JP3900237B2

JP3900237B2 - Method for adjusting vaporization rate of aromatic compound using crystallization with surfactant

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Publication number: JP3900237B2
Application number: JP2000118551A
Authority: JP
Inventors: 裕二大橋; 菜穂子飯村; 寛孝平田
Original assignee: 財団法人理工学振興会
Priority date: 2000-04-14
Filing date: 2000-04-14
Publication date: 2007-04-04
Anticipated expiration: 2020-04-14
Also published as: JP2001302576A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、界面活性剤と芳香族化合物との分子錯体結晶、及び該結晶を形成することにより芳香族化合物の気化速度を調節する方法に関する。かかる結晶及び方法を用いることにより、揮発性芳香族化合物の気化速度を安価かつ容易に調節することができ、医薬、農薬、殺虫剤、駆虫剤、殺菌剤、消毒剤、化粧品等の薬品類又は香料等を安定に保存し又はそれらに徐放性を持たせることができる。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、据え置き型の芳香剤や殺虫剤は、その気化速度を制御するため、香料又は殺菌・殺虫成分を液体等に溶解したものを開放型の容器に入れ、又は開口部を活性成分の気化を抑えることができるような形状等にした容器内に入れて室内等に設置し、徐々にそれら活性成分が気化して大気中に活性成分の気体が放出されるようにすることにより、その長期の持続性・徐放性が維持されている。
【０００３】
また、芳香剤や殺虫剤の気化又は徐放性を制御する別の方法としては、他の固体物質に活性成分を溶解した液体を含浸させたり、活性成分自体を他の化合物と反応させたり、又は包接化合物を形成する等の方法がある。
一方、医薬又は化粧品の分野においても、例えば皮膚に塗布する外用剤又は化粧品等においては、一回の塗布で長時間その効果が持続できるような徐放作用を発揮する薬剤が必要とされており、この目的のために、多孔性フィルムやヒドロゲルが用いられている。更に、例えば吸入剤においても、簡便かつ長期間の連続投与等を目的として、徐放作用を有する薬剤が要求されている。
【０００４】
しかしながら、上述のいずれの場合であっても、気化を抑制し又は徐放作用を付与するために、当該徐放作用が要求される特定の活性化合物に特有の化合物や装置等が要求され、そのため、製造に手間がかかり、またコストも高くなるという欠点があった。また、その気化・徐放作用の程度を調節することが難しいという欠点があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の目的は、簡便かつ安価に香料や殺虫剤、医薬等の化合物の気化を抑制し、又は徐放性を付与することができ、かつ簡単にその気化・徐放作用の調節をすることができる方法を開発することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、このような問題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、界面活性剤と芳香族化合物との間で形成された分子錯体結晶が、前記芳香族化合物の気化を抑え又は徐放性を与え、またその気化速度を容易に調節できることを見いだし、これに基づき本発明を完成させた。
【０００７】
本発明者らは、以前に、界面活性剤が種々の芳香族化合物との分子錯体として結晶を形成し得ることを明らかにし、Ｘ線結晶解析によりこの分子錯体結晶の立体構造解析に成功している（Bull.Chem.Soc.Jap., 71, 2109-2118(1998) ）。本願発明は、この形成された分子錯体結晶が、芳香族化合物の揮発性を制御することができるという知見に基づくものである。
【０００８】
したがって、本発明は、界面活性剤と前記芳香族化合物との間で形成された分子錯体結晶、並びに界面活性剤と前記芳香族化合物との間で分子錯体結晶を形成することにより芳香族化合物の気化速度を調節する方法に関する。
なお、「結晶」とは、一般に認識されているように、空間的に周期的な原子配列をもった固体物質であって空間格子構造をとるものをいい、ミセルとは異なり、また懸濁液又はエマルション等とも異なる。また、「分子錯体結晶」とは、分子錯体の結晶をいい、一定の組成比の界面活性剤と芳香族化合物とで形成されている結晶をいう。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明による分子錯体結晶及び方法には、界面活性剤及び芳香族化合物が用いられる。
界面活性剤は、本発明の目的に従って芳香族化合物と分子錯体結晶を形成することができるものであれば特に限定されず、一般に市販されているものを用いることができるが、目的に応じて、例えば、医薬として用いる場合には、生理的に許容される界面活性剤であることが必要である。また、界面活性剤は、以下に記載の構造解析の結果から、イオン性の基を有するイオン性界面活性剤であることが好ましい。イオン性界面活性剤は、アニオン性でも、カチオン性でも、両性イオン性であってもよい。
【００１０】
界面活性剤の例としては、カチオン性の界面活性剤として、第四級アンモニウム塩、脂肪族アミン塩、及びアルキルピリジニウム塩、アルキルキノリニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩等、アニオン性界面活性剤として、脂肪酸塩、高級アルコール硫酸エステル塩、液体脂肪油硫酸エステル塩、脂肪族アミン及び脂肪族アミドの硫酸塩、脂肪アルコールリン酸エステル塩、二塩基性脂肪酸エステルのスルホン酸塩、脂肪酸アミドスルホン酸塩、及びアルキルアリールスルホン酸塩等がある。
【００１１】
具体的には、次の界面活性剤：
【００１２】
【化１】

