JP3865431B2 - Process for producing 1,2-disubstituted-3-nitroisothioureas - Google Patents

Description

（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ はアルキル基等を表す）で表されるように、式（２）のニトロイソチオウレア類をまずはじめに環状ジカルボン酸クロリドと反応させイミド体である式（３）をつくり、これにアミン類を反応させることにより式（１）を製造する方法（特開平5-9173）や、反応式（２）（化４）
【０００４】
【化４】

（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ はアルキル基等を表す）で表されるように、式（４）をアミン類と反応させることにより式（１）を製造する方法（特開平4-120054、特開平4-074158）などが報告されている。
【０００５】
しかしながら、反応式（１）に示す方法では、式（２）は容易に製造できるが、式（２）から式（１）を製造するのに２段階必要とし、また反応式（２）に示す方法では、式（４）を製造する際のニトロ化が特殊な条件下で行わなければならないため、工業的に実施する場合には非常に不利であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
したがって本発明は、式（２）（化５）
【０００７】
【化５】

（式中、Ｒ₁ はアルキル基、フェニル基または少なくともＮ，Ｏ，Ｓを１つ含む５員環もしくは６員環の複素環を表す）で表されるニトロイソチオウレア類と、ハロゲン化アルキルもしくはジアルキル硫酸などのアルキル化剤を塩基存在下、種々の有機溶媒中で反応させることで式（１）（化６）
【０００８】
【化６】

（式中、Ｒ₁ は上記と同様の意味を表し、Ｒ₂ は炭素数１〜４のアルキル基を表す）で表される１，２−二置換−３−ニトロイソチオウレア類を１段階で製造するという方法を提供することを課題とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、式（２）（化９）
【００１０】
【化７】

（式中、Ｒ₁ はアルキル基、フェニル基または少なくともＮ，Ｏ，Ｓを１つ含む５員環もしくは６員環の複素環を表す）で表されるニトロイソチオウレア類と、ハロゲン化アルキルもしくはジアルキル硫酸などのアルキル化剤を塩基存在下、種々の有機溶媒中で反応させることで式（１）（化８）
【００１１】
【化８】

（式中、Ｒ₁ は上記と同様の意味を表し、Ｒ₂ は炭素数１〜４のアルキル基を表す）で表される１，２−二置換−３−ニトロイソチオウレア類を１段階で製造できることを見出し、本発明を完成させた。
【００１２】
すなわち本発明は、式（２）（化９）
【００１３】
【化９】

（式中、Ｒ₁ はアルキル基、フェニル基または少なくともＮ，Ｏ，Ｓを１つ含む５員環もしくは６員環の複素環を表す）で表されるニトロイソチオウレア類と、ハロゲン化アルキルもしくはジアルキル硫酸であるアルキル化剤を塩基存在下、有機溶媒中で反応させることを特徴とする式（１）（化１０）
【００１４】
【化１０】

（式中、Ｒ₁ は上記の意味を表し、Ｒ₂ は炭素数１〜４のアルキル基を表す）で表される１，２−二置換−３−ニトロイソチオウレア類の製造法である。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるアルキル化剤の典型的な例としては、ヨウ化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸、ジブチル硫酸等のジアルキル硫酸である。
【００１６】
本発明に係る有機溶媒としては、メタノール（ＭｅＯＨと略記することがある）、エタノール（ＥｔＯＨと略記することがある）、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦと略記することがある）、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯと略記することがある）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩと略記することがある）等の非プロトン性極性溶媒類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦと略記することがある）、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン溶媒類、アセトニトリル、プロピオニトリルのニトリル類、アセトン、ジイソプロピルケトン等のケトン類等を単独でまたは任意の割合で混合して用いることができるが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒類を用いることが好ましい。
【００１７】
塩基としては、トリエチルアミンやジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基類、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水酸化物類、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩類、リン酸カリウムやリン酸ナトリウム等のリン酸塩類、酢酸ナトリウムや酢酸カリウム等の酢酸塩類、水素化ナトリウムや水素化カリウム等の水素化塩類等を単独でまたは任意の割合で混合して使用することができるが、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩類やリン酸カリウムやリン酸ナトリウム等のリン酸塩類を用いることが好ましい。
【００１８】
有機溶媒と塩基との組み合わせは、好ましくは第１表（表１）〜第６表（表６）更に好ましくは第７表（表７）〜第１０表（表１０）である。
【００１９】
【表１】

