JP3878331B2

JP3878331B2 - Micromanipulator with force sensor

Info

Publication number: JP3878331B2
Application number: JP16201198A
Authority: JP
Inventors: 貢一糸魚川; 仁岩田; 史人新井
Original assignee: Tokai Rika Co Ltd
Current assignee: Tokai Rika Co Ltd
Priority date: 1998-06-10
Filing date: 1998-06-10
Publication date: 2007-02-07
Anticipated expiration: 2018-06-10
Also published as: JPH11347971A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、微小な対象物の操作を行うための力センサ付きマイクロマニピュレータに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、微小な対象物を操作するマイクロマニピュレーション技術の一種として、マイクロインジェクションという技術が知られている。
【０００３】
マイクロインジェクションとは、例えばガラス管を加工してなるマイクロピペットと呼ばれる注射針を用い、細胞内にＤＮＡ、ＲＮＡ、オルガネラ、各種蛋白質、各種薬液等を注入する手法のことを指す。このような技術は、特定遺伝子などを細胞内に選択的に導入しうる有効な手法として近年特に注目を浴びている。かかる手法は、類似の手法であるレーザーインジェクション等に比べて導入効率が高くてしかも安価といった利点を有している。
【０００４】
マイクロインジェクションを行うための従来のマイクロマニピュレータでは、マイクロピペットを剛体からなるピペット保持管の先端部に挿通するとともに、ピペット基端部を保持管内に直接連結した構造を採っている。保持管の基端部にはシリンジやポンプ等の加圧器が接続され、そこからは保持管の先端側に向けて上記液体が供給される。従って、マイクロピペットを細胞等のような微小対象物に突き刺した状態で加圧器を加圧すれば、マイクロピペットを経由して細胞内に液体が注入されるようになっている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
細胞のような微小で壊れやすい対象物を取り扱う際、適当な大きさの突き刺し力でマイクロピペットを操作することが必要とされる。しかし、突き刺し力の大きさを検知する手段を全く持たない従来装置の場合、オペレータは顕微鏡観察等を行うなどして、突き刺し力の大きさを目測のみで予想するしかすべがなかった。従って、マイクロマニピュレータの操作には経験や勘に頼る部分が依然として大きかった。
【０００６】
そこで、本発明者らは、力センサを備えたマイクロマニピュレータ構造とすれば、突き刺し時に加わる力の大きさを検知可能であろうと考えた。ところが、このような新規の構造を採用した場合には、次のような不具合が予想される。
【０００７】
上述したとおりマイクロピペットは剛体からなる保持管に対して直接連結されている。ゆえに、対象物を突き刺した時にマイクロピペットに加わる力は、力センサ側のみならず、保持管側にも衝撃として伝達されてしまう。従って、マイクロピペットに加わる力の大きさが正確に検知できなくなるおそれがあった。また、マイクロピペットを力センサのみに支持させる構造を採用した場合には、マイクロピペットの支持状態が不安定になって、操作性や耐久性の低下につながるおそれがあった。
【０００８】
さらに、ガラス管を用いて小径のマイクロピペットを作製した場合、毛細管現象によってマイクロピペットの先端部から外部の液体が浸入しやすくなる。これを回避するためには、チューブ内を加圧器により常時加圧しておく必要がある。しかしながら、そのためにはチューブ内加圧に耐え、部材同士の隙間からの流体漏れが未然に防止されるような構造にしておくべきと考えられていた。
【０００９】
本発明は上記の課題に鑑みてなされたものであり、その第１の目的は、操作部分に加わる力の大きさを正確に検知することができる力センサ付きマイクロマニピュレータを提供することにある。
【００１０】
本発明の第２の目的は、操作部分に加わる力の大きさを正確に検知することができ、しかも耐圧性能に優れた力センサ付きマイクロマニピュレータを提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決するために、請求項１に記載の発明では、操作体保持管の先端部に設けられた力センサの感知領域に操作体の一部を変位伝達可能に連結するとともに、磁性流体を接触部分に利用した支持構造を介して前記操作体を前記操作体保持管に間接的に保持させたことを特徴とする力センサ付きマイクロマニピュレータをその要旨とする。
【００１２】
請求項２に記載の発明では、ピペット保持管の先端部に設けられた力センサの感知領域にマイクロピペットの一部を変位伝達可能に連結するとともに、磁性流体をシール部分に利用した支持構造を介して前記マイクロピペットを前記ピペット保持管に間接的に保持させたことを特徴とする力センサ付きマイクロマニピュレータをその要旨とする。
【００１３】
請求項３に記載の発明は、請求項１または２において、前記支持構造は、前記操作体または前記マイクロピペットの長手方向に沿って多段状に設けられているとした。
【００１４】
以下、本発明の「作用」について説明する。
請求項１に記載の発明によると、操作時において操作体の変位が力センサの感知領域に伝達される結果、操作体に加わる力の大きさが力センサによって検知される。その際、操作体に加わる力は接触部分に利用された磁性流体により殆ど吸収されてしまうため、当該力が操作体保持管に直接伝達されることはない。このように操作体を間接的に支持させたことにより誤差が小さくなり、操作体に加わる力の大きさを正確に検知することができる。
【００１５】
請求項２に記載の発明によると、操作時においてマイクロピペットの変位が力センサの感知領域に伝達される結果、マイクロピペットに加わる力の大きさが力センサによって検知される。その際、マイクロピペットに加わる力はシール部分に利用された磁性流体により殆ど吸収されてしまうため、当該力がピペット保持管に直接伝達されることはない。このようにマイクロピペットを間接的に支持させたことにより誤差が小さくなり、マイクロピペットに加わる力の大きさを正確に検知することができる。また、シール部分には磁性流体が存在していることから、管内加圧時における隙間からの流体漏れが未然に防止される。従って、耐圧性能に優れたものとすることができる。
【００１６】
請求項３に記載の発明によると、支持構造を長手方向に沿って多段状に設けた場合、操作体またはマイクロピペットが支持される箇所が増えるため、それらが支持構造に対してより確実に支持される。ゆえに、操作性や耐久性のさらなる向上が図られる。この場合にはシール部分も増えることから、管内加圧時における隙間からの流体漏れがより確実に防止され、いっそう優れた耐圧性を得ることができる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
［第１の実施形態］
以下、本発明を具体化した一実施形態のマイクロマニピュレータ（マイクロインジェクタともいう。）１を図１，図２に基づき詳細に説明する。
【００１８】
図１に示されるように、このマイクロマニピュレータ１はマイクロピペット２を操作体として備えたものである。マイクロピペット２は、加熱溶融したガラス管を細く引き延ばすことによって製造される。かかるマイクロピペット形成材料としては、芯入りガラス管を用いることが望ましい。マイクロピペット２の先端部は、対象物である細胞を突き刺すことができるように、ある程度尖った形状に形成されている。
