JP3865698B2

JP3865698B2 - Pharmaceutical composition

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Publication number: JP3865698B2
Application number: JP2003031592A
Authority: JP
Inventors: 康男土井; 雄一郎井上; 将男長尾; 裕介櫻井
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-02-08
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2007-01-10
Anticipated expiration: 2023-02-07
Also published as: JP2004161729A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗生物質として有用な化合物の注射用組成物に関する。詳細には、１）抗生物質の有機酸または無機酸の塩または付加物と２）所定の塩基性化合物とからなる注射用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
セフェム系抗生物質では安定性や製造面で利点がある酸性物質の塩または付加物を原薬としていることがある。たとえば臨床上有用に使用される下記式、
【化３】

で表される塩酸セフォチアム（ｃｅｆｏｔｉａｍｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ：ＣＴＭ）、
下記式、
【化４】

で表される塩酸セフメノキシム（ｃｅｆｍｅｎｏｘｉｍｅｈｅｍｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ：ＣＭＸ）および
下記式、
【化５】

で表される塩酸セフォゾプラン（ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ：ＣＺＯＰ）や、
【０００３】
近年臨床上問題となっているＭＲＳＡ（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔＳ．ａｕｒｅｕｓ：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に有効な下記式、
【化６】

で表される化合物は有機酸または無機酸の塩または付加物として使用される。
【０００４】
これらの有機酸または無機酸の塩または付加物を形成している抗生物質は、投与時には刺激性等の問題で酸性の塩または付加物としては投与が困難であり、炭酸ナトリウム等で用時中和もしくはｐＨを調整して用いるよう製品化されている場合がある。例えば、特開昭５３−２９９３６号公報や特開平１−２５０３２２号公報には炭酸塩を含有する製剤が開示されている。それは、水に難溶性の抗生物質の場合溶解性を高めるため酸性の塩または付加物としていることもあり、前記のような中和等の工程に炭酸ナトリウム等を使用することで、発生する二酸化炭素の攪拌効果により主薬の溶解を促進させる狙いもある。
【０００５】
【特許文献１】
特開昭５３−２９９３６号公報
【特許文献２】
特開平１−２５０３２２号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、この場合一般には下記の問題がある。
１）使用時に中和等することにより二酸化炭素が発生する。注射剤のようにガラスバイアルを用いる場合、内圧が高くなることを防止するために、予め減圧にする等の措置が必要となる。
２）中和等時に発生した炭酸ガスが薬液に溶け込み、投与中に溶け込んだ二酸化炭素が徐々にガス化する可能性を払拭できない。
従って、二酸化炭素が発生しないか、またはほとんど発生しない医薬製剤の開発が待望されている。
【０００７】
本発明者らは、これらの問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、意外にも塩基性アミノ酸を使用するとガラスバイアルを直接容器として用いる場合でも、バイアル内部を予め減圧とする等の措置は不要であり前記の問題が解決できること、また主薬の溶解性の問題も各成分の粒子径バランスをとること及び混合度を高めることにより解決できること、たとえ炭酸塩を配合する場合でも塩基性アミノ酸を共存させることにより炭酸塩の配合量を減らすことでほぼ前記の問題を解決できること等を見出し、これらに基づいて本発明を完成した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、
（１）酸性セフェム系抗生物質と塩基性化合物とを含有し、中和時に二酸化炭素を発生しない注射剤、
（２）酸性セフェム系抗生物質が、セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランまたは式
【化７】

で表される化合物の、有機酸塩、無機酸塩、有機酸付加物または無機酸付加物である上記（１）記載の注射剤、
（３）酸性セフェム系抗生物質が、セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランまたは式
【化８】

で表される化合物の塩酸塩である上記（１）記載の注射剤、
（４）塩基性化合物が、塩基性アミノ酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、水酸化ナトリウム、およびメグルミンからなる群より選ばれる１または２以上の塩基性化合物である上記（１）記載の注射剤、
（５）塩基性化合物がアルギニンである上記（１）記載の注射剤、
（６）酸性セフェム系抗生物質１重量部に対する塩基性物質の量が０．１重量部以上である上記（１）記載の注射剤、
（７）酸性セフェム系抗生物質１重量部に対する塩基性物質の量が０．２重量部以上である上記（１）記載の注射剤、
（８）酸性セフェム系抗生物質に対して０．５〜７当量の塩基性化合物を含有する上記（１）記載の注射剤、
（９）中和後のｐＨが３．５〜９．５である上記（１）記載の注射剤、
（１０）酸性セフェム系抗生物質が粉末である上記（１）記載の注射剤、
（１１）酸性セフェム系抗生物質および塩基性物質がそれぞれ粉末であり、それらが混合されている上記（１）記載の注射剤、
（１２）酸性セフェム系抗生物質の粉末の平均粒子径が約２００μｍ以下である上記（１０）または（１１）記載の注射剤、
（１３）塩基性物質の粉末の平均粒子系が約２０μｍ〜約２００μｍである上記（１１）記載の注射剤、
（１４）酸性セフェム系抗生物質の粉末の平均粒子径が約２００μｍ以下であり、塩基性物質の粉末の平均粒子系が約２０μｍ〜約２００μｍである上記（１１）記載の注射剤、
（１５）塩基性化合物の粉末が、そのＥＲＨ以下の低湿環境下で粉砕されて得られた粉末である上記（１１）記載の注射剤、
（１６）バイアル製剤またはキット製剤である上記（１）記載の注射剤、
（１７）（ｉ）酸性セフェム系抗生物質および塩基性物質の混合粉末が封入されている部屋と、（ｉｉ）注射用の生理食塩液またはブドウ糖液が封入されている部屋とを有し、当該２部屋が用時に開通されるキット製剤である上記（１２）記載の注射剤、
（１８）酸性セフェム系抗生物質１重量部に対する塩基性物質の量が０．１重量部以上である上記（１６）記載の注射剤、
（１９）酸性セフェム系抗生物質および塩基性物質が生理食塩液中またはブドウ糖液中に溶解している上記（１）記載の注射剤溶液、
（２０）凍結して保管され、用時に解凍される上記（１９）記載の注射剤溶液、
（２１）約−８０℃〜約０℃の温度で保管される上記（２０）記載の注射剤溶液、
（２２）（ｉ）酸性セフェム系抗生物質、（ｉｉ）塩基性アミノ酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、水酸化ナトリウム、およびメグルミンからなる群より選ばれる１または２以上の塩基性化合物、ならびに（ｉｉｉ）ＮａＨＣＯ_３またはＮａ_２ＣＯ_３を含有し、中和時にほとんど二酸化炭素を発生しない注射剤、
（２３）酸性セフェム系抗生物質を塩基性化合物で中和する方法であって、塩基性アミノ酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、水酸化ナトリウム、およびメグルミンからなる群より選ばれる１または２以上の塩基性化合物を用いることを特徴とする方法に関する。
【０００９】
さらに、本発明は、
（１’）酸性セフェム系抗生物質と、塩基性アミノ酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、水酸化ナトリウム、およびメグルミンからなる群より選ばれる１または２以上の塩基性化合物とを含有してなる医薬製剤、
（２’）１）セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび式
【化９】