（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は各々独立して、水素又は任意に置換されたアルキル基であり、Ｘはハロゲン、例えば塩素又は臭素であり、Ｙはアルカリ金属、例えばナトリウム又はカリウムである）
が好ましい。
【００１３】
特に好ましい界面活性剤の種類は、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、脂肪酸モノカルボン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、スルホコハク酸ジアルキルエステル、硫酸アルキル塩、硫酸アルキルポリオキシエチレン塩、リン酸アルキル塩である。
【００１４】
また、上述のアルキル基について、以下に記載の実験による構造解析の結果から、分子錯体結晶のパッキング、結晶内の空間の形成、及び芳香族化合物との相互作用等の観点から、界面活性剤は、少なくとも１の炭素数８以上の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又は該アルキル基の１若しくは複数箇所に疎水性基による置換を加えたものを有することが好ましい。好ましくは、界面活性剤は、前記イオン性の基に結合した少なくとも１の炭素数８以上の直鎖アルキル基を有する。特に、アルキル基は、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、又はイコシル基等である。好ましいアルキル基の炭素数は、８〜３０、より好ましくは８〜２０、最も好ましくは１０〜１６である。
【００１５】
しかしながら、以下に記載の実験から明らかなように、このアルキル鎖の炭素数が大きくなるほど結晶内ので結合が強固になる。よって芳香族化合物はより安定になり、その気化速度が減少する。したがって、所定の芳香族化合物について要求される気化又は徐放性により、このアルキル基の炭素数を自由に決定することができる。また、これにより所望の気化速度・徐放性を得ることができる。
【００１６】
特に好ましい界面活性剤は、デシルトリメチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウム、テトラデシルトリメチルアンモニウム、又はヘキサデシルトリメチルアンモニウムのハロゲン化物である。
界面活性剤と結晶を形成する芳香族化合物は、香料であっても殺生物剤であっても医薬であってもよく、その気化速度の制御、すなわち徐放性、保存性等が要求されるものであって、界面活性剤との分子錯体として結晶を形成することができる化合物であれば、特に限定されない。ここで、殺生物剤は、殺虫剤、殺ダニ剤、殺菌剤、殺真菌剤、駆虫剤、消毒剤等を含み、特に有害な生物を排除し又は殺すために用いられる。
【００１７】
しかしながら、以下に記載の実験による構造解析の結果から、分子錯体結晶のパッキング、界面活性剤との相互作用、及び占有空間等を考慮して、芳香族化合物は、全部で３つ以内の炭素環又は複素環を有する芳香族化合物が好ましい。好ましくは、これらの環はほぼ直線上に並ぶ。
好ましくは、芳香族化合物の分子量は、７８〜３００、より好ましくは７８〜２００、最も好ましくは７８〜１５０である。好ましくは、芳香族化合物の炭素数は、６〜３０、より好ましくは６〜２０、最も好ましくは６〜１０である。
【００１８】
具体的な例を挙げると、芳香族化合物は、ｏ−ヨードフェノール、ｍ−ヨードフェノール、ｐ−ヨードフェノール、ｐ−クレゾール、ｍ−シアノフェノール、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｍ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｏ−トルイル酸、ｍ−トルイル酸、ｐ−トルイル酸、ｏ−フタル酸、ｍ−フタル酸、ｐ−フタル酸、ヒドロキノン、１，４−ジメトキシベンゼン、ｐ−ベンゾキノン、１，４−シクロヘキサンジオール、ナフタレン、１−ナフトール、２−ナフトール、インドール、７−ヒドロキシクマリン、クマリン、２−アミノピリジン、３−アミノピリジン、４−アミノピリジン、２−ヒドロキシピリジン、３−ヒドロキシピリジン、４−ヒドロキシピリジン、３−シアノトルピリジン、４−シアノシピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２−フェニルピリジン、３−フェニルピリジン、４−フェニルピリジン、２，２’−ビピリジン、２，４−ビピリジン、４，４’−ビピリジン、アントラセン、アクリジン、フェナントレン、ベンゾ[h] キノリン、ベンゾ[f] キノリン、１，１’−ビフェニル−４−オール、ジベンジル、ビフェニル、カルバゾールジベンゾフラン、及びジフェニルアミン、特に、医薬としてフロプロピオン及び４−クロロ−ｍ−クレゾール、香料としてグアヤコール、２−メチルインドール及びスカトールからなる群から選択される。
【００１９】
本発明による分子錯体結晶は、慣用の結晶化法で製造することができ、例えば、界面活性剤及び芳香族化合物を適切なモル比で適切な溶媒に溶解し、適当な温度で放置することにより沈殿させ、これを単離することにより簡単に製造することができる。また、本発明による分子錯体結晶は、界面活性剤及び芳香族化合物によっては、単にこれらの固体を乳鉢等の中で混合するだけで作り出すことができる。これは、生成物をＸ線結晶解析することによって、それが分子錯体の結晶であることが確認されている。
【００２０】
本発明の方法及び結晶は、安価でかつ極めて一般的な界面活性剤を用いて、芳香族化合物の気化を制御することができる。従って、医薬、殺虫剤、駆虫剤、殺菌剤、消毒剤、又は芳香剤のような試剤又は薬剤を保存し、又はそれらに徐放作用を付与するために用いることができる。
【００２１】
【実施例】
以下の実験において、界面活性剤として、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ；和光）、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＭＴＡＢ；和光）、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＬＴＡＢ；東京化成）、及びデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＤＴＡＢ；東京化成）：
【００２２】
【化２】

を用いた。
＜実施例１＞界面活性剤と医薬化合物との結晶
１．材料
医薬として用いられる芳香族化合物として、フロプロピオン（鎮痙剤）（ＩＧＭＡ）及び４−クロロ−ｍ−クレゾール（殺菌剤）（東京化成）：
【００２３】
【化３】

