JP3818321B2 - Catalyst and method for regioselective nuclear chlorination of aromatic hydrocarbons - Google Patents

Description

（式中、Ｘは、ハロゲン原子、炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基を示し、
ｎは、０〜５の整数を示し、ｎが２より大きい時には、Ｘは同一または相異なっていてもよく、
ｓは、０〜５の整数を示し、ｔは、０〜４の整数を示し、ｕは、０〜４の整数を示し、（ｎ＋ｓ）は、５以下である。）
第２の発明は、下記式（Ｉ′）の１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステル類に関する。

（式中、Ｘは、ハロゲン原子、炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基を示し、
ｎは、０〜５の整数を示し、ｎが２より大きい時には、Ｘは同一または相異なっていてもよく、
ｓは、０〜５の整数を示し、ｔは、０〜４の整数を示し、ｕは、０〜４の整数を示し、（ｎ＋ｓ）は、５以下である。ただし、ｎ＝ｓ＝ｔ＝ｕ＝０で示される１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステルを除く。）
第３の発明は、芳香族炭化水素類の位置選択的核塩素化方法に関するものであって、触媒として、上記式（Ｉ）で示される１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステル類とルイス酸類とを併用して芳香族炭化水素類を塩素化することを特徴とする。
［発明を実施するための最良の形態］
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の芳香族炭化水素類の位置選択的核塩素化反応とは、基質である芳香族炭化水素類のベンゼン環上の核塩素化反応であって、既に存在している置換基に対する特定の位置に、選択性よく核塩素化する反応を意味する。
例えば、核塩素化で、オルソおよびパラ配向を示すクロロベンゼンおよびトルエンにおけるパラ選択性の塩素化反応を意味する。
芳香族炭化水素類に既に存在している置換基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子、炭素数１〜６個のアルキル基、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルおよび１，１−ジメチルエチルを含む炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数１〜６個のアルコキシ基、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよび（１−メチルエチル）オキシを含む炭素数１〜４個のアルコキシ基、炭素数１〜６個のアルキルチオ基、好ましくは、メチルチオ、エチルチオを含む炭素数１〜４個のアルキルチオ基を例示することができる。
本発明により核塩素化される芳香族炭化水素類は、ベンゼン環が上記の置換基の１〜３個で置換されているものである。さらに、置換基としての炭素数１〜６個のアルキル基の一部が、ベンゼン環上のオルソ位と単結合によって環を形成してもよく、また、酸素、硫黄等のヘテロ原子を介して結合して環を形成していてもよい。
さらに、置換基としての炭素数１〜６個のアルコキシ基の一部または炭素数１〜６個のアルキルチオ基の一部が、ベンゼン環上のオルソ位と単結合によって環を形成してもよく、また、酸素、硫黄等のヘテロ原子を介して結合して環を形成していてもよい。
上記中、ベンゼン環と、ベンゼン環に縮合した酸素や硫黄を含む環とからなる化合物は、通常、複素環化合物に分類されて、芳香族炭化水素類とは区別されているが、本発明では、これらの化合物もベンゼン環上の置換基の変形したものとして芳香族炭化水素類の範囲に包含するものと定義する。
また、ベンゼン、およびｐ−キシレンのように同じ置換基がｐ−位に結合しているベンゼン化合物のように、１個目の塩素原子が導入される核塩素化では、構造上位置選択性は示されないが、２個目の塩素原子が導入される核塩素化において位置選択性を示すような芳香族炭化水素類も、本発明において基質として使用することができる。
本発明で触媒として使用する式（Ｉ）で示される１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステル類は、例えば、特開昭５９−２０６０５１公報に定義された置換基を持つ化合物や、特開昭６０−１２５２５１公報に記載されている１０−ベンゾイル−１０Ｈ−フェノチアジン等と構造上最も類似性を有している。しかしながら、式（Ｉ）で示される化合物は、１０位に、ベンゾイル基のフェニル基とカルボニル基との間に酸素原子が挿入された構造の置換基を有する化合物であって、１０−ベンゾイル−１０Ｈ−フェノチアジン類とは構造を異にするものである。したがって、従来、本発明の上記式（Ｉ）で示される化合物による位置選択性核塩素化の提案はなされていないので、本発明は新規な発明である。
さらに、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、それによる核塩素化の位置選択性が、構造上最も類似性のある１０−ベンゾイル−１０Ｈ−フェノチアジンから予想できない位に大きいという利点を有している。
さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物による核塩素化の位置選択性は、４５℃を越える反応温度で核塩素化を行った場合であっても、低下しない。また、塩素化度（本発明の核塩素化反応で、基質である芳香族炭化水素類１モルに置換した塩素のモル数）を上げるにしたがって、位置選択性が向上する。
これらの利点もまた、本発明者らが見いだした式（Ｉ）で示される化合物の有する特徴の一つである。その結果、本発明によれば、融点が高い基質を使用したり、融点が高い生成物を製造する核塩素化反応において、反応中の固結の恐れなしに、高い塩素化度の核塩素化が可能であり、また、反応熱の除去が容易である。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、下記反応式で示すように、１０Ｈ−フェノチアジン類（II）とクロロギ酸フェニル類（III）とから、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１１１，１４５３−６３（１９７８）（１０Ｈ−フェノチアジンとクロロギ酸フェニルとをベンゼンまたはキシレン中で、５時間攪拌加熱して、１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステルを製造する方法が記載されている。）に記載の方法に準じた操作によって製造することができる。

式（Ｉ）において、所望する値のｓ、ｔおよびｕを有する化合物は、上記反応式のように、所望する値のｔおよびｕを有するフェノチアジン類（II）および所望する値のｓを有するクロロギ酸フェニル類（III）から誘導することができる。さらに、所望する値より少ない値のｓ、ｔおよびｕを有する化合物（Ｉ）を、核塩素化（通常は、塩素または塩化スルフリルと、ルイス酸とを使用する。）によって、所望する値のｓ、ｔおよびｕを有する化合物（Ｉ）に誘導することもできる。
式（Ｉ）で示される化合物におけるｎについては、０または１が好ましい。
Ｘについては、ハロゲン原子、炭素数１〜４個のアルキル基および炭素数１〜４個のアルコキシ基が好ましく、フッ素原子、塩素原子、メチル基およびメトキシ基がより好ましい。ｓについては、０〜２の整数が好ましく、ｔおよびｕについては、各々０〜３の整数が好ましい。
これらの好ましい定義の組合わせに含まれる置換基をその結合位置と共に、式（Ｉ）で示される化合物のフェノチアジン環について示せば、無置換（ｔ＝ｕ＝０）、１−クロロ、２−クロロ、２，８−ジクロロ、１，２，８−トリクロロ、２，３，８−トリクロロ、２，４，８−トリクロロ、１，２，７，８−テトラクロロ、２，４，７，８−テトラクロロ、および２，３，４，７，８−ペンタクロロをあげることができる。また、フェニル基について示せば、無置換（ｎ＝ｓ＝０）、４−フルオロ、４−クロロ−、４−メチルおよび４−メトキシをあげることができる。
本発明の核塩素化では、ルイス酸の使用が必要である。使用するルイス酸は、金属元素または金属元素を構成要素とする化合物から、反応系内で生じるルイス酸であってもよい。
本発明においては、ルイス酸の中でも、塩化第二鉄、塩化アルミニウムおよび三塩化アンチモンからなる群から選択される少なくとも一種のルイス酸の使用が好ましい。
本発明において、核塩素化される基質である芳香族炭化水素類としては、ベンゼン（ベンゼンから反応系内で生成するクロロベンゼンが本発明の基質になるので、ベンゼンも基質として使用できる）、トルエン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン（ｐ−キシレンから反応系内で生成する１−クロロ−２，５−ジメチルベンゼンが本発明の基質になるので、ｐ−キシレンも使用できる）、クロロベンゼン、クロロトルエンおよびｏ−ジクロロベンゼンおよび１−クロロ−２，５−ジメチルベンゼンからなる群から選択される少なくとも一種を使用するのが好ましい。
本発明の核塩素化反応においては、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロプロパン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類を反応溶媒として使用することができる。
また、基質である上記の芳香族炭化水素類、および上記のハロゲン化炭化水素類は、式（Ｉ）で示される化合物の核塩素化反応における溶媒としても使用することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の核塩素化反応において、式（Ｉ）の化合物に対する溶媒および／またはルイス酸の使用割合、および塩素化速度等の反応条件によって、生成する核塩素化異性体を制御することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物／ルイス酸のモル比が、１〜３（好ましくは、１．５〜２）となる量のルイス酸を使用し、式（Ｉ）の化合物の濃度が０．５％（好ましくは、０．２％）よりも低い濃度となる量の溶媒を使用して、核塩素化反応を行えば、フェノチアジン環の１位にも塩素が結合している異性体の生成を優先させることができる。
式（Ｉ）で示される化合物の核塩素化反応は、通常、フェノチアジン環部分が無置換の化合物［化合物（ｔ＝ｕ＝０）］を使用して行われる。
本発明の位置選択的核塩素化方法は、式（Ｉ）で示される化合物とルイス酸類とを触媒として併用して反応を行うことを特徴とするが、基質の核塩素化後に反応混合物から、生成物を蒸留で取り出し、残渣に再び基質を加えて、核塩素化を行うような繰り返し反応方法や、反応混合物の一部を基質に加えて、核塩素化を行うような反応方法も可能である。これらの反応方法の場合に、式（Ｉ）で示される化合物および／またはルイス酸類は、反応工程の途中で追加しても差し支えない。
本発明において、基質である芳香族炭化水素類１モルに対するルイス酸の使用量（ミリモル）は、０．０３〜６、好ましくは、０．０９〜４、より好ましくは、０．１５〜３である。
ルイス酸１ミリモルに対する式（Ｉ）で示される化合物の使用量（ミリモル）は、０．３〜２０、好ましくは、０．６〜１５であり、より好ましくは、１〜１０である。
本発明における核塩素化は、必要量または過剰量の気体状または液体状の塩素を用いて行い、次の塩素化度に見合う量を反応させる。
塩素化度（本発明の核塩素化反応で、基質である芳香族炭化水素類１モルに置換した塩素のモル数）は、０．２〜１．５、好ましくは、０．３〜１．２、より好ましくは、０．４〜１である。したがって、ベンゼンやｐ−キシレンを基質として使用する場合には、塩素化度は、１．２〜２．５、好ましくは、１．３〜２．２、より好ましくは、１．４〜２のように、上記の範囲に１を加えた塩素化度まで核塩素化することにより本発明の位置選択性が顕著になる。
本発明における反応温度は、好ましくは１〜９０℃、より好ましくは、４５〜７５℃である。
［実施例］
