JP3819369B2 - Whitening cosmetic - Google Patents
Whitening cosmetic Download PDFInfo
- Publication number
- JP3819369B2 JP3819369B2 JP2003058627A JP2003058627A JP3819369B2 JP 3819369 B2 JP3819369 B2 JP 3819369B2 JP 2003058627 A JP2003058627 A JP 2003058627A JP 2003058627 A JP2003058627 A JP 2003058627A JP 3819369 B2 JP3819369 B2 JP 3819369B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tocopherol
- ester
- whitening cosmetic
- alkylglycine
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 CC**(*C(O)=O)*(C)N Chemical compound CC**(*C(O)=O)*(C)N 0.000 description 1
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚の色素沈着防止又は沈着色素除去効果を有する有効成分としてトコフェロールアルキルグリシンエステル及び／又はその塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤及び美白用化粧料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
紫外線暴露による皮膚のシミやソバカス、あるいは創傷や熱傷、外科手術創の治癒後に見られる黒ずみ等、皮膚の色素沈着の改善方法として、従来多くの皮膚外用剤が提唱され、使用されている。
【０００３】
例えば、ポリフェノール類は広くメラニン色素の還元脱色作用を有することが知られ、特にハイドロキノンは米国を中心に臨床にも多用されている。しかしながらこの化合物はその強い皮膚刺激性が指摘され、安全に安心して使用できる皮膚用剤とはなりがたい。
【０００４】
また、ビタミンＣやその誘導体であるアスコルビン酸−２−リン酸エステル塩類、アスコルビン酸−２−グルコシドが化粧料に色素沈着防止剤として頻用されている。しかしながら、本発明者らの知見によれば、これらアスコルビン酸類の色素沈着防止効果は、緩慢であり、いかなる局面に於いても有効とはいえない。また、色素沈着の除去効果は優れているものの、形成された色素の沈着の改善効果は必ずしも十分とはいえない。
【０００５】
ビタミンＥとして知られているトコフェロール類（α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等）およびその誘導体である酢酸トコフェロールおよびニコチン酸トコフェロール等は、抗酸化作用、生体膜安定化作用、免疫賦活作用、血行促進作用等の効能効果を呈するとして知られており、古くから医薬品、化粧品等に配合されているが、色素沈着防止または沈着色素除去効果に言及された例はない。トコフェロールに関しては、経口投与による色素沈着改善効果の例（非特許文献１参照）があり、特殊な誘導体としてトコフェロールフェルラ酸エステルによる培養細胞に対する色素沈着抑制効果の例（非特許文献２参照）があるが、経皮投与した場合の色素沈着防止や沈着色素除去効果は、報告がない。
【０００６】
またこれら油溶性トコフェロール誘導体の、製剤上の困難さを回避するべく、水溶性のトコフェロールリン酸エステル類やアミノ酸エステル類、アルキルアミノカルボン酸エステル類が提唱されている（例えば、特許文献１参照。）。
【０００７】
【特許文献１】
特開昭５８−２０３９８２号公報
【非特許文献１】
ケイ．ウェリニングハウスら（K．Ｗｅｒｉｎｉｎｇｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．），“アーカイブズ オブ デルマトロジー（Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ）”，（米国），１９９７年，第１３０巻，ｐ．１２５７
【非特許文献２】
エム．イチハシら（Ｍ．Ｉｃｈｉｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．），“アンチカンサー リサーチ（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．）”，（ギリシャ），１９９９年，第１９巻，ｐ．３７６９”
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
このような現状に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、安全性が高く、皮膚の色素沈着防止又は沈着色素除去効果に優れた有効成分を含有する皮膚外用剤、わけてもいわゆる美白効果に優れた化粧料を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、トコフェロールアルキルグリシンエステル及びその塩が、高い皮膚の色素沈着防止及び沈着色素除去効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は以下の事項に関する。
［１］トコフェロールアルキルグリシンエステル及び／又はその塩を含有することを特徴とする美白用化粧料。
【００１１】
［２］トコフェロールアルキルグリシンエステルが下記式（１）
【００１２】
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または相異なる低級アルキル基または水素原子を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は水素原子またはメチル基を表わす。ただし、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素原子であることはない。）
で示される化合物である上記［１］記載の美白用化粧料。
【００１４】
［３］トコフェロールアルキルグリシンエステルがα−トコフェロールアルキルグリシンエステル、γ−トコフェロールアルキルグリシンエステルおよびδ−トコフェロールアルキルグリシンエステルから選ばれる１種以上の化合物である上記［１］または［２］に記載の美白用化粧料。
［４］トコフェロールアルキルグリシンエステルがα−トコフェロールアルキルグリシンエステルであることを特徴とする上記［１］または［２］に記載の美白化粧料。
［５］α−トコフェロールアルキルグリシンエステルが、ｄｌ−α−トコフェロールアルキルグリシンエステルであることを特徴とする上記［４］に記載の美白用化粧料。
【００１５】
［６］α−トコフェロールアルキルグリシンエステルが、ｄ−α−トコフェロールアルキルグリシンエステルであることを特徴とする上記［４］に記載の美白用化粧料。
［７］トコフェロールアルキルグリシンエステルが、γ−トコフェロールアルキルグリシンエステルであることを特徴とする上記［１］または［２］に記載の美白用化粧料。
【００１６】
［８］γ−トコフェロールアルキルグリシンエステルが、ｄ−γ−トコフェロールアルキルグリシンエステルであることを特徴とする上記［７］に記載の美白用化粧料。
