JP3891503B2

JP3891503B2 - Improved tolerance of pharmaceutically active β-amino acids

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Publication number: JP3891503B2
Application number: JP20641096A
Authority: JP
Inventors: ミヒヤエル・マツケ; ハンス−クリステイアン・ミリツアー; ヨアヒム・ミツテンドルフ; フランツ・クニシユ; アクセル・シユミツト; ボルフガング・シエンフエルト; カール・ツイーゲルバウアー
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1995-07-19
Filing date: 1996-07-18
Publication date: 2007-03-14
Anticipated expiration: 2016-07-18
Also published as: EP1043332A1; SA96170491B1; MX9602836A; DE59611398D1; CU22820A3; SI1043332T1; ZA966111B; SK284733B6; NO963000D0; AU5948896A; NO963000L; SV1996000062A; AU713555B2; PT754678E; DZ2073A1; YU41796A; ES2154761T3; EP0754678B1; DK0754678T3; PL184861B1

Description

【０００１】
シクロペンタン−及び−ペンテン−β−アミノ酸類は公開文献ＥＰ−Ａ−５７１８７０、ＤＯＳ４３０２１５５、ＪＰ０２１７４７Ａ２及びＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９９１），４４（５），５４６−９から既知である。そのようなβ−アミノ酸化合物は抗微生物性、特に抗真菌性作用を有する。しかしこれらは副作用がなくはない。
【０００２】
驚くべきことに今回、α−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびにシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体の混合物、上記のα−アミノ酸類及び上記のシクロペンタン−β−アミノ酸類からのジペプチド類、ならびに上記の混合物と上記のジペプチド類の混合物がこれらの望ましくない副作用を持たない、あるいは低い程度にしか副作用を持たず、かくして温血動物における許容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）の改善が達成されることが見いだされた。
【０００３】
従って本発明は、１種又はそれ以上のα−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびに１種又はそれ以上のシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体を含む混合物に関する。「誘導体」という用語は、対応するアミノ酸類から誘導され、匹敵する作用を有する化合物、特に塩類を含む。
【０００４】
本発明の混合物のための好ましいα−アミノ酸類は一般式（Ｉａ）
【０００５】
【化５】

【０００６】
［式中、
Ｒ³は炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルにより又は式−ＮＲ⁷Ｒ⁸もしくはＲ⁹−ＯＣ−の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ⁷及びＲ⁸は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ⁹はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ⁷Ｒ⁸を示すか、
あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ⁷Ｒ⁸により置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができ、
ここで
Ｒ⁷及びＲ⁸は上記の意味を有し、
Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を示すか、
あるいは
Ｒ³とＲ⁴は一緒になって式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、
Ｒ⁵は水素を示し、
Ｘはヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリールオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は基−ＮＲ⁷Ｒ⁸を示し、
ここで
Ｒ⁷及びＲ⁸は上記の意味を有する］
のα−アミノ酸類が好ましい。
【０００７】
特に好ましく適しているα−アミノ酸類は一般式（Ｉａ）
【０００８】
【化６】

【０００９】
［式中、
Ｒ³は場合によりヒドロキシル又は、それ自身がヒドロキシルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を示すか、
あるいは
Ｒ³及びＲ⁴は一緒になって式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、
Ｒ⁵は水素を示し、
Ｘはヒドロキシルを示す］
のα−アミノ酸類である。
【００１０】
特別に好ましく適しているα−アミノ酸類は一般式（Ｉａ）
【００１１】
【化７】

【００１２】
［式中、
Ｒ³はメチルを示すか、又は式−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃の基を示し、
Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を示すか、
あるいは
Ｒ³及びＲ⁴は一緒になって式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、
Ｒ⁵は水素を示し、
Ｘはヒドロキシルを示す］
のα−アミノ酸類である。
【００１３】
挙げることができるそのようなα−アミノ酸類の例は：（Ｓ）−イソロイシン、（Ｓ）−アラニン及び（Ｓ）−プロリンである。
【００１４】
本発明の混合物に適したシクロペンタン−β−アミノ酸類は一般式（Ｉｂ）
【００１５】
【化８】

【００１６】
［式中、
Ｒ¹及びＲ²は水素を示すか、あるいは
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成し、
Ｒ⁶は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙは水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアリールを示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類が好ましい。
【００１７】
特に好ましく適しているシクロペンタン−β−アミノ酸類は一般式（Ｉｂ）
【００１８】
【化９】

【００１９】
［式中、
Ｒ¹及びＲ²は水素を示すか、あるいは
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成し、
Ｒ⁶は水素を示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙは水素を示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類である。
【００２０】
特別に好ましく適しているシクロペンタン−β−アミノ酸類は一般式（Ｉｂ）
【００２１】
【化１０】

【００２２】
［式中、
Ｒ¹及びＲ²は水素を示すか、あるいは
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成し、
Ｒ⁶は水素を示し、
Ｙは水素を示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類である。
【００２３】
挙げることができるそのようなシクロペンタン−β−アミノ酸類の例は：２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸及び１，２−シス−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸である。
【００２４】
本発明の好ましい混合物は一般式（Ｉａ）
【００２５】
【化１１】

【００２６】
［式中、
Ｒ³は炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルにより又は式−ＮＲ⁷Ｒ⁸もしくはＲ⁹−ＯＣ−の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ⁷及びＲ⁸は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ⁹はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ⁷Ｒ⁸を示すか、
あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ⁷Ｒ⁸により置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができ、
ここで
Ｒ⁷及びＲ⁸は上記の意味を有し、
Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を示すか、
あるいは
Ｒ³とＲ⁴は一緒になって式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、
Ｒ⁵は水素を示し、
Ｘはヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリールオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は基−ＮＲ⁷Ｒ⁸を示し、
ここで
Ｒ⁷及びＲ⁸は上記の意味を有する］
のα−アミノ酸類、ならびに一般式（Ｉｂ）
【００２７】
【化１２】

【００２８】
［式中、
Ｒ¹及びＲ²は水素を示すか、あるいは
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成し、
Ｒ⁶は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙは水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアリールを示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む。
【００２９】
本発明の特に好ましい混合物は一般式（Ｉａ）
【００３０】
【化１３】

【００３１】
［式中、
Ｒ³は場合によりヒドロキシル又は、それ自身がヒドロキシルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を示すか、
あるいは
Ｒ³及びＲ⁴は一緒になって式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、
Ｒ⁵は水素を示し、
Ｘはヒドロキシルを示す］
のα−アミノ酸類、ならびに一般式（Ｉｂ）
【００３２】
【化１４】

【００３３】
［式中、
Ｒ¹及びＲ²は水素を示すか、あるいは
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成し、
Ｒ⁶は水素を示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙは水素を示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む。
【００３４】
本発明の特別に好ましい混合物は一般式（Ｉａ）
【００３５】
【化１５】

【００３６】
［式中、
Ｒ³はメチルを示すか、又は式−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃の基を示し、
Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を示すか、
あるいは
Ｒ³及びＲ⁴は一緒になって式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、
Ｒ⁵は水素を示し、
Ｘはヒドロキシルを示す］
のα−アミノ酸類、ならびに一般式（Ｉｂ）
【００３７】
【化１６】

【００３８】
［式中、
Ｒ¹及びＲ²は水素を示すか、あるいは
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成し、
Ｒ⁶は水素を示し、
Ｙは水素を示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む。
【００３９】
挙げることができるそのような混合物の例は：（Ｓ）−イソロイシンと２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸、（Ｓ）−アラニンと２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸、あるいは（Ｓ）−プロリンと１，２−シス−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸の混合物である。
【００４０】
混合物の場合、α−アミノ酸及び／又はその誘導体対シクロペンタン−β−アミノ酸及び／又はその誘導体のモル混合比は１：９９〜９９：１、好ましくは１：１０〜１０：１、特に好ましくは１：５〜５：１、及び特別に好ましくは１：３〜３：１の範囲にある。
【００４１】
本発明の混合物は通常、好ましくは微粉状の各成分を混合することにより得られる。
【００４２】
本発明はα−アミノ酸又はその誘導体、ならびにシクロペンタン−β−アミノ酸又はその誘導体を含むジペプチド類にも関する。
【００４３】
本発明のジペプチド類のために適したα−アミノ酸類は好ましくは本発明の混合物の説明において上記で挙げた一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸類であり、ここで式（Ｉａ）におけるＸはα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する（ｃｏｎｔｅｎｔ）。
【００４４】
本発明のジペプチド類のために適したシクロペンタン−β−アミノ酸類は好ましくは本発明の混合物の説明において上記で挙げた一般式（Ｉｂ）のシクロペンタン−β−アミノ酸類であり、ここで式（Ｉｂ）におけるＹはα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する。
【００４５】
本発明は好ましくは一般式（Ｉａ）
【００４６】
【化１７】

