JP3819444B2

JP3819444B2 - Process for producing 1-alkylhexahydroazepin-4-one

Info

Publication number: JP3819444B2
Application number: JP26187893A
Authority: JP
Inventors: 正明本多; 敏弘工代
Original assignee: Koei Chemical Co Ltd
Current assignee: Koei Chemical Co Ltd
Priority date: 1993-09-24
Filing date: 1993-09-24
Publication date: 2006-09-06
Anticipated expiration: 2021-09-06
Also published as: JPH0789936A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、各種の医薬品の中間体として有用な１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンは医薬品の中間体として有用な化合物であり、例えば、特開昭４７−１６４３６号公報に記載された方法により有用な医薬品に変換される。
【０００３】
従来、１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造法としては、Ｎ−メチルピペリドンを環拡大する方法（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ．６９，８６８５７ｕ（１９６８）、同，Ｖｏｌ．５８，１２５１２ｅ（１９６３））が知られている。しかし、この方法は、収率が低いという問題がある。従って、さらに効率のよい１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造方法の開発が望まれている。
【０００４】
Ｎ−（２−アルコキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−アルコキシカルボニルプロピル）アルキルアミンを製造原料とする１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造法は、文献未記載の方法である。この製造原料の類似化合物であるＮ−（２−アルコキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−アルコキシカルボニルプロピル）ベンジルアミンを用いる１−ベンジルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造法は公知である（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，２９（５），６３１（１９５６））。この方法は、ナトリウムエチラートの存在下で製造原料を環化縮合し、その後反応生成物を酸処理する方法である。
【０００５】
本発明者は、Ｎ−（２−アルコキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−アルコキシカルボニルプロピル）アルキルアミンを１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造原料として選択し、前記Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．記載の方法と同様にして、該製造原料をナトリウムエチラートを用いて環化縮合（ディークマン縮合）した後、その反応生成物を鉱酸で処理してケン化、脱炭酸することにより１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンを得た。しかし、この方法には、該製造原料の分解が進行してしまう等の不都合が生じ、上記目的化合物の収率が極めて低いという問題がある（後述の比較例１参照）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、Ｎ−（２−アルコキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−アルコキシカルボニルプロピル）アルキルアミンを環化縮合した後、反応生成物を酸処理して１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンを製造する法を改良して、高収率で上記目的化合物を製造する方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、製造原料Ｎ−（２−アルコキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−アルコキシカルボニルプロピル）アルキルアミンの環化縮合を不活性ガス雰囲気下及び／又は特定の塩基の存在下で行うと、１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンを高収率で製造できることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は不活性ガス雰囲気下、塩基の存在下で、一般式（１）：
【化５】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表わされる化合物を環化縮合した後、反応生成物を酸処理することを特徴とする一般式（２）：
【化６】

（式中、Ｒ¹は前記に同じ。）で表わされる１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造法、並びに水素化アルカリ又はｔ−ブトキシアルカリの存在下で、前記一般式（１）で表わされる化合物を環化縮合した後、反応生成物を酸処理することを特徴とする前記一般式（２）で表わされる１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンの製造法に関する。
【０００９】
本発明の製造原料として用いられる一般式（１）で表わされる化合物のＲ¹、Ｒ²及びＲ³で示される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。一般式（１）で表わされる化合物の具体例としては、Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）メチルアミン、Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）メチルアミン、Ｎ−（２−プロポキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−プロポキシカルボニルプロピル）メチルアミン、Ｎ−（２−ブトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−ブトキシカルボニルプロピル）メチルアミン、及び上記Ｎ−（２−アルコキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−アルコキシカルボニルプロピル）基を有するエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンが挙げられる。
【００１０】
一般式（１）の化合物は、一般式（３）：
【化７】

（式中、Ｒ¹は前記に同じ。）のアルキルアミンと一般式（４）：
【化８】

（式中、Ｒ²は前記に同じ。）の化合物との反応により得られる一般式（５）：
【化９】

（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記に同じ。）の化合物をさらに一般式（６）：
【化１０】