【００１９】
操作体保持管としてのピペット保持管３は、環状のチューブ本体４、環状のアタッチメント５及び環状のスペーサ６によって構成されている。なお、このマイクロマニピュレータ１は垂直式であるため、ピペット保持管３は直線状かつ垂直方向に沿って延びるように配設されている。チューブ本体４は、図示しないチューブホルダを介して同じく図示しない駆動装置に支持されている。従って、この駆動装置を駆動すると、ピペット保持管３全体が三次元的に移動するようになっている。前記駆動装置の駆動方法としては、油圧式や機械式のほか、流体圧式などがある。チューブ本体４の基端部は、図示しないシリンジ等の加圧器に接続されている。前記シリンジからは例えばＤＮＡを含む溶液Ｌ1 がチューブ本体４の先端方向へ圧送されるようになっている。また、内周面側に固定段部７を備えるアタッチメント５は、チューブ本体４の下端開口部に接着剤等を用いて嵌着されている。
【００２０】
図１，図２に示されるように、このマイクロマニピュレータ１は、力センサとしての半導体式圧力センサ１１をピペット保持管３の先端部に備えている。アタッチメント５の下端開口部には第１固定部材２０が接着剤等により接合されている。第１固定部材２０と第２固定部材２１とはねじ２２によって互いに接合されるとともに、両者２０，２１間にはゴム製の台座１９が挟持されている。半導体式圧力センサ１１の基台１２は、その台座１９の上に接着されている。
【００２１】
この半導体式圧力センサ１１はシリコン単結晶製であって、その中央部に感知領域としての略正方形状のマス部１３を有している。このマス部１３は基台１２とほぼ同じ肉厚となっている。図２（ａ）に示されるように、前記マス部１３は肉薄の４本の梁１４によって基台１２に支持されている。
【００２２】
撓みの影響がでやすい部分である各々の梁１４の表層には、一対の歪みゲージ１５（例えば拡散歪み抵抗など）が形成されている。即ち、この半導体式圧力センサ１１は合計８つの歪みゲージ１５を備えている。これらの歪みゲージ１５は、半導体式圧力センサ１１の一端部上面において一列に並べられたパッド１６に対し、図示しない配線を介して電気的に接続されている。なお、これら８つの歪みゲージ１５はブリッジ接続されていて、Ｘ，Ｙ，Ｚ軸方向の圧力の大きさに応じてその抵抗値を変化させる。つまり、この半導体式圧力センサ１１は３軸検出用となっている。また、各パッド１６には図示しないケーブルが接続されている。そのケーブルはピペット保持管３の基端側まで引き回され、図示しない制御回路等に接続されている。制御手段はセンサ出力信号に基づいて力の大きさ・方向を計算する。さらに、制御手段はその計算結果を映像信号または音声信号に変換し、オペレータの五感に訴えかけるようにする。
【００２３】
マス部１３の中心部には、半導体式圧力センサ１１の厚さ方向（即ちＺ軸方向）に沿って延びる挿通孔１７が貫設されている。この挿通孔１７内にはマイクロピペット２が挿通されている。そして、マイクロピペット２の外周面とマス部１３とが、例えばエポキシ樹脂等のような接着剤１８を介して連結されている。その結果、操作時におけるマイクロピペット２の変位がマス部１３に伝達され、その変位により梁１４に撓みが生じるようになっている。なお、マイクロピペット２における被連結部位は、先端部と基端部とのちょうど中間の地点となっている。
【００２４】
図１に示されるように、このマイクロマニピュレータ１は、マイクロピペット２をピペット保持管３に保持させるための支持構造２５を備えている。この支持構造２５は、磁性流体２６をシール部分に利用したものであり、マイクロピペット２をピペット保持管３に対して間接的に保持可能なものである。
【００２５】
かかる支持構造２５を構成する環状の整磁手段としてのポールピース２６は、軟鉄等のような磁性材料からなる部材である。ポールピース２６の外径寸法は、アタッチメント５の先端側における内径寸法にちょうど等しくなるように設計されている。従って、ポールピース２６はアタッチメント５内に挿入された状態で保持されることができる。このときポールピース２６の内端面には固定段部７が当接するとともに、外端面には前記環状のスペーサ６が当接する。
【００２６】
なお、このようなスペーサ６の存在により、ポールピース６がピペット保持管３の内壁面３ａであって半導体式圧力センサ１１の配設位置よりも基端側の位置に固定される。また、支持構造２５と半導体式圧力センサ１１とは所定間隔を隔てて配置されている。
【００２７】
整磁手段であるポールピース２６は、その外周面側における複数の箇所に磁束発生源としての永久磁石２９をいくつか有している。これらの永久磁石２９があることにより、図１において矢印で示すような磁気回路がポールピース２６内に形成される。ポールピース２６が有する挿通孔の内周面側には、空隙２８が形成されている。そして、その空隙２８内には磁性流体２７が充填されている。
【００２８】
磁性流体２７とは、強磁性の微粉末を液体中に分散させてなる懸濁液であって、見掛け上は上記液が磁性を帯びているかのように人工的に作られた一種の固液混相流体のことを指す。強磁性の微粉末としては、マグネタイトやコバルト等が使用されるほか、マンガン、マンガン−ニッケル、ニッケル−亜鉛フェライト等といったスピネル型フェライトが使用されてもよい。使用可能な磁性流体２７の具体例（商品名）としては、例えばＷ−３５，ＨＣ−５０，ＤＥＡ−４０，ＤＥＳ−４０，ＮＳ−３５，ＰＸ−１０等が挙げられる。
【００２９】
マイクロピペット２の基端部は、ポールピース２６の挿通孔に挿通された状態で使用される。このとき、磁性流体２７に含まれる微粉末は、磁気回路の方向に沿って整列させられる。その結果、空隙２８内に磁性流体２７が確実に保持され、その磁性流体２７によってマイクロピペット２の外周面が包囲され、もってシールが図られるようになっている。
【００３０】
マイクロピペット２の外周面とポールピース２６の貫通孔内周面とのギャップ３０は、０．０１ｍｍ〜１ｍｍ程度に、特には０．０５ｍｍ〜０．１ｍｍ程度に設定されていることが望ましい。このギャップ３０が大きすぎると、マイクロピペット２との間に高いシール性が確保されなくなるおそれがある。一方、このギャップ３０が小さすぎると、好適なシール性が確保される反面、ポールピース２６に対してマイクロピペット２の外周面が接触しやすくなり、低摩擦化・低摩耗化等の妨げになるおそれがある。
【００３１】
次に、このように構成されたマイクロマニピュレータ１の使用方法について述べる。
培養液３３の入ったシャーレ３１の中においては、対象物である細胞３２が培養されている。チューブ本体４の内部領域には、遺伝物質であるＤＮＡを含む溶液Ｌ1 が既にある程度加圧された状態で満たされている。このようなチューブ内加圧を常時実施しておく理由は、毛細管現象によるマイクロピペット２の先端側からの液体浸入を未然に回避するためである。ただし、マイクロピペット２の外周面とポールピース２６の貫通孔内周面との間にあるシール部分には磁性流体２７が存在しているため、当該部分からの液体Ｌ1 の漏れは確実に防止されている。
【００３２】
次いでオペレータは、顕微鏡を観察しながらマイクロマニピュレータ１を駆動操作することにより、マイクロピペット２の先端部をターゲットである細胞３２の上方まで移動させる。さらにオペレータは、マイクロマニピュレータ１をＺ軸方向に沿ってゆっくりと前進させ、マイクロピペット２で細胞３２を突き刺す。この場合、特定遺伝子を導入したい部位が細胞質であればマイクロピペット２の先端部を細胞質の部分にて止め、当該部位が核であれば核の部分にて止める。
【００３３】
