JP3897063B2 - 判別支援方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、臨床データに基づいて疾病等の診断支援を行う診断支援方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトの組織及び組織液中には多数の糖蛋白質、糖脂質があって、それらに含まれる糖鎖が何十種類も存在する。例えば、血清中の糖蛋白質には、約４０種類のＮ結合型糖鎖が含まれている（Nakagawa, H., et al.,(1995) Anal. Biochem., 226, 130-138.）。また、血清の免疫グロブリンＧの中性糖鎖は多種類あることが知られている（Mizuochi, T., et al.,(1982) J. Immunol.,129, 2016.）。これらの糖鎖の含有量を測定する方法としては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いる方法、レクチンや抗体などを用いる方法、免疫電気泳動を用いる方法等がある。
【０００３】
現在、様々な疾患で、組織及び組織液中の糖蛋白質、糖脂質に含まれる複数の糖鎖構造が変化していることが知られている。例えば、リウマチでは、血清中の免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の１６種類の糖鎖構造のうち数種類の糖鎖濃度が変化していることが知られ（Thomas W. Rademacher, et al.,(1988) Springer Semin. Immunopathol.,10, 231-249.）、また、肝細胞癌では血清中のトランスフェリンに含まれる糖鎖構造が変化していることが分かっている（Yamashita, K., et al.,(1989) J.Biol. Chem., 264, 2415-2423.）。実際に癌で、細胞表層の糖鎖構造が変化し、その糖鎖を抗原とするモノクローナル抗体が腫瘍マーカーとして既に利用されている。膵癌では、糖鎖抗原が８０％という高い陽性率で腫瘍マーカーになっている（梅山ら：膵臓, 3, 22-33, 1988）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
現在のところ、糖鎖を抗原とするモノクローナル抗体を用いた単一の糖鎖含有量の測定値が腫瘍マーカーとして実用化されているだけで、例えばＨＰＬＣによる検出法など他の測定法を用いた複数の糖鎖含有量の測定値による疾患診断支援は実用化されていない。
【０００５】
糖鎖含有量を疾患診断に利用するためには、患者と健常者の組織及び組織液中の糖蛋白質、糖脂質の糖鎖含有量を測定し、健常者と患者の糖鎖含有量の比較を行う必要がある。通常、この比較は、カットオフ値の設定をして患者の陽性率を計算する統計学的な手法によって行われている。
【０００６】
この統計学的手法では、糖鎖含有量を糖鎖の種類毎に１種類ずつ全て解析し、それぞれを健常者と患者で比較するか、バイセクト−Ｎ−アセチルグルコサミンを持つ糖鎖と持たない糖鎖等の何種類かの糖鎖の含有量を組み合わせて健常者と患者を比較する。また、生体内の糖鎖には、その含有量に年齢による差異や性差があるものも存在するため、それらも考慮に入れて総合的に患者と健常者との比較を行い、疾患診断に利用しなければならない。しかし、現在の統計学的手法では、糖鎖の種類が多いため糖鎖の種類の組み合わせやカットオフ値の設定などの操作が煩雑である上に、年齢や性別等も考慮して充分な解析を行うことは困難である。
【０００７】
このように、糖鎖が疾患等と相関を有することは明らかであるが、現在用いられている統計学的手法では、組織及び組織液中の糖蛋白質、糖脂質に含まれる複数の糖鎖含有量の総合的な解析が困難であるという問題がある。
【０００８】
本発明は、このような現状に鑑みてなされたもので、組織及び組織液中の糖蛋白質や糖脂質に含まれる複数の糖鎖含有量を用いて精度の高い疾患その他の診断を行うことのできる方法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明においては、生体より採取した複数の糖鎖の濃度に相関するデータをニューラルネットワークで処理して診断に有用な情報を得ることで前記目的を達成する。
【００１０】
糖鎖の濃度に相関するデータとは、例えば糖鎖の濃度あるいは濃度比、ＨＰＬＣによって検出されたピークの面積あるいは面積比、レクチンや抗体により検出した凝集、発色や発光等の強度、免疫電気泳動で検出した染色濃度等、糖鎖の濃度に直接的あるいは間接的に関連するデータのことを意味する。
【００１１】
ニューラルネットワークには、糖鎖の濃度に相関するデータとともに診断に必要なそれ以外の年齢、性別、白血球数（ＷＢＣ）、ＩｇＧ濃度等の臨床データを適宜選択して同時に入力するようにしてもよい。
【００１２】
糖鎖の濃度に相関するデータに欠落データあるいは飛び離れ値（他の値に比べて極端に大きな値や小さな値のデータ）がある場合、それらのデータには各々専用の値を割り当ててニューラルネットワークに入力するのが好ましい。例えば、糖鎖の濃度に相関するデータは、ａ及びｂを０＜ａ＜ｂ＜１を満たす数とするとき、欠落データを０、飛び離れ値を１とし、その他のデータはａとｂの間に分布するように正規化して前記ニューラルネットワークに入力する。ａ，ｂの値の一例を示すと、ａ＝０.１、ｂ＝０.９である。
【００１３】
糖鎖の濃度に相関するデータをＩｇＧから得た糖鎖データとすると、ＩｇＡ腎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肝疾患、またはアトピー性皮膚炎の診断に有用な情報を得ることができる。
【００１４】
ニューラルネットワークは、高速な並列演算能力と学習機能を兼ね備え、多数の情報の解析に威力を発揮する。ニューラルネットワークとしては、例えば階層型ネットワークや相互結合型ネットワーク等を適宜採用することができ、その学習法としては、教師パターンとして与えられた出力パターンと実際の出力層のニューロンの出力値との誤差を逐次減少させるように結合荷重の変更を行い最適な結合荷重を決定する周知の誤差逆伝搬学習法等を採用することができる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
〔実施の形態１〕ＩｇＡ腎症の診断支援
複数のＩｇＧ中性糖鎖のデータを用いてＩｇＡ腎症の識別試験を行った。ＩｇＧ中性糖鎖構造は、年齢（Raj. Parekh, et al.,(1988) Brief Definitive Report, 167, 1731-1736.）、性別（N. Tsuchiya, et al.,(1993) J.Immun.,151, 1137-1146.）によって変化することが知られているので、入力パターンとして年齢、性別、ＩｇＧ濃度及びＩｇＧ中性糖鎖のピーク面積比（百分率）のデータを用いた。識別試験用のデータには、確定診断のついているＩｇＡ腎症患者１９例と健常者３０例のものを用いた。
【００１６】
ＩｇＧ中性糖鎖は、次のようにして分析した。まず、血清からプロテインＧを用いてＩｇＧを調製した。調製したＩｇＧから酵素消化により糖鎖を切り出すと同時に酵素消化により全糖鎖を中性糖鎖とした。切り出した中性糖鎖を蛍光標識化し、オクタデシルシリル（octadecylsilyl、以下ＯＤＳと記す）カラム（Nakanopak ODS-A:（株）アジノキ製）を用いたＨＰＬＣにより１２種類の中性糖鎖を分析した。ＯＤＳカラムによる分析結果と各ピークＡ〜Ｐの糖鎖構造を図１に示す。
【００１７】
ピーク面積比（百分率）を求める際、ピークＤは検体によってＩｇＡ腎症患者、健常者にかかわらずＩｇＧ以外の血清糖タンパク質由来の糖鎖が混入することがあるため、入力データからは除外した。また、ピークＮとピークＯは本来２つのピークに分離するが、カラムにより１つのピークとして検出されることがあるため、あらかじめＮ＋Ｏの１つのピークとして計算した。ピークＤ以外の検出できた糖鎖ピーク１１種類全ての面積に対して各ピーク面積の百分率を求めた。
【００１８】
最初に、比較のために、前記のようにして求めたＩｇＧの中性糖鎖ピーク面積比を用いて、従来の統計学的 Mann-Whitney の有意差検定法によりＩｇＡ腎症の識別を行うことを検討した。その結果、図２に示す糖鎖ピークＦとＧの比率にのみ危険率５％以下で有意差が認められた。このとき、カットオフ値を平均値±（２×標準偏差）に設定した場合のＩｇＡ腎症患者と健常者との認識率は６５.３％、特異度は１００％、感度は１０.５％であった。ただし、認識率、特異度及び感度は、患者検体数をＮＰ、健常者検体数をＮＨ、患者を患者として識別した検体数をｎｐ、健常者を健常者として識別した検体数をｎｈとするとき、それぞれ次式で定義される。