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
¹Ｈ ＮＭＲの項の略号は、次の意味を示す。
ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｍ（多重線）、ｄｄ（二重二重線）。また、ｄ、ｄｄの後ろの数字は、カップリング定数（単位、Ｈｚ）を示す。
製造例１
（クロロベンゼンの核塩素化）
［触媒として、塩化第二鉄と１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステル（以下の参考製造例１で製造したものを使用）とを併用］
室温下、遮光した反応器中のクロロベンゼン２４６ｇ（２．１９モル）に、攪拌下で、塩化第二鉄０．４７ｇ（２．９ミリモル）および１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステル４．７ｇ（１４．７ミリモル）を加えた。ついで、混合物の温度を５０℃に上げ、同温度で、気体状の塩素を吹き込んで、７時間かけて、クロロベンゼンを基準に塩素化度０．４８（ベンゼン基準の塩素化度は１．４８）まで塩素化した。反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、次の成分よりなる組成を有することが確認された。なお、括弧は各成分の含有量（％）を示す。
クロロベンゼン（４４．９２）、ｏ−ジクロロベンゼン（７．３４）、ｍ−ジクロロベンゼン（０．０５）、ｐ−ジクロロベンゼン（４７．６６）、トリクロロベンゼン（０．０４）
上記の組成から算出された｛ｐ÷（ｏ＋ｐ）×１００｝の値は、８７（％）であった。
製造例２
（ベンゼンの核塩素化）
［触媒として、塩化第二鉄と１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステル（以下の参考製造例１で製造したものを使用）とを併用］
▲１▼ 室温下、遮光した反応器中のベンゼン１５０ｇ（１．９２モル）に、攪拌下で、塩化第二鉄０．０６ｇ（０．３７ミリモル）および１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステル０．１７９ｇ（０．５６ミリモル）を加えた。ついで、混合物の温度を６０℃に上げ、同温度で、気体状の塩素を吹き込んで、５．５時間かけて、ベンゼンを基準に塩素化度１．５９まで塩素化した。反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、次の成分よりなる組成を有することが確認された。なお、括弧は各成分の含有量（％）を示す。
ベンゼン（０．０４）、クロロベンゼン（３５．０５）、ｏ−ジクロロベンゼン（８．８５）、ｍ−ジクロロベンゼン（０．０７）、ｐ−ジクロロベンゼン（５５．９３）、トリクロロベンゼン（０．０７）
上記の組成から算出した｛ｐ÷（ｏ＋ｐ）×１００｝の値は、８６（％）であった。
▲２▼ 上記▲１▼の反応混合物に、６０℃で、さらに、４．５時間かけて、ベンゼンを基準に塩素化度１．９６まで塩素化した。反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、次の成分よりなる組成を有することが確認された。なお、括弧は各成分の含有量（％）を示す。
ベンゼン（０）、クロロベンゼン（３．１１）、ｏ−ジクロロベンゼン（１１．８９）、ｍ−ジクロロベンゼン（０．０８）、ｐ−ジクロロベンゼン（８４．８）、トリクロロベンゼン（０．１２）
上記の組成から算出した｛ｐ÷（ｏ＋ｐ）×１００｝の値は、８８（％）であった。
製造例３
（ベンゼンの核塩素化）
［触媒として、塩化第二鉄と１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−クロロフェニル）エステル（以下の製造例８で製造したものを使用）とを併用］
室温下、遮光した反応器中のベンゼン１５０ｇ（１．９２モル）に、攪拌下で、塩化第二鉄０．１２ｇ（０．７４ミリモル）および１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−クロロフェニル）エステル０．５２４ｇ（１．４８ミリモル）を加えた。ついで、混合物の温度を５０℃に上げ、同温度で、気体状の塩素を吹き込んで、９時間かけて、ベンゼンを基準に塩素化度１．８４まで塩素化した。反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、次の成分よりなる組成を有することが確認された。なお、括弧は各成分の含有量（％）を示す。
ベンゼン（０．０１）、クロロベンゼン（１３．１３）、ｏ−ジクロロベンゼン（１１．７４）、ｍ−ジクロロベンゼン（０．０８）、ｐ−ジクロロベンゼン（７４．８９）、トリクロロベンゼン（０．１４）
上記の組成から算出した｛ｐ÷（ｏ＋ｐ）×１００｝の値は、８６（％）であった。
製造例４
（ベンゼンの核塩素化）
［触媒として、塩化第二鉄と１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−メチルフェニル）エステル（以下の製造例９で製造したものを使用）とを併用］
室温下、遮光した反応器中のベンゼン１５０ｇ（１．９２モル）に、攪拌下で、塩化第二鉄０．１２ｇ（０．７４ミリモル）および１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−メチルフェニル）エステル０．４９３ｇ（１．４８ミリモル）を加えた。ついで、混合物の温度を５０℃に上げ、同温度で、気体状の塩素を吹き込んで、９時間かけて、ベンゼンを基準に塩素化度１．７５まで塩素化した。反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、次の成分よりなる組成を有することが確認された。なお、括弧は各成分の含有量（％）を示す。
ベンゼン（０．０２）、クロロベンゼン（２０．５３）、ｏ−ジクロロベンゼン（１３．７３）、ｍ−ジクロロベンゼン（０．１２）、ｐ−ジクロロベンゼン（６５．４９）、トリクロロベンゼン（０．１）
上記の組成から算出した｛ｐ÷（ｏ＋ｐ）×１００｝の値は、８３（％）であった。
製造例５
（ベンゼンの核塩素化）
［触媒として、塩化第二鉄と１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−メトキシフェニル）エステル（以下の製造例１０で製造したものを使用）とを併用］
室温下、遮光した反応器中のベンゼン１５０ｇ（１．９２モル）に、攪拌下で、塩化第二鉄０．１２ｇ（０．７４ミリモル）および１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−メトキシフェニル）エステル０．５１７ｇ（１．４８ミリモル）を加えた。ついで、混合物の温度を５０℃に上げ、同温度で、気体状の塩素を吹き込んで、８時間かけて、ベンゼンを基準に塩素化度１．５８まで塩素化した。反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、次の成分よりなる組成を有することが確認された。なお、括弧は各成分の含有量（％）を示す。
ベンゼン（０．０９）、クロロベンゼン（３５．７１）、ｏ−ジクロロベンゼン（１１．４１）、ｍ−ジクロロベンゼン（０．１４）、ｐ−ジクロロベンゼン（５２．５４）、トリクロロベンゼン（０．１１）
上記の組成から算出された｛ｐ÷（ｏ＋ｐ）×１００｝の値は、８２（％）であった。
製造例６
（ベンゼンの核塩素化）
［触媒として、塩化第二鉄と２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステル（以下の製造例１１で製造したものを使用）とを併用］
室温下、遮光した反応器中のベンゼン１５０ｇ（１．９２モル）に、攪拌下で、塩化第二鉄０．０６ｇ（０．３７ミリモル）および２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステル０．１９６ｇ（０．５６ミリモル）を加えた。
ついで、混合物の温度を６０℃に上げ、同温度で、気体状の塩素を吹き込んで、７．０時間かけて、ベンゼンを基準に塩素化度１．５まで塩素化した。反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、次の成分よりなる組成を有することが確認された。なお、括弧は各成分の含有量（％）を示す。
ベンゼン（０．２５）、クロロベンゼン（４２．２７）、ｏ−ジクロロベンゼン（８．７３）、ｍ−ジクロロベンゼン（０．１１）、ｐ−ジクロロベンゼン（４８．５６）、トリクロロベンゼン（０．０７）
上記の組成から算出した｛ｐ÷（ｏ＋ｐ）×１００｝の値は、８５（％）であった。
製造例７
（ベンゼンの核塩素化）
［触媒として、塩化第二鉄と１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステルの核塩素化物（以下の製造例１２の（Ａ）で得られた反応混合物の一部を使用）とを併用］
室温下、遮光した反応器中のベンゼン１４４ｇ（１．８４モル）に、攪拌下で、塩化第二鉄０．０５ｇ（０．３０８ミリモル）および製造例９で得られた反応混合物２８７ｇの内の９．９２ｇ［この混合物使用量には、製造例９の核塩素化出発原料の内の、塩化第二鉄０．０１６ｇ（０．０９７ミリモル）および１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステル０．１５８ｇ（０．４９ミリモル）を含んでいる］を加えた。ついで、混合物の温度を６０℃に上げ、同温度で、気体状の塩素を吹き込んで、３．５時間かけて、ベンゼンを基準に塩素化度１．７２まで塩素化した。反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、次の成分よりなる組成を有することが確認された。なお、括弧は各成分の含有量（％）を示す。
ベンゼン（０．０１）、クロロベンゼン（２３．２９）、ｏ−ジクロロベンゼン（１１．０７）、ｍ−ジクロロベンゼン（０．１４）、ｐ−ジクロロベンゼン（６５．３９）、トリクロロベンゼン（０．１１）
上記の組成から算出した｛ｐ÷（ｏ＋ｐ）×１００｝の値は、８６（％）であった。
比較製造例１
（ベンゼンの核塩素化）
［触媒として、塩化第二鉄と１０−ベンゾイル−１０Ｈ−フェノチアジン（以下の参考製造例２で製造したものを使用）とを併用］
室温下、遮光した反応器中のベンゼン１５０ｇ（１．９２モル）に、攪拌下で、塩化第二鉄０．１２ｇ（０．７４ミリモル）および１０−ベンゾイル−１０Ｈ−フェノチアジン０．４９９ｇ（１．４８ミリモル）を加えた。ついで、混合物の温度を５０℃に上げ、同温度で、気体状の塩素を吹き込んで、７時間かけて、ベンゼンを基準に塩素化度１．５８まで塩素化した。反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、次の成分よりなる組成を有することが確認された。なお、括弧は各成分の含有量（％）を示す。
ベンゼン（０．１４）、クロロベンゼン（３４．９７）、ｏ−ジクロロベンゼン（２５．８１）、ｍ−ジクロロベンゼン（０．２３）、ｐ−ジクロロベンゼン（３８．６２）、トリクロロベンゼン（０．２３）
上記の組成から算出した｛ｐ÷（ｏ＋ｐ）×１００｝の値は、６０（％）であった。
製造例８
（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−クロロフェニル）エステルの製造）
（１）製造例
１０Ｈ−フェノチアジン５．００ｇ（２５．１ミリモル）をクロロベンゼン５０ｍＬに溶解した。この溶液にクロロ蟻酸４−クロロフェニルエステル（ＣｌＣＯＯＣ₆Ｈ₄Ｃｌ）５．０３６ｇ（２６．３ミリモル）を室温で加え、還流下、１５時間反応させた。反応をガスクロマトグラフィーで追跡した結果、未反応１０Ｈ−フェノチアジンが９．１％であり、１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−クロロフェニル）エステルが９１．８％であった。
マーカー法で定量した収率は、９０．２％であった。
反応液を室温に冷却し、減圧下、クロロベンゼンを留去した。粗結晶を酢酸エチルで再結晶した。析出した結晶を濾取、真空乾燥して目的物６．９ｇを得た。
（２）物性
淡緑色結晶、ｍ．ｐ．：１７９−１８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：１７４２（Ｃ＝Ｏ），１３３２，１２２４，７５６
