JP3899148B2 - Method for producing optically active compound - Google Patents

Description

〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基を；Ｙは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ³−（Ｒ³は置換されていてもよいＣ_1-4アルキル基を示す）で示される基を；ｍは０または１を；ｎは０，１または２を；Ｒ¹およびＲ⁴は同一又は異なって水素原子またはＣ_1-4アルキル基を；Ａは２価のＣ_1-7脂肪族炭化水素基を；環Ｅはさらに１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物を、
一般式（II） 〔ＲｕＸ¹ _p（Ｔ）_qＷ〕Ｚ_r
〔式中、Ｘ¹はハロゲン原子を；Ｔは置換基を有していてもよいベンゼン、またはアセトニトリルを；Ｗは光学活性三級ホスフィンを；Ｚはハロゲン原子、ＣｌＯ₄，ＰＦ₆，ＢＰｈ₄またはＢＦ₄を示し；
Ｔが置換基を有していてもよいベンゼンであるとき、ｐ，ｑおよびｒが１であり；Ｔがアセトニトリルであるとき、ｐが１であるときは、ｑが２、ｒが１であり；ｐが０であるとき、ｑが４、ｒが２である。〕で表される化合物およびプロトン酸の存在下に、還元反応に付すことを特徴とする一般式（III）
【化６】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物の光学活性体の製造法に関する。
【０００５】
一般式（Ｉ）中、Ｒで表される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、脂環族−脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。
該脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜８のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル基等）、およびエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素基（例、アルケニル基、アルキニル基等）が挙げられる。
該脂環族炭化水素基としては、炭素数３〜７のもの、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルキル基等）および１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等）が挙げられる。
【０００６】
該脂環族−脂肪族炭化水素基としては、上記脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル−アルキル基、シクロアルキニル−アルキル基等）のうち、炭素数４〜９のもの、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられる。
該芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７〜１３のもの、例えばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなどが挙げられる。
該芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１４のもの、例えばフェニル、ナフチル（α−ナフチル，β−ナフチル）などが挙げられる。
【０００７】
一般式（Ｉ）中、Ｒで表される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、例えば１個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員複素環基が挙げられ、これらの複素環基は２個以下の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合していてもよい。このような複素環基の具体例としては、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル、１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル、テトラゾ−ル−５−イル、ベンズイミダゾ−ル−２−イル、インド−ル−３−イル、１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジン−２−イル等が挙げられる。これらの中でもオキサゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリルが好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒは好ましくは置換されていてもよい複素環基である。Ｒはさらに好ましくは置換されていてもよいオキサゾリル基である。
【０００８】
一般式（Ｉ）中、Ｒで表される炭化水素基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に置換基を１〜３個有していてもよい。かかる置換基としては、例えば脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。
該脂肪族鎖式炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基などが挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０００９】
該脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシルなどが挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、例えば２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
該アリール基としては炭素数６〜１４のもの、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
【００１０】
該芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが挙げられる。
【００１１】
該非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノなどが挙げられる。
該ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。
該置換されていてもよいアミノ基としては、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数１〜１０のアシルまたは芳香族基によりモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。置換されたアミノ基としては、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等が挙げられる。
【００１２】
該置換されていてもよいアシル基において、アシル基としては、(i)ホルミルの他、(ii)例えば炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニルまたは炭素数６〜１２の芳香族基がカルボニル基と結合したもの（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等）が挙げられる。置換されたアシルとしては、前記アシル基に例えば炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、ハロゲン（例、塩素，フッ素，臭素など）、ニトロ、ヒドロキシル、アミノなどが置換したものが挙げられる。
【００１３】
該置換されていてもよいヒドロキシル基において、置換されたヒドロキシル基としては、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、アリールオキシなどが挙げられる。
アルコキシの好適な例としては、炭素数１〜１０のもの、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
アルケニルオキシの好適な例としては、炭素数２〜１０のもの、例えばアリル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセニルメトキシなどが挙げられる。
アラルキルオキシの好適な例としては、炭素数７〜１０のもの、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。
アシルオキシの好適な例としては、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）などが挙げられる。
アリールオキシの好適な例としては、炭素数６〜１４のもの、例えばフェノキシ、４−クロロフェノキシなどが挙げられる。
【００１４】
該置換されていてもよいチオール基としては、例えばアルキルチオ、アラルキルチオ、アシルチオなどが挙げられる。
アルキルチオの好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられる。
アラルキルチオの好適な例としては、炭素数７〜１０のもの、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが挙げられる。
アシルチオの好適な例としては、炭素数２〜４のアルカノイルチオ、例えばアセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなどが挙げられる。
【００１５】
該エステル化されていてもよいカルボキシル基において、エステル化されたカルボキシル基としては、例えば炭素数２〜５のアルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなど），炭素数８〜１０のアラルキルオキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニルなど），炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル（例えばフェノキシカルボニル，ｐ−トリールオキシカルボニルなど）などが挙げられる。
Ｒで示される炭化水素基上および複素環基上の置換基の中でもフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、Ｃ_1-3アルキルが特に好ましい。
【００１６】
一般式（Ｉ）中、Ｒで表される炭化水素基および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭化水素基，アリール基，芳香族複素環基，非芳香族複素環基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該置換基としては、例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル，ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チエニル，フリル，ピリジル，オキサゾリル，チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル，モルホリノ，ピペリジノ，ピロリジノ，ピペラジノなど）、炭素数７〜９のアラルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノなど）、アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-4）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-4）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ，ナフチルオキシなど）、メルカプト基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数７〜９のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ，ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などが挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｒはさらに好ましくはフェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはＣ_1-3アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいオキサゾリル，チアゾリルまたはトリアゾリル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒは特に好ましくはフェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたはＣ_1-3アルキル基で置換されていてもよいオキサゾリル基である。
【００１７】
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹またはＲ⁴で示されるＣ_1-4アルキル基としては、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec.−ブチル，t.−ブチルが挙げられる。
Ｒ¹としては水素原子が好ましい。Ｒ⁴としては、Ｃ_1-4アルキル基が好ましい。
ｍは０または１を示すが０が好ましい。ｎは０，１または２を示すが０または１が好ましく０が最も好ましい。
Ｙは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ³−を示すが、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ³−が好ましい。Ｒ³で示される置換されていてもよいＣ_1-4アルキル基において、Ｃ_1-4アルキル基としては、前記したＲ¹またはＲ⁴で示されるＣ_1-4アルキル基と同様のものが用いられる。また、その置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），炭素数１〜４のアルコキシ基（例えばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec.−ブトキシ，t.−ブトキシなど），ヒドロキシル基，ニトロ基，炭素数１〜４のアシル基（例えばホルミル，アセチル，プロピオニルなど）などが挙げられる。
【００１８】
Ａで示される２価のＣ_1-7脂肪族炭化水素基は直鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽和不飽和のいずれでもよい。その具体例としては、例えば−CH₂−，−CH(CH₃)−，−(CH₂)₂−，−CH(C₂H₅)−，−(CH₂)₃−，−(CH₂)₄−，−(CH₂)₅−，−(CH₂)₆−，−(CH₂)₇−の飽和のもの、例えば−CH＝CH−，−C(CH₃)＝CH−，−CH＝CH−CH₂−，−C(C₂H₅)＝CH−，−CH₂−CH＝CH−CH₂−，−CH₂−CH₂−CH＝CH−CH₂−，−CH＝CH−CH＝CH−CH₂−，−CH＝CH−CH＝CH−CH＝CH−CH₂−などの不飽和のものが挙げられる。なかでも炭素数１〜４の飽和のものが好ましく、−CH₂−または−(CH₂)₂−がさらに好ましい。Ａは特に好ましくは−(CH₂)₂−である。
【００１９】
一般式（Ｉ）中、環Ｅは置換可能な任意の位置に１ないし２個の置換基を有する。このような置換基としては、アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，ニトロ基および置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。これらは、いずれもＲで示される炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同様のものが用いられる。
環Ｅすなわち部分構造式
【化７】