（式中、Ｒ³は前記に同じ。）のアクリル酸エステルと反応することにより製造される化合物である。
【００１１】
本発明の環化縮合は、空気中の酸素が反応に悪影響を及ぼし収率が低下するため、希ガス、窒素のような不活性ガス雰囲気下で行われ、それによって本発明の目的化合物の収率（以下、単に収率という。）が向上する。また、塩基として水素化アルカリ又はｔ−ブトキシアルカリを用いた場合には、空気雰囲気下でも本発明の目的を達成することができる。
【００１２】
本発明の環化縮合に用いる塩基は、好ましくは水素化アルカリ又はｔ−ブトキシアルカリであり、例えば水素化アルカリとしては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシアルカリとしては、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等を挙げることができる。その他の一般的にディ−クマン縮合に用いられる塩基、例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、金属ナトリウム等を用いることができるが、該製造原料の分解が生じ易く収率が低下する傾向が見られる。環化縮合に用いられる塩基の量は、該製造原料に対して１〜１．５モルの範囲が好ましい。塩基の量が該製造原料に対して１モルを下回ると、反応が進行し難く収率が低下する傾向があり、塩基の量が該製造原料に対して１．５モルを上回ると、該製造原料や反応中間体の分解が生じ収率が低下する傾向がある。
【００１３】
また、本発明の環化縮合においては、通常、芳香族炭化水素等の不活性溶媒が使用される。芳香族炭化水素としては、沸点が１００℃をこえる芳香族炭化水素を挙げることができ、例えばトルエン、キシレン等を挙げることができる。不活性溶媒の量は、工業的な取扱いの観点から該製造原料に対して１〜３０重量部、好ましくは５〜１５重量部の範囲である。不活性溶媒の量が該製造原料の１重量部を下回ると、該製造原料の分解、重合が起こり収率が低下する傾向がある。
【００１４】
本発明の環化縮合の反応温度は、通常１００℃以上、好ましくは１３０〜１６０℃の範囲である。反応温度が低いと、反応で副生する低級アルコ−ルが反応を妨げ、収率の低下を引き起こす。反応は通常１〜１０時間で終了し、製造原料である一般式（１）の化合物がほぼ消費される。
【００１５】
上記環化縮合によって得られる反応生成物は、いわゆるディ−クマン縮合生成物である。
【００１６】
環化縮合によって得られた反応生成物を酸処理することにより、アルコキシカルボニル基がケン化、脱炭酸されて、相当する一般式（２）の１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンが得られる。
【００１７】
上記酸処理の好ましい実施態様としては、酸を含む水溶液中に環化縮合反応後の反応液を滴下し、分液して得られた水層を加熱する。酸処理後、処理液をアルカリで中和し有機溶剤で抽出した後、有機層を蒸留して一般式（２）の１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンが収得される。
【００１８】
さらに詳しくは、酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸が好適に使用される。酸の使用量は、一般式（１）の原料化合物１モルに対して２当量以上が好ましく、さらに好ましくは３〜４当量である。酸の使用量が２当量より少ないと、反応が進行し難く収率が低下する。処理温度は通常８０℃以上、好ましくは９０〜１２０℃の範囲である。処理温度が８０℃より低いと反応の進行が遅くなり長時間を要するため好ましくない。反応後の中和に使用するアルカリとしては、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩等、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が使用できる。
【００１９】
【実施例】
以下実施例を示しさらに本発明の詳細を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
ナトリウムエチラート２９．９ｇ（０．４４モル）とキシレン９７６ｇとの混合物を窒素雰囲気下、１４０℃に昇温した。次いで、生じるエタノールを抜きながらＮ−（２−エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）メチルアミン９８ｇ（０．４０モル）とキシレン５４２ｇの混合液を滴下し、滴下終了後、１４０℃で２．５時間加熱した。冷却後、反応液を２６％塩酸中に３０℃以下に保ちながら滴下した。これを分液し、分液により得られた水層を昇温して９０〜１００℃で５時間保った。炭酸カリウムで中和した後、クロロホルム８００ｇで抽出した。濃縮後、その残渣を蒸留したところ、沸点８０℃／１０ｍｍＨｇの留分から１−メチルヘキサハイドロアゼピン−４−オン１６．５ｇ（収率３２．５％）、Ｎ−メチルピロリドン９．７ｇ（収率２４．５％）を得た。
【００２０】
実施例２
実施例１においてナトリウムエチラートの代わりにｔ−ブトキシカリウム４９．４ｇ（０．４４モル）を使用した以外は実施例１と同様にして反応及び処理を行った。その結果、１−メチルヘキサハイドロアゼピン−４−オン３４．０ｇ（収率６６．８％）、Ｎ−メチルピロリドン１．３ｇ（収率３．２％）を得た。
【００２１】
実施例３
実施例１においてナトリウムエチラートの代わりに純度６４％水素化ナトリウム１６．５ｇ（０．４４モル）とメタノール３ｇを使用した以外は実施例１と同様にして反応及び処理を行った。その結果、１−メチルヘキサハイドロアゼピン−４−オン３４．３ｇ（収率６７．５％）、Ｎ−メチルピロリドン１．７ｇ（収率４．２％）を得た。
【００２２】
実施例４
実施例３において反応を窒素雰囲気下で行う代わりに空気中で行った以外は、実施例３と同様にして反応及び処理を行った。その結果、１−メチルヘキサハイドロアゼピン−４−オン２３．０ｇ（収率４５．２％）、Ｎ−メチルピロリドン２．５ｇ（収率６．２％）を得た。
【００２３】
比較例
実施例１において反応を窒素雰囲気下で行う代わりに空気中で行った以外は、実施例１と同様にして反応及び処理を行った。その結果、１−メチルヘキサハイドロアゼピン−４−オンｇ２．８（収率５．６％）、Ｎ−メチルピロリドン１．６ｇ（収率４．１％）を得た。
【００２４】
【発明の効果】
