリル )]-4- クロロ -5- シクロプロパンアミノスルホニル } フェニルピぺラジン
【０５２２】
【化１８４】
Figure 0003902801
【０５２３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.75(1H,s)、7.1-6.8(5H,m)、5.55(1H,s)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.2(1H,m)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t)、0.7-0.6(4H,m).
【０５２４】
実施例１４７ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- クロロ -5-(1- メチルプロピル )] フェニルピぺラジン
【０５２５】
【化１８５】
Figure 0003902801
【０５２６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(5H,m)、6.69(2H,d)、6.65(2H,d)、3.18-3.30(1H,m)、3.18(4H,m)、2.60(4H,m)、2.48(2H,m)、1.17-1.92(2H,m)、1.2(3H,d)、1.12(3H,t)、0.89(3H,t).
【０５２７】
実施例１４８ 1- エチル -4-{3-[2-(4- フルオロトリル )]-4- クロロ -5- シクロプロピルメチルスルホニル } フェニルピぺラジン
【０５２８】
【化１８６】
Figure 0003902801
【０５２９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.75(1H,d)、7.05(1H,m)、7.0-6.9(3H,m)、3.4(2H,d)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t)、1.0(1H,m)、0.6(2H,m)、0.25(2H,m).
【０５３０】
実施例１４９ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- フルオロ -5- エタンスルホニル ) フェニルピぺラジン
【０５３１】
【化１８７】
Figure 0003902801
【０５３２】
NMR(CDCL3) d; 7.55-7.4(5H,m)、7.2(1H,m)、3.35(2H,q)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.3(3H,t)、1.1(3H,t).
【０５３３】
実施例１５０ 1-[3-(4- ピリジル ) プロピル ]-4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０５３４】
【化１８８】
Figure 0003902801
【０５３５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.48(2H,d)、7.20-7.32(4H,m)、7.1(2H,d)、7.02(1H,d)、6.71(1H,d)、5.78(1H,d-t)、3.22(4H,m)、2.68(2H,t)、2.60(4H,m)、2.41(2H,t)、2.12(2H,q)、2.08(3H,d)、1.80-1.94(2H,m)、1.07(3H,d-t).
【０５３６】
実施例１５１ 1- プロピル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０５３７】
【化１８９】
Figure 0003902801
【０５３８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1-7.28(4H,m)、7.02(1H,d)、6.70(1H,d)、5.78(1H,d-t)、3.22(4H,m)、2.59(4H,m)、2.37(2H,d-d)、2.11(3H,d)、1.8-1.96(2H,m)、1.5-1.6(2H,m)、1.06(3H,d-t)、0.92(3H,t).
【０５３９】
実施例１５２ 1- エチル -4-[3-(2- ヒドロキシメチルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０５４０】
【化１９０】
Figure 0003902801
【０５４１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.45(1H,m)、7.35(1H,m)、7.2(1H,d)、7.05(1H,d)、6.75(1H,d)、5.75(1H,m)、4.5-4.4(2H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,t).
【０５４２】
実施例１５３ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【０５４３】
【化１９１】
Figure 0003902801
【０５４４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(1H,t)、7.4-7.2(3H,m)、7.2-7.0(2H,m)、3.2(4H,m)、3.1(2H,d-d)、2.6(4H,m)、2.5(3H,s)、2.45(2H,q)、1.8(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０５４５】
実施例１５４ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- ジメチルアミノスルホニル ] フェニルピぺラジン
【０５４６】
【化１９２】
Figure 0003902801
【０５４７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.65(1H,m)、7.3-7.2(3H,m)、7.1(1H,m)、6.9(1H,d)、3.25(4H,m)、2.9(6H,s)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０５４８】
実施例１５５ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- フルオロ -5- メタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【０５４９】
【化１９３】
Figure 0003902801
【０５５０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(1H,m)、7.4-7.2(4H,m)、7.0(1H,m)、3.25(4H,m)、3.2(3H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.2(3H,s)、1.1(3H,t).
【０５５１】
実施例１５６ 1- エチル -4-[3-(2- クロロ -4- フルオロフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０５５２】
【化１９４】
Figure 0003902801
【０５５３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(2H,m)、7.0(2H,m)、6.7(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t)、1.05(3H,m).
【０５５４】
実施例１５７ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- エチルプロピル )] フェニルピぺラジン
【０５５５】
【化１９５】
Figure 0003902801
【０５５６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.06-7.24(4H,m)、6.74(1H,d)、6.61(1H,d)、3.20(4H,m)、3.15(1H,m)、2.60(4H,m)、2.46(2H,q)、2.00(3H,s)、1.23(3H,t)、1.56-1.74(4H,m)、0.78(3H,t)、0.76(3H,t).
【０５５７】
実施例１５８ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- メタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【０５５８】
【化１９６】
Figure 0003902801
【０５５９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(1H,d)、7.3(3H,m)、7.1(1H,m)、6.95(1H,d)、3.3(3H,s)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０５６０】
実施例１５９ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【０５６１】
【化１９７】
Figure 0003902801
【０５６２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.75(1H,m)、7.4-7.2(3H,m)、7.1(1H,d)、6.95(1H,d)、3.4(2H,m)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.8(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０５６３】
実施例１６０ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロ -4- ペンテニル )] フェニルピぺラジン
【０５６４】
【化１９８】
Figure 0003902801
【０５６５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.2(4H,m)、7.15(1H,m)、7.05(1H,m)、5.9-5.8(1H,m)、5.1-5.0(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.3(2H,m)、2.1(3H,m)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t).
【０５６６】
実施例１６１ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- プロピルアミノスルホニル ] フェニルピぺラジン
【０５６７】
【化１９９】
Figure 0003902801
【０５６８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.75(1H,d)、7.4-7.2(3H,m)、7.1(1H,d)、6.9(1H,d)、5.1(1H,t)、3.3(4H,m)、2.95(2H,q)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.5(2H,m)、1.1(3H,t)、0.9(3H,t).
【０５６９】
実施例１６２ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- エタンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【０５７０】
【化２００】
Figure 0003902801
【０５７１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(1H,m)、7.45(1H,m)、7.25(3H,m)、7.1(1H,m)、3.2(4H,m)、3.15(2H,q)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.4(3H,t)、1.1(3H,t).
【０５７２】
実施例１６３ 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(2,2,2- トリフルオロエチル ) スルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【０５７３】
【化２０１】
Figure 0003902801
【０５７４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(2H,m)、7.5(2H,m)、7.4(2H,m)、6.65(1H,d)、3.9(2H,q)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０５７５】
実施例１６４ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- シアノ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０５７６】
【化２０２】
Figure 0003902801
【０５７７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.2(4H,m)、7.0(1H,m)、6.65(1H,d)、5.75(1H,m)、3.4(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.2(3H,d)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t)、1.05(3H,t).
【０５７８】
実施例１６５ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(3- クロロプロピル ) スルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【０５７９】
【化２０３】
Figure 0003902801
【０５８０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(2H,m)、7.55(1H,m)、7.45(2H,m)、7.3(1H,m)、3.6(2H,t)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,m)、2.3(2H,m)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０５８１】
実施例１６６ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- フェニルアミノスルホニ ル ] フェニルピぺラジン
【０５８２】
【化２０４】
Figure 0003902801
【０５８３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(1H,d)、7.4-7.0(9H,m)、6.8(1H,d)、3.2(4H,m)、2.55(4H,m)、2.4(2H,q)、2.0(3H,s)、1.1(3H,t).
【０５８４】
実施例１６７ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- ベンジルオキシメチル ] フェニルピぺラジン
【０５８５】
【化２０５】
Figure 0003902801
【０５８６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.65(1H,m)、7.6-7.1(9H,m)、6.7(1H,d)、4.65(2H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０５８７】
実施例１６８ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- プロポキシメチル ] フェ ニルピぺラジン
【０５８８】
【化２０６】
Figure 0003902801
【０５８９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.65(1H,m)、7.45(1H,m)、7.3-7.2(2H,m)、7.1(1H,m)、6.7(1H,d)、4.6(2H,s)、3.6(2H,t)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.7(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０５９０】
実施例１６９ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(4- ピリジル ) メトキシメチル ] フェニルピぺラジン
【０５９１】
【化２０７】
Figure 0003902801
【０５９２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(2H,m)、7.4-7.2(5H,m)、7.15(2H,m)、6.75(1H,d)、4.71(2H,s)、4.70(2H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０５９３】
実施例１７０ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- プロパンスルホニル ) フェニルピぺラジン
【０５９４】
【化２０８】
Figure 0003902801
【０５９５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(1H,d)、7.4(4H,m)、7.1(1H,m)、3.45(2H,m)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.8(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０５９６】
実施例１７１ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- メトキシ -5- ブタンスルホニル ) フェニルピぺラジン
【０５９７】
【化２０９】
Figure 0003902801
【０５９８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(1H,d)、7.4(4H,m)、7.1(1H,d)、3.45(2H,m)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.75(2H,m)、1.4(2H,m)、1.1(3H,t)、0.95(3H,t).
【０５９９】
実施例１７２ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- フルオロエタン ) スルホニル ] フェニルピぺラジン
【０６００】
【化２１０】
Figure 0003902801
【０６０１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(1H,d)、7.4(4H,m)、7.1(1H,m)、4.9(1H,t)、4.8(1H,t)、3.95(1H,t)、3.85(1H,t)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０６０２】
実施例１７３ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- エトキシメチル ] フェニルピぺラジン
【０６０３】
【化２１１】
Figure 0003902801
【０６０４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(1H,m)、7.45(1H,m)、7.25(1H,m)、7.1(2H,m)、6.7(1H,m)、4.6(2H,s)、3.65(2H,q)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.3(3H,t)、1.1(3H,t).
【０６０５】
実施例１７４ 1- メチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- ヒドロキシブチル )] フェニルピぺラジン
【０６０６】
【化２１２】
Figure 0003902801
【０６０７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.1(5H,m)、6.65(1H,m)、5.15(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.35(3H,s)、2.1(3H,d)、1.8-1.4(4H,m)、1.0(3H,t).
【０６０８】
実施例１７５ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- アリルオキシメチル ] フェニルピぺラジン
【０６０９】
【化２１３】
Figure 0003902801
【０６１０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.25(3H,m)、7.1(2H,m)、6.7(1H,d)、6.0(1H,m)、5.3(2H,m)、4.6(2H,s)、4.2(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０６１１】
実施例１７６ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- シクロプロピルメトキシメチル ] フェニルピぺラジン
【０６１２】
【化２１４】
Figure 0003902801
【０６１３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.25(3H,m)、7.1(2H,m)、6.7(1H,d)、4.6(2H,s)、3.4(2H,d)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.25(1H,m)、1.1(3H,t)、0.6(2H,m)、0.25(2H,m).
【０６１４】
実施例１７７ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- ピロリジニル )] フェニルピぺラジン
【０６１５】
【化２１５】
Figure 0003902801
【０６１６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.18-7.28(4H,m)、6.21(1H,d)、6.10(1H,d)、3.51(4H,m)、3.26(4H,m)、2.61(1H,d)、2.48(2H,q)、2.30(3H,s)、1.99(4H,m)、1.14(3H,t).
【０６１７】
実施例１７８ 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロブチル )] フェニルピぺラジン
【０６１８】
【化２１６】
Figure 0003902801
【０６１９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.45(1H,m)、7.3(3H,m)、7.1(1H,d)、6.75(1H,d)、5.5(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.35(3H,s)、1.9(2H,m)、1.6(2H,m)、1.0(3H,t).
【０６２０】
実施例１７９ 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- ベンジルスルホ ニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【０６２１】
【化２１７】
Figure 0003902801
【０６２２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4(5H,m)、7.25(4H,m)、6.6(1H,d)、4.4(2H,d-d)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s).
【０６２３】
実施例１８０ 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【０６２４】
【化２１８】
Figure 0003902801
【０６２５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(1H,d)、7.5(1H,m)、7.4(2H,m)、7.25(1H,m)、7.0(1H,d)、3.5-3.4(2H,m)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.8(2H,m)、1.6(3H,s)、1.0(3H,t).
【０６２６】
実施例１８１ 1- エチル -4-{3- フェニル -4- メトキシ -5-[3-(4- フルオロフェノキシ ) プロパン ] スルホニル } フェニルピぺラジン
【０６２７】
【化２１９】
Figure 0003902801
【０６２８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(3H,m)、7.1(1H,d)、7.0(2H,m)、6.8(2H,m)、4.0(2H,t)、3.7(2H,d-d)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.25(2H,m)、1.1(3H,t).
【０６２９】
実施例１８２ 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- イソプロピルスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【０６３０】
【化２２０】
Figure 0003902801
【０６３１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.41-7.46(2H,m)、7.30-7.38(2H,m)、7.24(1H,m)、6.60(1H,d)、3.24(1H,m)、3.21(4H,m)、2.57(4H,m)、2.35(3H,s)、1.96(6H,d).
【０６３２】
実施例１８３ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(2- シアノエチルスルホニル )] フェニルピぺラジン
【０６３３】
【化２２１】
Figure 0003902801
【０６３４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.5-7.4(4H,m)、7.15(1H,d)、3.8(2H,t)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.85(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【０６３５】
実施例１８４ 1- エチル -4-(3- フェニル -4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ) フェニルピぺラジン
【０６３６】
【化２２２】
Figure 0003902801
【０６３７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.36-7.48(5H,m)、7.24(1H,d)、6.65(1H,d)、3.26(4H,m)、3.10(2H,m)、2.58(4H,m)、2.46(2H,q)、1.82-1.90(2H,m)、1.12(3H,t)、1.02（３Ｈ，ｔ）．
【０６３８】
実施例１８５ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- ジフルオロメチル ] フェニルピぺラジン
【０６３９】
【化２２３】
Figure 0003902801
【０６４０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.2(4H,m)、7.1(1H,m)、6.85(1H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０６４１】
実施例１８６ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- メトキシ -5-(1,1- ジフルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０６４２】
【化２２４】
Figure 0003902801
【０６４３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.05(1H,d)、6.95(1H,d)、3.25(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.4(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t)．
【０６４４】
実施例１８７ 1- エチル -4-[3-(4- メトキシフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【０６４５】
【化２２５】
Figure 0003902801
【０６４６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.35(2H,m)、7.25(1H,m)、7.0(2H,m)、6.65(1H,m)、3.85(3H,s)、3.25(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.85(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０６４７】
実施例１８８ 1- メチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5- メタンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【０６４８】
【化２２６】
Figure 0003902801
【０６４９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.23-7.48(5H,m)、6.62(1H,d)、3.24(4H,m)、3.02(3H,s)、2.54(4H,m)、2.34(3H,s).
【０６５０】
実施例１８９ 1- エチル -4-[3-(2,4- ジクロロフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【０６５１】
【化２２７】
Figure 0003902801
【０６５２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(2H,m)、7.5(2H,m)、7.3(1H,m)、3.25(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.85(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０６５３】
実施例１９０ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1,3- ジチアン -2- イル )] フェニルピぺラジン
【０６５４】
【化２２８】
Figure 0003902801
【０６５５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.45(2H,d)、7.3-7.2(3H,m)、7.15(1H,d)、6.7(1H,m)、6.1(1H,s)、3.5-3.3(4H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０６５６】
実施例１９１ 1- エチル -4-[3- フェニル -4- クロロ -5- プロパンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【０６５７】
【化２２９】
Figure 0003902801
【０６５８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(2H,m)、7.5-7.4(4H,m)、7.0(1H,d)、3.4(2H,m)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.8(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０６５９】
実施例１９２ 1- エチル -4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノメチル ] フェニルピぺラジン
【０６６０】
【化２３０】
Figure 0003902801
【０６６１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.65(2H,m)、7.45(2H,m)、7.1(1H,m)、6.6(1H,d)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.85(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０６６２】
実施例１９３ 1- メチル -4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- プロパンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【０６６３】
【化２３１】
Figure 0003902801
【０６６４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(1H,d)、7.2(2H,m)、7.05(1H,d)、3.4(2H,m)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.8(2H,m)、1.05(3H,t).
【０６６５】
実施例１９４ 1- エチル -4-[3-(2- エチルフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【０６６６】
【化２３２】
Figure 0003902801
【０６６７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.2(4H,m)、7.1(1H,d)、6.6(1H,d)、3.25(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5-2.3(4H,m)、1.85(2H,m)、1.2-1.0(9H,m).
【０６６８】
実施例１９５ 1- ヒドロキシエチル -4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【０６６９】
【化２３３】
Figure 0003902801
【０６７０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(1H,d)、7.2(2H,m)、7.05(1H,d)、3.7(2H,t)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,t)、1.3(3H,t).
【０６７１】
実施例１９６ 1- エチル -4-[3-(2- ホルミルフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【０６７２】
【化２３４】
Figure 0003902801
【０６７３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 9.8(1H,s)、8.0(1H,d)、7.35(2H,m)、6.6(1H,m)、3.3(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０６７４】
実施例１９７ 1- エチル -4-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5- プロパンスルホニルアミノ ] フェニルピぺラジン
【０６７５】
【化２３５】
Figure 0003902801
【０６７６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.7(2H,m)、7.5(2H,m)、6.6(1H,m)、3.3(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０６７７】
実施例１９８ 1-(2- ピリジルエチル )-4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ - 5- エタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【０６７８】
【化２３６】
Figure 0003902801
【０６７９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(1H,m)、7.6(1H,m)、7.55(2H,m)、7.4(1H,d)、7.2(1H,d)、7.15(3H,m)、7.05(1H,d)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、3.0(2H,m)、2.8(2H,m)、2.7(4H,m)、1.3(3H,t).
【０６８０】
実施例１９９ 1-(2- ピリジルメチル )-4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【０６８１】
【化２３７】
Figure 0003902801
【０６８２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(1H,m)、7.7(1H,m)、7.55(2H,m)、7.4(2H,m)、7.2-7.1(3H,m)、7.05(1H,d)、3.75(2H,s)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.3(4H,m)、2.7(4H,m)、1.3(3H,t).
【０６８３】
実施例２００ 1-(3- ピリジルメチル )-4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【０６８４】
【化２３８】
Figure 0003902801
【０６８５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(1H,s)、8.55(1H,m)、7.7(1H,m)、7.55(2H,m)、7.4(1H,d)、7.3(1H,m)、7.2(2H,m)、7.0(1H,d)、3.6(2H,s)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、1.3(3H,t)、1.2(3H,t).
【０６８６】
実施例２０１ 1-(4- ピリジルエチル )-4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【０６８７】
【化２３９】
Figure 0003902801
【０６８８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.5(2H,m)、7.55(2H,m)、7.45(1H,d)、7.2(4H,m)、7.05(1H,d)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.8(2H,m)、2.7(6H,m)、1.3(3H,t)、1.2(3H,t).
【０６８９】
実施例２０２ 1-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【０６９０】
【化２４０】
Figure 0003902801
【０６９１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.45(1H,s)、7.2(2H,m)、7.05(1H,d)、3.9(1H,b-s)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、3.1(4H,m)、1.3(3H,t).
【０６９２】
実施例２０３ 1-(2- フルオロエチル )-4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピぺラジン
【０６９３】
【化２４１】
Figure 0003902801
【０６９４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(1H,m)、7.15(2H,m)、7.05(1H,d)、4.6(2H,m)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.75(2H,d-t)、2.7(4H,m)、1.3(3H,m).
【０６９５】
実施例２０４ 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(1- プロペニル )] フェニルピぺラジン
【０６９６】
【化２４２】
Figure 0003902801
【０６９７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.3(3H,m)、7.05(1H,m)、6.8(1H,m)、6.7(1H,d)、6.2(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.95(3H,d)、1.15(3H,t).
【０６９８】
実施例２０５ 1- エチル -4-[3-(2- クロロフェニル )-4- クロロ -5-(1- クロロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０６９９】
【化２４３】
Figure 0003902801
【０７００】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.46(1H,m)、7.17-7.36(4H,m)、6.73(1H,d)、5.40(1H,m)、3.23(4H,m)、2.60(4H,m)、2.46(2H,q)、2.02-2.13(2H,m)、1.13(3H,t)、1.08(3H,t).
【０７０１】
実施例２０６ 1- メチル -4-[3- フェニル -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０７０２】
【化２４４】
Figure 0003902801
【０７０３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(5H,m)、7.05(1H,d)、6.8(1H,s)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.35(3H,s)、2.0(2H,m)、1.05(3H,t).
【０７０４】
実施例２０７ 1- メチル -4-[3-(2- ヒドロキシメチルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０７０５】
【化２４５】
Figure 0003902801
【０７０６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.4(1H,t)、7.35(1H,m)、7.2(1H,d)、7.05(1H,d)、6.75(1H,d)、5.75(1H,m)、4.45(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.3(3H,s)、2.0(2H,m)、1.05(3H,t).
【０７０７】
実施例２０８ 1- エチル -4-[3-(2- フルオロメチルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フ ルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０７０８】
【化２４６】
Figure 0003902801
【０７０９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.4(2H,m)、7.2(1H,d)、7.05(1H,d)、6.8(1H,d)、5.75(1H,m)、5.3-5.0(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t)、1.05(3H,t).
【０７１０】
実施例２０９ 1- メチル -4-{3-(2- フルオロメチルフェニル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【０７１１】
【化２４７】
Figure 0003902801
【０７１２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.4(2H,m)、7.2(1H,d)、7.05(1H,d)、6.8(1H,d)、5.75(1H,m)、5.3-5.0(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.35(3H,s)、1.9(2H,m)、1.05(3H,t).
【０７１３】
実施例２１０ 1- メチル -4-{3-(2- フルオロメチルフェニル )-4- クロロ -5-[1-(S)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【０７１４】
【化２４８】
Figure 0003902801
【０７１５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.4(2H,m)、7.2(1H,d)、7.05(1H,d)、6.8(1H,d)、5.75(1H,m)、5.3-5.0(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.35(3H,s)、1.9(2H,m)、1.05(3H,t).
【０７１６】
実施例２１１ 1- エチル -4-{3-[2-(4- フルオロトリル )]-4- クロロ -5-[1-(S)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【０７１７】
【化２４９】
Figure 0003902801
【０７１８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1-7.0(2H,m)、7.0-6.9(2H,m)、6.7(1H,d)、5.75(1H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,d)、1.15(3H,t)、1.05(3H,m).
【０７１９】
実施例２１２ 1- エチル -4-{3-[2-(4- フルオロトリル )]-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【０７２０】
【化２５０】
Figure 0003902801
【０７２１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1-7.0(2H,m)、7.0-6.9(2H,m)、6.7(1H,d)、5.75(1H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,d)、1.15(3H,t)、1.05(3H,m).
【０７２２】
実施例２１３ 1-[2-(2- ピリジル ) エチル ]-4-[3-(2- トリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０７２３】
【化２５１】
Figure 0003902801
【０７２４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.55(1H,d)、7.6(1H,m)、7.3-7.2(4H,m)、7.1(2H,m)、7.05(1H,d)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、3.0(2H,m)、2.8(2H,m)、2.7(4H,m)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.05(3H,m).
【０７２５】
実施例２１４ 1-[2-(2- ピリジル ) エチル ]-4-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０７２６】
【化２５２】
Figure 0003902801
【０７２７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.55(1H,d)、7.8(1H,d)、7.6(2H,m)、7.45(2H,m)、7.2(1H,d)、7.1(2H,m)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.25(4H,m)、3.0(2H,m)、2.8(2H,m)、2.7(4H,m)、2.0(2H,m)、1.05(3H,t).
【０７２８】
実施例２１５ 1- エチル -4-[3-(2,6- キシリル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０７２９】
【化２５３】
Figure 0003902801
【０７３０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.2-7.0(4H,m)、6.65(1H,d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(6H,d)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,t).
【０７３１】
実施例２１６ 1- エチル -4-{3-(2- トリフルオロメチルフェニル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【０７３２】
【化２５４】
Figure 0003902801
【０７３３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,m)、7.6(1H,m)、7.5(1H,m)、7.25(1H,m)、7.05(1H,d)、6.75(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,d-t).
【０７３４】
実施例２１７ 1- エチル -4-[3-(2- エチルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０７３５】
【化２５５】
Figure 0003902801
【０７３６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.2(3H,m)、7.1(1H,d)、7.05(1H,m)、6.75(1H.d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5-2.3(4H,m)、1.9(2H,m)、1.2-1.0(6H,m).
【０７３７】
実施例２１８ 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-[3-(2- エチルフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピぺラジン
【０７３８】
【化２５６】
Figure 0003902801
【０７３９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.2(3H,m)、7.1(1H,d)、7.05(1H,d)、6.75(1H,d)、5.8(1H,d)、3.6(2H,t),3.2(4H,m)、2.65(4H,m)、2.60(2H,t)、2.40(2H,m)、1.9(2H,m)、1.05(6H,m).
【０７４０】
実施例２１９ 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-{3-(2- トリフルオロメチルフェニル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【０７４１】
【化２５７】
Figure 0003902801
【０７４２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,m)、7.6(1H,m)、7.5(1H,m)、7.25(1H,m)、7.05(1H,d)、6.75(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,d-t).
【０７４３】
実施例２２０ 1- メチル -4-{3-(2- トリル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【０７４４】
【化２５８】
Figure 0003902801
【０７４５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.09-7.28(4H,m)、7.03(2H,d)、6.71(2H,d)、5.78(1H,m)、3.22(4H,m)、2.58(4H,m)、2.37(3H,s)、2.12(3H,d)、1.82-2.03(2H,m)、1.07(3H,d-t).
【０７４６】
実施例２２１ 1- メチル -4-{3-(2- トリル )-4- クロロ -5-[1-(S)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【０７４７】
【化２５９】
Figure 0003902801
【０７４８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.09-7.28(4H,m)、7.03(2H,d)、6.71(2H,d)、5.78(1H,m)、3.22(4H,m)、2.58(4H,m)、2.37(3H,s)、2.12(3H,d)、1.82-2.03(2H,m)、1.07(3H,d-t).
【０７４９】
実施例２２２ 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-{3-[2-(4- フルオロトリル )]-4- クロロ -5-[1-(S)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【０７５０】
【化２６０】
Figure 0003902801
【０７５１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(2H,m),6.95(2H,m)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.7(2H,m)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,m)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.05(3H,m).
【０７５２】
実施例２２３ 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-{3-[2-(4- フルオロトリル )]-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピぺラジン
【０７５３】
【化２６１】
Figure 0003902801
【０７５４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(2H,m),6.95(2H,m)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.7(2H,m)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,m)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.05(3H,m).
【０７５５】
実施例２２４ 2- クロロ -3- ブロモ -5- ニトロ安息香酸の合成
【０７５６】
【化２６２】
Figure 0003902801
【０７５７】
2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸エチル 26.63g(86.3mmol)を、エタノール(150ml)とTHF(80ml)の混合溶媒に溶解し、2N-水酸化ナトリウム水溶液(55ml)を加えて、室温で１時間撹拌した。水および6N-塩酸(19ml)を加え、減圧下濃縮後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して、標題化合物 24.11gを得た。(収率；定量的)
【０７５８】
融点； 162-163.5℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 8.47(1H,d,J=2.7 Hz)、8.68(1H,d,J=2.7Hz).
MS m/z: 280[M-H]-、278[M-H]-.
【０７５９】
実施例２２５ 2- クロロ -3- ブロモ -5- ニトロ安息香酸クロリドの合成
【０７６０】
【化２６３】
Figure 0003902801
【０７６１】
2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸 14.07g(50.2mmol)に塩化チオニル 5.1ml(69.9mmol)と、ベンゼン(50ml)およびDMF(0.2ml)の混合溶媒を加えて、２時間加熱還流した。溶媒を留去した後、ベンゼンを加えて再度溶媒留去し、標題化合物 15.07gを得た。(収率；定量的)
このものを精製することなく次反応に用いた。
【０７６２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.71(1H,d,J=2.7Hz)、8.74(1H,d,J=2.7Hz).
【０７６３】
実施例２２６ 2-(2- クロロ -3- ブロモ -5- ニトロベンゾイル )-2- メチルマロン酸ジエチルの合成
【０７６４】
【化２６４】
Figure 0003902801
【０７６５】
55%-水素化ナトリウム 2.2gをTHF(30ml)に懸濁し、氷冷下、メチルマロン酸ジエチル 8.65ml(50.3mmol)のTHF溶液(50ml)を加え、室温で20分撹拌した。再度氷冷し、前実施例で得た3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロ安息香酸クロリドのTHF溶液(85ml)を滴下し、そのまま1.5時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、乾燥、溶媒留去した。塩化メチレン(30ml)を加えて不溶物を濾過後、減圧濃縮し、標題化合物 21.77gを得た。(収率；定量的)
【０７６６】
融点； 75-76.5℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.24(6H,t,J=7.1Hz)、1.84(3H,s)、4.22(2H,q,J=7.1Hz)、4.23(2H,q,J=7.1Hz)、8.43(1H,d,J=2.6Hz)、8.55(1H,d,J=2.6Hz).
MS m/z: 438[MH]+、436[MH]+.
【０７６７】
実施例２２７ 2- クロロ -3- ブロモ -5- ニトロプロピオフェノンの合成
【０７６８】
【化２６５】
Figure 0003902801
【０７６９】
2-(2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロベンゾイル)-2-メチルマロン酸ジエチル 21.72gに酢酸(90ml)、濃塩酸(14.0ml)および濃硫酸(7.0ml)を加え、13時間加熱還流した。反応液を、氷水(350ml)および酢酸エチル(100ml)の混合液の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水次いで飽和重曹水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して、標題化合物 10.56gを得た。(収率；72%)
【０７７０】
融点； 81.5-83℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.1Hz)、2.96(2H,q,J=7.1Hz)、8.17(1H,d,J=2.6Hz)、8.57(1H,d,J=2.6Hz).
MS m/z: 292[MH]+、294[MH]+、296[MH]+
【０７７１】
実施例２２８ 1-(2- クロロ -3- ブロモ -5- ニトロフェニル )-1- プロパノールの合成
【０７７２】
【化２６６】
Figure 0003902801
【０７７３】
2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロプロピオフェノン 7.48g(25.6mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 735mg(19.4mmol)を加えて30分撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して、標題化合物 7.42gを得た。(収率；定量的)
【０７７４】
融点； 110-113℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.05(3H,t,J=7.5Hz)、1.69(1H,m)、1.88(1H,m)、2.15(1H,d,J=4.0Hz)、5.13(1H,dt,J=7.9, 4.0Hz)、8.42(1H,d,J=2.6Hz)、8.46(1H,d,J=2.6Hz).
MS m/z: 295[M-H]-、293[M-H]-.
【０７７５】
実施例２２９ 3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )-1- ニトロベンゼンの合成
【０７７６】
【化２６７】
Figure 0003902801
【０７７７】
氷冷下、クロロホルム(25ml)にヘキサフルオロプロペンジエチルアミン(9.0ml)、次いで1-(2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロフェニル)-1-プロパノール 7.32g(25.0mol)のクロロホルム溶液(80ml)を滴下し、そのまま40分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて30分間撹拌した後分液し、水層からさらに酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、先のクロロホルム層と合わせて乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 6.64gを得た。(収率；90%)
【０７７８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.09(3H,t,J=7.5Hz)、1.78-2.12(2H,m)、5.78(1H,ddd,J=47.1, 7.9, 3.5Hz)、8.33(1H,d,J=2.7Hz)、8.48(1H,d,J=2.7Hz).