で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物と、２）塩基性アミノ酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、水酸化ナトリウム、およびメグルミンからなる群より選ばれる１または２以上の塩基性化合物とからなり、かつ少なくとも当該１）で選ばれた１または２以上の化合物が粉末の状態であることを特徴とする用時溶解型の注射剤、
（３’）前記１）で選ばれた１または２以上の化合物および前記塩基性化合物が粉末の状態でいっしょに包装された前記（２’）記載の注射剤、
（４’）用時溶解時に二酸化炭素を発生しない前記（１’）または（２’）記載の剤、
（５’）前記塩基性化合物の配合量が、セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび式
【化１０】

で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物１重量部に対し０．１重量部以上である前記（２’）記載の注射剤、
（６’）前記塩基性化合物の配合量が、０．２重量部以上である前記（５’）記載の注射剤、
（７’）セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび式
【化１１】

で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物の平均粒子径が約２００μｍ以下である前記（２’）記載の注射剤、
（８’）前記塩基性化合物の平均粒子径が約２０μｍ〜２００μｍである前記（３’）記載の注射剤、
（９’）セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび式
【化１２】

で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物に対して前記塩基性化合物を０．５〜７当量使用する前記（２’）記載の注射剤、
（１０’）無機酸塩が塩酸塩である前記（２’）記載の注射剤、
（１１’）前記塩基性化合物がアルギニンである前記（２’）記載の注射剤、
（１２’）用時溶解したときの水溶液のｐＨが３．５〜９．５となるよう調製された１）セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび式
【化１３】

表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物と、２）塩基性アミノ酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、水酸化ナトリウム、およびメグルミンからなる群より選ばれる１または２以上の塩基性化合物とからなる医薬製剤、
（１３’）バイアル製剤またはキット製剤である前記（２’）または（１２’）記載の剤、
（１４’）注射剤を用時調製する場合において、セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび式
【化１４】

で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物の水溶液のｐＨを、塩基性アミノ酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、水酸化ナトリウム、およびメグルミンからなる群より選ばれる１または２以上の塩基性化合物で調整する方法、
（１５’）１）セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび式
【化１５】

で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物の粉末および２）塩基性アミノ酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、水酸化ナトリウム、およびメグルミンからなる群より選ばれる１または２以上の塩基性化合物の粉末が充填された部屋と、注射用の生理食塩液またはブドウ糖液が充填された部屋とを有し、両室を用時開通して用いるキット製剤、
（１６’）セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび式
【化１６】

で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物の平均粒子径が約２００μｍ以下であり、塩基性アミノ酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、水酸化ナトリウム、およびメグルミンからなる群より選ばれる１または２以上の塩基性化合物の平均粒子径が約２０μｍ〜２００μｍである前記（１５’）記載の製剤、
（１７’）前記塩基性化合物の配合量が、セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび式
【化１７】

で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物１重量部に対し０．１重量部である前記（１５’）記載の製剤、
（１８’）１）セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび式
【化１８】

で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物、２）塩基性アミノ酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、水酸化ナトリウム、およびメグルミンからなる群より選ばれる１または２以上の塩基性化合物および３）ＮａＨＣＯ_３またはＮａ_２ＣＯ_３からなり、かつ少なくとも当該１）で選ばれた１または２以上の化合物が粉末の状態であることを特徴とする用時溶解型の注射剤、
（１９’）１）セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび式
【化１９】

で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物と２）塩基性アミノ酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、水酸化ナトリウム、およびメグルミンからなる群より選ばれる１または２以上の塩基性化合物とを含有する生理食塩液またはブドウ糖液からなる注射剤、
（２０’）凍結して保管され、用時解凍して用いられる前記（１９’）記載の注射剤、
（２１’）約−８０℃〜約０℃に保持された前記（１９’）記載の注射剤、
（２２’）前記塩基性化合物がその化合物のＥＲＨ（Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｒｅｌａｔｉｖｅｈｕｍｉｄｉｔｙ（平衡相対湿度））以下の低湿環境下で粉砕され、配合される前記（３’）記載の注射剤、および
（２３’）酸性セフェム系抗生物質と、塩基性化合物とを含有し、用時溶解時に二酸化炭素を発生しない医薬製剤等に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下本発明の内容を詳細に説明する。
酸性セフェム系抗生物質とは、セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび下記式
【化２０】