【００１９】
認識率＝（ｎｐ＋ｎｈ）／（ＮＰ＋ＮＨ）
感度 ＝ｎｐ／ＮＰ
特異度＝ｎｈ／ＮＨ
【００２０】
次に、ニューラルネットワークを用いる本発明の方法について説明する。ここでは、図１に示すピークＤ以外の検出できた糖鎖ピーク１１種類全ての面積に対して各ピーク面積の百分率を求め、入力データとした。検出できたピークを全て入力パターンとして用いることにしたのは、以下の理由による。今まで、疾患によって変化すると言われている糖鎖構造は、顕著な濃度の変化や、統計上の単純な糖鎖の組み合わせによる統計値の変化によってしかとらえられていない。しかし、生体内に多くの種類の糖鎖が存在するということを考えると、今までに行われた解析では糖鎖がもつ情報を十分に引き出せていない可能性が残されるため、ニューラルネットワークによる複雑なパターン解析で全ての糖鎖についての解析を行うことにしたものである。
【００２１】
また、前記１１種類の糖鎖ピークからさらに図１に示す糖鎖ピークのうちＡ，Ｂ，Ｃ，ＵＮの４種類のデータを除いて、残り７種類に対して各糖鎖ピーク面積の百分率を求め、入力データとして用いることができる。ＯＤＳカラムを用いたＨＰＬＣにより糖鎖ピークＡ，Ｂ，Ｃ，ＵＮが検出される溶出位置には、糖鎖の蛍光標識化の際に生じる反応副成物が重なって検出されるため、糖鎖ピークＡ，Ｂ，Ｃ，ＵＮを除外するとデータの反応条件によるばらつきを抑えることができる。
【００２２】
このような７種類のＩｇＧ中性糖鎖のピーク面積比を入力データとして用い、複数疾患から単一疾患の識別試験を行ったとき、感度、認識率がわずかに向上した。
ニューラルネットワークとしては、図３に示すような３層の階層型ネットワークを採用した。
【００２３】
ここでは、入力パターンとして、年齢、性別、ＩｇＧ濃度及び前記１１種類のＩｇＧ中性糖鎖のピーク面積比（百分率）のデータ、すなわち全部で１４項目のデータを用いて２種類の出力、すなわちＩｇＡ腎症であるか否かを識別するので、入力層のニューロン数は１４個、出力層のニューロン数は２個とした。出力層の２個のニューロンは出力値０（健常者である）及び１（ＩｇＡ腎症である）に対応している。この例で出力層のニューロン数を２個としたのは単に識別の有意性を明らかにするためであり、出力層のニューロン数は１個であってもよいし、３個以上としてＩｇＡ腎症である可能性の確率あるいは危険率を表示するようにしてもよい。
【００２４】
中間層のニューロン数は、少なすぎると入力パターンの複雑な組み合わせが出力層に伝わらず学習が収束しないし、また逆に多すぎても学習回数が多くなり時間がかかって煩雑になる。そのため、中間層のニューロン数は、実験的に最適数を決めた。ここでは、中間層のニューロン数を１から３０まで変化させて誤差逆伝搬法により学習させ、識別実験を行った中で最も成績が良かった場合の中間層のニューロン数、４個を採用した。
【００２５】
ニューラルネットワークの学習は、前述の確定診断のついている健常者３０例のデータとＩｇＡ腎症患者１９例のデータから１１例をランダムに取り出して３０例としたＩｇＡ腎症患者３０例、合計６０例のデータを用い、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。まず、年齢、ＩｇＧ濃度、上記分析法によるＩｇＧ中性糖鎖１１種類の各ピーク面積比の各々を次の（数１）により正規化した。ただし、欠落データに対してはａ＝０として入力することで欠落情報に対処可能なニューラルネットワークとし、また他の値に比べて極端に大きなデータや小さなデータ（飛び離れ値）に対してはａ＝１とした。性別に関しては男性を０.１、女性を０.９として数値化した。飛び離れ値は、例えばスミルノフの棄却検定により棄却できる値とする（市原清志「バイオサイエンスの統計学」南江堂出版（１９９０年）第２８４〜２８５頁）か、あるいは経験的に任意な値に決定してもよい。ここでは、スミルノフの棄却検定により棄却できる値は全てａ＝１とし、棄却できない値は（数１）により正規化し、０.１〜０.９の間に数値化して入力した。
【００２６】
【数１】
ａ＝｛（ａ0−ａmin）／（ａmax−ａmin）｝×０.８＋０.１
ａ：正規化後のデータ
ａ0：正規化前のデータ
ａmax：最大値
ａmin：最小値
【００２７】
入力値は、それぞれ結合荷重を乗ぜられて中間層に伝わり、結合荷重が乗ぜられた各入力値は加算され、応答関数による変形を受けて出力される。中間層からの出力に、また結合荷重が乗ぜられて出力層において加算され、応答関数による変形を受けて出力される。応答関数としてはシグモイド関数を用いた。誤差逆伝搬学習法により、与えられた教師パターンと実際の出力層の値との誤差を逐次減少させるように結合荷重の変更を行うことを全ての教師パターンに対して繰り返すことにより、結合荷重を最適な値に変化させる。
【００２８】
前記したＩｇＡ腎症患者と健常者各３０例（合計６０例）のデータを用い、リーブ・ワン・アウト（leave one out）法、すなわち５９例のデータで学習終了したニューラルネットワークを用いて残りの１例について識別を行う事を全６０例のデータについて各々繰り返し行う方法でＩｇＡ腎症患者の認識率及び感度を調べたところ、認識率が９３.３％、感度が９６.７％と比較例で説明した従来の統計学的手法に比べていずれも飛躍的に向上した。
【００２９】
次に、各糖鎖データがどのようにＩｇＡ腎症の識別に貢献しているかを次のようにして見出した。図４に示すように、１１種類のＩｇＧ中性糖鎖ピーク面積比のうち任意の１つ（図４の例ではピークＰ）の入力層と中間層との結合を遮断したときの認識率の変化を１１種類の全ての糖鎖について調べた。糖鎖ピーク面積比のデータの入力層と中間層とを全て結合した場合の認識率をｘ0、ある１種類の糖鎖ピーク面積比のデータの入力層と中間層との結合を遮断したときの認識率をｘとするとき、その入力層と中間層との結合を遮断した糖鎖の認識率に対する貢献度ｙを次の（数２）で定義する。
【００３０】
【数２】
ｙ＝（ｘ0−ｘ）／ｘ0
【００３１】
特異度及び感度に関しても同様にして貢献度を定義する。
図５は、ＩｇＡ腎症患者の識別における各糖鎖データの貢献度を認識率、特異度、感度の各々に対してグラフ化して示したものである。大きな貢献度を示している糖鎖ほどニューラルネットワークによるＩｇＡ腎症の識別に対して有用であることを意味している。この場合、図５から糖鎖ピークＰ以外の全ての糖鎖データは、ＩｇＡ腎症の識別に関して効果的に作用しており、これらの糖鎖データの複合的な組み合わせによりニューラルネットワークが識別を行い、認識率を向上させていることが分かる。
【００３２】
従来の統計学的手法による識別結果、全てのニューロンを結合させたニューラルネットワークによる識別結果を表１にまとめて示す。
【００３３】
【表１】
【００３４】
このように、ＩｇＧ中性糖鎖ピーク面積比データを解析する手段としてニューラルネットワークを用いることにより、従来の統計学的手法では充分に行うことが出来なかった多種類の糖鎖情報を組み合わせた解析を自動的に行うことができ、しかもその解析による疾患と非疾患との認識率の向上を図ることが出来る。
【００３５】
ここではＯＤＳカラムを用いたＨＰＬＣにより糖鎖を分析し、各ピーク面積比のデータを入力パターンとして採用する例を説明したが、糖鎖の検出は他のカラム（ゲル濾過、アフィニティーカラムなど）を用いたり、レクチンや抗体を用いる方法、免疫電気泳動法などによってもよいし、これらの方法で測定した糖鎖の濃度などのデータを入力パターンとして用いてもよい。
【００３６】
〔実施の形態２〕慢性関節リウマチの診断支援
年齢、性別、ＩｇＧ濃度、ＷＢＣ（白血球）数、ＯＤＳカラムを用いたＨＰＬＣで分析したＩｇＧ中性糖鎖のピーク面積比（百分率）のデータを入力パターンとして用いて、慢性関節リウマチの識別試験を行った。識別試験用のデータとしては、確定診断のついているリウマチ患者５９例と健常者２７８例のものを用いた。
【００３７】
ＩｇＧ中性糖鎖の分析は実施の形態１と同様に行った。ＯＤＳカラムによる分析結果と各ピークＡ〜Ｐの糖鎖構造を図６に示す。
最初に、比較のために、ＩｇＧの中性糖鎖ピーク面積比を用いて、従来の統計学的 Mann-Whitney の有意差検定法により慢性関節リウマチの識別を行うことを検討した。その結果、図７に示すように、危険率０.１％以下で有意差が認められた糖鎖ピークＨとＰの比率で、カットオフ値を平均値±（２×標準偏差）に設定した場合のリウマチ患者と健常者の認識率は９１.４％、特異度は９６.８％、感度は６６.１％であった。