［９］トコフェロールアルキルグリシンエステルが、δ−トコフェロールアルキルグリシンエステルであることを特徴とする上記［１］または［２］に記載の美白用化粧料。
【００１７】
［１０］δ−トコフェロールアルキルグリシンエステルが、ｄ−δ−トコフェロールアルキルグリシンエステルであることを特徴とする上記［９］に記載の美白用化粧料。
［１１］トコフェロールアルキルグリシンエステルが、トコフェロールジメチルグリシンエステルであることを特徴とする上記［１］ないし［１０］のいずれかに記載の美白用化粧料。
［１２］トコフェロールアルキルグリシンエステルの塩が、有機酸または無機酸の塩であることを特徴とする上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の美白用化粧料。
【００１８】
［１３］トコフェロールアルキルグリシンエステルの塩が、塩酸塩である上記［１２］に記載の美白用化粧料。
［１４］トコフェロールアルキルグリシンエステル及び／又はその塩の含有量が、０．１〜１０質量％である上記［１］ないし［１３］のいずれかに記載の美白用化粧料。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明で使用される成分であるトコフェロールアルキルグリシンエステル及びその塩について先ず説明する。
【００２１】
本発明で使用されるトコフェロールアルキルグリシンエステルは、皮膚の色素沈着防止又は沈着色素除去効果を有する有効成分として用いられ、例えば下記式（１）
【００２２】
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または相異なる低級アルキル基または水素原子を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は水素原子またはメチル基を表わす。ただし、Ｒ１、Ｒ２は同時に水素原子であることはない。）
で示される化合物である。
【００２４】
Ｒ１、Ｒ２の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを挙げることができるが、最も好ましいものは、メチル基である。
【００２５】
本発明の化合物の塩としては、有機酸または無機酸の塩であれば特に限定はないが、好ましいものを挙げれば、ハロゲン化水素塩、有機酸塩などを挙げることができる。このうち特に塩酸塩としたものは水への溶解性が増し、また性状が粉末となるため取扱いが容易になるという利点を有していて好ましい。
【００２６】
前記式（１）で表されるトコフェロール誘導体は、クロマン環の２位に不整炭素を有するので、d体、l体、dl体などの立体異性体が存在するが、本発明はこれらの異性体の何れをも含むことはいうまでもない。
【００２７】
本発明で使用される化合物は公知の製造方法により得られるが、これを例示すれば以下のようである。
下記式（２）
【００２８】
【化４】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は水素原子またはメチル基を表わす。）で
表されるトコフェロール類と、下記式（３）
【００３０】
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一または相異なる低級アルキル基または水素原子を表わす。ただしＲ１、Ｒ２は同時に水素原子であることはない。）
で表されるアルキルグリシン、もしくはその反応性酸誘導体または、これらのハロゲン化水素酸塩のいずれかと常法によりエステル化反応を行うことにより、容易に得ることができる。
【００３２】
遊離のアルキルグリシンを用いて直接、エステル化を行う際は、通常ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジサクシニミドオキザレートなどの活性エステル化試薬の存在下で反応を行うことが好ましい。この際の溶媒としてはピリジンが最も好ましい。
【００３３】
また、反応性酸誘導性を用いる方法においては、酸ハライド、とりわけ酸クロライドを用いる方法が好ましい。
【００３４】
なお、トコフェロールアルキルグリシンエステルの塩を製造する場合は、一旦エステル体を製造し、その後、常法により酸を加えて塩としてもよいし、あらかじめ、出発物質としてアルキルグリシンの塩を用いてもよい。
【００３５】
本発明はトコフェロールアルキルグリシンエステルおよびその塩を配合してなる美白用化粧料に関するものである。
【００３６】
美白用化粧料は、例えばエタノール、プロピレングリコールなどのアルコール類；パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピルなどの防腐剤；精製水などに、トコフェロールアルキルグリシンエステル及び／またはその塩を０．１〜１０質量％、好ましくは０．５〜２質量％配合することにより得ることができる。
【００３７】
美白用化粧料には例えば、スキンミルク、スキンクリーム、ファンデーションクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、化粧水、ローション、パック、軟膏、入浴剤、ボディーソープ等が含まれ、使用時に皮膚に接触させるものなら種類を問わない。また、これらの形態としては、ゲル状のものであってもよい。また使用者の性別、老若を問わない。
【００３８】
また、本発明の美白用化粧料には、本発明の効果を損なわない範囲で、一般に美白用化粧料に用いられる他の成分を配合することができる。
【００３９】
実施例
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例によりなんら限定されるものではない。実施例中の配合量は質量％である。
【００４０】
合成例
ジシクロヘキシルカルボジイミド５９．１ｇとＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩４０．０ｇをピリジン３２０ｇに溶解し、ｄｌ−α−トコフェロール６０．０ｇをピリジン２４０ｇに溶解し、添加する。室温で、８時間撹拌反応させ、ピリジンを留去した。残さに水２０００ｍｌ、酢酸エチル１０００ｍｌを加え、炭酸ナトリウム約４０ｇを加えて、ｐＨを７〜８とする。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出する。酢酸エチルを留去し、更に酢酸エチルを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、固体を濾別する。ｄｌ−α−トコフェロールジメチルグリシンエステルが７〜８％となるように濃度を調整し、２０％塩酸ジオキサン溶液を塩酸で、ｄｌ−α−トコフェロールジメチルグリシンエステルの１．５倍モル加え、中和する。得られた固体を濾集し、メタノール／アセトン系溶媒で再結晶し、ｄｌ−α−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩４９．２ｇを得た。
【００４１】
実施例１
ローション１
下記成分１）〜４）を下記終濃度となるように均一に分散溶解し、攪拌しながら成分５）に添加し、ローション１を得た。
【００４２】
１）ｄｌ−α−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩 ２．００
２）エタノール ５．００
３）プロピレングリコール ５．００