〔式中、Ｒ²は置換されていてもよいヒドロキシル基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕を示す。
Ｒ²で示される置換されていてもよいヒドロキシル基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，および置換されていてもよいアミノ基としては、いずれもＲで示される炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同様のものが挙げられる。Ｒ²は、好ましくは置換されていてもよいヒドロキシル基またはハロゲン原子である。Ｒ²は、さらに好ましくは置換されていてもよいヒドロキシル基であり、特に好ましくはＣ_1-4アルコキシ基である。
【００２０】
一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記する）の好ましい例としては、例えば、Ｒがフェニル，ナフチル，フリル，チエニルまたはＣ_1-3アルキルで置換されていてもよいオキサゾリル基；ｍが０；ｎが０または１；Ｒ¹が水素原子；環Ｅすなわち部分構造式
【化８】

かつＲ²がＣ_1-4アルコキシ基；Ａが−(CH₂)₂−である化合物が挙げられる。
【００２１】
化合物（Ｉ）の好ましい具体例としては、例えば5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]-2-オキソペンタン酸エチルエステルが挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、EP-A 612743およびEP-A 710659に記載の方法により製造することができる。
【００２２】
本発明の製造法において、化合物（Ｉ）を、化合物（II）およびプロトン酸の存在下に、還元反応に付すことにより、化合物（III）が製造される。
一般式（II）において、Ｗで示される光学活性三級ホスフィンとしては、一般式（IV）
【化９】