上記のような突き刺し時には、その反作用を受けてマイクロピペット２が後端方向に変位しようとする。すると、同マイクロピペット２の変位が半導体式圧力センサ１１のマス部１３に伝達される結果、加わる力の大きさに応じて梁１４に撓みが生じる。このときの撓みは歪みゲージ１５の抵抗値の変化として現れるため、結果として半導体式圧力センサ１１による突き刺し力の検知が達成される。その際、マイクロピペット２に加わる力は、シール部分に利用された磁性流体２７の流動により、実質的に殆ど吸収されてしまう。そのため、当該力がピペット保持管３に直接伝達されることはない。なお、上記の場合には突き刺し力がいったん増加した後に急激に減少することから、オペレータはこれをもって細胞３２が確実に穿孔されたことを客観的に感知できる。
【００３４】
次に、マイクロピペット２の先端部が所望の部位まで到達したことを顕微鏡により確認した後、オペレータはシリンジの頭部を静かに押圧し、シリンジ外部に液体Ｌ1 を押し出す。すると、チューブ本体４内の液体Ｌ1 がさらに加圧され、マイクロピペット２を経由してその先端部から当該液体Ｌ1 が吐出される。従って、細胞３２内における所望の部位にＤＮＡを注入することができる。上記のような導入処理が終了した後、オペレータはマイクロマニピュレータ１を後退させて、マイクロピペット２を細胞３２から抜き去る必要がある。以上の結果、特定遺伝子を細胞３２内に選択的にかつ効率よく導入することができる。
【００３５】
ＤＮＡを含む溶液Ｌ1 の導入以外の操作を目的として、このマイクロマニピュレータ１を用いることも勿論可能である。
例えば、あらかじめマイクロピペット２で細胞３２を突き刺した状態でシリンジの頭部をゆっくりと引き上げれば、細胞３２内の物質（例えば細胞質や核自体等）を吸引して除去することができる。また、その吸引・除去した物質を、他の細胞に移植すること等の操作（例えば核移植等）を行うことも可能である。
【００３６】
また、このようなマイクロマニピュレータ１であれば、上記のような細胞３２への物質の注入操作や、細胞３２からの物質の吸引操作のみならず、さらに細胞３２に対して物理的刺激を付与する操作や、細胞３２を引っ張って変形させるような操作なども行うことが可能である。これらに加え、同マイクロマニピュレータ１をＸ−Ｙ軸方向に駆動操作すれば、マイクロピペット２によって細胞３２の切断操作（例えば受精卵の分割操作等）を行うこともできる。
【００３７】
上記のような切断時には、その反作用を受けてマイクロピペット２が主としてＸ−Ｙ軸方向に変位しようとする。すると、同マイクロピペット２の変位が半導体式圧力センサ１１のマス部１３に伝達される結果、加わる力の大きさに応じて梁１４に撓みが生じる。このときの撓みは歪みゲージ１５の抵抗値の変化として現れるため、結果として半導体式圧力センサ１１による切断力（切断抵抗）の検知が達成される。勿論、この場合においてもマイクロピペット２に加わる力は、実質的に殆ど吸収されてしまうので、当該力がピペット保持管３に直接伝達されることはない。
【００３８】
従って、本実施形態によれば以下のような効果を得ることができる。
（１）本実施形態のマイクロマニピュレータ１では、ピペット保持管３の先端部に設けられた半導体式圧力センサ１１のマス部１３に、マイクロピペット２の一部を変位伝達可能に連結させている。そして、磁性流体２７を接触部分（シール部分）に利用した支持構造２５を介して、マイクロピペット２をピペット保持管３に間接的に保持させている。従って、操作部分であるマイクロピペット２に加わる力の大きさが検知される。
【００３９】
しかもその際において、マイクロピペット２に加わる力は、ピペット保持管３に直接伝達されることはない。このようにマイクロピペット２を間接的に支持させたことにより、半導体式圧力センサ１１による測定誤差が小さくなり、当該力の大きさを正確に検知することができる。つまり、オペレータは当該力の大きさを視覚や聴覚を通じて客観的に把握することができるようになる。ゆえに、細胞３２のような微小で壊れやすい対象物を取り扱う際でも、適当な大きさの突き刺し力を確実に設定することができる。よって、操作を行うにあたって経験や勘に頼る部分が大きかった従来装置とは異なり、オペレータにとって取り扱いやすい装置とすることができる。
【００４０】
（２）また、前記シール部分には流動性を有する磁性流体２７が存在していることから、チューブ内加圧時におけるギャップ３０からの流体漏れを未然に防止することができる。従って、耐圧性能に優れたマイクロマニピュレータ１とすることができる。なお、本実施形態では永久磁石２９による磁化強さを４００Ｇａｕｓに設定した結果、約６９ｋＰａの圧力に耐えうる装置を実現することができた。
【００４１】
（３）このマイクロマニピュレータ１では、マイクロピペット２を半導体式圧力センサ１１のみに支持させるのではなく、支持構造２５にも支持させている。従って、仮にマイクロピペット２を半導体式圧力センサ１１のみに支持させた構造にした場合に比べ、マイクロピペット２を安定的に支持することができる。ゆえに、操作性や耐久性に優れたものとすることができる。
【００４２】
（４）本実施形態では、上記のような磁性流体２７を利用して支持構造２５を構成している。従って、仮に接触部分（シール部分）に剛体を用いて支持構造を構成した場合とは異なり、低摩擦かつ低摩耗なものを実現することができ、ひいては低発熱化を図ることができる。また、ある程度寸法交差に余裕を持たすことができるため、製造にあたって高度な加工技術が要求されることもなくなる。
【００４３】
（５）このマイクロマニピュレータ１の支持構造２５では、ポールピース２６をピペット保持管３の内壁面３ａに設けている。このようにしておけば磁性流体２７が管外に露出することもなくなるので、磁性流体２７に塵埃等が混入して支持機能やシール機能が低下する心配もなくなる。また、ポールピース２６を半導体式圧力センサ１１の配設位置よりも基端側の位置に固定した場合、半導体式圧力センサ１１のほうがチューブ先端側となる。従って、半導体式圧力センサ１１はＤＮＡを含む液体Ｌ1 に直接触れることがない。そのため、マス部１３にチューブ内の加圧流体が作用して測定誤差をもたらすような心配もなくなる。従って、チューブ内加圧時においても、非加圧時と同様にマイクロピペット２に加わる力の大きさを正確に検知することができる。
【００４４】
（６）本実施形態では、小型であって検出精度に優れるという特性を有する半導体式圧力センサ１１を力センサとして用いている。そして、このことは装置全体の小型化及び高感度化に貢献している。
【００４５】
（７）本実施形態ではガラス管からなるマイクロピペット２を用いていることから、それを経由して液体の注入・吸引を行うことができる。また、ガラス製であれば、通電することにより電極としての役割を担わせることも可能である。しかも、ガラス管は比較的廉価であるため、装置の低コスト化を図るうえでも好適である。
【００４６】
（８）このマイクロマニピュレータ１では、支持構造２５と半導体式圧力センサ１１とが所定間隔を隔てて配置されているため、仮にそれらを近接させて配置したときに比べてマイクロピペット２をより確実に支持することができる。ゆえに、マイクロピペット２のＸ−Ｙ軸方向に力が加わったときでも、同マイクロピペット２がガタつきにくくなる。
【００４７】
（９）このマイクロマニピュレータ１では、マイクロピペット２とポールピース２６とのギャップ３０が０．０５ｍｍ〜０．１ｍｍという好適な範囲に設定されている。従って、低摩擦化・低摩耗化を妨げることなく耐圧性能を向上させることができる。
［第２の実施形態］
次に、本発明を具体化した実施形態２のマイクロマニピュレータ４１を図３に基づいて説明する。ここでは実施形態１と相違する点を主に述べ、共通する点については同一部材番号を付すのみとしてその説明を省略する。
【００４８】