【０７７９】
実施例２３０ 3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル ) アニリンの合成
【０７８０】
【化２６８】
Figure 0003902801
【０７８１】
3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)-1-ニトロベンゼン 6.54g(22.1mmol)を、メタノール(30ml)およびアセトニトリル(90ml)の混合溶媒に溶解し、窒素気流および氷冷下、20%-三塩化チタン希塩酸溶液(120ml)を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 5.04gを得た。(収率；86%)
【０７８２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.03(3H,t,J=7.5Hz)、1.7-2.1(2H,m)、3.77(2H,brs)、5.66(1H,ddd,J=47.4, 7.9, 3.6Hz)、6.74(1H,d,J=2.7Hz)、6.91(1H,d,J=2.7Hｚ）．
MS m/z: 267[M+]、265[M+].
【０７８３】
実施例２３１ 1-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【０７８４】
【化２６９】
Figure 0003902801
【０７８５】
3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)アニリン 1.81g(6.79mmol)およびビス-(2-クロロエチル)アミン・塩酸塩 1.28g(7.17mmol)を1,2-ジクロロベンゼン(6ml)に懸濁し、窒素気流下、油浴温度153℃で11時間加熱した。冷却後、2N-水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH8に調整し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、溶媒留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 1.25g(収率；55%)と(E)-1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-プロペニル)]フェニルピペラジン 0.50gを得た。(収率；23%)
【０７８６】
(E)-1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-プロペニル)]フェニルピペラジン
【０７８７】
【化２７０】
Figure 0003902801
【０７８８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.91(3H,dd,J=6.8, 1.8 Hz)、3.66(1H,br)、6.68(1H,dq,J=15.7, 6.8Hz)、6.72(1H,dd,J=15.7, 1.8Hz)、6.73(1H,d,J=2.7Hz)、6.85(1H,d,J=2.7Hz).
MS m/z: 317[MH]+、315[MH]+.
【０７８９】
実施例２３２ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-(3- ブロモ -4- クロロ -5- カルボキシ ) フェニルピペラジンの合成
【０７９０】
【化２７１】
Figure 0003902801
【０７９１】
1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン・塩酸塩 5.2g(13.56mmol)に、水(20ml)、エタノール(150ml)および2N-水酸化ナトリウム水溶液(61ml)を加え、氷冷下、二炭酸ジ(t-ブチル)［Boc2O] 5.29g(2当量)のエタノール(25ml)溶液を加えた。不溶物を濾去し、溶媒を留去した後、氷冷下、2N-塩酸(23ml)を加えて酢酸エチルで抽出し、乾燥した。溶媒を留去した後、イソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取して、標題化合物 4.64gを得た。(収率；82%)
【０７９２】
融点； 183-184.5℃(分解)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.48(9H,s)、3.17(4H,m)、3.58(4H,m)、4.2(1H,br)、7.30(1H,d,J=2.9Hz)、7.36(1H,d,J=2.9Hz).
MS m/z: 420[M+]、418[M+].
【０７９３】
実施例２３３ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(2- ピリジルチオ ) カルボニル ] フェニルピペラジンの合成
【０７９４】
【化２７２】
Figure 0003902801
【０７９５】
テトラヒドロフラン(以下THF、20ml)にN,N-ジメチルホルムアミド(以下DMF、1.06ml,13.7mmol)および塩化チオニル(0.99ml,13.6mmol)を加え、室温で30分以上撹拌した。氷冷下、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-カルボキシ)フェニルピペラジン 5g(11.9mmol)のTHF(25ml)溶液を滴下し、50℃で１時間撹拌した。次いで氷冷下、2-メルカプトピリジン 2.07g(18.6mmol)およびトリエチルアミン 5.2ml(37.3mmol)のTHF(30ml)溶液を滴下した。室温で約１時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、1N-水酸化ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去した後、イソプロピルエーテルを加え析出した結晶を濾取して、標題化合物 5.61gを得た。(収率；92%)
【０７９６】
実施例２３４ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(2- ピリジルチオ ) カルボニル ] フェニルピペラジンの合成
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-カルボキシ)フェニルピペラジン 5g(11.9mmol)およびトリエチルアミン 3.5ml(25.1mmol)をTHF(20ml)に溶解し、氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド 2.7ml(13.0mmol)のTHF溶液(30ml)を滴下し、室温で１時間撹拌した。次いで氷冷下、2-メルカプトピリジン 1.51g(1.14当量)のTHF(30ml)溶液を滴下し、50℃で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、1N-水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去した後、イソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取して、標題化合物 5.93gを得た。(収率；97%)
【０７９７】
融点； 156-157℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.48(9H,s)、3.19(4H,m)、3.58(4H,m)、7.15(1H,d,J=2.9Hz)、7.24(1H,d,J=2.9Hz)、7.35(1H,ddd,J=7.3, 4.8, 1.5Hz)、7.77(1H,ddd,J=7.9, 1.5, 0.9Hz)、7.82(1H,ddd,J=7.9, 7.3, 1.8Hz)、8.67(1H,ddd,J=4.8, 1.8, 0.9Hz).
MS m/z: 514[MH]+、512[MH]+.
【０７９８】
実施例２３５ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-(3- ブロモ -4- クロロ -5- プロピオニル ) フェニルピペラジンの合成
【０７９９】
【化２７３】
Figure 0003902801
【０８００】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(2-ピリジルチオ)カルボニル]フェニルピペラジン 4.5g(8.78mmol)をTHF(50ml)に溶解し、1M-臭化エチルマグネシウム・THF溶液 9.7mlを30分かけて滴下し、その後飽和塩化アンモニウム水を加えた。さらに水を加えて酢酸エチルで抽出し、1N-水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン系)で精製して、標題化合物の結晶 2.28gを得た。(収率；60%)
【０８０１】
融点； 119-122.5℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.20(3H,t,J=7.3Hz)、1.48(9H,s)、2.91(2H,q,J=7.3Hz)、3.15(4H,m)、3.57(4H,m)、6.72(1H,d,J=2.9Hz)、7.19(1H,d,J=2.9Hz).
MS m/z: 432[M+]、430[M+].
【０８０２】
実施例２３６ 1-(3, 5- ジブロモ -4- クロロ ) フェニルピペラジンの合成
【０８０３】
【化２７４】
Figure 0003902801
【０８０４】
3,5-ジブロモ-4-クロロアニリン(CAS登録No.35754-04-2) 10.0g(35mmol)およびビス-(2-クロロエチル)アミン・塩酸塩 15.6g(87.5mmol)を1,2-ジクロロベンゼン(120ml)に懸濁し、窒素気流下、油浴温度180℃で８時間加熱した。酢酸エチル(300ml)を加えて析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。これをメタノール(500ml)に懸濁して加熱還流後、不溶物濾過、溶媒留去し、析出した結晶を濾取して、標題化合物 13.7gを得た。(収率；100%)
【０８０５】
融点； 270℃以上
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 3.14(4H,m)、3.46(4H,m)、7.38(2H,s).
MS m/z: 357[MH]+、355[MH]+、353[MH]+.
【０８０６】
実施例２３７ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-(3,5- ジブロモ -4- クロロ ) フェニルピペラジンの合成
【０８０７】
【化２７５】
Figure 0003902801
【０８０８】
1-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジン 13.7g(35mmol)をアセトニトリル(200ml)に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン 14.4ml(70mmol)を滴下した。次いで氷冷下、二炭酸ジ(t-ブチル) 11.1g(42mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液を、10分間で滴下し、次いで室温で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキサン系）で精製して、標題化合物の無色結晶 17.8gを得た。(収率83.3%)
【０８０９】
融点； 149〜151℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.48(9H,s)、3.13(4H,m)、3.57(4H,m)、7.10(2H,s).
MS m/z:456[M]+、454[M]+、452[M]+.
【０８１０】
実施例２３８ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-(3- ブロモ -4- クロロ -5- プロピオニル ) フェニルピペラジンの合成
【０８１１】
【化２７６】
Figure 0003902801
【０８１２】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジン 2.5g(5.5mmol)のTHF(10ml)溶液に、-100℃にて、1.66M-(n-ブチル)リチウム・n-ヘキサン溶液 3.8mlを約５分間で滴下し、次いで-100℃にて、無水プロピオン酸 860mg(6.6mmol)のTHF(2.5ml)溶液を約３分間で滴下し、そのまま１時間撹拌した（この間、内温は-100℃から-20℃まで上昇した)。飽和塩化アンモニウム水を加えて、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：n-ヘキサン系) で精製して、標題化合物 1.55g得た。(収率；65%)
これにイソプロピルアルコール(15ml)を加えて加熱溶解した後、氷冷下、１時間撹拌して析出した結晶を濾取し、標題化合物の結晶 1.0gを得た。(収率；42.1%)
【０８１３】
融点； 121〜123℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.20(3H,t,J=7.3Hz)、1.48(9H,s)、2.91(2H,q,J=7.3Hz)、3.15(4H,m)、3.57(4H,m)、6.72(1H,d,J=2.9Hz)、7.19(1H,d,J=2.9Hz).
【０８１４】
実施例２３９ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- ヒドロキシプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【０８１５】
【化２７７】
Figure 0003902801
【０８１６】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジン 500g(1.1mmol)のTHF(10ml)溶液に、-76℃にて、1.66M-(n-ブチル)リチウム・n-ヘキサン溶液 0.8ml(1.2当量)を約４分間で滴下し、次いで-76℃にて、プロピオンアルデヒド 77mg(1.3mmol)のTHF(0.5ml)溶液を約２分間で滴下した後、そのまま１時間撹拌した（この間、内温は-76℃から-10℃まで上昇した)。飽和塩化アンモニウム水を加えて、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：n-ヘキサン系) で精製して、無色油状の標題化合物 0.31gを得た。(収率 65%)
【０８１７】
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.01(3H,t,J=7.6Hz)、1.48(9H,s)、1.6〜1.9(2H,m)、3.15(4H,m)、3.58(4H,m)、5.03(1H,m)、6.07(1H,d,J=2.9Hz)、7.10(1H,d,J=2.9Hz).
MS m/z:434[M]+、432[M]+.
【０８１８】
実施例２４０ 1-(2- トリメチルシリルオキシエチル )-4-[3- ブロモ -4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジンの合成
【０８１９】
【化２７８】
Figure 0003902801
【０８２０】
1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン・メタンスルホン酸塩 500mg(1.05mmol)を酢酸エチル(5ml)に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン 0.35ml(2.56mmol)を加え、次いで氷冷撹拌下、塩化トリメチルシリル 0.16ml(1.26mmol)の酢酸エチル(1ml)溶液を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。n-ヘキサン(5ml)を加えて、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物 0.51gを得た。このものを精製することなく次反応に用いた。
【０８２１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.13(9H,s)、1.04(3H,t,J=7.3Hz)、1.7〜2.0(2H,m)、2.58(2H,t,J=6.2Hz)、2.66(4H,m)、3.19(4H,m)、3.75(2H,J=6.2Hz)、5.69(1H,ddd,J=47.5, 7.9, 3.7Hz)、6.95(1H,d,J=2.9Hz)、7.09(1H,d,J=2.9Hz).
【０８２２】
実施例２４１ 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-[3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-(1- フルオロプロピル )] フェニルピペラジン・塩酸塩の合成
【０８２３】
【化２７９】
Figure 0003902801
【０８２４】
1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジンをDMF(4ml)に溶解し、リン酸カリウム 334mg(1.58mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) 61mg(0.05mmol)を加え、100℃にて、2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンゾニトリル 236mg(1.26mmol)のDMF(3ml)溶液を30分間で滴下し、そのまま100℃で30分間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒留去して残査 0.52gを得た。
これをエタノール(1ml)に溶解し、氷冷下、10%塩酸-エタノール溶液0.57gを滴下し、さらに４℃にて20時間撹拌した。析出物を濾取、乾燥して標題化合物 0.39gを得た。(収率；83.9%)
【０８２５】
実施例２４２ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-{3- ブロモ -4- クロロ -5-[1-(S)- ヒドロキシプロピル ]} フェニルピペラジンの合成
【０８２６】
【化２８０】
Figure 0003902801
【０８２７】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-プロピオニル)フェニルピペラジン 30.0g(69.7mmol)のTHF(450ml)溶液に、(-)-Dip-chloride[CAS登録No.85116-37-6] 55.8g(173mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分配した後、有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 27.2gを得た。(収率；90%、光学純度；94%ee)
【０８２８】
光学純度測定法：適当量のサンプルをトリフルオロ酢酸で脱保護した後、塩化カルボベンゾキシ(以下、Z-Cl)によりN-Z化して測定試料とした。
Figure 0003902801
【０８２９】
実施例２４３ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-{3- ブロモ -4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピペラジンの合成
【０８３０】
【化２８１】
Figure 0003902801
【０８３１】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(S)-ヒドロキシプロピル]}フェニルピペラジン 18.0g(41.5mmol、94%ee)のクロロホルム(90ml)溶液に、氷冷下、ヘキサフルオロプロペンジエチルアミン 19.4g(41.5mmol)を滴下し、そのまま２時間攪拌した。反応液に四塩化炭素(90ml)を加えて析出した塩を濾別し、水(80ml)を加えて分配した。有機層を食塩水で洗浄し、溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 11.2gを得た。(収率；62%、光学純度；55%ee)
【０８３２】
光学純度測定法； 前記と同条件にて測定した。
保持時間； S体 17〜19分、R体 20〜21分
【０８３３】
実施例２４４ 1-(t- ブトキシカルボニル )-4-{3- ブロモ -4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピペラジンの合成
-70℃にて、ジエチルアミノスルファートリフルオリド 6.15g(38.0mmol)の塩化メチレン(15ml)溶液に1-(t-ブトキシカルボニル)-4-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(S)-ヒドロキシプロピル]}フェニルピペラジン 15.0g(34.6mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液を滴下し、そのまま１時間攪拌した。反応液を室温に戻して、飽和重曹水で中和し、塩化メチレンを加えて抽出後、有機層を水で洗浄し、溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 12.5gを得た。(収率；83%、光学純度；34%ee)
光学純度測定法； 前記と同条件にて測定した。
【０８３４】
実施例２４５ 1-{3- ブロモ -4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピペラジンの合成
【０８３５】
【化２８２】
Figure 0003902801
【０８３６】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジン 15.0g(34.4mmol)のエタノール(50ml)溶液に、濃硫酸 6.75g(68.8mmol)のエタノール(25ml)溶液を加えた後、50℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残査に酢酸エチルと5N-水酸化ナトリウム水溶液を加えて分配し、有機層を食塩水で洗浄後、溶媒を留去して、標題化合物 10.3gを得た。(収率；89%)
【０８３７】
光学純度測定法； 前記と同条件にて測定した。
保持時間； S体 17〜19分、R体 20〜21分
【０８３８】
実施例２４６ 1-{3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピペラジンの合成
【０８３９】
【化２８３】
Figure 0003902801
【０８４０】
1-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジン 14.0g(41.7mmol)、テトラキス-トリフェニルフォスフィンパラジウム 2.4g(2.08mmol)および無水リン酸三カリウム 13.3g(62.6mmol)をDMF(28ml)に懸濁し、100℃にて、2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンゾニトリル 9.5g(50.0mmol)のDMF(19ml)溶液を滴下し、そのまま３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水と酢酸エチを加え分配した。有機層を食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 10.6gを得た。(収率；71%)
【０８４１】
光学純度測定法： 前記と同条件にて測定した。
保持時間； S体 10〜12分、R体 12〜14分
【０８４２】
実施例２４７ 1-{3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピペラジンの光学的精製
前実施例で得た標題化合物 10.0g(27.9mmol、55%ee)のメタノール(300ml)溶液に(+)-ジパラトルオイル-D-酒石酸 4.0g(10.5mmol)のメタノール(100ml)溶液を室温で加えた。結晶析出後、氷冷下１時間攪拌し、結晶を濾取した。得られた結晶を5N-水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、溶媒を留去して光学活性な標題化合物 6.4gを得た。(収率；64%、光学純度；90%ee)
光学純度測定法：： 前記と同条件にて測定した。
【０８４３】
実施例２４８ 1-(2- ヒドロキシエチル )-4-{3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピペラジン・塩酸塩の合成
【０８４４】
【化２８４】
Figure 0003902801
【０８４５】
前実施例で得られた光学活性な1-{3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジン 5.0g(14.0mmol)のDMF(10ml)溶液に、トリエチルアミン 2.8g(28.0mmol)と2-ブロモエタノール 3.5g(28.0mmol)を加え、50℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水とトルエンを加えて分配した。有機層を水洗後、溶媒を留去して、標題化合物の粗生成物 5.5gを得た。(収率；98%)
【０８４６】
この粗生成物 5.5g(13.7mmol)の3%メタノール含有エタノール(55ml)を、60℃にて、濃塩酸 1.52g(15.1mmol)のエタノール(27.5ml)溶液に滴加した。滴下終了後、放冷下攪拌した。結晶析出した後、氷冷下にてさらに１時間攪拌し、結晶を濾取して標題化合物の塩酸塩 5.2gを得た。(収率；86%)
【０８４７】
次に本発明化合物のセロトニン2、ドパミンD2およびα1-アドレナリン作動性各受容体結合試験結果を、発明の効果として掲げる。
【発明の効果】
方法
（試薬）
本試験においては、以下の試薬を用いた。
(1) メチルセルギド・マレイン酸塩（Methylsergide maleate、RBI社製）
(2) スピペロン（Spiperone、Sigma社製）
(3) フェントールアミン（Phentolamine、Sigma社製）
また放射性標識化合物として、以下の試薬を用いた。（すべて NEN社製）
(4) ケタンセリン塩酸塩(Ketanserin hydrochloride) [ethylene-3H]
(5) スピペロン(Spiperone) [ベンゼン環-3H]
(6) プラゾシン(Prazosin) [7-methoxy-3H]
これらの試薬および検体は、用時 10%エタノールに溶解して使用した。なお水に不溶性の化合物は、エタノールに溶解した後、蒸留水で希釈してエタノール濃度を 10%に調製した。またメチルセルギド・マレイン酸塩は、蒸留水に溶解して使用した。
【０８４８】
（動物）
６〜８週齢のSD系ラットを使用した。
【０８４９】
（受容体源の調製）
ラットをギロチンにより屠殺し、大脳を摘出した。皮質および線条体を分離し、皮質はセロトニン S2 およびα1-アドレナリン作動性各受容体結合試験に、線条体はドパミン D2 受容体結合試験に用いた。
【０８５０】
皮質は湿重量の10倍量の 0.32Mショ糖溶液によりテフロングラスホモジナイザーを用いて均一化した後、10,000×Gで20分間遠心した。得られた沈渣を最初の湿重量の10倍量の 50mM Tris-塩酸(pH7.4)によりヒストコトロンを用いて懸濁し、10,000×Gで20分間遠心した。この操作を２回繰り返して得られた沈渣を、最初の湿重量の20倍量の 50mM Tris-塩酸(pH7.4)によりヒストコトロンを用いて懸濁し受容体画分とした。なお受容体画分は用事まで -80℃で保存した。
【０８５１】
線条体は湿重量の10倍量の 0.32Mショ糖溶液によりテフロングラスホモジナイザーを用いて均一化した後、1,000×Gで20分間遠心し、その上清は10,000×Gで20分間遠心した。得られた沈渣を最初の湿重量の10倍量の 50mM Tris-塩酸(pH7.4)によりヒストコトロンを用いて懸濁し、10,000×Gで20分間遠心した。この操作を３回繰り返して得られた沈渣を、最初の湿重量の100倍量のの 50mM Krebs-Tris(pH7.4)によりヒストコトロンを用いて懸濁し受容体画分とした。なお受容体画分は用事まで -80℃で保存した。
【０８５２】
（[3H]ケタンセリン結合試験）
皮質受容体画分を溶解後ヒストコトロンで懸濁し、1nM-[3H]ケタンセリンと37℃で１５分間インキュベートした。反応系は、ブランデル社製 MR-30R型セルハーベスタを用い、ワットマンGF/Bグラスフィルターで濾過した。受容体に結合した放射活性は、氷冷した 5mlの 50mM Tris-塩酸(pH7.4)でフィルターを２回洗浄した後、5mlのACS IIを用い液体シンチレーションカウンターで測定した。1μl メチルセルギド存在下で検出される結合を非特異的結合とした。
【０８５３】
IC50値はプロビット法により算出しKi値は次式を用いて求めた。
【０８５４】
【数１】
Figure 0003902801
【０８５５】
式中、Ｃは放射活性リガンド濃度を、Ｋｄはスキャチャード(Scatchard)解析より求めた放射性リガンドの受容体に対する親和性を表す。
【０８５６】
（[3H]スピペロン結合試験）
線条体受容体画分を溶解後ヒストコトロンで懸濁し、1nM-[3H]スピペロンと室温で60分間インキュベートし、10μlスピペロン存在下で検出される結合を非特異結合とした以外は、[3H]ケタンセリン結合試験と同様に行った。
【０８５７】
（[3H]プラゾシン結合試験）
皮質受容体画分を溶解後ヒストコトロンで懸濁し、1nM-[3H]プラゾシンと室温で60分間インキュベートし、10μlフェントールアミン存在下で検出される結合を非特異結合とした以外は、[3H]ケタンセリン結合試験と同様に行った。
【０８５８】
結果
各化合物を評価した結果を以下に示す。
【０８５９】
【表１】
Figure 0003902801
【０８６０】
【表２】
Figure 0003902801
【０８６１】
【表３】
Figure 0003902801
【０８６２】
【表４】
Figure 0003902801
【０８６３】
【表５】
Figure 0003902801
【０８６４】
【表６】
Figure 0003902801
【０８６５】
【表７】
Figure 0003902801
【０８６６】
【表８】
Figure 0003902801
【０８６７】
例えば Pharmacol.,Rev.,32:229,1981. あるいは Clinical Neuroscience vol10(5),547-550,1992. には、ドパミン D2 受容体およびセロトニン S2 受容体に対して親和性を有する薬物は、抗精神病薬となり得ることが示唆されている。
従って表１ないし８から、本発明にかかるビフェニル誘導体が、脳血管障害、老年痴呆に伴う攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄、幻覚、多動、精神分裂病、情緒障害、うつ病、神経症、心身症または不安症等の精神障害に対する優れた治療・改善作用を有することが示された。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention is a highly clinically useful cerebrovascular disorder having dopamine 2 receptor antagonism and / or serotonin 2 receptor antagonism, aggressive action associated with senile dementia, mental excitement, epilepsy, delirium, hallucination, The present invention relates to a therapeutic / ameliorating agent for mental disorders such as movement, schizophrenia, emotional disorder, depression, neurosis, psychosomatic disorder or anxiety.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION
Psychiatric disorders such as cerebrovascular disorders and dementia are common in elderly people, and have become a major problem in reaching an aging society. These diseases are often accompanied by mental disorders and behavioral disorders, and specifically manifest as symptoms such as delirium, hallucinations, hyperactivity, hemorrhoids, and mental excitement. These symptoms not only have a bad influence on the patient himself, but also require constant care and impose a heavy burden on the surroundings. For this reason, there has been a demand for highly clinically useful pharmaceuticals capable of medically treating these psychiatric disorders, not only from patients and families, but also from society.
[0003]
[Prior art]
At present, the only approved treatment / amelioration agent for these diseases is Thiapride, and although not indicated, haloperidol, an anti-schizophrenic drug, is also used. .
[0004]
As new compounds having an antipsychotic action, benzisothiazole derivatives and benzisoxazole derivatives are disclosed in JP-A-61-221186, and pyridine derivatives are disclosed in JP-A-3-7257.
[0005]
[Problems to be solved by the present invention]
Thiapride and haloperidol are drugs having dopamine 2 receptor antagonism. Although this type of drug has clinical effects, side effects are likely to occur as extrapyramidal symptoms combined with abnormal muscle tone (increased or decreased), decreased exercise (immobility), excessive exercise (abnormal movement), etc. There was a problem.
[0006]
Risperidone, which is a representative example of the benzisoxazole derivatives disclosed in JP-A-61-221186, has been approved as an anti-schizophrenic drug in the United States, the United Kingdom, and Canada, but is a potent α1Since it also has a blocking action, it has the side effect of lowering blood pressure, and also has the problem of causing QTc prolongation on the electrocardiogram and inducing arrhythmia, which is not preferable particularly when administered to the elderly.
[0007]
Since the pyridine derivatives disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-7257 have a strong dopamine 2 receptor antagonistic action, there is a concern about the occurrence of extrapyramidal symptoms similar to thioprid and haloperidol. Furthermore, since it has not been clinically used yet, the safety of long-term administration was unknown.
[0008]
Thus, mental disorders such as cerebrovascular disorders, aggressive acts associated with senile dementia, mental excitement, epilepsy, delirium, hallucinations, hyperactivity, schizophrenia, emotional disorders, depression, neurosis, psychosomatic disorders or anxiety However, there is no therapeutic / improving agent with high clinical usefulness and excellent safety.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
Therefore, the present inventors maintain a medicinal effect of a dopamine 2 receptor antagonist, and do not exhibit side effects such as extrapyramidal symptoms, hypotension, and induction of arrhythmia, and are a safe and useful psychiatric disorder treatment / amelioration agent. Therefore, we have focused on compounds that have both dopamine 2 receptor antagonism and serotonin 2 receptor antagonism. As a result, the novel biphenyl derivative (I), biphenyl derivative (II) or pharmacologically acceptable salt thereof having the following general formula has an excellent psychiatric disorder treatment / amelioration action and is safe. The present invention was completed by finding out that the above-mentioned problems can be solved.
[0010]
Embedded image
Figure 0003902801
[0011]
Embedded image
Figure 0003902801
[0012]
Therefore, the object of the present invention is to improve the drawbacks such as extrapyramidal symptoms of dopamine 2 receptor antagonists such as thiaprid and haloperidol, and to reduce side effects such as blood pressure reduction and arrhythmia induced in benzisoxazole derivatives such as risperidone. It is intended to provide a novel therapeutic / improving agent for psychiatric disorders that is not clinically useful, and to treat / improve a disease for which novel dopamine 2 receptor antagonistic action and / or serotonin 2 receptor antagonistic action is effective Is to provide an agent.
[0013]
Here, the biphenyl derivative (I) according to the present invention is represented by the following general formula.
[0014]
Embedded image
Figure 0003902801
[0015]
Where R1Is a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, amino group, cyano group, pyrrolidyl group, lower alkyl group, halogenated lower alkyl group, cyano lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, amino lower alkyl group, cycloalkyl group, cycloalkyl Alkyl group, lower alkoxyalkyl group, heteroarylalkyl group, halogenated heteroarylalkyl group, lower acylalkyl group, heteroarylalkoxyalkyl group, cycloalkyloxyalkyl group, aralkyloxyalkyl group, alkenyloxyalkyl group, lower alkoxycarbonyl Alkyl group, lower alkoxyalkoxyalkyl group, arylhydroxyalkyl group, hydroxyheteroarylalkyl group, cycloalkylalkoxyalkyl group, alkenyl group, alkenyl halide Group, alkynyl group, aralkyl group, halogenated aralkyl group, hydroxyaralkyl group, halogenated hydroxyiminoaralkyl group, lower alkoxy group, halogenated lower alkoxy group, lower alkoxyalkoxy group, aryl group, hydroxyaryl group, halogenated aryl group Lower alkoxyaryl group, heteroaryl group, hydroxyheteroaryl group, halogenated heteroaryl group, lower alkoxyheteroaryl group, formyl group, lower acyl group, aromatic acyl group, heteroaromatic acyl group, aralkylcarbonyl group, cyclo Alkylalkylcarbonyl group, heteroarylalkylcarbonyl group, halogenated aralkylcarbonyl group, lower alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, lower alkylamino group, lower alkyl group Sulfonylamino group, halogenated lower alkylsulfonylamino group, arylsulfonylamino group, halogenated arylsulfonylamino group, aralkylsulfonylamino group, cycloether group, lower alkyldioxymethyl group, lower alkyldithiomethyl group, lower alkylsulfinyl group , Arylsulfinyl group, aralkylsulfinyl group, heteroarylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, aralkylsulfonyl group, heteroarylsulfonyl group, cycloalkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group, arylaminosulfonyl Group, pyrrolidylsulfonyl group, cycloalkylaminosulfonyl group, halogenated lower alkylsulfonyl group, halogenated aryloxy Means a group selected from a lower alkylsulfonyl group or a cyano lower alkylsulfonyl group;
R2, RThreeMeans a group selected from the same or different hydrogen atom, halogen atom, cyano group, hydroxyl group, lower alkyl group, halogenated lower alkyl group, lower alkoxyalkyl group, lower alkoxy group or halogenated lower alkoxy group.
RFourMeans a group selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyiminomethyl group or a formyl group.
RFiveMeans a group selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogenated lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a heteroarylalkyl group, an aralkyl group, a lower alkoxycarbonyl group or an aryloxycarbonyl group.
n means 0 or an integer of 1 to 3.