を用いた。これらは慣用の方法により再結晶化したものを分子錯体結晶化に用いた。
ＣＴＡＢ及びＭＴＡＢを各々メタノール−アセトン溶液から結晶化し、次に水から再結晶化し、これを以下の分子錯体結晶化に用いた。
【００２４】
２．分子錯体結晶の調製
ＣＴＡＢ又はＭＴＡＢを含むメタノール溶液に、各々等モル量の４−クロロ−ｍ−クレゾール又はフロプロピオンを加え、湯煎で暖めて均一溶液にした後、冷所に約一週間放置して、形成された沈殿物を単離して２つの分子錯体結晶１−Ｉ及び１−ＩＩを得た。
【００２５】
通常の可溶化法を用いて、ＣＴＡＢを含む水溶液に等モル量のフロプロピオンを添加し均一溶液を得るまで可溶化を行った後、冷所に約１週間放置し、形成された沈殿物を単離して、１つの分子錯体結晶１−ＩＩＩを得た。
得られた分子錯体結晶は、これらを十分に乾燥させた後、メタノール溶液に溶解し、紫外可視分光光度計（ＵＶ１６０Ａ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を用いて吸収波長を測定し、この値を、単体の吸収波長と比較することにより分子錯体の形成を確認した。
【００２６】
結晶１−Ｉ、１−ＩＩ、及び１−ＩＩＩはいずれも無色板状結晶であった。
３．分子錯体結晶のＸ線構造解析
結晶１−Ｉ、１−ＩＩ、及び１−ＩＩＩについてＸ線結晶解析を行った。結晶は、窒素吹付型冷却装置を用いて−５０℃に冷却した上でＣＣＤ回折装置（ＳＭＡＲＴ−ＣＣＤ；Ｓｉｍｅｎｓ）又は四軸型自動回折装置（ＡＦＣ−５Ｒ；Ｒｉｇａｋｕ）を用い、ＭｏＫα又はＣｕＫαの単色化したＸ線を用いた。吸収補正にＳＡＤＡＢＳ又はｐｓｉ−ｓｃａｎを用い、プログラムＳＩＲ−９２[111] を用いて直接法により位相を決定し、最小自乗法プログラムＳＨＥＬＸＬ−９７[ １０９] により精密化した。それぞれの実験条件及び結晶学的データを以下の表１に示す。
【００２７】
【表１】

これらの結晶の構造図を図１〜６に示す。ここで、図１及び２は結晶１−Ｉについて、図３及び４は結晶１−ＩＩについて、図５及び６は結晶１−ＩＩＩについての結晶構造を示す図である。結晶１−Ｉは非対称単位中に１分子のＣＴＡＢと０．５分子の４−クロロ−ｍ−クレゾールとが存在し、結晶１−ＩＩは、非対称単位中に２分子のＭＴＡＢと１分子のフロプロピオンとが存在し、結晶１−ＩＩＩは非対称単位中に２分子のＣＴＡＢと２分子のフロプロピオンが存在していた。これらは全て、分子錯体結晶を形成していることが明らかである。
【００２８】
４．溶解速度の測定
分子錯体の形成を確認するため、溶解度を測定した。サンプルとしてフロプロピオン単体、ＣＴＡＢとフロプロピオン粉末との混合物、ＣＴＡＢとフロプロピオンとの分子錯体結晶を用いた。それぞれのサンプルを８０ｍｅｓｈ、次に４０ｍｅｓｈでふるいわけ、溶解速度測定に用いた。溶解速度測定装置Ｕ．Ｓ．Ｐ．（ＮＦ）ＮＴＲ−５Ｓ３（Ｔｏｙａｍａ）を用いて、２５℃、５０ｒ．ｐ．ｍ．の条件下、サンプルを脱気した５００ｍＬの蒸留水に溶解し、一定時間ごとに１０ｍＬづつ採取して、０．４５μｍメンブランフィルターを用いて濾過した後、フロプロピオンの溶解量を紫外可視分光光度計（ＵＶ−１６０Ａ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を用いて測定した。
【００２９】
結果を図７に示す。この図から、ＣＴＡＢとフロプロピオンとの分子錯体結晶は他の２つと比べて極めて溶解速度が速いことがわかる。このことは、分子錯体の存在を示唆し、フロプロピオン分子と溶媒である水との接触が防がれていることを示唆する。また、本願発明による分子錯体結晶は、水不溶性芳香族化合物の溶解性を改善するという更なる作用も奏することが明らかになった。これは、特に医薬としての適用において有利である。
【００３０】
５．徐放作用の測定
ＲｉｇａｋｕＴＧ８１２０を用いて窒素気流下で昇温速度１０Ｋ／ｍｉｎで２５〜１６０℃の温度範囲で温度上昇に伴う分子錯体結晶中の４−クロロ−ｍ−クレゾールの減少量を測定し、これを４−クロロ−ｍ−クレゾール単体のものと比較することにより、分子錯体結晶の４−クロロ−ｍ−クレゾールに対する徐放作用を測定した。
【００３１】
結果を図８に示す。この図から、分子錯体結晶は単体の薬剤の気化を抑制することがわかる。更に、一緒に結晶化された芳香族分子の気化速度が界面活性剤の鎖の長さに依存し、界面活性剤の鎖長が長いほど気化速度がより抑えられていることがわかる。更に、界面活性剤の鎖長に依存して、薬剤分子単体のときよりも界面活性剤と分子錯体結晶にしたときのほうがより安定であることがわかる。
＜実施例２＞界面活性剤と芳香剤化合物との結晶
１．材料
芳香剤として用いられる芳香族化合物として、グアヤコール（東京化成）、２−メチルインドール（Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びスカトール（Ａｌｄｒｉｃｈ）：
【００３２】
【化４】