〔式中、環Ｇは水素化されていてもよいベンゼン環を、Ｒ⁵，Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって水素原子またはＣ_1-4アルキル基を示す。〕で表される化合物の光学活性体が挙げられる。
Ｒ⁵，Ｒ⁶およびＲ⁷で示されるＣ_1-4アルキル基としては、前記したＲ¹またはＲ⁴で示されるＣ_1-4アルキル基と同様のものが用いられる。
【００２３】
一般式（IV）で表される化合物の具体例としては、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、2,2'-ビス(ジ-（ｐ-トリル）ホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、2,2'-ビス(ジ-（3,5-ジメチルフェニル）ホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-5,5',6,6',7,7',8,8'-オクタヒドロ-1,1'-ビナフチル等が挙げられる。
一般式（IV）で表される化合物は、特に好ましくは環Ｇがベンゼン環であり、Ｒ⁵，Ｒ⁶およびＲ⁷が水素原子である化合物、すなわち2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルである。
光学活性三級ホスフィンには、（Ｒ）および（Ｓ）の光学異性体が存在するが、目的とする化合物の絶対配置により適宜選択することができる。すなわち、（Ｒ）−体の目的化合物を得たい場合には、（Ｒ）の光学活性三級ホスフィンを用い、（Ｓ）−体の目的化合物を得たい場合には、（Ｓ）の光学活性三級ホスフィンを用いればよい。
【００２４】
一般式（II）中、Ｘ¹またはＺで示されるハロゲン原子としては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられ、なかでも塩素が好ましい。
一般式（II）中、Ｔで示される置換基を有していてもよいベンゼンにおける置換基としては、例えばＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_2-5アルコキシカルボニルおよびハロゲン原子が挙げられる。ここにおいて、Ｃ_1-4アルキルとしては、前記したＲ¹またはＲ⁴で示されるＣ_1-4アルキル基と同様のものが用いられる。また、Ｃ_1-4アルコキシおよびハロゲン原子としては、前記したＲ³における置換基と同様のものが用いられる。さらに、Ｃ_2-5アルコキシカルボニルとしては、Ｒの置換基として前述したものと同様のものが用いられる。
Ｔの好適な例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、エチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、ｐ−シメン、クメン、安息香酸メチルエステル、メチル安息香酸メチルエステル、クロロ安息香酸メチルエステル、アニソール、メチルアニソール、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、フルオロベンゼン等が挙げられる。
【００２５】
化合物（II）の好ましい例としては、Ｔがベンゼン；Ｗが一般式（IV）で示され、かつ、環Ｇがベンゼン環であり、Ｒ⁵，Ｒ⁶およびＲ⁷が水素原子；ｐ，ｑおよびｒが１である化合物が挙げられる。
化合物（II）は、特に好ましくはルテニウムクロロベンゼン[2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]クロライドである。
化合物（II）は、例えば特開平2-191289、特開平3-255090、特開平4-139140等に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（II）の使用量は、化合物（Ｉ）に対し、１／２〜１／1000倍モル、好ましくは１／10〜１／500倍モルである。
【００２６】
プロトン酸としては、例えばメタンスルホン酸、(-)-カンファ-10-スルホン酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、(＋)-カンファ-10-スルホン酸、(＋)-3-ブロモカンファ-8-スルホン酸、過塩素酸、ホウフッ化水素酸、リン酸等が挙げられる。プロトン酸は、好ましくは硫酸、過塩素酸である。
プロトン酸の使用量は、化合物（Ｉ）に対し、0.1〜20倍モル、好ましくは0.5〜10倍モルである。
【００２７】
還元反応は、自体公知の方法により、通常５〜120kg／cm²、好ましくは30〜110kg／cm²の水素圧下、有機溶媒中で行われる。
該有機溶媒は、反応を阻害しないものであればよく、具体的には、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等のアルコール類；ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホルム，ジクロロメタン，1,1,2,2-テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；酢酸；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類等が挙げられる。これらの有機溶媒は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。有機溶媒は、好ましくはアルコール類であり、さらに、化合物（Ｉ）におけるＲ⁴と同一のアルキル基を有するアルコール類が好ましい。
有機溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１重量部に対し、通常１〜1000倍容量、好ましくは３〜500倍容量である。
反応温度は、通常０〜150℃、好ましくは５〜120℃、さらに好ましくは10〜80℃である。
反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは１〜50時間、さらに好ましくは５〜20時間である。
このようにして得られる化合物（III）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００２８】
本発明の製造法によれば、血糖および血中脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用なオキサゾリジンジオン誘導体、とりわけ(R)-(＋)-5-[3-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]プロピル]-2,4-オキサゾリジンジオンの原料化合物として用いられる光学活性化合物を実質的に純粋に得ることができる。
【００２９】
【発明の実施の形態】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例中で使用するメタノールおよびエタノールは、それぞれマグネシウムメトキシドまたはマグネシウムエトキシド存在下で、還流後、蒸留し、さらに脱気して用いた。
光学活性体の光学純度は、鏡像体過剰率（％e.e.）で評価した。該鏡像体過剰率は、以下に示す条件下での高速液体クロマトグラフィーを用い、次式により求めた。
鏡像体過剰率（％e.e.）＝１００×［（Ｒ）−（Ｓ）］／［（Ｒ）＋（Ｓ）］
［式中、（Ｒ）および（Ｓ）は、鏡像体の絶対配置、および各鏡像体の高速液体クロマトグラフィーにおける面積を示す］
（高速液体クロマトグラフィー条件）
カラム：CHIRALPAK AD(ダイセル化学工業株式会社製)（粒径：10μm； カラム径：4.6mm； カラム長：250mm）
移動層：n-ヘキサン／2-プロパノール＝80／20（v／v）
流速：0.5ml/min
温度：35℃
検出：UV254nm
【００３０】
【実施例】
実施例１
(R)-5-[4-[2-(2- フリル )-5- メチル -4- オキサゾリルメトキシ ]-3- メトキシフェニル ]-2- ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（以下、化合物Ａと略記する）の製造
アルゴンを充たした100mlシュレンクフラスコに(R)-(＋)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル （(R)-(＋)-BINAP）26mg（0.042mmol）とビス[ルテニウムベンゼンジクロライド] （[Ru(benzene)Cl₂]₂）10mg（0.020mmol）を入れ、エタノール5.0ml、トルエン0.6mlを加えて、50〜55℃で40分間撹拌した。
冷後、得られる反応液をセライトろ過し、ろ液を乾固して、ルテニウムクロロベンゼン[2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]クロライド （[RuCl(benzene)[(R)-BINAP]]Cl）を得た。