本発明によれば、環化縮合を不活性ガス雰囲気下で行ったので、医薬品の中間体として有用な１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンを従来方法に比べて高収率で製造することができた。また、環化縮合を水素化アルカリ又はｔ−ブトキシアルカリの存在下で行ったので、１−アルキルヘキサハイドロアゼピン−４−オンを従来方法に比べて高収率、高選択率で製造することができた。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a method for producing 1-alkylhexahydroazepin-4-one useful as an intermediate for various pharmaceuticals.
[0002]
[Prior art]
1-Alkylhexahydroazepin-4-one is a compound useful as an intermediate for pharmaceuticals, and is converted into a useful pharmaceutical by, for example, the method described in JP-A-47-16436.
[0003]
Conventionally, as a method for producing 1-alkylhexahydroazepin-4-one, N-methylpiperidone is ring-expanded (Chemical Abstracts, Vol. 69, 86857u (1968), Vol. 58, 12512e (1963)). It has been known. However, this method has a problem that the yield is low. Therefore, development of a more efficient method for producing 1-alkylhexahydroazepin-4-one is desired.
[0004]
A method for producing 1-alkylhexahydroazepin-4-one using N- (2-alkoxycarbonylethyl) -N- (3-alkoxycarbonylpropyl) alkylamine as a production raw material is a method not described in any literature. A method for producing 1-benzylhexahydroazepin-4-one using N- (2-alkoxycarbonylethyl) -N- (3-alkoxycarbonylpropyl) benzylamine, which is an analogous compound of this production raw material, is known (Bull Chem. Soc. Jpn., 29 (5), 631 (1956)). This method is a method in which the production raw material is cyclized and condensed in the presence of sodium ethylate, and then the reaction product is acid-treated.
[0005]
The present inventor has selected N- (2-alkoxycarbonylethyl) -N- (3-alkoxycarbonylpropyl) alkylamine as a raw material for producing 1-alkylhexahydroazepin-4-one, and the Bull. Chem. Soc. Jpn. In the same manner as described, the production raw material was subjected to cyclization condensation (Deekmann condensation) using sodium ethylate, and then the reaction product was treated with a mineral acid to saponify and decarboxylate to give 1- Alkylhexahydroazepin-4-one was obtained. However, this method has problems such as the decomposition of the production raw material and the yield of the target compound is extremely low (see Comparative Example 1 described later).
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to cyclize and condense N- (2-alkoxycarbonylethyl) -N- (3-alkoxycarbonylpropyl) alkylamine, and then acid-treat the reaction product to give 1-alkylhexahydroazepine-4. An object of the present invention is to provide a method for producing the above target compound in a high yield by improving the method for producing ON.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor conducted cyclization condensation of production raw material N- (2-alkoxycarbonylethyl) -N- (3-alkoxycarbonylpropyl) alkylamine in an inert gas atmosphere and It was found that 1-alkylhexahydroazepin-4-one can be produced in high yield when carried out in the presence of a specific base, and the present invention has been completed.
[0008]
That is, the present invention is a general formula (1) in the presence of a base in an inert gas atmosphere:
[Chemical formula 5]