を用いた。グアヤコールは常温で液体であるため市販品をそのまま分子錯体結晶化に用い、それ以外については慣用の方法により再結晶化したものを分子錯体結晶化に用いた。
ＣＴＡＢ、ＭＴＡＢ、ＬＴＡＢ、及びＤＴＡＢを各々メタノール−アセトン混合溶液から結晶化し、次に水から再結晶化し、これを以下の分子錯体結晶化に用いた。
【００３３】
なお、これら錯体のモル比をＵＶスペクトルを用いて計算したところ、いずれの錯体についても、界面活性剤：芳香剤化合物のモル比＝１：２となった。
２．分子錯体結晶の調製
ＣＴＡＢ／グアヤコール分子錯体結晶は、ＣＴＡＢ水溶液０．５×１０^-2ｍｏｌ／Ｌに等モル量のグアヤコールを加えて可溶化を行い、その均一にした溶液を２〜３℃の冷所で一週間放置して、沈殿物を単離して、分子錯体結晶２−ＶＩＩを得た。
【００３４】
ＣＴＡＢ、ＭＴＡＢ又はＬＴＡＢと２−メチルインドールとの分子錯体、及びＣＴＡＢ、ＭＴＡＢ、ＬＴＡＢ又はＤＴＡＢとスカトールとの分子錯体は、これら界面活性剤をそれと等モル量の香料をメタノールに溶解し、０．５×１０^-2ｍｏｌ／Ｌに調製し、これを約１０℃で約一週間放置して、沈殿物を単離して、分子錯体結晶２−Ｉ、２−ＩＩ、２−ＩＩＩ、２−ＩＶ、２−Ｖ、２−ＶＩを得た。
【００３５】
得られた分子錯体結晶は、これらを十分に乾燥させた後、メタノール溶液に溶解し、紫外可視分光光度計（ＵＶ１６０Ａ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を用いて吸収波長を測定し、この値を、単体の吸収波長と比較することにより分子錯体の形成を確認した。
３．分子錯体結晶のＸ線構造解析
結晶２−Ｉ〜ＶＩＩについてＸ線結晶解析を行った。結晶は、窒素吹付型冷却装置を用いて−５０℃に冷却した上でＣＣＤ回折装置（ＳＭＡＲＴ−ＣＣＤ；Ｓｉｍｅｎｓ）を用い、ＭｏＫαの単色化したＸ線を用いた。プログラムＳＩＲ−９２[111] を用いて直接法により位相を決定し、最小自乗法プログラムＳＨＥＬＸＬ−９７[ １０９] により精密化した。それぞれの実験条件及び結晶学的データを以下の表２〜４に示す。
【００３６】
【表２】

【００３７】
【表３】

【００３８】
【表４】

これらの結晶の構造図を図９〜１５に示す。ここで、図９及び１０は結晶２−Ｉ、図１１及び１２は結晶２−ＩＩ及びＩＩＩ、図１３及び１４は結晶２−ＶＩ、Ｖ及びＶＩ、図１５は結晶２−ＶＩＩについての結晶構造を示す図である。これらは全て、分子錯体結晶を形成していることが明らかである。
【００３９】
４．徐放作用の測定
ＲｉｇａｋｕＴＧ８１２０を用いて窒素気流下で昇温速度１０Ｋ／ｍｉｎで２５〜１６０℃の温度範囲で温度上昇に伴う分子錯体結晶中の芳香剤化合物の減少量を測定し、これを芳香剤単体のものと比較した。
ＣＴＡＢ／２−メチルインドール、ＭＴＡＢ／２−メチルインドール及びＬＴＡＢ／メチルインドールの三種の分子錯体結晶、並びに対照としての２−メチルインドール単体で行った実験の結果を図１６に示す。
【００４０】
更に、ＣＴＡＢ／スカトール、ＭＴＡＢ／スカトール、ＬＴＡＢ／スカトール及びＤＴＡＢ／スカトールの四種の分子錯体結晶、並びに対照としてのスカトール単体で行った実験の結果を図１７に示す。
これらの図から、実施例１と同様、分子錯体結晶は、界面活性剤の鎖の長さに依存して芳香剤の気化を抑制することがわかる。また、単体よりも界面活性剤と分子錯体を形成した場合の方がより安定性が高く、その鎖長に依存することもわかる。すなわち、本願発明による分子錯体結晶は、芳香族化合物の気化速度を制御し、これにより医薬、芳香剤、殺虫剤等への適用が可能である。
【００４１】
更に、熱力学的にこれら分子錯体結晶の安定性を証明するため、結晶構造のデータを用いて、Ｌｅｎｎａｒｄ−Ｊｏｎｅｓポテンシャルを用いて各々の分子錯体についてｖａｎｄｅｒｗａａｌｓエネルギーの計算を行った。計算は、隣り合う界面活性剤のアルキル鎖間で５Å以内に位置するＣ−Ｃ相互作用のみで行った。ここで、界面活性剤のアルキル鎖の水素原子は、炭素原子の位置により幾何学的に求められているのでＣ−Ｃ相互作用の計算のみで十分推測できる。また、静電エネルギーは、界面活性剤の臭化物アニオンとアンモニウムカチオンとがそれぞれの結晶においてほとんど同じ位置を占有していることから無視した。
【００４２】
以下の表５に、ＣＴＡＢ、ＭＴＡＢ、ＬＴＡＢ又はＤＴＡＢと２−メチルインドール又はスカトールとの間に形成された分子錯体結晶のｖａｎｄｅｒｗａａｌｓエネルギーを示す。
【００４３】
【表５】