【００３８】
次に、ニューラルネットワークを用いる識別方法について説明する。ニューラルネットワークは、図８に示すように、実施の形態１と同様なシグモイド関数を用いる３層の階層型ネットワークとした。１５項目の糖鎖及び臨床上の情報に基づいてリウマチであるか否かを識別するので、入力層のニューロン数は１５個、出力層は２個とした。出力層の２個のニューロンは出力値０（健常である）、１（リウマチである) に対応している。中間層のニューロン数は実験により最適数を決めた。ここでは、中間層のニューロン数を１〜３０まで変化させて誤差逆伝搬法により学習させ、最も効率よく学習を行えた場合の中間層のニューロン数を採用した。この場合は１６個とした。
【００３９】
ニューラルネットワークの学習は、前述の確定診断のついている慢性関節リウマチ患者と健常者各５０例のデータを用い、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。今回は、実用上の制限がある場合を想定し、設定した誤差率に最短時間に到達したネットワークを用いた。まず、年齢、ＩｇＧ濃度、ＷＢＣ数、上記分析法によるＩｇＧ中性糖鎖１１種類の糖鎖ピーク面積比の各々に実施の形態１と同様に前記（数１）による正規化処理を施し、入力パターンとした。ただし、欠落データに対してはａ＝０として欠落情報に対処可能なネットワークとし、また他の値に比べて極端に大きなデータや小さなデータ（飛び離れ値）に対してはａ＝１とした。性別に関しては男性を０.１、女性を０.９として数値化した。
【００４０】
前記した慢性関節リウマチ患者と健常者各５０例（合計１００例）のデータを用い、リーブ・ワン・アウト（leave one out）法、すなわち９９例のデータで学習終了したニューラルネットワークを用いて残りの１例について識別を行う事を全１００例のデータについて各々繰り返し行う方法で慢性関節リウマチ患者の認識率を調べたところ、認識率９６.０％、特異度９６.０％、感度９６.０％となり感度が向上した。
【００４１】
次に、実施の形態１と同様にして慢性関節リウマチの識別に各糖鎖データがどのように貢献しているかを見出した。図９は、図５と同様にして慢性関節リウマチ患者の識別における各糖鎖の貢献度をグラフ化して示したものである。貢献度の大きい糖鎖ほどニューラルネットワークによる慢性関節リウマチ患者の識別に対して有用である。
【００４２】
図９の結果を参照して、ニューラルネットワークによる慢性関節リウマチ患者の識別に貢献度の低い糖鎖のデータとして糖鎖ピークＢのデータの入力層と中間層との結合を遮断したところ、特異度が９８.０％に向上し、認識率が９７.０％に向上した。
【００４３】
従来の統計学的手法による識別結果、糖鎖のデータの入力層と中間層とを全て結合した場合のニューラルネットワークによる識別結果、及び糖鎖ピークＢのデータの入力層と中間層との結合を遮断したニューラルネットワークによる識別結果を表２にまとめて示す。
【００４４】
【表２】
【００４５】
〔実施の形態３〕アトピー性皮膚炎の診断支援
年齢、性別、ＯＤＳカラムを用いたＨＰＬＣで分析したＩｇＧ中性糖鎖のピーク面積比（百分率）のデータを入力パターンとして用いて、アトピー性皮膚炎の識別試験を行った。識別試験用のデータとしては、確定診断のついているアトピー性皮膚炎患者２４例と健常者６３例のものを用いた。
【００４６】
まず、比較のために、従来の統計学的 Mann-Whitney の有意差検定法によりアトピー性皮膚炎の識別を行うことを検討したところ、図１０に示すように、糖鎖ピークＦとＧの比率に危険率５％以下で有意差が認められた。このとき、カットオフ値を平均値±（２×標準偏差）に設定した場合のアトピー性皮膚炎患者と健常者との認識率は６９.０％、特異度は９２.１％、感度は８.３％であった。
【００４７】
次に、ニューラルネットワークを用いる識別方法について説明する。ニューラルネットワークの入力層のニューロン数は、年齢、性別、及びＩｇＧ糖鎖１１種類の１３個とし、出力層のニューロン数はアトピー性皮膚炎と健常の２個とした。中間層のニューロン数は、経験則に基づいて決定し４個とした。年齢、性別、ＩｇＧ糖鎖の各データは実施の形態１と同様にして正規化処理を施して入力パターンとした。ニューラルネットワークの学習は、前述の確定診断のついているアトピー性皮膚炎患者２４例と、健常者６３例の中から無作為に選んだ２４例のデータとを用い、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。
【００４８】
このアトピー性皮膚炎患者と健常者各２４例（合計４８例）のデータを用い、リーブ・ワン・アウト法によりアトピー性皮膚炎患者の認識率を調べたところ、感度８９.４％、特異度８３.３％、認識率８６.３％が得られた。このようにニューラルネットワークを用いることで、従来の統計学的手法に比べて感度、認識率が向上した。
【００４９】
従来の統計学的手法による識別結果と、ニューラルネットワークによる識別結果を表３にまとめて示す。
【００５０】
【表３】
【００５１】
〔実施の形態４〕糖尿病の診断支援
年齢、性別、ＯＤＳカラムを用いたＨＰＬＣで分析したＩｇＧ中性糖鎖のピーク面積比（百分率）のデータを入力パターンとして用いて、糖尿病の識別試験を行った。識別試験用のデータとしては、確定診断のついている糖尿病患者３４例と健常者１１０例のものを用いた。
【００５２】
まず、比較のために、従来の統計学的 Mann-Whitney の有意差検定法により糖尿病の識別を行うことを検討したところ、図１１に示すように、糖鎖ピークＦの割合に危険率０.１％以下で有意差が認められた。このとき、カットオフ値を平均値±（２×標準偏差）に設定した場合の糖尿病患者と健常者との認識率は７３.６％、特異度は９５.５％、感度は２.９％であった。
【００５３】
次に、ニューラルネットワークを用いる識別方法について説明する。ニューラルネットワークの入力層のニューロン数は、年齢、性別、及びＩｇＧ糖鎖１１種類の１３個とし、出力層のニューロン数は糖尿病と健常の２個とした。中間層のニューロン数は、経験則に基づいて決定し４個とした。年齢、性別、ＩｇＧ糖鎖の各データは実施の形態１と同様にして正規化処理を施して入力パターンとした。ニューラルネットワークの学習は、前述の確定診断のついている糖尿病患者３４例と、健常者１１０例の中から無作為に選んだ３４例のデータとを用い、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。
【００５４】
この糖尿病患者と健常者各３４例（合計６８例）のデータを用い、リーブ・ワン・アウト法により糖尿病患者の認識率を調べたところ、感度１００％、特異度１００％、認識率１００％が得られた。このようにニューラルネットワークを用いることで、従来の統計学的手法に比べて感度、特異度、認識率が向上した。
【００５５】
従来の統計学的手法による識別結果と、ニューラルネットワークによる識別結果を表４にまとめて示す。
【００５６】
【表４】
【００５７】
〔実施の形態５〕肝疾患の診断支援
年齢、性別、ＯＤＳカラムを用いたＨＰＬＣで分析したＩｇＧ中性糖鎖のピーク面積比（百分率）のデータを入力パターンとして用いて、肝疾患の識別試験を行った。識別試験用のデータとしては、確定診断のついている肝疾患患者６０例（肝炎２０例、肝硬変２０例、肝細胞癌２０例）と健常者１１０例のものを用いた。
【００５８】
まず、比較のために、従来の統計学的 Mann-Whitney の有意差検定法により肝疾患の識別を行うことを検討したところ、図１２に示すように、バイセクト−Ｎ−アセチルグルコサミンを持つ糖鎖と持たない糖類の比（Ｍ＋Ｎ＋Ｏ＋Ｐ）／（Ｅ＋Ｆ＋Ｇ＋Ｈ）に危険率０.１％以下で有意差が認められた。このとき、カットオフ値を平均値±（２×標準偏差）に設定した場合の肝疾患患者と健常者との認識率は７５.９％、特異度は９３.６％、感度は４３.３％であった。
【００５９】
次に、ニューラルネットワークを用いる識別方法について説明する。ニューラルネットワークの入力層のニューロン数は、年齢、性別、及びＩｇＧ糖鎖１１種類の１３個とし、出力層のニューロン数は肝疾患と健常の２個とした。中間層のニューロン数は、経験則に基づいて決定し４個とした。年齢、性別、ＩｇＧ糖鎖の各データは実施の形態１と同様にして正規化処理を施して入力パターンとした。ニューラルネットワークの学習は、前述の確定診断のついている肝疾患患者６０例と、健常者１１０例の中から無作為に選んだ６０例のデータとを用い、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。