【００２０】
【表２】

【００２１】
【表３】

【００２２】
【表４】

【００２３】
【表５】

【００２４】
【表６】

【００２５】
【表７】

【００２６】
【表８】

【００２７】
【表９】

【００２８】
【表１０】

反応は−２０〜２００℃で行うことができるが、０〜１００℃で行うのが望ましい。
反応時間は広範囲に変化させることもできるが、一般的には０．０１〜５０時間、好ましくは０．１〜５時間である。
反応圧力も特に限定はないが、好ましくは常圧である。
尚、塩基と有機溶媒の組み合わせによっては、収率が低下することもある。
【００２９】
【実施例】
次に、実施例により本発明の内容を具体的に説明するが、これに限定するものではない。
実施例１
２−メチル−３−ニトロイソチオウレア１５．０ｇおよびジメチル硫酸１６．２ｇの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）７５ｍＬ溶液に室温にて炭酸カリウム１６．９ｇを加え、１時間攪拌した。反応液を４Ｍ−ＨＣｌ水溶液に氷冷下にて注ぎ、氷冷下にて攪拌した。析出した結晶をろ別することで、目的とする１，２−ジメチル−３−ニトロイソチオウレア６．２５ｇを３８％で得ることができた。
¹H-NMR(CDCl₃,ppm):2.53(3H,s),3.13(3H,d,J=5.1Hz).
IR(KBr,cm^-1):3201,1308,1190,1053,1017.
なお、上記実施例と同様の操作で行った結果を第１１表〜第１２表（表１１〜表１６）に示した。
【００３０】
【表１１】

【００３１】
【表１２】

【００３２】
【表１３】
第１１表（続き２）

【００３３】
【表１４】

【００３４】
【表１５】

【００３５】
【化１１】

【００３６】
【表１６】

尚、各々で生成したニトロイソチオウレア類の物性値は以下の通りであった。(1) ２−エチル−１−メチル−３−ニトロイソチオウレア
¹H NMR(CDCl₃,ppm):1.38(3H,t,J=7.3Hz),3.11(3H,d,J=5.1Hz),3.16(2H,q,J= 7.3Hz).
IR(neat,cm^-1):3201,1308,1190,1053,1017.
(2) ２−ベンジル−１−メチル−３−ニトロイソチオウレア
¹H NMR(CDCl₃,ppm):3.09(3H,d,J=5.1Hz),4.38(2H,s),7.27-7.42(5H,m).
IR(neat,cm^-1):3360,1751,1561,1476,1188,1159.
(3) １−エチル−２−メチル−３−ニトロイソチオウレア
¹H NMR(CDCl₃,ppm):1.36(3H,t,J=7.3Hz),2.52(3H,s),3.43-3.53(2H,m).
IR(neat,cm^-1):3355,1752,1562,1449,1201.
【００３７】
【発明の効果】
本発明の方法により、医薬・農薬分野における重要中間体である１，２−二置換−３−ニトロイソチオウレア類を１段階で製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to 1,2-from nitroisothioureas which are important intermediates in the field of pharmaceuticals and agrochemicals, particularly important intermediates in the field of insecticides in the field of agricultural chemicals (JP-A-7-179448, JP-A-7-173157, etc.). The present invention relates to a novel process for producing disubstituted-3-nitroisothioureas.
[0002]
[Prior art]
1,2-Disubstituted-3-nitroisothioureas are already known compounds, and several methods are already known for their production. For example, reaction formula (1) (chemical formula 3)
[0003]
[Chemical 3]

(Wherein R ₁ and R ₂ represent an alkyl group or the like), the nitroisothiourea of the formula (2) is first reacted with a cyclic dicarboxylic acid chloride to give an imide (3) And a method for producing formula (1) by reacting it with amines (JP-A-5-9173) or reaction formula (2) (Chemical Formula 4)
[0004]
[Formula 4]

(Wherein R ₁ and R ₂ represent an alkyl group or the like), a method for producing Formula (1) by reacting Formula (4) with amines (JP-A-4-120054, Japanese Patent Laid-Open No. 4-074158) has been reported.
[0005]
However, in the method shown in the reaction formula (1), although the formula (2) can be easily produced, two steps are required to produce the formula (1) from the formula (2), and the reaction formula (2) is shown. In the method, since nitration in producing the formula (4) must be performed under special conditions, it was very disadvantageous when carried out industrially.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, the present invention provides the following formula (2)
[0007]
[Chemical formula 5]