[0016]
Here, more specifically, examples of the halogen atom include a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a fluorine atom or a chlorine atom is more preferable. Next, as a lower alkyl group, more specifically, for example, carbon such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group, etc. More specifically, the alkyl group of formulas 1 to 6 is a halogenated lower alkyl group. For example, the fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, fluoroethyl group, fluoropropyl group, chlorobutyl group, chloropentyl group, etc. A group in which a lower alkyl group is substituted with one or more halogen atoms is more specifically referred to as a lower alkoxy group. More specifically, for example, a group in which an oxygen atom is bonded to the lower alkyl group such as a methoxy group, an ethoxy group, or a propoxy group is More specifically, the lower alkoxy group such as fluoromethoxy group, chloroethoxy group, etc. More specifically, a group in which a group is substituted with one or more halogen atoms is a lower alkoxyalkyl group. More specifically, the lower alkyl group such as a methoxymethyl group, a methoxyethyl group, or a methoxypropyl group is substituted with a lower alkoxy group. The group is more specifically as a lower alkoxyalkoxy group, for example, a group in which the lower alkoxy group such as methoxymethoxy group, methoxyethoxy group, methoxypropoxy group and the like is further substituted with a lower alkoxy group, Phenyl group, tolyl group (-CHThreeC6HFour), Xylyl group [-(CHThree)2C6HThree], A methoxyphenyl group, a chlorophenyl group, a bromophenyl group, a fluorophenyl group, a nitrophenyl group, a cyanophenyl group, etc., and more specifically, as an aralkyl group, for example, a benzyl group, a methylbenzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group, etc. More specifically, as a heteroaryl group, for example, a thienylmethyl group, a furanyl group, a pyranyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, a pyrazyl group, etc., and more specifically, as a heteroarylalkyl group, for example, a thienyl group, a furfuryl group, An imidazolylmethyl group, a thiazolylmethyl group, a pyridylmethyl group, a pyrazylmethyl group, etc. as a halogenated heteroarylalkyl group, a group in which the heteroarylalkyl group is substituted with one or more halogen atoms, as a cyano lower alkyl group A group in which the lower alkyl group is substituted with one or more cyano groups is used as a hydroxy lower alkyl group, and a group in which the lower alkyl group is substituted with one or more hydroxy groups is used as an amino lower alkyl group. More specifically, a group substituted with one or more amino groups is a lower alkoxycarbonyl group. More specifically, for example, a group in which a carbonyl group is bonded to the lower alkoxy group such as a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group is an aryloxycarbonyl group. More specifically, for example, a group in which a carbonyl group is bonded to an aryloxy group such as a phenoxycarbonyl group, a tolyloxycarbonyl group, and a xylyloxycarbonyl group, and more specifically, as a lower acyl group, for example, an acetyl group, a propionyl group, butyryl Group, valeryl group and the like having 1 to 6 carbon atoms More specifically, a group in which a carbonyl group is bonded to a primary alkyl group is an aromatic acyl group. For example, a benzoyl group, anisoyl group, nitrobenzoyl group, chlorobenzoyl group, cyanobenzoyl group, toluoyl group, xyloyl group, etc. More specifically, for example, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl group, etc., more specifically as alkenyl group, for example, vinyl group, propenyl group, butenyl group, etc., more specifically as alkynyl group, for example, propargyl group, etc. More specifically as an alkylsulfinyl group, for example, a group in which a sulfinyl group (—SO—) is bonded to the lower alkyl group such as a methanesulfinyl group and an ethanesulfinyl group, and more specifically as a lower alkylsulfonyl group, for example, a methanesulfonyl group, Tansuruhoniru wherein lower alkyl sulfonyl group such as a group (-SO2More specifically, the group to which-) is bonded is a lower alkylaminosulfonyl group. More specifically, for example, an aminosulfonyl group in which a nitrogen atom such as a methylaminosulfonyl group or a dimethylaminosulfonyl group is substituted with 1 or 2 lower alkyl groups (> NSO2More specifically,-) is an arylaminosulfonyl group. For example, an aminosulfonyl group in which a nitrogen atom such as a phenylaminosulfonyl group or a diphenylaminosulfonyl group is substituted with the aryl group having 1 or 2 is used as a lower alkylsulfonylamino group. More specifically, for example, the lower alkyl group such as methanesulfonylamino group, ethanesulfonylamino group, propanesulfonylamino group, butanesulfonylamino group, sulfonylamino group (-SO2A group to which NH-) is bonded, a halogenated lower alkylsulfonylamino group is a group in which the lower alkylsulfonylamino group is substituted with one or more halogen atoms, and further an arylsulfonylamino group, for example, benzene A sulfonylamino group (-SO2More specifically, the group to which NH-) is bonded is a lower alkyldioxymethyl group. For example, a 1,3-dioxolan-2-yl group, a 1,3-dioxan-2-yl group and the like are converted to a lower alkyldithiomethyl group. More specifically, for example, a 1,3-dithian-2-yl group can be exemplified. Among these, R1As a halogenated lower alkyl group or a lower alkylsulfonylamino group,2As a halogen atom or a lower alkoxy group,ThreeAs a halogen atom, a lower alkyl group or a cyano group,FourAs a hydrogen atom or a halogen atom,FiveIs preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group, and n is more preferably 0. Also-(CH2) -Piperazine-RFiveThe substitution position on the phenyl group of the substituent represented by the formula is not limited, but the 3-position on the 1,1′-biphenyl skeleton is more preferable.
[0017]
More specific examples of the biphenyl derivative (I) according to the present invention include the following compounds, but the biphenyl derivative (I) according to the present invention is not limited thereto.
(1) 1- [3- (2-Cyanophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(2) 1- (2-hydroxyethyl) -4- [3- (2-cyanophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(3) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-ethoxycarbonyl] phenylpiperazine
(4) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-amino] phenylpiperazine
(5) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenylpiperazine
(6) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-ethanesulfonylamino] phenylpiperazine
(7) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-butanesulfonylamino] phenylpiperazine
(8) 1-methyl-4- [3- (2-cyanophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(9) 1-ethyl-4- [3- (2-cyanophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(10) 1-methyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(11) 1- (2-hydroxyethyl) -4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(12) 1-ethyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(13) 1-methyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(14) 1- (2-hydroxyethyl) -4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(15) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(16) 1-methyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-ethanesulfonylamino] phenylpiperazine
(17) 1-methyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenylpiperazine
(18) 1-methyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-butanesulfonylamino] phenylpiperazine
(19) 1-ethyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5-ethanesulfonylamino] phenylpiperazine
(20) 1-ethyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenylpiperazine
(21) 1-ethyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5-butanesulfonylamino] phenylpiperazine
(22) 1-methyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5-ethanesulfonylamino] phenylpiperazine
(23) 1-methyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenylpiperazine
(24) 1-methyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5-butanesulfonylamino] phenylpiperazine
(25) 1-ethyl-4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-ethanesulfonylamino] phenylpiperazine
(26) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-chloromethyl) phenylpiperazine
(27) 1-ethyl-4- {3-phenyl-4-methoxy-5- [1-fluoro- (4-pentenyl)]} phenylpiperazine
(28) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1-fluorobutyl)] phenylpiperazine
(29) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1-fluoropentyl)] phenylpiperazine
(30) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluorobutyl)] phenylpiperazine
(31) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-fluoro-5- (1-fluorobutyl)] phenylpiperazine
(32) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluoro-3-methylbutyl)] phenylpiperazine
(33) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluoroethyl)] phenylpiperazine
(34) 1-methyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluorobutyl)] phenylpiperazine
(35) 1-ethyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5- (1-fluorobutyl)] phenylpiperazine
(36) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1,1-difluoropropyl)] phenylpiperazine
(37) 1-ethyl-4- (3,5-diphenyl-4-methoxy) phenylpiperazine
(38) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy) phenylpiperazine
(39) 1-ethyl-4- (3,5-diphenyl-4-hydroxy) phenylpiperazine
(40) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-propyl) phenylpiperazine
(41) 1-ethyl-4- (3,5-diphenyl-4-isopropoxy) phenylpiperazine
(42) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-isopropoxy) phenylpiperazine
(43) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-hydroxy) phenylpiperazine
(44) 1-ethyl-4- [2-methoxy-3-phenyl-5- (3-hydroxypropyl)] phenylpiperazine
(45) 1-hydroxyethyl-4- (3,5-diphenyl-4-methoxy) phenylpiperazine
(46) 1-ethyl-4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-propyl)] phenylpiperazine
(47) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (2-hydroxyethyl)] phenylpiperazine
(48) 1-ethyl-4- [2-methoxy-3-phenyl-5- (2-hydroxyethyl)] phenylpiperazine
(49) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (3-methoxypropyl)] phenylpiperazine
(50) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (3-methoxymethoxypropyl)] phenylpiperazine
(51) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-ethyl) phenylpiperazine
(52) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (3-cyanopropyl)] phenylpiperazine
(53) 1- (2-Fluoroethyl) -4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-propyl] phenylpiperazine
(54) 1-ethyl-4- [3- (4-methoxyphenyl) -4-methoxy-5-propyl] phenylpiperazine
(55) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-methoxycarbonyl) phenylpiperazine
(56) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (2-hydroxypropyl)] phenylpiperazine
(57) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (2-fluoroethyl)] phenylpiperazine
(58) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (3-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(59) 1-Ethyl-4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-isopropyl] phenylpiperazine
(60) 1-ethyl-4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-6-isopropyl] phenylpiperazine
(61) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1-hydroxyisopropyl)] phenylpiperazine
(62) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1-butoxypropyl)] phenylpiperazine
(63) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-propionyl) phenylpiperazine (64) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1-hydroxypropyl) )] Phenylpiperazine
(65) 1-ethyl-4- [3- (2-fluorophenyl) -4-methoxy-5-propyl] phenylpiperazine
(66) 1-ethyl-4- [3- (4-trifluoromethylphenyl) -4-methoxy-5-propyl] phenylpiperazine
(67) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1-fluoroisopropyl)] phenylpiperazine
(68) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (2-hydroxyisopropyl)] phenylpiperazine
(69) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(70) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-cyano) phenylpiperazine
(71) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (2-furanyl)] phenylpiperazine
(72) 1-ethyl-4- [3- (2,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5-propyl] phenylpiperazine
(73) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-phenylacetyl) phenylpiperazine
(74) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (4-fluorophenyl) acetyl] phenylpiperazine
(75) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1-hydroxyphenethyl)] phenylpiperazine
(76) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (2-tetrahydrofuranyl)] phenylpiperazine
(77) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1-fluorophenethyl)] phenylpiperazine
(78) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (2-pyridyl)] phenylpiperazine (79) 1-ethyl-4- {3-phenyl-4-methoxy-5- [ 4-Fluoro- (1-hydroxyimino) phenethyl]} phenylpiperazine
(80) 1-ethyl-4- {3-phenyl-4-methoxy-5- [1-fluoro-2- (2-pyridyl) ethyl]} phenylpiperazine
(81) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1-propenyl)] phenylpiperazine
(82) 1-Ethyl-4- [3- (3-fluorophenyl) -4-methoxy-5-propyl] phenylpiperazine
(83) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-hydroxymethyl) phenylpiperazine
(84) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (4-pyridyl) acetyl] phenylpiperazine
(85) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-methanesulfinyl) phenylpiperazine
(86) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-ethanesulfinyl) phenylpiperazine
(87) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-formyl) phenylpiperazine
(88) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-propylenedioxy) phenylpiperazine
(89) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-cyclopropaneacetyl) phenylpiperazine
(90) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (2-pyridylcarbonyl)] phenylpiperazine
(91) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-amino) phenylpiperazine
(92) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (2-ethoxycarbonylethyl)] phenylpiperazine
(93) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (2-pyridyl) hydroxymethyl] phenylpiperazine
(94) 1-ethyl-4- (3-phenyl-5-propyl-6-methoxy) phenylpiperazine
(95) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (2-acetylethyl)] phenylpiperazine
(96) 1-ethyl-4- {3-phenyl-4-methoxy-5- [1- (2-pyridylmethoxy) propyl]} phenylpiperazine
(97) 1-Ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-methoxy-5-propyl] phenylpiperazine
(98) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-propylamino) phenylpiperazine
(99) 1- (3-Phenyl-4-hydroxy-5-phenylacetyl) phenylpiperazine
(100) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-benzylsulfinyl) phenylpiperazine
(101) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-benzenesulfonylamino) phenylpiperazine
(102) 1-ethyl-4- {3-phenyl-4-methoxy-5- [1-fluoro-2- (4-pyridyl) ethyl]} phenylpiperazine
(103) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (N-ethanesulfonyl-N-methylamino)] phenylpiperazine
(104) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-ethylaminosulfonyl) phenylpiperazine
(105) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-aminosulfonyl) phenylpiperazine
(106) 1- (3-Phenyl-4-methoxy-5-phenylacetyl) phenylpiperazine
(107) 1-Benzyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-phenylacetyl) phenylpiperazine
(108) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(109) 1-hydroxyethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-phenylacetyl) phenylpiperazine
(110) 1-ethyl-4- [3-phenyl-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(111) 1-ethyl-4- (3-phenyl-5-propionyl) phenylpiperazine
(112) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(113) 1-ethyl-4- [3- (2-methoxyphenyl) -4-methoxy-5-propyl] phenylpiperazine
(114) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-ethanesulfonyl) phenylpiperazine
(115) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-dimethylaminosulfonyl) phenylpiperazine
(116) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1-pyrrolidinylsulfonyl)] phenylpiperazine
(117) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (2,2,2-trifluoroethyl) sulfonylamino] phenylpiperazine
(118) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (4-fluorophenylsulfonylamino)] phenylpiperazine
(119) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-chloro-5- (1-hydroxypropyl)] phenylpiperazine
(120) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-chloro-5-ethanesulfonyl) phenylpiperazine
(121) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-chloro-5-propionyl) phenylpiperazine
(122) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-pyrrolidylsulfonyl)] phenylpiperazine
(123) 1-ethyl-4- {3- [2- (4-fluorotolyl)]-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)} phenylpiperazine
(124) 1-ethyl-4- [3- (2-methoxyphenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(125) 1-ethyl-4- [3- (2,4-difluorophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(126) 1-ethyl-4- [3- (2-methoxymethylphenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(127) 1-ethyl-4- {3- [2- (4-fluorotolyl)]-4-chloro-5-cyclopropaneaminosulfonyl} phenylpiperazine
(128) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-chloro-5- (1-methylpropyl)] phenylpiperazine
(129) 1-ethyl-4- {3- [2- (4-fluorotolyl)]-4-chloro-5-cyclopropylmethylsulfonyl} phenylpiperazine
(130) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-fluoro-5-ethanesulfonyl) phenylpiperazine
(131) 1- [3- (4-Pyridyl) propyl] -4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(132) 1-propyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(133) 1-ethyl-4- [3- (2-hydroxymethylphenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(134) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenylpiperazine
(135) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-dimethylaminosulfonyl] phenylpiperazine
(136) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-fluoro-5-methanesulfonyl] phenylpiperazine
(137) 1-ethyl-4- [3- (2-chloro-4-fluorophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(138) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-ethylpropyl)] phenylpiperazine
(139) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-methanesulfonyl] phenylpiperazine
(140) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-propanesulfonyl] phenylpiperazine
(141) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluoro-4-pentenyl)] phenylpiperazine
(142) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-propylaminosulfonyl] phenylpiperazine
(143) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-ethanesulfonylamino] phenylpiperazine
(144) 1-ethyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5- (2,2,2-trifluoroethyl) sulfonylamino] phenylpiperazine
(145) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-cyano-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(146) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (3-chloropropyl) sulfonylamino] phenylpiperazine
(147) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-phenylaminosulfonyl] phenylpiperazine
(148) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-benzyloxymethyl] phenylpiperazine
(149) 1-Ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-propoxymethyl] phenylpiperazine
(150) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (4-pyridyl) methoxymethyl] phenylpiperazine
(151) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-propanesulfonyl) phenylpiperazine
(152) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-butanesulfonyl) phenylpiperazine
(153) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (2-fluoroethane) sulfonyl] phenylpiperazine
(154) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-ethoxymethyl] phenylpiperazine
(155) 1-Methyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-hydroxybutyl)] phenylpiperazine
(156) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-allyloxymethyl] phenylpiperazine
(157) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-cyclopropylmethoxymethyl] phenylpiperazine
(158) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-pyrrolidinyl)] phenylpiperazine
(159) 1-Methyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5- (1-fluorobutyl)] phenylpiperazine
(160) 1-methyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5-benzylsulfonylamino] phenylpiperazine
(161) 1-Methyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5-propanesulfonyl] phenylpiperazine
(162) 1-ethyl-4- {3-phenyl-4-methoxy-5- [3- (4-fluorophenoxy) propane] sulfonyl} phenylpiperazine
(163) 1-Methyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5-isopropylsulfonylamino] phenylpiperazine
(164) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (2-cyanoethylsulfonyl)] phenylpiperazine
(165) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-chloro-5-propanesulfonylamino) phenylpiperazine
(166) 1-Ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-difluoromethyl] phenylpiperazine
(167) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1,1-difluoropropyl)] phenylpiperazine
(168) 1-ethyl-4- [3- (4-methoxyphenyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenylpiperazine
(169) 1-Methyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5-methanesulfonylamino] phenylpiperazine
(170) 1-ethyl-4- [3- (2,4-dichlorophenyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenylpiperazine
(171) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-propanedithio] phenylpiperazine
(172) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-chloro-5-propanesulfonyl] phenylpiperazine
(173) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-propanesulfonylaminomethyl] phenylpiperazine
(174) 1-Methyl-4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-propanesulfonyl] phenylpiperazine
(175) 1-ethyl-4- [3- (2-ethylphenyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenylpiperazine
(176) 1-hydroxyethyl-4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-ethanesulfonyl] phenylpiperazine
(177) 1-ethyl-4- [3- (2-formylphenyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenylpiperazine
(178) 1-ethyl-4- [3- (2-cyanophenyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenylpiperazine
(179) 1- (2-pyridylethyl) -4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-ethanesulfonyl] phenylpiperazine
(180) 1- (2-pyridylmethyl) -4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-ethanesulfonyl] phenylpiperazine
(181) 1- (3-Pyridylmethyl) -4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-ethanesulfonyl] phenylpiperazine
(182) 1- (4-Pyridylethyl) -4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-ethanesulfonyl] phenylpiperazine
(183) 1- [3- (4-Fluorophenyl) -4-methoxy-5-ethanesulfonyl] phenylpiperazine
(184) 1- (2-Fluoroethyl) -4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-ethanesulfonyl] phenylpiperazine
(185) 1-ethyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5- (1-propenyl)] phenylpiperazine
(186) 1-ethyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5- (1-chloropropyl)] phenylpiperazine
(187) 1-methyl-4- [3-phenyl-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(188) 1-methyl-4- [3- (2-hydroxymethylphenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(189) 1-ethyl-4- [3- (2-fluoromethylphenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(190) 1-methyl-4- {3- (2-fluoromethylphenyl) -4-chloro-5- [1-fluoropropyl]} phenylpiperazine
(191) 1-ethyl-4- {3- [2- (4-fluorotolyl)]-4-chloro-5- [1-fluoropropyl]} phenylpiperazine
(192) 1- [2- (2-pyridyl) ethyl] -4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(193) 1- [2- (2-Pyridyl) ethyl] -4- [3- (2-cyanophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(194) 1-ethyl-4- [3- (2,6-xylyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(195) 1-ethyl-4- {3- (2-trifluoromethylphenyl) -4-chloro-5- [1-fluoropropyl]} phenylpiperazine
(196) 1-ethyl-4- [3- (2-ethylphenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(197) 1- (2-hydroxyethyl) -4- [3- (2-ethylphenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(198) 1- (2-hydroxyethyl) -4- {3- (2-trifluoromethylphenyl) -4-chloro-5- [1-fluoropropyl]} phenylpiperazine
(199) 1-Methyl-4- {3- (2-tolyl) -4-chloro-5- [1-fluoropropyl]} phenylpiperazine
(200) 1- (2-hydroxyethyl) -4- {3- [2- (4-fluorotolyl)]-4-chloro-5- [1-fluoropropyl]} phenylpiperazine
[0018]
Next, the biphenyl derivative (II) according to the present invention is represented by the following general formula.
[0019]
Embedded image
Figure 0003902801
[0020]
Where R1, R2, RThree, RFour, RFive, N has the same meaning as described above. Specific examples of the biphenyl derivative (II) include the same examples as the biphenyl derivative (I), but are not limited thereto.
[0021]
Next, the production method of the biphenyl derivative (I) or the biphenyl derivative (II) according to the present invention is not limited, but for example, it can be produced as follows.
[0022]
(1) R 1 Is a halogenated lower alkyl group, R Three Is a cyano group and R Five Is hidden Roxy lower alkyl group, n In the case of a biphenyl derivative in which is 0
[0023]
The phenyl piperazine derivative (III) is protected to give a protected phenyl piperazine derivative (IV), then reacted with an alkylmagnesium halide to give a protected hydroxyalkyl phenyl piperazine derivative (V), then hexafluoropropene diethylamine, diethylaminosulfur trifluoride (Diethylaminosulfur trifluoride, hereinafter referred to as DAST), reacted with a halogenating agent such as thionyl chloride, sulfuryl chloride to form a protected halogenated alkylphenylpiperazine derivative (VI), followed by the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and cesium carbonate Below is reacted with 2- (1,3,2-dioxaborinan-2-yl) benzaldehyde to give a protected halogenated alkylbiphenylpiperazine derivative (VII), then reacted with hydroxylamine to give a protected halogenated alkyloxime biphenylpiperazine. Derivative (VIII), then reacted with acetic anhydride in the presence of pyridine and 4-dimethylaminopyridine to give a protected halogenated alkylcyanobiphenylpiperazine derivative (IX), then treated with acid to give a halogenated alkylcyanobiphenylpiperazine derivative (X) is further reacted with a halogenated alkanol.
In addition, the compound after the protected hydroxyalkylphenylpiperazine derivative (V) may have an asymmetric carbon atom in the molecule, but when an optically active substance is required, it can be divided by any compound. Alternatively, it can be asymmetrically synthesized. In the resolution, optically active cis-2-benzamidecyclohexanecarboxylic acid (cis acid), dibenzoyltartaric acid (DBTA), di-p-toluoyltartaric acid (DTTA), and the like can be used as a resolving agent.
This production method is represented by the chemical reaction formula as follows. [Wherein R2, RFour, R6, R7, R8And R9Has the same meaning as above. ]
[0024]
Embedded image
Figure 0003902801
[0025]
(2) R 1 Is a halogenated lower alkyl group, R Three Are various groups including a cyano group, and R Five Are various groups including hydroxy lower alkyl groups, n Of biphenyl derivatives in which is 0Case
In this case, it can also be manufactured by any of the following three methods. That is,
(i) After hydrolyzing the nitrobenzoic acid ester derivative (XIV), it is reacted with a chlorinating agent such as oxalyl chloride to give a nitrobenzoic acid chloride derivative (XV), and then reacted with an alkylmalonic acid ester in the presence of a base. To malonic ester derivative (XVI), then treated with acid or base to give acyl nitrobenzene derivative (XVII), and then reduced with sodium borohydride, B-chlorodiisopinocinphenyl boron (Dip-Chloride), etc. Then, it is reacted with a halogenating agent to give a halogenated alkylnitrobenzene derivative (XVIII), then reduced to a halogenated alkylaniline derivative (XIX), and then reacted with bis (2-chloroethyl) amine to give a halogenated alkylphenylpiperazine. Derivative (XX) and then triphenylphosphine palladium [Pd (PPhThree)Four] And 2- (1,3,2-dioxaborinan-2-yl) benzene derivative in the presence of tripotassium phosphate to form a biphenylpiperazine derivative (XXI) and further a halogenated alkanol.
In addition, in the halogenated alkyl nitrobenzene derivative (XVIII) and subsequent compounds, it may have an asymmetric carbon atom in the molecule, but when an optically active substance is required, it can be divided by any compound, Alternatively, it can be asymmetrically synthesized.
[0026]
(ii) The phenylpiperazine derivative (III) derived from the nitrobenzoate derivative (XIV) is protected to give a protected piperazylbenzoic acid derivative (XXII), and then an active ester with 2-mercaptopyridine or the like, React with a Grineer reagent such as magnesium bromide to give a protected acylphenylpiperazine derivative (XXIII), then reduce with sodium borohydride to give a protected hydroxyalkylphenylpiperazine derivative (V), then react with a halogenating agent to protect A halogenated alkylphenylpiperazine derivative (VI) is obtained, then deprotected to obtain a halogenated alkylphenylpiperazine derivative (XX), which is reacted in the same manner as in (i) below.
In addition, the compound after the protected hydroxyalkylphenylpiperazine derivative (V) may have an asymmetric carbon atom in the molecule, but when an optically active substance is required, it can be divided by any compound. Alternatively, it can be asymmetrically synthesized.
[0027]
(iii) Dibromoaniline derivative (XXIV) is reacted with bis (2-chloroethyl) amine to give dibromophenylpiperazine derivative (XXV), then protected to give dibromophenyl protected piperazine derivative (XXVI), then base and anhydride To a protected acylphenylpiperazine derivative (XXIII) to give a protected hydroxyalkylphenylpiperazine derivative (V), or to react with a base and a lower aliphatic aldehyde to give a protected hydroxyalkylphenylpiperazine derivative (V), ).
[0028]
The production methods of (i) to (iii) are represented by the chemical reaction formulas as follows. [Wherein R2, RThree, RFour, R7And R9Has the same meaning as above, R12Represents a lower alkyl group, L represents a leaving group, and Ph represents a phenyl group. ]
[0029]
Embedded image
Figure 0003902801
[0030]
(3) R 1 Is a lower alkylsulfonylamino group, R 3 And R 4 In the case of biphenyl derivatives in which n is the same or different lower alkyl group, etc., and n is 0
[0031]
After reacting the phenylpiperazine derivative (III) with an alkyl halide to give a phenylalkylpiperazine derivative (XI), then reacting with tolylboric acid in the presence of palladium acetate to give a biphenylalkylpiperazine derivative (XII), followed by hydrolysis , Reacted with ethyl chlorocarbonate in the presence of triethylamine, then with sodium azide, then with a base to give an aminobiphenylalkylpiperazine derivative (XIII) and further with an alkylsulfonyl halide.
Further, this production method is represented by the chemical reaction formula as follows. [Wherein R2, RThree, RFour, R6And R9Has the same meaning as above. ]
[0032]
Embedded image
Figure 0003902801
[0033]
In addition, the biphenyl derivative according to the present invention can be produced by using any of the following known 2-phenyl- [1,3,2] -dioxaborinane derivatives or phenylboric acid derivatives according to any of the above production methods. (The CAS registration number is shown in [].) Further, 2-phenyl- [1,3,2] -dioxaborinane derivatives or phenylboric acid derivatives other than the following can also be produced according to known synthetic methods of the following compounds.
2- Phenyl -[1,3,2]- Specific examples of dioxaborinane derivatives
(1) 2-Phenyl- [1,3,2] -dioxaborinane [4406-77-3]
(2) 2- (4-Fluorophenyl)-[1,3,2] -dioxaborinane [156942-21-1]
(3) 2- (4-Bromophenyl)-[1,3,2] -dioxaborinane [54947-91-0]
(4) 2- (4-Methoxyphenyl)-[1,3,2] -dioxaborinane [155826-85-0]
(5) 2- (4-Cyanophenyl)-[1,3,2] -dioxaborinane [152846-62-3]
(6) 2- (2-Methoxyphenyl)-[1,3,2] -dioxaborinane [141522-26-1]
(7) 2- (2,4-Dichlorophenyl)-[1,3,2] -dioxaborinane [73852-21-8]
Specific examples of phenylboric acid derivatives
(1) Phenylboric acid [98-80-6]
(2) 2-Fluorophenylboric acid [1993-03-9]
(3) 3-Fluorophenylboric acid [768-35-4]
(4) 4-Fluorophenylboric acid [1765-93-1]
(5) 2-Chlorophenylboric acid [3900-89-8]
(6) 3-Chlorophenylboric acid [63503-60-6]
(7) 4-Chlorophenylboric acid [1679-18-1]
(8) 3-Bromophenylboric acid [89598-96-9]
(9) 4-Bromophenylboric acid [5467-74-3 or 130869-99-7]
(10) 4-Iodophenylboric acid [5122-99-6]
(11) 2-Cyanophenylboric acid [138642-62-3]
(12) 3-Cyanophenylboric acid [150255-96-2]
(13) 4-Cyanophenylboric acid [126747-14-6]
(14) 2-trifluoromethylphenylboric acid [1423-27-4]
(15) 3-trifluoromethylphenylboric acid [1423-26-3]
(16) 4-trifluoromethylphenylboric acid [128796-39-4]
(17) 2-Ethylphenylboric acid [90002-36-1]
(18) 3-Ethylphenylboric acid [90555-65-0]
(19) 4-Ethylphenylboric acid [63139-21-9]
(20) 2-Formylphenylboric acid [40138-16-7]
(21) 3-Formylphenylboric acid [87199-16-4]
(22) 4-Formylphenylboric acid [87199-17-5]
(23) 2-Hydroxyphenylboric acid [87199-14-2]
(24) 3-hydroxyphenylboric acid [87199-15-3]
(25) 4-Hydroxyphenylboric acid [59106-93-2]
(26) 2-Methoxyphenylboric acid [5720-06-9]
(27) 3-Methoxyphenylboric acid [10365-98-7]
(28) 4-Methoxyphenylboric acid [5720-07-0]
(29) 2,4-Dichlorophenylboric acid [68716-47-2]
(30) 2,3-Difluorophenylboric acid [121219-16-7]
(31) 2,3,4-trimethoxyphenylboric acid [118062-05-8]
(32) 2-Fluoro-3-trifluoromethylphenylboric acid [157834-21-4]
(33) 3,4-Dichlorophenylboric acid [151169-75-4]
(34) 2,3-Dichlorophenylboric acid [151169-74-3]
(35) 3-trifluoromethyl-4-methoxyphenylboric acid [149507-36-8]
(36) 3-Fluoromethyl-4-methoxyphenylboric acid [149507-26-6]
(37) 3-Chloro-4-fluorophenylboric acid [144432-85-9]
(38) 3-Fluoro-4-chlorophenylboric acid [137504-86-0]
(39) 2,4-Difluorophenylboric acid [144025-03-6]
(40) 2,4-Di (trifluoromethyl) phenylboric acid [153254-09-2]
(41) 3-Methoxy-4-chlorophenylboric acid [89694-47-3]
(42) 2,4-Dimethoxyphenylboric acid [133730-34-4]
(43) 3,4-Dimethoxyphenylboric acid [122775-35-3]
(44) 2,3-Dimethoxyphenylboric acid [40972-86-9]
(45) 2-Formyl-4-methoxyphenylboric acid [139962-95-1]
(46) 3-Formyl-4-methoxyphenylboric acid [121124-97-8]
[0034]
In the biphenyl derivative according to the present invention, stereoisomers may exist, but the present invention is not limited, and any one stereoisomer or mixture may be used. Further, the geometric isomer is not limited in the same manner, and may be a mixture.
[0035]
In addition, the pharmacologically acceptable salt of the biphenyl derivative in the present invention specifically includes, for example, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, perchlorate, phosphorus Addition salts of inorganic acids such as acid salts, addition salts of organic acids such as oxalate, maleate, fumarate, succinate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p- Examples thereof include sulfonic acid addition salts such as toluene sulfonate and camphor sulfonate, and amino acid addition salts.
[0036]
Next, the phenyl piperazine derivative (XXVII) or a salt thereof according to the present invention is represented by the following general formula.
[0037]
Embedded image
Figure 0003902801
[0038]
Where R2Means the same as above, RTenIs a halogenated lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, halogen atom, lower alkylsulfonyl group, lower alkoxycarbonyl group, carboxy group, alkenyl group, (pyridylthio) carbonyl group or lower acyl group, R11Is a hydrogen atom, lower alkyl group, halogenated lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, tri-lower alkylsilyloxy lower alkyl group, heteroarylalkyl group, aralkyl group, lower alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group or amino group protection Means group. Furthermore, the kind of salt is not limited. Here, the present phenylpiperazine derivative (XXVII) is a novel compound, and is useful as a synthetic intermediate in the production of the biphenyl derivative (I) or the biphenyl derivative (II) according to the present invention.
[0039]
Specific examples of the phenylpiperazine derivative (XXVII) include the following compounds, but the phenylpiperazine derivative (XXVII) in the present invention is not limited thereto.