【００６０】
この糖尿病患者と健常者各６０例（合計１２０例）のデータを用い、リーブ・ワン・アウト法により肝疾患患者の認識率を調べたところ、感度８７.８％、特異度８３.９％、認識率８５.９％が得られた。このようにニューラルネットワークを用いることで、従来の統計学的手法に比べて感度、認識率が向上した。
【００６１】
従来の統計学的手法による識別結果と、ニューラルネットワークによる識別結果を表５にまとめて示す。
【００６２】
【表５】
【００６３】
〔実施の形態６〕慢性関節リウマチの診断支援（重症度識別）
慢性関節リウマチ患者と健常者のデータを用い、ニューラルネットワークにより重症度の識別を行った。入力パターンとして用いたデータは実施の形態２と同じである。
【００６４】
識別試験用のデータとして、確定診断の付いている慢性関節リウマチ患者４８例と健常者２８２例を用いた。慢性関節リウマチ患者は、関節の器質的変化に基づく重症度としてステージ１〜４に分けられており、今の場合、ステージ１の患者が１５例、ステージ２の患者が１１例、ステージ３の患者が６例、ステージ４の患者が１６例であるのを、無作為に選んだデータを加えて各ステージ２０例とした。重症度の分類は Steinbrocker のステージ分類による（本邦臨床統計集、512-521(1993)日本臨牀社）。健常者は、２８２例から２０例を無作為に選んだ。
【００６５】
ニューラルネットワークの入力層のニューロン数は、実施の形態２と同様に１５個とし、出力層のニューロン数は各ステージと健常の５個とした。中間層のニューロン数は、経験則に基づいて決定し６個とした。年齢、性別、ＩｇＧ濃度、ＷＢＣ数、ＩｇＧ糖鎖の各データは実施の形態１と同様にして正規化処理を施して入力パターンとした。ニューラルネットワークの学習は、前述の確定診断のついているステージ１〜ステージ４の慢性関節リウマチ患者各２０例と、健常者２８２例の中から無作為に選んだ２０例のデータとを用い、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。
【００６６】
この慢性関節リウマチ患者と健常者のデータを用い、リーブ・ワン・アウト法により慢性関節リウマチの重症度を識別したところ、表６に示すように、感度はステージ１が８４.５％、ステージ２が９７.５％、ステージ３が１００.０％、ステージ４が８７.５％であり、平均９２.４％であった。また、特異度９６.０％、認識率９３.１％が得られた。このようにニューラルネットワークを用いることで、慢性関節リウマチの重症度を識別することができた。
【００６７】
【表６】
【００６８】
〔実施の形態７〕糖尿病の診断支援（病型識別）
糖尿病患者と健常者のデータを用い、ニューラルネットワークにより糖尿病の病型識別を行った。入力パターンとして、年齢、性別、ＩｇＧ糖鎖のデータを用いた。
【００６９】
識別試験用のデータとして、確定診断のついている糖尿病患者３４例（うちＩ型５例、II型２９例）と健常者１１０例を用いた。糖尿病の病型の分類は１９８０年のＷＨＯの分類による（内科、75、1524-1527(1995)南江堂）。インスリンの不足が絶対的であるものはＩ型糖尿病、インスリンの不足が相対的であるものはII型糖尿病に分類される。Ｉ型糖尿病はインスリン依存型糖尿病、II型糖尿病はインスリン非依存型糖尿病ともいう。患者は、無作為に選んだデータを加えてＩ型、II型各３０例とした。健常者は、１１０例から４０例を無作為に選んだ。
【００７０】
ニューラルネットワークの入力層のニューロン数は、年齢、性別、ＩｇＧ糖鎖１１種類の１３個とし、出力層のニューロン数は糖尿病Ｉ型、糖尿病II型、健常の３個とした。中間層のニューロン数は、経験則に基づいて決定し４個とした。各データは実施の形態１と同様にして正規化処理を施して入力パターンとした。ニューラルネットワークの学習は、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。
【００７１】
この糖尿病患者と健常者のデータを用い、リーブ・ワン・アウト法により糖尿病の病型を識別したところ、表７に示すように、感度は糖尿病Ｉ型が１００.０％、糖尿病II型が９３.２％で、平均９６.７％が得られた。また、特異度１００.０％、認識率９８.０％が得られた。このようにニューラルネットワークを用いることで、糖尿病の病型を識別することができた。
【００７２】
【表７】
【００７３】
〔実施の形態８〕複数疾患から単一疾患の識別
各疾患毎の患者のデータと健常者のデータを用い、ニューラルネットワークにより単一疾患の識別を行った。入力パターンとして、年齢、性別、ＩｇＧ糖鎖のデータを用いた。
【００７４】
識別試験用のデータとして、それぞれ確定診断のついているＩｇＡ腎症患者１９例と健常者３０例、慢性関節リウマチ患者４８例と健常者２８２例、アトピー性皮膚炎患者２４例と健常者６３例、糖尿病患者３４例と健常者１１０例、肝疾患患者６０例と健常者１１０例、以上のデータから無作為にそれぞれ患者を３０例、健常者を６例ずつ取り出し、全体で、ＩｇＡ腎症患者３０例、慢性関節リウマチ患者３０例、アトピー性皮膚炎患者３０例、糖尿病患者３０例、肝疾患患者３０例、健常者３０例の、計１８０例として識別試験を行った。ただし、アトピー性皮膚炎患者とＩｇＡ腎症患者については、各々の患者の中から無作為に選び出したデータを加えて３０例とした。
【００７５】
ニューラルネットワークの入力層のニューロン数は、年齢、性別、ＩｇＧ糖鎖１１種類の１３個とし、出力層のニューロン数はＩｇＡ腎症患者、慢性関節リウマチ患者、アトピー性皮膚炎患者、糖尿病患者、肝疾患患者、健常者の６個とした。中間層のニューロン数は、経験則に基づいて決定し１２個とした。各データは実施の形態１と同様にして正規化処理を施して入力パターンとした。ニューラルネットワークの学習は、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。
【００７６】
前記複数疾患患者と健常者のデータを用い、リーブ・ワン・アウト法により疾患を識別したところ、表８に示すように、感度はＩｇＡ腎症で９０.７％、リウマチで８１.７％、アトピー性皮膚炎で８４.３％、糖尿病で８７.０％、肝疾患で８８.０％、平均で８６.３％が得られた。また、特異度は６１.３％、認識率は８２.２％であった。このようにニューラルネットワークを用いることで、複数疾患から単一疾患を識別することができた。
【００７７】
【表８】
【００７８】
【発明の効果】
本発明によると、糖鎖データを解析する手段としてニューラルネットワークを用いることにより、従来の統計学的手法では充分に行うことが出来なかった多種類の糖鎖含有量を組み合わせた解析を自動的に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＩｇＡ腎症患者のＩｇＧ中性糖鎖分析結果を示す図。
【図２】ＩｇＡ腎症と健常者に対する糖鎖ピーク比Ｇ／Ｆの分布図。
【図３】ＩｇＡ腎症患者識別用ニューラルネットワークの構成図。
【図４】１つの糖鎖データについて、入力層と中間層との結合を遮断したニューラルネットワークの説明図。
【図５】ＩｇＡ腎症患者の識別における各糖鎖データの貢献度を示す図。
【図６】リウマチ患者のＩｇＧ中性糖鎖分析結果を示す図。
【図７】リウマチ患者と健常者に対する糖鎖ピーク比Ｐ／Ｈの分布図。
【図８】慢性関節リウマチ患者識別用ニューラルネットワークの構成図。
【図９】慢性関節リウマチ患者の識別における各糖鎖の貢献度を示す図。
【図１０】アトピー性皮膚炎患者と健常者に対する糖鎖ピーク比Ｇ／Ｆの分布図。
【図１１】糖尿病患者と健常者に対する糖鎖ピークＦの全体に占める割合の分布図。
【図１２】肝疾患患者と健常者に対する糖鎖ピーク比（Ｍ＋Ｎ＋Ｏ＋Ｐ）／（Ｅ＋Ｆ＋Ｇ＋Ｈ）の分布図。
【発明の属する技術分野】
本発明は、臨床データに基づいて疾病等の診断支援を行う診断支援方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトの組織及び組織液中には多数の糖蛋白質、糖脂質があって、それらに含まれる糖鎖が何十種類も存在する。例えば、血清中の糖蛋白質には、約４０種類のＮ結合型糖鎖が含まれている（Nakagawa, H., et al.,(1995) Anal. Biochem., 226, 130-138.）。また、血清の免疫グロブリンＧの中性糖鎖は多種類あることが知られている（Mizuochi, T., et al.,(1982) J. Immunol.,129, 2016.）。これらの糖鎖の含有量を測定する方法としては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いる方法、レクチンや抗体などを用いる方法、免疫電気泳動を用いる方法等がある。