で表される化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物等、注射用精製水に溶解したときに酸性を示すセフェム系抗生物質が用いられる。
有機酸または無機酸とは、好ましくは薬学上許容されるものであって特に限定されないが、例えば有機酸としてはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等；無機酸としては塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等を用いることができる。好ましくは塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等である。
酸の塩または付加物であり、酸と塩を構成してもよいし、酸が単なる付加物となっていてもよい。
【００１１】
本発明に用いられる塩基性化合物としては、（１）塩基性アミノ酸等の有機塩基類、ならびに（２）炭酸塩類以外の無機塩基類が挙げられる。塩基性アミノ酸としては、例えばアルギニン、リシン、ヒスチジン、オルニチン等を用いることができる。中でも、好ましくはアルギニンである。Ｄ−体、Ｌ−体どちらも用いることができるがＬ−体が好ましい。炭酸塩類以外の無機塩基類としては、リン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、水酸化ナトリウム、メグルミン等を用いることができる。中でも、好ましくはリン酸三ナトリウムである。
粉末の状態とは砕けて細かくなったものをいい、結晶でも非晶質でもよい。
用時溶解型の注射剤とは、特に限定されないが好ましくはバイアル製剤または点滴用バッグ製剤等のキット製剤である。
【００１２】
本願発明において、主薬としての抗生物質と前記塩基性化合物は、それぞれを粉末として混合し、溶解液と別に包装しておいてもよく、また前記塩基性化合物を含む溶解液と主薬としての抗生物質とを別に包装しておいてもよく、さらに主薬としての抗生物質、前記塩基性化合物および溶解液をそれぞれ別に包装して提供し、用時三者を混合して用いてもよく、特に限定されない。少なくとも主薬としての抗生物質が粉末で提供されることが好ましい。
用時溶解用製剤として提供される場合、一体成型された二つの部屋からなるバッグの１室に抗生物質と前記塩基性化合物を封入し、他方の部屋に溶解液としての生理食塩液またはブドウ糖液を封入し、両部屋の隔壁を用時容易に開通できるよう構成し、用時両者を混合し溶解して用いることのできる製剤とすることが好ましい。また、前記塩基性化合物を予め生理食塩液またはブドウ糖液に溶解した形態とすることもできる。更に、当該バッグに３室を構成し、それぞれに抗生物質、前記塩基性化合物または溶解液を充填し、用時各部屋の隔壁を容易に開通させることができるような形態で製剤化することもできる。
さらには抗生物質と前記塩基性化合物が溶解された注射液を、冷凍または凍結保存し、用時解凍等して用いる製剤とすることもできる。この場合の保存温度は約−８０℃〜約０℃が好ましく、凍結していることが好ましい。
【００１３】
溶解液としては、生理食塩液やブドウ糖液が好ましい。
主薬に対する溶解液の使用量は特に限定されないが、例えば点滴静注製剤の場合主薬１ｇ（力価）に対して例えば１００ｍLを用いることができる。
【００１４】
前記塩基性化合物の配合量は、塩を形成もしくは付加した酸の種類や、酸の当量によっても異なるが、通常１）酸性セフェム系抗生物質または２）セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび前記式（Ｉ）で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩を形成したものまたは付加したもの１重量部に対し、０．１重量部以上が用いられる。好ましくは０．１〜１．５重量部である。さらに好ましくは０．２重量部〜１重量部である。
【００１５】
前記塩基性化合物の配合当量は、塩を形成もしくは付加した酸の種類や、酸の当量によっても異なるが、通常１）酸性セフェム系抗生物質または２）セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび前記式（Ｉ）で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩を形成したものまたは付加したもの１当量に対し、０．５〜７当量用いることができる。好ましくは０．８〜６当量、より好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは１．３〜４当量であり、さらにより好ましくは１．５〜３当量である。
【００１６】
本願発明製剤には、１）酸性セフェム系抗生物質または２）セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび前記式（Ｉ）で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩を形成したものまたは付加したものと前記塩基性化合物に加えてＮａＨＣＯ_３またはＮａ_２ＣＯ_３を配合することもできる。この場合、ＮａＨＣＯ_３またはＮａ_２ＣＯ_３の配合量は抗生物質１当量に対し、０．１〜２当量使用することが好ましく、より好ましくは０．３〜１．７当量であり、さらに好ましくは０．５〜１．０当量である。前記塩基性化合物との共存下において二酸化炭素が発生しないかほとんど発生しない量が好ましい。
【００１７】
１）酸性セフェム系抗生物質または２）セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび前記式（Ｉ）で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物の平均粒子径（体積基準粒度分布）は約２００μｍ以下が好ましい。より好ましくは１３０μｍ以下である。
前記塩基性化合物の平均粒子径（体積基準粒度分布）は通常約２０μｍ〜２００μｍであり、約２０μｍ〜１００μｍが好ましい。より好ましくは約３０μｍ〜８０μｍであり、さらに好ましくは約３０μｍ〜６０μｍである。
前記塩基性化合物はその化合物のＥＲＨ（Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｒｅｌａｔｉｖｅｈｕｍｉｄｉｔｙ（平衡相対湿度））以下の低湿環境下で粉砕されることが好ましい。より好ましくは３０％ＲＨ以下の環境が好ましい。
これらの化合物の粉砕には一般に用いられている粉砕機を使用することができ、特に限定されないが、パワーミルやジェットミルを使用することができる。
【００１８】
１）酸性セフェム系抗生物質または２）セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび前記式（Ｉ）で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物と前記塩基性化合物を用時溶解したときの水溶液のｐＨは好ましくは３．５〜９．５であり、より好ましくは４．５〜９であり、さらに好ましくは５．５〜８．５であり、さらにより好ましくは６〜８である。
【００１９】