(1) 1- [3-Bromo-4-chloro-5- (1-hydroxyethyl)] phenylpiperazine
(2) 1- [3-Bromo-4-chloro-5- (1-hydroxypropyl)] phenylpiperazine
(3) 1- [3-Bromo-4-chloro-5- (1-hydroxybutyl)] phenylpiperazine
(4) 1- [3-Bromo-4-chloro-5- (1-hydroxypentyl)] phenylpiperazine
(5) 1- [3-Bromo-4-chloro-5- (1-hydroxyhexyl)] phenylpiperazine
(6) 1-hydroxymethyl-4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(7) 1-hydroxyethyl-4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(8) 1-hydroxypropyl-4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(9) 1-hydroxybutyl-4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(10) 1-hydroxypentyl-4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(11) 1-hydroxyhexyl-4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(12) 1-hydroxyethyl-4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-chloropropyl)] phenylpiperazine
(13) 1-hydroxyethyl-4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-bromopropyl)] phenylpiperazine
(14) 1-hydroxyethyl-4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-iodopropyl)] phenylpiperazine
(15) 1- (t-butoxy) carbonyl-4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(16) 1-ethoxycarbonyl-4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(17) 1-Benzyloxycarbonyl-4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(18) 1-formyl-4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(19) 1-acetoxy-4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(20) 1-Benzyl-4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(21) 1- (2-Trimethylsilyloxyethyl) -4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-hydroxypropyl)] phenylpiperazine
(22) 1- (2-Trimethylsilyloxyethyl) -4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine
(23) 1- (2-Trimethylsilyloxyethyl) -4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-chloropropyl)] phenylpiperazine
(24) 1- (2-Trimethylsilyloxyethyl) -4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-bromopropyl)] phenylpiperazine
(25) 1- (2-Trimethylsilyloxyethyl) -4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-iodopropyl)] phenylpiperazine
(26) 1- (3,5-Dibromo-4-chloro) phenylpiperazine
(27) 1- (t-Butoxycarbonyl) -4- (3,5-dibromo-4-methoxy) phenylpiperazine
(28) 1- (t-Butoxycarbonyl) -4- (3,5-dibromo-4-chloro) phenylpiperazine
(29) 1-methyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-ethanesulfonylamino] phenylpiperazine
(30) 1- (3-Bromo-4-chloro-5-ethoxycarbonyl) phenylpiperazine
(31) 1- (t-butoxycarbonyl) -4- (3-bromo-4-chloro-5-ethoxycarbonyl) phenylpiperazine
(32) 1-ethyl-4- (3-bromo-4-chloro-5-ethoxycarbonyl) phenylpiperazine
(33) 1- [3-Bromo-4-chloro-5- (1-propenyl)] phenylpiperazine
(34) 1- (t-butoxycarbonyl) -4- (3-bromo-4-chloro-5-carboxy) phenylpiperazine
(35) 1- (t-Butoxycarbonyl) -4- [3-bromo-4-chloro-5- (2-pyridylthio) carbonyl] phenylpiperazine
(36) 1- (t-butoxycarbonyl) -4- (3-bromo-4-chloro-5-propionyl) phenylpiperazine
[0040]
In addition, LD of the compound of the present invention50The value is very high and the safety is very high.
[0041]
Next, examples of the dosage form of the compound of the present invention include oral preparations such as powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, external preparations such as ointments, patches, suppositories, and injection preparations. It is done. At the time of formulation, it can be produced by a conventional method using an ordinary formulation carrier.
[0042]
That is, in order to produce an oral preparation, a biphenyl derivative or a pharmacologically acceptable salt and excipient thereof, and a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. are added as necessary. Thereafter, powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules and the like are prepared by a conventional method.
[0043]
Examples of excipients include lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like, and examples of binders include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, Shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol polyoxyethylene block polymer, meglumine, etc., as disintegrants, for example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, Examples of lubricants include calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose and calcium, etc. Um, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents, but as flavoring agents, cocoa powder, mint brain, aroma powder, mint oil, dragon brain , Cinnamon powder and the like are used. Of course, these tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating or other necessary.
[0044]
When manufacturing an injectable preparation, a biphenyl derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pH adjuster, a solubilizer, an isotonic agent, etc., and a solubilizer, a stabilizer, etc. as necessary And is formulated by a conventional method.
[0045]
The method for producing the external preparation is not limited and can be produced by a conventional method. That is, as a base material used for formulation, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, and the like can be used.
[0046]
Specific examples of base materials to be used include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, Examples include raw materials such as water-soluble polymers, clay minerals, and purified water, and if necessary, pH adjusters, antioxidants, chelating agents, antiseptic / antifungal agents, coloring agents, fragrances, etc. may be added. However, the base material of the external preparation according to the present invention is not limited thereto. If necessary, other components such as components having differentiation-inducing action, blood flow promoters, bactericides, anti-inflammatory agents, cell activators, vitamins, amino acids, humectants, keratolytic agents, and the like may be added. In addition, the addition amount of the said base raw material is an amount used as the density | concentration normally set in manufacture of an external preparation.
[0047]
The clinical dosage of the biphenyl derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof in the present invention is not limited and varies depending on symptoms, severity, age, complications, etc. Usually, the dose is 0.01 mg to 1000 mg per day for an adult, preferably 0.1 mg to 500 mg, more preferably 0.5 mg to 100 mg, which is orally, intravenously, administered as a suppository or transdermally.
[0048]
Next, an example of a method for producing a 2-phenyl- [1,3,2] -dioxaborinane derivative or a phenylboric acid derivative necessary for carrying out the present invention will be given as a specific production example below. Other derivatives can be produced in the same manner.
[Production example]
Production Example 1  2- Synthesis of cyanophenylboric acid
[0049]
Embedded image
Figure 0003902801
[0050]
12.4 ml of 1.6M- (t-butyl) lithium / n-pentane solution was added dropwise to THF (23 ml) at -76 ° C over about 10 minutes, and then 2.0 g of 2-bromobenzonitrile at -76 ° C. A solution of (11.0 mmol) in THF (3.0 ml) was added dropwise over about 20 minutes, followed by dropwise addition of 2.3 ml (19.8 mmol) of trimethoxyborane over 7 minutes. After stirring at −76 ° C. for 20 minutes, 2N-hydrochloric acid (13.8 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After extraction with ethyl acetate, washing with water and saturated brine, drying and evaporation of the solvent, methylene chloride (15 ml) and n-hexane (15 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitate was collected by filtration and dried to obtain 0.9 g of the title compound. (Yield; 55.7%)
[0051]
Melting point: 237-240 ° C
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5-8.1 (5H, m), 8.77 (1H, m).
1H-NMR (400MHz, CDClThree+ D2O); δ (ppm) 7.56 (1H, dd, J = 6.2, 7.3Hz), 7.64 (1H, dd, J = 6.2, 7.3Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.05 (1H , dd, J = 7.3Hz).
I.R (cm-1, nujol): 2200
[0052]
Production Example 2  2- (1,3,2- Dioxaborinan -2- Il ) Synthesis of benzonitrile
[0053]
Embedded image
Figure 0003902801
[0054]
To a solution of 1,3-propanediol 280 mg (3.7 mmol) in methylene chloride (5.4 ml), 543 mg (3.7 mmol) of 2-cyanophenylboric acid was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. The produced water was separated, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.7 g of the title compound. (Yield; 100%)
[0055]
Melting point: 45-48 ° C
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 2.11 (2H, m), 4.23 (4H, d, J = 5.5Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.6, 7.6Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.6, 7.6) Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.6Hz).
MS m / z: 188 [MH]+.
[0056]
Subsequently, in order to specifically describe the present invention, examples will be given below, but it goes without saying that the present invention is not limited to these examples.
【Example】
Example 1  Five- Synthesis of ethyl nitrosalicylate.
[0057]
Embedded image
Figure 0003902801
[0058]
5-Nitrosalicylic acid 1.5 kg (8.2 mol) is dissolved in triethyl orthoformate (2000 ml), and the resulting ethanol is distilled off by heating under reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from isopropyl ether to give 1.74 kg of colorless crystals of the title compound.
[0059]
Melting point: 85 ℃
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 11.5 (1H, s), 8.9 (1H, d), 8.3 (1H, d-d), 7.1 (1H, d), 4.5 (2H, q), 1.5 (3H, t).
[0060]
Example 2  3- Bromo -Five- Synthesis of ethyl nitrosalicylate.
[0061]
Embedded image
Figure 0003902801
[0062]
Ethyl 5-nitrosalicylate 1.74 kg (8.2 mol) and potassium acetate (700 g) were dissolved in acetic acid (5000 ml), and bromine 1.312 kg was added dropwise at room temperature over 1 hour. The mixture was further stirred for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from isopropyl ether to give 2.38 kg of the title compound as colorless crystals.
[0063]
Melting point: 108 ° C
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 12.3 (1H, s), 8.9 (1H, d), 8.6 (1H, d), 4.5 (2H, q), 1.5 (3H, t).
[0064]
Example 3  2- Chloro -3- Bromo -Five- Synthesis of ethyl nitrobenzoate.
[0065]
Embedded image
Figure 0003902801
[0066]
2.38 kg (8.2 mol) of ethyl 3-bromo-5-nitrosalicylate was dissolved in DMF (3000 ml), and 1.26 kg of phosphorus oxychloride was added dropwise at room temperature. Thereafter, the mixture was further heated at 90 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dehydrated, and concentrated under reduced pressure. The title compound (2.25 kg) was obtained as a colorless oil.
[0067]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.6 (1H, d), 8.5 (1H, d), 4.5 (2H, q), 1.4 (3H, t).
[0068]
Example 4  2- Chloro -3- Bromo -Five- Synthesis of ethyl aminobenzoate.
[0069]
Embedded image
Figure 0003902801
[0070]
Dissolve 2.25 kg (7.3 mol) of ethyl 2-chloro-3-bromo-5-nitrobenzoate in concentrated hydrochloric acid (4000 ml) and ethanol (4000 ml) and keep 1 kg of iron powder here at an internal temperature of 80 ° C. Added little by little. The reaction mixture was cooled, saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried and concentrated under reduced pressure to give 1.8 kg of the title compound as a colorless oil.
[0071]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.1 (1H, d), 6.9 (1H, d), 4.4 (2H, q), 3.9 (2H, s), 1.2 (3H, t).
[0072]
Example 5  1- (3- Bromo -Four- Chloro -Five- Ethoxycarbonyl ) Synthesis of phenylpiperazine hydrochloride
[0073]
Embedded image
Figure 0003902801
[0074]
Ethyl 2-chloro-3-bromo-5-aminobenzoate 1.8 kg (6.5 mol) and bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride 1.2 kg (6.7 mol) were dissolved in orthodichlorobenzene (5000 ml). After heating at reflux for an hour, the mixture was allowed to cool. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 2.4 kg of the hydrochloride of the title compound.
[0075]
Melting point: 250 ℃ or higher
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.2 (1H, d), 7.1 (1H, d), 4.4 (2H, q), 3.2 (4H, m), 3.0 (4H, m), 1.4 (3H, t).
[0076]
Example 6  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- (3- Bromo -Four- Chloro -Five- Ethoxycarbonyl ) Synthesis of phenylpiperazine
[0077]
Embedded image
Figure 0003902801
[0078]
880 g (2.3 mol) of 1- (3-bromo-4-chloro-5-ethoxycarbonyl) phenylpiperazine hydrochloride was suspended in a mixture of 500 g (5 mol) of triethylamine and acetonitrile (2000 ml), and ice-cooled. 500 g of di-t-butyl carbonate was added dropwise. After completion of dropping, the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. After concentrating the reaction solution, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was crystallized from isopropyl ether to give 1 kg of the title compound as colorless crystals.
[0079]
Melting point: 115 ° C
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.2 (1H, d), 7.1 (1H, d), 4.4 (2H, q), 3.6 (4H, t), 3.2 (4H, t), 1.5 (9H, s), 1.4 ( 3H, t).
[0080]
Example 7  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- [3- Bromo -Four- Chloro -5- (1- Hydroxypropyl )] Synthesis of phenylpiperazine
[0081]
Embedded image
Figure 0003902801
[0082]
1- (t-Butoxycarbonyl) -4- (3-bromo-4-chloro-5-ethoxycarbonyl) phenylpiperazine 1 kg (2.23 mol) was dissolved in THF (4000 ml), and ethyl magnesium bromide ( 5.5 mol) was added dropwise. Thereafter, the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure to give 1 kg of the title compound as a colorless oil.
[0083]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.1 (1H, d), 7.05 (1H, d), 5.0 (1H, m), 3.6 (4H, t), 3.1 (4H, t), 1.6 (2H, m), 1.5 ( 9H, s), 1.0 (3H, t).
[0084]
Example 8  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- [3- Bromo -Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Synthesis of phenylpiperazine
[0085]
Embedded image
Figure 0003902801
[0086]
1- (t-Butoxycarbonyl) -4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-hydroxypropyl)] phenylpiperazine 1 kg (2.3 mol) was dissolved in anhydrous methylene chloride (2000 ml) and dissolved at −70 ° C. Then, 425 g (2.6 mol) of diethylaminosulfur trifluoride (DAST) was added dropwise. After completion of the dropping, the mixture was further stirred for 30 minutes, and then the reaction solution was poured into water. The aqueous phase was extracted with methylene chloride, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate, hexane system) to obtain 900 g of the title compound as a colorless oil.
[0087]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.1 (1H, d), 7.0 (1H, d), 5.7 (1H, m), 3.6 (4H, m), 3.2 (4H, m), 1.8 (2H, m), 1.5 ( 9H, m), 1.0 (3H, t).
[0088]
Example 9  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- [3- (2- Formylphenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Synthesis of phenylpiperazine
[0089]
Embedded image
Figure 0003902801
[0090]
1- (t-butoxycarbonyl) -4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine 174 g (0.4 mol), Synlett,(3), 207-10,1992. 2- (1,3,2-Dioxaborin-2-yl) benzaldehyde (10) 114 g (0.6 mol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 1 g, cesium carbonate 195 g (0.6 mol) was dissolved in DMF (1000 ml) and reacted at 100 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and then recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate: hexane to obtain 165 g of colorless crystals of the title compound.
[0091]
Melting point: 135 ° C
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 9.8 (1H, d), 8.0 (1H, m), 7.7 (1H, m), 7.5 (1H, m), 7.3 (1H, m), 7.1 (1H, d), 6.8 ( 1H, d), 5.8 (1H, m), 3.6 (4H, m), 3.2 (4H, m), 1.9 (2H, m), 1.5 (9H, s), 1.1 (3H, t).
[0092]
Example 10  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- [3- (2- Hydroxyiminomethylphenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Synthesis of phenylpiperazine
[0093]
Embedded image
Figure 0003902801
[0094]
1- (t-butoxycarbonyl) -4- [3- (2-formylphenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine 165 g (0.36 mol) and hydroxylamine hydrochloride 50 g (0.72 mol) ) Was dissolved in 5N-NaOH water (100 ml), ethanol (200 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. After partitioning with water and ethyl acetate, the organic phase was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure to give 154 g of the title compound as a colorless oil.
[0095]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.0 (1H, m), 7.8 (1H, d), 7.6 (1H, m), 7.4 (1H, m), 7.2 (1H, m), 7.1 (1H, m), 6.7 ( 1H, m), 5.8 (1H, m), 3.6 (4H, m), 3.2 (4H, m), 1.9 (2H, m), 1.5 (9H, s), 1.1 (3H, t).
[0096]
Example 11  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- [3- (2- Cyanophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Synthesis of phenylpiperazine
[0097]
Embedded image
Figure 0003902801
[0098]
1- (t-Butoxycarbonyl) -4- [3- (2-hydroxyiminomethylphenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine 154g (0.32mol) and N, N-dimethylamino 40 g of pyridine was dissolved in a mixture of acetic anhydride (100 ml) and pyridine (100 ml). The mixture was allowed to react at 100 ° C. for 1 hour and then cooled. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate to obtain 140 g of colorless crystals of the title compound.
[0099]
Melting point: 120 ° C
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.8 (1H, d), 7.6 (1H, t), 7.5 (1H, t), 7.4 (1H, d), 7.1 (1H, d), 6.8 (1H, d), 5.9 ( 1H, m), 3.6 (4H, m), 3.2 (4H, m), 2.0 (2H, m), 1.5 (9H, s), 1.1 (3H, t).
[0100]
Example 12  1- [3- (2- Cyanophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Synthesis of phenylpiperazine
[0101]
Embedded image
Figure 0003902801
[0102]
140 g (0.3 mol) of 1- (t-butoxycarbonyl) -4- [3- (2-cyanophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine was added to trifluoroacetic anhydride (500 ml). Dissolved in a mixture of chloroform (500 ml) and stirred at 0 ° C. for 5 hours. The solvent was distilled off and the residue was recrystallized from ethyl acetate and hexane to obtain 100 g of colorless crystals of the title compound.
[0103]
Melting point: 159 ° C
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.8 (1H, d), 7.6 (1H, t), 7.5 (1H, t), 7.4 (1H, d), 7.1 (1H, d), 6.8 (1H, d), 5.9 ( 1H, m), 3.5 (1H, bs), 3.2 (4H, m), 3.0 (4H, m), 1.9 (2H, m), 1.1 (3H, t).
[0104]
Example 13  1- (2- Hydroxyethyl ) -4- [3- (2- Cyanophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Synthesis of phenylpiperazine
[0105]
Embedded image
Figure 0003902801
[0106]
1- [3- (2-cyanophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine 32.1 g (0.09 mol), 2-bromoethanol (12.5 g), triethylamine (20 g) in DMF ( 100 ml) and reacted at 50 ° C. for 24 hours. After cooling the reaction mixture, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate phase was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride, methanol) to give 22 g of the title compound as a colorless oil. Got. This was separated with an optically active column, and when the optical rotation value was positive, 10 g of the optically active title compound was obtained as a colorless oil. This was salted with hydrochloric acid and recrystallized from methanol: ether to give colorless crystals of hydrochloride.
[0107]
Melting point (hydrochloride); 244-245 ° C
[a]D= + 6.3 ° (c = 1.03, MeOH) (hydrochloride)
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.8 (1H, d), 7.6 (1H, t), 7.5 (1H, t), 7.4 (1H, d), 7.1 (1H, d), 6.8 (1H, d), 5.8 ( 1H, m), 3.7 (2H, t), 3.3 (4H, m), 2.7 (4H, m), 2.6 (2H, t), 1.9 (2H, m), 1.1 (3H, t).
[0108]
Example 14  1- ethyl -4- (3- Bromo -Four- Chloro -Five- Ethoxycarbonyl ) Synthesis of phenylpiperazine
[0109]
Embedded image
Figure 0003902801
[0110]
1- (3-Bromo-4-chloro-5-ethoxycarbonyl) phenylpiperazine hydrochloride 347g (1mol) is dissolved in DMF (1000ml), potassium carbonate 207g (1.5mol) and ethyl bromide 120g (1.1mol) After stirring overnight at room temperature, water was added, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure to give 338 g of the title compound as a colorless oil.
[0111]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.2 (1H, d), 7.1 (1H, d), 4.4 (2H, q), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.4 ( 3H, t), 1.1 (3H, t).
[0112]
Example 15  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Ethoxycarbonyl ] Synthesis of phenylpiperazine
[0113]
Embedded image
Figure 0003902801
[0114]
1-ethyl-4- (3-bromo-4-chloro-5-ethoxycarbonyl) phenylpiperazine (338 g, 0.9 mol) and 2-tolylboric acid [CHThreeC6HFourB (OH)2136 g (1 mol) was dissolved in DMF (3000 ml), palladium acetate (20 g), triphenylphosphine (55 g) and triethylamine (35 g) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. The reaction mixture is cooled and then partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate phase is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: ethanol) to give the title compound as a colorless oil. 221 g was obtained.
[0115]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.0 (1H, s), 7.3-7.1 (4H, m), 6.8 (1H, d), 4.4 (2H, q), 3.2 (1H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.4 (3H, t), 1.2 (3H, t), 1.1 (3H, t).
[0116]
Example 16  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- amino ] Synthesis of phenylpiperazine
[0117]
Embedded image
Figure 0003902801
[0118]
193 g (0.5 mol) of 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-ethoxycarbonyl] phenylpiperazine was dissolved in 5N-NaOH (100 ml) and methanol (500 ml). Stir for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in DMF (300 ml). To this was added 61 g (0.6 mol) of triethylamine, and 65 g (0.6 mol) of ethyl chlorocarbonate was added dropwise under ice cooling. Then, after stirring for 30 minutes at 0 ° C., 39 g (0.6 mol) of sodium azide was added. After reacting for 2 hours, the reaction solution was poured into water, and the precipitated white crystals were collected by filtration. The obtained crystals were immediately dissolved in toluene (500 ml), heated for 1 hour, concentrated hydrochloric acid (300 ml) was added, and the mixture was further heated at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled, basified with 8N-NaOH, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 83 g of the title compound as a colorless oil.
[0119]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3-7.1 (4H, m), 6.3 (1H, m), 6.2 (1H, m), 4.0 (2H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.4 (2H, q), 2.2 (3H, m), 1.1 (3H, m).
[0120]
Example 17  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Propanesulfonylamino ] Synthesis of phenylpiperazine hydrochloride
[0121]
Embedded image
Figure 0003902801
[0122]
1-Ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-amino] phenylpiperazine 3.3 g (10 mmol) is dissolved in pyridine (5 ml) and 2.9 g (20 mmol) chloropropanesulfonic acid is added. And stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The ethyl acetate phase was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: ethanol system) to give 2.6 g of the title compound as a colorless oil. Got. This was converted to a hydrochloride with hydrochloric acid and recrystallized from methanol: ether to give white crystals of the title compound.
[0123]
Melting point: 135 ° C
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3 (4H, m), 7.0 (1H, d), 6.8 (1H, m), 4.8 (1H, t), 4.4 (2H, d), 3.2 (4H, m), 2.9 ( 2H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.8 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0124]
In the same manner as in Example 17, the following compounds were obtained using chloroethanesulfonic acid or butanesulfonic acid chloride instead of chloropropanesulfonic acid.
[0125]
Example 18  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Ethanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0126]
Embedded image
Figure 0003902801
[0127]
Melting point: 155 ° C
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.7-7.2 (4H, m), 7.1 (1H, d), 6.6 (1H, m), 3.7 (2H, q), 3.3 (4H, m), 2.4 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.4 (3H, t), 1.2 (3H, t), 1.1 (3H, t).
[0128]
Example 19  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Butanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0129]
Embedded image
Figure 0003902801
[0130]
Melting point: 175 ° C
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.7-7.2 (4H, m), 7.1 (1H, d), 6.6 (1H, d), 3.2 (4H, m), 3.1 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.8 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.1 (3H, t), 0.9 (3H, t).
[0131]
In the same manner as in Example 13, using methyl iodide or ethyl iodide instead of 2-bromoethanol, the following colorless oils were obtained in yields of 85% and 90%, respectively.
[0132]
Example 20  1- Methyl -4- [3- (2- Cyanophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0133]
Embedded image
Figure 0003902801
[0134]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.8 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.5 (1H, t), 7.4 (1H, d), 7.1 (1H, d), 6.8 (1H, d), 5.8 ( 1H, m) 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.4 (3H, s), 2.0 (2H, m), 1.1 (3H, t).
[0135]
Example 21  1- ethyl -4- [3- (2- Cyanophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0136]
Embedded image
Figure 0003902801
[0137]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.8 (1H, d), 7.6 (1H, t), 7.5 (1H, t), 7.0 (1H, d), 7.1 (1H, d), 6.8 (1H, d), 5.8 ( 1H, m), 3.3 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.0 (3H, m), 1.2 (3H, t), 1.1 (3H, t).
[0138]
In the same manner as in Example 9, using 2-chlorophenyl-1,3,2-dioxaborinane instead of 2- (1,3,2-dioxaborinan-2-yl) benzaldehyde, the following compound was obtained.
[0139]
Example 22  1- Methyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0140]
Embedded image
Figure 0003902801
[0141]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5 (1H, m), 7.3 (2H, m), 7.2 (1H, m), 7.1 (1H, d), 6.8 (1H, s), 5.8 (1H, m), 3.2 ( 4H, m), 2.3 (3H, s), 2.0 (3H, m), 1.0 (3H, t).
[0142]
Example 23  1- (2- Hydroxyethyl ) -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0143]
Embedded image
Figure 0003902801
[0144]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5 (1H, m), 7.3 (2H, m), 7.2 (1H, m), 7.05 (1H, d), 6.8 (1H, d), 5.8 (1H, m), 3.2 ( 4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.0 (2H, m), 1.2 (3H, t), 1.1 (3H, dt).
[0145]
Example 24  1- ethyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropro pill )] Phenyl piperazine
[0146]
Embedded image
Figure 0003902801
[0147]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5-7.2 (4H, m), 7.1 (1H, d), 6.8 (1H, m), 5.8 (1H, m), 3.7 (4H, m), 3.2 (4H, m), 2.7 (4H, m), 2.6 (2H, m), 2.0 (2H, m), 1.6 (1H, bs), 1.1 (3H, dt).
[0148]
In the same manner as in Example 9, using 2-tolyl-1,3,2-dioxaborinane instead of 2- (1,3,2-dioxaborinan-2-yl) benzaldehyde, the following compound was obtained.
[0149]
Example 25  1- Methyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0150]
Embedded image
Figure 0003902801
[0151]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3-7.2 (3H, m), 7.1 (1H, m), 7.0 (1H, d), 6.7 (1H, d), 6.8 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.3 (3H, s), 2.1 (3H, d), 1.9 (2H, m), 1.1 (3H, m).
[0152]
Example 26  1- (2- Hydroxyethyl ) -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0153]
Embedded image
Figure 0003902801
[0154]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3-7.2 (3H, m), 7.1 (1H, m), 7.0 (1H, d), 6.7 (1H, d), 5.8 (1H, m), 3.7 (2H, t), 3.2 (4H, m), 2.7 (2H, t), 2.6 (2H, t), 2.1 (3H, d), 1.9 (2H, m), 1.1 (3H, m).
[0155]
Example 27  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0156]
Embedded image
Figure 0003902801
[0157]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3-7.2 (3H, m), 7.1 (1H, m), 7.0 (1H, d), 6.7 (1H, d), 5.8 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.1 (3H, d), 1.9 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.05 (3H, m).
[0158]
In the same manner as in Example 14, methyl iodide was used in place of ethyl bromide, and in the same manner as in Example 15, using 2-tolylboric acid or 2-chloroboric acid, the following compounds were obtained.
[0159]
Example 28  1- Methyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Ethanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0160]
Embedded image
Figure 0003902801
[0161]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3 (4H, m), 7.1 (1H, d), 6.6 (1H, d), 3.3 (4H, m), 3.2 (2H, q), 2.6 (4H, m), 2.4 ( 3H, s), 2.1 (3H, s), 1.4 (3H, t).
[0162]
Example 29  1- Methyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Propanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0163]
Embedded image
Figure 0003902801
[0164]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5 (1H, m), 7.4-7.2 (4H, m), 6.5 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.4 (3H, s), 1.2 (3H, m).
[0165]
Example 30  1- Methyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Butanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0166]
Embedded image
Figure 0003902801
[0167]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3 (4H, m), 7.1 (1H, d), 6.6 (1H, m), 3.2 (4H, m), 3.1 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.3 ( 3H, s), 2.1 (3H, s), 1.8 (2H, m), 1.4 (2H, m), 0.9 (3H, t).
[0168]
Example 31  1- ethyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -Five- Ethanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0169]
Embedded image
Figure 0003902801
[0170]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.7 (2H, m), 7.2-7.5 (4H, m), 6.6 (1H, d), 3.3 (4H, m), 3.1 (2H, q), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.4 (3H, t), 1.1 (3H, t).
[0171]
Example 32  1- ethyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -Five- Propanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0172]
Embedded image
Figure 0003902801
[0173]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5 (1H, m), 7.4 (2H, m), 7.3 (1H, m), 7.0 (1H, d), 6.8 (1H, d), 3.8 (2H, m), 3.6 ( 4H, m), 3.2 (2H, m), 3.1 (4H, m), 1.7 (2H, q), 1.2 (3H, t), 0.9 (3H, t).
[0174]
Example 33  1- ethyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -Five- Butanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0175]
Embedded image
Figure 0003902801
[0176]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.7-7.2 (5H, m), 6.6 (1H, m), 3.2 (4H, m), 3.1 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.8 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.1 (3H, t), 0.9 (3H, t).
[0177]
Example 34  1- Methyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -Five- Ethanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0178]
Embedded image
Figure 0003902801
[0179]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5 (1H, m), 7.4-7.2 (4H, m), 6.8 (1H, bs), 6.6 (1H, d), 3.25 (4H, m), 3.2 (2H, q), 2.6 (4H, m), 2.4 (3H, s), 1.4 (3H, t).
[0180]
Example 35  1- Methyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -Five- Propanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0181]
Embedded image
Figure 0003902801
[0182]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5 (1H, m), 7.4-7.2 (4H, m), 6.6 (1H, d), 3.2 (4H, m), 3.1 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.4 (3H, s), 1.2 (3H, m), 1.0 (3H, t).
[0183]
Example 36  1- Methyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -Five- Butanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0184]
Embedded image
Figure 0003902801
[0185]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5 (1H, m), 7.4-7.2 (4H, m), 6.6 (1H, m), 3.2 (4H, m), 3.1 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.4 (3H, s), 1.8 (2H, m), 1.4 (2H, m), 0.9 (3H, t).
[0186]
Example 37  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- (3,5- Dibromo -Four- Methoxy ) Synthesis of phenylpiperazine
[0187]
Embedded image
Figure 0003902801
[0188]
In the same manner as in Example 6, 440 g of the title compound was obtained from 350 g of 1- (3,5-dibromo-4-methoxy) phenylpiperazine.
[0189]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.0 (2H, m), 3.8 (3H, s), 3.5 (4H, m), 3.0 (4H, m), 1.2 (9H, s).
[0190]
Example 38  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- (3- Bromo -Four- Methoxy -Five- Ethanesulfonyl ) Synthesis of phenylpiperazine
[0191]
Embedded image
Figure 0003902801
[0192]
440 g (0.97 mol) of 1- (t-butoxycarbonyl) -4- (3,5-dibromo-4-methoxy) phenylpiperazine was dissolved in THF (2000 ml), and n-butyllithium (1.2 eq) was added to -78 The solution was added dropwise at 0 ° C. and stirred for 30 minutes. Then SO2After blowing gas for 1 hour, ethyl iodide (1.2 eq) was added and the temperature was returned to room temperature. The reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate, and the organic phase was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure to give 250 g of the title compound.
[0193]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4 (1H, m), 7.3 (1H, m), 4.0 (3H, s), 3.6 (4H, m), 3.4 (2H, q), 3.2 (4H, m), 1.5 ( 9H, s), 1.2 (3H, t).
[0194]
Example 39  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- [3- (4- Fluorophenyl )-Four- Methoxy -Five- Ethanesulfonyl ] Synthesis of phenylpiperazine
[0195]
Embedded image
Figure 0003902801
[0196]
In the same manner as in Example 9, 250 g of the title compound was obtained from 440 g of 1- (t-butoxycarbonyl) -4- (3-bromo-4-methoxy-5-ethanesulfonyl) phenylpiperazine.
[0197]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.4 (1H, m), 7.2 (2H, m), 7.0 (1H, m), 3.6 (4H, m), 3.5 (2H, q), 3.4 ( 3H, s), 3.2 (4H, m), 1.5 (9H, s), 1.3 (3H, t).
[0198]
Example 40  1- ethyl -4- [3- (4- Fluorophenyl )-Four- Methoxy -Five- Ethanesulfonyl ] Synthesis of phenylpiperazine
[0199]
Embedded image
Figure 0003902801
[0200]
Same as Example 12 or 13,
180 g of the title compound was obtained from 250 g of 1- (t-butoxycarbonyl) -4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-ethanesulfonyl] phenylpiperazine.
[0201]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.4 (1H, m), 7.2 (2H, m), 7.05 (1H, m), 3.5 (2H, q), 3.4 (3H, s), 3.3 ( 4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.3 (3H, t), 1.1 (3H, t).