【００４７】
［式中、
Ｒ³は炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルにより又は式−ＮＲ⁷Ｒ⁸もしくはＲ⁹−ＯＣ−の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ⁷及びＲ⁸は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ⁹はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ⁷Ｒ⁸を示すか、
あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ⁷Ｒ⁸により置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができ、
ここで
Ｒ⁷及びＲ⁸は上記の意味を有し、
Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を示すか、
あるいは
Ｒ³とＲ⁴は一緒になって式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、
Ｒ⁵は水素を示し、
Ｘはα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する］
のα−アミノ酸、ならびに一般式（Ｉｂ）
【００４８】
【化１８】

【００４９】
［式中、
Ｒ¹及びＲ²は水素を示すか、あるいは
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成し、
Ｒ⁶は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙはα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含むジペプチド類に関する。
【００５０】
本発明のより好ましいジペプチド類は
Ｒ³が場合によりヒドロキシル又は、それ自身がヒドロキシルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ⁴及びＲ⁵が水素を示すか、
あるいは
Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、
Ｒ⁵が水素を示し、
Ｘがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合の内容を示す
一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸、ならびに
Ｒ¹及びＲ²が水素を示すか、あるいは
Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成し、
Ｒ⁶が水素を示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する
一般式（Ｉｂ）のシクロペンタン−β−アミノ酸を含む。
【００５１】
本発明の特に好ましいジペプチド類は
Ｒ³がメチルを示すか、又は式−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃の基を示し、
Ｒ⁴及びＲ⁵が水素を示すか、
あるいは
Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、
Ｒ⁵が水素を示し、
Ｘがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合の内容を示す
一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸、ならびに
Ｒ¹及びＲ²が水素を示すか、あるいは
Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成し、
Ｒ⁶が水素を示し、
Ｙがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する
一般式（Ｉｂ）のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む。
【００５２】
以下のジペプチド類が特別に好ましい：
１，２−シス−２−（Ｓ）−イソロイシル−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸、及び
１，２−シス−２−（Ｓ）−アラニル−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸。
【００５３】
本発明の混合物及びジペプチド類は本質的に純粋な立体異性体又は立体異性体混合物を含むことができる。
【００５４】
上記のα−アミノ酸類、シクロペンタン−β−アミノ酸類及びジペプチド類はそれらの塩類の形態で存在することができる。一般に有機又は無機塩基類もしくは酸類との塩類、及び分子内塩類をここで挙げることができる。
【００５５】
加えることができる酸類は好ましくはハロゲン化水素酸類、例えば塩酸及び臭化水素酸、特に塩酸、さらにリン酸、硝酸、硫酸、一−及び二官能基性カルボン酸類及びヒドロキシカルボン酸類、例えば酢酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、グルコン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸、ならびにスルホン酸類、例えばｐ−トルエンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸又はカンファースルホン酸を含む。
【００５６】
生理学的に許容し得る塩類は、遊離のカルボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニウム塩類であることもできる。特に好ましいのは、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩類、及び又、アンモニア又は有機アミン類、例えばエチレンアミン、ジ−もしくはトリエチレンアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミン又はフェネチルアミンから誘導されるアンモニウム塩類である。
【００５７】
本発明の混合物及びジペプチド類は、例えば像と鏡像として挙動する（エナンチオマー）、又は像と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体の形態で、あるいはジアステレオマー混合物として、又は純粋なシス−もしくはトランス−異性体として存在することができる。本発明は鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー混合物及び純粋な異性体の両方に関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ体は既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。立体異性体的に均一な化合物への分離は、例えばジアステレオマーエステル類及びアミド類を用いて、又は光学活性相上で行われる。ジアステレオマー塩類の結晶化も可能である。
【００５８】
本発明に関し、基（Ｒ⁵Ｒ⁴−Ｎ−ＣＨＲ³−ＣＯ−）により限定されるアミノ酸基はＬ−型で存在する。
【００５９】
本発明は本発明のジペプチド類の製造法にも関する。
【００６０】
これらは一般式（ＩＩ）
【００６１】
【化１９】

【００６２】
［式中、
Ｒ¹及びＲ²は上記の意味を有する］
の化合物を最初に溶媒中で及び塩基の存在下において、一般式（ＩＩＩ）
【００６３】
【化２０】

【００６４】
［式中、
Ｒ³及びＲ⁴は上記の意味を有し、
Ｒ¹⁰はアミノ保護基を示し、
Ｒ¹¹はペプチドの化学において通例の活性化保護基、好ましくはヒドロキシスクシンイミドエステル基を示すか、あるいは
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は一緒になって基
【００６５】
【化２１】

【００６６】
を示す］
の保護されたアミノ酸類との反応により一般式（ＩＶ）
【００６７】
【化２２】

【００６８】
［式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ¹⁰は上記の意味を有する］
の化合物に転化し、
最後にアミノ保護基（Ｒ¹⁰）を切断し、
適宜、立体異性体を分離し、
エステル類（式（Ｉｂ）においてＲ⁶≠Ｈ）の場合は酸を適したアルコール類と通常の方法により反応させる方法により製造することができる。
【００６９】
適宜、ジペプチド類を通常の方法により塩類に転化する。
【００７０】
本発明はの方法を例えば以下の式により例示することができる：
【００７１】
【化２３】

【００７２】
本発明に関してアミノ−保護基（Ｒ¹⁰）はペプチドの化学において用いられる通常のアミノ−保護基である。
【００７３】
これらには好ましくは：ベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、フタロイル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、ベンジル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイル又はベンジルオキシメチレン、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、４−ニトロベンジル又は２−ニトロフェニルスルフェニルが含まれる。Ｆｍｏｃ基が特に好ましい。
【００７４】
適した活性化カルボキシル基（Ｒ¹¹）は一般にカルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−もしくはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート、あるいはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、あるいは１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩、あるいはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、あるいは無水プロパンホスホン酸、あるいはイソブチルクロロホルメート、あるいはベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、あるいはヒドロキシスクシンイミドエステルとの付加物である。α−アミノ酸成分はさらにＬｅｕｃｈ無水物の形態で用いることもできる（式（ＩＩＩ）におけるＲ¹⁰及びＲ¹¹が一緒になって基
【００７５】
【化２４】

【００７６】
を示す。
【００７７】
ヒドロキシスクシンイミドエステルが好ましい。
【００７８】
適した溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには好ましくはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、ジメトキシエタン、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、あるいは石油留分又はジメチルホルムアミドが含まれる。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びジメトキシエタンが好ましい。さらに水又は上記の溶媒と水の混合物を用いることができる。
【００７９】
さらに、例えばアルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、あるいは有機塩基類、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン又はＮ−メチルモルホリンを用いることができる。Ｎ−メチルモルホリンが好ましい。
【００８０】
助剤及び塩基類は、一般式（ＩＩＩ）の化合物の１モルに対して１．０モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜１．２モルの量で用いられる。
【００８１】
反応は一般に０℃〜１００℃の温度範囲内で、好ましくは０℃〜３０℃において、及び常圧において行われる。
【００８２】
反応は常圧下で、あるいは高圧又は減圧（例えば０．５〜５バール）下で行うことができ、常圧下が好ましい。
【００８３】
一般にアミノ保護基はそれ自体既知の方法で、酸性又は塩基性条件下において、あるいは例えば有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテル類、あるいはメタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール類中でＰｄ／Ｃを用いた接触水添により還元的に切断される。
【００８４】
水素化は一般に０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃の温度範囲内で行われる。
【００８５】
一般に水素化は２バール〜８バール、好ましくは３〜５バールの高圧下において行われる。
【００８６】
塩基類、例えばピペリジン、モルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ｐ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はピペラジンがアミノ−保護基（Ｒ¹⁰＝Ｆｍｏｃ）の切断のために適している。ピペリジンが好ましい。
【００８７】
助剤及び塩基類は一般式（ＩＶ）の化合物の１モル当たり１．０モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜１．２モルの量で用いられる。
【００８８】
反応は０℃〜１００℃の温度範囲内、好ましくは０℃〜３０℃において、及び常圧下で行われる。
【００８９】
反応は常圧下で、あるいは高圧又は減圧（例えば０．５〜５バール）下で行うことができ、常圧下が好ましい。
【００９０】
一般式（ＩＩ）の化合物は既知である。
【００９１】
一般式（ＩＩＩ）の化合物はいくつかの場合に既知であるか、又は通常の方法により製造することができる。
【００９２】
上記の製造法は単に例示のために示してある。Ｘ及びＹが一緒になって共有結合を示す本発明の一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の製造はこれらの方法に制限されず、これらの方法のいかようの修正も同じ方法で製造のために用いることができる。
【００９３】
本発明の出発点は以下の機構の明確化であった。
【００９４】
記載の一般式（ＩＩ）のシクロペンタン−β−アミノ酸類は、アミノ酸輸送体により種々の酵母種により堆積される。β−アミノ酸類の輸送は脂肪族アミノ酸類、特にＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−メチオニン及びＬ−バリンにより阻害され得る。β−アミノ酸類はタンパク質生合成を阻害する。この阻害は脂肪族アミノ酸類の１つにより、特にＬ−イソロイシン又はＬ−アラニンにより拮抗され得る。混合物としての、及び／又はジペプチドとして共有結合したβ−アミノ酸及び天然に存在する拮抗アミノ酸を同時に投与すると、温血動物において起こる副作用を減少させ、同時に抗真菌性作用は生体内で保持される。
【００９５】
従って本発明の化合物又は混合物は予期せぬ有用な薬理学的作用範囲を示す。
【００９６】
本発明の一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又は混合物、ならびにそれらの酸付加塩類は生体内において抗微生物性、特に有力な抗真菌性作用を有する。同時に、それらの低い毒性の故に、それらは優れた許容性を有する。それらは皮膚生菌類、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）及びミクロスポロン・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎｃａｎｉｓ）に対して、酵母菌類、例えばカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａｇｌａｂｒａｔａ）、エピデルモフィトン・フロコスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）に対して、ならびにカビ類、例えばアスペルギルス・ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒ）及びアスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対して広い抗真菌性作用範囲を有する。これらの微生物の列挙は、防除することができる微生物の制限を示すものでは全くなく、単に例示的なものである。従って化合物は皮膚真菌症及び全身性真菌症の処置に適している。
【００９７】
【生体内活性試験】
全身性マウスカンジダ症を生体内抗真菌性作用のための試験モデルとして用いた。：体重が２０ｇの雄ＣＦＷ₁マウスに、動物当たり３ｘ１０⁵ＣＦＵのＣ．アルビカンスを注射することにより尾部静脈において感染させた。
【００９８】
未処置の標準動物はすべて、腎臓における肉芽腫形成を伴う全身性カンジダ症から、感染後（ｐ．ｉ．）１週間以内に死亡した。活性試験のために、０．２％濃度のグルコース寒天水溶液に溶解した調剤を毎日２回、感染動物に胃管により経口的に投与した。
【００９９】
１日量は体重１ｋｇ当たり（ＢＷ）２ｘ２５ｍｇ及び２ｘ５０ｍｇであり、処置の持続期間は５日間であった。
【０１００】
処置動物の生存率を感染後（ｐ．ｉ．）１０日目まで毎日記録した。この時点で未処置標準動物のいずれの動物も生存していなかった。
【０１０１】
調剤に関し、投薬量当たり、及び標準群当たりにそれぞれ１０個の動物を用いた。
【０１０２】
結果を表Ａに示す。
【０１０３】
【表１】