４）パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．２０
５）精製水 ８７．８
【００４３】
ローション２
下記成分１）〜４）を下記終濃度となるように均一に分散溶解し、攪拌しながら成分５）に添加し、ローション２を得た。
【００４４】
１）ｄ−α−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩 ２．００
２）エタノール ５．００
３）プロピレングリコール ５．００
４）パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．２０
５）精製水 ８７．８
【００４５】
ローション３
下記成分１）〜４）を下記終濃度となるように均一に分散溶解し、攪拌しながら成分５）に添加し、ローション３を得た。
【００４６】
１）ｄ−γ−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩 ２．００
２）エタノール ５．００
３）プロピレングリコール ５．００
４）パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．２０
５）精製水 ８７．８
【００４７】
ローション４
下記成分１）〜４）を下記終濃度となるように均一に分散溶解し、攪拌しながら成分５）に添加し、ローション４を得た。
【００４８】
１）ｄ−δ−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩 ２．００
２）エタノール ５．００
３）プロピレングリコール ５．００
４）パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．２０
５）精製水 ８７．８
【００４９】
ローション５（比較対照）
下記成分１）〜４）を下記終濃度となるように均一に分散溶解し、攪拌しながら成分５）に添加し、ローション５を得た。
【００５０】
１）アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム ２．００
２）エタノール ５．００
３）プロピレングリコール ５．００
４）パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．２０
５）精製水 ８７．８
【００５１】
ローション６（陰性対照）
下記成分１）〜４）を下記終濃度となるように均一に分散溶解し、攪拌しながら成分５）に添加し、ローション６を得た。
【００５２】
１）精製水 ２．００
２）エタノール ５．００
３）プロピレングリコール ５．００
４）パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．２０
５）精製水 ８７．８
いずれのローションも均一に溶解し、良好な経時安定性を示した。
【００５３】
実施例２
ローション７
下記成分１）〜４）を下記終濃度となるように均一に分散溶解し、攪拌しながら成分５）に添加し、ローション７を得た。
【００５４】
１）ｄｌ−α−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩 ０．１０
２）エタノール ５．００
３）プロピレングリコール ５．００
４）パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．２０
５）精製水 ８９．７
【００５５】
ローション８
下記成分１）〜４）を下記終濃度となるように均一に分散溶解し、攪拌しながら成分５）に添加し、ローション８を得た。
【００５６】
１）ｄ−α−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩 ０．１０
２）エタノール ５．００
３）プロピレングリコール ５．００
４）パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．２０
５）精製水 ８９．７
【００５７】
ローション９
下記成分１）〜４）を下記終濃度となるように均一に分散溶解し、攪拌しながら成分５）に添加し、ローション９を得た。
【００５８】
１）ｄ−γ−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩 ０．１０
２）エタノール ５．００
３）プロピレングリコール ５．００
４）パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．２０
５）精製水 ８９．７
【００５９】
ローション１０
下記成分１）〜４）を下記終濃度となるように均一に分散溶解し、攪拌しながら成分５）に添加し、ローション１０を得た。
【００６０】
１）ｄ−δ−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩 ０．１０
２）エタノール ５．００
３）プロピレングリコール ５．００
４）パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．２０
５）精製水 ８９．７
【００６１】
ローション１１（比較対照）
下記成分１）〜４）を下記終濃度となるように均一に分散溶解し、攪拌しながら成分５）に添加し、ローション１１を得た。
【００６２】
１）アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム ０．１０
２）エタノール ５．００
３）プロピレングリコール ５．００
４）パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．２０
５）精製水 ８９．７
【００６３】
ローション１２（陰性対照）
下記成分１）〜４）を下記終濃度となるように均一に分散溶解し、攪拌しながら成分５）に添加し、ローション１２を得た。
【００６４】
１）アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム ０．１０
２）エタノール ５．００
３）プロピレングリコール ５．００
４）パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．２０
５）精製水 ８９．７
いずれのローションも均一に溶解し、良好な経時安定性を示した。
【００６５】
実施例３
ゲル状組成物１
下記成分１）を下記終濃度となるように２）に均一に分散し、攪拌しながら３）に添加し目的のゲル状組成物１を得た。
【００６６】
１）ｄｌ−α−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩 １０
２）グリセリン ２０
３）ミリスチン酸オクチルドデシル ７０
【００６７】
ゲル状組成物２
下記成分１）を下記終濃度となるように２）に均一に分散し、攪拌しながら３）に添加し目的のゲル状組成物２を得た。
【００６８】
１）ｄ−α−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩 １０
２）グリセリン ２０
３）ミリスチン酸オクチルドデシル ７０
【００６９】
ゲル状組成物３
下記成分１）を下記終濃度となるように２）に均一に分散し、攪拌しながら３）に添加し目的のゲル状組成物３を得た。
【００７０】
１）ｄ−γ−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩 １０
２）グリセリン ２０
３）ミリスチン酸オクチルドデシル ７０
【００７１】
ゲル状組成物４
下記成分１）を下記終濃度となるように２）に均一に分散し、攪拌しながら３）に添加し目的のゲル状組成物４を得た。
【００７２】
１）ｄ−δ−トコフェロールジメチルグリシンエステル塩酸塩 １０
２）グリセリン ２０
３）ミリスチン酸オクチルドデシル ７０
【００７３】
ゲル状組成物５（比較対照）
下記成分１）を下記終濃度となるように２）に均一に分散し、攪拌しながら３）に添加し目的のゲル状組成物５を得た。
【００７４】
１）アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １０
２）グリセリン ２０
３）ミリスチン酸オクチルドデシル ７０
【００７５】
ゲル状組成物６（陰性対照）
下記成分１）を下記終濃度となるように２）に均一に分散し、攪拌しながら３）に添加し目的のゲル状組成物６を得た。
【００７６】
１）精製水 １０
２）グリセリン ２０
３）ミリスチン酸オクチルドデシル ７０
いずれのゲル状組成物も均一に分散し、良好な経時安定性を示した。
【００７７】
実施例４
色素沈着防止効果
７週齢の雄性ワイザー・メイプルモルモット（ＷＭ，ＳＰＦ）５０匹の背部全面の被毛を電気バリカン（０．０５ｍｍ刃）で剪毛後、電気カミソリで剃毛し、１．５ｃｍ×１．５ｃｍ の窓が６カ所開いた粘着性伸縮包帯（シルキーテックス、外側をアルミフォイルで被覆）で覆った。
【００７８】
各々の窓に、実施例１〜３で調製したローション１〜１２及びゲル状組成物１〜６の各剤を順次１０箇所、０．０５ｍｌずつ塗布した。
【００７９】
塗布４時間後に水を含ませた脱脂綿にて投与部位を洗浄し乾燥させた後、動物を保定器に固定し、紫外線照射装置（シナノ製作所、東芝ＦＬ４０Ｓ／Ｅ３０型蛍光灯、ＳＥランプ６灯装着）を用いて約１０ｃｍの距離から各部位に３００ｍＪ／ｃｍ2の照射量の中波長紫外線（ＵＶＢ）を照射した。
照射後に再び各々の部位に同じローション１〜１２及びゲル状組成物１〜６を０．０５ｍｌずつ塗布した。
【００８０】
この操作を３日間にわたり繰り返し、最終照射１４日後に以下に示す判定基準に基づき色素沈着の強弱を評点にて判定し、さらに各投与・照射部位の四隅と中央部の計５カ所で色差計（ミノルタ、ＣＲ−２０）を用いて皮膚の明度を測定した。
【００８１】
色素沈着の防止効果は、各々の剤につき、評点（各剤１０データ）の平均値及び明度（各剤５０データ）の平均値から判断した。
【００８２】
色素沈着の判定基準
色素沈着を認めない・・・・・・評点０
軽微な色素沈着を認める・・・・評点１
軽度の色素沈着を認める・・・・評点２
中等度の色素沈着を認める・・・評点３
高度の色素沈着を認める・・・・評点４
【００８３】
結果（平均値）
上記結果から明らかなように、本発明のローション（１〜４、７〜１０）、ゲル状組成物（１〜４）はいずれにおいても優れた色素沈着の防止効果が認められた。
【００８５】
実施例５
色素沈着除去効果
６週齢の雄性ワイザー・メイプルモルモット（ＷＭ，ＳＰＦ）５０匹の背部全面の被毛を電気バリカン（０．０５ｍｍ刃）で剪毛後、電気カミソリで剃毛し、１．５ｃｍ×１．５ｃｍの窓が６カ所開いた粘着性伸縮包帯（シルキーテックス、外側をアルミフォイルで被覆）で覆って保定器に固定し、紫外線照射装置（シナノ製作所、東芝ＦＬ４０Ｓ／Ｅ３０型蛍光灯、ＳＥランプ６灯装着）を用いて約１０ｃｍの距離から各部位に７５０ｍＪ／ｃｍ2の照射量の中波長紫外線（ＵＶＢ）を照射した。
【００８６】
照射４日後から２８日まで、朝と夕方の一日２回、各々の窓に実施例１〜３で調製したローション１〜１２及びゲル状組成物１〜６の各剤を順次１０箇所、０．０５ｍｌずつ塗布した。
【００８７】
照射２８日後に実施例と同様の判定基準に基づき色素沈着の強弱を評点にて判定した。色素沈着の防止効果は、各々の剤につき、評点（各剤１０データ）の平均値から判断した。
【００８８】
上記結果から明らかなように、本発明のローション（１〜４、７〜１０）、ゲル状組成物（１〜４）はいずれにおいても顕著な沈着色素の除去効果が認められた。
【００９０】
【発明の効果】
本発明の美白用化粧料は、安全性が高く、皮膚の色素沈着防止又は沈着色素除去効果に優れるため、いわゆる美白効果に優れた化粧料として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a skin external preparation and a whitening cosmetic, characterized by containing a tocopherol alkylglycine ester and / or a salt thereof as an active ingredient having an effect of preventing pigmentation or removing pigmentation of the skin.
[0002]
[Prior art]
Many skin external preparations have been proposed and used in the past as methods for improving skin pigmentation, such as skin spots and freckles caused by UV exposure, or darkening of wounds, burns, and surgical wounds.
[0003]
For example, polyphenols are widely known to have a reductive decolorization action of melanin pigments, and hydroquinone is particularly frequently used in clinical practice mainly in the United States. However, this compound is pointed out for its strong skin irritation, and it is difficult to be a dermatological agent that can be used safely and safely.
[0004]
Vitamin C and its derivatives, ascorbic acid-2-phosphate ester salts and ascorbic acid-2-glucoside, are frequently used as anti-pigmentation agents in cosmetics. However, according to the knowledge of the present inventors, the anti-pigmenting effect of these ascorbic acids is slow and cannot be said to be effective in any aspect. Moreover, although the effect of removing pigmentation is excellent, the effect of improving the pigmentation of the formed pigment is not always sufficient.