図９及び図１１等に見られるように、アルキル鎖の長さが減少すると５Å以内に位置するアルキル鎖の接触数は減少する。これは、表５から明らかなように、ｖａｎｄｅｒｗａａｌｓエネルギーの減少によるものである。また、ｖａｎｄｅｒｗａａｌｓエネルギーの大きい２−メチルインドールの分子錯体の方が、スカトールより界面活性剤結晶格子に安定に取り込まれており、気化速度が遅く、安定性が高いことが説明できた。
【００４４】
以上より、界面活性剤と芳香族化合物との分子錯体結晶形成は、芳香族化合物の気化速度を遅らせ、用いる界面活性剤の鎖の長さによってその気化速度をコントロールすることができる。
【００４５】
【発明の効果】
本発明による結晶及び方法は、簡便かつ安価に芳香族化合物、例えば芳香剤や殺虫剤、化粧料、医薬等の気化を抑え、徐放性を付与することができ、かつ簡単にその徐放作用の調節をすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】結晶１−Ｉの結晶構造のａ）ａ軸投影図及びｂ）ｂ軸投影図である。
【図２】結晶１−Ｉの分子構造を示す図である。
【図３】結晶１−ＩＩの結晶構造のｂ軸投影図である。
【図４】結晶１−ＩＩの分子構造を示す図である。
【図５】結晶１−ＩＩＩの結晶構造のｃ軸投影図である。
【図６】結晶１−ＩＩＩの分子構造を示す図である。
【図７】溶解速度測定実験の結果を示すグラフである。
【図８】除法性・安定性測定実験の結果を示すグラフである。
【図９】結晶２−Ｉの結晶構造のａ）ａ軸投影図及びｂ）ｂ軸投影図である。
【図１０】結晶２−Ｉの分子構造を示す図である。
【図１１】結晶２−ＩＩ（ａ）及びＩＩＩ（ｂ）の結晶構造のｂ軸投影図である。
【図１２】結晶２−ＩＩ（ａ）及びＩＩＩ（ｂ）の分子構造を示す図である。
【図１３】結晶２−ＩＶの結晶構造のｂ軸投影図である。
【図１４】結晶２−ＩＶ（ａ）、Ｖ（ｂ）、及びＶＩ（ｃ）の分子構造を示す図である。
【図１５】結晶２−ＶＩＩの分子構造を示す図である。
【図１６】２−メチルインドールで行った徐放性・安定性測定実験の結果を示すグラフである。
【図１７】スカトールで行った徐放性・安定性測定実験の結果を示すグラフである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a molecular complex crystal of a surfactant and an aromatic compound, and a method for adjusting the evaporation rate of the aromatic compound by forming the crystal. By using such crystals and methods, the vaporization rate of volatile aromatic compounds can be adjusted inexpensively and easily, and drugs such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, insecticides, anthelmintics, fungicides, disinfectants, cosmetics, A fragrance | flavor etc. can be stored stably or they can be given sustained release property.
[0002]
[Prior art]
Generally, in order to control the vaporization rate of a stationary fragrance or insecticide, a fragrance or a sterilizing / insecticidal component dissolved in a liquid or the like is placed in an open container, or the opening is vaporized of an active component. Place it in a container that has a shape that can be suppressed, etc., and place it in a room, etc., and gradually evaporate the active ingredients so that the active ingredient gas is released into the atmosphere. Sustainability and sustained release are maintained.
[0003]
In addition, as another method for controlling the vaporization or sustained release of the fragrance or insecticide, impregnation with a liquid in which the active ingredient is dissolved in another solid substance, or reacting the active ingredient itself with another compound, Alternatively, there are methods such as forming an inclusion compound.
On the other hand, also in the field of medicine or cosmetics, for example, external preparations or cosmetics applied to the skin, there is a need for a drug that exhibits a sustained release action that can maintain its effect for a long time by a single application. For this purpose, porous films and hydrogels are used. Furthermore, for example, as an inhalant, a drug having a sustained release action is required for the purpose of simple and long-term continuous administration.
[0004]
However, in any of the above cases, in order to suppress vaporization or to provide a sustained release action, a compound or a device peculiar to the specific active compound for which the sustained release action is required is required. However, there are drawbacks in that it takes time to manufacture and the cost is high. In addition, there is a drawback that it is difficult to adjust the degree of the vaporization / sustained release action.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, an object of the present invention is to easily and inexpensively suppress the vaporization of a compound such as a fragrance, an insecticide, and a medicine, or to impart sustained release properties, and to easily adjust the vaporization / sustained release action. Is to develop a way that can be.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve such problems, the present inventor has found that a molecular complex crystal formed between a surfactant and an aromatic compound suppresses or gradually vaporizes the aromatic compound. The present inventors have found that the release property can be imparted and the vaporization rate can be easily adjusted, and the present invention has been completed based on this.
[0007]
The present inventors have previously clarified that surfactants can form crystals as molecular complexes with various aromatic compounds, and succeeded in the three-dimensional structure analysis of this molecular complex crystal by X-ray crystallography. (Bull. Chem. Soc. Jap., 71, 2109-2118 (1998)). The present invention is based on the knowledge that the formed molecular complex crystal can control the volatility of the aromatic compound.
[0008]
Therefore, the present invention provides a molecular complex crystal formed between a surfactant and the aromatic compound, and a molecular complex crystal formed between the surfactant and the aromatic compound. The present invention relates to a method for adjusting a vaporization rate.
As is generally recognized, the term “crystal” refers to a solid substance having a spatially periodic atomic arrangement and having a spatial lattice structure. Unlike a micelle, it is a suspension. Or it is different from an emulsion. The “molecular complex crystal” refers to a crystal of a molecular complex, which is a crystal formed of a surfactant and an aromatic compound having a certain composition ratio.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the molecular complex crystal and method according to the present invention, a surfactant and an aromatic compound are used.
The surfactant is not particularly limited as long as it can form an aromatic compound and a molecular complex crystal in accordance with the object of the present invention, and a commercially available one can be used. For example, when used as a medicine, it is necessary to be a physiologically acceptable surfactant. Moreover, it is preferable that a surfactant is an ionic surfactant which has an ionic group from the result of the structural analysis described below. The ionic surfactant may be anionic, cationic or zwitterionic.
[0010]
Examples of surfactants include cationic surfactants such as quaternary ammonium salts, aliphatic amine salts, and alkylpyridinium salts, alkylquinolinium salts, alkylisoquinolinium salts, and anionic surfactants. As agents, fatty acid salts, higher alcohol sulfates, liquid fatty oil sulfates, sulfates of aliphatic amines and aliphatic amides, fatty alcohol phosphates, sulfonates of dibasic fatty acid esters, fatty acid amide sulfones Acid salts, and alkylaryl sulfonates.
[0011]
Specifically, the following surfactants:
[0012]
[Chemical 1]