(Wherein R ₁ represents an alkyl group, a phenyl group, or a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring containing at least one N, O, or S) and an alkyl halide or By reacting an alkylating agent such as dialkyl sulfuric acid in various organic solvents in the presence of a base, the compound of formula (1)
[0008]
[Chemical 6]

(Wherein R ₁ represents the same meaning as described above, and R ₂ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). 1,2-disubstituted-3-nitroisothioureas represented by one step It is an object to provide a method of manufacturing.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the following formula (2) (Chemical Formula 9)
[0010]
[Chemical 7]

(Wherein R ₁ represents an alkyl group, a phenyl group, or a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring containing at least one N, O, or S) and an alkyl halide or By reacting an alkylating agent such as dialkyl sulfuric acid in various organic solvents in the presence of a base, the compound of formula (1)
[0011]
[Chemical 8]

(Wherein R ₁ represents the same meaning as described above, and R ₂ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). 1,2-disubstituted-3-nitroisothioureas represented by one step The present invention has been completed by finding that it can be produced.
[0012]
That is, the present invention relates to the formula (2)
[0013]
[Chemical 9]

(Wherein R ₁ represents an alkyl group, a phenyl group, or a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring containing at least one N, O, or S) and an alkyl halide or An alkylating agent that is a dialkylsulfuric acid is reacted in an organic solvent in the presence of a base.
[0014]
Embedded image

(Wherein R ₁ represents the above meaning and R ₂ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), which is a production method of 1,2-disubstituted-3-nitroisothioureas.
[0015]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Typical examples of the alkylating agent used in the present invention include alkyl halides such as methyl iodide, ethyl bromide, propyl bromide, and butyl bromide, and dialkyls such as dimethyl sulfate, diethyl sulfate, dipropyl sulfate, and dibutyl sulfate. It is sulfuric acid.
[0016]
Examples of the organic solvent according to the present invention include methanol (sometimes abbreviated as MeOH), ethanol (sometimes abbreviated as EtOH), alcohols such as propanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, Non-dimethylformamide (sometimes abbreviated as DMF), dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide (sometimes abbreviated as DMSO), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (sometimes abbreviated as DMI), etc. Protic polar solvents, ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran (sometimes abbreviated as THF), ethers such as dioxane, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, acetonitrile, nitriles of propionitrile, acetone, diisopropyl Ketones Can be used alone or in admixture at any ratio, but aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone are preferably used. .
[0017]
Bases include organic bases such as triethylamine and diazabicycloundecene (DBU), hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, potassium phosphate And phosphates such as sodium phosphate, acetates such as sodium acetate and potassium acetate, and hydrides such as sodium hydride and potassium hydride can be used alone or in admixture at any ratio. It is preferable to use carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, and cesium carbonate, and phosphates such as potassium phosphate and sodium phosphate.
[0018]
The combination of the organic solvent and the base is preferably Table 1 (Table 1) to Table 6 (Table 6), more preferably Table 7 (Table 7) to Table 10 (Table 10).
[0019]
[Table 1]

[0020]
[Table 2]

[0021]
[Table 3]

[0022]
[Table 4]

[0023]
[Table 5]

[0024]
[Table 6]

[0025]
[Table 7]

[0026]
[Table 8]

[0027]
[Table 9]

[0028]
[Table 10]

Although the reaction can be carried out at -20 to 200 ° C, it is preferably carried out at 0 to 100 ° C.
The reaction time can be varied over a wide range, but is generally 0.01 to 50 hours, preferably 0.1 to 5 hours.
The reaction pressure is not particularly limited, but is preferably atmospheric pressure.
Depending on the combination of the base and the organic solvent, the yield may decrease.
[0029]
【Example】
Next, the contents of the present invention will be specifically described by way of examples, but the present invention is not limited thereto.
Example 1
To a solution of 15.0 g of 2-methyl-3-nitroisothiourea and 16.2 g of dimethyl sulfate in 75 mL of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI) was added 16.9 g of potassium carbonate at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. did. The reaction mixture was poured into 4M HCl aqueous solution under ice-cooling and stirred under ice-cooling. By filtering the precipitated crystals, 6.25 g of the target 1,2-dimethyl-3-nitroisothiourea could be obtained at 38%.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , ppm): 2.53 (3H, s), 3.13 (3H, d, J = 5.1 Hz).
IR (KBr, cm ^-1 ): 3201,1308,1190,1053,1017.
In addition, the result performed by the same operation as the said Example was shown in Table 11-Table 12 (Table 11-Table 16).
[0030]
[Table 11]