ＭＳ（ｍ／ｅ，比強度）：３５３（３３，Ｍ⁺），１９８（１００）
製造例９
（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−メチルフェニル）エステルの製造）
（１）製造例
１０Ｈ−フェノチアジン５．００ｇ（２５．１ミリモル）をクロロベンゼン５０ｍＬに溶解した。この溶液にクロロ蟻酸４−メチルフェニルエステル（ＣｌＣＯＯＣ₆Ｈ₄ＣＨ₃）５．６２ｇ（３０．１ミリモル）を室温で加え、還流下、１５時間反応させた。反応をガスクロマトグラフィーで追跡した結果、未反応１０Ｈ−フェノチアジンが１９．２％であり、１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−メチルフェニル）エステルが８０．７％であった。
マーカー法で定量した収率は、７９．３％であった。
反応液を室温に冷却し、減圧下、クロロベンゼンを留去した。粗結晶を酢酸エチルで再結晶した。析出した結晶を濾取、真空乾燥して目的物６．２ｇを得た。
（２）物性
無色結晶、ｍ．ｐ．：１６６−１６７℃
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．２７（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ₃），７．０−７．６６（ｍ，１２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：１７２４（Ｃ＝Ｏ），１５１２，１４８４，１４６８，１３３４，１２６２，１２２２，１２１０，１１９２，１０１４，７６０
ＭＳ（ｍ／ｅ，比強度）：３３３（７８，Ｍ⁺），１９８（１００）
製造例１０
（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−メトキシフェニル）エステルの製造）
（１）製造例
１０Ｈ−フェノチアジン５．００ｇ（２５．１ミリモル）をクロロベンゼン５０ｍＬに溶解した。この溶液にクロロ蟻酸４−メトキシフェニルエステル（ＣｌＣＯＯＣ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃）４．９１ｇ（２６．３ミリモル）を室温で加え、還流下、１５時間反応させた。反応をガスクロマトグラフィーで追跡した結果、未反応１０Ｈ−フェノチアジンが２０．５％であり、１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−メトキシフェニル）エステルが７９．３％であった。
マーカー法で定量した収率は、７８．０％であった。
反応液を室温に冷却し、減圧下、クロロベンゼンを留去した。粗結晶を酢酸エチルで再結晶した。析出した結晶を濾取、真空乾燥して目的物５．８ｇを得た。
（２）物性
淡緑色結晶、ｍ．ｐ．：１２９−１３０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：１７３４（Ｃ＝Ｏ），１５１０，１４８６，１４６８，１３３８，１２１８，１１９６，１０３４，１０１４，７６４
ＭＳ（ｍ／ｅ，比強度）：３４９（８５，Ｍ⁺），１９８（１００）
製造例１１
（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステルの製造）
（１）製造例
２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン５．８４ｇ（２５．１ミリモル）をクロロベンゼン６０ｍＬに溶解した。この溶液にクロロ蟻酸フェニルエステル（ＣｌＣＯＯＣ₆Ｈ₅）４．１１ｇ（２３．１ミリモル）を室温で加え、還流下、１６時間反応させた。反応をガスクロマトグラフィーで追跡した結果、未反応２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジンは１４．３％であり、２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステルは８５．７％であった。
マーカー法で定量した収率は、８４．１％であった。
反応液を室温に冷却し、減圧下、クロロベンゼンを留去した。粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、目的物６．７０ｇを得た。
（２）物性
無色結晶、ｍ．ｐ．：１２７−１２８℃
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：７．１０−７．７０（ｍ，１２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｅ，比強度）：３５３（５２，Ｍ⁺），２３２（１００），１９６（４２）
製造例１２
（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステルの核塩素化物）
（Ａ）１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステルの核塩素化物の製造
室温下、遮光した反応器中のクロロベンゼン２４６ｇ（２．１９モル）に、攪拌下で、無水塩化第二鉄０．４７ｇ（２．９ミリモル）および１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステル４．７ｇ（１４．７ミリモル）を加えた。ついで、混合物の温度を５０℃に上げ、同温度で、気体状の塩素を吹き込んで、７時間かけてクロロベンゼンを基準に塩素化度０．４８（ベンゼン基準の塩素化度は１．４８）まで塩素化し、１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステルの核塩素化物を含む反応混合物２８７ｇを得た。この混合物中の１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステルの核塩素化物は、フェノチアジン環及び、フェニル基上に３〜６個の塩素を有していた。
これらの核塩素化物分析のガスクロマトグラフィーの条件および保持時間を以下に記載する。
（ガスクロマトグラフィーの条件）
装置 ：島津製作所（株）製ガスクロマトグラフＧＣ−１４Ｂ
カラム ：ガラスカラム外径５ｍｍ、内径３ｍｍ、長さ２ｍ
充填剤 ：ジーエルサイエンス（株）製
Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ＯＶ−１７ ５％
Ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ ＷＡＷ ＤＭＣＳ ３０〜５０メッシュ
カラム温度：２８０℃
インジェクション温度：３００℃
キャリアーガス：ヘリウム、１２０ｋＰａ（ａｔ ２８０℃）
検出器 ：ＦＩＤ（ＦＩＤ条件、水素５５ｋＰａ、空気５０ｋＰａ）
保持時間（分）［ｓ＋ｔ＋ｕ（核置換塩素の個数）］：
１１．６［３］、１５．７［４］、１７．７［４］
２０．６［５］、２３．４［５］、２７．２［５］
３０．１［５］、３４．８［６］、４０．４［６］
（Ｂ）１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステルの核塩素化物の分離
減圧下、９０℃で、上記（Ａ）の混合物３０ｇから、クロロベンゼンとクロロベンゼン核塩素化物の留分を留去した。蒸留残を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で２回洗浄後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを留去して、結晶を得た。この結晶をアセトニトリルに溶解し、ＯＤＳカラムで分画分取後、アセトニトリルから再結晶し、以下に示す核塩素化物を得た。
これらの核塩素化物の一部について、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の保持時間および理化学的性質を以下に記載する。
（ＨＰＬＣの条件）
装置 ：日立製作所（株）製高速液体クロマトグラフＬ−６２００
カラム ：Ｓｈｏｄｅｘ ＯＤＳｐａｋ Ｆ−４１１Ａ
４．６φ×１５０ｍｍ
Ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（７０／３０）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ−２６８ｎｍ
温度 ：３０℃
保持時間（分）［ｓ＋ｔ＋ｕ（核置換塩素の個数）］：
１１．８［３］，１７．５［４］，１８．９［４］
２６．１［５］，２８．９［５］，４０．８［６］
▲１▼保持時間１１．８分：
２，８−ジクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−クロロフェニル）エステル
無色結晶、ｍ．ｐ．：２１３〜２１４℃
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ ｐｐｍ）：７．３７３（ｄ，８．５４），７．１５４（ｄ，８．５４），７．６４５（ｄ，２．４４），７．２３８（ｄｄ，２．４４，７．９４），７．３３４（ｄ，７．９４）
ＭＳ（ｍ／ｅ比強度）：４２３（１８，Ｍ⁺），２６６（１００），２３１（８），１９６（１４）
▲２▼保持時間１７．５分：
２，３，８−トリクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−クロロフェニル）エステル
無色結晶、ｍ．ｐ．：２１８〜２１９℃
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ ｐｐｍ）：７．３６９（ｄ，８．５４），７．１４０（ｄ，８．５４），７．６２８（ｄ，２．４４），７．２４５（ｄｄ，１．２２，８．５５），７．３２８（ｄ，８．５５），７．４９１（ｓ），７．７３３（ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ比強度）：４５７（１８，Ｍ⁺），３０１（１００），２６９（９），２３０（２１），１９５（６）
▲３▼保持時間１８．９分：
２，４，８−トリクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−クロロフェニル）エステル
無色結晶、ｍ．ｐ．：１７９〜１８０℃
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ ｐｐｍ）：７．３６０（ｄ，８．５４），７．１３２（ｄ，８．５４），７．５４４（ｄ，１．８３），７．２６０（ｄｄ，１．８３，８．５４），７．３７７（ｄ，８．５４），７．３７２（ｄ，１．８３），７．６３０（ｄ，１．８３）
ＭＳ（ｍ／ｅ比強度）：４５７（２６，Ｍ⁺），３０１（１００），２６５（１０），２３０（２０），１９５（４）
▲４▼保持時間２６．１分：
テトラクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−クロロフェニル）エステル［混合物］
無色結晶、ｍ．ｐ．：１９８〜２００℃
ＭＳ（ｍ／ｅ比強度）：４９１（２６，Ｍ⁺），３３６（１００），３００（８），２６５（２０），２３０（３），１９４（５）
▲５▼保持時間２８．９分：
２，４，７，８−テトラクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−クロロフェニル）エステル
無色結晶、ｍ．ｐ．：２３８〜２４０℃
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ ｐｐｍ）：７．３６３（ｄ，８．５５），７．１２５（ｄ，８．５５），７．５３４（ｄ，１．８４），７．３８３（ｄ，１．８４），７．５４３（ｓ），７．７２６（ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ比強度）：４９１（２４，Ｍ⁺），３３６（１００），３０１（８），２６４（２０），２３０（２），１９４（３）
▲６▼保持時間４０．８分：
２，３，４，７，８−ペンタクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−クロロフェニル）エステル
無色結晶
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ ｐｐｍ）：７．３６８（ｄ，９．１６），７．１２２（ｄ，９．１６），７．６６７（ｓ），７．５４８（ｓ），７．７２６（ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ比強度）：５２５（２４，Ｍ⁺），３７０（１００），３３５（１０），２９８（２１），２６４（２），２３０（３），１５６（４），１１１（９６）