【０１０４】
別の場合、Ｗｉｓｔｅｒラットについて生体内活性を試験することもできる。これらは匹敵する処置の効果を達成するために、ＢＷのｋｇ当たりのｍｇに基づいて、必要な１日量がもっと低いであろう。この場合試験は以下の通りに行われる：
８週令の、特別に病原菌を含まない、体重が２００ｇの雄のＷｉｓｔｅｒラットを外側尾部静脈を介し、０．５ｍｌのＰＢＳ中の５ｘ１０⁶ＣＦＵのカンジダ・アルビカンスに感染させた。これは８日以内に１００％の死亡率を生ずる。感染の１日後でさえ、動物はすでに内眼角における出血を示し；腎臓に加えて脳、心臓、肝臓、脾臓、網膜及び肺などの他の臓器系が冒される。物質は感染の日に開始され、５日間毎日２回経口的に、それぞれ１ｍｌのグルコース（５％）−寒天（０．２％）溶液中で投与される。
【０１０５】
本発明のジペプチド類又は混合物の優れた許容性を以下の方法で調べた。
【０１０６】
Ｗｉｓｔｅｒラットに対応する物質を毎日与え、体重パターンを記録した。単独のβ−アミノ酸、あるいは等モル量の、α−アミノ酸との対応する混合物又はジペプチドを投与した。５日間の処置期間の後、本発明のジペプチド類又は混合物が投与された場合、ラットの体重は同じままか、又はわずかに増加していたが、β−アミノ酸で処置された場合は体重が約５〜１０％減少していた。
【０１０７】
本発明は本発明の混合物及び／又はジペプチド類、ならびに無毒性不活性な製薬学的賦形剤及び助剤を含む、病気、特に真菌症の防除のための薬剤にも関する。
【０１０８】
適宜、単一の又は複数の活性化合物は１種又はそれ以上の上記の賦形剤中にマイクロカプセル封入された形態で存在することもできる。
【０１０９】
挙げることができる好ましい製薬学的調剤は錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、座薬、溶液、懸濁液及び乳液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末、ならびにスプレーである。
【０１１０】
治療的活性化合物又は混合物は上記の製薬学的調剤中で、合計混合物の約０．１〜９９．５、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければならない。
【０１１１】
上記の製薬学的調剤は、本発明の化合物に加えて他の製薬学的活性化合物も含むことができる。
【０１１２】
活性化合物又は薬剤は経口的又は非経口的に投与することができる。
【０１１３】
一般に人間の医学及び獣医学の両方において所望の結果を得るために、２４時間毎に体重１ｋｇ当たり約０．５〜約５００、好ましくは５〜１００ｍｇの合計量で、適宜、数回の個別の投薬量の形態で本発明の単一の又は複数の活性化合物を投与するのが有利であることが証明された。個別の投薬量は好ましくは体重１ｋｇ当たり約１〜約８０、特に３〜３０ｍｇの量で本発明の単一の又は複数の活性化合物を含む。
【０１１４】
本発明の薬剤は通常、病気の防除のための同時の、分離された、又はずらされた使用のための組み合わせ調剤である。
【０１１５】
同時の使用のための組み合わせ調剤は、本発明の混合物の各成分が物理的混合物として存在する製品である。これらには特に錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、座薬及びアンプルが含まれる。溶液、懸濁液又は乳液としてのそのような混合物の使用も考えられる。本発明の混合物の各成分は一方で、以下でα−アミノ酸成分と呼ばれるα−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびに他方で、以下でβ−アミノ酸成分と呼ばれるシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体を含む。
【０１１６】
分離された使用のための組み合わせ調剤は、本発明の混合物の各成分が互いに空間的に分離された形態で存在する製品である。この要求を満たす錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬及び座薬がこれに特に適している。
【０１１７】
ずらされた使用のための組み合わせ調剤も考えられる。これらは本発明の混合物の各成分を時間を離して順に投与することを可能にする。そのような組み合わせ調剤のずらされた使用の場合、α−アミノ酸成分をβ−アミノ酸成分の投与に関して特定のやり方で投与することが考えられる。α−アミノ酸成分をβ−アミノ酸成分と同じ投与形態で、あるいは別の通常の投与形態で投与することができ、例えばβ−アミノ酸成分を静脈内に投与することができ、α−アミノ酸成分を経口的に、又は静脈内に投与することができる。
【０１１８】
ずらされた使用の場合、α−アミノ酸成分の部分投薬量のみを、β−アミノ酸成分の投与に対する上記の時間的関連性で投与し、α−アミノ酸成分の合計投薬量の残りの量をβ−アミノ酸の投与の後のある時間内に１又はそれ以上の部分投薬量として投与する方法に従うこともできる。
【０１１９】
【実施例】
出発化合物
実施例Ｉ
（−）−１，２−シス−２−（（Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−イソロイシル）−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
【０１２０】
【化２５】

【０１２１】
６００ｍｌのジメトキシエタン中のＮ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−イソロイシンヒドロキシスクシンイミドエステル（８９．２ｇ、０．１９８モル）の溶液を、４８０ｍｌの水中の（−）−１，２−シス−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（３５．１ｇ、０．１９８モル）及び重炭酸ナトリウム（３３．３６ｇ、０．３９７モル）の溶液に室温で滴下する。混合物を室温で終夜撹拌する。次いで反応バッチを希塩酸を用いてｐＨ２に酸性化し、ジエチルエーテルで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。生成物をジエチルエーテル／石油エーテル上で結晶化させる。
【０１２２】
収量：７０ｇ（理論値の７４％）
融点：２０７℃
［α］²⁰ _D＝−２４．１（クロロホルム中でｃ＝１．１５）
¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．８８（ｃｍ，６Ｈ）；０．９８−１．１５，１．４０−１．５１，１．５２−１．８０（３ｍ，３Ｈ）；２．４０−２．８４（ｍ，４Ｈ）；３．１２（ｃｍ，１Ｈ）；４．１０−４．４８（ｍ，４Ｈ）；４．６１（ｃｍ，１Ｈ）；４．９０（ｃｍ，２Ｈ）；５．８４（ｄ，１Ｈ）；７．２０−７．８０（３ｍ，９Ｈ）
Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₅（４７６．６）
実施例ＩＩ
１，２−シス−２−（Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−アラニル）アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
【０１２３】
【化２６】