マイクロマニピュレータ４１は、実施形態１にて用いた支持構造２５を複数個（ここでは２個）備えている。即ち、２つの支持構造２５はマイクロピペット２の長手方向に沿って多段状に設けられている。なお、本実施形態ではマイクロピペット２及びアタッチメント５として長めのものが使用されるとともに、スペーサ６が２つ使用されている点においても実施形態１と異なってる。
【００４９】
従って、本実施形態によれば、前記第１の実施形態における上記（１）〜（９）に記載の効果に加えて、以下のような効果を得ることができる。
（１０）このマイクロマニピュレータ４１では、２個の支持構造２５を長手方向に沿って多段状に設けた結果、マイクロピペット２が支持される箇所が１箇所増えている。そのため、これら２個の支持構造２５に対して、マイクロピペット２がより確実に支持される。ゆえに、実施形態１のときに比べ、操作性や耐久性のさらなる向上を図ることができる。この場合にはシール部分も１箇所増えることから、チューブ内加圧時におけるギャップ３０からの流体漏れをより確実に防止することができる。よって、いっそう優れた耐圧性能を得ることができる。
【００５０】
なお、本発明の実施形態は以下のように変更してもよい。
・実施形態１，２のマイクロマニピュレータ１，４１では、いわゆる垂直式のインジェクションを行うための構成となっていた。これに代えて、水平式や斜め式のインジェクションを行うための構成にしても勿論よい。なお、水平式を採用した場合にはマイクロピペットに曲げ加工を施してもよい。
【００５１】
・ガラス管以外の材料からなるマイクロピペット２を操作体として用いてもよい。さらに、操作体はマイクロピペット２のようにチューブ状の部材のみに限定されることはない。従って、必要に応じて例えば単なる棒材等を使用しても勿論構わない。
【００５２】
・拡散歪み抵抗以外のもの、例えば貼り付けれられた抵抗体などを歪みゲージ１５として用いてもよい。
・実施形態１，２では、Ｘ，Ｙ，Ｚ軸方向の圧力検出を行うことができる３軸用の半導体式圧力センサ１１を用いていた。勿論、これに限定される１軸用または２軸用の半導体式圧力センサを用いることとしてもよい。
【００５３】
・半導体式圧力センサ１１としては、実施形態１，２のようにマス部１３を備えるタイプのみならず、例えばカンチレバーを備えるタイプが選択されてもよい。勿論、半導体式ではない圧力センサ、例えば機械式圧力センサなどを用いた構成とすることも許容されうる。
【００５４】
・永久磁石２９に代えて電磁石などを使用した支持構造としてもよい。また、磁力の強いものを永久磁石２９や電磁石として用いれば、耐圧性能をよりいっそう向上させることができる。
【００５５】
・液体の注入・吸引を行う必要がないような場合であれば、半導体式圧力センサ１１と支持構造２５との前後関係を逆にしてピペット保持管３に設置することも許容されうる。
【００５６】
・支持機構２５をマイクロピペット２の長手方向に沿って３段以上設けた構成とすることも許容される。
・本発明の力センサ付きマイクロマニピュレータ１，４１は、前記実施形態において述べたような細胞３２へのＤＮＡそのものの導入のみに使用されるに止まらず、様々な用途に用いられることができる。例えば、対象物を動物の卵細胞とした場合には、顕微受精技術の１つである卵子細胞質への精子のインジェクション（卵細胞質精子注入法）等に利用することができる。勿論、本発明のマイクロマニピュレータ１，４１は、細胞３２等のような生物を対象物とした操作のみならず、非生物を対象物とした操作にも利用されることができる。
【００５７】
次に、特許請求の範囲に記載された技術的思想のほかに、前述した実施形態によって把握される技術的思想をその効果とともに以下に列挙する。
（１）請求項１乃至３のいずれか１つにおいて、前記支持構造は、永久磁石を磁束発生源とする環状の整磁手段と、その整磁手段が有する挿通孔の内周面側に形成された空隙に配置される磁性流体とによって構成されていること。従って、この技術的思想１に記載の発明によると、操作体またはマイクロピペットは、環状の整磁手段の挿通孔に挿通された状態で使用される。磁性流体に含まれる磁性粉末は、整磁手段の発生する磁気回路の方向に沿って整列させられる。その結果、空隙内に磁性流体が保持され、その磁性流体によって操作体またはマイクロピペットの外周面が包囲される。
【００５８】
（２）請求項１乃至３、技術的思想１のいずれか１つにおいて、前記支持構造の整磁手段は、前記保持管の内壁面であって前記力センサの配設位置よりも基端側の位置に固定されていること。従って、この技術的思想２に記載の発明によると、整磁手段を保持管の内壁面に設けておけば、磁性流体が管外に露出することもなくなるので、磁性流体に塵埃等が混入して支持機能やシール機能が低下する心配もなくなる。また、整磁手段を基端側に固定すれば力センサのほうが先端側になることから、力センサの感知領域に管内の加圧流体が作用して誤差をもたらすような心配もなくなる。従って、管内加圧時においても操作部分に加わる力の大きさを正確に検知することができる。
【００５９】
（３）請求項１乃至３、技術的思想１，２のいずれか１つにおいて、前記力センサは半導体式圧力センサであること。従って、この技術的思想３に記載の発明によれば、装置全体の小型化及び高感度化を図ることができる。
【００６０】
（４）請求項２，３、技術的思想１乃至３のいずれか１つにおいて、前記マイクロピペットはガラス管からなること。従って、この技術的思想４に記載の発明によれば、流体の注入・吸引ができるばかりでなく、電極としての役割を担わせることも可能となり、しかも低コスト化に好都合となる。
【００６１】
（５）技術的思想１乃至４のいずれか１つにおいて、前記マイクロピペットと前記整磁手段とのギャップは０．０５ｍｍ〜０．１ｍｍに設定されること。従って、この技術的思想５に記載の発明によれば、低摩擦化・低摩耗化を妨げることなく耐圧性能を向上させることができる。
【００６２】
（６）技術的思想１乃至３、技術的思想１乃至５のいずれか１つにおいて、前記支持構造と前記力センサとは所定間隔を隔てて配置されていること。従って、この技術的思想６に記載の発明によれば、操作部をより確実に支持することができるため、操作部のガタつき防止を図ることができる。
【００６３】
【発明の効果】
以上詳述したように、請求項１〜３に記載の発明によれば、操作部分である操作体に加わる力の大きさを正確に検知することができる力センサ付きマイクロマニピュレータを提供することができる。
【００６４】
請求項２に記載の発明によれば、操作部分であるマイクロピペットに加わる力の大きさを正確に検知することができ、しかも耐圧性能に優れた力センサ付きマイクロマニピュレータを提供することができる。
【００６５】
請求項３に記載の発明によれば、上記の効果に加え、操作性や耐久性のさらなる向上が図られるとともに、いっそう優れた耐圧性を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明を具体化した実施形態１において力センサ付きマイクロマニピュレータを示す要部拡大断面図。
【図２】（ａ）はマイクロピペットと半導体式圧力センサとを示す概略平面図、（ｂ）は（ａ）のＡ−Ａ線断面図。
【図３】実施形態２の力センサ付きマイクロマニピュレータを示す要部拡大断面図。
【符号の説明】
１，４１…力センサ付きマイクロマニピュレータ、２…操作体としてのマイクロピペット、３…操作体保持管としてのピペット保持管、３ａ…保持管の内壁面、１１…力センサとしての半導体式圧力センサ、１３…感知領域としてのマス部、２５…支持構造、２６…整磁手段としてのポールピース、２７…磁性流体、２８…空隙、２９…永久磁石。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a micromanipulator with a force sensor for operating a minute object.