Wherein R, R ′, R ¹ , R ² , R ³ , and R ⁴ are each independently hydrogen or an optionally substituted alkyl group, X is a halogen such as chlorine or bromine, Y is an alkali metal, such as sodium or potassium)
Is preferred.
[0013]
Particularly preferred surfactants are alkyltrimethylammonium salt, dialkyldimethylammonium salt, alkyldimethylbenzylammonium salt, alkylpyridinium salt, fatty acid monocarboxylate, alkylbenzenesulfonate, sulfosuccinic acid dialkyl ester, alkylsulfate, sulfuric acid Alkyl polyoxyethylene salts and alkyl phosphate salts.
[0014]
In addition, from the results of structural analysis by the experiments described below for the above-mentioned alkyl group, from the viewpoint of packing of the molecular complex crystal, formation of a space in the crystal, interaction with the aromatic compound, etc., the surfactant is It is preferable to have at least one linear or branched alkyl group having 8 or more carbon atoms, or one or a plurality of positions of the alkyl group which is substituted with a hydrophobic group. Preferably, the surfactant has at least one linear alkyl group having 8 or more carbon atoms bonded to the ionic group. In particular, the alkyl group is an octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, hexadecyl group, heptadecyl group, octadecyl group, nonadecyl group, icosyl group, or the like. The carbon number of a preferable alkyl group is 8 to 30, more preferably 8 to 20, and most preferably 10 to 16.
[0015]
However, as is clear from the experiment described below, the bond becomes stronger in the crystal as the carbon number of the alkyl chain increases. Thus, the aromatic compound becomes more stable and its vaporization rate decreases. Therefore, the number of carbon atoms of the alkyl group can be freely determined depending on the vaporization or sustained release required for a given aromatic compound. In addition, a desired vaporization rate and sustained release property can be obtained thereby.
[0016]
Particularly preferred surfactants are decyltrimethylammonium, dodecyltrimethylammonium, tetradecyltrimethylammonium or hexadecyltrimethylammonium halides.
The aromatic compound that forms crystals with the surfactant may be a fragrance, a biocide, or a pharmaceutical, and control of its vaporization rate, that is, sustained release, storage, etc. are required. Any compound that can form crystals as a molecular complex with a surfactant is not particularly limited. Here, the biocides include insecticides, acaricides, bactericides, fungicides, anthelmintics, disinfectants, and the like, and are particularly used to eliminate or kill harmful organisms.
[0017]
However, from the results of the structural analysis by the experiment described below, the aromatic compound has a total of no more than three carbocyclic rings in consideration of packing of the molecular complex crystal, interaction with the surfactant, occupied space, etc. Or the aromatic compound which has a heterocyclic ring is preferable. Preferably, these rings are arranged substantially in a straight line.
Preferably, the molecular weight of the aromatic compound is 78-300, more preferably 78-200, most preferably 78-150. Preferably, the aromatic compound has 6-30 carbon atoms, more preferably 6-20, most preferably 6-10.
[0018]
Specific examples include aromatic compounds such as o-iodophenol, m-iodophenol, p-iodophenol, p-cresol, m-cyanophenol, o-hydroxybenzoic acid, m-hydroxybenzoic acid, p -Hydroxybenzoic acid, o-toluic acid, m-toluic acid, p-toluic acid, o-phthalic acid, m-phthalic acid, p-phthalic acid, hydroquinone, 1,4-dimethoxybenzene, p-benzoquinone, 1, 4-cyclohexanediol, naphthalene, 1-naphthol, 2-naphthol, indole, 7-hydroxycoumarin, coumarin, 2-aminopyridine, 3-aminopyridine, 4-aminopyridine, 2-hydroxypyridine, 3-hydroxypyridine, 4 -Hydroxypyridine, 3-cyanotolupyridine, 4-cyanosipyridine, 4 Dimethylaminopyridine, 2-phenylpyridine, 3-phenylpyridine, 4-phenylpyridine, 2,2'-bipyridine, 2,4-bipyridine, 4,4'-bipyridine, anthracene, acridine, phenanthrene, benzo [h] quinoline Benzo [f] quinoline, 1,1′-biphenyl-4-ol, dibenzyl, biphenyl, carbazole dibenzofuran, and diphenylamine, especially furopropion and 4-chloro-m-cresol as pharmaceuticals, guaiacol, 2-methyl as perfume Selected from the group consisting of indole and skatole.
[0019]
The molecular complex crystal according to the present invention can be produced by a conventional crystallization method, for example, by dissolving a surfactant and an aromatic compound in an appropriate solvent at an appropriate molar ratio and leaving it at an appropriate temperature. It can be easily prepared by precipitating and isolating it. The molecular complex crystal according to the present invention can be produced by simply mixing these solids in a mortar or the like depending on the surfactant and the aromatic compound. This has been confirmed by X-ray crystallographic analysis of the product to be a crystal of a molecular complex.
[0020]
The method and the crystal of the present invention can control the vaporization of the aromatic compound by using an inexpensive and very general surfactant. Thus, agents or drugs such as pharmaceuticals, insecticides, anthelmintics, bactericides, disinfectants, or fragrances can be stored or used to impart a sustained release action thereto.
[0021]
【Example】
In the following experiments, as surfactants, hexadecyltrimethylammonium bromide (CTAB; Wako), tetradecyltrimethylammonium bromide (MTAB; Wako), dodecyltrimethylammonium bromide (LTAB; Tokyo Kasei), and decyltrimethylammonium bromide (DTAB) ; Tokyo Kasei):
[0022]
[Chemical 2]

Was used.
Example 1 Crystal of Surfactant and Pharmaceutical Compound As aromatic compounds used as material pharmaceuticals, furopropion (antispasmodic agent) (IGMA) and 4-chloro-m-cresol (bactericidal agent) (Tokyo Kasei):
[0023]
[Chemical 3]