[0202]
Example 41  1- [3- Bromo -Four- Chloro -5- (1- Hydroxypropyl )] Synthesis of phenylpiperazine
[0203]
Embedded image
Figure 0003902801
[0204]
1- (t-Butoxycarbonyl) -4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-hydroxypropyl)] phenylpiperazine (41.7 g, 0.1 mol) was dissolved in 10% hydrochloric acid ethanol (100 ml) at room temperature. The mixture was stirred for 1 day and night, and then the solvent was distilled off. The mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic phase was dehydrated, and the solvent was evaporated to give 30 g of the title compound as a colorless oil. (Yield; 95%)
[0205]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.1 (2H, m), 5.0 (1H, m), 3.3 (4H, m), 3.1 (4H, m), 1.7 (2H, m), 1.0 (3H, t).
[0206]
Example 42  1- (2- Hydroxyethyl ) -4- [3- Bromo -Four- Chloro -5- (1- Hydroxypropyl )] Synthesis of phenylpiperazine
[0207]
Embedded image
Figure 0003902801
[0208]
1- [3-Bromo-4-chloro-5- (1-hydroxypropyl)] phenylpiperazine 30 g (0.095 mol) was dissolved in anhydrous DMF (100 ml), where 20 g of potassium carbonate and 12.5 g (0.1 mol of bromoethanol) ) And stirred at 50 ° C. for one day, and then partitioned with ethyl acetate and water. The organic phase was dehydrated and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (methylene chloride: methanol system) to give 17.1 g of the title compound as a colorless oil. (Yield; 50%)
[0209]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.1 (2H, m), 5.0 (1H, m), 3.6 (2H, m), 3.2 (4H, m), 2.7 (4H, m), 2.6 (2H, m), 1.7 ( 2H, m), 1.0 (3H, t).
[0210]
Example 43  1- [3- Bromo -Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Synthesis of phenylpiperazine
[0211]
Embedded image
Figure 0003902801
[0212]
  Obtained in Example 81-(t- Butoxycarbonyl )-Four38 g (0.09 mol) of-[3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine was dissolved in 10% ethanolic ethanol and stirred at room temperature for a whole day and night. After distilling off the solvent and partitioning with ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the solvent was dehydrated and distilled to obtain 28.9 g of the title compound as a colorless oil (yield: 100%).
[0213]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.1 (1H, d), 7.0 (1H, d), 5.7 (1H, m), 3.2 (4H, m), 3.1 (4H, m), 1.9 (2H, m), 1.0 ( 3H, t).
[0214]
Example 44  1- (2- Hydroxyethyl ) -4- [3- Bromo -Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Synthesis of phenylpiperazine
[0215]
Embedded image
Figure 0003902801
[0216]
1- [3-Bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine 28.9 g (0.09 mol) was dissolved in anhydrous DMF (50 ml), and 18.6 g (0.135 mol) potassium carbonate and bromine 12.5 g (0.1 mol) of ethanol was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 day. The reaction solution was partitioned by adding ethyl acetate and water. The organic phase was dehydrated and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (methylene chloride: methanol system) to give 22.8 g of the title compound as a colorless oil. (Yield; 70%)
[0217]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.1 (1H, d), 7.0 (1H, d), 5.7 (1H, m), 3.6 (2H, m), 3.2 (4H, m), 2.7 (4H, m), 2.6 ( 2H, m), 1.9 (2H, m), 1.0 (3H, t).
[0218]
In the same manner, the following compound was obtained.
Example 45  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Chloromethyl ) Phenyl piperazine
[0219]
Embedded image
Figure 0003902801
[0220]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (2H, m), 7.45 (2H, m), 7.4 (1H, m), 7.1 (1H, m), 6.95 (1H, m), 4.75 (2H, s), 3.7 ( 4H, m), 3.3 (3H, s), 3.2-3.0 (6H, m), 1.25 (3H, t).
[0221]
Example 46  1- ethyl -4- {3- Phenyl -Four- Methoxy -5- [1- Fluoro -(Four- Pentenyl )]} Phenyl piperazine
[0222]
Embedded image
Figure 0003902801
[0223]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (3H, m), 7.0 (1H, s), 6.9 (1H, s), 5.9 (1H, m), 5.8 (1H, m), 5.0 ( 2H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.2 (4H, m), 1.1 (3H, t).
Mass; MH+ 383
[0224]
Example 47  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (1- Fluorobutyl )] Phenyl piperazine
[0225]
Embedded image
Figure 0003902801
[0226]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (3H, m), 7.0 (1H, d), 6.8 (1H, d), 5.8 (1H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 ( 4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.9 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0227]
Example 48  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (1- Fluoropentyl )] Phenyl piperazine
[0228]
[Chemical Formula 86]
Figure 0003902801
[0229]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (3H, m), 7.0 (1H, d), 6.8 (1H, d), 5.8 (1H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 ( 4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.0 (2H, m), 1.4 (4H, m), 1.1 (3H, t), 0.9 (3H, t).
[0230]
Example 49  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Fluorobutyl )] Fe Nilpiperazine
[0231]
Embedded image
Figure 0003902801
[0232]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3-7.1 (5H, m), 6.7 (1H, d), 5.8 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.1 (3H, d), 1.9 (2H, m), 1.6 (4H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0233]
Example 50  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Fluoro -5- (1- Fluorobutyl )] Phenyl piperazine
[0234]
Embedded image
Figure 0003902801
[0235]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.2 (4H, m), 7.0 (1H, m), 6.7 (1H, m), 5.8 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 ( 2H, q), 2.2 (3H, s), 1.8 (4H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t). Mass; MH+ 373
[0236]
Example 51  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Fluoro -3- Methyl butyl )] Phenyl piperazine
[0237]
Embedded image
Figure 0003902801
[0238]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3-7.0 (5H, m), 6.7 (1H, d), 5.9 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.4 (2H, q), 2.1 (3H, m), 2.0-1.6 (3H, m), 1.1 (3H, m), 1.0 (6H, dt) .Mass; MH+ 403
[0239]
Example 52  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Fluoroethyl )] Phenyl piperazine
[0240]
Embedded image
Figure 0003902801
[0241]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3-7.1 (5H, m), 6.7 (1H, m), 6.0 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.1 (3H, m), 1.6 (3H, m), 1.1 (3H, t) .Mass; MH+ 361
[0242]
Example 53  1- Methyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Fluorobutyl )] Phenyl piperazine
[0243]
Embedded image
Figure 0003902801
[0244]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3 (3H, m), 7.1 (2H, m), 6.7 (1H, m), 5.8 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.4 ( 3H, s), 2.1 (3H, d), 1.9 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.0 (3H, m).
[0245]
Example 54  1- ethyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluorobutyl )] Phenyl piperazine
[0246]
Embedded image
Figure 0003902801
[0247]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3 (4H, m), 7.1 (1H, m), 6.8 (1H, m), 5.8 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 ( 2H, q), 1.9 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0248]
Example 55  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1,1- Difluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0249]
Embedded image
Figure 0003902801
[0250]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4-7.1 (5H, m), 6.8 (1H, d), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5-2.3 (4H, m), 2.1 (3H, s) ), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0251]
Example 56  1- ethyl -4- (3,5- Diphenyl -Four- Methoxy ) Phenyl piperazine
[0252]
Embedded image
Figure 0003902801
[0253]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (4H, m), 7.4 (4H, m), 7.35 (2H, m), 6.9 (2H, s), 3.25 (4H, m), 3.0 (3H, s), 2.6 ( 4H, m), 2.5 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0254]
Example 57  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy ) Phenyl piperazine
[0255]
Embedded image
Figure 0003902801
[0256]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5 (2H, m), 7.4 (2H, m), 7.3 (1H, m), 7.0 (1H, m), 6.9 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.2 ( 4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0257]
Example 58  1- ethyl -4- (3,5- Diphenyl -Four- Hydroxy ) Phenyl piperazine
[0258]
Embedded image
Figure 0003902801
[0259]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (4H, m), 7.45 (4H, m), 7.4 (2H, m), 6.9 (2H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 ( 2H, q), 1.1 (3H, t).
[0260]
Example 59  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Propyl ) Phenyl piperazine
[0261]
Embedded image
Figure 0003902801
[0262]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (2H, m), 7.3 (1H, m), 6.8 (2H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.6 (2H, t), 2.5 (2H, q), 1.6 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0263]
Example 60  1- ethyl -4- (3,5- Diphenyl -Four- Isopropoxy ) Phenyl piperazine
[0264]
Embedded image
Figure 0003902801
[0265]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (4H, d), 7.4 (4H, m), 7.3 (2H, m), 6.9 (2H, s), 3.4 (1H, m), 3.25 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.5 (2H, q), 1.1 (3H, t), 1.6 (6H, d).
[0266]
Example 61  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Isopropoxy ) Phenyl piperazine
[0267]
Embedded image
Figure 0003902801
[0268]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (4H, d), 7.4 (2H, m), 7.3 (1H, m), 7.0-6.0 (3H, m), 4.2 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 1.2 (3H, t).
[0269]
Example 62  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Hydroxy ) Phenyl piperazine
[0270]
Embedded image
Figure 0003902801
[0271]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5 (4H, m), 7.4 (1H, m), 6.9 (2H, m), 6.85 (1H, m), 3.15 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 ( 2H, q), 1.1 (3H, t).
[0272]
Example 63  1- ethyl -4- [2- Methoxy -3- Phenyl -5- (3- Hydroxypropyl )] Phenyl piperazine
[0273]
Embedded image
Figure 0003902801
[0274]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.60 (2H, d), 7.40 (2H, m), 7.35 (1H, m), 6.8 (2H, s), 3.6 (2H, t), 3.3 (3H, s), 3.2 ( 4H, m), 2.8 (2H, t), 2.6 (5H, m), 2.5 (2H, q), 1.9 (2H, m), 1.15 (3H, t).
[0275]
Example 64  1- Hydroxyethyl -4- (3,5- Diphenyl -Four- Methoxy ) Phenyl piperazine
[0276]
Embedded image
Figure 0003902801
[0277]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (4H, m), 7.4 (4H, m), 7.35 (2H, m), 6.9 (2H, s), 3.65 (2H, m), 3.2 (4H, m), 3.1 ( 3H, s), 2.7 (4H, m), 2.6 (2H, t).
[0278]
Example 65  1- ethyl -4- [3- (4- Fluorophenyl )-Four- Methoxy -Five- Propyl )] Phenyl piperazine
[0279]
Embedded image
Figure 0003902801
[0280]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.1 (2H, m), 6.75 (2H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 ( 2H, q), 1.65 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0281]
Example 66  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (2- Hydroxyethyl )] Phenyl piperazine
[0282]
Embedded image
Figure 0003902801
[0283]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.4 (2H, m), 7.35 (1H, m), 6.8 (2H, m), 3.8 (2H, t), 3.3 (3H, s), 3.2 ( 4H, m), 3.1 (2H, t), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0284]
Example 67  1- ethyl -4- [2- Methoxy -3- Phenyl -5- (2- Hydroxyethyl )] Phenyl piperazine
[0285]
Embedded image
Figure 0003902801
[0286]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.4 (2H, m), 7.35 (1H, m), 6.8 (2H, s), 3.9 (2H, t), 3.3 (3H, s), 3.2 ( 4H, m), 2.9 (2H, t), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, m), 1.1 (3H, t).
[0287]
Example 68  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (3- Methoxypropyl )] Phenyl piperazine
[0288]
Embedded image
Figure 0003902801
[0289]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (2H, t), 7.3 (1H, m), 6.8 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.30 ( 3H, s), 3.20 (4H, m), 2.7 (2H, t), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.9 (2H, m), 1.1 (3H, t).
[0290]
Example 69  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (3- Methoxymethoxypropyl )] Phenyl piperazine
[0291]
Embedded image
Figure 0003902801
[0292]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (2H, m), 7.35 (1H, m), 6.8 (2H, m), 3.6 (2H, t), 3.4 (3H, s), 3.3 ( 3H, s), 3.2 (4H, m), 2.8 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.0 (2H, m), 1.1 (3H, t).
[0293]
Example 70  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- ethyl ) Phenyl piperazine
[0294]
Embedded image
Figure 0003902801
[0295]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (2H, m), 7.35 (1H, m), 6.8 (2H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.7 ( 2H, q), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.25 (3H, t), 1.1 (3H, t).
[0296]
Example 71  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (3- Cyanopropyl )] Phenyl piperazine
[0297]
Embedded image
Figure 0003902801
[0298]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (2H, m), 7.35 (1H, m), 6.8 (2H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.8 ( 2H, t), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.4 (2H, t), 2.0 (2H, m), 1.1 (3H, t).
[0299]
Example 72  1- (2- Fluoroethyl ) -4- [3- (4- Fluorophenyl )-Four- Methoxy -Five- Propyl ] Phenyl piperazine
[0300]
Embedded image
Figure 0003902801
[0301]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.1 (2H, m), 6.75 (2H, m), 4.6 (2H, dt), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.7 ( 4H, m), 2.7 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.0 (3H, t).
[0302]
Example 73  1- ethyl -4- [3- (4- Methoxyphenyl )-Four- Methoxy -Five- Propyl ] Phenyl piperazine
[0303]
Embedded image
Figure 0003902801
[0304]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5 (2H, m), 6.95 (2H, m), 6.75 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.45 (2H, q), 1.7 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0305]
Example 74  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Methoxycarbonyl ) Phenyl piperazine
[0306]
Embedded image
Figure 0003902801
[0307]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (2H, m), 7.3 (1H, m), 7.0 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.4 (3H, s), 3.2 ( 4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0308]
Example 75  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (2- Hydroxypropyl )] Phenyl piperazine
[0309]
Embedded image
Figure 0003902801
[0310]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (2H, m), 7.35 (1H, m), 6.8 (2H, s), 4.1 (1H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 ( 4H, m), 3.0 (1H, bs), 2.8 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.4 (2H, q), 1.25 (3H, d), 1.1 (3H, t).
[0311]
Example 76  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (2- Fluoroethyl )] Phenyl piperazine
[0312]
Embedded image
Figure 0003902801
[0313]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (2H, m), 7.35 (1H, m), 6.8 (2H, m), 4.75 (2H, t), 4.6 (2H, t), 3.3 ( 3H, s), 3.2 (4H, m), 3.1 (2H, t), 3.05 (2H, t), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.15 (3H, t).
[0314]
Example 77  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (3- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0315]
Embedded image
Figure 0003902801
[0316]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (2H, m), 7.35 (1H, m), 6.8 (2H, s), 4.6 (2H, t), 4.45 (2H, t), 3.3 ( 3H, s), 3.2 (4H, m), 2.8 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (H, q), 2.05 (2H, m), 1.15 (3H, t).
[0317]
Example 78  1- ethyl -4- [3- (4- Fluorophenyl )-Four- Methoxy -Five- Isopropyl ] Phenyl piperazine
[0318]
Embedded image
Figure 0003902801
[0319]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (2H, m), 7.1 (2H, m), 6.8 (1H, m), 6.7 (1H, m), 3.4 (1H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 ( 4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.25 (6H, s), 1.1 (3H, t).
[0320]
Example 79  1- ethyl -4- [3- (4- Fluorophenyl )-Four- Methoxy -6- Isopropyl ] Phenyl piperazine
[0321]
Embedded image
Figure 0003902801
[0322]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (2H, m), 7.4 (1H, m), 7.1 (2H, m), 6.85 (1H, m), 3.8 (3H, s), 3.6 (1H, m), 2.9 ( 4H, m), 2.5 (2H, q), 1.55 (4H, bs), 1.25 (6H, d), 1.1 (3H, t).
[0323]
Example 80  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (1- Hydroxyisopropyl )] Phenyl piperazine
[0324]
Embedded image
Figure 0003902801
[0325]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (2H, m), 7.35 (1H, m), 6.95 (1H, m), 6.8 (1H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 ( 4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 1.6 (6H, s), 1.1 (3H, t).
[0326]
Example 81  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (1- Butoxypropyl )] Phenyl piperazine
[0327]
Embedded image
Figure 0003902801
[0328]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.4 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.0 (1H, d), 6.8 (1H, m), 4.6 (1H, m), 3.4 ( 1H, m), 3.35 (1H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.75 (2H, m), 1.6 (2H , m), 1.4 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t), 0.9 (3H, t).
[0329]
Example 82  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Propionyl ) Phenyl piperazine
[0330]
Embedded image
Figure 0003902801
[0331]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (2H, m), 7.4 (3H, m), 7.0 (2H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 3.0 (2H, q), 2.6 ( 4H, m), 3.42 (2H, q), 1.2 (3H, t), 1.1 (3H, t).
[0332]
Example 83  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (1- Hydroxypropyl )] Phenyl piperazine
[0333]
Embedded image
Figure 0003902801
[0334]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5 (2H, m), 7.35 (3H, m), 7.0 (1H, m), 6.7 (1H, m), 4.9 (1H, m), 4.0 (1H, bs), 3.25 ( 3H, s), 3.2-3.0 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, m), 1.8 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0335]
Example 84  1- ethyl -4- [3- (2- Fluorophenyl )-Four- Methoxy -Five- Propyl ] Phenyl piperazine
[0336]
Embedded image
Figure 0003902801
[0337]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4-7.3 (2H, m), 7.2-7.1 (2H, m), 6.8 (1H, d), 6.7 (1H, d), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m) ), 2.6 (6H, m), 2.5 (2H, q), 1.7 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0338]
Example 85  1- ethyl -4- [3- (4- Trifluoromethylphenyl )-Four- Methoxy -Five- Propyl ] Phenyl piperazine
[0339]
Embedded image
Figure 0003902801
[0340]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.7 (4H, m), 6.8 (1H, m), 6.7 (1H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (6H, m), 2.45 ( 2H, q), 1.7 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0341]
Example 86  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (1- Fluoroisopropyl )] Phenyl piperazine
[0342]
Embedded image
Figure 0003902801
[0343]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (2H, m), 7.4 (3H, m), 7.1 (1H, d), 6.8 (1H, d), 3.2 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.5 (2H, q), 1.8 (6H.d), 1.15 (3H, t).
[0344]
Example 87  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (2- Hydroxyisopropyl )] Phenyl piperazine
[0345]
Embedded image
Figure 0003902801
[0346]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (2H, t), 7.35 (1H, m), 6.8 (2H, m), 3.75 (2H, d), 3.4 (1H, m), 3.3 ( 3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.95 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.3 (3H, d), 1.1 (3H , t).
[0347]
Example 88  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0348]
Embedded image
Figure 0003902801
[0349]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.4 (3H, m), 7.0 (1H, m), 6.85 (1H, m), 5.75 (1H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 ( 4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.0 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.05 (3H, t).
[0350]
Example 89  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Cyano ) Phenyl piperazine
[0351]
Embedded image
Figure 0003902801
[0352]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5 (2H, m), 7.4 (3H, m), 7.1 (1H, d), 7.1 (1H, d), 3.6 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.5 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0353]
Example 90  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (2- Furanyl )] Phenyl piperazine
[0354]
Embedded image
Figure 0003902801
[0355]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.5-7.3 (5H, m), 7.0 (1H, d), 6.8 (1H, d), 6.5 (1H, d), 3.3 (3H, s), 5.25 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.2 (3H, t).
[0356]
Example 91  1- ethyl -4- [3- (2,4- Difluorophenyl )-Four- Methoxy -Five- Propyl ] Phenyl piperazine
[0357]
Embedded image
Figure 0003902801
[0358]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4 (1H, m), 7.0-6.9 (2H, m), 6.8 (1H, m), 6.65 (1H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (6H, m), 2.5 (2H, q), 1.7 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0359]
Example 92  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Phenylacetyl ) Phenyl piperazine
[0360]
Embedded image
Figure 0003902801
[0361]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.45-7.2 (8H, m), 7.0 (2H, s), 4.35 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, m), 1.1 (3H, t).
[0362]
Example 93  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (4- Fluorophenyl ) Acetyl ] Phenyl piperazine
[0363]
Embedded image
Figure 0003902801
[0364]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (3H, m), 7.25 (2H, m), 7.0 (4H, m), 4.3 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.2 ( 4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0365]
Example 94  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (1- Hydroxyphenethyl )] Phenyl piperazine
[0366]
Embedded image
Figure 0003902801
[0367]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.4-7.2 (8H, m), 7.0 (1H, m), 6.8 (1H, m), 5.2 (1H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 3.0 (1H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0368]
Example 95  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (2- Tetrahydrofuranyl )] Phenyl piperazine
[0369]
Embedded image
Figure 0003902801
[0370]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.4 (2H, t), 7.35 (1H, t), 7.0 (1H, s), 6.8 (1H, s), 5.2 (1H, t), 4.1 ( 1H, m), 3.95 (1H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, m), 2.0 (2H, m), 1.8 (2H , m), 1.15 (3H, t).
[0371]
Example 96  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (1- Fluorophenethyl )] Phenyl piperazine
[0372]
Embedded image
Figure 0003902801
[0373]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4-7.2 (8H, m), 6.95 (1H, m), 6.85 (1H, m), 6.0 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0374]
Example 97  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (2- Pyridyl )] Phenylpi Perazine
[0375]
Embedded image
Figure 0003902801
[0376]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.7 (1H, m), 7.8 (1H, d), 7.7 (1H, t), 7.6 (2H, d), 7.4 (2H, t), 7.35 (1H, m), 7.3 ( 1H, d), 7.0 (1H, d), 3.3 (4H, m), 3.2 (3H, s), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0377]
Example 98  1- ethyl -4- {3- Phenyl -Four- Methoxy -5- [4- Fluoro -(1- Hydroxyimino ) Phenethyl ]} Phenyl piperazine
[0378]
Embedded image
Figure 0003902801
[0379]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (2H, m), 7.4 (3H, m), 7.1 (2H, m), 6.9 (2H, m), 6.7 (2H, m), 4.2 (2H, s), 3.3 ( 3H, s), 3.2 (4H, m), 2.65 (4H, m), 2.5 (2H, m), 1.2 (3H, t).
[0380]
Example 99  1- ethyl -4- {3- Phenyl -Four- Methoxy -5- [1- Fluoro -2- (2- Pyridyl ) ethyl ]} Phenyl piperazine
[0381]
Embedded image
Figure 0003902801
[0382]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.6 (1H, m), 7.6 (3H, m), 7.4 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.05 ( 1H, d), 6.9 (1H, m), 6.25 (1H, m), 3.4 (2H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H , q), 1.15 (3H, t).
[0383]
Example 100  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (1- Propenyl )] Phenyl piperazine hydrochloride
[0384]
Embedded image
Figure 0003902801
[0385]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.95 (1H, m), 7.6 (1H, m), 7.5 (2H, m), 7.4 (3H, m), 6.7 (1H, d), 6.45 (1H, m), 4.75 ( 2H, t), 4.3 (2H, m), 3.7 (4H, m), 3.4 (3H, s), 3.2 (2H, m), 2.0 (3H, d), 1.5 (3H, t).
[0386]
Example 101  1- ethyl -4- [3- (3- Fluorophenyl )-Four- Methoxy -Five- Propyl ] Phenyl piperazine
[0387]
Embedded image
Figure 0003902801
[0388]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4-7.2 (3H, m), 7.0 (1H, m), 6.75 (2H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (6H, m), 2.45 (2H, q), 1.7 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0389]
Example 102  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Hydroxymethyl ) Phenyl piperazine
[0390]
Embedded image
Figure 0003902801
[0390]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.4 (3H, m), 6.9 (1H, m), 6.8 (1H, m), 4.7 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.2 ( 4H, m), 2.65 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.2 (3H, t).
[0392]
Example 103  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (4- Pyridyl ) Acetyl ] Phenyl piperazine
[0393]
Embedded image
Figure 0003902801
[0394]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.6 (2H, m), 7.6 (2H, m), 7.4 (3H, m), 7.2 (2H, d), 7.05 (2H, m), 4.4 (2H, s), 3.35 ( 3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0395]
Example 104  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Methanesulfinyl ) Phenyl piperazine
[0396]
Embedded image
Figure 0003902801
[0397]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (4H, m), 6.95 (1H, d), 3.35 (3H, s), 3.3 (4H, m), 2.9 (3H, s), 2.6 ( 4H, m), 2.5 (2H, q), 1.05 (3H, t).
[0398]
Example 105  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Ethanesulfinyl ) Phenyl piperazine
[0399]
Embedded image
Figure 0003902801
[0400]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.4 (3H, m), 7.3 (1H, m), 6.95 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.3 (4H, m), 3.15 ( 2H, m), 2.9 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, m), 1.3 (3H, t), 1.15 (3H, t).
[0401]
Example 106  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Formyl ) Phenyl pipette Rajin
[0402]
Embedded image
Figure 0003902801
[0403]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 10.43 (1H, s), 7.34-7.6 (5H, m), 7.17 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.40 (4H, m), 2.81 (4H, m), 2.66 (2H, q), 1.25 (3H, t).
[0404]
Example 107  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (1,3- Dioxane -2- Il )] Phenyl piperazine
[0405]
Embedded image
Figure 0003902801
[0406]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3-7.54 (5H, m), 7.18 (1H, d), 6.89 (1H, d), 5.85 (1H, s), 4.26 (2H, dd), 4.04 (2H, dt), 3.34 (3H, s), 3.25 (4H, m), 2.62 (4H, m), 2.51 (2H, q), 2.25 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.15 (3H, t).
[0407]
Example 108  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Cyclopropaneacetyl ) Phenyl piperazine
[0408]
Embedded image
Figure 0003902801
[0409]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (3H, m), 7.0 (2H, m), 5.9 (1H, m), 5.1 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.2 ( 4H, m), 3.15 (2H, t), 2.6 (4H, m), 2.45 (4H, m), 1.1 (3H, t).
[0410]
Example 109  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (2- Pyridylcarbonyl )] Phenyl piperazine
[0411]
Embedded image
Figure 0003902801
[0412]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.7 (1H, m), 8.05 (1H, d), 7.85 (1H, m), 7.6 (2H, m), 7.4 (3H, m), 7.35 (1H, m), 7.05 ( 1H, m), 7.0 (1H, m), 3.2 (4H, m), 3.1 (3H, s), 2.66 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0413]
Example 110  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- amino ) Phenyl piperazine
[0414]
Embedded image
Figure 0003902801
[0415]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.4-7.3 (3H, m), 6.35 (1H, m), 6.3 (1H, m), 3.9 (2H, bs), 3.7 (2H, q), 3.35 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 1.2 (3H, t), 1.1 (3H, t).
[0416]
Example 111  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (2- Ethoxycarbonylethyl )] Phenyl piperazine
[0417]
Embedded image
Figure 0003902801
[0418]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3-7.59 (5H, m), 6.78 (2H, m), 4.14 (2H, q), 3.30 (3H, s), 3.21 (4H, m), 2.97 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.62 (4H, m), 2.50 (2H, q), 1.25 (3H, t), 1.14 (3H, t).
[0419]
Example 112  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (2- Pyridyl ) Hydroxymethyl ] Phenyl piperazine
[0420]
Embedded image
Figure 0003902801
[0421]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.6 (1H, m), 7.65 (1H, t), 7.6 (2H, m), 7.4 (3H, m), 7.35 (1H, m), 7.2 (1H, m), 6.9 ( 1H, m), 6.8 (1H, m), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.55 (4H, m), 2.4 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0422]
Example 113  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Five- Propyl -6- Methoxy ) Phenyl piperazine hydrochloride
[0423]
Embedded image
Figure 0003902801
[0424]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 13.5 (1H, bs), 8.05 (1H, m), 7.6 (2H, m), 7.5 (1H, s), 7.45 (2H, t), 7.4 (1H, t), 4.8 ( 2H, m), 4.4 (2H, bs), 4.2 (3H.s), 3.8 (2H, d), 3.6 (2H, d), 3.25 (2H, bs), 2.8 (2H, t), 1.75 (2H , m), 1.6 (3H, bs), 1.0 (3H, t).
[0425]
Example 114  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (2- Acetylethyl )] Phenyl piperazine
[0426]
Embedded image
Figure 0003902801
[0427]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.30-7.59 (5H, m), 6.75 (2H, s), 3.28 (3H, s), 3.19 (4H, m), 2.89 (2H ,, m), 2.82 (2H, m) 2.61 (4H, m), 2.47 (2H, q), 2.17 (3H, s), 1.12 (3H, t).
[0428]
Example 115  1- ethyl -4- {3- Phenyl -Four- Methoxy -5- [1- (2- Pyridylmethoxy ) Propyl ]} Phenyl piperazine
[0429]
Embedded image
Figure 0003902801
[0430]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.7 (1H, d), 8.2 (1H, t), 7.85 (1H, d), 7.6 (1H, t), 7.5 (2H, m), 7.4 (1H, m), 7.35 ( 1H, m), 7.1 (1H, s), 6.8 (1H, s), 4.8 (3H, m), 3.6 (6H, m), 3.25 (3H, s), 3.15 (2H, q), 3.0 (2H , m), 1.9 (2H, m), 1.5 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0431]
Example 116  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Methoxy -Five- Propyl ] Phenyl piperazine
[0432]
Embedded image
Figure 0003902801
[0433]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.18-7.25 (4H, m), 6.78 (1H, d), 6.59 (1H, d), 3.24 (3H, s), 3.18 (4H, m), 2.58-2.62 (6H, m) ), 2.48 (2H, q), 2.19 (3H, s), 1.66 (2H, m), 1.13 (3H, t), 0.99 (3H, t).
[0434]
Example 117  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Propylamino ) Phenyl piperazine
[0435]
Embedded image
Figure 0003902801
[0436]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.4 (2H, t), 7.3 (1H, m), 6.25 (1H, d), 6.2 (1H, d), 4.3 (1H, bs), 3.3 ( 3H, s), 3.2 (4H, m), 3.1 (2H, t), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.7 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H , t).
[0437]
Example 118  1- (3- Phenyl -Four- Hydroxy -Five- Phenylacetyl ) Phenyl piperazine
[0438]
Embedded image
Figure 0003902801
[0439]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (2H, d), 7.4-7.25 (5H, m), 4.35 (2H, s), 3.2 (8H, m).
[0440]
Example 119  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Benzylsulfinyl ) Phenyl piperazine
[0441]
Embedded image
Figure 0003902801
[0442]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.5-7.35 (4H, m), 7.25 (2H, m), 7.1 (2H, m), 6.9 (2H, m), 4.2 (2H, q), 3.4 (3H, s), 3.1 (4H, m), 2.55 (4H, m), 2.45 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0443]
Example 120  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Benzenesulfonylamino ) Phenyl piperazine
[0444]
Embedded image
Figure 0003902801
[0445]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.8 (2H, m), 7.6-7.3 (8H, m), 7.2 (1H, d), 6.6 (1H, d), 3.2 (4H, m), 2.9 (3H, s), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.15 (3H, t).
[0446]
Example 121  1- ethyl -4- {3- Phenyl -Four- Methoxy -5- [1- Fluoro -2- (4- Pyridyl ) ethyl ]} Phenyl piperazine
[0447]
Embedded image
Figure 0003902801
[0448]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.5 (2H, d), 7.6 (2H, m), 7.4 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.2 (2H, d), 6.85 (2H, m), 5.95 ( 1H, m), 3.2 (3H, s), 3.15 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.4 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0449]
Example 122  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (N- Ethanesulfonyl -N- Methylamino )] Phenyl piperazine
[0450]
Embedded image
Figure 0003902801
[0451]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (1H, m), 7.5 (2H, m), 7.4 (3H, m), 6.8 (1H, d), 3.7 (2H, m), 3.4 (3H, s), 3.2 ( 4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.25 (3H, t), 1.15 (3H, t).