【０１２４】
標題化合物を実施例Ｉの指示と同様にして、（−）−１，２−シス−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（２．２７ｇ、１６．１ミリモル）、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−（Ｓ）−アラニンヒドロキシスクシンイミドエステル（７．０ｇ、１７．２ミリモル）及び重炭酸ナトリウム（１．４９ｇ、１７．７ミリモル）から製造する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／エタノール、９：１）により精製する。
【０１２５】
収量：５．７ｇ（理論値の８１％）
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ＝１．３０（ｄ，３Ｈ），２．４３−２．７９（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｃｍ，１Ｈ），４．１２，４．２１，４．３４，４．５０（４ｃｍ，５Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３０，７．３９，７．６６，７．７９（４ｃｍ，８Ｈ）
Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅（４３４．５）
製造実施例
実施例１
（＋）−１，２−シス−２−（Ｓ）−イソロイシル−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
【０１２６】
【化２７】

【０１２７】
ピペリジン（２００ｍｌ）中の実施例１からの化合物（２４．０ｇ、０．０５０モル）の溶液を室温で１時間撹拌する。反応が終了したら、ピペリジンを真空中で蒸留する。残留物を水に取り上げる。ジエチルエーテルで数回抽出した後、トルエンを加えながら水相を真空中で濃縮する。生成物をイソプロパノール／ジエチルエーテルから結晶化させる。
【０１２８】
収量：８．５ｇ（理論値の６７％）
融点：１９８℃
［α］²⁰ _D＝＋２３．９（水中でｃ＝１．０８）
¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ＝０．７０−０．８８（ｍ，６Ｈ）；０．９１−１．１８，１．１９−１．４３，１．５３−１．７２（３ｍ，３Ｈ）；２．２３−２．６７（ｍ，４Ｈ）；２．８８（ｃｍ，１Ｈ）；３．２８（ｄ，１Ｈ）；４．３０（ｃｍ，１Ｈ）；４．８５（ｃｍ，２Ｈ）
Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃（２５４．３）
実施例２
（＋）−１，２−シス−２−（Ｓ）−アラニル−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
【０１２９】
【化２８】

【０１３０】
標題化合物を実施例１の指示と同様にして、実施例ＩＩ（５．７ｇ、１３．１ミリモル）から製造する。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリド／メタノール、１：１）により精製し、メタノール／イソプロパノール／アセトンから結晶化させる。
【０１３１】
収量：０．７ｇ（理論値の２５％）
融点：２１８℃
［α］²⁰ _D＝＋５．４（メタノール中でｃ＝０．６４）
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ＝１．４９（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｃｍ，１Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｃｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，１Ｈ），４．４９（ｃｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ，ｄ，２Ｈ）
Ｃ₁₀Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃（２１２．３）
実施例３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸ｘ（Ｓ）−イソロイシン
【０１３２】
【化２９】

【０１３３】
（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（２５．０ｇ、１７７ミリモル）及び（Ｓ）−イソロイシン（２３．２ｇ、１７７ミリモル）を沸点において水（２５０ｍｌ）及びエタノール（１００ｍｌ）中に溶解する。溶液を室温に冷まし、溶媒を真空中で６０℃において蒸留する。
【０１３４】
収量：４８．２ｇ（理論値の１００％）
融点：２３０℃（分解）
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ＝０．９５（ｔ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），１．１８−１．３５，１．４０−１．５６（２ｍ，２Ｈ），１．９９（ｃｍ，１Ｈ），２．５２−２．６７，２．７３−２．８８（２ｍ，４Ｈ）；３．０９（ｃｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｃｍ，１Ｈ），５．０９（ｃｍ，２Ｈ）
Ｃ₁₃Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄（２７２．３）
実施例４
（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（１４．１ｇ、１００ミリモル）及び（Ｓ）−イソロイシン（２６．２ｇ、２００ミリモル）を微粉化し、次いで粉末形態で混合する。
【０１３５】
実施例５
（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（１４．１ｇ、１００ミリモル）及び（Ｓ）−イソロイシン（６５．５ｇ、５００ミリモル）の混合物を実施例４の指示と同様にして製造する。
【０１３６】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【０１３７】
１．１種又はそれ以上のα−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびに１種又はそれ以上のシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体を含む混合物。
【０１３８】
２．一般式（Ｉａ）
【０１３９】
【化３０】

【０１４０】
［式中、
Ｒ³は炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルにより又は式−ＮＲ⁷Ｒ⁸もしくはＲ⁹−ＯＣ−の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ⁷及びＲ⁸は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ⁹はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ⁷Ｒ⁸を示すか、
あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ⁷Ｒ⁸により置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができ、
ここで
Ｒ⁷及びＲ⁸は上記の意味を有し、
Ｒ⁴及びＲ⁵は水素を示すか、
あるいは
Ｒ³とＲ⁴は一緒になって式−（ＣＨ₂）₃−の基を形成し、
Ｒ⁵は水素を示し、
Ｘはヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリールオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は基−ＮＲ⁷Ｒ⁸を示し、
ここで
Ｒ⁷及びＲ⁸は上記の意味を有する］
のα−アミノ酸類を含むことを特徴とする上記１項に記載の混合物。
【０１４１】
３．一般式（Ｉｂ）
【０１４２】
【化３１】

【０１４３】
［式中、
Ｒ¹及びＲ²は水素を示すか、あるいは
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって式＝ＣＨ₂の基を形成し、
Ｒ⁶は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙは水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアリールを示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含むことを特徴とする上記１又は２項に記載の混合物。
【０１４４】
４．上記２項に記載のα−アミノ酸類及び上記３項に記載のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む上記１項に記載の混合物。
【０１４５】
５．α−アミノ酸又はその誘導体、及びシクロペンタン−β−アミノ酸又はその誘導体を含むジペプチド。
【０１４６】
６．式（Ｉａ）におけるＸがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する、上記２項に記載の一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸を含む上記５項に記載のジペプチド。
【０１４７】
７．式（Ｉｂ）におけるＹがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する、上記３項に記載の一般式（Ｉｂ）のシクロペンタン−β−アミノ酸を含む上記５又は６項に記載のジペプチド。
【０１４８】
８．一般式（ＩＩ）
【０１４９】
【化３２】

【０１５０】
［式中、
Ｒ¹及びＲ²は上記の意味を有する］
の化合物を最初に溶媒中で及び塩基の存在下において、一般式（ＩＩＩ）
【０１５１】
【化３３】

【０１５２】
［式中、
Ｒ³及びＲ⁴は上記の意味を有し、
Ｒ¹⁰はアミノ保護基を示し、
Ｒ¹¹はペプチドの化学において通例の活性化保護基、好ましくはヒドロキシスクシンイミドエステル基を示すか、あるいは
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は一緒になって基
【０１５３】
【化３４】

【０１５４】
を示す］
の保護されたアミノ酸類との反応により一般式（ＩＶ）
【０１５５】
【化３５】

【０１５６】
［式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ¹⁰は上記の意味を有する］
の化合物に転化し、
最後にアミノ保護基（Ｒ¹⁰）を切断し、
適宜、立体異性体を分離し、エステル類（式（Ｉｂ）においてＲ⁶≠Ｈ）の場合は酸を適したアルコール類と通常の方法により反応させ、そして適宜、ジペプチド類をそれらの塩類に転化することを特徴とする上記５〜７項の１つに記載のジペプチド類の製造法。
【０１５７】
９．病気、特に真菌症の処置のための上記１〜４項の１つに記載の混合物及び／又は上記５〜７項の１つに記載のジペプチド類。
【０１５８】
１０．病気、特に真菌症の防除のための上記１〜４項の１つに記載の混合物及び／又は上記５〜７項の１つに記載のジペプチド類を含む薬剤。[0001]
Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids are disclosed in published documents EP-A-571 870, DOS 43 02 155, JP 021 747 A2 and J.A. Antibiot. (1991), 44 (5), 546-9. Such β-amino acid compounds have antimicrobial properties, in particular antifungal activity. But these are not without side effects.
[0002]
Surprisingly, now α-amino acids and / or their derivatives, and mixtures of cyclopentane-β-amino acids and / or their derivatives, the above α-amino acids and the above cyclopentane-β-amino acids As well as mixtures of the above and the above dipeptides do not have these undesirable side effects, or have only a low side effect, thus achieving improved tolerability in warm-blooded animals It was found to be done.
[0003]
The present invention therefore relates to a mixture comprising one or more α-amino acids and / or derivatives thereof, and one or more cyclopentane-β-amino acids and / or derivatives thereof. The term “derivative” includes compounds, especially salts, derived from the corresponding amino acids and having comparable action.
[0004]
Preferred α-amino acids for the mixtures according to the invention are those of the general formula (Ia)
[0005]
[Chemical formula 5]