【０００３】
現在、様々な疾患で、組織及び組織液中の糖蛋白質、糖脂質に含まれる複数の糖鎖構造が変化していることが知られている。例えば、リウマチでは、血清中の免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の１６種類の糖鎖構造のうち数種類の糖鎖濃度が変化していることが知られ（Thomas W. Rademacher, et al.,(1988) Springer Semin. Immunopathol.,10, 231-249.）、また、肝細胞癌では血清中のトランスフェリンに含まれる糖鎖構造が変化していることが分かっている（Yamashita, K., et al.,(1989) J.Biol. Chem., 264, 2415-2423.）。実際に癌で、細胞表層の糖鎖構造が変化し、その糖鎖を抗原とするモノクローナル抗体が腫瘍マーカーとして既に利用されている。膵癌では、糖鎖抗原が８０％という高い陽性率で腫瘍マーカーになっている（梅山ら：膵臓, 3, 22-33, 1988）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
現在のところ、糖鎖を抗原とするモノクローナル抗体を用いた単一の糖鎖含有量の測定値が腫瘍マーカーとして実用化されているだけで、例えばＨＰＬＣによる検出法など他の測定法を用いた複数の糖鎖含有量の測定値による疾患診断支援は実用化されていない。
【０００５】
糖鎖含有量を疾患診断に利用するためには、患者と健常者の組織及び組織液中の糖蛋白質、糖脂質の糖鎖含有量を測定し、健常者と患者の糖鎖含有量の比較を行う必要がある。通常、この比較は、カットオフ値の設定をして患者の陽性率を計算する統計学的な手法によって行われている。
【０００６】
この統計学的手法では、糖鎖含有量を糖鎖の種類毎に１種類ずつ全て解析し、それぞれを健常者と患者で比較するか、バイセクト−Ｎ−アセチルグルコサミンを持つ糖鎖と持たない糖鎖等の何種類かの糖鎖の含有量を組み合わせて健常者と患者を比較する。また、生体内の糖鎖には、その含有量に年齢による差異や性差があるものも存在するため、それらも考慮に入れて総合的に患者と健常者との比較を行い、疾患診断に利用しなければならない。しかし、現在の統計学的手法では、糖鎖の種類が多いため糖鎖の種類の組み合わせやカットオフ値の設定などの操作が煩雑である上に、年齢や性別等も考慮して充分な解析を行うことは困難である。
【０００７】
このように、糖鎖が疾患等と相関を有することは明らかであるが、現在用いられている統計学的手法では、組織及び組織液中の糖蛋白質、糖脂質に含まれる複数の糖鎖含有量の総合的な解析が困難であるという問題がある。
【０００８】
本発明は、このような現状に鑑みてなされたもので、組織及び組織液中の糖蛋白質や糖脂質に含まれる複数の糖鎖含有量を用いて精度の高い疾患その他の診断を行うことのできる方法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明においては、生体より採取した複数の糖鎖の濃度に相関するデータをニューラルネットワークで処理して診断に有用な情報を得ることで前記目的を達成する。
【００１０】
糖鎖の濃度に相関するデータとは、例えば糖鎖の濃度あるいは濃度比、ＨＰＬＣによって検出されたピークの面積あるいは面積比、レクチンや抗体により検出した凝集、発色や発光等の強度、免疫電気泳動で検出した染色濃度等、糖鎖の濃度に直接的あるいは間接的に関連するデータのことを意味する。
【００１１】
ニューラルネットワークには、糖鎖の濃度に相関するデータとともに診断に必要なそれ以外の年齢、性別、白血球数（ＷＢＣ）、ＩｇＧ濃度等の臨床データを適宜選択して同時に入力するようにしてもよい。
【００１２】
糖鎖の濃度に相関するデータに欠落データあるいは飛び離れ値（他の値に比べて極端に大きな値や小さな値のデータ）がある場合、それらのデータには各々専用の値を割り当ててニューラルネットワークに入力するのが好ましい。例えば、糖鎖の濃度に相関するデータは、ａ及びｂを０＜ａ＜ｂ＜１を満たす数とするとき、欠落データを０、飛び離れ値を１とし、その他のデータはａとｂの間に分布するように正規化して前記ニューラルネットワークに入力する。ａ，ｂの値の一例を示すと、ａ＝０.１、ｂ＝０.９である。
【００１３】
糖鎖の濃度に相関するデータをＩｇＧから得た糖鎖データとすると、ＩｇＡ腎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肝疾患、またはアトピー性皮膚炎の診断に有用な情報を得ることができる。
【００１４】
ニューラルネットワークは、高速な並列演算能力と学習機能を兼ね備え、多数の情報の解析に威力を発揮する。ニューラルネットワークとしては、例えば階層型ネットワークや相互結合型ネットワーク等を適宜採用することができ、その学習法としては、教師パターンとして与えられた出力パターンと実際の出力層のニューロンの出力値との誤差を逐次減少させるように結合荷重の変更を行い最適な結合荷重を決定する周知の誤差逆伝搬学習法等を採用することができる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
〔実施の形態１〕ＩｇＡ腎症の診断支援
複数のＩｇＧ中性糖鎖のデータを用いてＩｇＡ腎症の識別試験を行った。ＩｇＧ中性糖鎖構造は、年齢（Raj. Parekh, et al.,(1988) Brief Definitive Report, 167, 1731-1736.）、性別（N. Tsuchiya, et al.,(1993) J.Immun.,151, 1137-1146.）によって変化することが知られているので、入力パターンとして年齢、性別、ＩｇＧ濃度及びＩｇＧ中性糖鎖のピーク面積比（百分率）のデータを用いた。識別試験用のデータには、確定診断のついているＩｇＡ腎症患者１９例と健常者３０例のものを用いた。
【００１６】
ＩｇＧ中性糖鎖は、次のようにして分析した。まず、血清からプロテインＧを用いてＩｇＧを調製した。調製したＩｇＧから酵素消化により糖鎖を切り出すと同時に酵素消化により全糖鎖を中性糖鎖とした。切り出した中性糖鎖を蛍光標識化し、オクタデシルシリル（octadecylsilyl、以下ＯＤＳと記す）カラム（Nakanopak ODS-A:（株）アジノキ製）を用いたＨＰＬＣにより１２種類の中性糖鎖を分析した。ＯＤＳカラムによる分析結果と各ピークＡ〜Ｐの糖鎖構造を図１に示す。
【００１７】
ピーク面積比（百分率）を求める際、ピークＤは検体によってＩｇＡ腎症患者、健常者にかかわらずＩｇＧ以外の血清糖タンパク質由来の糖鎖が混入することがあるため、入力データからは除外した。また、ピークＮとピークＯは本来２つのピークに分離するが、カラムにより１つのピークとして検出されることがあるため、あらかじめＮ＋Ｏの１つのピークとして計算した。ピークＤ以外の検出できた糖鎖ピーク１１種類全ての面積に対して各ピーク面積の百分率を求めた。
【００１８】
最初に、比較のために、前記のようにして求めたＩｇＧの中性糖鎖ピーク面積比を用いて、従来の統計学的 Mann-Whitney の有意差検定法によりＩｇＡ腎症の識別を行うことを検討した。その結果、図２に示す糖鎖ピークＦとＧの比率にのみ危険率５％以下で有意差が認められた。このとき、カットオフ値を平均値±（２×標準偏差）に設定した場合のＩｇＡ腎症患者と健常者との認識率は６５.３％、特異度は１００％、感度は１０.５％であった。ただし、認識率、特異度及び感度は、患者検体数をＮＰ、健常者検体数をＮＨ、患者を患者として識別した検体数をｎｐ、健常者を健常者として識別した検体数をｎｈとするとき、それぞれ次式で定義される。
【００１９】
認識率＝（ｎｐ＋ｎｈ）／（ＮＰ＋ＮＨ）
感度 ＝ｎｐ／ＮＰ
特異度＝ｎｈ／ＮＨ
【００２０】