[0005]
Tocopherols known as vitamin E (α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, etc.) and derivatives thereof such as tocopherol acetate and tocopherol nicotinate have an antioxidant action and a biofilm stabilizing action. It has been known to exhibit efficacy effects such as immunostimulatory action and blood circulation promoting action, and has long been blended in pharmaceuticals, cosmetics, etc., but there has been no mention of pigmentation prevention or deposition pigment removal effects. Regarding tocopherol, there is an example of the pigmentation improving effect by oral administration (see Non-Patent Document 1), and there is an example of the pigmentation inhibitory effect on cultured cells by tocopherol ferulic acid ester as a special derivative (see Non-Patent Document 2). However, there is no report on the effect of pigmentation prevention or pigmentation removal when administered through the skin.
[0006]
Further, water-soluble tocopherol phosphate esters, amino acid esters, and alkylaminocarboxylic acid esters have been proposed in order to avoid formulation difficulties of these oil-soluble tocopherol derivatives (see, for example, Patent Document 1). ).
[0007]
[Patent Document 1]
JP 58-203982 A [Non-patent Document 1]
Kay. K. Werininghaus et al., “Arches of Dermatol”, (USA), 1997, vol. 130, p. 1257
[Non-Patent Document 2]
M. M. Ichihashi et al., “Anticancer Res.” (Greece), 1999, Vol. 19, p. 3769 "
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
In view of such a current situation, the problem to be solved by the present invention is a skin external preparation containing an active ingredient that is highly safe and has an excellent effect of preventing pigmentation or removing pigmentation of the skin, in particular, excellent in so-called whitening effect. To provide cosmetics.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that tocopherol alkylglycine esters and salts thereof have high skin pigmentation prevention and pigmentation removal effects, and have completed the present invention. .
[0010]
That is, the present invention relates to the following matters.
[1] A whitening cosmetic comprising a tocopherol alkylglycine ester and / or a salt thereof.
[0011]
[2] Tocopherol alkylglycine ester is represented by the following formula (1)
[0012]
[Chemical 2]
(In the formula, R 1 and R 2 represent the same or different lower alkyl groups or hydrogen atoms, and R 3 , R 4 and R 5 represent a hydrogen atom or a methyl group, provided that R 1 and R 2 represent hydrogen at the same time. It is not an atom.)
The whitening cosmetic according to the above [1], which is a compound represented by the formula:
[0014]
[3] Whitening according to the above [1] or [2], wherein the tocopherol alkyl glycine ester is one or more compounds selected from α-tocopherol alkyl glycine ester, γ-tocopherol alkyl glycine ester and δ-tocopherol alkyl glycine ester. Cosmetics.
[4] The whitening cosmetic according to the above [1] or [2], wherein the tocopherol alkyl glycine ester is an α-tocopherol alkyl glycine ester.
[5] The whitening cosmetic according to [4], wherein the α-tocopherol alkylglycine ester is dl-α-tocopherol alkylglycine ester.
[0015]
[6] The whitening cosmetic according to [4], wherein the α-tocopherol alkylglycine ester is d-α-tocopherol alkylglycine ester.
[7] The whitening cosmetic according to [1] or [2], wherein the tocopherol alkyl glycine ester is a γ-tocopherol alkyl glycine ester.
[0016]
[8] The whitening cosmetic according to [7], wherein the γ-tocopherol alkylglycine ester is d-γ-tocopherol alkylglycine ester.
[9] The whitening cosmetic according to [1] or [2], wherein the tocopherol alkyl glycine ester is a δ-tocopherol alkyl glycine ester.
[0017]
[10] The whitening cosmetic according to [9], wherein the δ-tocopherol alkylglycine ester is d-δ-tocopherol alkylglycine ester.
[11] The whitening cosmetic according to any one of the above [1] to [10], wherein the tocopherol alkyl glycine ester is a tocopherol dimethyl glycine ester.
[12] The whitening cosmetic according to any one of the above [1] to [11], wherein the salt of the tocopherol alkylglycine ester is a salt of an organic acid or an inorganic acid.
[0018]
[13] The whitening cosmetic according to [12], wherein the salt of the tocopherol alkylglycine ester is a hydrochloride.
[14] The whitening cosmetic according to any one of [1] to [13], wherein the content of the tocopherol alkylglycine ester and / or a salt thereof is 0.1 to 10% by mass.
[0020]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
First, the tocopherol alkylglycine ester and its salt, which are components used in the present invention, will be described.
[0021]
The tocopherol alkylglycine ester used in the present invention is used as an active ingredient having an effect of preventing skin pigmentation or removing pigmentation, for example, the following formula (1)
[0022]
[Chemical 3]
(In the formula, R 1 and R 2 represent the same or different lower alkyl groups or hydrogen atoms, and R 3 , R 4 and R 5 represent a hydrogen atom or a methyl group, provided that R 1 and R 2 represent hydrogen at the same time. It is not an atom.)
It is a compound shown by these.
[0024]
The lower alkyl group found in the definitions of R 1 and R 2 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, 1 -Methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl, n-hexyl and the like can be mentioned, but the most preferred is a methyl group.
[0025]
The salt of the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a salt of an organic acid or an inorganic acid, but preferred examples include a hydrogen halide salt and an organic acid salt. Of these, hydrochlorides are particularly preferred because they have the advantages of increased solubility in water and ease of handling because of their powder properties.
[0026]
Since the tocopherol derivative represented by the formula (1) has an asymmetric carbon at the 2-position of the chroman ring, there are stereoisomers such as d-form, l-form, and dl-form. Needless to say, any of these is included.
[0027]
The compound used in the present invention can be obtained by a known production method, which is as follows.