本発明において用いられるセフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の方法または一般有機合成法を用いて製造することができるが、例えば以下の公報に開示の方法で製造することができる。
セフォチアムは、例えば特開昭５３−２９９１３号公報開示の方法および公知の一般有機合成法を用いて製造することができる。
セフメノキシムは、例えば特開昭５５−７９３９３号公報開示の方法および公知の一般有機合成法を用いて製造することができる。
セフォゾプランは、例えば特開平１−２５０３２２号公報開示の方法および公知の一般有機合成法を用いて製造することができる。
前記式（Ｉ）で表される化合物は、例えば特開平１１−２５５７７２号公報開示の方法および公知の一般有機合成法を用いて製造することができる。
これらの化合物は公知の方法または前記の公報記載の方法で有機酸または無機酸の塩または付加物とすることができる。
【００２０】
これらの抗生物質またはその有機酸または無機酸の塩または付加物は、さらに溶媒付加物（溶媒和物）または非溶媒付加物（非溶媒和物）、特に水和物または非水和物であってもよい。また、これらの化合物が、コンフィギュレーショナルアイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、公知の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができ、また、これらの化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。これらの化合物に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれ、さらに、これらの化合物は同位元素（例、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ）等で標識されていてもよい。
【００２１】
本発明においてセフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび前記一般式（Ｉ）で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば１日0.1〜4g力価を１回または２〜４回に分けて投与することができる。
【００２２】
【実施例】
以下に実施例および試験例を用いて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１、２、３、４で使用したＬ−アルギニンの粉砕は、Ｌ−アルギニンのＥＲＨ（Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｒｅｌａｔｉｖｅｈｕｍｉｄｉｔｙ（平衡相対湿度））以下の湿度環境下（３０％ＲＨ以下）で行った。粗粉砕機にはパワーミル（昭和化学工作所製）、微粉砕はジェットミル（日本ニューマチック工業製）を使用した。
粉砕したＬ−アルギニン等の粉末の平均粒子径の測定は、レーザー回折式粒度分布測定機（ＨＥＲＯＳ＆ＲＯＤＯＳＳＹＭＰＡＴＥＣ社製）を用いて、以下の方法で行った。本明細書中、平均粒子径とは、この方法で測定した数値を意味する。
・平均粒子径の測定方法
粉砕したＬ−アルギニン等をそれぞれ適当な分散媒（例、Ｌ−アルギニンの場合、Ｌ−アルギニンの飽和エタノール溶液）に分散させ、湿式測定法（ＣＵＶＥＴＴＥ分散）により粒度分布を測定した。得られた体積基準粒度分布から平均粒子径（ＶＭＤ）を読み取った。
【００２３】
実施例１
平均粒子径が約１２０μｍの塩酸セフォチアム１０ｋｇ力価に対して平均粒子径が約６０μｍのＬ−アルギニン７，１２７ｇを添加し、クロスミキサーにて４０分間よく混合した。簡単な操作にて開通可能な隔壁で隔てられた２室を有するソフトバッグの一室に生理食塩液１００ｍLを充填し、他の一室に前記混合末の塩酸セフォチアム１ｇ力価相当分を充填しバッグ製品とした。
【００２４】
実施例２
平均粒子径が約１２０μｍの塩酸セフォチアム１０ｋｇ力価に対して平均粒子径が約６０μｍのＬ−アルギニン７，１２７ｇを添加し、クロスミキサーにて４０分間よく混合した。内容積３５ｍＬのガラスバイアルに前記混合末の塩酸セフォチアム１ｇ力価相当分を充填しバイアル製品とした。
【００２５】
実施例３
Ｌ−アルギニン７１２．７ｍｇを１００ｍＬの生理食塩液で溶解し、簡単な操作にて開通可能な隔壁で隔てられた２室を有するソフトバッグの一室に充填し、一方、平均粒子径が約１２０μｍの塩酸セフォチアム１ｇ力価相当分をもう一室に充填しバッグ製品とした。
【００２６】
実施例４
Ｌ−アルギニン７１２．７ｍｇおよび平均粒子径が約１２０μｍの塩酸セフォチアム１ｇ力価相当分を１００ｍＬの生理食塩液で溶解し、ソフトバッグに充填した後−２０℃で凍結し、バッグ製品とした。
【００２７】
実施例５
平均粒子径が約１２０μｍの塩酸セフォチアム１ｋｇ力価に対して、平均粒子径が６０μｍのリン酸３ナトリウム１．４４７ｋｇを配合し、ロッキングミキサーにて４０分間混合した。簡単な操作にて開通可能な隔壁で隔てられた２室を有するソフトバッグの一室に生理食塩液１００ｍＬを充填し、他の一室に前記混合末の塩酸セフォチアム１ｇ力価相当分を充填しバッグ製品とした。
【００２８】
実施例６
平均粒子径が約１２０μｍの塩酸セフォチアム１ｋｇ力価に対して、平均粒子径が６０μｍのリン酸３ナトリウム７２３ｇを配合し、ロッキングミキサーにて４０分間混合した。内容量３５ｍＬのガラスバイアルに前記混合末の塩酸セフォチアム１ｇ力価相当分を充填し製品とした。
【００２９】
試験例１
実施例３のバッグ製剤においてＬ−アルギニンを含む溶解液が充填された部屋と塩酸セフォチアムが充填された部屋の間の隔壁を開通し、塩酸セフォチアムを溶液が均一になるように溶解したところ、問題となる二酸化炭素等のガスの発生はまったくなかった。また、実施例６のバッグ製剤でも、同様の結果が得られた。
【００３０】
【発明の効果】
以前記載したごとく、本発明によれば、安全性、安定性、溶解性すべてを満足した二酸化炭素を発生しないかほとんど発生しない注射用抗生物質製剤を得ることができ臨床上非常に有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to injectable compositions of compounds useful as antibiotics. Specifically, the present invention relates to an injectable composition comprising 1) a salt or adduct of an organic or inorganic acid of an antibiotic and 2) a predetermined basic compound.
[0002]
[Prior art]
Cephem antibiotics may be based on a salt or adduct of an acidic substance that has advantages in terms of stability and manufacturing. For example, the following formula used clinically usefully:
[Chemical 3]