次に、ニューラルネットワークを用いる本発明の方法について説明する。ここでは、図１に示すピークＤ以外の検出できた糖鎖ピーク１１種類全ての面積に対して各ピーク面積の百分率を求め、入力データとした。検出できたピークを全て入力パターンとして用いることにしたのは、以下の理由による。今まで、疾患によって変化すると言われている糖鎖構造は、顕著な濃度の変化や、統計上の単純な糖鎖の組み合わせによる統計値の変化によってしかとらえられていない。しかし、生体内に多くの種類の糖鎖が存在するということを考えると、今までに行われた解析では糖鎖がもつ情報を十分に引き出せていない可能性が残されるため、ニューラルネットワークによる複雑なパターン解析で全ての糖鎖についての解析を行うことにしたものである。
【００２１】
また、前記１１種類の糖鎖ピークからさらに図１に示す糖鎖ピークのうちＡ，Ｂ，Ｃ，ＵＮの４種類のデータを除いて、残り７種類に対して各糖鎖ピーク面積の百分率を求め、入力データとして用いることができる。ＯＤＳカラムを用いたＨＰＬＣにより糖鎖ピークＡ，Ｂ，Ｃ，ＵＮが検出される溶出位置には、糖鎖の蛍光標識化の際に生じる反応副成物が重なって検出されるため、糖鎖ピークＡ，Ｂ，Ｃ，ＵＮを除外するとデータの反応条件によるばらつきを抑えることができる。
【００２２】
このような７種類のＩｇＧ中性糖鎖のピーク面積比を入力データとして用い、複数疾患から単一疾患の識別試験を行ったとき、感度、認識率がわずかに向上した。
ニューラルネットワークとしては、図３に示すような３層の階層型ネットワークを採用した。
【００２３】
ここでは、入力パターンとして、年齢、性別、ＩｇＧ濃度及び前記１１種類のＩｇＧ中性糖鎖のピーク面積比（百分率）のデータ、すなわち全部で１４項目のデータを用いて２種類の出力、すなわちＩｇＡ腎症であるか否かを識別するので、入力層のニューロン数は１４個、出力層のニューロン数は２個とした。出力層の２個のニューロンは出力値０（健常者である）及び１（ＩｇＡ腎症である）に対応している。この例で出力層のニューロン数を２個としたのは単に識別の有意性を明らかにするためであり、出力層のニューロン数は１個であってもよいし、３個以上としてＩｇＡ腎症である可能性の確率あるいは危険率を表示するようにしてもよい。
【００２４】
中間層のニューロン数は、少なすぎると入力パターンの複雑な組み合わせが出力層に伝わらず学習が収束しないし、また逆に多すぎても学習回数が多くなり時間がかかって煩雑になる。そのため、中間層のニューロン数は、実験的に最適数を決めた。ここでは、中間層のニューロン数を１から３０まで変化させて誤差逆伝搬法により学習させ、識別実験を行った中で最も成績が良かった場合の中間層のニューロン数、４個を採用した。
【００２５】
ニューラルネットワークの学習は、前述の確定診断のついている健常者３０例のデータとＩｇＡ腎症患者１９例のデータから１１例をランダムに取り出して３０例としたＩｇＡ腎症患者３０例、合計６０例のデータを用い、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。まず、年齢、ＩｇＧ濃度、上記分析法によるＩｇＧ中性糖鎖１１種類の各ピーク面積比の各々を次の（数１）により正規化した。ただし、欠落データに対してはａ＝０として入力することで欠落情報に対処可能なニューラルネットワークとし、また他の値に比べて極端に大きなデータや小さなデータ（飛び離れ値）に対してはａ＝１とした。性別に関しては男性を０.１、女性を０.９として数値化した。飛び離れ値は、例えばスミルノフの棄却検定により棄却できる値とする（市原清志「バイオサイエンスの統計学」南江堂出版（１９９０年）第２８４〜２８５頁）か、あるいは経験的に任意な値に決定してもよい。ここでは、スミルノフの棄却検定により棄却できる値は全てａ＝１とし、棄却できない値は（数１）により正規化し、０.１〜０.９の間に数値化して入力した。
【００２６】
【数１】
ａ＝｛（ａ0−ａmin）／（ａmax−ａmin）｝×０.８＋０.１
ａ：正規化後のデータ
ａ0：正規化前のデータ
ａmax：最大値
ａmin：最小値
【００２７】
入力値は、それぞれ結合荷重を乗ぜられて中間層に伝わり、結合荷重が乗ぜられた各入力値は加算され、応答関数による変形を受けて出力される。中間層からの出力に、また結合荷重が乗ぜられて出力層において加算され、応答関数による変形を受けて出力される。応答関数としてはシグモイド関数を用いた。誤差逆伝搬学習法により、与えられた教師パターンと実際の出力層の値との誤差を逐次減少させるように結合荷重の変更を行うことを全ての教師パターンに対して繰り返すことにより、結合荷重を最適な値に変化させる。
【００２８】
前記したＩｇＡ腎症患者と健常者各３０例（合計６０例）のデータを用い、リーブ・ワン・アウト（leave one out）法、すなわち５９例のデータで学習終了したニューラルネットワークを用いて残りの１例について識別を行う事を全６０例のデータについて各々繰り返し行う方法でＩｇＡ腎症患者の認識率及び感度を調べたところ、認識率が９３.３％、感度が９６.７％と比較例で説明した従来の統計学的手法に比べていずれも飛躍的に向上した。
【００２９】
次に、各糖鎖データがどのようにＩｇＡ腎症の識別に貢献しているかを次のようにして見出した。図４に示すように、１１種類のＩｇＧ中性糖鎖ピーク面積比のうち任意の１つ（図４の例ではピークＰ）の入力層と中間層との結合を遮断したときの認識率の変化を１１種類の全ての糖鎖について調べた。糖鎖ピーク面積比のデータの入力層と中間層とを全て結合した場合の認識率をｘ0、ある１種類の糖鎖ピーク面積比のデータの入力層と中間層との結合を遮断したときの認識率をｘとするとき、その入力層と中間層との結合を遮断した糖鎖の認識率に対する貢献度ｙを次の（数２）で定義する。
【００３０】
【数２】
ｙ＝（ｘ0−ｘ）／ｘ0
【００３１】
特異度及び感度に関しても同様にして貢献度を定義する。
図５は、ＩｇＡ腎症患者の識別における各糖鎖データの貢献度を認識率、特異度、感度の各々に対してグラフ化して示したものである。大きな貢献度を示している糖鎖ほどニューラルネットワークによるＩｇＡ腎症の識別に対して有用であることを意味している。この場合、図５から糖鎖ピークＰ以外の全ての糖鎖データは、ＩｇＡ腎症の識別に関して効果的に作用しており、これらの糖鎖データの複合的な組み合わせによりニューラルネットワークが識別を行い、認識率を向上させていることが分かる。
【００３２】
従来の統計学的手法による識別結果、全てのニューロンを結合させたニューラルネットワークによる識別結果を表１にまとめて示す。
【００３３】
【表１】
このように、ＩｇＧ中性糖鎖ピーク面積比データを解析する手段としてニューラルネットワークを用いることにより、従来の統計学的手法では充分に行うことが出来なかった多種類の糖鎖情報を組み合わせた解析を自動的に行うことができ、しかもその解析による疾患と非疾患との認識率の向上を図ることが出来る。
【００３５】
ここではＯＤＳカラムを用いたＨＰＬＣにより糖鎖を分析し、各ピーク面積比のデータを入力パターンとして採用する例を説明したが、糖鎖の検出は他のカラム（ゲル濾過、アフィニティーカラムなど）を用いたり、レクチンや抗体を用いる方法、免疫電気泳動法などによってもよいし、これらの方法で測定した糖鎖の濃度などのデータを入力パターンとして用いてもよい。
【００３６】
〔実施の形態２〕慢性関節リウマチの診断支援
年齢、性別、ＩｇＧ濃度、ＷＢＣ（白血球）数、ＯＤＳカラムを用いたＨＰＬＣで分析したＩｇＧ中性糖鎖のピーク面積比（百分率）のデータを入力パターンとして用いて、慢性関節リウマチの識別試験を行った。識別試験用のデータとしては、確定診断のついているリウマチ患者５９例と健常者２７８例のものを用いた。
【００３７】
ＩｇＧ中性糖鎖の分析は実施の形態１と同様に行った。ＯＤＳカラムによる分析結果と各ピークＡ〜Ｐの糖鎖構造を図６に示す。
最初に、比較のために、ＩｇＧの中性糖鎖ピーク面積比を用いて、従来の統計学的 Mann-Whitney の有意差検定法により慢性関節リウマチの識別を行うことを検討した。その結果、図７に示すように、危険率０.１％以下で有意差が認められた糖鎖ピークＨとＰの比率で、カットオフ値を平均値±（２×標準偏差）に設定した場合のリウマチ患者と健常者の認識率は９１.４％、特異度は９６.８％、感度は６６.１％であった。
【００３８】
次に、ニューラルネットワークを用いる識別方法について説明する。ニューラルネットワークは、図８に示すように、実施の形態１と同様なシグモイド関数を用いる３層の階層型ネットワークとした。１５項目の糖鎖及び臨床上の情報に基づいてリウマチであるか否かを識別するので、入力層のニューロン数は１５個、出力層は２個とした。出力層の２個のニューロンは出力値０（健常である）、１（リウマチである) に対応している。中間層のニューロン数は実験により最適数を決めた。ここでは、中間層のニューロン数を１〜３０まで変化させて誤差逆伝搬法により学習させ、最も効率よく学習を行えた場合の中間層のニューロン数を採用した。この場合は１６個とした。