このようにして得られた[RuCl(benzene)[(R)-BINAP]]Cl、5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]-2-オキソペンタン酸エチルエステル（以下、化合物Ａ’と略記する）198mg（0.47mmol）およびメタンスルホン酸 46mg（0.48mmol）に、エタノール 70mlを加え、凍結脱気した。得られる溶液を100mlステンレスオートクレーブに仕込み、初期水素圧100kg／cm²、室温で６時間接触還元を行った。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、実質的に純粋な標記化合物 172mg（収率86％）を得た。鏡像体過剰率は、86％e.e.であった。
【００３１】
実施例２
化合物Ａの製造
実施例１と同様にして得られた[RuCl(benzene)[(R)-BINAP]]Cl 36ｍg（0.042mmol）、化合物Ａ’ 174mg（0.41mmol）および(-)-カンファ-10-スルホン酸 94mg（0.41mmol）に、エタノール 70mlを加え、凍結脱気した。
ついで、実施例１と同様にして、実質的に純粋な標記化合物 159mg（収率91％）を得た。鏡像体過剰率は、94％e.e.であった。
【００３２】
実施例３
(R)-5-[4-[2-(2- フリル )-5- メチル -4- オキサゾリルメトキシ ]-3- メトキシフェニル ]-2- ヒドロキシペンタン酸メチルエステルの製造
実施例１と同様にして得られた[RuCl(benzene)[(R)-BINAP]]Cl 35mg（0.04mmol）、5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]-2-オキソペンタン酸メチルエステル 199mg（0.48mmol）および60（w／w）％過塩素酸水溶液 87mg（0.52mmol）に、メタノール 70mlを加え、凍結脱気した。
ついで、実施例１と同様にして、実質的に純粋な標記化合物 159mg（収率80％）を得た。鏡像体過剰率は、93％e.e.であった。
【００３３】
実施例４
(R)-5-[4-[2-(2- フリル )-5- メチル -4- オキサゾリルメトキシ ]-3- メトキシフェニル ]-2- ヒドロキシペンタン酸イソプロピルエステルの製造
実施例１と同様にして得られた[RuCl(benzene)[(R)-BINAP]]Cl 36mg（0.042mmol）、5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]-2-オキソペンタン酸イソプロピルエステル 201mg（0.45mmol）および60（w／w）％過塩素酸水溶液 94mg（0.56mmol）に、エタノール 70mlを加え、凍結脱気した。
ついで、実施例１と同様にして、実質的に純粋な標記化合物 131mg（収率65％）を得た。鏡像体過剰率は、92％e.e.であった。
【００３４】
実施例５
化合物Ａの製造
メタンスルホン酸のかわりに60（w／w）％過塩素酸水溶液 90mg（0.54mmol）を用いる以外は、実施例１と同様にして、実質的に純粋な標記化合物 176mg（収率91％）を得た。鏡像体過剰率は、90％e.e.であった。
実施例６
化合物Ａの製造
メタンスルホン酸のかわりに硫酸 45mg（0.46mmol）を用いる以外は、実施例１と同様にして、実質的に純粋な標記化合物 162mg（収率84％）を得た。鏡像体過剰率は、93％e.e.であった。
【００３５】
実施例７
化合物Ａの製造
メタンスルホン酸のかわりに42（w／w）％ホウフッ化水素酸水溶液 96mg（0.46mmol）を用いる以外は、実施例１と同様にして、実質的に純粋な標記化合物 158mg（収率82％）を得た。鏡像体過剰率は、93%e.e.であった。
実施例８
化合物Ａの製造
メタンスルホン酸のかわりにp-トルエンスルホン酸 74mg（0.39mmol）を用いる以外は、実施例１と同様にして、実質的に純粋な標記化合物 150mg（収率76％）を得た。鏡像体過剰率は、93％e.e.であった。
【００３６】
実施例９
化合物Ａの製造
メタンスルホン酸のかわりに(＋)-3-ブロモカンファ-8-スルホン酸 141mg（0.45mmol）を用いる以外は、実施例１と同様にして、実質的に純粋な標記化合物 176mg（収率89％）を得た。鏡像体過剰率は、90％e.e.であった。
【００３７】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、血糖および血中脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用なオキサゾリジンジオン誘導体の原料化合物として用いられる光学活性化合物を、高収率かつ高純度で得ることができ、工業的な大量生産に有利である。
また、本発明の製造法によれば、光学活性化合物を簡便な操作で、効率よく得ることができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an optically active compound having a blood glucose and blood lipid lowering action and useful as a raw material compound of an oxazolidinedione derivative useful as a therapeutic agent for diabetes.
[0002]
[Prior art]
As an oxazolidinedione derivative having a blood glucose and blood lipid lowering action and useful as a therapeutic agent for diabetes, for example, a compound described in EP-A 710659 is known. Among these compounds, some optically active substances have excellent activity.
In EP-A 710659, as a method for producing an optically active compound used as a raw material compound in producing the optically active substance, for example, asymmetric reduction of ketone to alcohol by baker's yeast, optically active-DIOP / [Rh ( COD) Cl₂]₂, Ph₂SiH₂Asymmetric reduction of ketones to alcohols with chiral catalysts [(Cinchonidine, Pt-Al₂O_Three), (Quinidine, Pt-Al₂O_Three), (Cinchonidine, Pt-Al₂O_Three), (Optically active-BINAP, RuCl₂) And the like] by asymmetric hydrogenation using asymmetric hydrogenation. However, EP-A 710659 only lists general asymmetric reduction methods, and does not describe specific examples or embodiments.
On the other hand, for example, JP-A-64-68387, JP-A-2-191289, etc. describe the use of a ruthenium-phosphine complex as a catalyst in an asymmetric hydrogenation reaction.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In producing optically active compounds that are used as raw materials for oxazolidinedione derivatives useful as antidiabetic agents, there is a need for a production method that is advantageous for industrial mass production, capable of obtaining the target product in high yield and high purity. It has been.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to general formula (I)
[Chemical formula 5]