製造例１３
（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステルの核塩素化物）
（Ａ）１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステルの核塩素化物の製造および分離
無水塩化第二鉄１８０ｍｇ（１．１１ミリモル）と１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステル（参考製造例１で製造したものを使用）５３１ｍｇ（１．６７ミリモル）にベンゼン４５０ｇ（５．７６モル）を加えた。温度を６０℃に維持しながら塩素を３．０ｍｏｌ／ｈの割合で導入し、３．５時間反応を行った。ついで、減圧下、９０℃で、塩素化反応液から、ベンゼンとベンゼン核塩素化物の留分を留去した。
蒸留残を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で２回洗浄後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを減圧下、ロータリーエバポレーターで留去し、結晶物を得た。結晶物をアセトニトリルに溶解し、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーおよびシリカカラムクロマトグラフィーで分画し、アセトニトリルから再結晶して、以下に示す核塩素化物を得た。
１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステルの核塩素化物は、フェノチアジン環及びフェニル基上に、３〜６個の塩素を有していた。
（Ｂ）これらの核塩素化物の一部について、高速液体クロマトグラフィーの保持時間および理化学的性質を以下に記載する。
（ＨＰＬＣの条件）
装置 ：日立製作所（株）製高速液体クロマトグラフＬ−６２００
カラム ：Ｓｈｏｄｅｘ ＯＤＳｐａｋ Ｆ−４１１Ａ ４．６φ×１５０ｍｍ
Ｅｌｕｅｎｔ：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（７０／３０）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ：ＵＶ−２６８ｎｍ
温度 ：３０℃
保持時間（分）［ｓ＋ｔ＋ｕ（核置換塩素の個数）］：
１７．０［４］，２４．９［５］，２７．４［５］
▲１▼保持時間１７．０分：
１，２，８−トリクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−クロロフェニル）エステル
無色結晶、ｍ．ｐ．：１４８〜１４９℃
ＭＳ（ｍ／ｅ比強度）：４５７（２０，Ｍ⁺），３０２（１００），２６５（９），２３０（２２），１９４（６）
フェノチアジン環の１位を含む塩素の結合位置の確認は、¹Ｈ−ＮＭＲおよび¹³Ｃ−ＮＭＲで行った。
▲２▼保持時間２４．９分：
１，２，７，８−テトラクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−クロロフェニル）エステル
無色結晶、ｍ．ｐ．：１９７〜１９８℃
ＭＳ（ｍ／ｅ比強度）：４９１（１２，Ｍ⁺），３３６（１００），３０１（９），２６４（２０），２２９（２），１９４（４）
フェノチアジン環の１位を含む塩素の結合位置の確認は、¹Ｈ−ＮＭＲおよび¹³Ｃ−ＮＭＲで行った。
▲３▼保持時間２７．４分：
テトラクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸（４−クロロフェニル）エステル（混合物）
無色結晶、ｍ．ｐ．：１５４〜１５６℃
ＭＳ（ｍ／ｅ比強度）：４９１（１２，Ｍ⁺），３３６（１００），３０１（６），２６４（２０），２２８（２），１９４（４）
製造例１４
（トルエンの核塩素化反応）
（Ａ）触媒の調製
無水塩化第二鉄６０ｍｇと１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステル（参考製造例１で製造したものを使用）１７７ｍｇにベンゼン１５０ｇを加えた。温度を６０℃に維持しながら塩素を１．０ｍｏｌ／ｈの割合で導入し、３．５時間反応を行った。ついで、減圧下、９０℃で、塩素化反応液からベンゼンとベンゼン核塩素化物の留分を留去した。この蒸留残を触媒として、下記（Ｂ）に示すトルエンの核塩素化反応を行った。上記の蒸留残は、製造例１３の（Ｂ）に示した▲１▼〜▲３▼の１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステルの核塩素化物を含んでいた。
（Ｂ）核塩素化反応
上記（Ａ）で調製した触媒に、トルエン１８４．３ｇ（２．００モル）を加え、３０℃に維持しながら、塩素１．０ｍｏｌ／ｈの割合で導入した。２時間の反応終了時に、ガスクロマトグラフィーで分析し、次の重量組成（％）の反応混合物を得た。
トルエン（２．７７）、オルソクロロトルエン（４４．１０）、パラクロロトルエン（５２．５９）、ジクロロトルエン（０．５４）
上記の組成から算出した｛ｐ÷（ｏ＋ｐ）×１００｝の値は、５４．４％であった。
製造例１５
（エチルベンゼンの核塩素化反応）
上記製造例１４（Ａ）と同様にして調製した触媒に、エチルベンゼン１０６．２ｇ（１．００モル）を加え、３０℃に維持しながら塩素を０．５ｍｏｌ／ｈの割合で導入した。２時間の反応終了時に、ガスクロマトグラフィーで分析し、次の重量組成（％）の反応混合物を得た。
エチルベンゼン（６．０５）、オルソクロロエチルベンゼン（３５．６０）、パラクロロエチルベンゼン（５８．３５）
上記の組成から算出した｛ｐ÷（ｏ＋ｐ）×１００｝の値は、６２．１％であった。
製造例１６
（パラキシレンの核塩素化反応）
上記製造例１４（Ａ）と同様にして調製した触媒に、パラキシレン１０６ｇ（１モル）を加え、温度を５０℃に維持しながら塩素を０．７５ｍｏｌ／ｈの割合で導入した。２時間の反応終了時に、反応生成物を分析したところ、次の重量組成（％）であることが確認された。
パラキシレン（０．０３）、２−クロロパラキシレン（５８．３４）、２，５−ジクロロパラキシレン（３５．９５）、２，３−ジクロロパラキシレン（５．５６）、トリクロロパラキシレン（０．１２）
上記の組成から算出した｛（２，５−ジクロロ置換体）÷（（２，３−ジクロロ置換体）＋（２，５−ジクロロ置換体））×１００｝の値は、８６．６％であった。
参考製造例１
（１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸 フェニルエステルの製造）
（１）製造例
１０Ｈ−フェノチアジン５．００ｇ（２５．１ミリモル）をクロロベンゼン５０ｍＬに溶解した。この溶液にクロロ蟻酸フェニルエステル（ＣｌＣＯＯＣ₆Ｈ₅）４．１２５ｇ（２６．３ミリモル）を室温で加え、還流下、１１時間反応させた。反応をガスクロマトグラフィーで追跡した結果、未反応１０Ｈ−フェノチアジンは２．０２％であり、１０Ｈ-フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステルは９７．９８％であった。
マーカー法で定量した収率は、９７．４４％であった。
反応液を室温に冷却し、減圧下、クロロベンゼンを留去した。粗結晶を酢酸エチルで再結晶した。析出した結晶を濾取、真空乾燥して、目的物７．２１ｇを得た。
（２）物性
無色結晶、ｍ．ｐ．１６５−１６６℃
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：７．０−７．５６（ｍ，１３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３１２０，３０８０，１７３０（Ｃ＝Ｏ），１５９２，１５０２，１４８４，１４８４，１４６８，１４４８，１３３４，１３１２，１２１８，７６４，７５０，６８８
ＭＳ（ｍ／ｅ，比強度）：３１９（６９，Ｍ⁺），１９８（１００），１５５（２０）
参考製造例２
（１０−ベンゾイル−１０Ｈ−フェノチアジンの製造）
（１）製造例
室温下、反応器に１０Ｈ−フェノチアジン５．０８ｇ（２５．５ミリモル）、無水炭酸ソーダ１０．０３ｇ（９４．６ミリモル）、ジオキサン５０ｇを仕込み、反応液を３０℃に加温した。ベンゾイルクロリド１０．７４ｇ（７６．４ミリモル）、ジオキサン５０ｇからなる混合溶液を３０℃で、１０分かけて滴下した。次いで、９０℃に昇温し、３．５時間反応した。
反応液を室温に冷却後、濃塩酸３０ｍＬ、水５００ｍＬからなる希塩酸中に注いだ。それにベンゼン２００ｍＬを加え、抽出し、ベンゼン層を水洗（８０ｍＬ×３回）、重曹水１００ｍＬで洗浄後、さらに水洗した。
ベンゼン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で、ベンゼンを留去し、粗結晶を得た。粗結晶をベンゼンから再結晶し、６．６８ｇの針状晶を得た。
（２）物性
無色針状晶、ｍ．ｐ．：１７３−１７４℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３０９２，３０７２，１６７４（Ｃ＝Ｏ），１４８０，１４６４，１４４８，１３２６，１２６２，７６６，７５２，７３２，７０６，６９０
ＭＳ（ｍ／ｅ，比強度）：３０３（４２，Ｍ⁺），１９８（８２），１０５（１００）
［産業上の利用可能性］
本発明による１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボン酸フェニルエステル類とルイス酸との併用は、芳香族炭化水素類の位置選択的核塩素化用触媒として有用である。さらに、この組み合わせによる位置選択的核塩素化用触媒は、45℃を越える反応温度で核塩素化を行っても、位置選択性が低下しない特徴及び、塩素化度を上げるにしたがって、位置選択性が向上する利点を有する。[Technical field]
The present invention relates to a catalyst for regioselective nuclear chlorination of aromatic hydrocarbons and a method for regioselective nuclear chlorination of aromatic hydrocarbons using the same.
[Background technology]
Aromatic hydrocarbon chlorinated compounds are important compounds as raw materials for polymers, pharmaceuticals and agricultural chemicals. Therefore, various proposals have been made on techniques for nuclear chlorination of aromatic hydrocarbons with good site selectivity.
Among the compounds used as regioselective nuclear chlorination catalysts for aromatic hydrocarbons, there are the following proposals for 10-substituted-10H-phenothiazines used in combination with Lewis acids.
JP 59-206051 discloses 10-arylcarbonyl-10H-phenothiazine, 10-halocarbonyl-10H-phenothiazine and 10-CH. _x X _y CO-10H-phenothiazine [X represents a chloro or bromine atom, x is 0 to 3, and y is 1 to 3. ] Is described.
JP-A-60-125251 describes 10-lower alkylcarbonyl-10H-phenothiazine, 10-arylcarbonyl-10H-phenothiazine and 10-haloalkylcarbonyl-10H-phenothiazine.