[0006]
[Where:
R^ThreeRepresents cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or aryl or hydrogen having 6 to 10 carbon atoms, or linear or branched alkyl having up to 8 carbon atoms,
Where alkyl is optionally cyano, methylthio, hydroxyl, mercapto, guanidyl or of formula —NR⁷R⁸Or R⁹Can be substituted by the group -OC-
here
R⁷And R⁸Are independently of each other hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl,
R⁹Is hydroxyl, benzyloxy, alkoxy having up to 6 carbon atoms or the above-mentioned group —NR⁷R⁸Or
Alternatively, alkyl is optionally cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or itself hydroxyl, halogen, nitro, alkoxy having up to 8 carbon atoms or a group —NR⁷R⁸Can be substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms, which can be substituted by
here
R⁷And R⁸Has the above meaning,
R^FourAnd R^FiveIndicates hydrogen or
Or
R^ThreeAnd R^FourTogether form the formula-(CH₂)_Three-Group of-
R^FiveIndicates hydrogen,
X is hydroxyl, aryloxy having 6 to 10 carbon atoms, alkoxy having up to 6 carbon atoms or a group —NR⁷R⁸Indicate
here
R⁷And R⁸Has the above meaning]
The α-amino acids are preferred.
[0007]
Particularly preferred and suitable α-amino acids are those of the general formula (Ia)
[0008]
[Chemical 6]

[0009]
[Where:
R^ThreeIs optionally linear or branched alkyl having up to 6 carbon atoms which can be substituted by hydroxyl or phenyl which can itself be substituted by hydroxyl,
R^FourAnd R^FiveIndicates hydrogen or
Or
R^ThreeAnd R^FourTogether form the formula-(CH₂)_Three-Group of-
R^FiveIndicates hydrogen,
X represents hydroxyl]
Of the α-amino acids.
[0010]
Particularly preferably suitable α-amino acids are of the general formula (Ia)
[0011]
[Chemical 7]

[0012]
[Where:
R^ThreeRepresents methyl or the formula -CH (CH_Three) CH₂CH_ThreeThe group of
R^FourAnd R^FiveIndicates hydrogen or
Or
R^ThreeAnd R^FourTogether form the formula-(CH₂)_Three-Group of-
R^FiveIndicates hydrogen,
X represents hydroxyl]
Of the α-amino acids.
[0013]
Examples of such α-amino acids that may be mentioned are: (S) -isoleucine, (S) -alanine and (S) -proline.
[0014]
Cyclopentane-β-amino acids suitable for the mixtures according to the invention are those of the general formula (Ib)
[0015]
[Chemical 8]

[0016]
[Where:
R¹And R²Indicates hydrogen or
R¹And R²Together with the formula = CH₂Form a group of
R⁶Represents hydrogen or linear or branched alkyl or phenyl having up to 8 carbon atoms,
Y represents hydrogen, linear or branched alkyl or aryl having up to 8 carbon atoms]
The cyclopentane-β-amino acids are preferred.
[0017]
Particularly preferred and suitable cyclopentane-β-amino acids are those of the general formula (Ib)
[0018]
[Chemical 9]

[0019]
[Where:
R¹And R²Indicates hydrogen or
R¹And R²Together with the formula = CH₂Form a group of
R⁶Represents hydrogen or linear or branched alkyl or phenyl having up to 6 carbon atoms,
Y represents hydrogen]
Of cyclopentane-β-amino acids.
[0020]
Particularly preferred and suitable cyclopentane-β-amino acids are of the general formula (Ib)
[0021]
Embedded image

[0022]
[Where:
R¹And R²Indicates hydrogen or
R¹And R²Together with the formula = CH₂Form a group of
R⁶Indicates hydrogen,
Y represents hydrogen]
Of cyclopentane-β-amino acids.
[0023]
Examples of such cyclopentane-β-amino acids that may be mentioned are: 2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid and 1,2-cis-aminocyclopentane-1-carboxylic acid.
[0024]
Preferred mixtures according to the invention are of the general formula (Ia)
[0025]
Embedded image

[0026]
[Where:
R^ThreeRepresents cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or aryl or hydrogen having 6 to 10 carbon atoms, or linear or branched alkyl having up to 8 carbon atoms,
Where alkyl is optionally cyano, methylthio, hydroxyl, mercapto, guanidyl or of formula —NR⁷R⁸Or R⁹Can be substituted by the group -OC-
here
R⁷And R⁸Are independently of each other hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl,
R⁹Is hydroxyl, benzyloxy, alkoxy having up to 6 carbon atoms or the above-mentioned group —NR⁷R⁸Or
Alternatively, alkyl is optionally cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or itself hydroxyl, halogen, nitro, alkoxy having up to 8 carbon atoms or a group —NR⁷R⁸Can be substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms, which can be substituted by
here
R⁷And R⁸Has the above meaning,
R^FourAnd R^FiveIndicates hydrogen or
Or
R^ThreeAnd R^FourTogether form the formula-(CH₂)_Three-Group of-
R^FiveIndicates hydrogen,
X is hydroxyl, aryloxy having 6 to 10 carbon atoms, alkoxy having up to 6 carbon atoms or a group —NR⁷R⁸Indicate
here
R⁷And R⁸Has the above meaning]
Α-amino acids of general formula (Ib)
[0027]
Embedded image

[0028]
[Where:
R¹And R²Indicates hydrogen or
R¹And R²Together with the formula = CH₂Form a group of
R⁶Represents hydrogen or linear or branched alkyl or phenyl having up to 8 carbon atoms,
Y represents hydrogen, linear or branched alkyl or aryl having up to 8 carbon atoms]
Of cyclopentane-β-amino acids.
[0029]
Particularly preferred mixtures according to the invention are of the general formula (Ia)
[0030]
Embedded image

[0031]
[Where:
R^ThreeIs optionally linear or branched alkyl having up to 6 carbon atoms which can be substituted by hydroxyl or phenyl which can itself be substituted by hydroxyl,
R^FourAnd R^FiveIndicates hydrogen or
Or
R^ThreeAnd R^FourTogether form the formula-(CH₂)_Three-Group of-
R^FiveIndicates hydrogen,
X represents hydroxyl]
Α-amino acids of general formula (Ib)
[0032]
Embedded image

[0033]
[Where:
R¹And R²Indicates hydrogen or
R¹And R²Together with the formula = CH₂Form a group of
R⁶Represents hydrogen or linear or branched alkyl or phenyl having up to 6 carbon atoms,
Y represents hydrogen]
Of cyclopentane-β-amino acids.
[0034]
Particularly preferred mixtures according to the invention are of the general formula (Ia)
[0035]
Embedded image

[0036]
[Where:
R^ThreeRepresents methyl or the formula -CH (CH_Three) CH₂CH_ThreeThe group of
R^FourAnd R^FiveIndicates hydrogen or
Or
R^ThreeAnd R^FourTogether form the formula-(CH₂)_Three-Group of-
R^FiveIndicates hydrogen,
X represents hydroxyl]
Α-amino acids of general formula (Ib)
[0037]
Embedded image

[0038]
[Where:
R¹And R²Indicates hydrogen or
R¹And R²Together with the formula = CH₂Form a group of
R⁶Indicates hydrogen,
Y represents hydrogen]
Of cyclopentane-β-amino acids.
[0039]
Examples of such mixtures that may be mentioned are: (S) -isoleucine and 2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid, (S) -alanine and 2-amino-4-methylenecyclopentane-1 -Carboxylic acid or a mixture of (S) -proline and 1,2-cis-aminocyclopentane-1-carboxylic acid.
[0040]
In the case of a mixture, the molar mixing ratio of α-amino acids and / or derivatives thereof to cyclopentane-β-amino acids and / or derivatives thereof is 1:99 to 99: 1, preferably 1:10 to 10: 1, particularly preferably. It is in the range of 1: 5 to 5: 1 and particularly preferably 1: 3 to 3: 1.
[0041]
The mixture of the present invention is usually obtained by mixing finely pulverized components.
[0042]
The present invention also relates to α-amino acids or derivatives thereof as well as dipeptides comprising cyclopentane-β-amino acids or derivatives thereof.
[0043]
Suitable α-amino acids for the dipeptides of the invention are preferably the α-amino acids of the general formula (Ia) mentioned above in the description of the mixtures of the invention, wherein X in the formula (Ia) is It is involved in the covalent bond between α-amino acid and cyclopentane-β-amino acid.
[0044]
Cyclopentane-β-amino acids suitable for the dipeptides of the invention are preferably the cyclopentane-β-amino acids of the general formula (Ib) mentioned above in the description of the mixtures of the invention, where Y in (Ib) is involved in the covalent bond between α-amino acid and cyclopentane-β-amino acid.
[0045]
The invention is preferably of the general formula (Ia)
[0046]
Embedded image