Following formula (2)
[0028]
[Formula 4]
(Wherein R 3 , R 4 and R 5 represent a hydrogen atom or a methyl group), and a tocopherol represented by the following formula (3)
[0030]
[Chemical formula 5]
(In the formula, R 1 and R 2 represent the same or different lower alkyl groups or hydrogen atoms, provided that R 1 and R 2 are not simultaneously hydrogen atoms.)
Embedded image or a reactive acid derivative thereof, or any one of these hydrohalides, can be easily obtained by an esterification reaction by a conventional method.
[0032]
When direct esterification is carried out using free alkyl glycine, it is usually preferred to carry out the reaction in the presence of an active esterification reagent such as dicyclohexylcarbodiimide or N, N-disuccinimid oxalate. In this case, pyridine is most preferable as the solvent.
[0033]
In the method using reactive acid inductivity, a method using acid halide, particularly acid chloride is preferable.
[0034]
In addition, when manufacturing the salt of a tocopherol alkylglycine ester, an ester body is once manufactured, Then, an acid may be added by a conventional method and you may make a salt, You may use the salt of an alkylglycine as a starting material beforehand. .
[0035]
The present invention relates to a whitening cosmetic comprising a tocopherol alkylglycine ester and a salt thereof.
[0036]
Whitening cosmetics include, for example, alcohols such as ethanol and propylene glycol; preservatives such as methyl parahydroxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, butyl parahydroxybenzoate and propyl parahydroxybenzoate; tocopherol in purified water, etc. It can be obtained by blending 0.1 to 10% by mass, preferably 0.5 to 2% by mass of alkyl glycine ester and / or salt thereof.
[0037]
Examples of whitening cosmetics include skin milk, skin cream, foundation cream, massage cream, cleansing cream, lotion, lotion, pack, ointment, bath preparation, body soap, etc. Any type. Moreover, as these forms, a gel-like thing may be sufficient. Regardless of the gender and age of the user.
[0038]
Further, the whitening cosmetic composition of the present invention can be blended with other components generally used in whitening cosmetic compositions as long as the effects of the present invention are not impaired.
[0039]
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. The compounding quantity in an Example is the mass%.
[0040]
Synthesis Example 59.1 g of dicyclohexylcarbodiimide and 40.0 g of N, N-dimethylglycine hydrochloride are dissolved in 320 g of pyridine, and 60.0 g of dl-α-tocopherol is dissolved in 240 g of pyridine and added. The reaction was stirred at room temperature for 8 hours, and pyridine was distilled off. 2000 ml of water and 1000 ml of ethyl acetate are added to the residue, and about 40 g of sodium carbonate is added to adjust the pH to 7-8. The ethyl acetate layer is separated and the aqueous layer is extracted 3 times with 200 ml of ethyl acetate. Ethyl acetate is distilled off, and further ethyl acetate is added. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solid is filtered off. Adjust the concentration so that the dl-α-tocopherol dimethylglycine ester is 7-8%, and neutralize the 20% dioxane solution with hydrochloric acid by adding 1.5 times the mol of dl-α-tocopherol dimethylglycine ester. . The obtained solid was collected by filtration and recrystallized with a methanol / acetone solvent to obtain 49.2 g of dl-α-tocopherol dimethylglycine ester hydrochloride.
[0041]
Example 1
Lotion 1
The following components 1) to 4) were uniformly dispersed and dissolved so as to have the following final concentration, and added to component 5) with stirring to obtain lotion 1.
[0042]
1) dl-α-tocopherol dimethylglycine ester hydrochloride 2.00
2) Ethanol 5.00
3) Propylene glycol 5.00
4) Methyl parahydroxybenzoate 0.20
5) Purified water 87.8
[0043]
Lotion 2
The following components 1) to 4) were uniformly dispersed and dissolved so as to have the following final concentration, and added to component 5) with stirring to obtain lotion 2.
[0044]
1) d-α-tocopherol dimethylglycine ester hydrochloride 2.00
2) Ethanol 5.00
3) Propylene glycol 5.00
4) Methyl parahydroxybenzoate 0.20
5) Purified water 87.8
[0045]
Lotion 3
The following components 1) to 4) were uniformly dispersed and dissolved so as to have the following final concentrations, and added to component 5) with stirring to obtain lotion 3.
[0046]
1) d-γ-tocopherol dimethylglycine ester hydrochloride 2.00
2) Ethanol 5.00
3) Propylene glycol 5.00
4) Methyl parahydroxybenzoate 0.20
5) Purified water 87.8
[0047]
Lotion 4
The following components 1) to 4) were uniformly dispersed and dissolved so as to have the following final concentrations, and added to component 5) with stirring to obtain lotion 4.
[0048]
1) d-δ-tocopherol dimethylglycine ester hydrochloride 2.00
2) Ethanol 5.00
3) Propylene glycol 5.00
4) Methyl parahydroxybenzoate 0.20
5) Purified water 87.8
[0049]
Lotion 5 (comparison control)
The following components 1) to 4) were uniformly dispersed and dissolved so as to have the following final concentrations, and added to component 5) with stirring to obtain lotion 5.
[0050]
1) Sodium ascorbate-2-phosphate 2.00
2) Ethanol 5.00
3) Propylene glycol 5.00
4) Methyl parahydroxybenzoate 0.20
5) Purified water 87.8
[0051]
Lotion 6 (negative control)
The following components 1) to 4) were uniformly dispersed and dissolved to the following final concentrations, and added to component 5) with stirring to obtain lotion 6.
[0052]
1) Purified water 2.00
2) Ethanol 5.00
3) Propylene glycol 5.00
4) Methyl parahydroxybenzoate 0.20
5) Purified water 87.8
All of the lotions dissolved uniformly and showed good stability over time.