JP-A-4-305544 discloses 10-CF _Three (CF ₂ ) _n CO-10H-phenothiazine [n = 0, 1 or 2] is described.
On the other hand, the method for producing 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester is described in Chem. Ber. , 111 1453-63 (1978).
However, as a catalyst for regioselective nuclear chlorination of aromatic hydrocarbons, it is desired to propose 10-substituted-10H-phenothiazines having new characteristics to be used in combination with Lewis acids.
[Disclosure of the Invention]
Accordingly, the present inventors have conducted extensive research on various 10-substituted-10H-phenothiazines that have not been reported so far regarding the regioselective nuclear chlorination of aromatic hydrocarbons. The present inventors have found that -substituted-10H-phenothiazines are advantageous as a regioselective nuclear chlorination catalyst for aromatic hydrocarbons when used in combination with a Lewis acid, thereby completing the present invention.
The present invention has the following structural features.
The first invention relates to a regioselective nuclear chlorination catalyst for aromatic hydrocarbons, which comprises 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl esters represented by the following formula (1), Lewis acids, It is characterized by comprising.

(In the formula, X represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a cyano group;
n represents an integer of 0 to 5, and when n is larger than 2, X may be the same or different;
s represents an integer of 0 to 5, t represents an integer of 0 to 4, u represents an integer of 0 to 4, and (n + s) is 5 or less. )
The second invention relates to 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl esters of the following formula (I ′).

(In the formula, X represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a cyano group;
n represents an integer of 0 to 5, and when n is larger than 2, X may be the same or different;
s represents an integer of 0 to 5, t represents an integer of 0 to 4, u represents an integer of 0 to 4, and (n + s) is 5 or less. However, 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester represented by n = s = t = u = 0 is excluded. )
The third invention relates to a regioselective nuclear chlorination method for aromatic hydrocarbons, wherein 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester represented by the above formula (I) and Lewis acids are used as a catalyst. And chlorinated aromatic hydrocarbons in combination.
[Best Mode for Carrying Out the Invention]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The regioselective nuclear chlorination reaction of the aromatic hydrocarbons of the present invention is a nuclear chlorination reaction on the benzene ring of the aromatic hydrocarbons that are substrates, and is a specific reaction for a substituent that already exists. In the position, it means the reaction that nucleates with high selectivity.
For example, it refers to a para-selective chlorination reaction in chlorobenzene and toluene that shows ortho and para orientation with nuclear chlorination.
Substituents already present in aromatic hydrocarbons include halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, 1 -Alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms including methylethyl and 1,1-dimethylethyl, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, preferably methoxy, ethoxy, propoxy and (1-methylethyl) oxy Examples thereof include an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms including methylthio and ethylthio.
The aromatic hydrocarbons nucleated by the present invention are those in which the benzene ring is substituted with 1 to 3 of the above substituents. Furthermore, a part of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent may form a ring by a single bond with the ortho position on the benzene ring, and through a heteroatom such as oxygen or sulfur. It may combine to form a ring.
Furthermore, a part of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a part of the alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent may form a ring by an ortho position on the benzene ring and a single bond. In addition, they may be bonded via a heteroatom such as oxygen or sulfur to form a ring.
Among the above, a compound comprising a benzene ring and a ring containing oxygen or sulfur condensed to the benzene ring is usually classified as a heterocyclic compound and distinguished from aromatic hydrocarbons. These compounds are also defined as being included in the scope of aromatic hydrocarbons as a modification of the substituent on the benzene ring.
Further, in the case of nuclear chlorination in which the first chlorine atom is introduced, such as benzene and a benzene compound in which the same substituent is bonded to the p-position, such as p-xylene, the structural selectivity is structurally Although not shown, aromatic hydrocarbons that exhibit regioselectivity in the nuclear chlorination into which the second chlorine atom is introduced can also be used as substrates in the present invention.
The 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester represented by the formula (I) used as a catalyst in the present invention is, for example, a compound having a substituent defined in JP-A-59-206051, It is most similar in structure to 10-benzoyl-10H-phenothiazine and the like described in JP-A-60-125251. However, the compound represented by formula (I) is a compound having a substituent having a structure in which an oxygen atom is inserted between the phenyl group and the carbonyl group of the benzoyl group at the 10-position, and 10-benzoyl-10H -Phenothiazines have a different structure. Therefore, since the proposal of the regioselective nuclear chlorination by the compound represented by the above formula (I) of the present invention has not been made, the present invention is a novel invention.
Furthermore, the compound represented by the formula (I) of the present invention has the advantage that the regioselectivity of the nuclear chlorination is so large that it cannot be expected from the structurally similar 10-benzoyl-10H-phenothiazine. is doing.
Furthermore, the regioselectivity of the nuclear chlorination by the compound represented by the formula (I) does not decrease even when the nuclear chlorination is carried out at a reaction temperature exceeding 45 ° C. Further, as the degree of chlorination (the number of moles of chlorine substituted with 1 mole of aromatic hydrocarbon as a substrate in the nuclear chlorination reaction of the present invention) is increased, the regioselectivity is improved.
These advantages are also one of the characteristics of the compound represented by the formula (I) found by the present inventors. As a result, according to the present invention, in a nuclear chlorination reaction that uses a substrate with a high melting point or produces a product with a high melting point, the nuclear chlorination with a high chlorination degree without fear of consolidation during the reaction. It is possible to remove the heat of reaction.
As shown in the following reaction formula, the compound represented by the formula (I) of the present invention is obtained from 10H-phenothiazines (II) and phenyl chloroformates (III) from Chem. Ber. , 111 , 1453-63 (1978) (10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester is described in which 10H-phenothiazine and phenyl chloroformate are stirred and heated in benzene or xylene for 5 hours. ) By the operation according to the method described in the above.

In the formula (I), the compounds having the desired values of s, t and u are converted into phenothiazines (II) having the desired values of t and u and It can be derived from acid phenyls (III). Further, the compound (I) having a value of s, t and u that is less than the desired value is converted to a desired value of s by nuclear chlorination (usually using chlorine or sulfuryl chloride and a Lewis acid). , T and u can also be derived into compound (I).
As for n in the compound represented by the formula (I), 0 or 1 is preferable.
About X, a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, and a C1-C4 alkoxy group are preferable, and a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, and a methoxy group are more preferable. s is preferably an integer of 0 to 2, and t and u are each preferably an integer of 0 to 3.
If the substituents contained in these preferred combinations are shown together with their bonding positions with respect to the phenothiazine ring of the compound represented by formula (I), unsubstituted (t = u = 0), 1-chloro, 2-chloro 2,8-dichloro, 1,2,8-trichloro, 2,3,8-trichloro, 2,4,8-trichloro, 1,2,7,8-tetrachloro, 2,4,7,8- Mention may be made of tetrachloro and 2,3,4,7,8-pentachloro. Moreover, when it shows about a phenyl group, unsubstituted (n = s = 0), 4-fluoro, 4-chloro-, 4-methyl, and 4-methoxy can be mention | raise | lifted.
The nuclear chlorination of the present invention requires the use of a Lewis acid. The Lewis acid used may be a Lewis acid generated in a reaction system from a metal element or a compound containing a metal element as a constituent element.
In the present invention, it is preferable to use at least one Lewis acid selected from the group consisting of ferric chloride, aluminum chloride, and antimony trichloride among Lewis acids.
In the present invention, aromatic hydrocarbons that are substrates to be chlorinated include benzene (chlorobenzene produced from benzene in the reaction system becomes the substrate of the present invention, so that benzene can also be used as a substrate), toluene, o-xylene, p-xylene (since 1-chloro-2,5-dimethylbenzene produced from p-xylene in the reaction system is a substrate of the present invention, p-xylene can also be used), chlorobenzene, chlorotoluene and It is preferable to use at least one selected from the group consisting of o-dichlorobenzene and 1-chloro-2,5-dimethylbenzene.
In the nuclear chlorination reaction of the present invention, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzene, chlorotoluene, 1,2-dichloroethane, 1,2-dichloropropane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride are used as a reaction solvent. can do.
In addition, the above-mentioned aromatic hydrocarbons and the above-mentioned halogenated hydrocarbons which are substrates can also be used as a solvent in the nuclear chlorination reaction of the compound represented by the formula (I).
In the nuclear chlorination reaction of the compound represented by the formula (I), the generated nuclear chlorination isomer is selected depending on the reaction conditions such as the ratio of the solvent and / or Lewis acid to the compound of the formula (I) and the chlorination rate. Can be controlled. For example, a Lewis acid is used in such an amount that the molar ratio of the compound of formula (I) / Lewis acid is 1 to 3 (preferably 1.5 to 2), and the concentration of the compound of formula (I) is 0.00. When a nuclear chlorination reaction is carried out using an amount of solvent lower than 5% (preferably 0.2%), an isomer in which chlorine is also bonded to the 1-position of the phenothiazine ring is formed. Can be prioritized.
The nuclear chlorination reaction of the compound represented by the formula (I) is usually performed using a compound [compound (t = u = 0)] in which the phenothiazine ring portion is unsubstituted.
The regioselective nuclear chlorination method of the present invention is characterized in that the reaction is carried out using a compound represented by formula (I) and a Lewis acid as a catalyst in combination, and from the reaction mixture after the nuclear chlorination of the substrate, The product can be removed by distillation, and the substrate can be re-added to the residue and subjected to repeated chlorination, or the reaction can be carried out by adding a part of the reaction mixture to the substrate and nucleating. is there. In the case of these reaction methods, the compound represented by the formula (I) and / or Lewis acids may be added during the reaction step.
In the present invention, the use amount (mmol) of the Lewis acid with respect to 1 mol of the aromatic hydrocarbon as a substrate is 0.03 to 6, preferably 0.09 to 4, more preferably 0.15 to 3. is there.
The usage-amount (mmol) of the compound shown by a formula (I) with respect to 1 mmol of Lewis acids is 0.3-20, Preferably, it is 0.6-15, More preferably, it is 1-10.
The nuclear chlorination in the present invention is carried out using a necessary or excessive amount of gaseous or liquid chlorine, and an amount corresponding to the following degree of chlorination is reacted.