[0047]
[Where:
R^ThreeRepresents cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or aryl or hydrogen having 6 to 10 carbon atoms, or linear or branched alkyl having up to 8 carbon atoms,
Where alkyl is optionally cyano, methylthio, hydroxyl, mercapto, guanidyl or of formula —NR⁷R⁸Or R⁹Can be substituted by the group -OC-
here
R⁷And R⁸Are independently of each other hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl,
R⁹Is hydroxyl, benzyloxy, alkoxy having up to 6 carbon atoms or the above-mentioned group —NR⁷R⁸Or
Alternatively, alkyl is optionally cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or itself hydroxyl, halogen, nitro, alkoxy having up to 8 carbon atoms or a group —NR⁷R⁸Can be substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms, which can be substituted by
here
R⁷And R⁸Has the above meaning,
R^FourAnd R^FiveIndicates hydrogen or
Or
R^ThreeAnd R^FourTogether form the formula-(CH₂)_Three-Group of-
R^FiveIndicates hydrogen,
X is involved in the covalent bond between α-amino acid and cyclopentane-β-amino acid]
Α-amino acids of general formula (Ib)
[0048]
Embedded image

[0049]
[Where:
R¹And R²Indicates hydrogen or
R¹And R²Together with the formula = CH₂Form a group of
R⁶Represents hydrogen or linear or branched alkyl or phenyl having up to 8 carbon atoms,
Y is involved in the covalent bond between α-amino acid and cyclopentane-β-amino acid]
The present invention relates to dipeptides containing cyclopentane-β-amino acids.
[0050]
More preferred dipeptides of the present invention are
R^ThreeRepresents a linear or branched alkyl of up to 6 carbon atoms optionally substituted by hydroxyl or phenyl which can itself be substituted by hydroxyl,
R^FourAnd R^FiveIndicates hydrogen or
Or
R^ThreeAnd R^FourTogether with the formula-(CH₂)_Three-Group of-
R^FiveIndicates hydrogen,
X represents the content of covalent bond between α-amino acid and cyclopentane-β-amino acid
An α-amino acid of the general formula (Ia), and
R¹And R²Represents hydrogen, or
R¹And R²Together with the formula = CH₂Form a group of
R⁶Represents hydrogen or linear or branched alkyl or phenyl having up to 6 carbon atoms,
Y is involved in the covalent bond between α-amino acid and cyclopentane-β-amino acid
Includes cyclopentane-β-amino acids of general formula (Ib).
[0051]
Particularly preferred dipeptides of the present invention are
R^ThreeRepresents methyl or the formula -CH (CH_Three) CH₂CH_ThreeThe group of
R^FourAnd R^FiveIndicates hydrogen or
Or
R^ThreeAnd R^FourTogether with the formula-(CH₂)_Three-Group of-
R^FiveIndicates hydrogen,
X represents the content of covalent bond between α-amino acid and cyclopentane-β-amino acid
An α-amino acid of the general formula (Ia), and
R¹And R²Represents hydrogen, or
R¹And R²Together with the formula = CH₂Form a group of
R⁶Indicates hydrogen,
Y is involved in the covalent bond between α-amino acid and cyclopentane-β-amino acid
Includes cyclopentane-β-amino acids of general formula (Ib).
[0052]
The following dipeptides are particularly preferred:
1,2-cis-2- (S) -isoleucyl-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid, and
1,2-cis-2- (S) -alanyl-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid.
[0053]
The mixtures and dipeptides of the present invention can comprise essentially pure stereoisomers or stereoisomer mixtures.
[0054]
The above α-amino acids, cyclopentane-β-amino acids and dipeptides can exist in the form of their salts. In general, salts with organic or inorganic bases or acids and intramolecular salts can be mentioned here.
[0055]
Acids which can be added are preferably hydrohalic acids, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, in particular hydrochloric acid, and also phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, mono- and difunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, such as acetic acid, maleic acid. Acid, malonic acid, oxalic acid, gluconic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, sorbic acid and lactic acid, and sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid or camphorsulfone Contains acid.
[0056]
Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds of the invention having a free carboxyl group. Particularly preferred are, for example, sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and also ammonia or organic amines such as ethyleneamine, di- or triethyleneamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine. , Ammonium salts derived from lysine, ethylenediamine or phenethylamine.
[0057]
The mixtures and dipeptides according to the invention are, for example, in the form of stereoisomers that behave as images and mirror images (enantiomers) or not as images and mirror images (diastereomers), or as diastereomeric mixtures or pure cis. -Or can exist as trans-isomers. The present invention relates to both enantiomers, racemates, diastereomeric mixtures and pure isomers. Like diastereomers, racemates can be separated into stereoisomerically uniform components by known methods. Separation into stereoisomerically homogeneous compounds is carried out, for example, using diastereomeric esters and amides or on the optically active phase. Crystallization of diastereomeric salts is also possible.
[0058]
In connection with the present invention, the group (R^FiveR^Four-N-CHR^ThreeAmino acid groups defined by -CO-) exist in the L-form.
[0059]
The present invention also relates to a process for producing the dipeptides of the present invention.
[0060]
These are of general formula (II)
[0061]
Embedded image

[0062]
[Where:
R¹And R²Has the above meaning]
The compound of the general formula (III) is first prepared in a solvent and in the presence of a base.
[0063]
Embedded image

[0064]
[Where:
R^ThreeAnd R^FourHas the above meaning,
R^TenRepresents an amino protecting group,
R¹¹Represents an activation protecting group customary in peptide chemistry, preferably a hydroxysuccinimide ester group, or
R^TenAnd R¹¹Together
[0065]
Embedded image

[0066]
Show]
Reaction with protected amino acids of the general formula (IV)
[0067]
Embedded image

[0068]
[Where:
R¹, R², R^Three, R^FourAnd R^TenHas the above meaning]
To the compound of
Finally, the amino protecting group (R^Ten)
Where appropriate, stereoisomers are separated,
Esters (R in formula (Ib)⁶In the case of ≠ H), it can be produced by a method of reacting an acid with a suitable alcohol by a usual method.
[0069]
Where appropriate, dipeptides are converted to salts by conventional methods.
[0070]
The method of the present invention can be illustrated, for example, by the following formula:
[0071]
Embedded image

[0072]
Amino-protecting groups (R^Ten) Is a common amino-protecting group used in peptide chemistry.
[0073]
These are preferably: benzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxy Carbonyl, phthaloyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloro-tert-butoxycarbonyl, methyloxycarbonyl, 4-nitrophenoxy Rubonyl, fluorenyl-9-methoxycarbonyl (Fmoc), formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, 2-chloroacetyl, 2-bromoacetyl, 2,2,2-trifluoroacetyl, 2,2,2-trichloroacetyl, benzoyl Benzyl, 4-chlorobenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-nitrobenzoyl, phthalimide, isovaleroyl or benzyloxymethylene, 4-nitrobenzyl, 2,4-dinitrobenzyl, 4-nitrobenzyl or 2-nitrophenylsulfenyl. included. The Fmoc group is particularly preferred.
[0074]
Suitable activated carboxyl groups (R¹¹) Are generally carbodiimides such as N, N′-diethyl-, N, N′-diisopropyl- or N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride, N -Cyclohexyl-N '-(2-morpholinoethyl) carbodiimidometh-p-toluenesulfonate, or a carbonyl compound such as carbonyldiimidazole, or a 1,2-oxazolium compound such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2- Oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride , Rui isobutyl chloroformate or benzotriazolyloxy, - adducts of tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, 1-hydroxybenzotriazole or hydroxysuccinimide ester. The α-amino acid component can also be used in the form of Leuch anhydride (R in formula (III))^TenAnd R¹¹Together
[0075]
Embedded image