(Wherein R ¹ , R ^2, and R ³ represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), the reaction product is acid-treated after cyclization condensation of the compound represented by the general formula (2):
[Chemical 6]

(Wherein R ¹ is the same as defined above), and in the presence of an alkali hydride or t-butoxy alkali, and a method for producing 1-alkylhexahydroazepin-4-one represented by the general formula (1) The present invention relates to a process for producing 1-alkylhexahydroazepin-4-one represented by the general formula (2), wherein the reaction product is subjected to an acid treatment after cyclization condensation of the represented compound.
[0009]
The R ^1, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R ² and R ³ of the compound represented by the general formula (1) used as a raw material for producing the present invention, for example a methyl group, an ethyl group, n- propyl Group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group and t-butyl group. Specific examples of the compound represented by the general formula (1) include N- (2-methoxycarbonylethyl) -N- (3-methoxycarbonylpropyl) methylamine, N- (2-ethoxycarbonylethyl) -N- ( 3-Ethoxycarbonylpropyl) methylamine, N- (2-propoxycarbonylethyl) -N- (3-propoxycarbonylpropyl) methylamine, N- (2-butoxycarbonylethyl) -N- (3-butoxycarbonylpropyl) Examples include methylamine, and ethylamine, propylamine, and butylamine having the N- (2-alkoxycarbonylethyl) -N- (3-alkoxycarbonylpropyl) group.
[0010]
The compound of general formula (1) is represented by general formula (3):
[Chemical 7]

(Wherein R ¹ is the same as above) and the general formula (4):
[Chemical 8]

(Wherein R ² is the same as above) General formula (5) obtained by reaction with the compound:
[Chemical 9]

(Wherein R ¹ and R ² are the same as defined above) and the compound of the general formula (6):
[Chemical Formula 10]