The degree of chlorination (the number of moles of chlorine substituted with 1 mole of aromatic hydrocarbon as a substrate in the nuclear chlorination reaction of the present invention) is 0.2 to 1.5, preferably 0.3 to 1. 2, More preferably, it is 0.4-1. Therefore, when benzene or p-xylene is used as a substrate, the degree of chlorination is 1.2 to 2.5, preferably 1.3 to 2.2, more preferably 1.4 to 2. Thus, the regioselectivity of the present invention becomes remarkable by nucleating to the chlorination degree obtained by adding 1 to the above range.
The reaction temperature in the present invention is preferably 1 to 90 ° C, more preferably 45 to 75 ° C.
[Example]
EXAMPLES The present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
¹ Abbreviations in terms of 1 H NMR have the following meanings.
s (single line), d (double line), m (multiple line), dd (double double line). The numbers after d and dd indicate the coupling constant (unit: Hz).
Production Example 1
(Nuclear chlorination of chlorobenzene)
[Combined use of ferric chloride and 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester (used in the following Reference Production Example 1) as a catalyst]
At room temperature, 246 g (2.19 mol) of chlorobenzene in a light-shielded reactor was added with stirring to 0.47 g (2.9 mmol) of ferric chloride and 4.7 g of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester. (14.7 mmol) was added. Next, the temperature of the mixture is raised to 50 ° C., and gaseous chlorine is blown at the same temperature, and the chlorination degree is 0.48 based on chlorobenzene over 7 hours (the chlorination degree based on benzene is 1.48). Until chlorinated. When the reaction mixture was analyzed by gas chromatography, it was confirmed to have a composition comprising the following components. The parentheses indicate the content (%) of each component.
Chlorobenzene (44.92), o-dichlorobenzene (7.34), m-dichlorobenzene (0.05), p-dichlorobenzene (47.66), trichlorobenzene (0.04)
The value of {p ÷ (o + p) × 100} calculated from the above composition was 87 (%).
Production Example 2
(Nuclear chlorination of benzene)
[Combined use of ferric chloride and 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester (used in the following Reference Production Example 1) as a catalyst]
(1) To 150 g (1.92 mol) of benzene in a light-shielded reactor at room temperature, with stirring, 0.06 g (0.37 mmol) of ferric chloride and 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester 0.179 g (0.56 mmol) was added. Subsequently, the temperature of the mixture was raised to 60 ° C., and gaseous chlorine was blown at the same temperature to chlorinate to a chlorination degree of 1.59 based on benzene over 5.5 hours. When the reaction mixture was analyzed by gas chromatography, it was confirmed to have a composition comprising the following components. The parentheses indicate the content (%) of each component.
Benzene (0.04), chlorobenzene (35.05), o-dichlorobenzene (8.85), m-dichlorobenzene (0.07), p-dichlorobenzene (55.93), trichlorobenzene (0.07) )
The value of {p ÷ (o + p) × 100} calculated from the above composition was 86 (%).
(2) The reaction mixture of (1) was further chlorinated at 60 ° C. over 4.5 hours to a chlorination degree of 1.96 based on benzene. When the reaction mixture was analyzed by gas chromatography, it was confirmed to have a composition comprising the following components. The parentheses indicate the content (%) of each component.
Benzene (0), chlorobenzene (3.11), o-dichlorobenzene (11.89), m-dichlorobenzene (0.08), p-dichlorobenzene (84.8), trichlorobenzene (0.12)
The value of {p ÷ (o + p) × 100} calculated from the above composition was 88 (%).
Production Example 3
(Nuclear chlorination of benzene)
[Combined use of ferric chloride and 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-chlorophenyl) ester (used in Production Example 8 below) as a catalyst]
To 150 g (1.92 mol) of benzene in a light-shielded reactor at room temperature, with stirring, 0.12 g (0.74 mmol) of ferric chloride and 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-chlorophenyl) 0.524 g (1.48 mmol) of ester was added. Next, the temperature of the mixture was raised to 50 ° C., and gaseous chlorine was blown at the same temperature, and chlorinated to a chlorination degree of 1.84 based on benzene over 9 hours. When the reaction mixture was analyzed by gas chromatography, it was confirmed to have a composition comprising the following components. The parentheses indicate the content (%) of each component.
Benzene (0.01), chlorobenzene (13.13), o-dichlorobenzene (11.74), m-dichlorobenzene (0.08), p-dichlorobenzene (74.89), trichlorobenzene (0.14) )
The value of {p ÷ (o + p) × 100} calculated from the above composition was 86 (%).
Production Example 4
(Nuclear chlorination of benzene)
[Combined use of ferric chloride and 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-methylphenyl) ester (used in Production Example 9 below) as a catalyst]
To 150 g (1.92 mol) of benzene in a light-shielded reactor at room temperature, with stirring, 0.12 g (0.74 mmol) of ferric chloride and 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-methylphenyl) ) 0.493 g (1.48 mmol) of ester was added. Subsequently, the temperature of the mixture was raised to 50 ° C., and gaseous chlorine was blown at the same temperature, and chlorinated to a chlorination degree of 1.75 based on benzene over 9 hours. When the reaction mixture was analyzed by gas chromatography, it was confirmed to have a composition comprising the following components. The parentheses indicate the content (%) of each component.
Benzene (0.02), chlorobenzene (20.53), o-dichlorobenzene (13.73), m-dichlorobenzene (0.12), p-dichlorobenzene (65.49), trichlorobenzene (0.1 )
The value of {p ÷ (o + p) × 100} calculated from the above composition was 83 (%).
Production Example 5
(Nuclear chlorination of benzene)
[Combined use of ferric chloride and 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-methoxyphenyl) ester (used in Production Example 10 below) as a catalyst]
At room temperature, to 150 g (1.92 mol) of benzene in a light-shielded reactor, with stirring, 0.12 g (0.74 mmol) of ferric chloride and 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-methoxyphenyl). ) 0.517 g (1.48 mmol) of ester was added. Subsequently, the temperature of the mixture was raised to 50 ° C., and gaseous chlorine was blown at the same temperature, and chlorinated to a chlorination degree of 1.58 based on benzene over 8 hours. When the reaction mixture was analyzed by gas chromatography, it was confirmed to have a composition comprising the following components. The parentheses indicate the content (%) of each component.
Benzene (0.09), chlorobenzene (35.71), o-dichlorobenzene (11.41), m-dichlorobenzene (0.14), p-dichlorobenzene (52.54), trichlorobenzene (0.11) )
The value of {p ÷ (o + p) × 100} calculated from the above composition was 82 (%).
Production Example 6
(Nuclear chlorination of benzene)
[Combined use of ferric chloride and 2-chloro-10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester (used in the following Production Example 11) as a catalyst]
To 150 g (1.92 mol) of benzene in a light-shielded reactor at room temperature, with stirring, 0.06 g (0.37 mmol) of ferric chloride and phenyl 2-chloro-10H-phenothiazine-10-carboxylate 0.196 g (0.56 mmol) of ester was added.
Subsequently, the temperature of the mixture was raised to 60 ° C., and gaseous chlorine was blown at the same temperature to chlorinate to a chlorination degree of 1.5 based on benzene over 7.0 hours. When the reaction mixture was analyzed by gas chromatography, it was confirmed to have a composition comprising the following components. The parentheses indicate the content (%) of each component.
Benzene (0.25), chlorobenzene (42.27), o-dichlorobenzene (8.73), m-dichlorobenzene (0.11), p-dichlorobenzene (48.56), trichlorobenzene (0.07) )
The value of {p ÷ (o + p) × 100} calculated from the above composition was 85 (%).
Production Example 7
(Nuclear chlorination of benzene)
[As a catalyst, ferric chloride and 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester nuclear chlorination product (using a part of the reaction mixture obtained in (A) of Production Example 12 below)]
To 144 g (1.84 mol) of benzene in a light-shielded reactor at room temperature, with stirring, 0.05 g (0.308 mmol) of ferric chloride and 287 g of the reaction mixture obtained in Preparation Example 9 9.92 g [the amount of the mixture used is 0.016 g (0.097 mmol) of ferric chloride and 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester in the nuclear chlorination starting material of Production Example 9; Containing 158 g (0.49 mmol)]. Subsequently, the temperature of the mixture was raised to 60 ° C., and gaseous chlorine was blown at the same temperature to chlorinate to a degree of chlorination of 1.72 based on benzene over 3.5 hours. When the reaction mixture was analyzed by gas chromatography, it was confirmed to have a composition comprising the following components. The parentheses indicate the content (%) of each component.
Benzene (0.01), chlorobenzene (23.29), o-dichlorobenzene (11.07), m-dichlorobenzene (0.14), p-dichlorobenzene (65.39), trichlorobenzene (0.11) )
The value of {p ÷ (o + p) × 100} calculated from the above composition was 86 (%).
Comparative production example 1
(Nuclear chlorination of benzene)
[Combined use of ferric chloride and 10-benzoyl-10H-phenothiazine (used in the following Reference Production Example 2) as a catalyst]
Under stirring at room temperature, 150 g (1.92 mol) of benzene in a light-shielded reactor, with stirring, 0.12 g (0.74 mmol) of ferric chloride and 0.499 g (1.0.1) of 10-benzoyl-10H-phenothiazine. 48 mmol) was added. Subsequently, the temperature of the mixture was raised to 50 ° C., and gaseous chlorine was blown at the same temperature, and chlorinated to a chlorination degree of 1.58 based on benzene over 7 hours. When the reaction mixture was analyzed by gas chromatography, it was confirmed to have a composition comprising the following components. The parentheses indicate the content (%) of each component.
Benzene (0.14), chlorobenzene (34.97), o-dichlorobenzene (25.81), m-dichlorobenzene (0.23), p-dichlorobenzene (38.62), trichlorobenzene (0.23) )
The value of {p ÷ (o + p) × 100} calculated from the above composition was 60 (%).
Production Example 8
(Production of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-chlorophenyl) ester)
(1) Manufacturing example
5.00 g (25.1 mmol) of 10H-phenothiazine was dissolved in 50 mL of chlorobenzene. To this solution was added chloroformate 4-chlorophenyl ester (ClCOOC). ₆ H _Four Cl) 5.036 g (26.3 mmol) was added at room temperature, and the mixture was reacted for 15 hours under reflux. As a result of monitoring the reaction by gas chromatography, the unreacted 10H-phenothiazine was 9.1%, and the 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-chlorophenyl) ester was 91.8%.
The yield determined by the marker method was 90.2%.
The reaction solution was cooled to room temperature, and chlorobenzene was distilled off under reduced pressure. The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate. The precipitated crystals were collected by filtration and dried in vacuo to obtain 6.9 g of the desired product.