[0002]
[Prior art]
In recent years, a technique called microinjection has been known as a kind of micromanipulation technique for manipulating minute objects.
[0003]
Microinjection refers to a technique of injecting DNA, RNA, organelle, various proteins, various chemicals, etc. into cells using an injection needle called a micropipette formed by processing a glass tube, for example. Such a technique has attracted particular attention in recent years as an effective technique capable of selectively introducing specific genes into cells. Such a method has the advantage that the introduction efficiency is high and the cost is low as compared with laser injection or the like which is a similar method.
[0004]
A conventional micromanipulator for performing microinjection employs a structure in which a micropipette is inserted into a distal end portion of a pipette holding tube made of a rigid body, and a pipette base end portion is directly connected to the holding tube. A pressurizer such as a syringe or a pump is connected to the proximal end portion of the holding tube, and the liquid is supplied from there to the distal end side of the holding tube. Therefore, if the pressurizer is pressurized while the micropipette is pierced into a micro object such as a cell, the liquid is injected into the cell via the micropipette.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
When handling a small and fragile object such as a cell, it is necessary to operate the micropipette with an appropriate puncture force. However, in the case of a conventional apparatus that does not have any means for detecting the magnitude of the piercing force, the operator has only to predict the magnitude of the piercing force only by visual observation, for example, by observing under a microscope. Therefore, the operation of the micromanipulator still relies on experience and intuition.
[0006]
Therefore, the present inventors have thought that if the micromanipulator structure is provided with a force sensor, the magnitude of the force applied at the time of piercing can be detected. However, when such a new structure is adopted, the following problems are expected.
[0007]
As described above, the micropipette is directly connected to the rigid holding tube. Therefore, the force applied to the micropipette when the object is pierced is transmitted as an impact not only to the force sensor side but also to the holding tube side. Therefore, there is a possibility that the magnitude of the force applied to the micropipette cannot be accurately detected. In addition, when a structure in which the micropipette is supported only by the force sensor is employed, the support state of the micropipette becomes unstable, which may lead to a decrease in operability and durability.
[0008]
Further, when a small-diameter micropipette is manufactured using a glass tube, an external liquid easily enters from the tip of the micropipette due to a capillary phenomenon. In order to avoid this, it is necessary to constantly pressurize the inside of the tube with a pressurizer. However, for that purpose, it was considered that the structure should be such that it can withstand the pressure in the tube and prevent fluid leakage from the gap between the members.
[0009]
The present invention has been made in view of the above problems, and a first object of the invention is to provide a micromanipulator with a force sensor that can accurately detect the magnitude of a force applied to an operation portion.
[0010]
A second object of the present invention is to provide a micromanipulator with a force sensor that can accurately detect the magnitude of a force applied to an operation portion and is excellent in pressure resistance.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above-mentioned problem, in the invention described in claim 1, a part of the operating body is connected to the sensing area of the force sensor provided at the distal end portion of the operating body holding tube so that the displacement can be transmitted, and the magnetic The gist of the micromanipulator with a force sensor is characterized in that the operating body is indirectly held by the operating body holding tube via a support structure using a fluid as a contact portion.
[0012]
In a second aspect of the present invention, a support structure is provided in which a part of a micropipette is connected to a sensing region of a force sensor provided at the tip of a pipette holding tube so that displacement can be transmitted, and a magnetic fluid is used as a seal portion. The gist of the micromanipulator with a force sensor is characterized in that the micropipette is indirectly held by the pipette holding tube.
[0013]
According to a third aspect of the present invention, in the first or second aspect, the support structure is provided in a multistage shape along the longitudinal direction of the operation body or the micropipette.
[0014]
The “action” of the present invention will be described below.
According to the first aspect of the present invention, the displacement of the operating body is transmitted to the sensing area of the force sensor during operation, and as a result, the force applied to the operating body is detected by the force sensor. At that time, since the force applied to the operating body is almost absorbed by the magnetic fluid used for the contact portion, the force is not directly transmitted to the operating body holding tube. Thus, the error is reduced by indirectly supporting the operating body, and the magnitude of the force applied to the operating body can be accurately detected.
[0015]
According to the second aspect of the invention, as a result of the displacement of the micropipette being transmitted to the sensing area of the force sensor during operation, the magnitude of the force applied to the micropipette is detected by the force sensor. At that time, since the force applied to the micropipette is almost absorbed by the magnetic fluid used in the seal portion, the force is not directly transmitted to the pipette holding tube. Thus, by indirectly supporting the micropipette, the error is reduced, and the magnitude of the force applied to the micropipette can be accurately detected. In addition, since magnetic fluid is present in the seal portion, fluid leakage from the gap during pressurization in the pipe is prevented in advance. Accordingly, the pressure resistance can be improved.
[0016]
According to the third aspect of the present invention, when the support structure is provided in a multi-stage shape along the longitudinal direction, the number of places where the operation body or the micropipette is supported increases, so that the support structure is supported more reliably with respect to the support structure. Is done. Therefore, operability and durability can be further improved. In this case, the number of seal portions also increases, so that fluid leakage from the gap during pressurization in the pipe can be prevented more reliably, and a further excellent pressure resistance can be obtained.
[0017]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[First Embodiment]
Hereinafter, a micromanipulator (also referred to as a microinjector) 1 according to an embodiment of the present invention will be described in detail with reference to FIGS.
[0018]
As shown in FIG. 1, the micromanipulator 1 includes a micropipette 2 as an operating body. The micropipette 2 is manufactured by thinly stretching a heated and melted glass tube. As such a micropipette forming material, it is desirable to use a cored glass tube. The tip of the micropipette 2 is formed in a sharp shape to some extent so as to be able to pierce the target cell.
[0019]
The pipette holding tube 3 as an operation body holding tube is constituted by an annular tube body 4, an annular attachment 5 and an annular spacer 6. Since the micromanipulator 1 is a vertical type, the pipette holding tube 3 is disposed so as to extend linearly and along the vertical direction. The tube body 4 is also supported by a drive device (not shown) via a tube holder (not shown). Accordingly, when this driving device is driven, the entire pipette holding tube 3 is moved three-dimensionally. As a driving method of the driving device, there are a hydraulic type and a mechanical type as well as a hydraulic type. The proximal end portion of the tube body 4 is connected to a pressurizer such as a syringe (not shown). For example, a solution L1 containing DNA is pumped from the syringe toward the distal end of the tube body 4. Further, the attachment 5 having the fixed step portion 7 on the inner peripheral surface side is fitted to the lower end opening of the tube body 4 using an adhesive or the like.