Was used. Those recrystallized by a conventional method were used for molecular complex crystallization.
CTAB and MTAB were each crystallized from a methanol-acetone solution and then recrystallized from water and used for the following molecular complex crystallization.
[0024]
2. Preparation of molecular complex crystals To each methanol solution containing CTAB or MTAB, equimolar amounts of 4-chloro-m-cresol or furopropion are added, heated in a water bath to make a homogeneous solution, and then left in a cool place for about a week. The formed precipitate was isolated to obtain two molecular complex crystals 1-I and 1-II.
[0025]
Using an ordinary solubilization method, an equimolar amount of furpropion is added to an aqueous solution containing CTAB and solubilized until a homogeneous solution is obtained, and then left in a cool place for about one week. One molecular complex crystal 1-III was obtained after isolation.
The obtained molecular complex crystals are sufficiently dried and then dissolved in a methanol solution, and the absorption wavelength is measured using an ultraviolet-visible spectrophotometer (UV160A, Shimadzu). The formation of a molecular complex was confirmed by comparing with.
[0026]
Crystals 1-I, 1-II, and 1-III were all colorless plate crystals.
3. X-ray structure analysis of molecular complex crystals X-ray crystal analysis was performed on crystals 1-I, 1-II, and 1-III. The crystals were cooled to −50 ° C. using a nitrogen blowing type cooling device, and then a CCD diffractometer (SMART-CCD; Simens) or a four-axis automatic diffractometer (AFC-5R; Rigaku) was used to make MoKα or CuKα. Monochromatic X-rays were used. Using SADABS or psi-scan for absorption correction, the phase was determined by the direct method using the program SIR-92 [111] and refined by the least square method program SHELXL-97 [109]. The respective experimental conditions and crystallographic data are shown in Table 1 below.
[0027]
[Table 1]

The structure diagrams of these crystals are shown in FIGS. Here, FIGS. 1 and 2 show the crystal structure of crystal 1-I, FIGS. 3 and 4 show the crystal structure of crystal 1-II, and FIGS. 5 and 6 show the crystal structure of crystal 1-III. Crystal 1-I has 1 molecule of CTAB and 0.5 molecule of 4-chloro-m-cresol in the asymmetric unit, and Crystal 1-II has 2 molecules of MTAB and 1 molecule of flow in the asymmetric unit. Propion was present, and the crystal 1-III had two molecules of CTAB and two molecules of furpropion in the asymmetric unit. It is clear that all of these form a molecular complex crystal.
[0028]
4). Measurement of dissolution rate In order to confirm the formation of the molecular complex, the solubility was measured. As samples, furopropion alone, a mixture of CTAB and furopropion powder, and a molecular complex crystal of CTAB and furopropion were used. Each sample was screened at 80 mesh and then 40 mesh and used for dissolution rate measurement. Dissolution rate measuring device U.V. S. P. (NF) NTR-5S3 (Toyama) was used at 25 ° C. and 50 r. p. m. The sample was dissolved in 500 mL of distilled water degassed under the conditions described above, and 10 mL was collected at regular intervals, filtered through a 0.45 μm membrane filter, and the dissolved amount of furpropion was measured with an ultraviolet-visible spectrophotometer. (UV-160A, Shimadzu).
[0029]
The results are shown in FIG. From this figure, it can be seen that the molecular complex crystal of CTAB and furopropion has a very high dissolution rate compared to the other two. This suggests the existence of a molecular complex and suggests that contact between the furopropion molecule and water as a solvent is prevented. In addition, it has been clarified that the molecular complex crystal according to the present invention has the further effect of improving the solubility of the water-insoluble aromatic compound. This is particularly advantageous in pharmaceutical applications.
[0030]
5). Measurement of sustained-release action Using Rigaku TG8120, measure the decrease of 4-chloro-m-cresol in the molecular complex crystal as the temperature rises in the temperature range of 25-160 ° C at a heating rate of 10 K / min under a nitrogen stream. By comparing this with that of 4-chloro-m-cresol alone, the sustained release action of the molecular complex crystals on 4-chloro-m-cresol was measured.
[0031]
The results are shown in FIG. From this figure, it can be seen that the molecular complex crystal suppresses the vaporization of a single drug. Further, it can be seen that the vaporization rate of the aromatic molecules crystallized together depends on the chain length of the surfactant, and the longer the surfactant chain length, the more the vaporization rate is suppressed. Furthermore, depending on the chain length of the surfactant, it can be seen that the surfactant and the molecular complex crystal are more stable than the case of the drug molecule alone.
<Example 2> Crystal of surfactant and fragrance compound As aromatic compounds used as material fragrances, guaiacol (Tokyo Kasei), 2-methylindole (Aldrich), and skatole (Aldrich):
[0032]
[Formula 4]

Was used. Since guaiacol is a liquid at room temperature, a commercially available product was used for crystallization of the molecular complex as it was, and the others were used for crystallization of the molecular complex after recrystallization by a conventional method.
CTAB, MTAB, LTAB, and DTAB were each crystallized from a methanol-acetone mixed solution, then recrystallized from water, and used for the following molecular complex crystallization.
[0033]
In addition, when the molar ratio of these complexes was calculated using the UV spectrum, the molar ratio of surfactant: air freshener compound was 1: 2 for all the complexes.
2. Preparation of molecular complex crystal The CTAB / guaiacol molecular complex crystal was solubilized by adding equimolar amount of guaiacol to 0.5 × 10 ^-2 mol / L of CTAB aqueous solution, and the homogenized solution was heated to 2-3 ° C. The mixture was allowed to stand in a cold place for one week, and the precipitate was isolated to obtain molecular complex crystal 2-VII.
[0034]
A molecular complex of CTAB, MTAB or LTAB and 2-methylindole, and a molecular complex of CTAB, MTAB, LTAB or DTAB and skatole dissolve these surfactants in an equimolar amount of fragrance in methanol, and 0. 5 × 10 ⁻² mol / L, which is allowed to stand at about 10 ° C. for about one week, and the precipitate is isolated to obtain molecular complex crystals 2-I, 2-II, 2-III, 2-IV 2-V, 2-VI were obtained.
[0035]
The obtained molecular complex crystals are sufficiently dried and then dissolved in a methanol solution, and the absorption wavelength is measured using an ultraviolet-visible spectrophotometer (UV160A, Shimadzu). The formation of a molecular complex was confirmed by comparing with.
3. X-ray structure analysis of molecular complex crystals X-ray crystal analysis was performed on crystals 2-I to VII. The crystal was cooled to −50 ° C. using a nitrogen blowing type cooling device, and then a monochromatic X-ray of MoKα was used using a CCD diffraction device (SMART-CCD; Simens). The phase was determined by the direct method using the program SIR-92 [111] and refined by the least square method program SHELXL-97 [109]. The respective experimental conditions and crystallographic data are shown in Tables 2-4 below.
[0036]
[Table 2]