[0452]
Example 123  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Ethylaminosulfonyl ) Phenyl piperazine
[0453]
Embedded image
Figure 0003902801
[0454]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (2H, d), 7.4 (4H, m), 7.0 (1H, d), 5.0 (1H, t), 3.4 (3H, s), 3.25 (4H, m), 3.05 ( 2H, q), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.15 (3H, t).
[0455]
Example 124  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Aminosulfonyl ) Phenyl piperazine
[0456]
Embedded image
Figure 0003902801
[0457]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (2H, d), 7.4 (4H, m), 7.0 (1H, d), 5.4 (2H, s), 3.4 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.45 (2H, q), 1.1 (3H, s).
[0458]
Example 125  1- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Phenylacetyl ) Phenyl piperazine
[0459]
Embedded image
Figure 0003902801
[0460]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.5-7.2 (8H, m), 7.0 (2H, s), 4.4 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.1 (4H, m), 3.0 (4H, m).
[0461]
Example 126  1- Benzyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Phenylacetyl ) Phenyl piperazine
[0462]
Embedded image
Figure 0003902801
[0463]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.45-7.2 (8H, m), 7.0 (2H, s), 4.35 (2H, s), 3.6 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m).
[0464]
Example 127  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0465]
Embedded image
Figure 0003902801
[0466]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4 (5H, m), 7.05 (1H, d), 6.8 (1H, d), 5.8 (1H, m), 3.25 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 ( 2H, q), 2.0 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.05 (3H, t).
[0467]
Example 128  1- Hydroxyethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Phenylacetyl ) Phenyl piperazine
[0468]
Embedded image
Figure 0003902801
[0469]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.5-7.2 (8H, m), 7.0 (2H, s), 4.4 (2H, s), 3.65 (2H, t), 3.35 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.65 (4H, m), 2.6 (2H, t).
[0470]
Example 129  1- ethyl -4- [3- Phenyl -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0471]
Embedded image
Figure 0003902801
[0472]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.05 (1H, s), 6.9 (1H, s), 5.4 (1H, m), 3.3 ( 4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.0 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0473]
Example 130  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Five- Propionyl ) Phenyl piperazine
[0474]
Embedded image
Figure 0003902801
[0475]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.6-7.3 (7H, m), 3.35 (4H, m), 3.0 (2H, q), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.2 (3H, t), 1.1 (3H, t).
[0476]
Example 131  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0477]
Embedded image
Figure 0003902801
[0478]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 12.9 (1H, bs), 7,4-7.2 (3H, m), 7.1 (2H, m), 6.8 (1H, s), 5.8 (1H, m), 3.8-3.6 (6H) , m), 3.2 (2H, bs), 3.0 (2H, bs), 2.1 (3H, d), 1.9 (2H, m), 1.5 (3H, t), 1.05 (3H, t).
[0479]
Example 132  1- ethyl -4- [3- (2- Methoxyphenyl )-Four- Methoxy -Five- Propyl ] Phenyl piperazine
[0480]
Embedded image
Figure 0003902801
[0481]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3 (2H, m), 7.0 (2H, m), 6.75 (2H, m), 3.8 (3H, s), 3.3 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 ( 6H, m), 2.45 (2H, q), 1.7 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0482]
Example 133  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Ethanesulfonyl ) Phenyl piperazine
[0483]
Embedded image
Figure 0003902801
[0484]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.4 (4H, m), 7.1 (1H, d), 3.5 (2H, q), 3.4 (3H, s), 3.25 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.5 (2H, q), 1.3 (3H, t), 1.1 (3H, t).
[0485]
Example 134  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Dimethylaminosulfonyl ) Phenyl piperazine
[0486]
Embedded image
Figure 0003902801
[0487]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, d), 7.5-7.3 (4H, m), 7.0 (1H, d), 3.4 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.95 (6H, s), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.15 (3H, t).
[0488]
Example 135  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (1- Pyrrolidinylsulfonyl )] Phenyl piperazine
[0489]
Embedded image
Figure 0003902801
[0490]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (2H, m), 7.4 (4H, m), 7.0 (1H, d), 3.45 (4H, m), 3.4 (3H, s), 3.25 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.5 (2H, q), 1.9 (4H, m), 1.15 (3H, t).
[0491]
Example 136  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (2,2,2- Trifluoroethyl ) Sulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0492]
Embedded image
Figure 0003902801
[0493]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4-7.2 (4H, m), 7.1 (1H, m), 6.6 (1H, m), 5.1 (1H, bs), 3.85 (2H, q), 3.2 (4H, m), 2.65 (4H, m), 2.6 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.2 (3H, t).
[0494]
Example 137  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (4- Fluorophenylsulfonylamino )] Phenyl piperazine
[0495]
Embedded image
Figure 0003902801
[0496]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.8 (2H, m), 7.3-7.1 (4H, m), 7.1 (2H, m), 7.0 (1H, d), 6.55 (1H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.85 (3H, s), 1.1 (3H, t).
[0497]
Example 138  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Chloro -5- (1- Hydroxypropyl )] Phenyl piperazine
[0498]
Embedded image
Figure 0003902801
[0499]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.27-7.43 (5H, m), 7.16 (1H, d), 6.62 (1H, d), 5.06 (1H, dd), 3.12 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.56 (4H, m), 2.38-2.54 (2H, m), 1.64-1.83 (2H, m), 1.17 (3H, t), 1.02 (3H, t).
[0500]
Example 139  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Chloro -Five- Ethanesulfonyl ) Phenyl piperazine
[0501]
Embedded image
Figure 0003902801
[0502]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.7 (1H, d), 7.5-7.4 (5H, m), 7.0 (1H, m), 3.5 (2H, q), 3.3 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.35 (3H, t), 1.15 (3H, t).
[0503]
Example 140  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Chloro -Five- Propionyl ) Phenyl piperazine
[0504]
Embedded image
Figure 0003902801
[0505]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.30-7.43 (5H, m), 6.89 (1H, d), 6.80 (1H, d), 3.22 (4H, m), 2.94 (2H, q), 2.58 (4H, m), 2.45 (2H, q), 1.22 (3H, t), 1.11 (3H, t).
[0506]
Example 141  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Pyrrolidylsulfonyl )] Phenyl piperazine
[0507]
Embedded image
Figure 0003902801
[0508]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.7 (1H, d), 7.4-7.2 (3H, m), 7.1 (1H, d), 6.8 (1H, m), 3.4 (4H, m), 3.3 (4H, m), 2.45 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.9 (4H, m), 1.1 (3H, t).
[0509]
Example 142  1- ethyl -4- {3- [2- ( 4 - Fluorotolyl )]-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )} Phenyl piperazine
[0510]
Embedded image
Figure 0003902801
[0511]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.1-7.0 (2H, m), 7.0-6.9 (2H, m), 6.7 (1H, d), 5.8 (2H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m) ), 2.45 (2H, q), 1.9 (2H, m), 2.1 (3H, d), 1.1 (3H, t), 1.05 (3H, m).
[0512]
Example 143  1- ethyl -4- [3- (2- Methoxyphenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0513]
Embedded image
Figure 0003902801
[0514]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4 (1H, m), 7.2 (1H, m), 7.0 (3H, m), 6.8 (1H, d), 5.8 (1H, m), 3.8 (3H, s), 3.25 ( 4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.15 (3H, t), 1.05 (3H, t).
[0515]
Example 144  1- ethyl -4- [3- (2,4- Difluorophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0516]
Embedded image
Figure 0003902801
[0517]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.2 (1H, m), 7.1 (1H, m), 7.0-6.9 (2H, m), 6.8 (1H, m), 5.8 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 1.9 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.05 (3H, m).
[0518]
Example 145  1- ethyl -4- [3- (2- Methoxymethylphenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0519]
Embedded image
Figure 0003902801
[0520]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (1H, m), 7.4 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.2 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.8 (1H, m), 5.75 ( 1H, m), 4.3-4.1 (2H, m), 3.3 (4H, m), 3.25 (3H, d), 2.7 (4H, m), 2.55 (2H, m), 2.0 (2H, m), 1.2 (3H, t), 1.05 (3H, t).
[0521]
Example 146  1- ethyl -4- {3- [2- (4- Fluorotolyl )]-Four- Chloro -Five- Cyclopropaneaminosulfonyl } Phenyl piperazine
[0522]
Embedded image
Figure 0003902801
[0523]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.75 (1H, s), 7.1-6.8 (5H, m), 5.55 (1H, s), 3.3 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.2 (1H, m), 2.1 (3H, s), 1.1 (3H, t), 0.7-0.6 (4H, m).
[0524]
Example 147  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Chloro -5- (1- Methylpropyl )] Phenyl piperazine
[0525]
Embedded image
Figure 0003902801
[0526]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4 (5H, m), 6.69 (2H, d), 6.65 (2H, d), 3.18-3.30 (1H, m), 3.18 (4H, m), 2.60 (4H, m), 2.48 (2H, m), 1.17-1.92 (2H, m), 1.2 (3H, d), 1.12 (3H, t), 0.89 (3H, t).
[0527]
Example 148  1- ethyl -4- {3- [2- (4- Fluorotolyl )]-Four- Chloro -Five- Cyclopropylmethylsulfonyl } Phenyl piperazine
[0528]
Embedded image
Figure 0003902801
[0529]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.75 (1H, d), 7.05 (1H, m), 7.0-6.9 (3H, m), 3.4 (2H, d), 3.3 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.1 (3H, t), 1.0 (1H, m), 0.6 (2H, m), 0.25 (2H, m).
[0530]
Example 149  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Fluoro -Five- Ethanesulfonyl ) Phenyl piperazine
[0531]
Embedded image
Figure 0003902801
[0532]
NMR (CDCL3) d; 7.55-7.4 (5H, m), 7.2 (1H, m), 3.35 (2H, q), 3.25 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.3 (3H, t), 1.1 (3H, t).
[0533]
Example 150  1- [3- (4- Pyridyl ) Propyl ] -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0534]
Embedded image
Figure 0003902801
[0535]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.48 (2H, d), 7.20-7.32 (4H, m), 7.1 (2H, d), 7.02 (1H, d), 6.71 (1H, d), 5.78 (1H, dt), 3.22 (4H, m), 2.68 (2H, t), 2.60 (4H, m), 2.41 (2H, t), 2.12 (2H, q), 2.08 (3H, d), 1.80-1.94 (2H, m) 1.07 (3H, dt).
[0536]
Example 151  1- Propyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0537]
Embedded image
Figure 0003902801
[0538]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.1-7.28 (4H, m), 7.02 (1H, d), 6.70 (1H, d), 5.78 (1H, dt), 3.22 (4H, m), 2.59 (4H, m), 2.37 (2H, dd), 2.11 (3H, d), 1.8-1.96 (2H, m), 1.5-1.6 (2H, m), 1.06 (3H, dt), 0.92 (3H, t).
[0539]
Example 152  1- ethyl -4- [3- (2- Hydroxymethylphenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0540]
Embedded image
Figure 0003902801
[0541]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.2 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.75 (1H, d), 5.75 ( 1H, m), 4.5-4.4 (2H, m), 3.25 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.9 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.05 (3H, t).
[0542]
Example 153  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Propanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0543]
Embedded image
Figure 0003902801
[0544]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4 (1H, t), 7.4-7.2 (3H, m), 7.2-7.0 (2H, m), 3.2 (4H, m), 3.1 (2H, dd), 2.6 (4H, m) ), 2.5 (3H, s), 2.45 (2H, q), 1.8 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0545]
Example 154  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Dimethylaminosulfonyl ] Phenyl piperazine
[0546]
Embedded image
Figure 0003902801
[0547]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.65 (1H, m), 7.3-7.2 (3H, m), 7.1 (1H, m), 6.9 (1H, d), 3.25 (4H, m), 2.9 (6H, s), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.1 (3H, t).
[0548]
Example 155  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Fluoro -Five- Methanesulfonyl ] Phenyl piperazine
[0549]
Embedded image
Figure 0003902801
[0550]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4 (1H, m), 7.4-7.2 (4H, m), 7.0 (1H, m), 3.25 (4H, m), 3.2 (3H, s), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.2 (3H, s), 1.1 (3H, t).
[0551]
Example 156  1- ethyl -4- [3- (2- Chloro -Four- Fluorophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0552]
Embedded image
Figure 0003902801
[0553]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4 (2H, m), 7.0 (2H, m), 6.7 (1H, m), 5.8 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 ( 2H, q), 2.0 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.05 (3H, m).
[0554]
Example 157  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Ethylpropyl )] Phenyl piperazine
[0555]
Embedded image
Figure 0003902801
[0556]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.06-7.24 (4H, m), 6.74 (1H, d), 6.61 (1H, d), 3.20 (4H, m), 3.15 (1H, m), 2.60 (4H, m), 2.46 (2H, q), 2.00 (3H, s), 1.23 (3H, t), 1.56-1.74 (4H, m), 0.78 (3H, t), 0.76 (3H, t).
[0557]
Example 158  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Methanesulfonyl ] Phenyl piperazine
[0558]
Embedded image
Figure 0003902801
[0559]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.7 (1H, d), 7.3 (3H, m), 7.1 (1H, m), 6.95 (1H, d), 3.3 (3H, s), 3.3 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.45 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.1 (3H, t).
[0560]
Example 159  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Propanesulfonyl ] Phenyl piperazine
[0561]
Embedded image
Figure 0003902801
[0562]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.75 (1H, m), 7.4-7.2 (3H, m), 7.1 (1H, d), 6.95 (1H, d), 3.4 (2H, m), 3.3 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.8 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0563]
Example 160  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Fluoro -Four- Pentenyl )] Phenyl piperazine
[0564]
Embedded image
Figure 0003902801
[0565]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3-7.2 (4H, m), 7.15 (1H, m), 7.05 (1H, m), 5.9-5.8 (1H, m), 5.1-5.0 (2H, m), 3.2 (4H) , m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 2.3 (2H, m), 2.1 (3H, m), 2.0 (2H, m), 1.1 (3H, t).
[0566]
Example 161  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Propylaminosulfonyl ] Phenyl piperazine
[0567]
Embedded image
Figure 0003902801
[0568]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.75 (1H, d), 7.4-7.2 (3H, m), 7.1 (1H, d), 6.9 (1H, d), 5.1 (1H, t), 3.3 (4H, m), 2.95 (2H, q), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.5 (2H, m), 1.1 (3H, t), 0.9 (3H, t).
[0569]
Example 162  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Ethanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0570]
Embedded image
Figure 0003902801
[0571]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.7 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.25 (3H, m), 7.1 (1H, m), 3.2 (4H, m), 3.15 (2H, q), 2.6 ( 4H, m), 2.45 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.4 (3H, t), 1.1 (3H, t).
[0572]
Example 163  1- ethyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -5- (2,2,2- Trifluoroethyl ) Sulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0573]
Embedded image
Figure 0003902801
[0574]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.7 (2H, m), 7.5 (2H, m), 7.4 (2H, m), 6.65 (1H, d), 3.9 (2H, q), 3.2 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.5 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0575]
Example 164  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Cyano -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0576]
Embedded image
Figure 0003902801
[0577]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3-7.2 (4H, m), 7.0 (1H, m), 6.65 (1H, d), 5.75 (1H, m), 3.4 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 2.2 (3H, d), 2.0 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.05 (3H, t).
[0578]
Example 165  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (3- Chloropropyl ) Sulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0579]
Embedded image
Figure 0003902801
[0580]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.7 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.3 (1H, m), 3.6 (2H, t), 3.2 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.45 (2H, m), 2.3 (2H, m), 2.1 (3H, s), 1.1 (3H, t).
[0581]
Example 166  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Phenylaminosulfoni Le ] Phenyl piperazine
[0582]
Embedded image
Figure 0003902801
[0583]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (1H, d), 7.4-7.0 (9H, m), 6.8 (1H, d), 3.2 (4H, m), 2.55 (4H, m), 2.4 (2H, q), 2.0 (3H, s), 1.1 (3H, t).
[0584]
Example 167  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Benzyloxymethyl ] Phenyl piperazine
[0585]
Embedded image
Figure 0003902801
[0586]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.65 (1H, m), 7.6-7.1 (9H, m), 6.7 (1H, d), 4.65 (2H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.1 (3H, t).
[0587]
Example 168  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Propoxymethyl ] Fe Nilpiperazine
[0588]
Embedded image
Figure 0003902801
[0589]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.65 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.3-7.2 (2H, m), 7.1 (1H, m), 6.7 (1H, d), 4.6 (2H, s), 3.6 (2H, t), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.7 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0590]
Example 169  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (4- Pyridyl ) Methoxymethyl ] Phenyl piperazine
[0591]
Embedded image
Figure 0003902801
[0592]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.6 (2H, m), 7.4-7.2 (5H, m), 7.15 (2H, m), 6.75 (1H, d), 4.71 (2H, s), 4.70 (2H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.1 (3H, t).
[0593]
Example 170  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Propanesulfonyl ) Phenyl piperazine
[0594]
Embedded image
Figure 0003902801
[0595]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (1H, d), 7.4 (4H, m), 7.1 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.4 (3H, s), 3.25 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.5 (2H, q), 1.8 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0596]
Example 171  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Methoxy -Five- Butanesulfonyl ) Phenyl piperazine
[0597]
Embedded image
Figure 0003902801
[0598]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (1H, d), 7.4 (4H, m), 7.1 (1H, d), 3.45 (2H, m), 3.4 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.5 (2H, q), 1.75 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.1 (3H, t), 0.95 (3H, t).
[0599]
Example 172  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (2- Fluoroethane ) Sulfonyl ] Phenyl piperazine
[0600]
Embedded image
Figure 0003902801
[0601]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (1H, d), 7.4 (4H, m), 7.1 (1H, m), 4.9 (1H, t), 4.8 (1H, t), 3.95 (1H, t), 3.85 ( 1H, t), 3.4 (3H, s), 3.25 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.1 (3H, t).
[0602]
Example 173  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Ethoxymethyl ] Phenyl piperazine
[0603]
Embedded image
Figure 0003902801
[0604]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.7 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.1 (2H, m), 6.7 (1H, m), 4.6 (2H, s), 3.65 ( 2H, q), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.3 (3H, t), 1.1 (3H, t).
[0605]
Example 174  1- Methyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Hydroxybutyl )] Phenyl piperazine
[0606]
Embedded image
Figure 0003902801
[0607]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.3-7.1 (5H, m), 6.65 (1H, m), 5.15 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.1 (3H, d), 1.8-1.4 (4H, m), 1.0 (3H, t).
[0608]
Example 175  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Allyloxymethyl ] Phenyl piperazine
[0609]
Embedded image
Figure 0003902801
[0610]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.25 (3H, m), 7.1 (2H, m), 6.7 (1H, d), 6.0 (1H, m), 5.3 (2H, m), 4.6 (2H, s), 4.2 ( 2H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.1 (3H, t).
[0611]
Example 176  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Cyclopropylmethoxymethyl ] Phenyl piperazine
[0612]
Embedded image
Figure 0003902801
[0613]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.25 (3H, m), 7.1 (2H, m), 6.7 (1H, d), 4.6 (2H, s), 3.4 (2H, d), 3.2 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.45 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.25 (1H, m), 1.1 (3H, t), 0.6 (2H, m), 0.25 (2H, m).
[0614]
Example 177  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Pyrrolidinyl )] Phenyl piperazine
[0615]
Embedded image
Figure 0003902801
[0616]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.18-7.28 (4H, m), 6.21 (1H, d), 6.10 (1H, d), 3.51 (4H, m), 3.26 (4H, m), 2.61 (1H, d), 2.48 (2H, q), 2.30 (3H, s), 1.99 (4H, m), 1.14 (3H, t).
[0617]
Example 178  1- Methyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluorobutyl )] Phenyl piperazine
[0618]
Embedded image
Figure 0003902801
[0619]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.45 (1H, m), 7.3 (3H, m), 7.1 (1H, d), 6.75 (1H, d), 5.5 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.35 (3H, s), 1.9 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.0 (3H, t).
[0620]
Example 179  1- Methyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -Five- Benzylsulfo Nilamino ] Phenyl piperazine
[0621]
Embedded image
Figure 0003902801
[0622]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5 (1H, m), 7.4 (5H, m), 7.25 (4H, m), 6.6 (1H, d), 4.4 (2H, dd), 3.2 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.4 (3H, s).
[0623]
Example 180  1- Methyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -Five- Propanesulfonyl ] Phenyl piperazine
[0624]
Embedded image
Figure 0003902801
[0625]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.7 (1H, d), 7.5 (1H, m), 7.4 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.0 (1H, d), 3.5-3.4 (2H, m), 3.3 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.4 (3H, s), 1.8 (2H, m), 1.6 (3H, s), 1.0 (3H, t).
[0626]
Example 181  1- ethyl -4- {3- Phenyl -Four- Methoxy -5- [3- (4- Fluorophenoxy ) propane ] Sulfonyl } Phenyl piperazine
[0627]
Embedded image
Figure 0003902801
[0628]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (2H, m), 7.4 (3H, m), 7.1 (1H, d), 7.0 (2H, m), 6.8 (2H, m), 4.0 (2H, t), 3.7 ( 2H, dd), 3.4 (3H, s), 3.25 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.25 (2H, m), 1.1 (3H, t).
[0629]
Example 182  1- Methyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -Five- Isopropylsulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0630]
Embedded image
Figure 0003902801
[0631]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.41-7.46 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.24 (1H, m), 6.60 (1H, d), 3.24 (1H, m), 3.21 (4H, m) ), 2.57 (4H, m), 2.35 (3H, s), 1.96 (6H, d).
[0632]
Example 183  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (2- Cyanoethylsulfonyl )] Phenyl piperazine
[0633]
Embedded image
Figure 0003902801
[0634]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.5-7.4 (4H, m), 7.15 (1H, d), 3.8 (2H, t), 3.4 (3H, s), 3.25 (4H, m), 2.85 (2H, t), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.15 (3H, t).
[0635]
Example 184  1- ethyl -4- (3- Phenyl -Four- Chloro -Five- Propanesulfonylamino ) Phenyl piperazine
[0636]
Embedded image
Figure 0003902801
[0637]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.36-7.48 (5H, m), 7.24 (1H, d), 6.65 (1H, d), 3.26 (4H, m), 3.10 (2H, m), 2.58 (4H, m), 2.46 (2H, q), 1.82-1.90 (2H, m), 1.12 (3H, t), 1.02 (3H, t).
[0638]
Example 185  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Difluoromethyl ] Phenyl piperazine
[0639]
Embedded image
Figure 0003902801
[0640]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4-7.2 (4H, m), 7.1 (1H, m), 6.85 (1H, m), 3.25 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.1 (3H, t).
[0641]
Example 186  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Methoxy -5- (1,1- Difluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0642]
Embedded image
Figure 0003902801
[0643]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (2H, m), 7.4 (3H, m), 7.05 (1H, d), 6.95 (1H, d), 3.25 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.5 (2H, q), 2.4 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0644]
Example 187  1- ethyl -4- [3- (4- Methoxyphenyl )-Four- Chloro -Five- Propanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0645]
Embedded image
Figure 0003902801
[0646]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.35 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.0 (2H, m), 6.65 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.25 (4H, m), 3.1 ( 2H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 1.85 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0647]
Example 188  1- Methyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -Five- Methanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0648]
Embedded image
Figure 0003902801
[0649]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.23-7.48 (5H, m), 6.62 (1H, d), 3.24 (4H, m), 3.02 (3H, s), 2.54 (4H, m), 2.34 (3H, s).
[0650]
Example 189  1- ethyl -4- [3- (2,4- Dichlorophenyl )-Four- Chloro -Five- Propanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0651]
Embedded image
Figure 0003902801
[0652]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.7 (2H, m), 7.5 (2H, m), 7.3 (1H, m), 3.25 (4H, m), 3.1 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 ( 2H, q), 1.85 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0653]
Example 190  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1,3- Dithian -2- Il )] Phenyl piperazine
[0654]
Embedded image
Figure 0003902801
[0655]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.45 (2H, d), 7.3-7.2 (3H, m), 7.15 (1H, d), 6.7 (1H, m), 6.1 (1H, s), 3.5-3.3 (4H, m) ), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.1 (3H, s), 1.1 (3H, t).
[0656]
Example 191  1- ethyl -4- [3- Phenyl -Four- Chloro -Five- Propanesulfonyl ] Phenyl piperazine
[0657]
Embedded image
Figure 0003902801
[0658]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.7 (2H, m), 7.5-7.4 (4H, m), 7.0 (1H, d), 3.4 (2H, m), 3.3 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 1.8 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0659]
Example 192  1- ethyl -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -Five- Propanesulfonylaminomethyl ] Phenyl piperazine
[0660]
Embedded image
Figure 0003902801
[0661]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.65 (2H, m), 7.45 (2H, m), 7.1 (1H, m), 6.6 (1H, d), 3.2 (4H, m), 3.1 (2H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.45 (2H, q), 2.1 (3H, s), 1.85 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0662]
Example 193  1- Methyl -4- [3- (4- Fluorophenyl )-Four- Methoxy -Five- Propanesulfonyl ] Phenyl piperazine
[0663]
Embedded image
Figure 0003902801
[0664]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (2H, m), 7.4 (1H, d), 7.2 (2H, m), 7.05 (1H, d), 3.4 (2H, m), 3.4 (3H, s), 3.25 ( 4H, m), 2.6 (4H, m), 2.4 (3H, s), 1.8 (2H, m), 1.05 (3H, t).
[0665]
Example 194  1- ethyl -4- [3- (2- Ethylphenyl )-Four- Chloro -Five- Propanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0666]
Embedded image
Figure 0003902801
[0667]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4-7.2 (4H, m), 7.1 (1H, d), 6.6 (1H, d), 3.25 (4H, m), 3.1 (2H, m), 2.6 (4H, m), 2.5-2.3 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.2-1.0 (9H, m).
[0668]
Example 195  1- Hydroxyethyl -4- [3- (4- Fluorophenyl )-Four- Methoxy -Five- Ethanesulfonyl ] Phenyl piperazine
[0669]
Embedded image
Figure 0003902801
[0670]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (2H, m), 7.4 (1H, d), 7.2 (2H, m), 7.05 (1H, d), 3.7 (2H, t), 3.5 (2H, q), 3.4 ( 3H, s), 3.2 (4H, m), 2.7 (4H, m), 2.6 (2H, t), 1.3 (3H, t).
[0671]
Example 196  1- ethyl -4- [3- (2- Formylphenyl )-Four- Chloro -Five- Propanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0672]
Embedded image
Figure 0003902801
[0673]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 9.8 (1H, s), 8.0 (1H, d), 7.35 (2H, m), 6.6 (1H, m), 3.3 (4H, m), 3.1 (2H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.5 (2H, q), 1.9 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0674]
Example 197  1- ethyl -4- [3- (2- Cyanophenyl )-Four- Chloro -Five- Propanesulfonylamino ] Phenyl piperazine
[0675]
Embedded image
Figure 0003902801
[0676]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.8 (1H, d), 7.7 (2H, m), 7.5 (2H, m), 6.6 (1H, m), 3.3 (4H, m), 3.1 (2H, m), 2.6 ( 4H, m), 2.5 (2H, q), 1.9 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.0 (3H, t).
[0677]
Example 198  1- (2- Pyridylethyl ) -4- [3- (4- Fluorophenyl )-Four- Methoxy - Five- Ethanesulfonyl ] Phenyl piperazine
[0678]
Embedded image
Figure 0003902801
[0679]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.6 (1H, m), 7.6 (1H, m), 7.55 (2H, m), 7.4 (1H, d), 7.2 (1H, d), 7.15 (3H, m), 7.05 ( 1H, d), 3.5 (2H, q), 3.4 (3H, s), 3.25 (4H, m), 3.0 (2H, m), 2.8 (2H, m), 2.7 (4H, m), 1.3 (3H , t).
[0680]
Example 199  1- (2- Pyridylmethyl ) -4- [3- (4- Fluorophenyl )-Four- Methoxy -Five- Ethanesulfonyl ] Phenyl piperazine
[0681]
Embedded image
Figure 0003902801
[0682]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.6 (1H, m), 7.7 (1H, m), 7.55 (2H, m), 7.4 (2H, m), 7.2-7.1 (3H, m), 7.05 (1H, d), 3.75 (2H, s), 3.5 (2H, q), 3.4 (3H, s), 3.3 (4H, m), 2.7 (4H, m), 1.3 (3H, t).
[0683]
Example 200  1- (3- Pyridylmethyl ) -4- [3- (4- Fluorophenyl )-Four- Methoxy -Five- Ethanesulfonyl ] Phenyl piperazine
[0684]
Embedded image
Figure 0003902801
[0685]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.6 (1H, s), 8.55 (1H, m), 7.7 (1H, m), 7.55 (2H, m), 7.4 (1H, d), 7.3 (1H, m), 7.2 ( 2H, m), 7.0 (1H, d), 3.6 (2H, s), 3.5 (2H, q), 3.4 (3H, s), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 1.3 (3H , t), 1.2 (3H, t).
[0686]
Example 201  1- (4- Pyridylethyl ) -4- [3- (4- Fluorophenyl )-Four- Methoxy -Five- Ethanesulfonyl ] Phenyl piperazine
[0687]
Embedded image
Figure 0003902801
[0688]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.5 (2H, m), 7.55 (2H, m), 7.45 (1H, d), 7.2 (4H, m), 7.05 (1H, d), 3.5 (2H, q), 3.4 ( 3H, s), 3.25 (4H, m), 2.8 (2H, m), 2.7 (6H, m), 1.3 (3H, t), 1.2 (3H, t).
[0689]
Example 202  1- [3- (4- Fluorophenyl )-Four- Methoxy -Five- Ethanesulfonyl ] Phenyl piperazine
[0690]
Embedded image
Figure 0003902801
[0691]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.2 (2H, m), 7.05 (1H, d), 3.9 (1H, bs), 3.5 (2H, q), 3.4 ( 3H, s), 3.25 (4H, m), 3.1 (4H, m), 1.3 (3H, t).
[0692]
Example 203  1- (2- Fluoroethyl ) -4- [3- (4- Fluorophenyl )-Four- Methoxy -Five- Ethanesulfonyl ] Phenyl piperazine
[0693]
Embedded image
Figure 0003902801
[0694]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.55 (2H, m), 7.4 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.05 (1H, d), 4.6 (2H, m), 3.5 (2H, q), 3.4 ( 3H, s), 3.25 (4H, m), 2.75 (2H, dt), 2.7 (4H, m), 1.3 (3H, m).
[0695]
Example 204  1- ethyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Propenyl )] Phenyl piperazine
[0696]
Embedded image
Figure 0003902801
[0697]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.5 (1H, m), 7.3 (3H, m), 7.05 (1H, m), 6.8 (1H, m), 6.7 (1H, d), 6.2 (1H, m), 3.2 ( 4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 1.95 (3H, d), 1.15 (3H, t).