【００３９】
ニューラルネットワークの学習は、前述の確定診断のついている慢性関節リウマチ患者と健常者各５０例のデータを用い、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。今回は、実用上の制限がある場合を想定し、設定した誤差率に最短時間に到達したネットワークを用いた。まず、年齢、ＩｇＧ濃度、ＷＢＣ数、上記分析法によるＩｇＧ中性糖鎖１１種類の糖鎖ピーク面積比の各々に実施の形態１と同様に前記（数１）による正規化処理を施し、入力パターンとした。ただし、欠落データに対してはａ＝０として欠落情報に対処可能なネットワークとし、また他の値に比べて極端に大きなデータや小さなデータ（飛び離れ値）に対してはａ＝１とした。性別に関しては男性を０.１、女性を０.９として数値化した。
【００４０】
前記した慢性関節リウマチ患者と健常者各５０例（合計１００例）のデータを用い、リーブ・ワン・アウト（leave one out）法、すなわち９９例のデータで学習終了したニューラルネットワークを用いて残りの１例について識別を行う事を全１００例のデータについて各々繰り返し行う方法で慢性関節リウマチ患者の認識率を調べたところ、認識率９６.０％、特異度９６.０％、感度９６.０％となり感度が向上した。
【００４１】
次に、実施の形態１と同様にして慢性関節リウマチの識別に各糖鎖データがどのように貢献しているかを見出した。図９は、図５と同様にして慢性関節リウマチ患者の識別における各糖鎖の貢献度をグラフ化して示したものである。貢献度の大きい糖鎖ほどニューラルネットワークによる慢性関節リウマチ患者の識別に対して有用である。
【００４２】
図９の結果を参照して、ニューラルネットワークによる慢性関節リウマチ患者の識別に貢献度の低い糖鎖のデータとして糖鎖ピークＢのデータの入力層と中間層との結合を遮断したところ、特異度が９８.０％に向上し、認識率が９７.０％に向上した。
【００４３】
従来の統計学的手法による識別結果、糖鎖のデータの入力層と中間層とを全て結合した場合のニューラルネットワークによる識別結果、及び糖鎖ピークＢのデータの入力層と中間層との結合を遮断したニューラルネットワークによる識別結果を表２にまとめて示す。
【００４４】
【表２】
〔実施の形態３〕アトピー性皮膚炎の診断支援
年齢、性別、ＯＤＳカラムを用いたＨＰＬＣで分析したＩｇＧ中性糖鎖のピーク面積比（百分率）のデータを入力パターンとして用いて、アトピー性皮膚炎の識別試験を行った。識別試験用のデータとしては、確定診断のついているアトピー性皮膚炎患者２４例と健常者６３例のものを用いた。
【００４６】
まず、比較のために、従来の統計学的 Mann-Whitney の有意差検定法によりアトピー性皮膚炎の識別を行うことを検討したところ、図１０に示すように、糖鎖ピークＦとＧの比率に危険率５％以下で有意差が認められた。このとき、カットオフ値を平均値±（２×標準偏差）に設定した場合のアトピー性皮膚炎患者と健常者との認識率は６９.０％、特異度は９２.１％、感度は８.３％であった。
【００４７】
次に、ニューラルネットワークを用いる識別方法について説明する。ニューラルネットワークの入力層のニューロン数は、年齢、性別、及びＩｇＧ糖鎖１１種類の１３個とし、出力層のニューロン数はアトピー性皮膚炎と健常の２個とした。中間層のニューロン数は、経験則に基づいて決定し４個とした。年齢、性別、ＩｇＧ糖鎖の各データは実施の形態１と同様にして正規化処理を施して入力パターンとした。ニューラルネットワークの学習は、前述の確定診断のついているアトピー性皮膚炎患者２４例と、健常者６３例の中から無作為に選んだ２４例のデータとを用い、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。
【００４８】
このアトピー性皮膚炎患者と健常者各２４例（合計４８例）のデータを用い、リーブ・ワン・アウト法によりアトピー性皮膚炎患者の認識率を調べたところ、感度８９.４％、特異度８３.３％、認識率８６.３％が得られた。このようにニューラルネットワークを用いることで、従来の統計学的手法に比べて感度、認識率が向上した。
【００４９】
従来の統計学的手法による識別結果と、ニューラルネットワークによる識別結果を表３にまとめて示す。
【００５０】
【表３】
〔実施の形態４〕糖尿病の診断支援
年齢、性別、ＯＤＳカラムを用いたＨＰＬＣで分析したＩｇＧ中性糖鎖のピーク面積比（百分率）のデータを入力パターンとして用いて、糖尿病の識別試験を行った。識別試験用のデータとしては、確定診断のついている糖尿病患者３４例と健常者１１０例のものを用いた。
【００５２】
まず、比較のために、従来の統計学的 Mann-Whitney の有意差検定法により糖尿病の識別を行うことを検討したところ、図１１に示すように、糖鎖ピークＦの割合に危険率０.１％以下で有意差が認められた。このとき、カットオフ値を平均値±（２×標準偏差）に設定した場合の糖尿病患者と健常者との認識率は７３.６％、特異度は９５.５％、感度は２.９％であった。
【００５３】
次に、ニューラルネットワークを用いる識別方法について説明する。ニューラルネットワークの入力層のニューロン数は、年齢、性別、及びＩｇＧ糖鎖１１種類の１３個とし、出力層のニューロン数は糖尿病と健常の２個とした。中間層のニューロン数は、経験則に基づいて決定し４個とした。年齢、性別、ＩｇＧ糖鎖の各データは実施の形態１と同様にして正規化処理を施して入力パターンとした。ニューラルネットワークの学習は、前述の確定診断のついている糖尿病患者３４例と、健常者１１０例の中から無作為に選んだ３４例のデータとを用い、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。
【００５４】
この糖尿病患者と健常者各３４例（合計６８例）のデータを用い、リーブ・ワン・アウト法により糖尿病患者の認識率を調べたところ、感度１００％、特異度１００％、認識率１００％が得られた。このようにニューラルネットワークを用いることで、従来の統計学的手法に比べて感度、特異度、認識率が向上した。
【００５５】
従来の統計学的手法による識別結果と、ニューラルネットワークによる識別結果を表４にまとめて示す。
【００５６】
【表４】
〔実施の形態５〕肝疾患の診断支援
年齢、性別、ＯＤＳカラムを用いたＨＰＬＣで分析したＩｇＧ中性糖鎖のピーク面積比（百分率）のデータを入力パターンとして用いて、肝疾患の識別試験を行った。識別試験用のデータとしては、確定診断のついている肝疾患患者６０例（肝炎２０例、肝硬変２０例、肝細胞癌２０例）と健常者１１０例のものを用いた。
【００５８】
まず、比較のために、従来の統計学的 Mann-Whitney の有意差検定法により肝疾患の識別を行うことを検討したところ、図１２に示すように、バイセクト−Ｎ−アセチルグルコサミンを持つ糖鎖と持たない糖類の比（Ｍ＋Ｎ＋Ｏ＋Ｐ）／（Ｅ＋Ｆ＋Ｇ＋Ｈ）に危険率０.１％以下で有意差が認められた。このとき、カットオフ値を平均値±（２×標準偏差）に設定した場合の肝疾患患者と健常者との認識率は７５.９％、特異度は９３.６％、感度は４３.３％であった。
【００５９】
次に、ニューラルネットワークを用いる識別方法について説明する。ニューラルネットワークの入力層のニューロン数は、年齢、性別、及びＩｇＧ糖鎖１１種類の１３個とし、出力層のニューロン数は肝疾患と健常の２個とした。中間層のニューロン数は、経験則に基づいて決定し４個とした。年齢、性別、ＩｇＧ糖鎖の各データは実施の形態１と同様にして正規化処理を施して入力パターンとした。ニューラルネットワークの学習は、前述の確定診断のついている肝疾患患者６０例と、健常者１１０例の中から無作為に選んだ６０例のデータとを用い、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。
【００６０】
この糖尿病患者と健常者各６０例（合計１２０例）のデータを用い、リーブ・ワン・アウト法により肝疾患患者の認識率を調べたところ、感度８７.８％、特異度８３.９％、認識率８５.９％が得られた。このようにニューラルネットワークを用いることで、従来の統計学的手法に比べて感度、認識率が向上した。
【００６１】
従来の統計学的手法による識別結果と、ニューラルネットワークによる識別結果を表５にまとめて示す。