[Wherein, R represents an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group; Y represents —CO—, —CH (OH) — or —NR;^Three-(R^ThreeIs optionally substituted C_1-4An alkyl group); m is 0 or 1; n is 0, 1 or 2; R¹And R^FourAre the same or different and are a hydrogen atom or C_1-4An alkyl group; A is a divalent C_1-7An aliphatic hydrocarbon group; ring E represents a benzene ring which may further have 1 to 2 substituents; The compound represented by
Formula (II) [RuX¹ _p(T)_qW] Z_r
[Where X¹Is a halogen atom; T is an optionally substituted benzene or acetonitrile; W is an optically active tertiary phosphine; Z is a halogen atom, ClO_Four, PF₆, BPh_FourOr BF_FourIndicates;
When T is an optionally substituted benzene, p, q and r are 1; when T is acetonitrile, when p is 1, q is 2 and r is 1. When q is 0, q is 4 and r is 2. The compound represented by the general formula (III), which is subjected to a reduction reaction in the presence of a compound represented by
[Chemical 6]

[The symbols in the formula are as defined above. ] It is related with the manufacturing method of the optically active body of the compound represented by these.
[0005]
In the general formula (I), the hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group represented by R includes an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, and an alicyclic-aliphatic hydrocarbon group. , An araliphatic hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group.
Examples of the aliphatic hydrocarbon group include those having 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t.-pentyl. , Hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, etc., a saturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms (eg, alkyl group), and ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3- Butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 5- Hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butyn , 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 3-hexynyl, 2,4-hexadiynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl, etc. Examples thereof include 2 to 8 unsaturated aliphatic hydrocarbon groups (eg, alkenyl group, alkynyl group, etc.).
Examples of the alicyclic hydrocarbon group include those having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc., saturated alicyclic hydrocarbon groups having 3 to 7 carbon atoms (eg, cycloalkyl group). And 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, 2,4-cyclo An unsaturated alicyclic hydrocarbon group having 5 to 7 carbon atoms (eg, cycloalkenyl group, cycloalkadienyl group, etc.) such as heptadienyl.
[0006]
Examples of the alicyclic-aliphatic hydrocarbon group include those obtained by bonding the alicyclic hydrocarbon group and the aliphatic hydrocarbon group (eg, cycloalkyl-alkyl group, cycloalkenyl-alkyl group, cycloalkynyl-alkyl). Group) having 4 to 9 carbon atoms, such as cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopentenylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl. , 3-cyclohexenylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl and the like.
Examples of the araliphatic hydrocarbon group include those having 7 to 13 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 1-phenylpropyl, α-naphthylmethyl, α- Examples include naphthylethyl, β-naphthylmethyl, β-naphthylethyl, and the like.
Examples of the aromatic hydrocarbon group include those having 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl and naphthyl (α-naphthyl, β-naphthyl).
[0007]
In the general formula (I), as the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group represented by R, for example, a 5- to 7-membered heterocyclic group containing one sulfur atom, nitrogen atom or oxygen atom, 5- to 6-membered heterocyclic groups containing 2 to 4 nitrogen atoms, 5 to 6-membered heterocyclic groups containing 1 to 2 nitrogen atoms and one sulfur atom or oxygen atom are mentioned. The group may be fused with a 6-membered ring containing up to 2 nitrogen atoms, a benzene ring or a 5-membered ring containing 1 sulfur atom. Specific examples of such heterocyclic groups include, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-4- Yl, tetrazol-5-yl, benzimidazol-2-yl, indol-3-yl, 1H-indazole 3-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-6-yl, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2- And 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl, and the like. Of these, oxazolyl, thiazolyl and triazolyl are preferred.
In the general formula (I), R is preferably an optionally substituted heterocyclic group. R is more preferably an optionally substituted oxazolyl group.
[0008]
In general formula (I), the hydrocarbon group and heterocyclic group represented by R may each have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of the substituent include an aliphatic chain hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group, a non-aromatic heterocyclic group, a halogen atom, and a nitro group. Examples thereof include an amino group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, and an optionally esterified carboxyl group.
Examples of the aliphatic chain hydrocarbon group include linear or branched aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 15 carbon atoms, such as alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms and alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms. And an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms.
Suitable examples of the alkyl group include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t.-pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, Examples include isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, hexyl, pentyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
Preferable examples of the alkenyl group include, for example, vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 3 -Methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl Etc.
Preferable examples of the alkynyl group include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1- Hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like can be mentioned.
[0009]
Examples of the alicyclic hydrocarbon group include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms, such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group.
Preferable examples of the cycloalkyl group include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3. 2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl and the like.
Preferable examples of the cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like.
Preferable examples of the cycloalkadienyl group include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl, and the like.
Examples of the aryl group include those having 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, and the like. Among them, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable.
[0010]
Preferable examples of the aromatic heterocyclic group include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1, 3,4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, Aromatic monocyclic heterocyclic groups such as pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl; such as benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1 , 2-Benzisoxazolyl, benzothia Zolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, Acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thiantenyl, phenatoridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] Pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1, 2,4-triazolo [4,3- b] Aromatic condensed heterocyclic groups such as pyridazinyl.
[0011]
Preferable examples of the non-aromatic heterocyclic group include oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidino, piperidino, morpholino and the like. .
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and fluorine and chlorine are particularly preferable.
The amino group which may be substituted may be mono- or di-substituted by alkyl having 1 to 10 carbons, alkenyl having 2 to 10 carbons, acyl having 1 to 10 carbons or an aromatic group. A good amino group is mentioned. Examples of the substituted amino group include methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, dibutylamino, diallylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, phenylamino, N-methyl-N-phenylamino and the like. Is mentioned.
[0012]
In the optionally substituted acyl group, examples of the acyl group include (i) formyl, (ii) alkyl having 1 to 10 carbons, alkenyl having 2 to 10 carbons, and aromatic having 6 to 12 carbons. A group bonded to a carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl, crotonyl, 2- Cyclohexenecarbonyl, benzoyl, nicotinoyl, etc.). Examples of the substituted acyl include those in which the acyl group is substituted with, for example, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, halogen (eg, chlorine, fluorine, bromine, etc.), nitro, hydroxyl, amino, etc. Is mentioned.
[0013]
In the optionally substituted hydroxyl group, examples of the substituted hydroxyl group include alkoxy, alkenyloxy, aralkyloxy, acyloxy, aryloxy and the like.
Preferable examples of alkoxy include those having 1 to 10 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t.-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy Hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
Preferable examples of alkenyloxy include those having 2 to 10 carbon atoms, such as allyloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy, 2-cyclopentenylmethoxy, 2-cyclohexenylmethoxy and the like. It is done.
Preferable examples of aralkyloxy include those having 7 to 10 carbon atoms such as benzyloxy and phenethyloxy.
Preferable examples of acyloxy include alkanoyloxy having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.) and the like.
Preferable examples of aryloxy include those having 6 to 14 carbon atoms such as phenoxy and 4-chlorophenoxy.
[0014]
Examples of the optionally substituted thiol group include alkylthio, aralkylthio, acylthio and the like.
Preferable examples of alkylthio include alkylthio having 1 to 10 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec.-butylthio, t.-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio. Hexylthio, heptylthio, nonylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like.
Preferable examples of aralkylthio include those having 7 to 10 carbon atoms such as benzylthio and phenethylthio.
Preferable examples of acylthio include alkanoylthio having 2 to 4 carbon atoms such as acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio and the like.
[0015]
In the optionally esterified carboxyl group, examples of the esterified carboxyl group include alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), carbon atoms having 8 to 10 aralkyloxycarbonyl (such as benzyloxycarbonyl), aryloxycarbonyl having 7 to 15 carbon atoms (such as phenoxycarbonyl, p-tolyloxycarbonyl, etc.) and the like.
Among the substituents on the hydrocarbon group and heterocyclic group represented by R, phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, C_1-3Alkyl is particularly preferred.
[0016]
In general formula (I), the substituents on the hydrocarbon group and heterocyclic group represented by R are alicyclic hydrocarbon group, aryl group, aromatic heterocyclic group, and non-aromatic heterocyclic group. In some cases, each of them may further have one or more, preferably 1 to 3 appropriate substituents. Examples of the substituent include alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms. Groups, alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms, aryl groups having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.), aromatic heterocyclic groups (eg, thienyl, furyl, Pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl, morpholino, piperidino, pyrrolidino, piperazino, etc.), C 7-9 aralkyl groups, amino groups, N-mono (C_1-4) Alkylamino group, N, N-di (C_1-4) An alkylamino group, an acylamino group having 2 to 8 carbon atoms (eg, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, etc.), an amidino group, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms, a carbamoyl group, N-mono (C_1-4) Alkylcarbamoyl group, N, N-di (C_1-4) Alkylcarbamoyl group, sulfamoyl group, N-mono (C_1-4) Alkylsulfamoyl group, N, N-di (C_1-4) Alkylsulfamoyl group, carboxyl group, C2-C8 alkoxycarbonyl group, hydroxyl group, C1-C4 alkoxy group, C2-C5 alkenyloxy group, C3-C7 cycloalkyl An oxy group, an aralkyloxy group having 7 to 9 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms (e.g., phenyloxy, naphthyloxy, etc.), a mercapto group, an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, and a carbon number of 7 to 9 Aralkylthio group, arylthio group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.), sulfo group, cyano group, azide group, nitro group, nitroso group, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), etc. It is done.
In general formula (I), R is more preferably phenyl, naphthyl, furyl, thienyl or C_1-3It is an oxazolyl, thiazolyl or triazolyl group which may have 1 to 3 substituents selected from alkyl groups.
In the general formula (I), R is particularly preferably phenyl, naphthyl, furyl, thienyl or C_1-3An oxazolyl group optionally substituted with an alkyl group.
[0017]
In general formula (I), R¹Or R^FourC indicated by_1-4Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, and t.-butyl.
R¹Is preferably a hydrogen atom. R^FourAs C_1-4Alkyl groups are preferred.
m represents 0 or 1, but 0 is preferred. n represents 0, 1 or 2, preferably 0 or 1, and most preferably 0.
Y represents —CO—, —CH (OH) — or —NR.^Three-, But -CH (OH)-or -NR^Three-Is preferred. R^ThreeOptionally substituted C_1-4In the alkyl group, C_1-4As the alkyl group, the aforementioned R¹Or R^FourC indicated by_1-4The same alkyl group is used. Examples of the substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t. -Butoxy, etc.), a hydroxyl group, a nitro group, an acyl group having 1 to 4 carbon atoms (for example, formyl, acetyl, propionyl, etc.).
[0018]
Divalent C represented by A_1-7The aliphatic hydrocarbon group may be linear or branched, and may be either saturated or unsaturated. Specific examples thereof include, for example, -CH₂−, −CH (CH_Three) −, − (CH₂)₂−, −CH (C₂H_Five) −, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four−, − (CH₂)_Five−, − (CH₂)₆−, − (CH₂)₇-Saturated, such as -CH = CH-, -C (CH_Three) = CH-, -CH = CH-CH₂−, −C (C₂H_Five) = CH-, -CH₂-CH = CH-CH₂−, −CH₂−CH₂-CH = CH-CH₂-, -CH = CH-CH = CH-CH₂-, -CH = CH-CH = CH-CH = CH-CH₂-Unsaturated ones. Among them, a saturated one having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and —CH₂-Or- (CH₂)₂-Is more preferable. A is particularly preferably-(CH₂)₂-.
[0019]
In general formula (I), ring E has 1 to 2 substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include an alkyl group, an optionally substituted hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted acyl group, a nitro group, and an optionally substituted amino group. These are the same as those described as substituents for the hydrocarbon group and heterocyclic group represented by R.
Ring E, ie partial structural formula
[Chemical 7]