[0698]
Example 205  1- ethyl -4- [3- (2- Chlorophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Chloropropyl )] Phenyl piperazine
[0699]
Embedded image
Figure 0003902801
[0700]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.46 (1H, m), 7.17-7.36 (4H, m), 6.73 (1H, d), 5.40 (1H, m), 3.23 (4H, m), 2.60 (4H, m), 2.46 (2H, q), 2.02-2.13 (2H, m), 1.13 (3H, t), 1.08 (3H, t).
[0701]
Example 206  1- Methyl -4- [3- Phenyl -Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0702]
Embedded image
Figure 0003902801
[0703]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4 (5H, m), 7.05 (1H, d), 6.8 (1H, s), 5.8 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.35 ( 3H, s), 2.0 (2H, m), 1.05 (3H, t).
[0704]
Example 207  1- Methyl -4- [3- (2- Hydroxymethylphenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0705]
Embedded image
Figure 0003902801
[0706]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (1H, m), 7.4 (1H, t), 7.35 (1H, m), 7.2 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.75 (1H, d), 5.75 ( 1H, m), 4.45 (2H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.3 (3H, s), 2.0 (2H, m), 1.05 (3H, t).
[0707]
Example 208  1- ethyl -4- [3- (2- Fluoromethylphenyl )-Four- Chloro -5- (1- F Luopropyl )] Phenyl piperazine
[0708]
Embedded image
Figure 0003902801
[0709]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (1H, m), 7.4 (2H, m), 7.2 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.8 (1H, d), 5.75 (1H, m), 5.3- 5.0 (2H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 2.0 (2H, m), 1.1 (3H, t), 1.05 (3H, t).
[0710]
Example 209  1- Methyl -4- {3- (2- Fluoromethylphenyl )-Four- Chloro -5- [1- (R)- Fluoropropyl ]} Phenyl piperazine
[0711]
Embedded image
Figure 0003902801
[0712]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (1H, m), 7.4 (2H, m), 7.2 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.8 (1H, d), 5.75 (1H, m), 5.3- 5.0 (2H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.35 (3H, s), 1.9 (2H, m), 1.05 (3H, t).
[0713]
Example 210  1- Methyl -4- {3- (2- Fluoromethylphenyl )-Four- Chloro -5- [1- (S)- Fluoropropyl ]} Phenyl piperazine
[0714]
Embedded image
Figure 0003902801
[0715]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.6 (1H, m), 7.4 (2H, m), 7.2 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.8 (1H, d), 5.75 (1H, m), 5.3- 5.0 (2H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.35 (3H, s), 1.9 (2H, m), 1.05 (3H, t).
[0716]
Example 211  1- ethyl -4- {3- [2- (4- Fluorotolyl )]-Four- Chloro -5- [1- (S)- Fluoropropyl ]} Phenyl piperazine
[0717]
Embedded image
Figure 0003902801
[0718]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.1-7.0 (2H, m), 7.0-6.9 (2H, m), 6.7 (1H, d), 5.75 (1H, m), 3.25 (4H, m), 2.6 (4H, m) ), 2.5 (2H, q), 2.1 (3H, d), 1.15 (3H, t), 1.05 (3H, m).
[0719]
Example 212  1- ethyl -4- {3- [2- (4- Fluorotolyl )]-Four- Chloro -5- [1- (R)- Fluoropropyl ]} Phenyl piperazine
[0720]
Embedded image
Figure 0003902801
[0721]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.1-7.0 (2H, m), 7.0-6.9 (2H, m), 6.7 (1H, d), 5.75 (1H, m), 3.25 (4H, m), 2.6 (4H, m) ), 2.5 (2H, q), 2.1 (3H, d), 1.15 (3H, t), 1.05 (3H, m).
[0722]
Example 213  1- [2- (2- Pyridyl ) ethyl ] -4- [3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0723]
Embedded image
Figure 0003902801
[0724]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.55 (1H, d), 7.6 (1H, m), 7.3-7.2 (4H, m), 7.1 (2H, m), 7.05 (1H, d), 6.7 (1H, d), 5.8 (1H, m), 3.2 (4H, m), 3.0 (2H, m), 2.8 (2H, m), 2.7 (4H, m), 2.1 (3H, d), 1.9 (2H, m), 1.05 (3H, m).
[0725]
Example 214  1- [2- (2- Pyridyl ) ethyl ] -4- [3- (2- Cyanophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0726]
Embedded image
Figure 0003902801
[0727]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.55 (1H, d), 7.8 (1H, d), 7.6 (2H, m), 7.45 (2H, m), 7.2 (1H, d), 7.1 (2H, m), 6.8 ( 1H, d), 5.8 (1H, m), 3.25 (4H, m), 3.0 (2H, m), 2.8 (2H, m), 2.7 (4H, m), 2.0 (2H, m), 1.05 (3H , t).
[0728]
Example 215  1- ethyl -4- [3- (2,6- Xylyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0729]
Embedded image
Figure 0003902801
[0730]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.2-7.0 (4H, m), 6.65 (1H, d), 5.8 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5 (2H, q), 2.0 (6H, d), 1.9 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.05 (3H, t).
[0731]
Example 216  1- ethyl -4- {3- (2- Trifluoromethylphenyl )-Four- Chloro -5- [1- (R)- Fluoropropyl ]} Phenyl piperazine
[0732]
Embedded image
Figure 0003902801
[0733]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.8 (1H, m), 7.6 (1H, m), 7.5 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.05 (1H, d), 6.75 (1H, m), 5.8 ( 1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 1.9 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.05 (3H, dt).
[0734]
Example 217  1- ethyl -4- [3- (2- Ethylphenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0735]
Embedded image
Figure 0003902801
[0736]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4-7.2 (3H, m), 7.1 (1H, d), 7.05 (1H, m), 6.75 (1H.d), 5.8 (1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.5-2.3 (4H, m), 1.9 (2H, m), 1.2-1.0 (6H, m).
[0737]
Example 218  1- (2- Hydroxyethyl ) -4- [3- (2- Ethylphenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Phenyl piperazine
[0738]
Embedded image
Figure 0003902801
[0739]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.4-7.2 (3H, m), 7.1 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.75 (1H, d), 5.8 (1H, d), 3.6 (2H, t), 3.2 (4H, m), 2.65 (4H, m), 2.60 (2H, t), 2.40 (2H, m), 1.9 (2H, m), 1.05 (6H, m).
[0740]
Example 219  1- (2- Hydroxyethyl ) -4- {3- (2- Trifluoromethylphenyl )-Four- Chloro -5- [1- (R)- Fluoropropyl ]} Phenyl piperazine
[0741]
Embedded image
Figure 0003902801
[0741]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.8 (1H, m), 7.6 (1H, m), 7.5 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.05 (1H, d), 6.75 (1H, m), 5.8 ( 1H, m), 3.2 (4H, m), 2.6 (4H, m), 2.45 (2H, q), 1.9 (2H, m), 1.15 (3H, t), 1.05 (3H, dt).
[0743]
Example 220  1- Methyl -4- {3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- [1- (R)- Fluoropropyl ]} Phenyl piperazine
[0744]
Embedded image
Figure 0003902801
[0745]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.09-7.28 (4H, m), 7.03 (2H, d), 6.71 (2H, d), 5.78 (1H, m), 3.22 (4H, m), 2.58 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.12 (3H, d), 1.82-2.03 (2H, m), 1.07 (3H, dt).
[0746]
Example 221  1- Methyl -4- {3- (2- Thrill )-Four- Chloro -5- [1- (S)- Fluoropropyl ]} Phenyl piperazine
[0747]
Embedded image
Figure 0003902801
[0748]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.09-7.28 (4H, m), 7.03 (2H, d), 6.71 (2H, d), 5.78 (1H, m), 3.22 (4H, m), 2.58 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.12 (3H, d), 1.82-2.03 (2H, m), 1.07 (3H, dt).
[0749]
Example 222  1- (2- Hydroxyethyl ) -4- {3- [2- (4- Fluorotolyl )]-Four- Chloro -5- [1- (S)- Fluoropropyl ]} Phenyl piperazine
[0750]
Embedded image
Figure 0003902801
[0751]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.1 (2H, m), 6.95 (2H, m), 6.7 (1H, d), 5.8 (1H, m), 3.7 (2H, m), 3.2 (4H, m), 2.7 ( 4H, m), 2.6 (2H, m), 2.1 (3H, d), 1.9 (2H, m), 1.05 (3H, m).
[0752]
Example 223  1- (2- Hydroxyethyl ) -4- {3- [2- (4- Fluorotolyl )]-Four- Chloro -5- [1- (R)- Fluoropropyl ]} Phenyl piperazine
[0753]
Embedded image
Figure 0003902801
[0754]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 7.1 (2H, m), 6.95 (2H, m), 6.7 (1H, d), 5.8 (1H, m), 3.7 (2H, m), 3.2 (4H, m), 2.7 ( 4H, m), 2.6 (2H, m), 2.1 (3H, d), 1.9 (2H, m), 1.05 (3H, m).
[0755]
Example 224  2- Chloro -3- Bromo -Five- Synthesis of nitrobenzoic acid
[0756]
Embedded image
Figure 0003902801
[0757]
26.63 g (86.3 mmol) of ethyl 2-chloro-3-bromo-5-nitrobenzoate is dissolved in a mixed solvent of ethanol (150 ml) and THF (80 ml), and 2N aqueous sodium hydroxide solution (55 ml) is added. And stirred at room temperature for 1 hour. Water and 6N-hydrochloric acid (19 ml) were added, concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried and evaporated to give 24.11 g of the title compound. (Yield; quantitative)
[0758]
Melting point: 162-163.5 ℃
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); Δ (ppm) 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS m / z: 280 [M-H]-, 278 [M-H]-.
[0759]
Example 225  2- Chloro -3- Bromo -Five- Synthesis of nitrobenzoic acid chloride.
[0760]
Embedded image
Figure 0003902801
[0761]
To 14.07 g (50.2 mmol) of 2-chloro-3-bromo-5-nitrobenzoic acid, add 5.1 ml (69.9 mmol) of thionyl chloride, a mixed solvent of benzene (50 ml) and DMF (0.2 ml), and heat for 2 hours. Refluxed. After the solvent was distilled off, benzene was added and the solvent was distilled off again to obtain 15.07 g of the title compound. (Yield; quantitative)
This was used in the next reaction without purification.
[0762]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 8.71 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.74 (1 H, d, J = 2.7 Hz).
[0763]
Example 226  2- (2- Chloro -3- Bromo -Five- Nitrobenzoyl ) -2- Synthesis of diethyl methylmalonate
[0764]
Embedded image
Figure 0003902801
[0765]
55% -Sodium hydride (2.2 g) was suspended in THF (30 ml), and a solution of diethyl methylmalonate 8.65 ml (50.3 mmol) in THF (50 ml) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 20 minutes. The mixture was ice-cooled again, and a THF solution (85 ml) of 3-bromo-2-chloro-5-nitrobenzoic acid chloride obtained in the previous example was added dropwise, followed by stirring for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into an aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried and evaporated. Methylene chloride (30 ml) was added and the insoluble material was filtered off and concentrated under reduced pressure to give 21.77 g of the title compound. (Yield; quantitative)
[0766]
Melting point: 75-76.5 ℃
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 1.24 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.84 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.1Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.6Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.6Hz).
MS m / z: 438 [MH]+, 436 [MH]+.
[0767]
Example 227  2- Chloro -3- Bromo -Five- Synthesis of nitropropiophenone
[0768]
Embedded image
Figure 0003902801
[0769]
Acetic acid (90 ml), concentrated hydrochloric acid (14.0 ml) and concentrated sulfuric acid (7.0 ml) were added to 21.72 g of diethyl 2- (2-chloro-3-bromo-5-nitrobenzoyl) -2-methylmalonate and heated for 13 hours. Refluxed. The reaction mixture was poured into a mixture of ice water (350 ml) and ethyl acetate (100 ml), extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine and then saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and evaporated to give the title compound 10.56. g was obtained. (Yield; 72%)
[0770]
Melting point: 81.5-83 ℃
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.1Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.6Hz).
MS m / z: 292 [MH]+, 294 [MH]+, 296 [MH]+
[0771]
Example 228  1- (2- Chloro -3- Bromo -Five- Nitrophenyl ) -1- Propanol synthesis
[0772]
Embedded image
Figure 0003902801
[0773]
2-Chloro-3-bromo-5-nitropropiophenone 7.48 g (25.6 mmol) was dissolved in methanol (50 ml). Under ice-cooling, 735 mg (19.4 mmol) of sodium borohydride was added and stirred for 30 minutes. Aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried and evaporated to give the title compound (7.42 g). (Yield; quantitative)
[0774]
Melting point: 110-113 ℃
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 1.05 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.69 (1H, m), 1.88 (1H, m), 2.15 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 7.9, 4.0Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.6Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6Hz).
MS m / z: 295 [M-H]-, 293 [M-H]-.
[0775]
Example 229  3- Bromo -Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl ) -1- Synthesis of nitrobenzene
[0776]
Embedded image
Figure 0003902801
[0777]
Under ice-cooling, chloroform (25 ml) in hexafluoropropenediethylamine (9.0 ml), then 1- (2-chloro-3-bromo-5-nitrophenyl) -1-propanol 7.32 g (25.0 mol) in chloroform (80 ml) ) Was added dropwise and stirred as such for 40 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes and separated. The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried with the previous chloroform layer. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6.64 g of the title compound. (Yield; 90%)
[0778]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 1.09 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.78-2.12 (2H, m), 5.78 (1H, ddd, J = 47.1, 7.9, 3.5Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7Hz).
[0779]
Example 230  3- Bromo -Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl ) Synthesis of aniline
[0780]
Embedded image
Figure 0003902801
[0781]
6.54 g (22.1 mmol) of 3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl) -1-nitrobenzene was dissolved in a mixed solvent of methanol (30 ml) and acetonitrile (90 ml) under a nitrogen stream and ice cooling. 20% -titanium trichloride dilute hydrochloric acid solution (120 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate and then saturated brine, and dried. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 5.04 g of the title compound. (Yield; 86%)
[0782]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 1.03 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.7-2.1 (2H, m), 3.77 (2H, brs), 5.66 (1H, ddd, J = 47.4, 7.9, 3.6Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.7Hz).
MS m / z: 267 [M+], 265 [M+].
[0783]
Example 231  1- [3- Bromo -Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Synthesis of phenylpiperazine
[0784]
Embedded image
Figure 0003902801
[0785]
3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl) aniline 1.81 g (6.79 mmol) and bis- (2-chloroethyl) amine hydrochloride 1.28 g (7.17 mmol) in 1,2-dichlorobenzene (6 ml) And heated at an oil bath temperature of 153 ° C. for 11 hours under a nitrogen stream. After cooling, adjust to pH 8 by adding 2N-sodium hydroxide aqueous solution, extract with ethyl acetate, wash with saturated brine, dry, distill off the solvent, and purify the residue by silica gel column chromatography. Thus, 1.25 g (yield; 55%) of the title compound and 0.50 g of (E) -1- [3-bromo-4-chloro-5- (1-propenyl)] phenylpiperazine were obtained. (Yield; 23%)
[0786]
(E) -1- [3-Bromo-4-chloro-5- (1-propenyl)] phenylpiperazine
[0787]
Embedded image
Figure 0003902801
[0788]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 1.91 (3H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 3.66 (1H, br), 6.68 (1H, dq, J = 15.7, 6.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 15.7) , 1.8Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.7Hz).
MS m / z: 317 [MH]+315 [MH]+.
[0789]
Example 232  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- (3- Bromo -Four- Chloro -Five- Carboxy ) Synthesis of phenylpiperazine
[0790]
Embedded image
Figure 0003902801
[0791]
To 5.2 g (13.56 mmol) of 1- (3-bromo-4-chloro-5-ethoxycarbonyl) phenylpiperazine hydrochloride, water (20 ml), ethanol (150 ml) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (61 ml) were added. , Di (t-butyl) dicarbonate [Boc2O] A solution of 5.29 g (2 eq) in ethanol (25 ml) was added. The insoluble material was removed by filtration, the solvent was evaporated, and 2N-hydrochloric acid (23 ml) was added under ice cooling, followed by extraction with ethyl acetate and drying. After the solvent was distilled off, isopropyl ether was added and the precipitated crystals were collected by filtration to give 4.64 g of the title compound. (Yield; 82%)
[0792]
Melting point: 183-184.5 ℃ (decomposition)
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 1.48 (9H, s), 3.17 (4H, m), 3.58 (4H, m), 4.2 (1H, br), 7.30 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.9Hz).
MS m / z: 420 [M+], 418 [M+].
[0793]
Example 233  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- [3- Bromo -Four- Chloro -5- (2- Pyridylthio ) Carbonyl ] Synthesis of phenylpiperazine
[0794]
Embedded image
Figure 0003902801
[0795]
N, N-dimethylformamide (hereinafter DMF, 1.06 ml, 13.7 mmol) and thionyl chloride (0.99 ml, 13.6 mmol) were added to tetrahydrofuran (hereinafter THF, 20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes or more. Under ice cooling, a solution of 1 g of 1- (t-butoxycarbonyl) -4- (3-bromo-4-chloro-5-carboxy) phenylpiperazine 5 g (11.9 mmol) in THF (25 ml) was added dropwise at 50 ° C. for 1 hour. Stir. Subsequently, a solution of 2.07 g (18.6 mmol) of 2-mercaptopyridine and 5.2 ml (37.3 mmol) of triethylamine in THF (30 ml) was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for about 1 hour, the reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with 1N-aqueous sodium hydroxide and saturated brine, and dried. After the solvent was distilled off, isopropyl ether was added and the precipitated crystals were collected by filtration to give 5.61 g of the title compound. (Yield; 92%)
[0796]
Example 234  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- [3- Bromo -Four- Chloro -5- (2- Pyridylthio ) Carbonyl ] Synthesis of phenylpiperazine
1- (t-Butoxycarbonyl) -4- (3-bromo-4-chloro-5-carboxy) phenylpiperazine 5 g (11.9 mmol) and triethylamine 3.5 ml (25.1 mmol) are dissolved in THF (20 ml) and ice-cooled. Then, a THF solution (30 ml) of 2.7 ml (13.0 mmol) of diphenyl phosphate chloride was dropped, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, a solution of 1.51 g (1.14 equivalents) of 2-mercaptopyridine in THF (30 ml) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with 1N-aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried. After the solvent was distilled off, isopropyl ether was added and the precipitated crystals were collected by filtration to give 5.93 g of the title compound. (Yield; 97%)
[0797]
Melting point: 156-157 ℃
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 1.48 (9H, s), 3.19 (4H, m), 3.58 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.9Hz) 7.35 (1H, ddd, J = 7.3, 4.8, 1.5Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 7.9, 1.5, 0.9Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 7.9, 7.3, 1.8Hz), 8.67 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9Hz).
MS m / z: 514 [MH]+, 512 [MH]+.
[0798]
Example 235  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- (3- Bromo -Four- Chloro -Five- Propionyl ) Synthesis of phenylpiperazine
[0799]
Embedded image
Figure 0003902801
[0800]
1- (t-Butoxycarbonyl) -4- [3-bromo-4-chloro-5- (2-pyridylthio) carbonyl] phenylpiperazine 4.5 g (8.78 mmol) was dissolved in THF (50 ml) and 1M-bromide 9.7 ml of an ethylmagnesium / THF solution was added dropwise over 30 minutes, and then saturated aqueous ammonium chloride was added. Water was further added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 1N-aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane system) to obtain 2.28 g of the title compound crystal. (Yield; 60%)
[0801]
Melting point: 119-122.5 ℃
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 1.20 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.48 (9H, s), 2.91 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.15 (4H, m), 3.57 (4H, m) 6.72 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.9Hz).
MS m / z: 432 [M+], 430 [M+].
[0802]
Example 236  1- (3, 5- Dibromo -Four- Chloro ) Synthesis of phenylpiperazine
[0803]
Embedded image
Figure 0003902801
[0804]
3,5-Dibromo-4-chloroaniline (CAS Registry No. 35754-04-2) 10.0 g (35 mmol) and bis- (2-chloroethyl) amine hydrochloride 15.6 g (87.5 mmol) The suspension was suspended in chlorobenzene (120 ml) and heated at an oil bath temperature of 180 ° C. for 8 hours under a nitrogen stream. Ethyl acetate (300 ml) was added and the precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate. This was suspended in methanol (500 ml) and heated to reflux, then filtered with insoluble matters, the solvent was distilled off, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 13.7 g of the title compound. (Yield; 100%)
[0805]
Melting point: 270 ° C or higher
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); Δ (ppm) 3.14 (4H, m), 3.46 (4H, m), 7.38 (2H, s).
MS m / z: 357 [MH]+, 355 [MH]+, 353 [MH]+.
[0806]
Example 237  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- (3,5- Dibromo -Four- Chloro ) Synthesis of phenylpiperazine
[0807]
Embedded image
Figure 0003902801
[0808]
13.7 g (35 mmol) of 1- (3,5-dibromo-4-chloro) phenylpiperazine was suspended in acetonitrile (200 ml), and 14.4 ml (70 mmol) of triethylamine was added dropwise under ice cooling. Then, under ice cooling, a solution of 11.1 g (42 mmol) of di (t-butyl) dicarbonate in acetonitrile (15 ml) was added dropwise over 10 minutes and then stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (ethyl ether: hexane) to give 17.8 g of the title compound as colorless crystals. Obtained. (Yield 83.3%)
[0809]
Melting point: 149-151 ° C
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 1.48 (9H, s), 3.13 (4H, m), 3.57 (4H, m), 7.10 (2H, s).
MS m / z: 456 [M]+, 454 [M]+, 452 [M]+.
[0810]
Example 238  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- (3- Bromo -Four- Chloro -Five- Propionyl ) Synthesis of phenylpiperazine
[0811]
Embedded image
Figure 0003902801
[0812]
To a solution of 2.5 g (5.5 mmol) of 1- (t-butoxycarbonyl) -4- (3,5-dibromo-4-chloro) phenylpiperazine in THF (10 ml) at −100 ° C., 1.66 M- (n- (Butyl) lithium / n-hexane solution (3.8 ml) was added dropwise over about 5 minutes, and then at −100 ° C., 860 mg (6.6 mmol) of propionic anhydride in THF (2.5 ml) was added dropwise over about 3 minutes. The mixture was stirred for a period of time (during this time, the internal temperature rose from -100 ° C to -20 ° C). Saturated aqueous ammonium chloride was added, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried, evaporated, purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane system), and the title compound 1.55 g was obtained. (Yield; 65%)
To this was added isopropyl alcohol (15 ml) and dissolved by heating. The mixture was stirred for 1 hour under ice cooling and the precipitated crystals were collected by filtration to give 1.0 g of the title compound crystals. (Yield; 42.1%)
[0813]
Melting point: 121-123 ° C
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 1.20 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.48 (9H, s), 2.91 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.15 (4H, m), 3.57 (4H, m) 6.72 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.9Hz).
[0814]
Example 239  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- [3- Bromo -Four- Chloro -5- (1- Hydroxypropyl )] Synthesis of phenylpiperazine
[0815]
Embedded image
Figure 0003902801
[0816]
1- (t-Butoxycarbonyl) -4- (3,5-dibromo-4-chloro) phenylpiperazine To a solution of 500 g (1.1 mmol) in THF (10 ml) at −76 ° C., 1.66 M- (n-butyl ) 0.8 ml (1.2 equivalents) of lithium / n-hexane solution was added dropwise over about 4 minutes, and then at −76 ° C., a solution of propionaldehyde 77 mg (1.3 mmol) in THF (0.5 ml) was added dropwise over about 2 minutes. The mixture was stirred for 1 hour as it was (during this time, the internal temperature rose from -76 ° C to -10 ° C). Saturated aqueous ammonium chloride was added, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried, evaporated, purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane), colorless oil 0.31 g of the title compound was obtained. (Yield 65%)
[0817]
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); Δ (ppm) 1.01 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.48 (9H, s), 1.6 to 1.9 (2H, m), 3.15 (4H, m), 3.58 (4H, m), 5.03 ( 1H, m), 6.07 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.9Hz).
MS m / z: 434 [M]+432 [M]+.
[0818]
Example 240  1- (2- Trimethylsilyloxyethyl ) -4- [3- Bromo -Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Synthesis of phenylpiperazine
[0819]
Embedded image
Figure 0003902801
[0820]
1- (2-hydroxyethyl) -4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine methanesulfonate 500 mg (1.05 mmol) was suspended in ethyl acetate (5 ml). Under ice cooling, 0.35 ml (2.56 mmol) of triethylamine was added, and then a solution of 0.16 ml (1.26 mmol) of trimethylsilyl chloride in ethyl acetate (1 ml) was added dropwise with stirring under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. n-Hexane (5 ml) was added, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.51 g). This was used in the next reaction without purification.
[0821]
1H-NMR (400MHz, CDClThree); Δ (ppm) 0.13 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.7-2.0 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.66 (4H, m), 3.19 (4H, m), 3.75 (2H, J = 6.2Hz), 5.69 (1H, ddd, J = 47.5, 7.9, 3.7Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.09 ( (1H, d, J = 2.9Hz).
[0822]
Example 241  1- (2- Hydroxyethyl ) -4- [3- (2- Cyanophenyl )-Four- Chloro -5- (1- Fluoropropyl )] Synthesis of phenylpiperazine hydrochloride
[0823]
Embedded image
Figure 0003902801
[0824]
1- (2-trimethylsilyloxyethyl) -4- [3-bromo-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine was dissolved in DMF (4 ml), and potassium phosphate 334 mg (1.58 mmol), Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 61 mg (0.05 mmol) was added, and at 100 ° C., 2- (1,3,2-dioxaborinan-2-yl) benzonitrile 236 mg (1.26 mmol) in DMF (3 ml) The solution was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated brine, drying, the solvent was distilled off to obtain 0.52 g of the residue.
This was dissolved in ethanol (1 ml), and 0.57 g of a 10% hydrochloric acid-ethanol solution was added dropwise under ice cooling, followed by further stirring at 4 ° C. for 20 hours. The precipitate was collected by filtration and dried to give 0.39 g of the title compound. (Yield; 83.9%)
[0825]
Example 242  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- {3- Bromo -Four- Chloro -5- [1- (S)- Hydroxypropyl ]} Synthesis of phenylpiperazine
[0826]
Embedded image
Figure 0003902801
[0827]
1- (t-Butoxycarbonyl) -4- (3-bromo-4-chloro-5-propionyl) phenylpiperazine 30.0 g (69.7 mmol) in THF (450 ml) solution in (-)-Dip-chloride [CAS registration No. 85116-37-6] 55.8 g (173 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After adding water and ethyl acetate to the reaction solution and partitioning, the organic layer is washed with water and brine, dried, the solvent is distilled off, and the resulting residue is purified by silica gel chromatography to give the title compound. 27.2 g was obtained. (Yield: 90%, optical purity: 94% ee)
[0828]
Optical purity measurement method: An appropriate amount of a sample was deprotected with trifluoroacetic acid, and then converted into N-Z with carbobenzoxy chloride (hereinafter referred to as Z-Cl) to obtain a measurement sample.
Figure 0003902801
[0829]
Example 243  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- {3- Bromo -Four- Chloro -5- [1- (R)- Fluoropropyl ]} Synthesis of phenylpiperazine
[0830]
Embedded image
Figure 0003902801
[0831]
1- (t-Butoxycarbonyl) -4- {3-bromo-4-chloro-5- [1- (S) -hydroxypropyl]} phenylpiperazine 18.0 g (41.5 mmol, 94% ee) chloroform (90 ml) To the solution, 19.4 g (41.5 mmol) of hexafluoropropene diethylamine was added dropwise under ice cooling, and the solution was stirred as it was for 2 hours. Carbon tetrachloride (90 ml) was added to the reaction solution, and the precipitated salt was filtered off, and water (80 ml) was added to partition. The organic layer was washed with brine, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography to give 11.2 g of the title compound. (Yield: 62%, optical purity: 55% ee)
[0832]
Optical purity measurement method: Measured under the same conditions as described above.
Retention time: S body 17-19 minutes, R body 20-21 minutes
[0833]
Example 244  1- (t- Butoxycarbonyl ) -4- {3- Bromo -Four- Chloro -5- [1- (R)- Fluoropropyl ]} Synthesis of phenylpiperazine
At -70 ° C, a solution of diethylaminosulfur trifluoride 6.15 g (38.0 mmol) in methylene chloride (15 ml) was added to 1- (t-butoxycarbonyl) -4- {3-bromo-4-chloro-5- [1- A solution of (S) -hydroxypropyl]} phenylpiperazine 15.0 g (34.6 mmol) in methylene chloride (30 ml) was added dropwise and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was returned to room temperature, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with methylene chloride, and the organic layer was washed with water and the solvent was distilled off. The resulting residue was purified by silica gel chromatography to obtain 12.5 g of the title compound. (Yield; 83%, optical purity; 34% ee)
Optical purity measurement method: Measured under the same conditions as described above.
[0834]
Example 245  1- {3- Bromo -Four- Chloro -5- [1- (R)- Fluoropropyl ]} Synthesis of phenylpiperazine
[0835]
Embedded image
Figure 0003902801
[0836]
1- (t-butoxycarbonyl) -4- {3-bromo-4-chloro-5- [1- (R) -fluoropropyl]} phenylpiperazine 15.0 g (34.4 mmol) in ethanol (50 ml) A solution of 6.75 g (68.8 mmol) of sulfuric acid in ethanol (25 ml) was added, followed by stirring at 50 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was partitioned by adding ethyl acetate and 5N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was washed with brine, and the solvent was evaporated to give 10.3 g of the title compound. It was. (Yield; 89%)
[0837]
Optical purity measurement method: Measured under the same conditions as described above.
Retention time: S body 17-19 minutes, R body 20-21 minutes
[0838]
Example 246  1- {3- (2- Cyanophenyl )-Four- Chloro -5- [1- (R)- Fluoropropyl ]} Synthesis of phenylpiperazine
[0839]
Embedded image
Figure 0003902801
[0840]
1- {3-Bromo-4-chloro-5- [1- (R) -fluoropropyl]} phenylpiperazine 14.0 g (41.7 mmol), tetrakis-triphenylphosphine palladium 2.4 g (2.08 mmol) and phosphoric anhydride Tripotassium 13.3 g (62.6 mmol) was suspended in DMF (28 ml), and at 100 ° C., 2- (1,3,2-dioxaborin-2-yl) benzonitrile 9.5 g (50.0 mmol) DMF (19 ml) The solution was added dropwise and stirred as such for 3 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, water and ethyl acetate were added and partitioned. The organic layer was washed with brine and the solvent was distilled off. The resulting residue was purified by silica gel chromatography to give 10.6 g of the title compound. (Yield; 71%)
[0841]
Optical purity measurement method: Measured under the same conditions as described above.
Retention time: S body 10-12 minutes, R body 12-14 minutes
[0841]
Example 247  1- {3- (2- Cyanophenyl )-Four- Chloro -5- [1- (R)- Fluoropropyl ]} Optical purification of phenylpiperazine.