Cefotiam hydrochloride (CTM) represented by
The following formula,
[Formula 4]

Cefmenoxime hydrochloride (CMX) represented by the following formula:
[Chemical formula 5]

Cefozopran hydrochloride (CZOP) represented by
[0003]
The following formula effective for MRSA (methicillin resistant S. aureus), which has been a clinical problem in recent years,
[Chemical 6]

Are used as salts or adducts of organic or inorganic acids.
[0004]
Antibiotics that form salts or adducts of these organic or inorganic acids are difficult to administer as acidic salts or adducts due to problems such as irritation at the time of administration. It may be commercialized to use after adjusting the sum or pH. For example, JP-A-53-29936 and JP-A-1-250322 disclose preparations containing carbonate. In the case of antibiotics that are sparingly soluble in water, they may be acidic salts or adducts to increase the solubility, and by using sodium carbonate or the like in the neutralization step as described above, the generated carbon dioxide. There is also an aim to promote dissolution of the active ingredient by the stirring effect of carbon.
[0005]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Laid-Open No. 53-29936 [Patent Document 2]
Japanese Patent Laid-Open No. 1-250322
[Problems to be solved by the invention]
In this case, however, there are generally the following problems.
1) Carbon dioxide is generated by neutralization during use. When using a glass vial like an injection, measures such as reducing the pressure in advance are required to prevent the internal pressure from increasing.
2) The possibility that carbon dioxide gas generated during neutralization etc. dissolves in the chemical solution and carbon dioxide dissolved during administration cannot be gradually gasified.
Therefore, the development of a pharmaceutical preparation that generates little or no carbon dioxide is awaited.
[0007]
As a result of intensive studies to solve these problems, the present inventors have unexpectedly found that when a basic amino acid is used, even if a glass vial is directly used as a container, the inside of the vial is decompressed in advance. Is not necessary and the above problems can be solved, and the solubility problem of the active ingredient can also be solved by balancing the particle size of each component and increasing the degree of mixing, even when adding carbonate, The present inventors have found that the above-mentioned problems can be substantially solved by reducing the blending amount of carbonate by coexistence, and the present invention has been completed based on these.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention
(1) an injection containing an acidic cephem antibiotic and a basic compound, which does not generate carbon dioxide upon neutralization;
(2) The acidic cephem antibiotic is cefotiam, cefmenoxime, cefozopran or formula

An injection according to (1) above, which is an organic acid salt, an inorganic acid salt, an organic acid adduct, or an inorganic acid adduct of the compound represented by:
(3) The acidic cephem antibiotic is cefotiam, cefmenoxime, cefozopran or formula

An injection according to the above (1), which is a hydrochloride of the compound represented by:
(4) The basic compound is one or more basic compounds selected from the group consisting of basic amino acids, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, sodium hydroxide, and meglumine. Injections,
(5) The injection according to the above (1), wherein the basic compound is arginine,
(6) The injection according to (1), wherein the amount of the basic substance relative to 1 part by weight of the acidic cephem antibiotic is 0.1 part by weight or more,
(7) The injection according to (1), wherein the amount of the basic substance relative to 1 part by weight of the acidic cephem antibiotic is 0.2 parts by weight or more,
(8) The injection according to (1) above, which contains 0.5 to 7 equivalents of a basic compound relative to the acidic cephem antibiotic,
(9) The injection according to (1) above, wherein the pH after neutralization is 3.5 to 9.5,
(10) The injection according to (1) above, wherein the acidic cephem antibiotic is a powder,
(11) The injection according to (1) above, wherein the acidic cephem antibiotic and the basic substance are each powder, and they are mixed,
(12) The injection according to (10) or (11), wherein the average particle size of the powder of acidic cephem antibiotics is about 200 μm or less,
(13) The injection according to (11), wherein the basic particle powder has an average particle size of about 20 μm to about 200 μm,
(14) The injection according to (11) above, wherein the acidic cephem antibiotic powder has an average particle size of about 200 μm or less, and the basic particle powder has an average particle size of about 20 μm to about 200 μm,
(15) The injection according to (11) above, wherein the basic compound powder is a powder obtained by pulverization in a low-humidity environment of ERH or lower,
(16) The injection according to (1) above, which is a vial preparation or a kit preparation,
(17) (i) a room in which a mixed powder of acidic cephem antibiotics and a basic substance is enclosed; and (ii) a room in which physiological saline or glucose liquid for injection is enclosed, The injection according to the above (12), which is a kit preparation that is opened at the time of use in two rooms,
(18) The injection according to (16), wherein the amount of the basic substance relative to 1 part by weight of the acidic cephem antibiotic is 0.1 part by weight or more,
(19) The injection solution according to (1) above, wherein the acidic cephem antibiotic and the basic substance are dissolved in physiological saline or glucose solution,
(20) The injection solution according to (19), which is stored frozen and thawed at the time of use;
(21) The injection solution according to the above (20), which is stored at a temperature of about −80 ° C. to about 0 ° C.
(22) (i) acidic cephem antibiotics, (ii) one or more basic compounds selected from the group consisting of basic amino acids, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, sodium hydroxide, and meglumine, And (iii) an injection containing NaHCO ₃ or Na ₂ CO ₃ and generating little carbon dioxide upon neutralization,
(23) A method for neutralizing acidic cephem antibiotics with a basic compound, which is selected from the group consisting of basic amino acids, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, sodium hydroxide, and meglumine 1 or 2 The present invention relates to a method using the above basic compound.
[0009]
Furthermore, the present invention provides
(1 ') containing acidic cephem antibiotics and one or more basic compounds selected from the group consisting of basic amino acids, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, sodium hydroxide, and meglumine A pharmaceutical preparation,
(2 ') 1) Cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and formula