(2) Physical properties
Pale green crystals, m.p. p. 179-180 ° C
IR (KBr, cm ^-1 ): 1742 (C = O), 1332, 1224, 756
MS (m / e, specific intensity): 353 (33, M ⁺ ), 198 (100)
Production Example 9
(Production of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-methylphenyl) ester)
(1) Manufacturing example
5.00 g (25.1 mmol) of 10H-phenothiazine was dissolved in 50 mL of chlorobenzene. To this solution, chloroformate 4-methylphenyl ester (ClCOOC) ₆ H _Four CH _Three 5.62 g (30.1 mmol) was added at room temperature, and the mixture was reacted for 15 hours under reflux. The reaction was monitored by gas chromatography. As a result, unreacted 10H-phenothiazine was 19.2% and 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-methylphenyl) ester was 80.7%.
The yield determined by the marker method was 79.3%.
The reaction solution was cooled to room temperature, and chlorobenzene was distilled off under reduced pressure. The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate. The precipitated crystals were collected by filtration and vacuum dried to obtain 6.2 g of the desired product.
(2) Physical properties
Colorless crystals, m.p. p. 166-167 ° C
¹ HNMR (CDCl _Three , Δ ppm): 2.27 (s, 3H, —CH _Three ), 7.0-7.66 (m, 12H)
IR (KBr, cm ^-1 ): 1724 (C = O), 1512, 1484, 1468, 1334, 1262, 1222, 1210, 1192, 1014, 760
MS (m / e, specific intensity): 333 (78, M ⁺ ), 198 (100)
Production Example 10
(Production of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-methoxyphenyl) ester)
(1) Manufacturing example
5.00 g (25.1 mmol) of 10H-phenothiazine was dissolved in 50 mL of chlorobenzene. To this solution was added chloroformate 4-methoxyphenyl ester (ClCOOC). ₆ H _Four OCH _Three ) 4.91 g (26.3 mmol) was added at room temperature and allowed to react for 15 hours under reflux. As a result of monitoring the reaction by gas chromatography, unreacted 10H-phenothiazine was 20.5%, and 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-methoxyphenyl) ester was 79.3%.
The yield determined by the marker method was 78.0%.
The reaction solution was cooled to room temperature, and chlorobenzene was distilled off under reduced pressure. The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate. The precipitated crystals were collected by filtration and dried in vacuo to obtain 5.8 g of the desired product.
(2) Physical properties
Pale green crystals, m.p. p. 129-130 ° C
IR (KBr, cm ^-1 ): 1734 (C = O), 1510, 1486, 1468, 1338, 1218, 1196, 1034, 1014, 764
MS (m / e, specific intensity): 349 (85, M ⁺ ), 198 (100)
Production Example 11
(Production of 2-chloro-10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester)
(1) Manufacturing example
2-Chloro-10H-phenothiazine (5.84 g, 25.1 mmol) was dissolved in chlorobenzene (60 mL). Chloroformic acid phenyl ester (ClCOOC) was added to this solution. ₆ H _Five ) 4.11 g (23.1 mmol) was added at room temperature and reacted for 16 hours under reflux. As a result of monitoring the reaction by gas chromatography, unreacted 2-chloro-10H-phenothiazine was 14.3%, and 2-chloro-10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester was 85.7%.
The yield determined by the marker method was 84.1%.
The reaction solution was cooled to room temperature, and chlorobenzene was distilled off under reduced pressure. The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 6.70 g of the desired product.
(2) Physical properties
Colorless crystals, m.p. p. 127-128 ° C
¹ 1 H NMR (CDCl _Three , Δ ppm): 7.10-7.70 (m, 12H)
MS (m / e, specific intensity): 353 (52, M ⁺ ), 232 (100), 196 (42)
Production Example 12
(Nuclear chlorinated product of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester)
(A) Production of a nuclear chlorinated product of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester
Under stirring at room temperature, 246 g (2.19 mol) of chlorobenzene in a light-shielded reactor was added 0.47 g (2.9 mmol) of anhydrous ferric chloride and 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester under stirring. 7 g (14.7 mmol) was added. Next, the temperature of the mixture is raised to 50 ° C., and gaseous chlorine is blown at the same temperature, and the chlorination degree is 0.48 based on chlorobenzene over 7 hours (the chlorination degree based on benzene is 1.48). Chlorination gave 287 g of a reaction mixture containing the nuclear chlorinated product of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester. The nuclear chlorinated product of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester in this mixture had 3-6 chlorines on the phenothiazine ring and phenyl group.
The gas chromatographic conditions and retention times for these nuclear chlorinated products analysis are described below.
(Gas chromatography conditions)
Apparatus: Gas chromatograph GC-14B manufactured by Shimadzu Corporation
Column: Glass column outer diameter 5 mm, inner diameter 3 mm, length 2 m
Filler: GL Science Co., Ltd.
Silicone OV-17 5%
Chromosorb WAW DMCS 30-50 mesh
Column temperature: 280 ° C
Injection temperature: 300 ° C
Carrier gas: helium, 120 kPa (at 280 ° C.)
Detector: FID (FID conditions, hydrogen 55 kPa, air 50 kPa)
Retention time (min) [s + t + u (number of nucleus-substituted chlorine)]:
11.6 [3], 15.7 [4], 17.7 [4]
20.6 [5], 23.4 [5], 27.2 [5]
30.1 [5], 34.8 [6], 40.4 [6]
(B) Separation of nuclear chlorinated product of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester
The fraction of chlorobenzene and chlorobenzene nucleus chlorinated product was distilled off from 30 g of the mixture (A) at 90 ° C. under reduced pressure. The distillation residue was dissolved in ethyl acetate, washed twice with saturated brine, and then separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and ethyl acetate was distilled off to obtain crystals. This crystal was dissolved in acetonitrile, fractionated with an ODS column, and then recrystallized from acetonitrile to obtain a nuclear chlorinated product shown below.
The retention time and physicochemical properties of high-performance liquid chromatography (HPLC) are described below for some of these nuclear chlorinated products.
(HPLC conditions)
Apparatus: High-performance liquid chromatograph L-6200 manufactured by Hitachi, Ltd.
Column: Shodex ODSpak F-411A
4.6φ × 150mm
Eluent: CH _Three CN / H ₂ O (70/30)
Flow rate: 1.0 mL / min
Detector: UV-268nm
Temperature: 30 ° C
Retention time (min) [s + t + u (number of nucleus-substituted chlorine)]:
11.8 [3], 17.5 [4], 18.9 [4]
26.1 [5], 28.9 [5], 40.8 [6]
(1) Retention time 11.8 minutes:
2,8-dichloro-10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-chlorophenyl) ester
Colorless crystals, m.p. p. : 213 to 214 ° C
¹ 1 H NMR (CDCl _Three , Δ ppm): 7.373 (d, 8.54), 7.154 (d, 8.54), 7.645 (d, 2.44), 7.238 (dd, 2.44, 7.). 94), 7.334 (d, 7.94)
MS (m / e specific intensity): 423 (18, M ⁺ ), 266 (100), 231 (8), 196 (14)
(2) Retention time 17.5 minutes:
2,3,8-trichloro-10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-chlorophenyl) ester
Colorless crystals, m.p. p. : 218-219 ° C
¹ 1 H NMR (CDCl _Three , Δ ppm): 7.369 (d, 8.54), 7.140 (d, 8.54), 7.628 (d, 2.44), 7.245 (dd, 1.22, 8.. 55), 7.328 (d, 8.55), 7.491 (s), 7.733 (s)
MS (m / e specific intensity): 457 (18, M ⁺ ), 301 (100), 269 (9), 230 (21), 195 (6)
(3) Retention time 18.9 minutes:
2,4,8-trichloro-10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-chlorophenyl) ester
Colorless crystals, m.p. p. 179-180 ° C
¹ 1 H NMR (CDCl _Three , Δ ppm): 7.360 (d, 8.54), 7.132 (d, 8.54), 7.544 (d, 1.83), 7.260 (dd, 1.83, 8.. 54), 7.377 (d, 8.54), 7.372 (d, 1.83), 7.630 (d, 1.83)
MS (m / e specific intensity): 457 (26, M ⁺ ), 301 (100), 265 (10), 230 (20), 195 (4)
(4) Retention time 26.1 minutes:
Tetrachloro-10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-chlorophenyl) ester [mixture]
Colorless crystals, m.p. p. : 198-200 ° C
MS (m / e specific intensity): 491 (26, M ⁺ ), 336 (100), 300 (8), 265 (20), 230 (3), 194 (5)
(5) Retention time 28.9 minutes:
2,4,7,8-Tetrachloro-10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-chlorophenyl) ester
Colorless crystals, m.p. p. : 238-240 ° C
¹ 1 H NMR (CDCl _Three , Δ ppm): 7.363 (d, 8.55), 7.125 (d, 8.55), 7.534 (d, 1.84), 7.383 (d, 1.84), 7 .543 (s), 7.726 (s)
MS (m / e specific intensity): 491 (24, M ⁺ ), 336 (100), 301 (8), 264 (20), 230 (2), 194 (3)
(6) Retention time 40.8 minutes:
2,3,4,7,8-pentachloro-10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-chlorophenyl) ester
Colorless crystals
¹ 1 H NMR (CDCl _Three , Δ ppm): 7.368 (d, 9.16), 7.122 (d, 9.16), 7.667 (s), 7.548 (s), 7.726 (s)
MS (m / e specific intensity): 525 (24, M ⁺ ), 370 (100), 335 (10), 298 (21), 264 (2), 230 (3), 156 (4), 111 (96)
Production Example 13
(Nuclear chlorinated product of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester)
(A) Preparation and separation of nuclear chlorinated product of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester
180 mg (1.11 mmol) of anhydrous ferric chloride and 531 mg (1.67 mmol) of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester (used in Reference Production Example 1) and 450 g (5.76 mol) of benzene ) Was added. While maintaining the temperature at 60 ° C., chlorine was introduced at a rate of 3.0 mol / h, and the reaction was performed for 3.5 hours. Subsequently, the fraction of benzene and benzene nucleus chlorinated product was distilled off from the chlorination reaction solution at 90 ° C. under reduced pressure.