[0020]
As shown in FIGS. 1 and 2, the micromanipulator 1 includes a semiconductor pressure sensor 11 as a force sensor at the tip of the pipette holding tube 3. A first fixing member 20 is joined to the lower end opening of the attachment 5 with an adhesive or the like. The first fixing member 20 and the second fixing member 21 are joined to each other by screws 22, and a rubber pedestal 19 is sandwiched between the both 20 and 21. The base 12 of the semiconductor pressure sensor 11 is bonded onto the pedestal 19.
[0021]
This semiconductor pressure sensor 11 is made of a silicon single crystal, and has a substantially square mass portion 13 as a sensing region at the center thereof. The mass portion 13 has substantially the same thickness as the base 12. As shown in FIG. 2A, the mass portion 13 is supported on the base 12 by four thin beams 14.
[0022]
A pair of strain gauges 15 (for example, diffusion strain resistance, etc.) are formed on the surface layer of each beam 14, which is a portion that is easily affected by bending. That is, the semiconductor pressure sensor 11 includes a total of eight strain gauges 15. These strain gauges 15 are electrically connected to pads 16 arranged in a line on the upper surface of one end of the semiconductor pressure sensor 11 via a wiring (not shown). These eight strain gauges 15 are bridge-connected, and their resistance values are changed in accordance with the magnitude of pressure in the X, Y, and Z axis directions. That is, the semiconductor pressure sensor 11 is for triaxial detection. Each pad 16 is connected with a cable (not shown). The cable is routed to the proximal end side of the pipette holding tube 3 and connected to a control circuit (not shown). The control means calculates the magnitude and direction of the force based on the sensor output signal. Further, the control means converts the calculation result into a video signal or an audio signal so as to appeal to the five senses of the operator.
[0023]
An insertion hole 17 extending along the thickness direction (that is, the Z-axis direction) of the semiconductor pressure sensor 11 is provided through the central portion of the mass portion 13. The micropipette 2 is inserted into the insertion hole 17. The outer peripheral surface of the micropipette 2 and the mass portion 13 are connected via an adhesive 18 such as an epoxy resin. As a result, the displacement of the micropipette 2 during operation is transmitted to the mass portion 13, and the beam 14 is bent due to the displacement. In addition, the to-be-connected part in the micropipette 2 is a point just in the middle between the distal end portion and the proximal end portion.
[0024]
As shown in FIG. 1, the micromanipulator 1 includes a support structure 25 for holding the micropipette 2 in the pipette holding tube 3. The support structure 25 uses a magnetic fluid 26 as a seal portion and can indirectly hold the micropipette 2 with respect to the pipette holding tube 3.
[0025]
The pole piece 26 as an annular magnetic shunt means constituting the support structure 25 is a member made of a magnetic material such as soft iron. The outer diameter dimension of the pole piece 26 is designed to be just equal to the inner diameter dimension on the distal end side of the attachment 5. Therefore, the pole piece 26 can be held in a state of being inserted into the attachment 5. At this time, the fixed step portion 7 contacts the inner end surface of the pole piece 26 and the annular spacer 6 contacts the outer end surface.
[0026]
Note that the presence of the spacer 6 fixes the pole piece 6 to the inner wall surface 3a of the pipette holding tube 3 at a position closer to the base end than the position where the semiconductor pressure sensor 11 is disposed. In addition, the support structure 25 and the semiconductor pressure sensor 11 are arranged at a predetermined interval.
[0027]
The pole piece 26 which is a magnetic shunt means has several permanent magnets 29 as magnetic flux generation sources at a plurality of locations on the outer peripheral surface side. Due to the presence of these permanent magnets 29, a magnetic circuit as shown by an arrow in FIG. 1 is formed in the pole piece 26. A gap 28 is formed on the inner peripheral surface side of the insertion hole of the pole piece 26. The gap 28 is filled with a magnetic fluid 27.
[0028]
The magnetic fluid 27 is a suspension obtained by dispersing a ferromagnetic fine powder in a liquid, and is a kind of solid liquid that is artificially made as if the liquid is apparently magnetic. Refers to a multiphase fluid. As the ferromagnetic fine powder, magnetite, cobalt or the like may be used, and spinel type ferrite such as manganese, manganese-nickel, nickel-zinc ferrite or the like may be used. Specific examples (product names) of the magnetic fluid 27 that can be used include W-35, HC-50, DEA-40, DES-40, NS-35, and PX-10.
[0029]
The base end portion of the micropipette 2 is used in a state of being inserted through the insertion hole of the pole piece 26. At this time, the fine powder contained in the magnetic fluid 27 is aligned along the direction of the magnetic circuit. As a result, the magnetic fluid 27 is securely held in the gap 28, and the outer peripheral surface of the micropipette 2 is surrounded by the magnetic fluid 27, thereby achieving a seal.
[0030]
The gap 30 between the outer peripheral surface of the micropipette 2 and the inner peripheral surface of the through hole of the pole piece 26 is preferably set to about 0.01 mm to 1 mm, particularly about 0.05 mm to 0.1 mm. If the gap 30 is too large, there is a possibility that high sealing performance with the micropipette 2 cannot be ensured. On the other hand, if the gap 30 is too small, a suitable sealing property is ensured, but the outer peripheral surface of the micropipette 2 is likely to come into contact with the pole piece 26, which hinders low friction and wear. There is a fear.
[0031]
Next, a method of using the micromanipulator 1 configured as described above will be described.
In the petri dish 31 containing the culture solution 33, the cells 32 as the object are cultured. The inner region of the tube body 4 is filled with a solution L1 containing DNA, which is genetic material, already pressurized to some extent. The reason why such in-tube pressurization is always performed is to avoid liquid intrusion from the tip side of the micropipette 2 due to capillary action. However, since the magnetic fluid 27 exists in the seal portion between the outer peripheral surface of the micropipette 2 and the inner peripheral surface of the through hole of the pole piece 26, the leakage of the liquid L1 from that portion is reliably prevented. ing.
[0032]
Next, the operator drives the micromanipulator 1 while observing the microscope, thereby moving the tip of the micropipette 2 to above the target cell 32. Further, the operator slowly advances the micromanipulator 1 along the Z-axis direction and pierces the cell 32 with the micropipette 2. In this case, if the site where the specific gene is to be introduced is cytoplasmic, the tip of the micropipette 2 is stopped at the cytoplasmic part, and if the site is a nucleus, it is stopped at the nuclear part.
[0033]
At the time of piercing as described above, the micropipette 2 tends to be displaced in the rear end direction due to the reaction. Then, as a result of the displacement of the micropipette 2 being transmitted to the mass portion 13 of the semiconductor type pressure sensor 11, the beam 14 bends according to the magnitude of the applied force. Since the deflection at this time appears as a change in the resistance value of the strain gauge 15, detection of the piercing force by the semiconductor pressure sensor 11 is achieved as a result. At that time, the force applied to the micropipette 2 is substantially absorbed by the flow of the magnetic fluid 27 used for the seal portion. Therefore, the force is not directly transmitted to the pipette holding tube 3. In the above case, since the piercing force increases once and then decreases rapidly, the operator can objectively detect that the cell 32 has been reliably perforated.