[0031]
[Table 12]

[0032]
[Table 13]
Table 11 (continued)

[0033]
[Table 14]

[0034]
[Table 15]

[0035]
Embedded image

[0036]
[Table 16]

The physical properties of the nitroisothioureas produced in each were as follows. (1) 2-ethyl-1-methyl-3-nitroisothiourea
¹ H NMR (CDCl ₃ , ppm): 1.38 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.11 (3H, d, J = 5.1Hz), 3.16 (2H, q, J = 7.3Hz).
IR (neat, cm ^-1 ): 3201,1308,1190,1053,1017.
(2) 2-Benzyl-1-methyl-3-nitroisothiourea
¹ H NMR (CDCl ₃ , ppm): 3.09 (3H, d, J = 5.1 Hz), 4.38 (2H, s), 7.27-7.42 (5H, m).
IR (neat, cm ^-1 ): 3360,1751,1561,1476,1188,1159.
(3) 1-ethyl-2-methyl-3-nitroisothiourea
¹ H NMR (CDCl ₃ , ppm): 1.36 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.52 (3H, s), 3.43-3.53 (2H, m).
IR (neat, cm ^-1 ): 3355,1752,1562,1449,1201.
[0037]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, 1,2-disubstituted-3-nitroisothioureas, which are important intermediates in the pharmaceutical and agrochemical field, can be produced in one step.

Claims (4)

Formula (2) (Formula 1)

(Wherein R ₁ represents an alkyl group, a phenyl group, or a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring containing at least one N, O, or S) and an alkyl halide or An alkylating agent that is a dialkyl sulfuric acid is reacted in an organic solvent in the presence of a base.

(Wherein R ₁ represents the same meaning as described above, and R ₂ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), and a method for producing 1,2-disubstituted-3-nitroisothioureas. The production of 1,2-disubstituted-3-nitroisothioureas according to claim 1, wherein R ₁ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a benzyl group, and R ₂ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Law. The method for producing 1,2-disubstituted-3-nitroisothioureas according to claim 1 or 2, wherein the combination of the base and the organic solvent is any one of the following (1) to (6): .
(1) When the base is M ₂ CO ₃ (M represents Na, K or Cs), the organic solvent is CH ₂ Cl ₂ , THF, DMF, DMSO, DMI, MeOH, EtOH or CH ₃ CN.
(2) When the base is MOH (M represents Li, Na or K), the organic solvent is CH ₂ Cl ₂ , THF, DMF, DMSO, DMI, MeOH, EtOH or CH ₃ CN.
(3) When the base is M ₃ PO ₄ (M represents Na, K or Cs), the organic solvent is CH ₂ Cl ₂ , THF, DMF, DMSO, DMI, MeOH, EtOH or CH ₃ CN.
(4) When the base is CH ₃ COOM (M represents Na, K or Cs), the organic solvent is CH ₂ Cl ₂ , THF, DMF, DMSO, DMI, MeOH, EtOH or CH ₃ CN.
(5) When the base is MH (M represents Na or K), the organic solvent is CH ₂ Cl ₂ , THF, DMF, DMSO, DMI, MeOH, EtOH or CH ₃ CN.
(6) When the base is R ₃ N (N represents Me or Et), the organic solvent is CH ₂ Cl ₂ , THF, DMF, DMSO, DMI, MeOH, EtOH or CH ₃ CN. The method for producing 1,2-disubstituted-3-nitroisothioureas according to claim 1 or 3, wherein the combination of the base and the organic solvent used is any one of the following (7) to (10): .
(7) When the base is M ₂ CO ₃ (M represents Na, K or Cs), the organic solvent is DMF, DMSO or DMI.
(8) When the base is MOH (M represents Li, Na or K), the organic solvent is DMF, DMSO or DMI.
(9) When the base is M ₃ PO ₄ (M represents Na, K or Cs), the organic solvent is DMF, DMSO or DMI.
(10) When the base is MH (M represents Na or K), the organic solvent is DMF, DMSO or DMI.