A salt or an adduct of an organic acid or an inorganic acid selected from the group consisting of compounds represented by: 2) a basic amino acid, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, sodium hydroxide, And 1 or 2 or more basic compounds selected from the group consisting of meglumine, and at least 1 or 2 or more compounds selected in 1) are in a powder state. Injections,
(3 ′) the injection according to (2 ′), wherein one or more compounds selected in 1) and the basic compound are packaged together in a powder state;
(4 ′) The agent according to the above (1 ′) or (2 ′), which does not generate carbon dioxide when dissolved during use,
(5 ′) The amount of the basic compound is Cefotiam, Cefmenoxime, Cefozopran, and the formula

The injection according to (2 ′) above, which is 0.1 part by weight or more with respect to 1 part by weight of an organic acid or inorganic acid salt or adduct of one or more compounds selected from the group consisting of the compounds represented by the formula: ,
(6 ′) The injection according to (5 ′), wherein the compounding amount of the basic compound is 0.2 parts by weight or more,
(7 ') Cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and formula

The injection according to (2 ′) above, wherein the average particle size of the salt or adduct of an organic acid or inorganic acid of one or more compounds selected from the group consisting of the compounds represented by:
(8 ′) The injection according to (3 ′), wherein the basic compound has an average particle size of about 20 μm to 200 μm,
(9 ') cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and formula

(2 ′) description in which 0.5 to 7 equivalents of the basic compound are used with respect to an organic acid or inorganic acid salt or adduct of one or more compounds selected from the group consisting of the compounds represented by Injections,
(10 ′) The injection according to the above (2 ′), wherein the inorganic acid salt is hydrochloride;
(11 ′) The injection according to (2 ′), wherein the basic compound is arginine,
(12 ′) Prepared so that the pH of the aqueous solution when dissolved at the time of use is 3.5 to 9.5 1) Cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and formula

A salt or an adduct of an organic acid or an inorganic acid selected from the group consisting of the compounds represented by: 2) a basic amino acid, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, sodium hydroxide, and A pharmaceutical preparation comprising one or more basic compounds selected from the group consisting of meglumine,
(13 ′) The agent according to the above (2 ′) or (12 ′), which is a vial formulation or a kit formulation,
(14 ') In the case of preparing an injection at the time of use, cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and formula

The pH of an aqueous solution of an organic acid or inorganic acid salt or adduct of one or more compounds selected from the group consisting of the compounds represented by the formula: basic amino acid, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, hydroxylation A method of adjusting with one or more basic compounds selected from the group consisting of sodium and meglumine;
(15 ') 1) Cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and formula

And a powder of an organic acid or inorganic acid salt or adduct of one or more compounds selected from the group consisting of the compounds represented by: 2) Basic amino acids, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, sodium hydroxide And a room filled with powder of one or more basic compounds selected from the group consisting of meglumine, and a room filled with physiological saline or glucose solution for injection. Kit preparations to be opened and used,
(16 ') Cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and formula

The average particle size of an organic acid or inorganic acid salt or adduct of one or more compounds selected from the group consisting of the compounds represented by the formula is about 200 μm or less, basic amino acid, trisodium phosphate, phosphoric acid The preparation according to (15 ′) above, wherein the average particle size of one or more basic compounds selected from the group consisting of dipotassium, sodium hydroxide, and meglumine is about 20 μm to 200 μm,
(17 ′) The amount of the basic compound is Cefotiam, Cefmenoxime, Cefozopran, and the formula

The preparation according to the above (15 ′), which is 0.1 part by weight with respect to 1 part by weight of an organic acid or inorganic acid salt or adduct of one or more compounds selected from the group consisting of the compounds represented by:
(18 ') 1) Cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and formula

A salt or an adduct of an organic acid or an inorganic acid selected from the group consisting of compounds represented by: 2) a basic amino acid, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, sodium hydroxide, and 1 or 2 or more basic compounds selected from the group consisting of meglumine and 3) NaHCO ₃ or Na ₂ CO ₃ , and at least 1 or 2 or more compounds selected in 1) are in powder form Injectable solution for use, characterized by
(19 ') 1) Cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and formula

A salt or adduct of an organic acid or inorganic acid selected from the group consisting of compounds represented by: 2) a basic amino acid, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, sodium hydroxide, and An injection comprising a physiological saline solution or a glucose solution containing one or two or more basic compounds selected from the group consisting of meglumine,
(20 ′) The injection according to the above (19 ′), which is stored frozen and thawed for use.
(21 ′) The injection according to (19 ′), which is maintained at about −80 ° C. to about 0 ° C.,
(22 ′) The injection according to (3 ′), wherein the basic compound is pulverized and blended in a low-humidity environment equal to or less than ERH (Equilibrium relative humidity) of the compound, and (23 ′) The present invention relates to a pharmaceutical preparation containing an acidic cephem antibiotic and a basic compound, which does not generate carbon dioxide when dissolved during use.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The contents of the present invention will be described in detail below.
Acidic cephem antibiotics include cefotiam, cefmenoxime, cefozopran, and the following formula:

A cephem antibiotic that exhibits acidity when dissolved in purified water for injection, such as a salt or adduct of an organic acid or inorganic acid of the compound represented by the formula (1), is used.
The organic acid or inorganic acid is preferably pharmaceutically acceptable and is not particularly limited. Examples of the organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, and citric acid. Succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid and the like; hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like can be used as the inorganic acid . Preferred are hydrochloric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
It is an acid salt or an adduct, and may constitute an acid and a salt, or the acid may be a simple adduct.
[0011]
Examples of the basic compound used in the present invention include (1) organic bases such as basic amino acids, and (2) inorganic bases other than carbonates. As the basic amino acid, for example, arginine, lysine, histidine, ornithine and the like can be used. Of these, arginine is preferable. Both D-form and L-form can be used, but L-form is preferred. As inorganic bases other than carbonates, trisodium phosphate, disodium phosphate, sodium hydroxide, meglumine, and the like can be used. Among them, trisodium phosphate is preferable.
The state of powder means a finely crushed powder, which may be crystalline or amorphous.
The injectable preparation for use is not particularly limited, but is preferably a kit preparation such as a vial preparation or an infusion bag preparation.
[0012]
In the present invention, the antibiotic as the main agent and the basic compound may be mixed as powders and packaged separately from the solution, or the solution containing the basic compound and the antibiotic as the main agent May be packaged separately, and the antibiotics as the main drug, the basic compound, and the solution may be separately packaged and used in a mixture of the three, and are not particularly limited. . It is preferred that at least the antibiotic as the main agent is provided in powder form.
When provided as a preparation for dissolution at the time of use, an antibiotic and the basic compound are sealed in one room of a bag formed of two integrally molded rooms, and a physiological saline solution or a glucose solution as a solution in the other room It is preferable to prepare a preparation that can be used by easily mixing and dissolving the partition walls in both chambers. In addition, the basic compound may be dissolved in a physiological saline solution or a glucose solution in advance. Furthermore, the bag may be composed of 3 chambers, each filled with antibiotics, the basic compound or solution, and formulated in a form that allows easy opening of the partition walls in each chamber during use. it can.
Furthermore, an injection solution in which an antibiotic and the basic compound are dissolved can be frozen or frozen and used by thawing at the time of use. In this case, the storage temperature is preferably about −80 ° C. to about 0 ° C., and is preferably frozen.
[0013]
As the solution, a physiological saline solution or a glucose solution is preferable.
Although the usage-amount of the solution with respect to a main ingredient is not specifically limited, For example, in the case of a drip infusion formulation, 100 mL can be used with respect to 1 g (potency) of a main ingredient.
[0014]
The compounding amount of the basic compound varies depending on the kind of acid that forms or adds a salt and the equivalent of the acid, but usually 1) acidic cephem antibiotics or 2) cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and the above formula (I) 0.1 part by weight or more is used with respect to 1 part by weight of the one formed by adding or adding a salt of an organic acid or inorganic acid of one or two or more compounds selected from the group consisting of the compounds represented by: Preferably it is 0.1-1.5 weight part. More preferably, it is 0.2 weight part-1 weight part.
[0015]
The compounding equivalent of the basic compound varies depending on the type of acid that forms or added the salt and the equivalent of the acid, but usually 1) acidic cephem antibiotics or 2) cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and the above formula (I) 0.5 to 7 equivalents can be used with respect to 1 equivalent of one or two or more compounds formed from or added to an organic acid or inorganic acid salt selected from the group consisting of the compounds represented by formula (1). Preferably it is 0.8-6 equivalent, More preferably, it is 1-5 equivalent, More preferably, it is 1.3-4 equivalent, More preferably, it is 1.5-3 equivalent.
[0016]
The preparation of the present invention includes 1) an acidic cephem antibiotic or 2) an organic acid or an inorganic acid of one or more compounds selected from the group consisting of cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and the compound represented by the formula (I) NaHCO ₃ or Na ₂ CO ₃ can be blended in addition to the basic compound and the salt formed or added. In this case, the blending amount of NaHCO ₃ or Na ₂ CO ₃ is preferably 0.1 to 2 equivalents, more preferably 0.3 to 1.7 equivalents, more preferably 1 equivalent to 1 equivalent of antibiotic. 0.5 to 1.0 equivalent. An amount in which carbon dioxide is not generated or hardly generated in the presence of the basic compound is preferable.
[0017]
1) an acidic cephem antibiotic or 2) an organic acid or inorganic acid salt or adduct of one or more compounds selected from the group consisting of cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and the compound represented by formula (I) The average particle size (volume-based particle size distribution) is preferably about 200 μm or less. More preferably, it is 130 μm or less.
The average particle size (volume-based particle size distribution) of the basic compound is usually about 20 μm to 200 μm, preferably about 20 μm to 100 μm. More preferably, it is about 30 micrometers-80 micrometers, More preferably, it is about 30 micrometers-60 micrometers.
The basic compound is preferably pulverized in a low-humidity environment equal to or lower than ERH (Equilibrium relative humidity) of the compound. More preferably, an environment of 30% RH or less is preferable.
A pulverizer generally used can be used for pulverization of these compounds, and although not particularly limited, a power mill or a jet mill can be used.
[0018]
1) acidic cephem antibiotics or 2) organic acid or inorganic acid salts or adducts of one or more compounds selected from the group consisting of cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and the compound represented by formula (I) The pH of the aqueous solution when the basic compound is dissolved at the time of use is preferably 3.5 to 9.5, more preferably 4.5 to 9, and still more preferably 5.5 to 8.5. Even more preferably, it is 6-8.
[0019]
The cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and the compound represented by the general formula (I) used in the present invention can be produced using a known method or a general organic synthesis method. For example, the method disclosed in the following publications Can be manufactured.
Cefotiam can be produced using, for example, the method disclosed in JP-A-53-29913 and a known general organic synthesis method.