[0034]
Next, after confirming with a microscope that the tip of the micropipette 2 has reached the desired site, the operator gently presses the head of the syringe and pushes the liquid L1 out of the syringe. Then, the liquid L1 in the tube body 4 is further pressurized, and the liquid L1 is discharged from the tip end portion via the micropipette 2. Therefore, DNA can be injected into a desired site in the cell 32. After the introduction process as described above is completed, the operator needs to retract the micromanipulator 1 and remove the micropipette 2 from the cell 32. As a result, the specific gene can be selectively and efficiently introduced into the cell 32.
[0035]
Of course, it is possible to use the micromanipulator 1 for the purpose other than the introduction of the solution L1 containing DNA.
For example, if the head of the syringe is slowly pulled up in a state where the cells 32 are pierced with the micropipette 2 in advance, the substance in the cells 32 (for example, the cytoplasm or the nucleus itself) can be sucked and removed. It is also possible to perform operations (for example, nuclear transplantation) such as transplanting the aspirated / removed substance to other cells.
[0036]
Further, with such a micromanipulator 1, not only the above-described operation of injecting a substance into the cell 32 and the operation of aspirating the substance from the cell 32, but also a physical stimulus is applied to the cell 32. It is also possible to perform an operation or an operation that pulls the cell 32 to deform it. In addition to these, if the micromanipulator 1 is driven in the X and Y axis directions, the micropipette 2 can also cut the cells 32 (for example, a split operation of a fertilized egg).
[0037]
At the time of cutting as described above, the micropipette 2 tends to be displaced mainly in the XY axis direction due to the reaction. Then, as a result of the displacement of the micropipette 2 being transmitted to the mass portion 13 of the semiconductor type pressure sensor 11, the beam 14 bends according to the magnitude of the applied force. Since the bending at this time appears as a change in the resistance value of the strain gauge 15, detection of the cutting force (cutting resistance) by the semiconductor pressure sensor 11 is achieved as a result. Of course, even in this case, the force applied to the micropipette 2 is substantially absorbed, so that the force is not directly transmitted to the pipette holding tube 3.
[0038]
Therefore, according to the present embodiment, the following effects can be obtained.
(1) In the micromanipulator 1 of this embodiment, a part of the micropipette 2 is connected to the mass portion 13 of the semiconductor pressure sensor 11 provided at the tip of the pipette holding tube 3 so that the displacement can be transmitted. The micropipette 2 is indirectly held by the pipette holding tube 3 via the support structure 25 that uses the magnetic fluid 27 as a contact portion (seal portion). Therefore, the magnitude of the force applied to the micropipette 2 that is the operation part is detected.
[0039]
In addition, at that time, the force applied to the micropipette 2 is not directly transmitted to the pipette holding tube 3. By indirectly supporting the micropipette 2 in this way, the measurement error by the semiconductor pressure sensor 11 is reduced, and the magnitude of the force can be accurately detected. That is, the operator can objectively grasp the magnitude of the force through vision and hearing. Therefore, even when a small and fragile object such as the cell 32 is handled, an appropriate puncture force can be set reliably. Therefore, unlike a conventional apparatus that relies heavily on experience and intuition when performing an operation, the apparatus can be easily handled by an operator.
[0040]
(2) Since the magnetic fluid 27 having fluidity exists in the seal portion, fluid leakage from the gap 30 during pressurization in the tube can be prevented. Therefore, the micromanipulator 1 having excellent pressure resistance can be obtained. In this embodiment, as a result of setting the magnetization strength by the permanent magnet 29 to 400 Gaus, an apparatus that can withstand a pressure of about 69 kPa could be realized.
[0041]
(3) In this micromanipulator 1, the micropipette 2 is supported not only by the semiconductor pressure sensor 11 but also by the support structure 25. Accordingly, the micropipette 2 can be stably supported as compared with the case where the micropipette 2 is supported only by the semiconductor pressure sensor 11. Therefore, it can be excellent in operability and durability.
[0042]
(4) In the present embodiment, the support structure 25 is configured using the magnetic fluid 27 as described above. Therefore, unlike the case where the support structure is configured by using a rigid body for the contact portion (seal portion), it is possible to realize a low friction and low wear material, which in turn can reduce heat generation. Moreover, since a margin can be given to some extent for the dimension crossing, a high processing technique is not required for manufacturing.
[0043]
(5) In the support structure 25 of the micromanipulator 1, the pole piece 26 is provided on the inner wall surface 3 a of the pipette holding tube 3. By doing so, the magnetic fluid 27 is not exposed to the outside of the tube, so that there is no fear that dust and the like are mixed into the magnetic fluid 27 and the support function and the sealing function are deteriorated. Further, when the pole piece 26 is fixed at a position closer to the base end side than the position where the semiconductor pressure sensor 11 is disposed, the semiconductor pressure sensor 11 becomes the tube distal end side. Therefore, the semiconductor pressure sensor 11 does not directly touch the liquid L1 containing DNA. Therefore, there is no concern that the pressurized fluid in the tube acts on the mass portion 13 to cause a measurement error. Therefore, the magnitude of the force applied to the micropipette 2 can be accurately detected even during pressurization in the tube, as in the case of non-pressurization.
[0044]
(6) In the present embodiment, the semiconductor pressure sensor 11 having the characteristics of being small and having excellent detection accuracy is used as the force sensor. This contributes to downsizing and high sensitivity of the entire apparatus.
[0045]
(7) Since the micropipette 2 made of a glass tube is used in the present embodiment, liquid can be injected and sucked through the micropipette 2. Moreover, if it is glass, it can also serve as an electrode by energizing. In addition, since the glass tube is relatively inexpensive, it is suitable for reducing the cost of the apparatus.
[0046]
(8) In this micromanipulator 1, since the support structure 25 and the semiconductor pressure sensor 11 are arranged at a predetermined interval, the micropipette 2 can be more reliably connected than when they are arranged close to each other. Can be supported. Therefore, even when a force is applied in the XY axis direction of the micropipette 2, the micropipette 2 is less likely to rattle.
[0047]
(9) In this micromanipulator 1, the gap 30 between the micropipette 2 and the pole piece 26 is set to a suitable range of 0.05 mm to 0.1 mm. Accordingly, the pressure resistance performance can be improved without hindering the reduction in friction and wear.
[Second Embodiment]
Next, a micromanipulator 41 according to a second embodiment embodying the present invention will be described with reference to FIG. Here, the points different from the first embodiment will be mainly described, and the common points are only given the same member numbers, and the description thereof will be omitted.
[0048]
The micromanipulator 41 includes a plurality (two in this case) of the support structures 25 used in the first embodiment. That is, the two support structures 25 are provided in a multistage shape along the longitudinal direction of the micropipette 2. In the present embodiment, a longer one is used as the micropipette 2 and the attachment 5, and the second embodiment is different from the first embodiment in that two spacers 6 are used.
[0049]
Therefore, according to the present embodiment, in addition to the effects described in the above (1) to (9) in the first embodiment, the following effects can be obtained.