[In the formula, R²Represents an optionally substituted hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted acyl group, a nitro group or an optionally substituted amino group. ] Is shown.
R²As the optionally substituted hydroxyl group, halogen atom, optionally substituted acyl group, and optionally substituted amino group, all of the hydrocarbon group and heterocyclic group represented by R The thing similar to what was described as a substituent is mentioned. R²Is preferably an optionally substituted hydroxyl group or halogen atom. R²Is more preferably an optionally substituted hydroxyl group, particularly preferably C_1-4An alkoxy group;
[0020]
Preferable examples of the compound represented by the general formula (I) (hereinafter abbreviated as compound (I)) include, for example, R is phenyl, naphthyl, furyl, thienyl or C_1-3An oxazolyl group optionally substituted with alkyl; m is 0; n is 0 or 1; R¹Is a hydrogen atom; ring E, ie, partial structural formula
[Chemical 8]

And R²Is C_1-4An alkoxy group; A is — (CH₂)₂The compound which is-is mentioned.
[0021]
Preferable specific examples of compound (I) include, for example, ethyl 5- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-methoxyphenyl] -2-oxopentanoate Examples include esters.
The compound represented by the general formula (I) can be produced by the method described in EP-A 612743 and EP-A 710659.
[0022]
In the production method of the present invention, compound (III) is produced by subjecting compound (I) to a reduction reaction in the presence of compound (II) and a protonic acid.
In the general formula (II), as the optically active tertiary phosphine represented by W, the general formula (IV)
[Chemical 9]