(Wherein R ³ is the same as defined above) is a compound produced by reacting with an acrylate ester.
[0011]
The cyclocondensation of the present invention is carried out in an inert gas atmosphere such as noble gas or nitrogen because oxygen in the air adversely affects the reaction and decreases the yield, thereby collecting the target compound of the present invention. The rate (hereinafter simply referred to as the yield) is improved. Further, when an alkali hydride or t-butoxy alkali is used as the base, the object of the present invention can be achieved even in an air atmosphere.
[0012]
The base used in the cyclocondensation of the present invention is preferably an alkali hydride or t-butoxy alkali. Examples of the alkali hydride include sodium hydride, potassium hydride, and t-butoxy alkali as t-butoxy sodium. , T-butoxy potassium and the like. Other commonly used bases used for Dikeman condensation, such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium metal, etc. can be used, but the production raw materials are likely to be decomposed and the yield tends to decrease. . The amount of the base used for the cyclization condensation is preferably in the range of 1 to 1.5 mol relative to the production raw material. When the amount of the base is less than 1 mol relative to the production raw material, the reaction does not proceed easily and the yield tends to decrease. When the amount of the base exceeds 1.5 mol relative to the production raw material, the production The raw materials and reaction intermediates are decomposed and the yield tends to decrease.
[0013]
In the cyclization condensation of the present invention, an inert solvent such as an aromatic hydrocarbon is usually used. Examples of the aromatic hydrocarbon include aromatic hydrocarbons having a boiling point exceeding 100 ° C., and examples thereof include toluene and xylene. The amount of the inert solvent is in the range of 1 to 30 parts by weight, preferably 5 to 15 parts by weight with respect to the production raw material from the viewpoint of industrial handling. When the amount of the inert solvent is less than 1 part by weight of the production raw material, decomposition and polymerization of the production raw material occur and the yield tends to decrease.
[0014]
The reaction temperature of the cyclization condensation of the present invention is usually 100 ° C. or higher, preferably 130 to 160 ° C. When the reaction temperature is low, lower alcohol produced as a by-product in the reaction hinders the reaction and causes a decrease in yield. The reaction is usually completed in 1 to 10 hours, and the compound of the general formula (1) which is a production raw material is almost consumed.
[0015]
The reaction product obtained by the cyclization condensation is a so-called Diekman condensation product.
[0016]
By subjecting the reaction product obtained by cyclocondensation to an acid treatment, the alkoxycarbonyl group is saponified and decarboxylated to obtain the corresponding 1-alkylhexahydroazepin-4-one of the general formula (2). .
[0017]
As a preferable embodiment of the acid treatment, a reaction liquid after the cyclization condensation reaction is dropped into an aqueous solution containing an acid, and the aqueous layer obtained by liquid separation is heated. After the acid treatment, the treatment solution is neutralized with an alkali and extracted with an organic solvent, and then the organic layer is distilled to obtain 1-alkylhexahydroazepin-4-one of the general formula (2).
[0018]
More specifically, mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid are preferably used as the acid. As for the usage-amount of an acid, 2 equivalents or more are preferable with respect to 1 mol of raw material compounds of General formula (1), More preferably, it is 3-4 equivalents. When the amount of the acid used is less than 2 equivalents, the reaction is difficult to proceed and the yield is lowered. The treatment temperature is usually 80 ° C. or higher, preferably 90 to 120 ° C. When the treatment temperature is lower than 80 ° C., the progress of the reaction is slow and it takes a long time, which is not preferable. Examples of the alkali used for neutralization after the reaction include alkali metal hydroxides and carbonates, specifically sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
[0019]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is shown and the detail of this invention is demonstrated, this invention is not limited to these Examples.
Example 1
A mixture of 29.9 g (0.44 mol) of sodium ethylate and 976 g of xylene was heated to 140 ° C. under a nitrogen atmosphere. Next, a mixture of 98 g (0.40 mol) of N- (2-ethoxycarbonylethyl) -N- (3-ethoxycarbonylpropyl) methylamine and 542 g of xylene was dropped while removing the resulting ethanol. Heated at ° C for 2.5 hours. After cooling, the reaction solution was added dropwise to 26% hydrochloric acid while keeping it at 30 ° C. or lower. This was separated, and the aqueous layer obtained by the separation was heated and maintained at 90 to 100 ° C. for 5 hours. After neutralizing with potassium carbonate, extraction was performed with 800 g of chloroform. After concentration, the residue was distilled. As a result, 16.5 g (yield 32.5%) of 1-methylhexahydroazepin-4-one and 9.7 g of N-methylpyrrolidone (yield) were obtained from a fraction having a boiling point of 80 ° C./10 mmHg. 24.5%).
[0020]
Example 2
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1 except that 49.4 g (0.44 mol) of t-butoxy potassium was used instead of sodium ethylate in Example 1. As a result, 34.0 g of 1-methylhexahydroazepin-4-one (yield 66.8%) and 1.3 g of N-methylpyrrolidone (yield 3.2%) were obtained.
[0021]
Example 3
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1, except that 16.5 g (0.44 mol) of 64% pure sodium hydride and 3 g of methanol were used instead of sodium ethylate. As a result, 34.3 g (yield 67.5%) of 1-methylhexahydroazepin-4-one and 1.7 g (yield 4.2%) of N-methylpyrrolidone were obtained.
[0022]
Example 4
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 3, except that the reaction in Example 3 was carried out in air instead of under a nitrogen atmosphere. As a result, 23.0 g (yield 45.2%) of 1-methylhexahydroazepin-4-one and 2.5 g (yield 6.2%) of N-methylpyrrolidone were obtained.
[0023]
Comparative Example The reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 1 except that the reaction in Example 1 was performed in air instead of in a nitrogen atmosphere. As a result, 1-methylhexahydroazepin-4-one g2.8 (yield 5.6%) and N-methylpyrrolidone 1.6 g (yield 4.1%) were obtained.
[0024]
【The invention's effect】
According to the present invention, 1-alkylhexahydroazepin-4-one useful as a pharmaceutical intermediate is produced in a higher yield than conventional methods because the cyclization condensation is performed under an inert gas atmosphere. I was able to. In addition, since the cyclization condensation was performed in the presence of an alkali hydride or t-butoxy alkali, 1-alkylhexahydroazepin-4-one can be produced in a higher yield and higher selectivity than conventional methods. did it.

Claims

In the presence of an alkali hydride or t-butoxy alkali under an inert gas atmosphere selected from the group consisting of a rare gas and nitrogen , the general formula (1):

(. Wherein, R ^1, R ² and R ³ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) was combined cyclization condensation of compounds represented by the reaction product to an acid treatment to the general formula (2):

(In the formula, R ¹ is as. Defined above) A method of manufacturing a 1-alkyl-hexahydro-azepin-4-one represented by the reaction product in an aqueous solution the acid treatment comprises acid was added, followed by A method for producing 1-alkylhexahydroazepin-4-one, which is characterized by heating .