Cefmenoxime can be produced, for example, using the method disclosed in JP-A-55-79393 and a known general organic synthesis method.
Cefozopran can be produced, for example, using the method disclosed in JP-A-1-250322 and a known general organic synthesis method.
The compound represented by the formula (I) can be produced, for example, using the method disclosed in JP-A-11-255572 and a known general organic synthesis method.
These compounds can be converted into salts or adducts of organic acids or inorganic acids by a known method or the method described in the above publication.
[0020]
These antibiotics or their organic or inorganic acid salts or adducts may further be solvent adducts (solvates) or non-solvent adducts (non-solvates), in particular hydrates or nonhydrates. May be. In addition, when these compounds exist as configurational isomers (configuration isomers), diastereomers, conformers, etc., they can be isolated by known separation and purification means, if desired. When these compounds are racemic, they can be separated into S-form and R-form by ordinary optical resolution means. When stereoisomers exist in these compounds, the case where these isomers are singly or in a mixture thereof is also included in the present invention. Further, these compounds are also isotopes (eg, ³ H, ¹⁴ C , ³⁵ S) or the like.
[0021]
In the present invention, the dosage of the organic acid or inorganic acid salt or adduct of one or more compounds selected from the group consisting of cefotiam, cefmenoxime, cefozopran and the compound represented by the general formula (I) is the administration route. Depending on the symptom and the like, for example, the daily titer of 0.1 to 4 g can be administered once or divided into 2 to 4 times.
[0022]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
The pulverization of L-arginine used in Examples 1, 2, 3, and 4 was performed in a humidity environment (30% RH or less) below L-arginine ERH (Equilibrium relative humidity). A power mill (manufactured by Showa Kagaku Kogyo) was used for the coarse pulverizer, and a jet mill (manufactured by Nippon Pneumatic Industry) was used for the fine pulverization.
Measurement of the average particle size of the pulverized powder such as L-arginine was performed by the following method using a laser diffraction particle size distribution analyzer (manufactured by HEROS & RODOS SYMPATEC). In the present specification, the average particle diameter means a numerical value measured by this method.
・ Measuring method of average particle size Dispersed pulverized L-arginine and the like in an appropriate dispersion medium (for example, in the case of L-arginine, saturated ethanol solution of L-arginine), and particle size distribution by wet measuring method (CUVETTE dispersion) Was measured. The average particle size (VMD) was read from the obtained volume-based particle size distribution.
[0023]
Example 1
7,127 g of L-arginine having an average particle diameter of about 60 μm was added to a 10 kg titer of cefotiam hydrochloride having an average particle diameter of about 120 μm, and mixed well for 40 minutes with a cross mixer. A soft bag having two chambers separated by a partition that can be opened by simple operation is filled with 100 mL of physiological saline, and the other chamber is filled with 1 g of titration equivalent of cefotiam hydrochloride in the mixed powder. A bag product was obtained.
[0024]
Example 2
7,127 g of L-arginine having an average particle diameter of about 60 μm was added to a 10 kg titer of cefotiam hydrochloride having an average particle diameter of about 120 μm, and mixed well for 40 minutes with a cross mixer. A glass vial with an internal volume of 35 mL was filled with 1 g of titration equivalent of cefotiam hydrochloride in the mixed powder to obtain a vial product.
[0025]
Example 3
L-arginine 712.7 mg was dissolved in 100 mL of physiological saline and filled in one chamber of a soft bag having two chambers separated by a partition that can be opened by simple operation, while the average particle size was about 120 μm. Of cefotiam hydrochloride (1 g) corresponding to the titer was filled in another chamber to obtain a bag product.
[0026]
Example 4
712.7 mg of L-arginine and 1 g of cefotiam hydrochloride having a mean particle size of about 120 μm were dissolved in 100 mL of physiological saline, filled in a soft bag, and then frozen at −20 ° C. to obtain a bag product.
[0027]
Example 5
1.47 kg of trisodium phosphate having an average particle size of 60 μm was blended with 1 kg titer of cefotiam hydrochloride having an average particle size of about 120 μm and mixed for 40 minutes with a rocking mixer. One room of a soft bag having two chambers separated by a partition that can be opened by simple operation is filled with 100 mL of physiological saline, and the other room is filled with 1 g of titration equivalent of cefotiam hydrochloride in the mixed powder. A bag product was obtained.
[0028]
Example 6
723 g of trisodium phosphate having an average particle size of 60 μm was added to 1 kg titer of cefotiam hydrochloride having an average particle size of about 120 μm, and mixed for 40 minutes with a rocking mixer. A glass vial with an internal volume of 35 mL was filled with 1 g of titration equivalent of cefotiam hydrochloride in the mixed powder to obtain a product.
[0029]
Test example 1
In the bag preparation of Example 3, the septum between the room filled with the solution containing L-arginine and the room filled with cefotiam hydrochloride was opened, and cefotiam hydrochloride was dissolved so that the solution was uniform. There was no generation of gas such as carbon dioxide. Similar results were obtained with the bag preparation of Example 6.
[0030]
【The invention's effect】
As described before, according to the present invention, it is possible to obtain an injectable antibiotic preparation that hardly generates or hardly generates carbon dioxide satisfying all of safety, stability and solubility, and is very useful clinically.

Claims

An infusion bag preparation containing an injection that contains an acidic cephem antibiotic and a basic compound and does not generate carbon dioxide when neutralized, and in one room of a bag consisting of two integrally molded rooms, A powder mixture of cefotiam hydrochloride as the acidic cephem antibiotic and arginine at a ratio of 0.1 to 1.5 parts by weight with respect to 1 part by weight of cefotiam hydrochloride as a basic compound is enclosed, and the other chamber is filled. The solution is sealed, the partition walls in both chambers are opened at the time of use, and the antibiotic and the basic compound are dissolved. Cefotiam hydrochloride has an average particle size of 200 μm or less, and arginine has a relative humidity of 30%. The infusion bag preparation described above, which has an average particle size of 20 to 100 µm pulverized in an environment of RH or lower.

The infusion bag preparation according to claim 1, wherein the amount of the basic compound relative to 1 part by weight of the acidic cephem antibiotic is 0.2 to 1 part by weight.

The infusion bag preparation according to claim 1, comprising 0.5 to 7 equivalents of a basic compound relative to the acidic cephem antibiotic.

The infusion bag preparation according to claim 1, wherein the pH after neutralization is 3.5 to 9.5.