[0076]
Indicates.
[0077]
Hydroxysuccinimide esters are preferred.
[0078]
Suitable solvents are the usual organic solvents that do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, dimethoxyethane, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions or dimethylformamide. Mixtures of the above solvents can also be used. Tetrahydrofuran, diethyl ether and dimethoxyethane are preferred. Further, water or a mixture of the above solvent and water can be used.
[0079]
Further, for example, alkali metal carbonates such as carbonate or sodium bicarbonate or potassium, or organic bases such as trialkylamines such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-ethylmorpholine, N-methylpiperidine or N-methylmorpholine. Can be used. N-methylmorpholine is preferred.
[0080]
The auxiliary agent and the base are used in an amount of 1.0 mol to 3.0 mol, preferably 1.0 mol to 1.2 mol, relative to 1 mol of the compound of the general formula (III).
[0081]
The reaction is generally carried out in the temperature range from 0 ° C to 100 ° C, preferably at 0 ° C to 30 ° C and at normal pressure.
[0082]
The reaction can be carried out under normal pressure, or under high pressure or reduced pressure (for example 0.5 to 5 bar), preferably under normal pressure.
[0083]
In general, amino-protecting groups are obtained in a manner known per se, under acidic or basic conditions, or in an organic solvent, for example ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol. It is reductively cut by the contact hydrogenation used.
[0084]
The hydrogenation is generally carried out within a temperature range of 0 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C.
[0085]
In general, the hydrogenation is carried out under a high pressure of 2 to 8 bar, preferably 3 to 5 bar.
[0086]
Bases such as piperidine, morpholine, dicyclohexylamine, p-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine or piperazine are amino-protecting groups (R^Ten= Fmoc). Piperidine is preferred.
[0087]
Auxiliaries and bases are used in an amount of 1.0 mol to 3.0 mol, preferably 1.0 mol to 1.2 mol, per mol of the compound of general formula (IV).
[0088]
The reaction is carried out in the temperature range of 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C. and under normal pressure.
[0089]
The reaction can be carried out under normal pressure, or under high pressure or reduced pressure (for example 0.5 to 5 bar), preferably under normal pressure.
[0090]
The compounds of the general formula (II) are known.
[0091]
The compounds of the general formula (III) are known in some cases or can be prepared by customary methods.
[0092]
The above manufacturing process is shown for illustration only. The preparation of the compounds of general formulas (Ia) and (Ib) of the present invention in which X and Y together represent a covalent bond is not limited to these methods, and any modifications of these methods are prepared in the same manner. Can be used for.
[0093]
The starting point of the present invention was the clarification of the following mechanism.
[0094]
The described cyclopentane-β-amino acids of general formula (II) are deposited by various yeast species by means of amino acid transporters. The transport of β-amino acids can be inhibited by aliphatic amino acids, especially L-isoleucine, L-leucine, L-alanine, L-methionine and L-valine. β-amino acids inhibit protein biosynthesis. This inhibition can be antagonized by one of the aliphatic amino acids, in particular by L-isoleucine or L-alanine. Simultaneous administration of β-amino acids and naturally occurring antagonistic amino acids covalently linked as a mixture and / or as a dipeptide reduces the side effects that occur in warm-blooded animals while at the same time retaining the antifungal effect in vivo.
[0095]
Accordingly, the compounds or mixtures of the present invention exhibit an unexpected and useful pharmacological range of action.
[0096]
The compounds or mixtures of the general formulas (Ia) and (Ib) according to the invention and their acid addition salts have antimicrobial properties, in particular potent antifungal activity in vivo. At the same time, because of their low toxicity, they have excellent tolerance. They are against dermatophytes, such as Trichophyton mentagrophytes and Microsporon canis, such as yeasts such as Candida albicans, Candida glabrata, It has a broad range of antifungal activity against Epidermophyton floccosum and against molds such as Aspergillus niger and Aspergillus fumigatus. These listings of microorganisms are not intended to indicate any limitation of microorganisms that can be controlled, but are merely exemplary. The compounds are therefore suitable for the treatment of dermatomycosis and systemic mycosis.
[0097]
[In vivo activity test]
Systemic murine candidiasis was used as a test model for in vivo antifungal activity. : Male CFW weighing 20g₁Mice with 3 x 10 per animal^FiveCFU C.I. Infection in the tail vein by injection of albicans.
[0098]
All untreated standard animals died within one week after infection (pi) from systemic candidiasis with granuloma formation in the kidney. For the activity test, formulations dissolved in 0.2% strength aqueous glucose agar solution were orally administered by gastric tube twice daily to infected animals.
[0099]
Daily doses were 2 x 25 mg and 2 x 50 mg per kg body weight (BW), and the duration of treatment was 5 days.
[0100]
Survival rates of treated animals were recorded daily until day 10 post infection (pi). At this time, none of the untreated standard animals were alive.
[0101]
For formulation, 10 animals were used per dose and per standard group, respectively.
[0102]
The results are shown in Table A.
[0103]
[Table 1]

[0104]
In other cases, Wister rats can be tested for in vivo activity. These will require a lower daily dose based on mg per kg of BW to achieve comparable treatment effects. In this case the test is carried out as follows:
Eight week old male Wistar rats weighing 200 g without special pathogens were passed through the lateral tail vein into 5 × 10 5 in 0.5 ml PBS.⁶Infected with CFU Candida albicans. This results in 100% mortality within 8 days. Even one day after infection, the animals already show bleeding in the inner horn; other organ systems such as the brain, heart, liver, spleen, retina and lungs are affected in addition to the kidneys. The substance is started on the day of infection and is administered orally twice daily for 5 days, each in 1 ml glucose (5%)-agar (0.2%) solution.
[0105]
The superior tolerance of the dipeptides or mixtures of the present invention was examined by the following method.
[0106]
Substances corresponding to Wister rats were given daily and body weight patterns were recorded. Single β-amino acids or equimolar amounts of the corresponding mixtures or dipeptides with α-amino acids were administered. After a 5-day treatment period, when the dipeptides or mixtures of the invention were administered, the body weight of the rats remained the same or increased slightly, but when treated with β-amino acids, the body weight was about It decreased by 5-10%.
[0107]
The invention also relates to medicaments for the control of diseases, in particular mycosis, comprising the mixtures and / or dipeptides of the invention and non-toxic inert pharmaceutical excipients and auxiliaries.
[0108]
If appropriate, the active compound or compounds can also be present in microencapsulated form in one or more of the above-mentioned excipients.
[0109]
Preferred pharmaceutical formulations that may be mentioned are tablets, coated tablets, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays.
[0110]
The therapeutically active compound or mixture should be present in the pharmaceutical formulation described above at a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
[0111]
The pharmaceutical formulations described above can also contain other pharmaceutically active compounds in addition to the compounds of the present invention.
[0112]
The active compound or drug can be administered orally or parenterally.
[0113]
In general, in order to obtain the desired result in both human medicine and veterinary medicine, several individual doses, as appropriate, in a total amount of about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg per kg body weight every 24 hours. It has proved advantageous to administer the active compound or compounds of the invention in dosage form. Individual dosages preferably contain the active compound or compounds of the invention in an amount of about 1 to about 80, in particular 3 to 30 mg / kg body weight.
[0114]
The agents of the invention are usually combination preparations for simultaneous, isolated or staggered use for disease control.
[0115]
Combination preparations for simultaneous use are products in which the components of the mixture of the present invention are present as a physical mixture. These include in particular tablets, coated tablets, capsules, pills, suppositories and ampoules. The use of such mixtures as solutions, suspensions or emulsions is also conceivable. Each component of the mixture of the invention is on the one hand α-amino acids and / or their derivatives, hereinafter referred to as α-amino acid components, and on the other hand, cyclopentane-β-amino acids, hereinafter referred to as β-amino acid components, and And / or derivatives thereof.
[0116]
A combination formulation for separate use is a product in which the components of the mixture of the invention are present in a spatially separated form. Tablets, coated tablets, capsules, pills and suppositories that meet this requirement are particularly suitable for this.
[0117]
Combination preparations for staggered use are also conceivable. These make it possible to administer each component of the mixture of the present invention in turn at a time. For staggered use of such combination preparations, it is conceivable to administer the α-amino acid component in a specific manner with respect to the administration of the β-amino acid component. The α-amino acid component can be administered in the same dosage form as the β-amino acid component or in another normal dosage form, for example, the β-amino acid component can be administered intravenously, and the α-amino acid component can be administered orally. Or intravenously.
[0118]
For staggered use, only a partial dosage of the α-amino acid component is administered in the above time relationship to the administration of the β-amino acid component, and the remaining amount of the total dosage of the α-amino acid component is β- It is also possible to follow the method of administering as one or more partial dosages within a certain time after administration of the amino acid.
[0119]
【Example】
Starting compound
Example I
(-)-1,2-cis-2-((N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl)-(S) -isoleucyl) -amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid
[0120]
Embedded image

[0121]
A solution of N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl)-(S) -isoleucine hydroxysuccinimide ester (89.2 g, 0.198 mol) in 600 ml dimethoxyethane was dissolved in (-)-1 in 480 ml water. , 2-cis-2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid (35.1 g, 0.198 mol) and sodium bicarbonate (33.36 g, 0.397 mol) are added dropwise at room temperature. . The mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction batch is then acidified to pH 2 using dilute hydrochloric acid and extracted several times with diethyl ether. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The product is crystallized on diethyl ether / petroleum ether.
[0122]
Yield: 70 g (74% of theory)
Melting point: 207 ° C
[Α]²⁰ _D= -24.1 (c = 1.15 in chloroform)
¹H-NMR (250 MHz, CDCl_Three): Δ = 0.88 (cm, 6H); 0.98-1.15, 1.40-1.51, 1.52-1.80 (3m, 3H); 2.40-2.84 ( m, 4H); 3.12 (cm, 1H); 4.10-4.48 (m, 4H); 4.61 (cm, 1H); 4.90 (cm, 2H); 5.84 (d , 1H); 7.20-7.80 (3m, 9H)
C₂₈H₃₂N₂O_Five(476.6)
Example II
1,2-cis-2- (N- (9-fluorenylmethyloxycarbonyl)-(S) -alanyl) amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid
[0123]
Embedded image