[0053]
Example 2
Lotion 7
The following components 1) to 4) were uniformly dispersed and dissolved so as to have the following final concentration, and added to component 5) with stirring to obtain lotion 7.
[0054]
1) dl-α-tocopherol dimethylglycine ester hydrochloride 0.10
2) Ethanol 5.00
3) Propylene glycol 5.00
4) Methyl parahydroxybenzoate 0.20
5) Purified water 89.7
[0055]
Lotion 8
The following components 1) to 4) were uniformly dispersed and dissolved so as to have the following final concentration, and added to component 5) with stirring to obtain lotion 8.
[0056]
1) d-α-tocopherol dimethylglycine ester hydrochloride 0.10
2) Ethanol 5.00
3) Propylene glycol 5.00
4) Methyl parahydroxybenzoate 0.20
5) Purified water 89.7
[0057]
Lotion 9
The following components 1) to 4) were uniformly dispersed and dissolved so as to have the following final concentrations, and added to component 5) with stirring to obtain lotion 9.
[0058]
1) d-γ-tocopherol dimethylglycine ester hydrochloride 0.10
2) Ethanol 5.00
3) Propylene glycol 5.00
4) Methyl parahydroxybenzoate 0.20
5) Purified water 89.7
[0059]
Lotion 10
The following components 1) to 4) were uniformly dispersed and dissolved so as to have the following final concentrations, and added to the component 5) with stirring to obtain a lotion 10.
[0060]
1) d-δ-tocopherol dimethylglycine ester hydrochloride 0.10
2) Ethanol 5.00
3) Propylene glycol 5.00
4) Methyl parahydroxybenzoate 0.20
5) Purified water 89.7
[0061]
Lotion 11 (comparison control)
The following components 1) to 4) were uniformly dispersed and dissolved so as to have the following final concentration, and added to component 5) with stirring to obtain lotion 11.
[0062]
1) Sodium ascorbate-2-phosphate 0.10
2) Ethanol 5.00
3) Propylene glycol 5.00
4) Methyl parahydroxybenzoate 0.20
5) Purified water 89.7
[0063]
Lotion 12 (negative control)
The following components 1) to 4) were uniformly dispersed and dissolved so as to have the following final concentrations, and added to component 5) with stirring to obtain a lotion 12.
[0064]
1) Sodium ascorbate-2-phosphate 0.10
2) Ethanol 5.00
3) Propylene glycol 5.00
4) Methyl parahydroxybenzoate 0.20
5) Purified water 89.7
All of the lotions dissolved uniformly and showed good stability over time.
[0065]
Example 3
Gel-like composition 1
The following component 1) was uniformly dispersed in 2) so as to have the following final concentration, and added to 3) while stirring to obtain the intended gel composition 1.
[0066]
1) dl-α-tocopherol dimethylglycine ester hydrochloride 10
2) Glycerin 20
3) Octyldodecyl myristate 70
[0067]
Gel composition 2
The following component 1) was uniformly dispersed in 2) so as to have the following final concentration, and added to 3) with stirring to obtain the intended gel composition 2.
[0068]
1) d-α-tocopherol dimethylglycine ester hydrochloride 10
2) Glycerin 20
3) Octyldodecyl myristate 70
[0069]
Gel-like composition 3
The following component 1) was uniformly dispersed in 2) so as to have the following final concentration, and added to 3) with stirring to obtain the intended gel composition 3.
[0070]
1) d-γ-tocopherol dimethylglycine ester hydrochloride 10
2) Glycerin 20
3) Octyldodecyl myristate 70
[0071]
Gel composition 4
The following component 1) was uniformly dispersed in 2) so as to have the following final concentration, and added to 3) with stirring to obtain the intended gel composition 4.
[0072]
1) d-δ-tocopherol dimethylglycine ester hydrochloride 10
2) Glycerin 20
3) Octyldodecyl myristate 70
[0073]
Gel-like composition 5 (comparison control)
The following component 1) was uniformly dispersed in 2) so as to have the following final concentration, and added to 3) with stirring to obtain the intended gel composition 5.
[0074]
1) Sodium ascorbate-2-phosphate 10
2) Glycerin 20
3) Octyldodecyl myristate 70
[0075]
Gel composition 6 (negative control)
The following component 1) was uniformly dispersed in 2) so as to have the following final concentration, and added to 3) with stirring to obtain the intended gel composition 6.
[0076]
1) Purified water 10
2) Glycerin 20
3) Octyldodecyl myristate 70
All the gel compositions were uniformly dispersed and showed good stability over time.
[0077]
Example 4
Anti-pigmentation effect 50-year-old male Weiser Maple guinea pigs (WM, SPF) were shaved on the entire back of the back with an electric hair clipper (0.05 mm blade), then shaved with an electric razor, 1.5 cm × It was covered with an adhesive elastic bandage (silky tex, covered with aluminum foil on the outside) with six 1.5 cm 2 windows.
[0078]
0.05 ml of each of the lotions 1 to 12 and the gel compositions 1 to 6 prepared in Examples 1 to 3 was sequentially applied to each window.
[0079]
4 hours after application, the administration site was washed with water-absorbent absorbent cotton and dried, and then the animal was fixed on a restraint and equipped with an ultraviolet irradiation device (Shinano Seisakusho, Toshiba FL40S / E30 type fluorescent lamp, 6 SE lamps) ) Was used to irradiate each region with medium wavelength ultraviolet rays (UVB) of an irradiation amount of 300 mJ / cm 2 from a distance of about 10 cm.