【００６２】
【表５】
〔実施の形態６〕慢性関節リウマチの診断支援（重症度識別）
慢性関節リウマチ患者と健常者のデータを用い、ニューラルネットワークにより重症度の識別を行った。入力パターンとして用いたデータは実施の形態２と同じである。
【００６４】
識別試験用のデータとして、確定診断の付いている慢性関節リウマチ患者４８例と健常者２８２例を用いた。慢性関節リウマチ患者は、関節の器質的変化に基づく重症度としてステージ１〜４に分けられており、今の場合、ステージ１の患者が１５例、ステージ２の患者が１１例、ステージ３の患者が６例、ステージ４の患者が１６例であるのを、無作為に選んだデータを加えて各ステージ２０例とした。重症度の分類は Steinbrocker のステージ分類による（本邦臨床統計集、512-521(1993)日本臨牀社）。健常者は、２８２例から２０例を無作為に選んだ。
【００６５】
ニューラルネットワークの入力層のニューロン数は、実施の形態２と同様に１５個とし、出力層のニューロン数は各ステージと健常の５個とした。中間層のニューロン数は、経験則に基づいて決定し６個とした。年齢、性別、ＩｇＧ濃度、ＷＢＣ数、ＩｇＧ糖鎖の各データは実施の形態１と同様にして正規化処理を施して入力パターンとした。ニューラルネットワークの学習は、前述の確定診断のついているステージ１〜ステージ４の慢性関節リウマチ患者各２０例と、健常者２８２例の中から無作為に選んだ２０例のデータとを用い、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。
【００６６】
この慢性関節リウマチ患者と健常者のデータを用い、リーブ・ワン・アウト法により慢性関節リウマチの重症度を識別したところ、表６に示すように、感度はステージ１が８４.５％、ステージ２が９７.５％、ステージ３が１００.０％、ステージ４が８７.５％であり、平均９２.４％であった。また、特異度９６.０％、認識率９３.１％が得られた。このようにニューラルネットワークを用いることで、慢性関節リウマチの重症度を識別することができた。
【００６７】
【表６】
〔実施の形態７〕糖尿病の診断支援（病型識別）
糖尿病患者と健常者のデータを用い、ニューラルネットワークにより糖尿病の病型識別を行った。入力パターンとして、年齢、性別、ＩｇＧ糖鎖のデータを用いた。
【００６９】
識別試験用のデータとして、確定診断のついている糖尿病患者３４例（うちＩ型５例、II型２９例）と健常者１１０例を用いた。糖尿病の病型の分類は１９８０年のＷＨＯの分類による（内科、75、1524-1527(1995)南江堂）。インスリンの不足が絶対的であるものはＩ型糖尿病、インスリンの不足が相対的であるものはII型糖尿病に分類される。Ｉ型糖尿病はインスリン依存型糖尿病、II型糖尿病はインスリン非依存型糖尿病ともいう。患者は、無作為に選んだデータを加えてＩ型、II型各３０例とした。健常者は、１１０例から４０例を無作為に選んだ。
【００７０】
ニューラルネットワークの入力層のニューロン数は、年齢、性別、ＩｇＧ糖鎖１１種類の１３個とし、出力層のニューロン数は糖尿病Ｉ型、糖尿病II型、健常の３個とした。中間層のニューロン数は、経験則に基づいて決定し４個とした。各データは実施の形態１と同様にして正規化処理を施して入力パターンとした。ニューラルネットワークの学習は、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。
【００７１】
この糖尿病患者と健常者のデータを用い、リーブ・ワン・アウト法により糖尿病の病型を識別したところ、表７に示すように、感度は糖尿病Ｉ型が１００.０％、糖尿病II型が９３.２％で、平均９６.７％が得られた。また、特異度１００.０％、認識率９８.０％が得られた。このようにニューラルネットワークを用いることで、糖尿病の病型を識別することができた。
【００７２】
【表７】
〔実施の形態８〕複数疾患から単一疾患の識別
各疾患毎の患者のデータと健常者のデータを用い、ニューラルネットワークにより単一疾患の識別を行った。入力パターンとして、年齢、性別、ＩｇＧ糖鎖のデータを用いた。
【００７４】
識別試験用のデータとして、それぞれ確定診断のついているＩｇＡ腎症患者１９例と健常者３０例、慢性関節リウマチ患者４８例と健常者２８２例、アトピー性皮膚炎患者２４例と健常者６３例、糖尿病患者３４例と健常者１１０例、肝疾患患者６０例と健常者１１０例、以上のデータから無作為にそれぞれ患者を３０例、健常者を６例ずつ取り出し、全体で、ＩｇＡ腎症患者３０例、慢性関節リウマチ患者３０例、アトピー性皮膚炎患者３０例、糖尿病患者３０例、肝疾患患者３０例、健常者３０例の、計１８０例として識別試験を行った。ただし、アトピー性皮膚炎患者とＩｇＡ腎症患者については、各々の患者の中から無作為に選び出したデータを加えて３０例とした。
【００７５】
ニューラルネットワークの入力層のニューロン数は、年齢、性別、ＩｇＧ糖鎖１１種類の１３個とし、出力層のニューロン数はＩｇＡ腎症患者、慢性関節リウマチ患者、アトピー性皮膚炎患者、糖尿病患者、肝疾患患者、健常者の６個とした。中間層のニューロン数は、経験則に基づいて決定し１２個とした。各データは実施の形態１と同様にして正規化処理を施して入力パターンとした。ニューラルネットワークの学習は、希望する出力パターンを教師パターンとして与える誤差逆伝搬学習法によった。
【００７６】
前記複数疾患患者と健常者のデータを用い、リーブ・ワン・アウト法により疾患を識別したところ、表８に示すように、感度はＩｇＡ腎症で９０.７％、リウマチで８１.７％、アトピー性皮膚炎で８４.３％、糖尿病で８７.０％、肝疾患で８８.０％、平均で８６.３％が得られた。また、特異度は６１.３％、認識率は８２.２％であった。このようにニューラルネットワークを用いることで、複数疾患から単一疾患を識別することができた。
【００７７】
【表８】
【発明の効果】
本発明によると、糖鎖データを解析する手段としてニューラルネットワークを用いることにより、従来の統計学的手法では充分に行うことが出来なかった多種類の糖鎖含有量を組み合わせた解析を自動的に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＩｇＡ腎症患者のＩｇＧ中性糖鎖分析結果を示す図。
【図２】ＩｇＡ腎症と健常者に対する糖鎖ピーク比Ｇ／Ｆの分布図。
【図３】ＩｇＡ腎症患者識別用ニューラルネットワークの構成図。
【図４】１つの糖鎖データについて、入力層と中間層との結合を遮断したニューラルネットワークの説明図。
【図５】ＩｇＡ腎症患者の識別における各糖鎖データの貢献度を示す図。
【図６】リウマチ患者のＩｇＧ中性糖鎖分析結果を示す図。
【図７】リウマチ患者と健常者に対する糖鎖ピーク比Ｐ／Ｈの分布図。
【図８】慢性関節リウマチ患者識別用ニューラルネットワークの構成図。
【図９】慢性関節リウマチ患者の識別における各糖鎖の貢献度を示す図。
【図１０】アトピー性皮膚炎患者と健常者に対する糖鎖ピーク比Ｇ／Ｆの分布図。
【図１１】糖尿病患者と健常者に対する糖鎖ピークＦの全体に占める割合の分布図。
【図１２】肝疾患患者と健常者に対する糖鎖ピーク比（Ｍ＋Ｎ＋Ｏ＋Ｐ）／（Ｅ＋Ｆ＋Ｇ＋Ｈ）の分布図。
Claims (5)
- 生体より採取した複数の糖鎖の濃度に相関するデータをニューラルネットワークで処理して判別支援結果を得る判別支援方法であって、
前記糖鎖はＩｇＧから得た糖鎖であり、ＩｇＡ腎症、アトピー性皮膚炎、糖尿病、又は肝炎、肝硬変もしくは肝細胞癌からなる肝疾患の判別を行うことを特徴とする判別支援方法。 - 前記糖鎖の濃度に相関するデータ以外の臨床データを前記ニューラルネットワークで同時に処理することを特徴とする請求項１記載の判別支援方法。
- 前記糖鎖の濃度に相関するデータは、欠落データ及び飛び離れ値に各々専用の値を割り当てて前記ニューラルネットワークに入力することを特徴とする請求項１又は２記載の判別支援方法。
- 前記糖鎖の濃度に相関するデータは、ａ及びｂを０＜ａ＜ｂ＜１を満たす数とするとき、欠落データを０、飛び離れ値を１とし、その他のデータはａとｂの間に分布するように正規化して前記ニューラルネットワークに入力することを特徴とする請求項１又は２記載の判別支援方法。
- 前記糖鎖はＩｇＧから得た糖鎖であり、複数疾患間より単一疾患を識別することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の判別支援方法。
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