[0124]
The title compound was prepared as described in Example I using (−)-1,2-cis-2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid (2.27 g, 16.1 mmol), N— Prepared from (9-fluorenylmethyloxycarbonyl- (S) -alanine hydroxysuccinimide ester (7.0 g, 17.2 mmol) and sodium bicarbonate (1.49 g, 17.7 mmol). Purify by column chromatography (toluene / ethanol, 9: 1).
[0125]
Yield: 5.7 g (81% of theory)
¹H-NMR (500 MHz, CD_ThreeOD): δ = 1.30 (d, 3H), 2.43-2.79 (m, 4H), 3.10 (cm, 1H), 4.12, 4.21, 4.34, 4. 50 (4 cm, 5 H), 4.91 (br.s., 2 H), 7.30, 7.39, 7.66, 7.79 (4 cm, 8 H)
C_{twenty five}H₂₆N₂O_Five(434.5)
Manufacturing example
Example 1
(+)-1,2-cis-2- (S) -Isoleucil-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid
[0126]
Embedded image

[0127]
A solution of the compound from Example 1 (24.0 g, 0.050 mol) in piperidine (200 ml) is stirred at room temperature for 1 hour. When the reaction is complete, piperidine is distilled in vacuo. Take up the residue in water. After several extractions with diethyl ether, the aqueous phase is concentrated in vacuo while adding toluene. The product is crystallized from isopropanol / diethyl ether.
[0128]
Yield: 8.5 g (67% of theory)
Melting point: 198 ° C
[Α]²⁰ _D= +23.9 (in water, c = 1.08)
¹H-NMR (250 MHz, D₂O): δ = 0.70-0.88 (m, 6H); 0.91-1.18, 1.19-1.43, 1.53-1.72 (3m, 3H); 2.23 -2.87 (m, 4H); 2.88 (cm, 1H); 3.28 (d, 1H); 4.30 (cm, 1H); 4.85 (cm, 2H)
C₁₃H_{twenty two}N₂O_Three(254.3)
Example 2
(+)-1,2-cis-2- (S) -alanyl-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid
[0129]
Embedded image

[0130]
The title compound is prepared analogously to the instructions in Example 1 from Example II (5.7 g, 13.1 mmol). The product is purified by column chromatography on silica gel (methylene chloride / methanol, 1: 1) and crystallized from methanol / isopropanol / acetone.
[0131]
Yield: 0.7g (25% of theory)
Melting point: 218 ° C
[Α]²⁰ _D= + 5.4 (c = 0.64 in methanol)
¹H-NMR (500 MHz, D₂O): δ = 1.49 (d, 3H), 2.45 (cm, 1H), 2.55-2.75 (m, 3H), 3.04 (cm, 1H), 4.01 (q , 1H), 4.49 (cm, 1H), 5.00 (br, d, 2H)
C_TenH₁₆N₂O_Three(212.3)
Example 3
(1R, 2S) -2-Amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid x (S) -isoleucine
[0132]
Embedded image

[0133]
(−)-(1R, 2S) -2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid (25.0 g, 177 mmol) and (S) -isoleucine (23.2 g, 177 mmol) at the boiling point Dissolve in (250 ml) and ethanol (100 ml). The solution is cooled to room temperature and the solvent is distilled at 60 ° C. in vacuo.
[0134]
Yield: 48.2 g (100% of theory)
Melting point: 230 ° C. (decomposition)
¹H-NMR (D₂O): δ = 0.95 (t, 3H), 1.00 (d, 3H), 1.18-1.35, 1.40-1.56 (2m, 2H), 1.99 (cm, 1H), 2.52-2.67, 2.73-2.88 (2m, 4H); 3.09 (cm, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.88 (cm, 1H) , 5.09 (cm, 2H)
C₁₃H_{twenty four}N₂O_Four(272.3)
Example 4
(−)-(1R, 2S) -2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid (14.1 g, 100 mmol) and (S) -isoleucine (26.2 g, 200 mmol) were micronized, It is then mixed in powder form.
[0135]
Example 5
A mixture of (−)-(1R, 2S) -2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid (14.1 g, 100 mmol) and (S) -isoleucine (65.5 g, 500 mmol) was carried out. Prepare as in Example 4.
[0136]
The main features and aspects of the present invention are as follows.
[0137]
1. A mixture comprising one or more α-amino acids and / or derivatives thereof and one or more cyclopentane-β-amino acids and / or derivatives thereof.
[0138]
2. Formula (Ia)
[0139]
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[0140]
[Where:
R^ThreeRepresents cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or aryl or hydrogen having 6 to 10 carbon atoms, or linear or branched alkyl having up to 8 carbon atoms,
Where alkyl is optionally cyano, methylthio, hydroxyl, mercapto, guanidyl or of formula —NR⁷R⁸Or R⁹Can be substituted by the group -OC-
here
R⁷And R⁸Are independently of each other hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl,
R⁹Is hydroxyl, benzyloxy, alkoxy having up to 6 carbon atoms or the above-mentioned group —NR⁷R⁸Or
Alternatively, alkyl is optionally cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or itself hydroxyl, halogen, nitro, alkoxy having up to 8 carbon atoms or a group —NR⁷R⁸Can be substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms, which can be substituted by
here
R⁷And R⁸Has the above meaning,
R^FourAnd R^FiveIndicates hydrogen or
Or
R^ThreeAnd R^FourTogether form the formula-(CH₂)_Three-Group of-
R^FiveIndicates hydrogen,
X is hydroxyl, aryloxy having 6 to 10 carbon atoms, alkoxy having up to 6 carbon atoms or a group —NR⁷R⁸Indicate
here
R⁷And R⁸Has the above meaning]
(2) The mixture according to (1) above, which comprises α-amino acids of
[0141]
3. Formula (Ib)
[0142]
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[0143]
[Where:
R¹And R²Indicates hydrogen or
R¹And R²Together with the formula = CH₂Form a group of
R⁶Represents hydrogen or linear or branched alkyl or phenyl having up to 8 carbon atoms,
Y represents hydrogen, linear or branched alkyl or aryl having up to 8 carbon atoms]
3. The mixture according to 1 or 2 above, which comprises the cyclopentane-β-amino acids.
[0144]
4). 4. The mixture according to 1 above, comprising the α-amino acids according to 2 above and the cyclopentane-β-amino acids according to 3 above.
[0145]
5. A dipeptide comprising α-amino acid or a derivative thereof, and cyclopentane-β-amino acid or a derivative thereof.
[0146]
6). 6. The dipeptide according to 5 above, comprising the α-amino acid of the general formula (Ia) according to 2 above, wherein X in the formula (Ia) is involved in the covalent bond between the α-amino acid and cyclopentane-β-amino acid.
[0147]
7). In the above 5 or 6 comprising the cyclopentane-β-amino acid of the general formula (Ib) described in the above 3, wherein Y in the formula (Ib) is involved in the covalent bond between the α-amino acid and the cyclopentane-β-amino acid. The described dipeptide.
[0148]
8). Formula (II)
[0149]
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[0150]
[Where:
R¹And R²Has the above meaning]
The compound of the general formula (III) is first prepared in a solvent and in the presence of a base.
[0151]
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[0152]
[Where:
R^ThreeAnd R^FourHas the above meaning,
R^TenRepresents an amino protecting group,
R¹¹Represents an activation protecting group customary in peptide chemistry, preferably a hydroxysuccinimide ester group, or
R^TenAnd R¹¹Together
[0153]
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[0154]
Show]
Reaction with protected amino acids of the general formula (IV)
[0155]
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[0156]
[Where:
R¹, R², R^Three, R^FourAnd R^TenHas the above meaning]
To the compound of
Finally, the amino protecting group (R^Ten)
Where appropriate, the stereoisomers are separated and the esters (in formula (Ib) R⁶In the case of ≠ H), the dipeptides according to one of 5 to 7 above, wherein the acid is reacted with a suitable alcohol by a conventional method, and the dipeptides are appropriately converted into their salts. Manufacturing method.
[0157]
9. 8. Mixtures according to one of the above 1 to 4 and / or dipeptides according to one of the above 5 to 7 for the treatment of diseases, in particular mycosis.
[0158]
10. A medicament comprising a mixture according to one of the above 1 to 4 and / or a dipeptide according to one of the above 5 to 7 for the control of diseases, in particular mycosis.

Claims

(S) -isoleucine and 2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid, (S) -alanine and 2-amino-4-methylenecyclopentane-1-carboxylic acid, (S) -proline and 1 , Comprising α-amino acid and cyclopentane-β-amino acid selected from the group consisting of 2-cis-aminocyclopentane-1-carboxylic acid or isomeric forms thereof, wherein α-amino acid vs. cyclopentane-β-amino acid Antimicrobially active mixture with a molar mixing ratio in the range of 1:10 to 10: 1 .

A mixture according to claim 1 for use in Remedy illnesses.

The mixture medicament comprising Nde free according to claim 1 for use in combating illnesses.

Use of a mixture according to claim 1 for the manufacture of a medicament .