[Wherein ring G represents an optionally hydrogenated benzene ring, R^Five, R⁶And R⁷Are the same or different and are hydrogen atoms or C_1-4An alkyl group is shown. ] The optically active substance of the compound represented by these is mentioned.
R^Five, R⁶And R⁷C indicated by_1-4As the alkyl group, the aforementioned R¹Or R^FourC indicated by_1-4The same alkyl group is used.
[0023]
Specific examples of the compound represented by the general formula (IV) include 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2,2′-bis (di- (p-tolyl) phosphino. ) -1,1'-binaphthyl, 2,2'-bis (di- (3,5-dimethylphenyl) phosphino) -1,1'-binaphthyl, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -5, 5 ′, 6,6 ′, 7,7 ′, 8,8′-octahydro-1,1′-binaphthyl and the like.
In the compound represented by the general formula (IV), the ring G is particularly preferably a benzene ring, and R^Five, R⁶And R⁷Is a hydrogen atom, that is, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl.
The optically active tertiary phosphine has optical isomers (R) and (S), which can be appropriately selected depending on the absolute configuration of the target compound. That is, when it is desired to obtain the (R) -form target compound, the (R) optically active tertiary phosphine is used, and when it is desired to obtain the (S) -form target compound, the (S) optical activity is obtained. A tertiary phosphine may be used.
[0024]
In general formula (II), X¹Alternatively, examples of the halogen atom represented by Z include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and chlorine is preferable.
In the general formula (II), examples of the substituent in benzene that may have a substituent represented by T include C_1-4Alkyl, C_1-4Alkoxy, C_2-5Examples include alkoxycarbonyl and halogen atoms. Where C_1-4As alkyl, the above-mentioned R¹Or R^FourC indicated by_1-4The same alkyl group is used. C_1-4Examples of the alkoxy and halogen atoms include R described above.^ThreeThe same substituents as in are used. In addition, C_2-5As alkoxycarbonyl, the same as those described above as the substituent for R can be used.
Preferable examples of T include benzene, toluene, xylene, trimethylbenzene, hexamethylbenzene, ethylbenzene, t-butylbenzene, p-cymene, cumene, benzoic acid methyl ester, methylbenzoic acid methyl ester, chlorobenzoic acid methyl ester. , Anisole, methylanisole, chlorobenzene, dichlorobenzene, trichlorobenzene, bromobenzene, fluorobenzene and the like.
[0025]
Preferred examples of the compound (II) include: T is benzene; W is represented by the general formula (IV), and the ring G is a benzene ring;^Five, R⁶And R⁷Is a hydrogen atom; and a compound in which p, q and r are 1.
Compound (II) is particularly preferably ruthenium chlorobenzene [2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl] chloride.
Compound (II) can be produced, for example, by the method described in JP-A-2-91289, JP-A-3-255090, JP-A-4-139140 or the like, or a method analogous thereto.
The amount of compound (II) to be used is 1/2 to 1/1000 times mol, preferably 1/10 to 1/500 times mol, of compound (I).
[0026]
Examples of the protonic acid include methanesulfonic acid, (−)-camphor-10-sulfonic acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, (+)-camphor-10-sulfonic acid, (+)-3-bromocamphor-8. -Sulphonic acid, perchloric acid, borohydrofluoric acid, phosphoric acid and the like. The protic acid is preferably sulfuric acid or perchloric acid.
The amount of the protonic acid used is 0.1 to 20 times mol, preferably 0.5 to 10 times mol, of the compound (I).
[0027]
The reduction reaction is usually 5 to 120 kg / cm by a method known per se.², Preferably 30-110kg / cm²The reaction is carried out in an organic solvent under hydrogen pressure.
The organic solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Specifically, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; diethyl ether and diisopropyl ether Ethers such as chloroform, dichloromethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane; Esters such as ethyl acetate; Acetic acid; Amides such as N, N-dimethylformamide Etc. These organic solvents may be used as a mixture of two or more thereof in an appropriate ratio. The organic solvent is preferably an alcohol, and further R in Compound (I)^FourAlcohols having the same alkyl group as are preferred.
The usage-amount of an organic solvent is 1-1000 times capacity normally with respect to 1 weight part of compounds (I), Preferably it is 3-500 times capacity.
The reaction temperature is generally 0 to 150 ° C, preferably 5 to 120 ° C, more preferably 10 to 80 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 50 hours, more preferably 5 to 20 hours.
The compound (III) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
[0028]
According to the production method of the present invention, an oxazolidinedione derivative having a blood glucose and blood lipid lowering action and useful as a therapeutic agent for diabetes, especially (R)-(+)-5- [3- [4- [2- [2- It is possible to obtain substantially pure an optically active compound used as a raw material compound of (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-methoxyphenyl] propyl] -2,4-oxazolidinedione. it can.
[0029]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples, and may be changed without departing from the scope of the present invention.
Methanol and ethanol used in the examples were used after refluxing and further degassing in the presence of magnesium methoxide or magnesium ethoxide, respectively.
The optical purity of the optically active substance was evaluated by enantiomeric excess (% e.e.). The enantiomer excess was determined by the following formula using high performance liquid chromatography under the following conditions.
Enantiomeric excess (% e.e.) = 100 × [(R) − (S)] / [(R) + (S)]
[Wherein (R) and (S) represent the absolute configuration of the enantiomer and the area of each enantiomer in high performance liquid chromatography]
(High performance liquid chromatography conditions)
Column: CHIRALPAK AD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) (particle size: 10 μm; column diameter: 4.6 mm; column length: 250 mm)
Moving layer: n-hexane / 2-propanol = 80/20 (v / v)
Flow rate: 0.5ml / min
Temperature: 35 ° C
Detection: UV254nm
[0030]
【Example】
Example 1
(R) -5- [4- [2- (2- Frills )-Five- Methyl -Four- Oxazolylmethoxy ] -3- Methoxyphenyl ] -2- Production of hydroxypentanoic acid ethyl ester (hereinafter abbreviated as Compound A)
In a 100 ml Schlenk flask filled with argon, (R)-(+)-2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl ((R)-(+)-BINAP) 26 mg (0.042 mmol) And bis [ruthenium benzene dichloride] ([Ru (benzene) Cl₂]₂) 10 mg (0.020 mmol) was added, ethanol 5.0 ml and toluene 0.6 ml were added, and the mixture was stirred at 50 to 55 ° C. for 40 minutes.
After cooling, the resulting reaction solution is filtered through Celite, and the filtrate is dried to dryness. Then, ruthenium chlorobenzene [2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl] chloride ([RuCl (benzene) [( R) -BINAP]] Cl).
The thus obtained [RuCl (benzene) [(R) -BINAP]] Cl, 5- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3- 70 ml of ethanol was added to 198 mg (0.47 mmol) of methoxyphenyl] -2-oxopentanoic acid ethyl ester (hereinafter abbreviated as Compound A ′) and 46 mg (0.48 mmol) of methanesulfonic acid, followed by freeze degassing. The resulting solution is charged into a 100 ml stainless steel autoclave and the initial hydrogen pressure is 100 kg / cm²The catalytic reduction was performed at room temperature for 6 hours. The reaction solution was analyzed by HPLC, whereby 172 mg (yield 86%) of the substantially pure title compound was obtained. The enantiomeric excess was 86% e.e.
[0031]
Example 2
Production of Compound A
36 mg (0.042 mmol) of [RuCl (benzene) [(R) -BINAP]] Cl, 174 mg (0.41 mmol) of compound A ′ and 94 mg of (−)-camphor-10-sulfonic acid obtained in the same manner as in Example 1. (0.41 mmol) was added with 70 ml of ethanol and freeze degassed.
Then, in the same manner as in Example 1, 159 mg (yield 91%) of the substantially pure title compound was obtained. The enantiomeric excess was 94% e.e.
[0032]
Example 3
(R) -5- [4- [2- (2- Frills )-Five- Methyl -Four- Oxazolylmethoxy ] -3- Methoxyphenyl ] -2- Production of hydroxypentanoic acid methyl ester
[RuCl (benzene) [(R) -BINAP]] Cl 35 mg (0.04 mmol), 5- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-] obtained in the same manner as in Example 1. Oxazolylmethoxy] -3-methoxyphenyl] -2-oxopentanoic acid methyl ester 199 mg (0.48 mmol) and 60 (w / w)% perchloric acid aqueous solution 87 mg (0.52 mmol) were added with 70 ml of methanol and freeze-dehydrated. I worried.
Then, in the same manner as in Example 1, 159 mg (yield 80%) of the substantially pure title compound was obtained. The enantiomeric excess was 93% e.e.
[0033]
Example 4
(R) -5- [4- [2- (2- Frills )-Five- Methyl -Four- Oxazolylmethoxy ] -3- Methoxyphenyl ] -2- Production of hydroxypentanoic acid isopropyl ester
[RuCl (benzene) [(R) -BINAP]] Cl 36 mg (0.042 mmol), 5- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-] obtained in the same manner as in Example 1. Oxazolylmethoxy] -3-methoxyphenyl] -2-oxopentanoic acid isopropyl ester 201 mg (0.45 mmol) and 60 (w / w)% perchloric acid aqueous solution 94 mg (0.56 mmol) were added with 70 ml of ethanol and freeze-dehydrated. I worried.
Subsequently, 131 mg (yield 65%) of the substantially pure title compound was obtained in the same manner as in Example 1. The enantiomeric excess was 92% e.e.
[0034]
Example 5
Production of Compound A
In the same manner as in Example 1 except that 90 mg (0.54 mmol) of a 60 (w / w)% perchloric acid aqueous solution was used instead of methanesulfonic acid, 176 mg (91% yield) of the substantially pure title compound was obtained. Obtained. The enantiomeric excess was 90% e.e.
Example 6
Production of Compound A
162 mg (84% yield) of substantially pure title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 45 mg (0.46 mmol) of sulfuric acid was used instead of methanesulfonic acid. The enantiomeric excess was 93% e.e.
[0035]
Example 7
Production of Compound A
158 mg of substantially pure title compound (yield 82%) in the same manner as in Example 1 except that 96 mg (0.46 mmol) of 42 (w / w)% aqueous solution of borohydrofluoric acid was used instead of methanesulfonic acid Got. The enantiomeric excess was 93% e.e.
Example 8
Production of Compound A
150 mg (76% yield) of substantially pure title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 74 mg (0.39 mmol) of p-toluenesulfonic acid was used instead of methanesulfonic acid. The enantiomeric excess was 93% e.e.
[0036]
Example 9
Production of Compound A
Except for using 141 mg (0.45 mmol) of (+)-3-bromocamphor-8-sulfonic acid instead of methanesulfonic acid, 176 mg (89% yield) of substantially pure title compound was obtained in the same manner as in Example 1. ) The enantiomeric excess was 90% e.e.
[0037]
【The invention's effect】
According to the production method of the present invention, an optically active compound used as a raw material compound of an oxazolidinedione derivative having a blood glucose and blood lipid lowering action and useful as a therapeutic agent for diabetes can be obtained with high yield and high purity. This is advantageous for industrial mass production.
Moreover, according to the manufacturing method of this invention, an optically active compound can be obtained efficiently by simple operation.