[0037]
[Table 3]

[0038]
[Table 4]

Structural diagrams of these crystals are shown in FIGS. 9 and 10 are crystals 2-I, FIGS. 11 and 12 are crystals 2-II and III, FIGS. 13 and 14 are crystals 2-VI, V and VI, and FIG. 15 is a crystal structure of crystal 2-VII. FIG. It is clear that all of these form a molecular complex crystal.
[0039]
4). Measurement of sustained release action Using a Rigaku TG8120, the decrease in the amount of the fragrance compound in the molecular complex crystal as the temperature rises was measured in the temperature range of 25 to 160 ° C. at a temperature rise rate of 10 K / min under a nitrogen stream. Compared to the agent alone.
FIG. 16 shows the results of an experiment conducted with three molecular complex crystals of CTAB / 2-methylindole, MTAB / 2-methylindole and LTAB / methylindole, and 2-methylindole alone as a control.
[0040]
Furthermore, FIG. 17 shows the results of an experiment conducted with four molecular complex crystals of CTAB / skatole, MTAB / skatole, LTAB / skatole, and DTAB / skatole, and skatole alone as a control.
From these figures, it can be seen that, as in Example 1, the molecular complex crystal suppresses the evaporation of the fragrance depending on the chain length of the surfactant. It can also be seen that the formation of a molecular complex with a surfactant is more stable than the simple substance and depends on the chain length. That is, the molecular complex crystal according to the present invention controls the vaporization rate of the aromatic compound and can be applied to medicines, fragrances, insecticides and the like.
[0041]
Furthermore, in order to prove the stability of these molecular complex crystals thermodynamically, van der Waals energy was calculated for each molecular complex using the Lennard-Jones potential using the crystal structure data. The calculation was performed only for the C—C interaction located within 5 cm between the alkyl chains of adjacent surfactants. Here, since the hydrogen atom of the alkyl chain of the surfactant is geometrically determined by the position of the carbon atom, it can be sufficiently estimated only by calculating the C—C interaction. The electrostatic energy was ignored because the bromide anion and ammonium cation of the surfactant occupied almost the same position in each crystal.
[0042]
Table 5 below shows the van der waals energy of molecular complex crystals formed between CTAB, MTAB, LTAB or DTAB and 2-methylindole or skatole.
[0043]
[Table 5]

As seen in FIGS. 9 and 11, etc., when the length of the alkyl chain decreases, the number of contacts of the alkyl chain located within 5 mm decreases. As is clear from Table 5, this is due to a decrease in van der waals energy. Further, it was explained that the molecular complex of 2-methylindole having a larger vander waals energy was more stably incorporated into the surfactant crystal lattice than skatole, and the vaporization rate was low and the stability was high.
[0044]
From the above, the formation of a molecular complex crystal between a surfactant and an aromatic compound can slow the vaporization rate of the aromatic compound, and the vaporization rate can be controlled by the chain length of the surfactant used.
[0045]
【The invention's effect】
The crystal and method according to the present invention can easily and inexpensively suppress the vaporization of aromatic compounds, such as fragrances, insecticides, cosmetics, medicines, etc. Can be adjusted.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is an a) a-axis projection and b) a b-axis projection of a crystal structure of crystal 1-I.
FIG. 2 is a diagram showing a molecular structure of crystal 1-I.
FIG. 3 is a b-axis projection of the crystal structure of crystal 1-II.
FIG. 4 is a diagram showing a molecular structure of crystal 1-II.
FIG. 5 is a c-axis projection of the crystal structure of crystal 1-III.
FIG. 6 is a diagram showing a molecular structure of crystal 1-III.
FIG. 7 is a graph showing the results of dissolution rate measurement experiments.
FIG. 8 is a graph showing the results of a subtractability / stability measurement experiment.
FIG. 9 is an a) a-axis projection and b) a b-axis projection of the crystal structure of crystal 2-I.
FIG. 10 is a diagram showing the molecular structure of crystal 2-I.
FIG. 11 is a b-axis projection of crystal structures of crystals 2-II (a) and III (b).
FIG. 12 shows the molecular structure of crystals 2-II (a) and III (b).
FIG. 13 is a b-axis projection of the crystal structure of crystal 2-IV.
FIG. 14 shows the molecular structure of crystals 2-IV (a), V (b), and VI (c).
FIG. 15 is a diagram showing the molecular structure of crystal 2-VII.
FIG. 16 is a graph showing the results of a sustained release / stability measurement experiment conducted with 2-methylindole.
FIG. 17 is a graph showing the results of a sustained release / stability measurement experiment conducted with skatole.

Claims

An ionic surfactant comprising an ionic group and at least one linear alkyl group having 8 or more carbon atoms bonded to the group, wherein the quaternary ammonium salt, aliphatic amine salt, alkylpyridinium salt, alkyl Quinolinium salt, alkylisoquinolinium salt, fatty acid salt, higher alcohol sulfate ester salt, liquid fatty oil sulfate ester salt, aliphatic amine and aliphatic amide sulfate salt, fatty alcohol phosphate ester salt, dibasic fatty acid A molecular complex of an ester sulfonate, a fatty acid amide sulfonate, and an alkylaryl sulfonate with an aromatic compound having a total of up to three carbocycles or heterocycles A method for controlling a vaporization rate of the aromatic compound by forming a crystal, wherein the vaporization rate is the ionic surface activity. It said method characterized in that it is regulated by the length of the alkyl chain of agents.