(10) In this micromanipulator 41, as a result of providing the two support structures 25 in a multi-stage shape along the longitudinal direction, the number of places where the micropipette 2 is supported is increased by one. Therefore, the micropipette 2 is more reliably supported with respect to these two support structures 25. Therefore, the operability and durability can be further improved as compared with the first embodiment. In this case, the number of seal portions is also increased by one, so that fluid leakage from the gap 30 during pressurization in the tube can be prevented more reliably. Therefore, more excellent pressure resistance performance can be obtained.
[0050]
In addition, you may change embodiment of this invention as follows.
The micromanipulators 1 and 41 according to the first and second embodiments have a configuration for performing so-called vertical injection. Instead of this, it is of course possible to adopt a configuration for performing horizontal or oblique injection. When a horizontal type is adopted, the micropipette may be bent.
[0051]
-You may use the micropipette 2 which consists of materials other than a glass tube as an operation body. Further, the operating body is not limited to a tube-shaped member like the micropipette 2. Therefore, it is of course possible to use, for example, a simple bar material as required.
[0052]
Other than the diffusion strain resistance, for example, an attached resistor may be used as the strain gauge 15.
In the first and second embodiments, the triaxial semiconductor pressure sensor 11 capable of detecting pressure in the X, Y, and Z axis directions is used. Of course, a single-axis or two-axis semiconductor pressure sensor limited to this may be used.
[0053]
As the semiconductor pressure sensor 11, not only the type including the mass portion 13 as in the first and second embodiments, but also a type including a cantilever, for example, may be selected. Of course, a configuration using a non-semiconductor pressure sensor, for example, a mechanical pressure sensor may be allowed.
[0054]
A support structure using an electromagnet or the like instead of the permanent magnet 29 may be used. Moreover, if a strong magnetic force is used as the permanent magnet 29 or the electromagnet, the pressure resistance can be further improved.
[0055]
If it is not necessary to inject / suck liquid, it is acceptable to install the semiconductor pressure sensor 11 and the support structure 25 in the pipette holding tube 3 with the front-rear relationship being reversed.
[0056]
A configuration in which the support mechanism 25 is provided in three or more stages along the longitudinal direction of the micropipette 2 is allowed.
The micromanipulators 1 and 41 with a force sensor of the present invention are not only used for introducing DNA itself into the cells 32 as described in the above embodiment, but can be used for various applications. For example, when an object is an egg cell of an animal, it can be used for sperm injection (egg cytoplasmic sperm injection method) into the egg cytoplasm, which is one of micro fertilization techniques. Of course, the micromanipulators 1 and 41 of the present invention can be used not only for an operation using a living organism such as the cell 32 as a target object but also for an operation using a non-living object as a target object.
[0057]
Next, in addition to the technical ideas described in the claims, the technical ideas grasped by the above-described embodiments are listed below together with their effects.
(1) In any one of Claim 1 thru | or 3, the said support structure is formed in the inner peripheral surface side of the cyclic | annular magnetizing means which uses a permanent magnet as a magnetic flux generation source, and the penetration hole which the magnetizing means has. And a magnetic fluid disposed in the formed gap. Therefore, according to the invention described in the technical idea 1, the operating body or the micropipette is used in a state of being inserted through the insertion hole of the annular magnetic shunting means. The magnetic powder contained in the magnetic fluid is aligned along the direction of the magnetic circuit generated by the magnetic shunting means. As a result, the magnetic fluid is held in the gap, and the outer peripheral surface of the operating body or the micropipette is surrounded by the magnetic fluid.
[0058]
(2) In any one of claims 1 to 3, and in the technical idea 1, the magnetic shunting means of the support structure is an inner wall surface of the holding tube and is closer to the proximal end than the position where the force sensor is disposed. It must be fixed in position. Therefore, according to the invention described in this technical idea 2, if the magnetic shunting means is provided on the inner wall surface of the holding tube, the magnetic fluid will not be exposed to the outside of the tube. Thus, there is no need to worry about the support function or the sealing function being lowered. Further, if the magnetic shunting means is fixed to the proximal end side, the force sensor becomes the distal end side, so that there is no concern that the pressurized fluid in the tube acts on the sensing area of the force sensor and causes an error. Therefore, it is possible to accurately detect the magnitude of the force applied to the operation portion even during pressurization in the pipe.
[0059]
(3) In any one of claims 1 to 3 and technical ideas 1 and 2, the force sensor is a semiconductor pressure sensor. Therefore, according to the invention described in the technical idea 3, the entire apparatus can be reduced in size and sensitivity.
[0060]
(4) In any one of claims 2 and 3 and technical ideas 1 to 3, the micropipette is made of a glass tube. Therefore, according to the invention described in the technical idea 4, not only can the fluid be injected and sucked, but it can also serve as an electrode, which is advantageous for cost reduction.
[0061]
(5) In any one of the technical ideas 1 to 4, the gap between the micropipette and the magnetic shunt means is set to 0.05 mm to 0.1 mm. Therefore, according to the invention described in this technical idea 5, the pressure resistance performance can be improved without hindering the reduction in friction and wear.
[0062]
(6) In any one of the technical ideas 1 to 3 and the technical ideas 1 to 5, the support structure and the force sensor are arranged at a predetermined interval. Therefore, according to the invention described in this technical idea 6, since the operation unit can be supported more reliably, it is possible to prevent the operation unit from rattling.
[0063]
【The invention's effect】
As described above in detail, according to the first to third aspects of the present invention, it is possible to provide a micromanipulator with a force sensor that can accurately detect the magnitude of a force applied to an operating body that is an operating portion. it can.
[0064]
According to the second aspect of the present invention, it is possible to provide a micromanipulator with a force sensor that can accurately detect the magnitude of a force applied to a micropipette that is an operation portion and that is excellent in pressure resistance.
[0065]
According to the invention described in claim 3, in addition to the above-described effects, the operability and durability can be further improved, and more excellent pressure resistance can be obtained.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is an enlarged cross-sectional view showing a main part of a micromanipulator with a force sensor according to a first embodiment of the present invention.
2A is a schematic plan view showing a micropipette and a semiconductor pressure sensor, and FIG. 2B is a cross-sectional view taken along line AA in FIG.
3 is an enlarged cross-sectional view of a main part showing a micromanipulator with a force sensor according to a second embodiment.
[Explanation of symbols]
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1,41 ... Micromanipulator with force sensor, 2 ... Micro pipette as operation body, 3 ... Pipette holding tube as operation body holding tube, 3a ... Inner wall surface of holding tube, 11 ... Semiconductor pressure sensor as force sensor, DESCRIPTION OF SYMBOLS 13 ... Mass part as sensing region, 25 ... Support structure, 26 ... Pole piece as magnetic shunt means, 27 ... Magnetic fluid, 28 ... Air gap, 29 ... Permanent magnet.

Claims

A part of the operating body is connected to a sensing area of a force sensor provided at the distal end of the operating body holding tube so that the displacement can be transmitted, and the operating body is operated via a support structure using a magnetic fluid as a contact portion. A micromanipulator with a force sensor, which is indirectly held by a body holding tube.

A part of the micropipette is connected to the sensing area of the force sensor provided at the tip of the pipette holding tube so that the displacement can be transmitted, and the micropipette is held by the support structure using a magnetic fluid as a seal part. A micromanipulator with a force sensor, characterized by being indirectly held by a tube.

The micromanipulator with a force sensor according to claim 1 or 2, wherein the support structure is provided in a multistage shape along a longitudinal direction of the operation body or the micropipette.