Claims (11)

Formula (I)

[Wherein R represents an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group; Y represents —CO—, —CH (OH) — or —NR ³ — (R ³ represents an optionally substituted C ₁ a group represented _-4 an alkyl group); m is 0 or 1; n is 0, 1 or 2; ^{R 1} and ^{R 4} are the same or different and represent a hydrogen atom or a _{C 1-4} alkyl group; A represents a divalent C _1-7 aliphatic hydrocarbon group; ring E represents a benzene ring which may further have 1 to 2 substituents. The compound represented by
General formula (II) [RuX ¹ _p (T) _q W] Z _r
[Wherein, X ¹ represents a halogen atom; T represents an optionally substituted benzene or acetonitrile; and W represents a general formula.

[Wherein, ring G represents an optionally hydrogenated benzene ring, and R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group. An optically active tertiary phosphine that is an optically active substance of the compound represented by the formula :; Z represents a halogen atom, ClO ₄ , PF ₆ , BPh ₄ or BF ₄ ;
When T is an optionally substituted benzene, p, q and r are 1; when T is acetonitrile, when p is 1, q is 2 and r is 1. When q is 0, q is 4 and r is 2. Wherein the compound is subjected to a reduction reaction in the presence of a compound represented by formula (II) and a protonic acid

[The symbols in the formula are as defined above. ] The manufacturing method of the optically active substance of the compound represented by these.   The production method according to claim 1, wherein R is an optionally substituted heterocyclic group. The process according to claim 2, wherein R is phenyl, naphthyl, furyl, thienyl or an oxazolyl group optionally substituted by a _C1-3 alkyl group. Partial structural formula

[In the formula, R ² is an optionally substituted hydroxyl group, a halogen atom, but it may also be substituted acyl group, a nitro group or an optionally substituted amino group. The process according to claim 1, wherein The process according to claim 4, wherein R ² is an optionally substituted hydroxyl group. The process according to claim 5, wherein R ² is a C _1-4 alkoxy group.   The process according to claim 1, wherein m is 0. The process according to claim ¹ , wherein R ¹ is a hydrogen atom.   The compound represented by the general formula (I) is 5- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-methoxyphenyl] -2-oxopentanoic acid ethyl ester. The method according to claim 1, wherein Ring G is a benzene ^ring, R 5, ^{R 6} and ^{R 7} The process of Claim 1 which is a hydrogen atom. The process according to claim 1, wherein T is benzene optionally having a substituent selected from C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _2-5 alkoxycarbonyl, and a halogen atom.