To a solution of 10.0 g (27.9 mmol, 55% ee) of the title compound obtained in the previous example in methanol (300 ml) was added a solution of 4.0 g (10.5 mmol) of (+)-diparatoluyl-D-tartaric acid in methanol (100 ml) at room temperature. Added in. After the crystals were precipitated, the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling, and the crystals were collected by filtration. The obtained crystals were neutralized with 5N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, and the solvent was evaporated to obtain 6.4 g of the optically active title compound. (Yield: 64%, optical purity: 90% ee)
Optical purity measurement method: Measured under the same conditions as described above.
[0843]
Example 248  1- (2- Hydroxyethyl ) -4- {3- (2- Cyanophenyl )-Four- Chloro -5- [1- (R)- Fluoropropyl ]} Synthesis of phenylpiperazine hydrochloride
[0844]
Embedded image
Figure 0003902801
[0845]
The optically active 1- {3- (2-cyanophenyl) -4-chloro-5- [1- (R) -fluoropropyl]} phenylpiperazine obtained in the previous example (5.0 g, 14.0 mmol) of DMF ( 10 ml), triethylamine 2.8 g (28.0 mmol) and 2-bromoethanol 3.5 g (28.0 mmol) were added and stirred at 50 ° C. for 3 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, water and toluene were added and partitioned. The organic layer was washed with water and the solvent was distilled off to obtain 5.5 g of a crude product of the title compound. (Yield; 98%)
[0846]
Ethanol (55 ml) containing 3% methanol in 5.5 g (13.7 mmol) of this crude product was added dropwise at 60 ° C. to a solution of 1.52 g (15.1 mmol) of concentrated hydrochloric acid in ethanol (27.5 ml). After completion of dropping, the mixture was stirred under cooling. After the crystals were precipitated, the mixture was further stirred for 1 hour under ice cooling, and the crystals were collected by filtration to obtain 5.2 g of the hydrochloride of the title compound. (Yield; 86%)
[0847]
Next, serotonin of the compound of the present invention2, Dopamine D2And α1-The adrenergic receptor binding test results are listed as the effects of the invention.
【The invention's effect】
Method
(reagent)
In this test, the following reagents were used.
(1) Methylsergide maleate (Made by RBI)
(2) Spiperone (manufactured by Sigma)
(3) Phentolamine (Phentolamine, manufactured by Sigma)
In addition, the following reagents were used as radiolabeled compounds. (All made by NEN)
(4) Ketanserin hydrochloride [ethylene-ThreeH]
(5) Spiperone [Benzene ring-ThreeH]
(6) Prazosin (7-methoxy-ThreeH]
These reagents and specimens were dissolved in 10% ethanol before use. The water-insoluble compound was dissolved in ethanol and diluted with distilled water to adjust the ethanol concentration to 10%. Methyl sergide maleate was dissolved in distilled water before use.
[0848]
(animal)
6-8 week old SD rats were used.
[0849]
(Preparation of receptor source)
Rats were sacrificed with guillotine and the cerebrum was removed. Isolate cortex and striatum, cortex is serotonin S2 And α1-For each adrenergic receptor binding test, the striatum is dopamine D2 Used for receptor binding test.
[0850]
The cortex was homogenized using a Teflon glass homogenizer with a 0.32 M sucrose solution of 10 times the wet weight, and then centrifuged at 10,000 × G for 20 minutes. The obtained sediment was suspended in 50 mM Tris-hydrochloric acid (pH 7.4) 10 times the initial wet weight using histotron and centrifuged at 10,000 × G for 20 minutes. The precipitate obtained by repeating this operation twice was suspended with histotron in 50 mM Tris-hydrochloric acid (pH 7.4) in an amount 20 times the initial wet weight to obtain a receptor fraction. The receptor fraction was stored at -80 ° C until needed.
[0851]
The striatum was homogenized with a Teflon glass homogenizer in a 0.32 M sucrose solution 10 times the wet weight, then centrifuged at 1,000 × G for 20 minutes, and the supernatant was centrifuged at 10,000 × G for 20 minutes. The obtained sediment was suspended in 50 mM Tris-hydrochloric acid (pH 7.4) 10 times the initial wet weight using histotron and centrifuged at 10,000 × G for 20 minutes. The precipitate obtained by repeating this operation three times was suspended in 50 mM Krebs-Tris (pH 7.4), which was 100 times the initial wet weight, using histotron and used as the receptor fraction. The receptor fraction was stored at -80 ° C until needed.
[0852]
([ThreeH] ketanserin binding test)
The cortical receptor fraction is dissolved, suspended in histocotron, and 1nM- [ThreeH] ketanserin and incubated at 37 ° C. for 15 minutes. The reaction system was filtered through a Whatman GF / B glass filter using a brand 30 MR-30R cell harvester. The radioactivity bound to the receptor was measured with a liquid scintillation counter using 5 ml of ACS II after washing the filter twice with 5 ml of ice-cold 5 mM 50 mM Tris-HCl (pH 7.4). The binding detected in the presence of 1 μl methyl sergide was defined as non-specific binding.
[0853]
I c50The value was calculated by the probit method, and the Ki value was obtained using the following equation.
[0854]
[Expression 1]
Figure 0003902801
[0855]
In the formula, C represents the concentration of the radioligand, and Kd represents the affinity of the radioligand for the receptor determined by Scatchard analysis.
[0856]
([ThreeH] Spiperone binding test)
The striatal receptor fraction is dissolved, suspended in histotron, and 1nM- [ThreeH] Incubate with spiperone at room temperature for 60 minutes, except that the binding detected in the presence of 10 μl spiperone is non-specific [ThreeH] Performed in the same manner as the ketanserin binding test.
[0857]
([ThreeH] prazosin binding test
The cortical receptor fraction is dissolved, suspended in histocotron, and 1nM- [ThreeH] with prazosin at room temperature for 60 minutes, except that the binding detected in the presence of 10 μl phentolamine was non-specific [ThreeH] Performed in the same manner as the ketanserin binding test.
[0858]
result
The results of evaluating each compound are shown below.
[0859]
[Table 1]
Figure 0003902801
[0860]
[Table 2]
Figure 0003902801
[0861]
[Table 3]
Figure 0003902801
[0862]
[Table 4]
Figure 0003902801
[0863]
[Table 5]
Figure 0003902801
[0864]
[Table 6]
Figure 0003902801
[0865]
[Table 7]
Figure 0003902801
[0866]
[Table 8]
Figure 0003902801
[0867]
For example, Pharmacol., Rev., 32: 229, 1981. Or Clinical Neuroscience vol10 (5), 547-550, 1992.2 Receptor and serotonin S2 It has been suggested that drugs with affinity for receptors can be antipsychotics.
Therefore, from Tables 1 to 8, the biphenyl derivative according to the present invention is a cerebrovascular disorder, aggressive action associated with senile dementia, mental excitement, epilepsy, delirium, hallucinations, hyperactivity, schizophrenia, emotional disorder, depression, nerve It has been shown to have an excellent treatment / amelioration action for mental disorders such as symptom, psychosomatic disorder or anxiety.

Claims (11)

下記一般式で表されるビフェニル誘導体(II)またはその薬理学的に許容される塩。
Figure 0003902801
［式中Ｒ1は、アラルキルオキシアルキル基、ハロゲン化アルケニル基、ハロゲン化アラルキル基、低級アシル基、アラルキルカルボニル基、ハロゲン化アラルキルカルボニル基、アリールスルホニルアミノ基、アラルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルジチオメチル基、低級アルキルスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、低級アルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、ピロリジルスルホニル基、シクロアルキルアミノスルホニル基、シクロプロピルメチルスルホニル基またはハロゲン化低級アルキルスルホニル基から選ばれた基を意味する。Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基または低級アルコキシ基から選ばれた基を意味する。Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基または低級アルコキシ基から選ばれた基を意味する。Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子またはホルミル基から選ばれた基を意味する。Ｒ5は、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基またはヘテロアリールアルキル基から選ばれた基を意味する。nは０の整数を意味する。］Biphenyl derivative (II) represented by the following general formula or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Figure 0003902801
 [Wherein R 1 is A Lal Kill oxyalkyl group, halogenated alkenyl group, halogenated aralkyl group, a lower acyl group, an aralkyl group, a halogenated aralkyl group, the aryl sulfonylamino group, an aralkyl sulfonylamino group, a lower alkyl dithio methyl group, a lower alkylsulfinyl group, an aralkyl sulfinyl group, lower alkyl aminosulfonyl group, an aryl aminosulfonyl group, pyrrolidyl sulfonyl group, or a cycloalkyl aminosulfonyl group, a cyclopropylmethyl sulfonyl group or a halogenated lower alkylsulfonyl group Means a selected group. R 2 means a group selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group or a lower alkoxy group. R 3 means a group selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a halogenated lower alkyl group or a lower alkoxy group. R 4 represents a group selected from a hydrogen atom, a halogen atom or a formyl group. R 5 means a group selected from a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, or a heteroarylalkyl group. n means an integer of 0 . ] Ｒ２がハロゲン原子または低級アルコキシ基であり、Ｒ３がハロゲン原子、低級アルキル基またはシアノ基であり、Ｒ４が水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ５ が低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基である請求項１に記載のビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。R 2 is a halogen atom or a lower alkoxy group, R 3 is a halogen atom, a lower alkyl group or a cyano group, R 4 is a hydrogen atom or a halogen atom, R 5 is lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group The biphenyl derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof. 下記化合物から選択された１種であるビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(2) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(6) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(7) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(8) 1-メチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(9) 1-エチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(10) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(12) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(13) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(14) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(15) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(16) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(17) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(18) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(19) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(20) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(21) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(22) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(23) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(24) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(25) 1- エチル -4-[3-(4- フルオロフェニル )-4- メトキシ -5- エタンスルホニル ] フェニルピペラジン (27) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-フルオロ-(4-ペンテニル)]}フェニルピペラジン(28) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン(29) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロペンチル)]フェニルピペラジン(30) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン(31) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-フルオロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン(33) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロエチル)]フェニルピペラジン(34) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン(35) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン(46) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル)]フェニルピぺラジン(59) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-イソプロピル]フェニルピぺラジン(63) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン(67) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロイソプロピル)]フェニルピぺラジン(69) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン (72) 1-エチル-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン(73) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン(74) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(4-フルオロフェニル)アセチル]フェニルピぺラジン(77) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロフェネチル)]フェニルピぺラジン(86) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エタンスルフィニル)フェニルピぺラジン(97) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン(100) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ベンジルスルフィニル)フェニルピぺラジン(101) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルピぺラジン(104) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エチルアミノスルホニル)フェニルピぺラジン(108) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(109) 1-ヒドロキシエチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン(110) 1-エチル-4-[3-フェニル-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(112) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(114) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン(116) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ピロリジニルスルホニル)]フェニルピぺラジン(120) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン(121) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン(123) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)}フェニルピぺラジン(125) 1-エチル-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(127) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-シクロプロパンアミノスルホニル}フェニルピぺラジン(128) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-メチルプロピル)]フェニルピぺラジン(129) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-シクロプロピルメチルスルホニル}フェニルピぺラジン(132) 1-プロピル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(134) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(137) 1-エチル-4-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(140) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン(141) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロ-4-ペンテニル)]フェニルピぺラジン(142) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロピルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン(143) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(145) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-シアノ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(146) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(3-クロロプロピル)スルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(147) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-フェニルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン(148) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ベンジルオキシメチル]フェニルピぺラジン(151) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロパンスルホニル)フェニルピぺラジン (153) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-フルオロエタン)スルホニル]フェニルピぺラジン(155) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシブチル)]フェニルピぺラジン(159) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピぺラジン(160) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ベンジルスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(165) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ)フェニルピぺラジン(167) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1,1-ジフルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(168) 1-エチル-4-[3-(4-メトキシフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(169) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-メタンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(171) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンジチオ]フェニルピぺラジン(172) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン(174) 1-メチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン(175) 1-エチル-4-[3-(2-エチルフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(177) 1-エチル-4-[3-(2-ホルミルフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(178) 1-エチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(187) 1-メチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(189) 1-エチル-4-[3-(2-フルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(191) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン(192) 1-[2-(2-ピリジル)エチル]-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(193) 1-[2-(2-ピリジル)エチル]-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(199) 1-メチル-4-{3-(2-トリル)-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン(200) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン(201)1-(2- ヒドロキシエチル )-4-{3-(2- シアノフェニル )-4- クロロ -5-[1-(R)- フルオロプロピル ]} フェニルピペラジン・塩酸塩 1 Tanedea ruby phenyl derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof is selected from the following compounds.
(2) 1- (2-hydroxyethyl) -4- [3- (2-cyanophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine (6) 1-ethyl-4- [3 -(2-Tolyl) -4-chloro-5-ethanesulfonylamino] phenylpiperazine (7) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-butanesulfonylamino] phenylpiperazine 8) 1-Methyl-4- [3- (2-cyanophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine (9) 1-ethyl-4- [3- (2-cyanophenyl) ) -4-Chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine (10) 1-Methyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine ( 12) 1-ethyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine (13) 1-methyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine (14) 1- (2-hydroxyethyl) -4- [3- (2-tolyl) -4-chloro- 5- (1-Fluoropropyl)] phenylpiperazine (15) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine (16) 1-methyl -4- [3- (2-Tolyl) -4-chloro-5-ethanesulfonylamino] phenylpiperazine (17) 1-methyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-propanesulfonyl Amino] phenylpiperazine (18) 1-methyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-butanesulfonylamino] phenylpiperazine (19) 1-ethyl-4- [3- (2-chlorophenyl) ) -4-Chloro-5-ethanesulfonylamino] phenylpiperazine (20) 1-ethyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenylpiperazine (21) 1-ethyl -4- [3- (2-Chlorophenyl) -4-chloro-5-butanesulfonylamino] phenylpiperazine (22) 1-methyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5-ethanesulfonyl Amino] phenylpiperazine (23) 1-methyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenylpiperazine (24) 1-methyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5 -Butanesulfonylamino] phenylpiperazine (25) 1- ethyl -4- [3- (4- fluorophenyl ) -4- methoxy -5- ethanesulfonyl ] phenylpiperazine ( 27) 1-ethyl-4- {3-phenyl -4-methoxy-5- [1-fluoro- (4-pentenyl)]} phenylpiperazine (28) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1-fluorobutyl)] phenylpiperazine (29) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1-fluoropentyl)] phenylpiperazine (30) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro -5- (1-fluorobutyl)] phenylpiperazine (31) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-fluoro-5- (1-fluorobutyl)] phenylpiperazine ( 33) 1- Ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluoroethyl)] phenyl pipe Gin (34) 1-methyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluorobutyl)] phenylpiperazine (35) 1-ethyl-4- [3- (2-chlorophenyl) ) -4-Chloro-5- (1-fluorobutyl)] phenylpiperazine ( 46) 1-ethyl-4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-propyl)] phenylpiperazine ( 59 ) 1-ethyl-4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-isopropyl] phenylpiperazine ( 63) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-propionyl) Phenyl piperazine ( 67) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1-fluoroisopropyl)] phenyl piperazine ( 69) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy -5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine ( 72) 1-ethyl-4- [3- (2,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5-propyl] phenylpiperazine (73) 1- Ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-phenylacetyl) phenylpiperazine (74) 1- Chill-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (4-fluorophenyl) acetyl] Fenirupi Bae Rajin (77) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1-fluoro Phenethyl)] phenylpiperazine ( 86) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-ethanesulfinyl) phenylpiperazine ( 97) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl)- 4-methoxy-5-propyl] phenylpiperazine ( 100) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-benzylsulfinyl) phenylpiperazine (101) 1-ethyl-4- (3-phenyl -4-methoxy-5-benzenesulfonylamino) phenylpiperazine ( 104) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-ethylaminosulfonyl) phenylpiperazine ( 108) 1-ethyl-4- [3-Phenyl-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine (109) 1-hydroxyethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-phenylacetyl) phenylpiperazine (110 ) 1-ethyl-4- [3-phenyl-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine ( 112) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1 -Fluoropropyl)] phenylpiperazine ( 114) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-methoxy-5-ethanesulfonyl) phenylpiperazine ( 116) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4- Methoxy-5- (1-pyrrolidinylsulfonyl)] phenylpiperazine ( 120) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-chloro-5-ethanesulfonyl) phenylpiperazine (121) 1-ethyl-4 -(3-Phenyl-4-chloro-5-propionyl) phenylpiperazine ( 123) 1-ethyl-4- {3- [2- (4-fluorotolyl)]-4-chloro-5- (1-fluoro Propyl)} phenylpiperazine ( 125) 1-ethyl-4- [3- (2,4-difluorophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine ( 127) 1-ethyl- 4- {3- [2- (4-Fluorotolyl)]-4-chloro-5-cyclopropaneaminosulfonyl} phenyl Piperazine (128) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-chloro-5- (1-methylpropyl)] phenylpiperazine (129) 1-ethyl-4- {3- [2- (4 -Fluorotolyl)]-4-chloro-5-cyclopropylmethylsulfonyl} phenylpiperazine ( 132) 1-propyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl) ] Phenyl piperazine ( 134) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenyl piperazine ( 137) 1-ethyl-4- [3- (2- Chloro-4-fluorophenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine ( 140) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-propanesulfonyl ] Phenyl piperazine (141) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-fluoro-4-pentenyl)] phenyl piperazine (142) 1-ethyl-4- [3- (2-Tolyl) -4-chloro-5-propylaminosulfonyl] phenylpiperazine (143) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro B-5-ethanesulfonylamino] phenylpiperazine ( 145) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-cyano-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine (146) 1- Ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (3-chloropropyl) sulfonylamino] phenylpiperazine (147) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4 -Chloro-5-phenylaminosulfonyl] phenylpiperazine (148) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-benzyloxymethyl] phenylpiperazine ( 151) 1-ethyl- 4- (3-Phenyl-4-methoxy-5-propanesulfonyl) phenylpiperazine ( 153) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (2-fluoroethane) sulfonyl] phenylpiperazine ( 155) 1-methyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5- (1-hydroxybutyl)] phenylpiperazine ( 159) 1-methyl-4- [3- (2-chlorophenyl) ) -4-Chloro-5- (1-fluorobutyl)] phenylpiperazine (160) 1-methyl -4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5-benzylsulfonylamino] phenylpiperazine ( 165) 1-ethyl-4- (3-phenyl-4-chloro-5-propanesulfonylamino) phenylpi Perazine ( 167) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-methoxy-5- (1,1-difluoropropyl)] phenylpiperazine (168) 1-ethyl-4- [3- (4-methoxy Phenyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenylpiperazine (169) 1-methyl-4- [3- (2-chlorophenyl) -4-chloro-5-methanesulfonylamino] phenylpiperazine ( 171) 1-ethyl-4- [3- (2-tolyl) -4-chloro-5-propanedithio] phenylpiperazine (172) 1-ethyl-4- [3-phenyl-4-chloro-5-propanesulfonyl] Phenyl piperazine ( 174) 1-methyl-4- [3- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-propanesulfonyl] phenyl piperazine (175) 1-ethyl-4- [3- (2-ethyl) Phenyl) -4-chloro-5-propane Sulfonylamino] phenylpiperazine ( 177) 1-ethyl-4- [3- (2-formylphenyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenylpiperazine (178) 1-ethyl-4- [3- (2-Cyanophenyl) -4-chloro-5-propanesulfonylamino] phenylpiperazine ( 187) 1-methyl-4- [3-phenyl-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine ( 189) 1-ethyl-4- [3- (2-fluoromethylphenyl) -4-chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine ( 191) 1-ethyl-4- {3- [2 -(4-Fluorotolyl)]-4-chloro-5- [1-fluoropropyl]} phenylpiperazine (192) 1- [2- (2-pyridyl) ethyl] -4- [3- (2-tolyl) ) -4-Chloro-5- (1-fluoropropyl)] phenylpiperazine (193) 1- [2- (2-pyridyl) ethyl] -4- [3- (2-cyanophenyl) -4-chloro- 5- (1-Fluoropropyl)] phenylpiperazine ( 199) 1-methyl-4- {3- (2-tolyl) -4-chloro-5- [1-fur Oropropyl]} phenylpiperazine (200) 1- (2-hydroxyethyl) -4- {3- [2- (4-fluorotolyl)]-4-chloro-5- [1-fluoropropyl]} phenylpiperazine (201) 1- (2 -hydroxyethyl ) -4- {3- (2 -cyanophenyl ) -4- chloro -5- [1- (R) -fluoropropyl ]} phenylpiperazine hydrochloride 請求項１から請求項３のいずれか一項に記載のビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする精神障害治療・改善剤。A psychiatric disorder treatment / amelioration agent comprising the biphenyl derivative according to any one of claims 1 to 3 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 精神障害が脳血管障害、老年痴呆に伴う攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄、幻覚、多動、精神分裂病、情緒障害、うつ病、神経症、心身症または不安症から選ばれた１種以上である請求項４に記載の精神障害治療・改善剤。Mental disorder is selected from cerebrovascular disorder, aggressive action associated with senile dementia, mental excitement, epilepsy, delirium, hallucinations, hyperactivity, schizophrenia, emotional disorder, depression, neurosis, psychosomatic disorder or anxiety 1 The psychiatric disorder treatment / amelioration agent according to claim 4, wherein the psychiatric disorder treatment / amelioration agent is a species or more. 請求項１から請求項３のいずれか一項に記載のビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、ドパミン２受容体拮抗作用および／またはセロトニン２受容体拮抗作用が有効な疾患の治療・改善剤。 An effective dopamine 2 receptor antagonistic action and / or serotonin 2 receptor antagonistic action comprising the biphenyl derivative according to any one of claims 1 to 3 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is effective. For treating or improving various diseases. 下記一般式で表されるフェニルピペラジン誘導体(III)を
Figure 0003902801
 ［式中Ｒ2は前記と同様の意味を有し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。］
保護して下記一般式で表される保護フェニルピペラジン誘導体(IV)とし、
Figure 0003902801
 ［式中Ｒ2、Ｒ6は前記と同様の意味を有し、Ｒ７はアミノ基の保護基を意味する。］
次いでハロゲン化アルキルマグネシウムと反応させて下記一般式で表される保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)とし、
Figure 0003902801
 ［式中Ｒ2、Ｒ7は前記と同様の意味を有し、Ｒ8はヒドロキシアルキル基を意味する。］
次いでハロゲン化剤と反応させて下記一般式で表される保護ハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(VI)とし、
Figure 0003902801
［式中Ｒ2、Ｒ7は前記と同様の意味を有し、Ｒ9はハロゲン化アルキル基を意味する。］
次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)と炭酸セシウムの存在下に2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンズアルデヒドと反応させて下記一般式で表される保護ハロゲン化アルキルビフェニルピペラジン誘導体(VII)とし、
Figure 0003902801
 ［式中Ｒ2、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ9は前記と同様の意味を有する。］
次いでヒドロキシルアミンと反応させて下記一般式で表される保護ハロゲン化アルキルオキシムビフェニルピペラジン誘導体(VIII)とし、
Figure 0003902801
 ［式中Ｒ2、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ9は前記と同様の意味を有する。］
次いでピリジンと4-ジメチルアミノピリジンの存在下に無水酢酸と反応させて下記一般式で表される保護ハロゲン化アルキルシアノビフェニルピペラジン誘導体(IX)とし、
Figure 0003902801
 ［式中Ｒ2、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ9は前記と同様の意味を有する。］
次いで酸と処理して下記一般式で表されるハロゲン化アルキルシアノビフェニルピペラジン誘導体(X)とし、
Figure 0003902801
 ［式中Ｒ2、Ｒ4、Ｒ9は前記と同様の意味を有する。］
さらにハロゲン化アルカノールと反応させることを特徴とする、Ｒ1がハロゲン化低級アルキル基であり、Ｒ3がシアノ基であり、Ｒ5がヒドロキシ低級アルキル基である請求項１に記載のビフェニル誘導体の製造法。Phenyl piperazine derivative (III) represented by the following general formula
Figure 0003902801
 [Wherein R 2 has the same meaning as described above, and R 6 represents a lower alkyl group. ]
Protected phenylpiperazine derivative (IV) represented by the following general formula,
Figure 0003902801
 [Wherein R 2 and R 6 have the same meaning as described above, and R 7 represents an amino-protecting group. ]
Next, it is reacted with an alkylmagnesium halide to obtain a protected hydroxyalkylphenylpiperazine derivative (V) represented by the following general formula:
Figure 0003902801
 [Wherein R 2 and R 7 have the same meaning as described above, and R 8 represents a hydroxyalkyl group. ]
Next, it is reacted with a halogenating agent to give a protected halogenated alkylphenylpiperazine derivative (VI) represented by the following general formula:
Figure 0003902801
 [Wherein R 2 and R 7 have the same meaning as described above, and R 9 represents a halogenated alkyl group. ]
Next, it is reacted with 2- (1,3,2-dioxaborinan-2-yl) benzaldehyde in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and cesium carbonate to give a protected halogenated alkylbiphenyl represented by the following general formula: Piperazine derivative (VII),
Figure 0003902801
 [Wherein R 2 , R 4 , R 7 and R 9 have the same meaning as described above. ]
Next, it is reacted with hydroxylamine to obtain a protected halogenated alkyloximebiphenylpiperazine derivative (VIII) represented by the following general formula:
Figure 0003902801
 [Wherein R 2 , R 4 , R 7 and R 9 have the same meaning as described above. ]
Next, it is reacted with acetic anhydride in the presence of pyridine and 4-dimethylaminopyridine to obtain a protected halogenated alkylcyanobiphenylpiperazine derivative (IX) represented by the following general formula:
Figure 0003902801
 [Wherein R 2 , R 4 , R 7 and R 9 have the same meaning as described above. ]
Next, it is treated with an acid to obtain a halogenated alkylcyanobiphenylpiperazine derivative (X) represented by the following general formula:
Figure 0003902801
 [Wherein R 2 , R 4 and R 9 have the same meaning as described above. ]
The biphenyl derivative according to claim 1, wherein the biphenyl derivative is further reacted with a halogenated alkanol, wherein R 1 is a halogenated lower alkyl group, R 3 is a cyano group, and R 5 is a hydroxy lower alkyl group. Manufacturing method. フェニルピペラジン誘導体(III)をハロゲン化アルキルと反応させて下記一般式で表されるフェニルアルキルピペラジン誘導体(XI)とし、
Figure 0003902801
［式中Ｒ2、Ｒ6、Ｒ9は前記と同様の意味を有する。］
次いで酢酸パラジウムの存在下にトリルホウ酸と反応させて下記一般式で表されるビフェニルアルキルピペラジン誘導体(XII)とし、
Figure 0003902801
 ［式中Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9は前記と同様の意味を有する。］
次いで加水分解した後、塩基の存在下にクロロ炭酸エチルと反応させ、次いでアジ化ナトリウムと反応させ、次いで塩基と反応させて下記一般式で表されるアミノビフェニルアルキルピペラジン誘導体(XIII)とし、
Figure 0003902801
 ［式中Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9は前記と同様の意味を有する。］
さらにハロゲン化アルキルスルホニルと反応させることを特徴とする、Ｒ1が低級アルキルスルホニルアミノ基であり、Ｒ2がハロゲン原子であり、Ｒ3およびＲ4が同一または相異なる低級アルキル基である請求項１に記載のビフェニル誘導体の製造法。The phenyl piperazine derivative (III) is reacted with an alkyl halide to obtain a phenyl alkyl piperazine derivative (XI) represented by the following general formula:
Figure 0003902801
 [Wherein R 2 , R 6 and R 9 have the same meaning as described above. ]
Next, it is reacted with tolylboric acid in the presence of palladium acetate to obtain a biphenylalkylpiperazine derivative (XII) represented by the following general formula:
Figure 0003902801
 [Wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 6 and R 9 have the same meaning as described above. ]
Next, after hydrolysis, it is reacted with ethyl chlorocarbonate in the presence of a base, then with sodium azide, and then with a base to obtain an aminobiphenylalkylpiperazine derivative (XIII) represented by the following general formula:
Figure 0003902801
 [Wherein R 2 , R 3 , R 4 and R 9 have the same meaning as described above. ]
Further, R 1 is a lower alkylsulfonylamino group, R 2 is a halogen atom, and R 3 and R 4 are the same or different lower alkyl groups, which are further reacted with an alkylsulfonyl halide. 2. A process for producing the biphenyl derivative according to 1 . 下記一般式で表されるビフェニルピペラジン誘導体(XXI)
Figure 0003902801
 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9は、前記と同様の意味を有する。］を一般式Ｒ5Ｌで表される活性誘導体［式中、Ｒ5は前記と同様の意味を有し、Ｌは脱離基を意味する。］と反応させることを特徴とする請求項１に記載のビフェニル誘導体の製造法。Biphenylpiperazine derivative (XXI) represented by the following general formula
Figure 0003902801
 [Wherein R 2 , R 3 , R 4 and R 9 have the same meaning as described above. ] Is an active derivative represented by the general formula R 5 L [wherein R 5 has the same meaning as described above, and L means a leaving group. ] The manufacturing method of the biphenyl derivative of Claim 1 characterized by the above-mentioned. 下記一般式で表されるハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(XX)
Figure 0003902801
 ［式中、Ｒ2、Ｒ9は、前記と同様の意味を有する。］をトリフェニルホスフィンパラジウムとリン酸三カリウムの存在下に2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンゼン誘導体またはフェニルホウ酸誘導体と反応させてビフェニルピペラジン誘導体(XXI)とし、さらに一般式Ｒ5Ｌで表される活性誘導体と反応させることを特徴とする請求項１に記載のビフェニル誘導体の製造法。Halogenated alkylphenylpiperazine derivatives (XX) represented by the following general formula
Figure 0003902801
 [Wherein R 2 and R 9 have the same meaning as described above. Is reacted with 2- (1,3,2-dioxaborinan-2-yl) benzene derivative or phenylboric acid derivative in the presence of triphenylphosphine palladium and tripotassium phosphate to form a biphenylpiperazine derivative (XXI), and more generally The method for producing a biphenyl derivative according to claim 1, which is reacted with an active derivative represented by the formula R 5 L. 下記一般式で表されるフェニルピペラジン誘導体(XXVII)またはその塩。
Figure 0003902801
 ［式中Ｒ2は前記と同様の意味を、Ｒ10はハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルケニル基、(ピリジルチオ)カルボニル基または低級アシル基を、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、トリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アラルキル基、低級アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を意味する。但し、Ｒ ２ が水素原子であり、かつＲ １０ がヒドロキシメチル基であり、かつＲ １１ がプロピル基である化合物と、Ｒ ２ がメトキシ基であり、かつＲ １０ がフッ素原子であり、かつＲ １１ がメチル基である化合物とを除く。］A phenyl piperazine derivative (XXVII) represented by the following general formula or a salt thereof.
Figure 0003902801
 [Wherein R 2 represents the same meaning as described above, R 10 represents a halogenated lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxy group, an alkenyl group, (pyridylthio) carbonyl A group or a lower acyl group, R 11 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogenated lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a tri-lower alkylsilyloxy lower alkyl group, a heteroarylalkyl group, an aralkyl group, a lower alkoxycarbonyl group or An aryloxycarbonyl group is meant. However, a compound in which R 2 is a hydrogen atom, R 10 is a hydroxymethyl group, and R 11 is a propyl group, R 2 is a methoxy group, R 10 is a fluorine atom, and R Excludes compounds wherein 11 is a methyl group. ]
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