The distillation residue was dissolved in ethyl acetate, washed twice with saturated brine, and then separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and ethyl acetate was distilled off with a rotary evaporator under reduced pressure to obtain a crystal. The crystal was dissolved in acetonitrile, fractionated by ODS column chromatography and silica column chromatography, and recrystallized from acetonitrile to obtain the following nuclear chlorinated product.
The nuclear chlorinated product of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester had 3-6 chlorines on the phenothiazine ring and the phenyl group.
(B) The retention time and physicochemical properties of high-performance liquid chromatography are described below for some of these nuclear chlorinated products.
(HPLC conditions)
Apparatus: High-performance liquid chromatograph L-6200 manufactured by Hitachi, Ltd.
Column: Shodex ODSpak F-411A 4.6φ × 150mm
Eluent: CH _Three CN / H ₂ O (70/30)
Flow rate: 1.0 mL / min
Detector: UV-268nm
Temperature: 30 ° C
Retention time (min) [s + t + u (number of nucleus-substituted chlorine)]:
17.0 [4], 24.9 [5], 27.4 [5]
(1) Retention time 17.0 minutes:
1,2,8-trichloro-10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-chlorophenyl) ester
Colorless crystals, m.p. p. 148-149 ° C
MS (m / e specific intensity): 457 (20, M ⁺ ), 302 (100), 265 (9), 230 (22), 194 (6)
Confirmation of the bonding position of chlorine containing the 1-position of the phenothiazine ring, ¹ H-NMR and ¹³ C-NMR was performed.
(2) Retention time 24.9 minutes:
1,2,7,8-tetrachloro-10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-chlorophenyl) ester
Colorless crystals, m.p. p. 197-198 ° C
MS (m / e specific intensity): 491 (12, M ⁺ ), 336 (100), 301 (9), 264 (20), 229 (2), 194 (4)
Confirmation of the bonding position of chlorine containing the 1-position of the phenothiazine ring, ¹ H-NMR and ¹³ C-NMR was performed.
(3) Retention time 27.4 minutes:
Tetrachloro-10H-phenothiazine-10-carboxylic acid (4-chlorophenyl) ester (mixture)
Colorless crystals, m.p. p. 154-156 ° C
MS (m / e specific intensity): 491 (12, M ⁺ ), 336 (100), 301 (6), 264 (20), 228 (2), 194 (4)
Production Example 14
(Toluene nuclear chlorination reaction)
(A) Preparation of catalyst
150 g of benzene was added to 177 mg of anhydrous ferric chloride and 177 mg of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester (used in Reference Production Example 1). While maintaining the temperature at 60 ° C., chlorine was introduced at a rate of 1.0 mol / h, and the reaction was performed for 3.5 hours. Subsequently, the fraction of benzene and benzene nucleus chlorinated product was distilled off from the chlorination reaction solution at 90 ° C. under reduced pressure. Using this distillation residue as a catalyst, a nuclear chlorination reaction of toluene shown in (B) below was performed. The distillation residue contained the chlorinated 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester of (1) to (3) shown in Production Example 13 (B).
(B) Nuclear chlorination reaction
To the catalyst prepared in (A) above, 184.3 g (2.00 mol) of toluene was added and introduced at a rate of 1.0 mol / h chlorine while maintaining at 30 ° C. When the reaction was completed for 2 hours, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography to obtain a reaction mixture having the following weight composition (%).
Toluene (2.77), orthochlorotoluene (44.10), parachlorotoluene (52.59), dichlorotoluene (0.54)
The value of {p ÷ (o + p) × 100} calculated from the above composition was 54.4%.
Production Example 15
(Nuclear chlorination of ethylbenzene)
106.2 g (1.00 mol) of ethylbenzene was added to the catalyst prepared in the same manner as in Production Example 14 (A), and chlorine was introduced at a rate of 0.5 mol / h while maintaining at 30 ° C. When the reaction was completed for 2 hours, the reaction mixture was analyzed by gas chromatography to obtain a reaction mixture having the following weight composition (%).
Ethylbenzene (6.05), orthochloroethylbenzene (35.60), parachloroethylbenzene (58.35)
The value of {p ÷ (o + p) × 100} calculated from the above composition was 62.1%.
Production Example 16
(Nuclear chlorination of para-xylene)
106 g (1 mol) of paraxylene was added to the catalyst prepared in the same manner as in Production Example 14 (A), and chlorine was introduced at a rate of 0.75 mol / h while maintaining the temperature at 50 ° C. When the reaction product was analyzed at the end of the reaction for 2 hours, it was confirmed to be the following weight composition (%).
Paraxylene (0.03), 2-chloroparaxylene (58.34), 2,5-dichloroparaxylene (35.95), 2,3-dichloroparaxylene (5.56), trichloroparaxylene (0 .12)
The value of {(2,5-dichloro-substituted product) ÷ ((2,3-dichloro-substituted product) + (2,5-dichloro-substituted product)) × 100} calculated from the above composition is 86.6%. there were.
Reference production example 1
(Production of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester)
(1) Manufacturing example
5.00 g (25.1 mmol) of 10H-phenothiazine was dissolved in 50 mL of chlorobenzene. Chloroformic acid phenyl ester (ClCOOC) was added to this solution. ₆ H _Five ) 4.125 g (26.3 mmol) was added at room temperature and reacted for 11 hours under reflux. As a result of monitoring the reaction by gas chromatography, unreacted 10H-phenothiazine was 2.02% and 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester was 97.98%.
The yield determined by the marker method was 97.44%.
The reaction solution was cooled to room temperature, and chlorobenzene was distilled off under reduced pressure. The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate. The precipitated crystals were collected by filtration and dried in vacuo to obtain 7.21 g of the desired product.
(2) Physical properties
Colorless crystals, m.p. p. 165-166 ° C
¹ 1 H NMR (CDCl _Three , Δ ppm): 7.0-7.56 (m, 13H)
IR (KBr, cm ^-1 ): 3120, 3080, 1730 (C = O), 1592, 1502, 1484, 1484, 1468, 1448, 1334, 1312, 1218, 764, 750, 688
MS (m / e, specific intensity): 319 (69, M ⁺ ), 198 (100), 155 (20)
Reference production example 2
(Production of 10-benzoyl-10H-phenothiazine)
(1) Manufacturing example
At room temperature, 5.08 g (25.5 mmol) of 10H-phenothiazine, 10.03 g (94.6 mmol) of anhydrous sodium carbonate and 50 g of dioxane were charged into the reactor, and the reaction solution was heated to 30 ° C. A mixed solution consisting of 10.74 g (76.4 mmol) of benzoyl chloride and 50 g of dioxane was added dropwise at 30 ° C. over 10 minutes. Next, the temperature was raised to 90 ° C. and reacted for 3.5 hours.
The reaction solution was cooled to room temperature and then poured into dilute hydrochloric acid consisting of 30 mL of concentrated hydrochloric acid and 500 mL of water. 200 mL of benzene was added thereto for extraction, and the benzene layer was washed with water (80 mL × 3 times), washed with 100 mL of sodium bicarbonate water, and further washed with water.
The benzene layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and benzene was distilled off under reduced pressure to obtain crude crystals. The crude crystals were recrystallized from benzene to obtain 6.68 g of needle crystals.
(2) Physical properties
Colorless needles, m.p. p. 173-174 ° C
IR (KBr, cm ^-1 ): 3092, 3072, 1674 (C = O), 1480, 1464, 1448, 1326, 1262, 766, 752, 732, 706, 690
MS (m / e, specific intensity): 303 (42, M ⁺ ), 198 (82), 105 (100)
[Industrial applicability]
The combined use of 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl esters and Lewis acids according to the present invention is useful as a catalyst for regioselective nuclear chlorination of aromatic hydrocarbons. Furthermore, the regioselective nuclear chlorination catalyst based on this combination is characterized by the fact that the regioselectivity does not decrease even when the chlorination is carried out at a reaction temperature exceeding 45 ° C, and the regioselectivity increases as the chlorination degree increases. Has the advantage of improving.

Claims (7)

A regioselective nuclear chlorination catalyst for aromatic hydrocarbons, characterized by comprising 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl esters represented by the following formula (I) and Lewis acids.

(In the formula, X represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a cyano group;
n represents an integer of 0 to 5, and when n is larger than 2, X may be the same or different;
s represents an integer of 0 to 5, t represents an integer of 0 to 4, u represents an integer of 0 to 4, and (n + s) is 5 or less. ) 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester represents an integer of 0 or 1 in formula (I), s represents an integer of 0 to 2, and t and u each represents an integer of 0 to 3. A fragrance according to claim 1, wherein X is a compound showing a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, and the Lewis acid is at least one selected from the group consisting of ferric chloride, aluminum chloride and antimony trichloride. Regioselective nuclear chlorination catalyst for aromatic hydrocarbons. 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl esters represented by the following formula (I ′) .

(In the formula, X represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a cyano group;
n represents an integer of 0 to 5, and when n is larger than 2, a plurality of X may be the same or different,
s represents an integer of 0 to 5, t represents an integer of 0 to 4, u represents an integer of 0 to 4, and (n + s) is 5 or less. However, 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester represented by n = s = t = u = 0 is excluded. ) A 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester represented by the following formula (I) and a Lewis acid are used in combination as a catalyst to chlorinate the aromatic hydrocarbon, Regioselective nuclear chlorination process.

(In the formula, X represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a cyano group;
n represents an integer of 0 to 5, and when n is larger than 2, X may be the same or different;
s represents an integer of 0 to 5, t represents an integer of 0 to 4, u represents an integer of 0 to 4, and (n + s) is 5 or less. ) 10H-phenothiazine-10-carboxylic acid phenyl ester represents an integer of 0 or 1 in formula (I), s represents an integer of 0 to 2, and t and u each represents an integer of 0 to 3. A fragrance according to claim 4, wherein X is a compound showing a halogen atom, a methyl group or a methoxy group, and the Lewis acid is at least one selected from the group consisting of ferric chloride, aluminum chloride and antimony trichloride. Of regioselective nuclear chlorination of aromatic hydrocarbons. The aromatic hydrocarbon is at least one selected from the group consisting of benzene, toluene, o-xylene, p-xylene, chlorobenzene, chlorotoluene, o-dichlorobenzene and 1-chloro-2,5-dimethylbenzene. Item 5. A method for regioselective nuclear chlorination of aromatic hydrocarbons according to Item 4. The method for regioselective nuclear chlorination of aromatic hydrocarbons according to claim 4, wherein the reaction temperature is 45 to 75 ° C.