After the irradiation, 0.05 ml each of the same lotions 1 to 12 and the gel compositions 1 to 6 were applied to each site again.
[0080]
This operation was repeated over 3 days, and after 14 days of the final irradiation, the intensity of pigmentation was determined based on the criteria shown below, and a color difference meter (at four corners and the central part of each administration / irradiation site in total). Skin brightness was measured using Minolta, CR-20).
[0081]
The effect of preventing pigmentation was judged from the average value of scores (10 data for each agent) and the average value of brightness (50 data for each agent) for each agent.
[0082]
Criteria for determining pigmentation No pigmentation is recognized .... 0
Slight pigmentation is observed ... Score 1
Slight pigmentation is observed ... 2
Acknowledging moderate pigmentation ... Grade 3
A high degree of pigmentation is observed ... 4
[0083]
Results (average value)
As is clear from the above results, the lotion (1 to 4, 7 to 10) and the gel composition (1 to 4) of the present invention have an excellent pigmentation preventing effect.
[0085]
Example 5
Pigmentation removal effect 50-year-old male Weiser Maple guinea pigs (WM, SPF) were shaved with a hair clipper (0.05 mm blade) and shaved with an electric razor. Covered with adhesive stretch bandage (silky tex, outer coated with aluminum foil) with 6 open 1.5cm windows, fixed to a holding device, UV irradiation device (Shinano, Toshiba FL40S / E30 type fluorescent lamp, SE Each part was irradiated with 750 mJ / cm 2 of irradiation with medium wavelength ultraviolet rays (UVB) from a distance of about 10 cm using 6 lamps).
[0086]
From the 4th day to the 28th day, twice each day in the morning and evening, each of the lotions 1 to 12 and the gel-like compositions 1 to 6 prepared in Examples 1 to 3 was sequentially added to each window at 10 locations, 0 .05 ml each was applied.
[0087]
The intensity of pigmentation was determined by rating based on the same criteria as in the example 28 days after irradiation. The effect of preventing pigmentation was judged from the average value of the scores (10 data for each agent) for each agent.
[0088]
As apparent from the above results, the lotion (1 to 4, 7 to 10) and the gel composition (1 to 4) of the present invention showed a remarkable effect of removing the deposited pigment.
[0090]
【The invention's effect】
The whitening cosmetic composition of the present invention has high safety and is excellent in the effect of preventing skin pigmentation or removing the pigmentation of the skin, and is therefore useful as a cosmetic composition having an excellent whitening effect.
Claims (14)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003058627A JP3819369B2 (en) | 2002-03-06 | 2003-03-05 | Whitening cosmetic |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002-61120 | 2002-03-06 | ||
| JP2002061120 | 2002-03-06 | ||
| JP2003058627A JP3819369B2 (en) | 2002-03-06 | 2003-03-05 | Whitening cosmetic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003327507A JP2003327507A (en) | 2003-11-19 |
| JP3819369B2 true JP3819369B2 (en) | 2006-09-06 |
Family
ID=29713814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003058627A Expired - Lifetime JP3819369B2 (en) | 2002-03-06 | 2003-03-05 | Whitening cosmetic |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3819369B2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007091694A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Showa Denko K.K. | Whitening dermatological preparations |
-
2003
- 2003-03-05 JP JP2003058627A patent/JP3819369B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003327507A (en) | 2003-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20050220733A1 (en) | Skin whitening external preparation | |
| JPH06227961A (en) | Cosmetic or medical composition | |
| KR101516074B1 (en) | Compositions comprising Polydatin and Tranexamic acid for whitening | |
| JP2552297B2 (en) | Beautiful skin cosmetics | |
| JP2004323525A (en) | Derivatives of 2-oxothiadiazoline-4-carboxylic acid and its use as active photoprotective agent | |
| JP2006022090A (en) | Inflammation inhibitor composed of pyrrolidonecarboxylic acid zinc salt | |
| JP2000038334A (en) | Bleaching cosmetic containing resorcinol derivative | |
| US4876084A (en) | P-hydroxycinnamamide derivatives and melanin inhibitor comprising the same | |
| JP3819369B2 (en) | Whitening cosmetic | |
| JP2004026817A (en) | Skin care preparation for bleaching | |
| JP4934280B2 (en) | Wrinkle improving agent | |
| CN105142727B (en) | Enoxolone Asia amide groups hydroxyproline Arrcostab and its shielded derivative | |
| JPH0672855A (en) | Suppressor of melanogenesis and skin external preparation | |
| EP1480609B1 (en) | Whitening cosmetic composition | |
| JP3442222B2 (en) | Composition for preventing skin aging and / or spots | |
| KR100591630B1 (en) | Whitening cosmetic composition | |
| JPH05105621A (en) | Beautifying cosmetic comprising cinnamic ester derivative as active ingredient | |
| JPH0692833A (en) | Skin external agent | |
| JPH11124311A (en) | Phototoxicity inhibitor | |
| JP3192499B2 (en) | Melanin production inhibitor and external preparation for skin | |
| JPS6339847A (en) | P-hydroxycinnamamide derivative and melanin suppressive agent containing same | |
| JP3195834B2 (en) | Melanin production inhibitor and external preparation for skin | |
| AU1167397A (en) | A cosmetic composition and a method for reducing the ageing processes of skin | |
| JP3195835B2 (en) | Melanin production inhibitor and external preparation for skin | |
| WO2014134413A2 (en) | Cyrrhetinic alkyl esters and protected derivatives thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050422 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060217 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060228 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060428 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060428 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060606 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060614 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 3819369 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120623 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120623 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150623 Year of fee payment: 9 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |