JP3805903B2 - Ammonium ion selective coordination molecules and ion sensors - Google Patents

Description

【００１４】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を示し、Ｒ^１及びＲ^２、Ｒ^３及びＲ^４、Ｒ^５及びＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８、並びに、Ｒ^９及びＲ^１０は、互いに結合して隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい。ｎは０〜２の整数、ｍは１〜３の整数を示し、ｎとｍの和は３である。但し、全てが同時に水素原子の場合を除く。）
で示される置換−クラウン−６誘導体に関する。
【００１５】
また、本発明は、酸素原子を６個有するクラウンエーテル類であって、当該クラウンエーテル類の炭素原子に結合する水素原子のうちの少なくとも４個が炭化水素基又は相互に隣接する炭素原子と共に環構造を形成する基によって置換されているクラウンエーテル誘導体からなるアンモニウムイオン用イオノフォアに関する。より詳細には、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示される置換−クラウン−６誘導体からなるアンモニウムイオン用イオノフォアに関する。
さらに、本発明は、前記したイオノフォアを含有してなるアンモニウムイオンに対するイオンセンサーに関する。本発明のイオンセンサーは、さらに陰イオン性の色素を含有してなるものが好ましい。
また、本発明は、前記したイオノフォアを含有してなるアンモニウムイオンに対するイオン選択性電極に関する。
【００１６】
本発明の一般式（Ｉ）で示される置換−クラウン−９誘導体のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０の置換基としては、炭素数１〜３０、好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、炭素数２〜３０、好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基、炭素数５〜３０、好ましくは５〜２０、より好ましくは６〜１０の単環、多環又は縮合環式のシクロアルキル基、前記したシクロアルキル基であって少なくとも１個以上の不飽和結合を有するシクロアルケニル基、炭素数６〜３０、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１０の単環、多環又は縮合環式のアリール基、環中に少なくとも１個以上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有し、１個の環の大きさが５〜２０員、好ましく５〜１０員、より好ましく５〜７員であって、前記したシクロアルキル基、シクロアルケニル基又はアリール基を縮合していてもよい飽和又は不飽和の単環、多環又は縮合環式の複素環式基、前記したアルキル基又はアルケニル基に前記のアリール基又は複素環式基が置換したアラルキル基などが挙げられる。
【００１７】
一般式（Ｉ）中の前記したアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、複素環基、又は、アラルキル基は、本発明のイオノフォアの性質を阻害しない置換基で置換されていてもよい。
一般式（Ｉ）中の前記したアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、複素環基、又は、アラルキル基の置換基としては、これらの基が相互に置換することができる場合には、これらの基が相互に置換したものであってもよい。例えば、アルキル置換シクロアルキル基、アルキル置換アリール基、アルキル置換複素環式基、アルキル置換アラルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、アルケニル置換アリール基などが挙げられる。
【００１８】
その他の置換基としては、前記したアルキル基からなるアルコキシ基、アルキルチオ基、ジアルキルアミノ基、トリアルキルシリル基、アルキル置換シロキシ基などの他に、塩素、臭素、フッ素などのハロゲン原子、メチレンジオキシ、２，２−ジメチルメチレンジオキシ基などのアルキレンジオキシ基、シアノ基などが挙げられる。
【００１９】
一般式（Ｉ）の前記の置換基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基などの低級アルキル基、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基などの低級アルケニル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基などのシクロアルキル基、シクロヘキセニル基などのシクロアルケニル基、フェニル基、ナフチル基などのアリール基、チエニル基、フラニル基などの複素環基、ベンジル基、フェネチル基などのアラルキル基等が挙げられる。
これらの置換基は、あまりに自由度が大きいとアンモニウムイオンの選択性に悪影響が生じる場合があるので、好ましくは自由度の少ないものがよい。
【００２０】
本発明の一般式（Ｉ）中のＲ^１及びＲ^２、Ｒ^３及びＲ^４、Ｒ^５及びＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８、並びに、Ｒ^９及びＲ^１０は、互いに結合して隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい。
この場合の環としては、５〜１０員、好ましくは５〜８員、より好ましくは５〜６員の環で、環中に酸素原子、窒素原子又は硫黄原子などの異項原子を１個以上含有していてもよく、さらに、この環に他の環が縮合していていてもよい。また、この環は、前記ような基で置換されていてもよい。
【００２１】
好ましい環としては、隣接する２個の炭素原子と共に形成されるシクロアルキル環が挙げられる。より好ましくは、シクロヘキサン環が挙げられる。即ち、一般式（Ｉ）中のＲ^１及びＲ^２、Ｒ^３及びＲ^４、Ｒ^５及びＲ^６、Ｒ^７及びＲ^８、並びに、Ｒ^９及びＲ^１０が、テトラメチレン基である場合である。
【００２２】
本発明の一般式（Ｉ）中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０の１４個〜１８個の基は、同一であってもよいが、それぞれ異なる基であってもよい。
また、本発明の一般式（Ｉ）中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０のうちの１０個以下の基は水素原子であってもよいが、好ましくは８個以下の基が水素原子であってもよく、より好ましくは４個以下の基が水素原子であってもよいが、全ての基が水素原子であることはない。
さらに好ましいものとしては、前記の１２個以上の基が水素原子でないものを挙げることができる。
【００２３】
本発明の一般式（Ｉ）中のｎは０〜２の整数、ｍは１〜３の整数を示し、ｎとｍの和は３である。即ち、ｎが２でｍが１の場合には１９−クラウン−６誘導体を示し、ｎが１でｍが２の場合には２０−クラウン−６誘導体を示し、ｎが０でｍが３の場合には２１−クラウン−６誘導体となることを示している。
そして、これらの繰り返し単位の中の置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０は、同じものが繰り返される必要はなく、異なる置換基を有する単位が繰り返されてもよい。
【００２４】
本発明の一般式（Ｉ）で示される置換−クラウン−９誘導体は、公知のクラウン−６化合物の製造方法に準じて、置換基を有するエチレングリコール誘導体を、トリエチレングリコール、アリルアルコール、又は、ハロゲン化アリルなどと反応させて、順次環化させてゆくことにより製造することができる。
また、マロンアルデヒドのジアセタール化物を金属水素化物で還元することにより、置換−クラウン−６誘導体のトリエチレン部分を製造し、次いでこれを置換エチレングリコールなどにより環化させる方法により製造することもできる。この方法は、後述する実施例においてより具体的に説明する。
【００２５】
イオン選択性電極用又はイオンセンサーに使用されるイオノフォアの満たすべき条件としては、次のようなことが報告されている（W.E.Morf, W.Simon, "Ion-Selective Electrodes in Analytical Chemistry", Edited by H.Freiser,Chap-3 (1987), (Plenum Press,New York,London) ）。
【００２６】
(1) 脂溶性：イオノフォアとその錯体は膜相中に充分溶解すること、
(2) 移動性：イオノフォアとその錯体の両方とも動きやすいこと、
(3) 錯形成定数：カチオンの応答性は抽出定数があまり高くない場合のみ得られるので適度な大きさであること、
(4) 交換速度：イオン交換速度は膜電極の必要な応答時間と両立しうること。
【００２７】
イオン径とイオノフォアが形成する空孔が合致すること（サイズフィット）は、イオン捕捉能、及び、イオン選択性を決定する重要なファクターのひとつである。また、アルカリ、及びアルカリ土類金属イオンに対しては、配位数がイオン選択性に大きな影響を与える。そして配位原子の配置とその対称性は、イオンへの配位に関係し、一般に対称性の低いイオノフォアの配位能は、対称性の高いイオノフォアのそれに比べて低いと考えられる。言い換えれば、イオノフォアとイオンはイオン−双極子相互作用によって安定な錯体を形成するので、配位原子を対照的に配列することはすべての双極子がイオノフォアの空孔中心を向くため、イオンへの配位に有利に働くのである。
【００２８】
さらに、イオノフォア分子の熱力学的自由度は、イオノフォアのリングサイズと密接な関係がある。例えば、１４−クラウン−４誘導体のような小さな空孔径をもつイオノフォアはとても硬いリング構造を持ち、リングの自由度が低い。このようなイオノフォアは錯体を形成する際、その空孔を調節することは難しく、サイズフィットの考えを適用することが可能である。これに対して大きい環を持つイオノフォアでは、環の大きさが大きくなればなるほどイオノフォアのフレキシビリティーが増し、ある程度その空孔をカチオンに応じて調節することが可能となる。そのため、このようなイオノフォアのイオン選択性は低くなる。また、イオノフォアはイオン活量を正確に測定するために、その脂溶性が高い必要があることから比較的炭素数の多いものが好ましい。
【００２９】
さらに、クラウンエーテル類は、その空孔に適合したイオン径を持つ金属イオンと安定な１：１錯体を形成するが、その空孔径よりも大きいイオン径を持つ金属イオンとも２：１や３：１錯体を形成する。これは、クラウンエーテルが平面的な配位子であり、生成した錯体の上下には配位可能な空間が存在し、特にクラウン環よりも大きな金属イオンとの錯体では、イオンの上方に大きな配位空間が残るためである。
【００３０】
従って、クラウンエーテルのイオン選択性を向上させる方法としては、ふたつの方法が考えられる。第一の方法はクラウンエーテル骨格に、その空孔に取り込まれた目的イオンに対して錯形成能を高めるラリアート側鎖を導入する方法（ラリアート効果）であり、第二の方法は、妨害イオンとの錯形成能を低下させるブロック側鎖やサブユニットを導入する方法（ブロック効果）である。
【００３１】
本発明者らは、ブロック性サブユニットを有効に利用した分子構造を基本としたアンモニウムイオノフォア分子の開発を行った。このために、ＮＨ_４ ^＋（イオンの直径が約２．８６オングストローム）と空孔径がサイズフィットすると考えられる１９−クラウン−６、２０−クラウン−６、２１−クラウン−６（空孔の大きさが２．７〜３．５オングストローム）を基本骨格とし、ブロック性サブユニットを導入した数種のイオノフォアを合成した。これらのイオノフォアのイオン選択性の評価は、イオン選択性電極法における選択係数を求めることによって行った。
【００３２】
ブロック基を導入したクラウン−６誘導体として、ブロック基としてテトラメチル基を３つ導入したＴＴＭ−１９−クラウン−６（化合物（ａ））、ブロック基としてデカリノ基を３つ導入したＴＤ−１９−クラウン−６（化合物（ｂ））、デカリノ基を２つ導入したＤＤ−１９−クラウン−６（化合物（ｃ））、ブロック基としてデカリノ基を３つ導入したＴＤ−２１−クラウン−６（化合物（ｄ））を調製し、その選択性を測定したところ、これらの化合物を使用した電極は、すべてＮＨ_４ ^＋選択性を示した。
【００３３】
アンモニウムイオン測定における主要な妨害イオンは、イオン半径がＮＨ_４ ^＋に近いＫ^＋及びＮａ^＋である。そこで、この二つのイオンに注目してイオノフォア（ｂ），（ｃ）を比較すると、ブロック基としてデカリノ基を３つ導入した化合物（ｂ）は、ブロック基としてデカリノ基を２つ導入した化合物（ｃ）よりもＮＨ_４ ^＋／Ｎａ^＋、ＮＨ_４ ^＋／Ｋ^＋選択性が向上していることがわかる。これはブロック基を一つ増やすことにより化合物（ｃ）のトリエチレングリコール部位の構造の堅さが増し、ＮＨ_４ ^＋よりイオン径の小さなイオンに対するサイズフィット効果が損なわれる為と考えられる。
【００３４】
ブロック基としてテトラメチル基を３つ導入した化合物（ａ）もＮＨ_４ ^＋／Ｎａ^＋、ＮＨ_４ ^＋／Ｋ^＋選択性が向上しているが、ブロック基としてデカリノ基を導入した化合物（ｃ）の方がより選択性が高い。これはブロック基の環の堅さを増す効果の為と考えられる。化合物（ｂ）は、現在アンモニウムイオノフォアとして用いられている天然物であるノナクチンに比べて、ＮＨ_４ ^＋／Ｋ^＋選択性ではほぼ同等、ＮＨ４＋／Ｎａ＋選択性では約１０倍の選択性を示す優れたイオノフォアであることがわかった。
【００３５】
ブロック基を導入した１９−クラウン−６誘導体をイオノフォアとして用いた膜を使用し、単独溶液法によってイオン選択性を求めた結果を図１に示し、ＴＤ１９−クラウン−６（ＴＤ１９Ｃ６）（化合物（ｂ））及びＴＴＭ１９−クラウン−６（ＴＴＭ１９Ｃ６）（化合物（ａ））の１０^−１〜１０^−６ＭＮＨ_４Ｃｌ水溶液に対する電位応答曲線を図２に示す。膜の膜溶媒としてＢＢＰＡ（アジピン酸ビス（１−ブチルペンチル）エステル）を用い、膜組成は以下に示すとおりである。また、比較・検討のため、ＴＤ１９−クラウン−６（ＴＤ１９Ｃ６）（化合物（ｂ））とノナクチンの選択係数を測定し、図３に示す。
なお、この測定に用いた４種の化合物を図４に示す。
【００３６】
測定した１９−クラウン−６誘導体は全て良好なＮＨ_４ ^＋選択性を示した。アンモニウムイオン測定における主な妨害イオンはイオン径の近いＫ^＋とＮａ^＋である。これら二つのイオンに注目して選択係数を比較すると、ブロック基としてデカリノ基を３つ導入したＴＤ１９Ｃ６はＮＨ_４ ^＋／Ｋ^＋選択性が−０．９８、ＮＨ_４ ^＋／Ｎａ^＋選択性が−３．５２を示したのに対し、ブロック基としてデカリノ基を２つ導入したＤＤ１９Ｃ６はＮＨ_４ ^＋／Ｋ^＋選択性が−０．２４、ＮＨ_４ ^＋／Ｎａ^＋選択性が−２．２３を示した。
【００３７】
このことは、ＴＤ１９Ｃ６とＤＤ１９Ｃ６の構造上の違いに着目すると、ＤＤ１９Ｃ６のトリエチレングリコール部位にブロック基の入ることにより環の堅さが増し、ＮＨ_４ ^＋よりイオン径の小さなＫ^＋、Ｎａ^＋に適した空孔径を形作るのを妨げる効果があるためと考えられる。ブロック基としてテトラメチル基を導入したＴＴＭ１９Ｃ６はＮＨ_４ ^＋／Ｋ^＋選択性が−０．６６、ＮＨ_４ ^＋／Ｎａ^＋選択性が−２．８２を示した。この選択性は良いものであるといえるがＴＤ１９Ｃ６の選択性と比較すると劣っている。これは、ブロック基のテトラメチル基とデカリノ基の比較よりデカリノ基の法が環の堅さを増す効果が大きいためイオン径の小さなイオンに適した空孔径に近い空孔径をＴＴＭ１９Ｃが形成するためと考えられる。
【００３８】
測定した１９−クラウン−６誘導体のうち、最も良いアンモニウムイオン選択性を示したＴＤ１９Ｃ６と現在、一般に使用されている最も優れたアンモニウムイオノフォアであるノナクチンのアンモニウムイオンのカリウム、ナトリウムイオンに対する選択係数を以下の表１に示す。ＮＨ_４ ^＋／Ｋ^＋選択性はほぼ同等の値を示し、ＮＨ_４ ^＋／Ｎａ^＋選択性は１０倍選択性が良かった。このことから、今回合成したＴＤ１９Ｃ６は優れたアンモニウムイオノフォアであると言える。
【００３９】
【表１】

【００４０】
ＴＤ１９Ｃ６、ＴＴＭ１９Ｃ６の電位応答曲線はともに１０^−１〜１０^−５Ｍの濃度域で直線性を示している（図２参照）。また、直線部分の傾きはネルンスト応答の傾きに近い傾きを示している。しかし、ＴＴＭ１９Ｃ６の傾きは若干小さく、これはＴＴＭ１９Ｃ６のＮＨ_４ ^＋に対する錯形成能が若干劣っているためと考えられる。
【００４１】
ＴＴＭ１９Ｃ６とＴＤ１９Ｃ６を用いた感応膜の寿命を検討するため、電極作製時からコンディショニング溶液に浸漬したままで１日後、１週間後、１ヶ月後に測定を行った。なお、ＴＤ１９Ｃ６は時期的要因より１日後、１週間後の２回のみ測定を行った。この測定に使用した膜は前記の測定で使用したものと同じものである。選択係数を図５に、電位応答曲線を図６に示す。
【００４２】
ＴＴＭ１９Ｃ６を使用した膜のＮＨ_４ ^＋／Ｋ^＋選択係数は１ヶ月でも同じ値を示し、またＮＨ_４ ^＋／Ｎａ^＋選択係数も若干向上した値を示しており、全体的に選択性が若干向上している傾向が見られる。また、電位応答曲線の直線部分の濃度域も１０^−１〜１０^−５Ｍでほとんど変化せず、また直線部分の傾きも似たような値をとっている。
結論として、ＴＴＭ１９Ｃ６を用いた電極の寿命は１ヶ月をこえており、ＴＴＭ１９Ｃ６の脂溶性は充分高く、実用に耐えうると考えられる。
【００４３】
ＴＤ１９Ｃ６の選択係数はすべてのイオン種で同じような値を示しており（図７参照）、電位応答曲線も直線性を示す濃度範囲とその部分での傾きも似た値を示している（図８参照）。ＴＤ１９Ｃ６はＴＴＭ１９Ｃ６よりも脂溶性が高いので更に寿命が長いことが予想される。
【００４４】
さらに、２１−クラウン−６誘導体であるＴＤ２１Ｃ６（化合物（ｄ））について同様な試験を行った。
ＴＤ２１Ｃ６をイオノフォアとして用いた測定結果を図９、図１０及び図１１に示す。図９における対ＮＨ_４ ^＋の電位応答曲線を見ると、１０^−１〜１０^−５の濃度範囲で良好な直線性を示し、その範囲での傾きは 56.45ｍＶ／a.d.でnernst応答を示していることがわかる。
また、ＮＨ_４ ^＋に対する応答曲線の再現性を図１０で見ると、直線性を示す濃度範囲、傾き共に極めて良好な再現性を示していることがわかる。さらに、図１１より選択係数の再現性も良好であることがわかる。
【００４５】
次に、本発明のアンモニウムイオン選択性イオノフォアであるＴＤ１９Ｃ６とＴＤ２１Ｃ６の選択性を、現在唯一実用化されているアンモニウムイオノフォアであるノナクチンと比較した。膜組成はそれぞれ最適化されたものを用い、単独溶液法を用いて測定を行った。この測定に使用したイオノフォアの化学構造式を図１２に示す。また、測定された選択係数をまとめたものを図１３に示す。
図１３より、ＴＤ１９Ｃ６、ＴＤ２１Ｃ６共にＮＨ_４ ^＋／Ｋ^＋選択性はノナクチンと同等またはそれ以上の値を示している。一方、ＮＨ_４ ^＋／Ｎａ^＋選択性では、ＴＤ１９Ｃ６はノナクチンに対して約１０倍の選択性の向上を示したが、ＴＤ２１Ｃ６では低下している。ＴＤ２１Ｃ６のＮＨ_４ ^＋／Ｎａ^＋選択性の低下は、ＣＰＫモデルからデカリノ基以外のエーテル酸素を繋ぐプロピレンブリッジの構造の軟らかさからＮａ^＋に適した環構造に変形でき、Ｎａ^＋と錯形成しやすくなったためと考えられる。
【００４６】
この環の軟らかさの増加はＬｉ^＋に対する選択性の低下からも説明できると考えられる。両クラウンエーテル化合物のカリウムイオンに対する選択性の向上は、ＣＰＫモデルよりデカリノ基の導入により、結合しているエーテル酸素の向き、距離の規制によりアンモニウムイオンのテトラヘドラル構造のうち、３つの水素原子との錯形成に通した距離、方向を作りやすくなるためだと想像できるが、これは、Ｘ線構造解析による錯形成構造の解明を待たねばならない。
以上の結果より、デカリノ基を３つ導入したクラウンエーテルはアンモニウムイオン選択性イオノフォアとして優れた性能を示し、特に１９員環を基本骨格としたＴＤ１９Ｃ６はノナクチンを超えた現在世界最高性能のアンモニウムイオノフォアであるといえる。
【００４７】
このように、クラウン−６化合物類のメチレン基の位置やプロキレン基の箇所にブロック基を導入することにより、アンモニウムイオンのイオン選択性の向上がみられた。また、ブロック基としては、各々の基が独立した鎖状のものよりも、隣接する２個の基が結合して、自由度の少ない環を形成するもののほうが好ましい結果が得られた。
この結果から本発明のアンモニウムイオン用イオノフォアは、酸素原子を６個有するクラウンエーテル類であって、当該クラウンエーテル類の炭素原子に結合する水素原子のうちの少なくとも４個が、前記したアルキル基やアリール基などの炭化水素基で置換されてブロック基を形成するか、又は、当該クラウンエーテル類の相互に隣接する炭素原子の各々の水素原子が隣接する炭素原子と共に前記したアルキレン基などの環構造を形成する基によって置換されているクラウンエーテル誘導体であることが示された。
【００４８】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。
【００４９】
実施例１
２，５，１２，１５，２２，２６−ヘキサオキサヘプタシクロ−〔２５．４．４．４^６．１１．４^{１６．２１}．０^１．２７．０^６．１１．０^{１６．２１}〕トリテトラコンタン（ＴＤ１９Ｃ６（化合物ｂ））の製造
この化合物の製造経路を次の反応式で示す。
【００５０】
【化３】

【００５１】
（１）シス−１，６−ジヒドロキシビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（２））
激しく撹拌している水／ジオキサン＝10ml/50ml混合溶液中に1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロナフタレン（化合物（１））４．４３ｇ（３６．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。四酸化オスミウムのブタノール溶液０．８６ｍｇ（２．５５×１０^−３当量）をゆっくり滴下後、５０％Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド水溶液を（４．３０６ｇ）を加え、さらにピリジン２ｍｌ加えた後、８５℃に昇温した。二時間後、四酸化オスミウム溶液を１ｍｌ加え、１１０℃に昇温した。４８時間後、室温まで放冷した後、ハイドロサルファイトナトリウム２．５ｇ、１Ｎ塩酸１２５ｍｌを加えて１０分間撹拌した。濃縮後、残渣をイオン交換水（ｐＨ７に調整）に溶解し、酢酸エチル５０ｍｌで４回抽出し、酢酸エチル層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を再び酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、塩酸５０ｍｌで２回洗浄、酢酸エチル層を芒硝乾燥後減圧濃縮、残渣をメタノール４ｍｌに溶かし、水を４倍量加えた後冷蔵庫にて冷却、析出した結晶を吸引濾過にて回収し、シス−１，６−ジヒドロキシビシクロ［４．４．０］デカン（２）を２．８９７３ｇ（収率５２．３％）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ；1.17〜1.98(m,16H,H-1),2.00〜2.17(s,2H,H-2)ＴＬＣ；Rf = 0.65（ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ））
【００５２】
【化４】

【００５３】
（２）１２−１２’−メチレン−ビス−（１１，１３−ジオキサトリシクロ［４．４．３．０^１．６］トリデカン）（化合物（３））
前記（１）で得られた化合物（２）１．０ｇ（５．９ｍｍｏｌ）をベンゼン５０ｍｌに溶解し、マロンアルデヒドビス（ジメチルアセタール）０．４７６ｇ（２．９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ）加えた後、６０℃に昇温し加熱還流した。２時間後反応を終了し、反応液を減圧濃縮し、これをクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で三回抽出した。クロロホルム層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮し、白い粉末１２−１２’−メチレン−ビス−（１１，１３−ジオキサトリシクロ［４．４．３．０^１．６］トリデカン）（３）を得た。

【００５４】
【化５】

【００５５】
（３）６，６’−プロピレンジオキシ−ビス（シス−１−ヒドロキシデカン）（化合物（４））
氷浴中で撹拌下の３０ｍｌジエチルエーテル中に、無水塩化アルミニウム２．４２ｇ（１８．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり溶解した。溶解後、水素化リチウムアルミニウム０．１７ｇ（４．５４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。これにジエチルエーテル４０ｍｌに溶解した化合物（３）をゆっくり加え、氷浴中で撹拌した。三時間後、水を加えて余剰のハイドライドを潰した。１０ｍｌの１０％ Ｈ_２ＳＯ_４を加え、しばらく撹拌した。反応液の油層をデカンテーションで分離し、残った水槽を酢酸エチル５０ｍｌで三回抽出した。上記の油層と酢酸エチルをまとめ、水で二回洗った（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水）。油層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離し、６，６’−プロピレンジオキシ−ビス（シス−１−ヒドロキシデカン）（化合物（４））を得た。

【００５６】
【化６】

【００５７】
（４）シス−１，６−ビス（カルボキシメトキシ）ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（５））
室温で撹拌下、ＴＨＦ１００ｍｌにシス−１，６−ジヒドロキシ−ビシクロ［４．４．０］デカン（２）２ｇ（２５．３９ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に水素化ナトリウム４．０６ｇ（１０１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解したものをゆっくり滴下した後、７０℃に昇温し２時間加熱還流を行った。その後、クロロ酢酸５．７６ｇ（６０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解したものをゆっくり滴下した後、１６時間７０℃で加熱還流を行った。メタノールを加えて過剰の水素化ナトリウムをつぶした後、反応溶液を減圧濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌに溶解し、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮し残渣を得た。この残渣はＴＬＣで確認できなかったため、そのまま次の反応に移った。
【００５８】
【化７】

【００５９】
（５）シス−１，６−ビス（エトキシカルボニルメトキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（６））
化合物（５）を含む混合物をエタノール／ベンゼン・１／１溶液１００ｍｌに溶解し、モレキュラーシーブ３Ａ ０．０５ｇ加えた。その後、撹拌下でトシル酸０．１３ｇを加え、９０℃で１７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回洗った。油層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，ｖ／ｖ）で分離精製し、シス−１，６−ビス（エトキシカルボニルメトキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（６））２．８ｇ（収率：６９．６％）得た。

【００６０】
【化８】

【００６１】
（６）シス−１，６−ビス（２’−ヒドロキシエトキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（７））
室温でＴＨＦ１０ｍｌに水素化リチウムアルミニウム１．０３１ｇを溶解した。その後、撹拌下で化合物（６）３．２ｇ（９．３４４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解したものを徐々に加えた。その後、７０℃に昇温し、２５時間加熱還流を行った。その後、過剰の水素化リチウムアルミニウムをメタノールで潰した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えたが、溶解しなかった。更に、１Ｍ ＨＣｌを加え、一晩静置し、上澄みをデンカンテーションによって分け、水で２回抽出（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水）を行った。水層を酢酸エチルで２回逆抽出を行った。得られた有機層をまとめ、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，ｖ／ｖ）で分離生成し、シス−１，６−ビス（２’−ヒドロキシエトキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（７））０．７０００ｇ（収率：２８．９９％）を得た。
【００６２】
【化９】

【００６３】
（７）シス−１，６−ビス（２’−トシルオキシエトキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（８））
氷冷下でＴＨＦ１０ｍｌに化合物（７）０．７ｇ（２．７０９ｍｍｏｌ）を溶解した。これに、ピリジン２０ｍｌをゆっくり滴下し、４５分間撹拌した。その後、トシルクロライド１．２９１ｇ（６．７７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解したものを徐々に加えた後、５時間氷冷下撹拌した。その後、反応液にトルエンを少量加えて減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水で３回（１回目：ＨＣｌ、２回目：飽和食塩水、３回目：イオン交換水）洗った。更に水層に対して酢酸エチルで３回逆抽出を行い、油層をまとめ、芒硝で乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）で分離精製し、シス−１，６−ビス（２’−トシルオキシエトキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（８））０．８５ｇ（収率：５５％）を得た。

【００６４】
【化１０】

【００６５】
２，５，１２，１５，２２，２６−ヘキサオキサヘプタシクロ−〔２５．４．４．４^６．１１．４^{１６．２１}．０^１．２７．０^６．１１．０^{１６．２１}〕トリテトラコンタン（ＴＤ１９Ｃ６（化合物ｂ））
室温で、ＴＨＦ２０ｍｌに化合物（４）０．３３５８ｇを溶解したものに、水素化ナトリウム０．１４１２ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解したものを徐々に加えた。一時間後、ＫＢｒ１．０ｇを加え、更に３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ３０ｍｌに化合物（８）０．５ｇ溶解したものを徐々に滴下した後、７０℃に昇温し、１４５時間加熱還流を行った。その後、過剰な水素化ナトリウムをメタノールによって潰した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、水で２回（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水）洗った。水層を更にクロロホルムで２回逆抽出を行った。得られた油層をまとめ、芒硝で乾燥後に減圧濃縮した後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１，ｖ／ｖ）で分離精製し、更に高速液体クロマトグラフィー（溶離液；アセトン）で精製することによって、目的化合物である ２，５，１２，１５，２２，２６−ヘキサオキサヘプタシクロ−〔２５．４．４．４^６．１１．４^{１６．２１}．０^１．２７．０^６．１１．０^{１６．２１}〕トリテトラコンタン（ＴＤ１９Ｃ６（化合物ｂ））９ｍｇ（収率：１．７％）を得た。

【００６６】
【化１１】

【００６７】
実施例２
２，２，３，３，８，８，９，９，１４，１４，１５，１５−ドデカメチル−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロノナデカン（ＴＴＭ１９Ｃ６（化合物（ａ）））の製造
化合物（ａ）の製造経路を次の反応式で示す。
【００６８】
【化１２】

【００６９】
（１）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メタン（化合物（１０））
ピナコール（９）７．２７ｇ（６１．５ｍｍｏｌ）をベンゼン１５０ｍｌに溶解し、マロンアルデヒドビス（ジメチルアセタール）５．０ｇ（３０．４５ｍｍｏｌ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸１ｇを加えた後、９０℃に昇温し２時間加熱還流を行った。その後減圧濃縮し、クロロホルムに溶解し、水で二回洗った（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水）。油層を芒硝で乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離精製し、白色固体としてビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メタン（化合物（１０））７．８７ｇ（収率９５．０％）を得た。

【００７０】
【化１３】

【００７１】
（２）２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−ウンデカンジオール（化合物（１１））
無水塩化アルミニウム（１０．５７ｇ，７９．３ｍｍｏ１）を５００ｍｌナスフラスコに取り、氷冷撹拌下にて、ジエチルエーテル（１３０ｍｌ）を徐々に加えた。無水塩化アルミニウムが完全に溶解したのを確認後、水素化リチウムアルミニウム７５２ｍｇ（１９．８ｍｍｏｌ）のジエチルエ一テル溶液（１０ｍｌ）を加え、３０分間室温にて撹拌した。その後、化合物（１０）３．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温にて撹拌した。水を加えて過剰のハイドライドを潰した後、１０％硫酸水溶液を２５ｍｌ加えた。分離した二層のうち上層（エーテル層）のみをデカンテーションで取り、さらに下層（水層）を３回酢酸エチルで抽出した。すべての油層をまとめて、水で２回洗浄（１回目：イオン交換水（ｐＨ＝７に調整する）、２回目：飽和食塩水）し、芒硝で乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，ｖ／ｖ）で分離精製し、透明シロップとして２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−ウンデカンジオール（化合物（１１））２．４６ｇ（収率：８０．９％）を得た。

【００７２】
【化１４】

【００７３】
（３）１，６−ジカルボキシ−３，３，４，４−テトラメチル−２，５−ジオキサヘキサン（化合物（１２））
室温で撹拌下、ＴＨＦ１００ｍｌにピナコール（９）３ｇ（２５．３９ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に水素化ナトリウム４．０６ｇ（１０１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解した物をゆっくり滴下した後、７０℃に昇温し２時間加熱還流を行った。その後、クロロ酢酸５．７６ｇ（６０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解した物をゆっくり滴下した後、１６時間７０℃で加熱還流を行った。メタノールを加えて過剰の水素化ナトリウムをつぶした後、反応溶液を減圧濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌに溶解し、クロロホルムで３回分液抽出した。クロロホルム層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮し５．０１１ｇの残渣を得た。この残渣はＴＬＣで確認できなかったため、そのまま次の反応に移った。
【００７４】
【化１５】

【００７５】
（４）１，６−ビス（エトキシカルボニル）−３，３，４，４−テトラメチル−２，５−ジオキサヘキサン（化合物（１３））
化合物（１２）を含む混合物５．０１１ｇをエタノール：ベンゼン・１：１溶液１００ｍｌに溶解し、モレキュラーシーブ３Ａ ０．０５ｇ加えた。その後、撹拌下でトシル酸０．１３ｇを加えた後、９０℃で１７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回洗浄した（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水、３回目：イオン交換水）。油層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，ｖ／ｖ）で分離生成し、１，６−ビス（エトキシカルボニル）−３，３，４，４−テトラメチル−２，５−ジオキサヘキサン（化合物（１３））２．３３２８ｇ（収率：３１．６％）得た。

【００７６】
【化１６】

【００７７】
（５）４，４，５，５−テトラメチル−３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジオール（化合物（１４））
室温でＴＨＦ１０ｍｌに水素化リチウムアルミニウム１．０３１ｇを溶解した。その後、撹拌下で化合物（１３）２．３３２８ｇ（８．０３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２０ｍｌに溶解したものを徐々に加えた。その後、７０℃に昇温し、２５時間加熱還流を行った。その後、過剰の水素化リチウムアルミニウムをメタノールで潰した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えたが、溶解しなかった。更に、１Ｍ ＨＣｌを加え、一晩静置し、上澄みをデンカンテーションによって分け、水で２回抽出（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水）を行った。水層を酢酸エチルで２回逆抽出を行った。得られた有機層をまとめ、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，ｖ／ｖ）で分離生成し、４，４，５，５−テトラメチル−３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジオール（化合物（１４））０．８１６２ｇ（収率：４９．２５％）を得た。

【００７８】
【化１７】

【００７９】
（６）４，４，５，５−テトラメチル−３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジオール ジトシレート（化合物（１５））
氷冷下でＴＨＦ１０ｍｌに化合物（１４）０．８１６２ｇ（１．４９７ｍｍｏｌ）を溶解した。後、ピリジン２０ｍｌをゆっくり滴下し、４５分間撹拌した。その後、トシルクロライド０．７１３７ｇ（３．７４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １０ｍｌに溶解したものを徐々に加えた後、５時間氷冷下撹拌した。その後、反応液にトルエンを少量加えて減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水で３回（１回目：ＨＣｌ、２回目：飽和食塩水、３回目：イオン交換水）抽出を行った。更に水層に対して酢酸エチルで３回逆抽出を行い、油層をまとめ、芒硝乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）で分離精製し、４，４，５，５−テトラメチル−３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジオール ジトシレート（化合物（１５））１．１８７３ｇ（収率：５８．５７％）を得た。

【００８０】
【化１８】

【００８１】
（７）２，２，３，３，８，８，９，９，１４，１４，１５，１５−ドデカメチル−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロノナデカン（ＴＴＭ１９Ｃ６（化合物（ａ）））
室温でＴＨＦ１０ｍｌに化合物（１１）０．２３７５ｇを溶解したものに、水素化ナトリウム０．１３５４ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解したものを徐々に加えた。一時間後、ＫＢｒ１．０ｇ加え、更に３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ１０ｍｌに化合物（１５）０．５ｇ（１ｅｑ）溶解したものを徐々に滴下した後、７０℃に昇温し、７８時間加熱還流を行った。その後、過剰な水素化ナトリウムをメタノールによって潰した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、水で２回（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水）分液抽出を行った。水層を更にクロロホルムで２回逆抽出を行った。得られた油層をまとめ、芒硝乾燥後に減圧濃縮した後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１，ｖ／ｖ）で分離精製し、さらに高速液体クロマトグラフィー（溶離液；エタノール）によって精製し、目的化合物である２，２，３，３，８，８，９，９，１４，１４，１５，１５−ドデカメチル−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロノナデカン（ＴＴＭ１９Ｃ６（化合物（ａ）））１８．２ｍｇ（収率：４．７％）を得た。

【００８２】
【化１９】

【００８３】
実施例３
実施例１の（８）において、化合物（８）に代えてビス（２−トシルオキシエトキシ）−エタンを用いて、同様に処理してＤＤ１９Ｃ６（化合物（ｃ））を得た。
【００８４】
実施例４
２，６，１３，１７，２４，２８−ヘキサオキサヘプタシクロ−〔２７．４．４．４^７．１２．４^{１８．２３}．０^１．２９．０^７．１２．０^{１８．２３}〕ペンタテトラコンタン（ＴＤ２１Ｃ６（化合物ｄ））の製造
この化合物の製造経路を次の反応式で示す。
【００８５】
【化２０】

【００８６】
【化２１】

【００８７】
（１）（１−（６−プロプ−２−エニルオキシビシクロ［４．４．０］デシルオキシ）プロプ−２−エン（化合物（１６））
実施例１の（１）の方法で製造したビシクロ［４．４．０］デカン−１，６−ジオール（化合物２）１．１３９４ｇ（２．４９５ｍモル）を無水ＴＨＦ５０ｍｌにとり、室温撹拌下に溶解し、３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ２０ｍｌに水素化ナトリウム０．３９９２ｇ（９．９８１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を混ぜた懸濁液を徐々に滴下した後、８０℃に昇温し２時間加熱還流を行った。反応系を室温に戻し、アリルブロミド２．４１５ｇ（１９．９６２ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を無水ＴＨＦ５０ｍｌに溶解したものを滴下漏斗を用いて徐々に滴下した後、１４時間撹拌を行った。過剰の水素化ナトリウムを潰すためにメタノールを加えた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し水で３回分液抽出を行った（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２同目：飽和食塩水、３回目：イオン交換水）。油層を芒硝乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；へキサン；酢酸エチル＝９：１、ｖ／ｖ）で分離精製し、１−（６−プロプ−２−エニルオキシビシクロ［４．４．０］デシルオキシ）プロプ−２−エン（化合物１６）０．７８９５ｇ（収率：６３．７％）を得た。
【００８８】

【００８９】
【化２２】

【００９０】
（２）３−（６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ビシクロ［４．４．０］デシルオキシ）プロパン−１−オール（化合物（１７））
氷冷撹拌下、テトラヒドロホウ素ナトリウム０．１３８４ｇ（３．６６ｍｍｏｌ；０．９ｅｑ）をＴＨＦに溶解した。続いて、化合物（１６）１．１３９４ｇ（４．０６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＴＨＦに溶解したものを滴下した。さらに、ボロンフルオリドエチルエーテルコンプレックス０．６９２ｇ（４．８８ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）をＴＨＦに溶解したものを滴下漏斗を用いてゆっくり滴下し、滴下終了から５時間氷冷下撹拌した。蒸留水を加えてボランを潰した後、水酸化ナトリウム０．１６３ｇ（４．０６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を溶解した水溶液を加え、さらに３０％過酸化水素水０．５５３ｇ（４．８８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を加え室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、水で３回分液抽出を行った（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水、３回目：イオン交換水）。さらに１回目の水層を酢酸エチルで３回逆抽出を行った。酢酸エチル層を芒硝乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；へキサン：酢酸エチル＝１：９、ｖ／ｖ）で分離精製し、３−（６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ビシクロ［４．４．０］デシルオキシ）プロパン−１−オール（化合物１７）ｍｇ（収率：％）を得た。
【００９１】

【００９２】
【化２３】

【００９３】
（３）１，６−ビス（３−トシルオキシプロポキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（１８））
氷冷下でピリジン１０ｍｌに化合物（１７）１ｇ（３．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、４５分間撹拌した。その後、トシルクロライド１．６６４ｇ（８．７３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）をピリジン１０ｍｌに溶解したものを徐々に加えた後、５時間氷冷下撹拌した。その後、反応液にトルエンを少量加えて減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回（１回目：ＨＣｌ、２回目：飽和食塩水、３回目：イオン交換水）抽出を行った。油層を芒硝乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；へキサン：酢酸エチル＝４：１、ｖ／ｖ）で分離精製し、１，６−ビス（３−トシルオキシプロポキシ）−ビシクロ［４．４．０］デカン（化合物（１８））０．３８ｇ（収率：１８．３％）を得た。
【００９４】

【００９５】
【化２４】

【００９６】
（４）２，６，１３，１７，２４，２８−ヘキサオキサヘプタシクロ［２７．４．４．４^７，１２．４^{１８，２３}．０^１，２９．０^７，１２．０^{１８，２３}］ペンタテトラコンタン（ＴＤ２１Ｃ６）
化合物（４）０．２４５ｇ（０．６４４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＴＨＦに溶解し、３０分間撹拌した後、水素化ナトリウム０．１０３ｇ（２．５７５ｍｍｏｌ；４ｅｑ）のＴＨＦ懸濁液を徐々に滴下し、加熱還流を行った。１時間後、触媒量のプロム化カリウムを加えた後、化合物（１８）０．３８０ｇ（０．６４４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＴＨＦに溶解したものを徐々に滴下した後、４０℃で１２時間撹拌した。１２時間後、反応系の温度を上げ、４８時間加熱還流を行った。過剰の水素化ナトリウムをメタノールで潰した後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し水で分液抽出を行った（１回目：イオン交換水（ｐＨ７に調整）、２回目：飽和食塩水、３回目：イオン交換水）。油層を芒硝乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；へキサン：酢酸エチル＝９：１、ｖ／ｖ）で分離精製し、２，６，１３，１７，２４，２８−ヘキサオキサヘプタシクロ［２７．４．４．４^７，１２．４^{１８，２３}．０^１，２９．０^７，１２．０^{１８，２３}］ペンタテトラコンタンン（ＴＤ２１Ｃ６）０．００９５ｇ（収率：２．３４％）を得た。
【００９７】

【００９８】
【化２５】

【００９９】
実施例５
以上の実施例に記載の方法と同様にして、次に示す製造経路１〜３に従ってＴＤ２０Ｃ６を製造する。
【０１００】
【化２６】

【０１０１】
【化２７】

【０１０２】
【化２８】

【０１０３】
実施例６
膜組成が使用イオノフォア：３．０ｗｔ％、膜溶媒：６７．９ｗｔ％、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）：２９．１ｗｔ％、脂溶性アニオン：１０ｍｏｌ％（イオノフォアに対して）になるように精秤したものにＴＨＦを少量加え、よく撹拌し、乾燥させて膜を作成した。この膜を直径５ｍｍになるようにポンチで切り取り、ＤＫＫ社製のＬｉｑｕｉｄ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｋｉｔに装着して電極を作成した。
【０１０４】
実施例７
電極電位の測定は、日本工業規格のイオン電極方法通則（ＪＩＳ−Ｋ０１２２−１９８１）に従って行った。装置は電位差計、イオン電極、参照電極、試料溶液の入ったビーカー、ターンテーブル、プリンターからなる。電位差計は東亜電波工業社製ＨＥ−２０型を用い、ｍＶ単位で測定し、その値をＰＣ−９８０１に出力させた。また、参照電極は、ＤＫＫ社製銀塩化銀ダブルジャンクション型のものを用い、外筒には０．３Ｍ 硝酸セシウム水溶液を入れた。電極構成は以下の通りである。
【０１０５】

【０１０６】
実施例８
電極電位応答の測定方法は、あらかじめ０．１Ｍ塩化アンモニウム水溶液に１２時間以上浸漬し、コンディショニングした電極をまずＭＱ−ｗａｔｅｒで電位が安定するまで洗浄し、その後はＭＱ−ｗａｔｅｒで９分間洗浄した後、クロライド水溶液のサンプルに浸してその安定電位を測定することを交互に繰り返した。
各イオンに対する選択係数（ｌｏｇｋ^ｐｏｔ）の決定は、単独溶液法（ＳＳＭ）を用いた。０．１Ｍの各種クロライド水溶液の応答電位から、次式を用いて算出した。
【０１０７】
【数１】

【０１０８】
式中の添字ｉは測定対象イオンを示し、添字ｊは共存イオンを示す。Ｃは濃度（ｍｏｌ／ｌ）を示し、Ｚはイオンの価数を示し、Ｅｉ及びＥｊは同じ濃度のｉイオン溶液及びｊイオン溶液に対する電位差を示す。
【０１０９】
【発明の効果】
本発明の置換−クラウン−６誘導体は、置換−クラウン−６の特定の位置をブロック基で置換することにより、アンモニウムイオンに対して優れたイオン選択性を示すイオノフォアである。また、本発明の置換−クラウン−６誘導体は、イオノフォアとして充分な脂溶性を有すると共に、長期間使用しても再現性に優れ、イオンセンサーやイオン選択性電極に適用するイオノフォアとして有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明の１９−クラウン−６誘導体の選択係数を図示したものである。
【図２】 図２は、本発明の１９−クラウン−６誘導体の、アンモニウムイオン応答曲線を示したものである。
【図３】 図３は、本発明の１９−クラウン−６誘導体及び公知のノナクチンの選択係数の比較を図示したものである。
【図４】 図４は、本発明の１９−クラウン−６誘導体及び公知のノナクチンの化学構造式を例示したものである。
【図５】 図５は、本発明のＴＴＭ１９Ｃ６の選択係数の長期変動を図示したものである。
【図６】 図６は、本発明のＴＴＭ１９Ｃ６のアンモニウムイオン応答曲線の長期変動を図示したものである。
【図７】 図７は、本発明のＴＤ１９Ｃ６の選択係数の長期変動を図示したものである。
【図８】 図８は、本発明のＴＤ１９Ｃ６のアンモニウムイオン応答曲線の長期変動を図示したものである。
【図９】 図９は、本発明のＴＤ２１Ｃ６のアンモニウムイオン応答曲線を示したものである。
【図１０】 図１０は、本発明のＴＤ２１Ｃ６のアンモニウムイオン応答曲線の長期変動を図示したものである。
【図１１】 図１１は、本発明のＴＤ２１Ｃ６の選択係数の長期変動を図示したものである。
【図１２】 図１２は、本発明のＴＤ１９Ｃ６、ＴＤ２１Ｃ６及び公知のノナクチンの化学構造式を例示したものである。
【図１３】 図１３は、本発明のＴＤ１９Ｃ６、ＴＤ２１Ｃ６及び公知のノナクチンの選択係数の比較を図示したものである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an ion selective electrode used for analysis of clinical samples and environmental samples, and more particularly to an ion selective electrode for ammonium ions. More specifically, the present invention relates to a substituted-crown-6 derivative, an ammonium ion scavenger using the derivative, an ion sensor, and an ion selective electrode.
[0002]
[Prior art]
Ion selective electrodes have been widely used as simple and accurate analytical means in the analysis of clinical samples and environmental samples.
[0003]
An ion-selective electrode is an ion sensor that selectively recognizes a target ion and measures the concentration and activity of the ion using a membrane potential generated across a membrane sensitive to specific ions. The development of ion-selective electrodes originated in 1906 when Cremer discovered that glass membranes responded to hydrogen ion concentrations (M. Cremer, Z. Biol., 47, 562). (1906)). Until the 1950s, the only practical ion-selective electrode was a glass membrane electrode. However, in the 1960s, the fluoride ion electrode by Ross et al. (MSFrant, JWRoss, Science, 154, 1553 (1966)), the calcium ion electrode (JWRoss, Science, 156, 1378 (1967)) As the potassium and ammonium ion electrodes (Z. Stefanac, W. Simon, Chimia, 20, 436 (1966)) by Simon et al. Were developed one after another, they were widely put into practical use and attracted attention. . Since then, ion-selective electrodes have been applied to instrumentation, environmental and clinical analysis in various industries because of their superior sensitivity and selectivity, rapidity and simplicity of analysis, and easy applicability to automated continuous analysis. Various applications and developments have been made.
[0004]
Ionophore means an ion transport carrier, which is an organic molecule that selectively forms a complex with an ion.
The natural ionophore was first used as an ionophore for ion selective electrodes. Cylindrical valinomycin was the most successful among them, and was first applied to a liquid membrane ion-selective electrode by Simon et al. (Z. Stefanac, W Simon, Microchem. J., 12, 125 (1967)). Since then, synthesis of compounds mimicking the structure and function of natural product ionophores has been actively carried out, and highly practical ones such as acyclic polyetheramide derivatives by Simon et al. Have been developed. (E. Metzger, D. Ammann, R. Asper, W. Simon, Anal. Chem., 58, 132 (1986)). At the same time as the application of valinomycin to electrodes, since the cyclic oligoethylene glycol derivative (crown ether) discovered by Pedersen was found to have a specific metal ion scavenging ability, Applications to selective electrodes have also been studied, and recently, practically excellent ones have been reported (CJPedersen, J. Am. Chem. Soc., 89, 2495, 7017 (1967)).
[0005]
In recent years, nactins such as nonactin, monactin, dinactin, trinactin, and tetranactin (Japanese Patent Laid-Open No. 59-163557), 16-crown-5 derivatives (Japanese Patent Laid-Open No. 8-245617), 14-crown-4 derivatives (special Many electrically neutral ionophores such as various synthetic crown ethers such as Kaihei 6-73045) have been developed.
[0006]
In addition, an electrically neutral ionophore used for ion-selective electrodes can be applied to an ion sensor of an absorption measurement method when used in combination with a highly lipid-soluble pH indicator (K. Suzuki, et al., Anal Chim. Acta., 237, 155 (1990); W. Simon, et al., Anal. Sci., 5, 557 (1989)).
For example, in the case of detecting a cation, this principle is to form a reversible ion pair using an anionic dye as shown by the following formula.
[0007]
C⁺w + Sm + HAm ← → H⁺w + SCAm
[0008]
(Where C⁺Indicates the target cation, S indicates the ionophore,
HA is H⁺And A⁻An anionic dye that can be dissociated is shown, and the subscripts w and m indicate an aqueous phase and a highly lipid-soluble sensor membrane phase, respectively. )
The anion dye is dissociated by the cation selectively taken into the ionophore, and it associates with the anion part to reversibly form a light-absorbing ion pair (SCA). Is.
[0009]
An ionophore for this purpose can be used for an ion-selective electrode because it can be used with a slightly higher coordination bond force that does not provide a sufficient response when used for an ion-selective electrode. It can also be applied to the detection of difficult and somewhat large cations.
[0010]
As described above, various ionophores used for ion-selective electrodes and ion sensors have been developed, but many of them are positive ions of alkali metal ions such as sodium ions and potassium ions, and ammonium ions. There was a demand for the development of ionophores with high selectivity for slightly larger cations.
[0011]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a highly sensitive and highly selective ionophore for ammonium ions. More specifically, the present invention has been completed by finding that substituted-crown-6 derivatives have properties as electrically neutral ionophores that are highly sensitive and selective to ammunium ions. It is a thing.
The present invention also provides a novel substituted-crown-6 derivative, an ion sensor containing the same, and an ion-selective electrode.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to the following general formula (I),
[0013]
[Chemical 2]

[0014]
(Wherein R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰Each independently represents a hydrogen atom or a substituent, and R¹And R², R³And R⁴, R⁵And R⁶, R⁷And R⁸And R⁹And R¹⁰May combine with each other to form a ring with adjacent carbon atoms. n represents an integer of 0 to 2, m represents an integer of 1 to 3, and the sum of n and m is 3. However, the case where all are hydrogen atoms simultaneously is excluded. )
And the substituted-crown-6 derivative.
[0015]
The present invention also relates to crown ethers having six oxygen atoms, wherein at least four of the hydrogen atoms bonded to the carbon atoms of the crown ethers are ringed together with a hydrocarbon group or mutually adjacent carbon atoms. The present invention relates to an ionophore for ammonium ions comprising a crown ether derivative substituted with a group forming a structure. More specifically, the present invention relates to an ionophore for ammonium ions comprising a substituted-crown-6 derivative represented by the above general formula (I).
Furthermore, the present invention relates to an ion sensor for ammonium ions containing the above ionophore. The ion sensor of the present invention preferably further contains an anionic dye.
The present invention also relates to an ion-selective electrode for ammonium ions containing the above ionophore.
[0016]
R of the substituted-crown-9 derivative represented by the general formula (I) of the present invention¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰As the substituent, the linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, preferably 1 to 20 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms, 2 to 30 carbon atoms, preferably 2 to 20 carbon atoms, and more preferably. Is a linear or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a monocyclic, polycyclic or condensed cyclic cycloalkyl group having 5 to 30 carbon atoms, preferably 5 to 20 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms, A cycloalkenyl group having at least one unsaturated bond, a monocyclic, polycyclic or condensed cyclic group having 6 to 30 carbon atoms, preferably 6 to 20 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms. The aryl group has at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, and the size of one ring is 5 to 20 members, preferably 5 to 10 members, more preferably 5 to 7 members. A cycloalkyl group as described above, A saturated or unsaturated monocyclic, polycyclic or condensed cyclic heterocyclic group which may be condensed with a kenyl group or an aryl group, and the aryl group or heterocyclic group described above is added to the alkyl group or alkenyl group. And substituted aralkyl groups.
[0017]
The aforementioned alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, aryl group, heterocyclic group, or aralkyl group in the general formula (I) is substituted with a substituent that does not impair the properties of the ionophore of the present invention. It may be.
As the substituent of the above-mentioned alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, aryl group, heterocyclic group or aralkyl group in the general formula (I), these groups may be substituted with each other. If possible, these groups may be substituted with each other. Examples include an alkyl-substituted cycloalkyl group, an alkyl-substituted aryl group, an alkyl-substituted heterocyclic group, an alkyl-substituted aralkyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkylalkenyl group, and an alkenyl-substituted aryl group.
[0018]
Examples of other substituents include alkoxy groups composed of the above-described alkyl groups, alkylthio groups, dialkylamino groups, trialkylsilyl groups, alkyl-substituted siloxy groups, halogen atoms such as chlorine, bromine, and fluorine, methylenedioxy , Alkylenedioxy groups such as 2,2-dimethylmethylenedioxy group, cyano groups and the like.
[0019]
Specific examples of the substituent of the general formula (I) include lower alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a t-butyl group, and a hexyl group, Lower alkenyl groups such as vinyl group, propenyl group and butenyl group, cycloalkyl groups such as cyclohexyl group and cyclopentyl group, cycloalkenyl groups such as cyclohexenyl group, aryl groups such as phenyl group and naphthyl group, thienyl group and furanyl group And an aralkyl group such as a benzyl group and a phenethyl group.
Since these substituents may have an adverse effect on the selectivity of ammonium ions when the degree of freedom is too large, those having a low degree of freedom are preferable.
[0020]
R in the general formula (I) of the present invention¹And R², R³And R⁴, R⁵And R⁶, R⁷And R⁸And R⁹And R¹⁰May combine with each other to form a ring with adjacent carbon atoms.
The ring in this case is a 5- to 10-membered ring, preferably a 5- to 8-membered ring, more preferably a 5- to 6-membered ring, and one or more hetero atoms such as an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom in the ring. It may be contained, and another ring may be condensed to this ring. In addition, this ring may be substituted with a group as described above.
[0021]
Preferred rings include cycloalkyl rings formed with two adjacent carbon atoms. More preferably, a cyclohexane ring is mentioned. That is, R in the general formula (I)¹And R², R³And R⁴, R⁵And R⁶, R⁷And R⁸And R⁹And R¹⁰Is a tetramethylene group.
[0022]
R in the general formula (I) of the present invention¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰The 14 to 18 groups may be the same or different from each other.
In the general formula (I) of the present invention, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰10 or less of these groups may be a hydrogen atom, but preferably 8 or less groups may be hydrogen atoms, more preferably 4 or less groups may be hydrogen atoms. However, not all groups are hydrogen atoms.
More preferable examples include those in which the 12 or more groups are not hydrogen atoms.
[0023]
In general formula (I) of the present invention, n represents an integer of 0 to 2, m represents an integer of 1 to 3, and the sum of n and m is 3. That is, when n is 2 and m is 1, it represents a 19-crown-6 derivative, and when n is 1 and m is 2, it represents a 20-crown-6 derivative, where n is 0 and m is 3. In some cases, this indicates a 21-crown-6 derivative.
And the substituent R in these repeating units¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰The same thing does not need to be repeated, and units having different substituents may be repeated.
[0024]
The substituted-crown-9 derivative represented by the general formula (I) of the present invention is a triethylene glycol, allyl alcohol, or an ethylene glycol derivative having a substituent, according to a known method for producing a crown-6 compound. It can be produced by reacting with an allyl halide or the like and sequentially cyclizing it.
In addition, the triethylene portion of the substituted-crown-6 derivative can be produced by reducing the diacetalized product of malonaldehyde with a metal hydride, and then produced by cyclization with substituted ethylene glycol or the like. This method will be described more specifically in the embodiments described later.
[0025]
The following conditions have been reported as conditions to be satisfied by ionophores used for ion-selective electrodes or ion sensors (WEMorf, W. Simon, “Ion-Selective Electrodes in Analytical Chemistry”, Edited by H. Freiser, Chap-3 (1987), (Plenum Press, New York, London)).
[0026]
(1) Fat solubility: Ionophore and its complex should be sufficiently dissolved in the membrane phase.
(2) Mobility: Both ionophores and their complexes are mobile.
(3) Complex formation constant: The cation responsiveness can be obtained only when the extraction constant is not so high, so it should be of an appropriate size.
(4) Exchange rate: The ion exchange rate must be compatible with the required response time of the membrane electrode.
[0027]
The matching of the ion diameter with the vacancies formed by the ionophore (size fit) is one of the important factors that determine ion trapping ability and ion selectivity. In addition, for alkali and alkaline earth metal ions, the coordination number greatly affects the ion selectivity. The arrangement of coordination atoms and their symmetry are related to the coordination to ions, and generally the coordination ability of ionophores with low symmetry is considered to be lower than that of ionophores with high symmetry. In other words, since the ionophore and ion form a stable complex due to ion-dipole interaction, arranging the coordinating atoms in contrast is because all dipoles point toward the vacancy center of the ionophore. It works favorably for coordination.
[0028]
Furthermore, the thermodynamic degree of freedom of the ionophore molecule is closely related to the ring size of the ionophore. For example, an ionophore having a small pore diameter such as a 14-crown-4 derivative has a very hard ring structure and a low degree of freedom of the ring. When such an ionophore forms a complex, it is difficult to adjust its vacancies, and the idea of size fit can be applied. On the other hand, in the ionophore having a large ring, the flexibility of the ionophore increases as the size of the ring increases, and it becomes possible to adjust the vacancy according to the cation to some extent. Therefore, the ion selectivity of such ionophore is low. In addition, since the ionophore needs to have high fat solubility in order to accurately measure the ion activity, those having a relatively large number of carbon atoms are preferable.
[0029]
Furthermore, crown ethers form a stable 1: 1 complex with metal ions having an ionic diameter suitable for the vacancies, but 2: 1 and 3: with metal ions having an ionic diameter larger than the vacancy diameter. One complex is formed. This is because crown ether is a planar ligand, and there is a space that can be coordinated above and below the complex formed. Especially in the case of a complex with a metal ion larger than the crown ring, a large coordination is present above the ion. This is because the position space remains.
[0030]
Therefore, there are two possible methods for improving the ion selectivity of crown ether. The first method is a method in which a lariat side chain is introduced into the crown ether skeleton to enhance the complex-forming ability with respect to the target ions taken into the vacancies (Lariart effect). This is a method (block effect) for introducing a block side chain or subunit that lowers the complex-forming ability of.
[0031]
The present inventors have developed an ammonium ionophore molecule based on a molecular structure that effectively utilizes a blocking subunit. To this end, NH₄ ⁺19-crown-6, 20-crown-6, 21-crown-6 (the size of the vacancies is 2.7-3. Several ionophores were synthesized with 5 angstroms) as the basic skeleton and introduced with blocking subunits. The ion selectivity of these ionophores was evaluated by determining the selectivity coefficient in the ion selective electrode method.
[0032]
As a crown-6 derivative having a blocking group introduced, TTM-19-crown-6 (compound (a)) having three tetramethyl groups introduced as a blocking group, and TD-19- having three decarino groups introduced as a blocking group Crown-6 (compound (b)), DD-19-crown-6 (compound (c)) introduced with two decalino groups, TD-21-crown-6 (compound introduced with three decalino groups as blocking groups) When (d)) was prepared and its selectivity was measured, all electrodes using these compounds were NH.₄ ⁺Selectivity was shown.
[0033]
The main interfering ion in ammonium ion measurement is that the ion radius is NH₄ ⁺K close to⁺And Na⁺It is. Therefore, comparing the ionophores (b) and (c) by paying attention to these two ions, the compound (b) in which three decalino groups are introduced as a blocking group is a compound in which two decalino groups are introduced as a blocking group ( c) than NH₄ ⁺/ Na⁺, NH₄ ⁺/ K⁺It can be seen that the selectivity is improved. This is because the rigidity of the structure of the triethylene glycol moiety of the compound (c) is increased by adding one blocking group, and NH₄ ⁺This is thought to be because the size-fit effect on ions having a smaller ion diameter is impaired.
[0034]
The compound (a) in which three tetramethyl groups are introduced as a blocking group is also NH₄ ⁺/ Na⁺, NH₄ ⁺/ K⁺Although the selectivity is improved, the compound (c) having a decalino group introduced as a blocking group has a higher selectivity. This is thought to be due to the effect of increasing the rigidity of the ring of the blocking group. Compared with nonactin, which is a natural product that is currently used as an ammonium ionophore, compound (b) has NH₄ ⁺/ K⁺It was found to be an excellent ionophore showing almost the same selectivity and about 10 times the selectivity of NH4 + / Na + selectivity.
[0035]
  FIG. 1 shows the results of the determination of ion selectivity by a single solution method using a membrane using a 19-crown-6 derivative having a blocking group introduced as an ionophore. TD19-crown-6 (TD19C6) (compound (b )) And 10 of TTM19-crown-6 (TTM19C6) (compound (a))^-1-10^-6MNH₄The potential response curve for Cl aqueous solution is shown in FIG. BBPA (bis (1-butylpentyl) ester adipate)) is used as the film solvent of the film, and the film composition is as shown below. For comparison and examination, the selectivity coefficient of TD19-crown-6 (TD19C6) (compound (b)) and nonactin was measured and shown in FIG.
  In addition, four types of compounds used for this measurement are shown in FIG.
[0036]
The measured 19-crown-6 derivatives are all good NH₄ ⁺Selectivity was shown. The main interfering ion in ammonium ion measurement is K with close ion diameter⁺And Na⁺It is. When the selection coefficients are compared by paying attention to these two ions, TD19C6 introduced with three decarino groups as a blocking group is NH.₄ ⁺/ K⁺Selectivity is -0.98, NH₄ ⁺/ Na⁺The selectivity showed -3.52, whereas DD19C6 with two decarino groups introduced as blocking groups was NH₄ ⁺/ K⁺Selectivity is -0.24, NH₄ ⁺/ Na⁺The selectivity was -2.23.
[0037]
Focusing on the structural differences between TD19C6 and DD19C6, this increases the rigidity of the ring due to the inclusion of a blocking group at the triethylene glycol site of DD19C6.₄ ⁺K with smaller ion diameter⁺, Na⁺This is thought to be due to the effect of hindering the formation of a hole diameter suitable for the above. TTM19C6 with a tetramethyl group introduced as a blocking group is NH₄ ⁺/ K⁺Selectivity -0.66, NH₄ ⁺/ Na⁺The selectivity was -2.82. Although this selectivity is good, it is inferior to the selectivity of TD19C6. This is because the TTM19C forms a pore size close to a pore size suitable for ions having a small ion size because the method of the decalino group has a greater effect of increasing the rigidity of the ring than the tetramethyl group and the decarino group of the blocking group. it is conceivable that.
[0038]
  Among the measured 19-crown-6 derivatives, TD19C6, which showed the best ammonium ion selectivity, and the selectivity of ammonium ion of nonactin, which is currently the best ammonium ionophore in general use, for potassium and sodium ions are shown below. Table 1 shows. NH₄ ⁺/ K⁺Selectivity shows almost the same value, NH₄ ⁺/ Na⁺The selectivity was 10 times better. From this, it can be said that TD19C6 synthesized this time is an excellent ammonium ionophore.
[0039]
[Table 1]

[0040]
The potential response curves of TD19C6 and TTM19C6 are both 10.^-1-10^-5Linearity is shown in the M concentration range (see FIG. 2). Further, the slope of the straight line portion shows a slope close to the slope of the Nernst response. However, the slope of TTM19C6 is slightly smaller, which is the NH of TTM19C6₄ ⁺This is thought to be due to the slightly inferior complex-forming ability.
[0041]
In order to examine the lifetime of the sensitive membrane using TTM19C6 and TD19C6, the measurement was performed after 1 day, 1 week, and 1 month after being immersed in the conditioning solution from the time of electrode preparation. In addition, TD19C6 was measured only once after 1 day and 1 week due to time factors. The membrane used for this measurement is the same as that used in the above measurement. The selection coefficient is shown in FIG. 5, and the potential response curve is shown in FIG.
[0042]
NH of film using TTM19C6₄ ⁺/ K⁺The selection factor shows the same value even in one month, and NH₄ ⁺/ Na⁺The selectivity coefficient also shows a slightly improved value, and there is a tendency that the selectivity is slightly improved as a whole. Also, the concentration range of the linear portion of the potential response curve is 10^-1-10^-5M hardly changes, and the slope of the straight line has a similar value.
In conclusion, the life of an electrode using TTM19C6 exceeds one month, and TTM19C6 has a sufficiently high fat solubility and is considered to be practically usable.
[0043]
The selection coefficient of TD19C6 shows the same value for all ion species (see FIG. 7), and the potential response curve also shows a similar value in the linear concentration range and the slope at that portion (see FIG. 7). 8). Since TD19C6 is more lipophilic than TTM19C6, it is expected to have a longer life.
[0044]
Further, a similar test was performed on TD21C6 (compound (d)), which is a 21-crown-6 derivative.
The measurement results using TD21C6 as the ionophore are shown in FIG. 9, FIG. 10, and FIG. Pair NH in FIG.₄ ⁺The potential response curve of 10^-1-10^-5It can be seen that a good linearity is exhibited in the concentration range, and the slope in the range is 56.45 mV / a.d., Indicating a nernst response.
NH₄ ⁺When the reproducibility of the response curve with respect to is shown in FIG. Furthermore, it can be seen from FIG. 11 that the reproducibility of the selection coefficient is also good.
[0045]
Next, the selectivity of TD19C6 and TD21C6, which are ammonium ion selective ionophores of the present invention, was compared with that of nonactin, which is the only ammonium ionophore currently in practical use. Each film composition was optimized and measured using a single solution method. The chemical structural formula of the ionophore used for this measurement is shown in FIG. FIG. 13 shows a summary of the measured selection coefficients.
From FIG. 13, both TD19C6 and TD21C6 are NH.₄ ⁺/ K⁺The selectivity shows a value equal to or higher than that of nonactin. On the other hand, NH₄ ⁺/ Na⁺In selectivity, TD19C6 showed an approximately 10-fold improvement in selectivity over nonactin, but decreased with TD21C6. TD21C6 NH₄ ⁺/ Na⁺The decrease in selectivity is due to the softness of the structure of the propylene bridge connecting ether oxygen other than the decarino group from the CPK model.⁺Can be transformed into a ring structure suitable for Na⁺This is thought to be because it became easier to complex with.
[0046]
  This increase in the softness of the ring is due to Li⁺This can also be explained by a decrease in selectivity for. The selectivity of both crown ether compounds with respect to potassium ions is based on the introduction of decalino groups from the CPK model. It can be imagined that it is easier to create the distance and direction through complex formation, but this must wait for the elucidation of the complex formation structure by X-ray structural analysis.
  From the above results, crown ether introduced with three decarino groups showed excellent performance as an ammonium ion-selective ionophore, especially TD19C6, which has a 19-membered ring as the basic skeleton, is the world's highest performance ammonium ionophore that surpassed nonactin. It can be said that there is.
[0047]
Thus, the ion selectivity of ammonium ions was improved by introducing a blocking group at the position of the methylene group or the position of the proxylene group of the crown-6 compounds. In addition, as the blocking group, a group in which two adjacent groups are bonded to form a ring having a low degree of freedom was obtained, rather than a chain in which each group was independent.
From this result, the ionophore for ammonium ions of the present invention is a crown ether having six oxygen atoms, and at least four of the hydrogen atoms bonded to the carbon atoms of the crown ether are the above-described alkyl groups and A ring structure substituted with a hydrocarbon group such as an aryl group to form a blocking group, or a hydrogen atom of each adjacent carbon atom of the crown ethers together with an adjacent carbon atom, such as the alkylene group described above It was shown to be a crown ether derivative substituted by a group forming
[0048]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated more concretely, this invention is not limited to these specific examples.
[0049]
Example 1
2,5,12,15,22,26-hexaoxaheptacyclo- [25.4.4.4^6.11. 4^16.21. 0^1.27. 0^6.11. 0^16.21Production of tritetracontane (TD19C6 (compound b))
The production route of this compound is shown by the following reaction formula.
[0050]
[Chemical Formula 3]

[0051]
(1) cis-1,6-dihydroxybicyclo [4.4.0] decane (compound (2))
In a vigorously stirred water / dioxane = 10 ml / 50 ml mixed solution, 4.43 g (36.76 mmol) of 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydronaphthalene (compound (1)) was added. Slowly added. 0.86 mg of osmium tetroxide in butanol (2.55 × 10^-3Equivalent) was slowly added dropwise, 50% N-methylmorpholine-N-oxide aqueous solution (4.306 g) was added, 2 ml of pyridine was further added, and the temperature was raised to 85 ° C. Two hours later, 1 ml of an osmium tetroxide solution was added, and the temperature was raised to 110 ° C. After 48 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature, 2.5 g of sodium hydrosulfite, 125 ml of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. After concentration, the residue was dissolved in ion-exchanged water (adjusted to pH 7), extracted four times with 50 ml of ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved again in 50 ml of ethyl acetate, washed twice with 50 ml of hydrochloric acid, the ethyl acetate layer was dried with sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 4 ml of methanol, and 4 times the amount of water was added. Was collected by suction filtration to obtain 2.8773 g (yield: 52.3%) of cis-1,6-dihydroxybicyclo [4.4.0] decane (2).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ; 1.17 to 1.98 (m, 16H, H-1), 2.00 to 2.17 (s, 2H, H-2) TLC; Rf = 0.65 (hexane-ethyl acetate (4: 1, v / v))
[0052]
[Formula 4]

[0053]
(2) 12-12'-methylene-bis- (11,13-dioxatricyclo [4.4.3.0^1.6Tridecane) (compound (3))
1.0 g (5.9 mmol) of the compound (2) obtained in the above (1) is dissolved in 50 ml of benzene, 0.476 g (2.9 mmol; 1 eq) of malonaldehyde bis (dimethylacetal) and p-toluenesulfonic acid After adding 100 mg (0.6 mmol; 0.1 eq), the temperature was raised to 60 ° C. and heated to reflux. After 2 hours, the reaction was completed, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in chloroform, and extracted three times with saturated brine. The chloroform layer was dried with mirabilite and concentrated under reduced pressure to obtain a white powder 12-12'-methylene-bis- (11,13-dioxatricyclo [4.4.3.0.^1.6Tridecane) (3) was obtained.

[0054]
[Chemical formula 5]

[0055]
(3) 6,6'-propylenedioxy-bis (cis-1-hydroxydecane) (compound (4))
2.42 g (18.14 mmol) of anhydrous aluminum chloride was slowly dissolved in 30 ml diethyl ether with stirring in an ice bath. After dissolution, 0.17 g (4.54 mmol) of lithium aluminum hydride was gradually added. To this was slowly added compound (3) dissolved in 40 ml of diethyl ether and stirred in an ice bath. Three hours later, water was added to crush excess hydride. 10 ml of 10% H₂SO₄And stirred for a while. The oil layer of the reaction solution was separated by decantation, and the remaining water tank was extracted three times with 50 ml of ethyl acetate. The oil layer and ethyl acetate were combined and washed twice with water (first time: ion-exchanged water (adjusted to pH 7), second time: saturated saline). The oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was separated by silica gel chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give 6,6′-propylenedioxy-bis (cis-1). -Hydroxydecane) (compound (4)) was obtained.

[0056]
[Chemical 6]

[0057]
(4) cis-1,6-bis (carboxymethoxy) bicyclo [4.4.0] decane (compound (5))
Under stirring at room temperature, 4.06 g (101.5 mmol) of sodium hydride was added to a solution of 2 g (25.39 mmol) of cis-1,6-dihydroxy-bicyclo [4.4.0] decane (2) in 100 ml of THF. A solution dissolved in 50 ml of THF was slowly added dropwise, and then the temperature was raised to 70 ° C. and heated under reflux for 2 hours. Thereafter, a solution prepared by dissolving 5.76 g (60.93 mmol) of chloroacetic acid in 50 ml of THF was slowly added dropwise, and then heated and refluxed at 70 ° C. for 16 hours. After adding methanol to crush excess sodium hydride, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in 50 ml of 1N HCl, and extracted three times with chloroform. The chloroform layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Since this residue could not be confirmed by TLC, it moved directly to the next reaction.
[0058]
[Chemical 7]

[0059]
(5) cis-1,6-bis (ethoxycarbonylmethoxy) -bicyclo [4.4.0] decane (compound (6))
The mixture containing the compound (5) was dissolved in 100 ml of an ethanol / benzene / 1/1 solution, and 0.05 g of molecular sieve 3A was added. Thereafter, 0.13 g of tosylic acid was added with stirring, and the mixture was heated to reflux at 90 ° C. for 17 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate and washed three times with water. The oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 2: 1, v / v) to give cis-1,6-bis (ethoxy 2.8 g (yield: 69.6%) of carbonylmethoxy) -bicyclo [4.4.0] decane (compound (6)) was obtained.

[0060]
[Chemical 8]

[0061]
(6) cis-1,6-bis (2'-hydroxyethoxy) -bicyclo [4.4.0] decane (compound (7))
At room temperature, 1.031 g of lithium aluminum hydride was dissolved in 10 ml of THF. Thereafter, 3.2 g (9.3448 mmol) of Compound (6) dissolved in 20 ml of THF was gradually added with stirring. Thereafter, the temperature was raised to 70 ° C., and the mixture was heated to reflux for 25 hours. Thereafter, excess lithium aluminum hydride was crushed with methanol. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue, but it did not dissolve. Further, 1M HCl was added, left overnight, the supernatant was separated by decantation, and extracted twice with water (first time: ion-exchanged water (adjusted to pH 7), second time: saturated saline). The aqueous layer was back extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layers were combined, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated and produced by silica gel chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 2: 1, v / v), and cis-1,6-bis (2′-hydroxyethoxy) -bicyclo [4.4. 0.0] decane (compound (7)) (0.7000 g, yield: 28.99%) was obtained.
[0062]
[Chemical 9]

[0063]
(7) cis-1,6-bis (2'-tosyloxyethoxy) -bicyclo [4.4.0] decane (compound (8))
Under ice cooling, 0.7 g (2.709 mmol) of Compound (7) was dissolved in 10 ml of THF. To this, 20 ml of pyridine was slowly added dropwise and stirred for 45 minutes. Thereafter, a solution prepared by dissolving 1.291 g (6.773 mmol) of tosyl chloride in 10 ml of THF was gradually added, followed by stirring under ice cooling for 5 hours. Thereafter, a small amount of toluene was added to the reaction solution and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in chloroform and washed with water three times (first time: HCl, second time: saturated saline, third time: ion-exchanged water). . The aqueous layer was further back-extracted three times with ethyl acetate, the oil layers were combined, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was chromatographed on silica gel (eluent; hexane: ethyl acetate = 4: 1, v). / V), 0.85 g (yield: 55%) of cis-1,6-bis (2′-tosyloxyethoxy) -bicyclo [4.4.0] decane (compound (8)) was obtained. Obtained.

[0064]
[Chemical Formula 10]

[0065]
2,5,12,15,22,26-hexaoxaheptacyclo- [25.4.4.4^6.11. 4^16.21. 0^1.27. 0^6.11. 0^16.21] Tritetracontane (TD19C6 (compound b))
At room temperature, a solution obtained by dissolving 0.3358 g of compound (4) in 20 ml of THF was gradually added with 0.1412 g of sodium hydride dissolved in 20 ml of THF. One hour later, 1.0 g of KBr was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. Thereafter, 0.5 g of compound (8) dissolved in 30 ml of THF was gradually added dropwise, and then the temperature was raised to 70 ° C. and heated to reflux for 145 hours. The excess sodium hydride was then crushed with methanol. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform and washed twice with water (first time: ion-exchanged water (adjusted to pH 7), second time: saturated saline). The aqueous layer was further back extracted twice with chloroform. The obtained oil layers were combined, dried over mirabilite, concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 3: 1, v / v), and further high performance liquid chromatography (Eluent; acetone) to purify the target compound 2,5,12,15,22,26-hexaoxaheptacyclo- [25.4.4.4.^6.11. 4^16.21. 0^1.27. 0^6.11. 0^16.21] 9 mg (yield: 1.7%) of tritetracontane (TD19C6 (compound b)) was obtained.

[0066]
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[0067]
Example 2
2,2,3,3,8,9,9,14,14,15,15-dodecamethyl-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclononadecane (TTM19C6 (compound (a) ))Manufacturing of
The production route of compound (a) is shown by the following reaction formula.
[0068]
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[0069]
(1) Bis (4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-yl) methane (compound (10))
After dissolving 7.27 g (61.5 mmol) of pinacol (9) in 150 ml of benzene, 5.0 g (30.45 mmol) of malonaldehyde bis (dimethylacetal) and 1 g of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid were added. The temperature was raised to 0 ° C. and refluxed for 2 hours. Thereafter, the solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in chloroform, and washed twice with water (first time: ion-exchanged water (adjusted to pH 7), second time: saturated saline). The oil layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give bis (4,4,5,5-tetra 7.87 g (yield 95.0%) of methyl-1,3-dioxolan-2-yl) methane (compound (10)) was obtained.

[0070]
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[0071]
(2) 2,2,3,3,9,9,10,10-octamethyl-4,8-dioxa-undecanediol (compound (11))
Anhydrous aluminum chloride (10.57 g, 79.3 mmol) was placed in a 500 ml eggplant flask, and diethyl ether (130 ml) was gradually added under ice-cooling and stirring. After confirming that the anhydrous aluminum chloride was completely dissolved, a diethyl ether solution (10 ml) of 752 mg (19.8 mmol) of lithium aluminum hydride was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, 3.0 g (11 mmol) of the compound (10) was added and stirred at room temperature for 3 hours. After adding water to crush excess hydride, 25 ml of 10% aqueous sulfuric acid solution was added. Of the separated two layers, only the upper layer (ether layer) was decanted and the lower layer (aqueous layer) was extracted three times with ethyl acetate. All the oil layers were combined, washed twice with water (first time: ion-exchanged water (adjusted to pH = 7), second time: saturated saline), dried over sodium sulfate and concentrated. The concentrated residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 1: 1, v / v), and 2,2,3,3,9,9,10,10-octamethyl- as a clear syrup. 2.46 g (yield: 80.9%) of 4,8-dioxa-undecanediol (compound (11)) was obtained.

[0072]
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[0073]
(3) 1,6-dicarboxy-3,3,4,4-tetramethyl-2,5-dioxahexane (compound (12))
A solution prepared by dissolving 4.06 g (101.5 mmol) of sodium hydride in 50 ml of THF was slowly added dropwise to a solution of 3 g (25.39 mmol) of pinacol (9) in 100 ml of THF while stirring at room temperature. The mixture was then heated to reflux for 2 hours. Thereafter, a product obtained by dissolving 5.76 g (60.93 mmol) of chloroacetic acid in 50 ml of THF was slowly added dropwise, and then heated and refluxed at 70 ° C. for 16 hours. After adding methanol to crush the excess sodium hydride, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in 50 ml of 1N HCl, and extracted three times with chloroform. The chloroform layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 5.011 g of residue. Since this residue could not be confirmed by TLC, it moved directly to the next reaction.
[0074]
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[0075]
(4) 1,6-bis (ethoxycarbonyl) -3,3,4,4-tetramethyl-2,5-dioxahexane (compound (13))
5.011 g of a mixture containing the compound (12) was dissolved in 100 ml of an ethanol: benzene / 1: 1 solution, and 0.05 g of molecular sieve 3A was added. Thereafter, 0.13 g of tosylic acid was added with stirring, and the mixture was heated to reflux at 90 ° C. for 17 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in ethyl acetate and washed three times with water (first time: ion-exchanged water (adjusted to pH 7), second time: saturated saline, third time: ion-exchanged water). ). The oil layer was dried over mirabilite and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was separated and produced by silica gel chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 2: 1, v / v) to obtain 1,6-bis (ethoxycarbonyl). 2.3328 g (yield: 31.6%) of -3,3,4,4-tetramethyl-2,5-dioxahexane (compound (13)) was obtained.

[0076]
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[0077]
(5) 4,4,5,5-tetramethyl-3,6-dioxa-1,8-octanediol (compound (14))
At room temperature, 1.031 g of lithium aluminum hydride was dissolved in 10 ml of THF. Thereafter, 2.3328 g (8.034 mmol) of Compound (13) dissolved in 20 ml of THF was gradually added with stirring. Thereafter, the temperature was raised to 70 ° C., and the mixture was heated to reflux for 25 hours. Thereafter, excess lithium aluminum hydride was crushed with methanol. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue, but it did not dissolve. Further, 1M HCl was added, left overnight, the supernatant was separated by decantation, and extracted twice with water (first time: ion-exchanged water (adjusted to pH 7), second time: saturated saline). The aqueous layer was back extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layers were combined, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated and produced by silica gel chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 2: 1, v / v) to obtain 4,4,5,5-tetramethyl-3,6-dioxa-1,8. -0.8162 g (yield: 49.25%) of octanediol (compound (14)) was obtained.

[0078]
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[0079]
(6) 4,4,5,5-tetramethyl-3,6-dioxa-1,8-octanediol ditosylate (compound (15))
Under ice cooling, 0.8162 g (1.497 mmol) of Compound (14) was dissolved in 10 ml of THF. Thereafter, 20 ml of pyridine was slowly added dropwise and stirred for 45 minutes. Thereafter, a solution prepared by dissolving 0.7137 g (3.743 mmol) of tosyl chloride in 10 ml of THF was gradually added, followed by stirring for 5 hours under ice cooling. Thereafter, a small amount of toluene is added to the reaction solution and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in chloroform and extracted three times with water (first time: HCl, second time: saturated saline, third time: ion-exchanged water). went. The aqueous layer was further back-extracted three times with ethyl acetate, the oil layers were combined, dried with sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 4: 1, v / v) was separated and purified to obtain 1.1873 g (yield: 58.57%) of 4,4,5,5-tetramethyl-3,6-dioxa-1,8-octanediol ditosylate (compound (15)). Obtained.

[0080]
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[0081]
(7) 2,2,3,3,8,8,9,9,14,14,15,15-dodecamethyl-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclononadecane (TTM19C6 (compound (A)))
A solution obtained by dissolving 0.1354 g of sodium hydride in 10 ml of THF was gradually added to a solution of 0.2375 g of compound (11) in 10 ml of THF at room temperature. One hour later, 1.0 g of KBr was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. Thereafter, a solution of 0.5 g (1 eq) of compound (15) dissolved in 10 ml of THF was gradually added dropwise, and then the temperature was raised to 70 ° C. and heated under reflux for 78 hours. The excess sodium hydride was then crushed with methanol. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform and subjected to liquid separation extraction with water twice (first time: ion-exchanged water (adjusted to pH 7), second time: saturated saline). The aqueous layer was further back extracted twice with chloroform. The obtained oil layers were combined, and the residue obtained after drying with sodium sulfate and concentrating under reduced pressure was separated and purified by silica gel chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 4: 1, v / v), and further subjected to high performance liquid chromatography ( Eluent: ethanol), and 2,2,3,3,8,8,9,9,14,14,15,15-dodecamethyl-1,4,7,10,13,16 which is the target compound -18.2 mg (yield: 4.7%) of hexaoxacyclononadecane (TTM19C6 (compound (a))) was obtained.

[0082]
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[0083]
Example 3
In Example 1 (8), DD19C6 (compound (c)) was obtained in the same manner using bis (2-tosyloxyethoxy) -ethane instead of compound (8).
[0084]
Example 4
2,6,13,17,24,28-hexaoxaheptacyclo- [27.4.4.4^7.12. 4^18.23. 0^1.29. 0^7.12. 0^18.23Production of pentatetracontane (TD21C6 (compound d))
The production route of this compound is shown by the following reaction formula.
[0085]
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[0086]
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[0087]
(1) (1- (6-prop-2-enyloxybicyclo [4.4.0] decyloxy) prop-2-ene (compound (16))
1.1394 g (2.495 mmol) of bicyclo [4.4.0] decane-1,6-diol (compound 2) produced by the method of (1) in Example 1 was taken in 50 ml of anhydrous THF and dissolved under stirring at room temperature. After stirring for 30 minutes, a suspension prepared by mixing 0.3992 g (9.981 mmol, 4 eq) of sodium hydride in 20 ml of anhydrous THF was gradually added dropwise, and the mixture was heated to 80 ° C. and heated to reflux for 2 hours. . The reaction system was returned to room temperature, and allyl bromide 2.415 g (19.962 mmol, 8 eq) dissolved in anhydrous THF 50 ml was gradually added dropwise using a dropping funnel, followed by stirring for 14 hours. Methanol was added to destroy excess sodium hydride. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate and subjected to liquid separation and extraction three times with water (first time: ion-exchanged water (adjusted to pH 7), second same: saturated saline, third time: Ion-exchanged water). The oil layer was dried with sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (eluent; hexane; ethyl acetate = 9: 1, v / v) to give 1- (6-prop-2- 0.7895 g (yield: 63.7%) of enyloxybicyclo [4.4.0] decyloxy) prop-2-ene (Compound 16) was obtained.
[0088]

[0089]
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[0090]
(2) 3- (6- (3-Hydroxypropoxy) bicyclo [4.4.0] decyloxy) propan-1-ol (compound (17))
Under ice-cooling and stirring, 0.1384 g (3.66 mmol; 0.9 eq) of sodium tetrahydroboron was dissolved in THF. Subsequently, a solution prepared by dissolving 1.1394 g (4.06 mmol; 1 eq) of Compound (16) in THF was added dropwise. Further, a solution obtained by dissolving 0.692 g (4.88 mmol; 1.2 eq) of boron fluoride ethyl ether complex in THF was slowly dropped using a dropping funnel, and the mixture was stirred for 5 hours while cooling with ice. Distilled water was added to crush borane, an aqueous solution in which 0.163 g (4.06 mmol; 1 eq) of sodium hydroxide was dissolved was added, and 0.553 g (4.88 mmol; 1 eq) of 30% hydrogen peroxide was added. Stir at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, and extracted with water three times (first time: ion-exchanged water (adjusted to pH 7), second time: saturated saline, third time: ion-exchanged water). Further, the first aqueous layer was back extracted three times with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried with sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 1: 9, v / v) to give 3- (6- (3- Hydroxypropoxy) bicyclo [4.4.0] decyloxy) propan-1-ol (Compound 17) mg (yield:%) was obtained.
[0091]

[0092]
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[0093]
(3) 1,6-bis (3-tosyloxypropoxy) -bicyclo [4.4.0] decane (compound (18))
Under ice-cooling, 1 g (3.49 mmol, 1 eq) of compound (17) was dissolved in 10 ml of pyridine and stirred for 45 minutes. Thereafter, a solution prepared by dissolving 1.664 g (8.73 mmol, 2.5 eq) of tosyl chloride in 10 ml of pyridine was gradually added, followed by stirring for 5 hours under ice cooling. Thereafter, a small amount of toluene is added to the reaction solution, and the mixture is concentrated under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in ethyl acetate, and extracted three times with water (first time: HCl, second time: saturated saline, third time: ion-exchanged water). Went. The oil layer was dried with sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 4: 1, v / v) to obtain 1,6-bis (3-tosyloxy). Propoxy) -bicyclo [4.4.0] decane (compound (18)) 0.38 g (yield: 18.3%) was obtained.
[0094]

[0095]
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[0096]
(4) 2,6,13,17,24,28-hexaoxaheptacyclo [27.4.4.4^7,12. 4^{18, 23}. 0^1,29. 0^7,12. 0^{18, 23}] Pentatetracontane (TD21C6)
Compound (4) 0.245 g (0.644 mmol; 1 eq) was dissolved in THF and stirred for 30 minutes, and then a THF suspension of sodium hydride 0.103 g (2.575 mmol; 4 eq) was gradually added dropwise. Heating to reflux was performed. After 1 hour, after adding a catalytic amount of potassium promide, a solution of 0.380 g (0.644 mmol; 1 eq) of Compound (18) in THF was gradually added dropwise, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 12 hours. After 12 hours, the temperature of the reaction system was raised, and the mixture was heated to reflux for 48 hours. After excess sodium hydride was crushed with methanol, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and subjected to liquid separation extraction with water (first time: ion-exchanged water (adjusted to pH 7), second time: (Saturated saline solution, third time: ion-exchanged water). The oil layer was dried with sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 9: 1, v / v) to obtain 2, 6, 13, 17, 24, 28-hexaoxaheptacyclo [27.4.4.4^7,12. 4^{18, 23}. 0^1,29. 0^7,12. 0^{18, 23}] 0.0095 g (yield: 2.34%) of pentatetracontane (TD21C6) was obtained.
[0097]

[0098]
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[0099]
Example 5
TD20C6 is manufactured according to the following manufacturing routes 1 to 3 in the same manner as the method described in the above examples.
[0100]
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[0101]
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[0102]
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[0103]
Example 6
The membrane composition was precisely weighed so that the ionophore used was 3.0 wt%, the membrane solvent was 67.9 wt%, the polyvinyl chloride (PVC) was 29.1 wt%, and the fat-soluble anion was 10 mol% (relative to the ionophore). A small amount of THF was added to the product, stirred well, and dried to form a membrane. This membrane was cut with a punch so as to have a diameter of 5 mm, and mounted on a Liquid Membrane Electro Kit made by DKK to produce an electrode.
[0104]
Example 7
The electrode potential was measured according to the Japanese Industrial Standards Ion Electrode Method General Rules (JIS-K0122-1981). The apparatus consists of potentiometer, ion electrode, reference electrode, beaker with sample solution, turntable, printer. The potentiometer was a HE-20 model manufactured by Toa Denpa Kogyo Co., Ltd., measured in mV, and the value was output to PC-9801. Moreover, the silver-silver-chloride double junction type made from DKK was used for the reference electrode, and 0.3 M cesium nitrate aqueous solution was put into the outer cylinder. The electrode configuration is as follows.
[0105]

[0106]
Example 8
The electrode potential response is measured by immersing in a 0.1 M aqueous ammonium chloride solution for 12 hours or more in advance, and then washing the conditioned electrode with MQ-water until the potential is stabilized, and then washing with MQ-water for 9 minutes. Then, immersion in a sample of an aqueous chloride solution and measurement of its stable potential were repeated alternately.
Selectivity factor (logk) for each ion^pot) Was determined using the single solution method (SSM). From the response potential of various 0.1 M aqueous chloride solutions, the following formula was used.
[0107]
[Expression 1]

[0108]
The subscript i in the formula indicates the ion to be measured, and the subscript j indicates the coexisting ion. C represents the concentration (mol / l), Z represents the valence of the ion, and Ei and Ej represent the potential difference with respect to the i-ion solution and the j-ion solution having the same concentration.
[0109]
【The invention's effect】
The substituted-crown-6 derivative of the present invention is an ionophore that exhibits excellent ion selectivity for ammonium ions by substituting a specific position of substituted-crown-6 with a blocking group. In addition, the substituted-crown-6 derivative of the present invention has sufficient fat solubility as an ionophore, is excellent in reproducibility even when used for a long period of time, and is useful as an ionophore applied to an ion sensor or an ion-selective electrode.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 illustrates the selectivity factor of the 19-crown-6 derivative of the present invention.
FIG. 2 shows an ammonium ion response curve of the 19-crown-6 derivative of the present invention.
FIG. 3 illustrates a comparison of the selectivity factors of 19-crown-6 derivatives of the present invention and known nonactin.
FIG. 4 illustrates the chemical structural formulas of 19-crown-6 derivatives of the present invention and known nonactin.
FIG. 5 illustrates long-term variation in the selection coefficient of TTM19C6 of the present invention.
FIG. 6 illustrates the long-term variation of the ammonium ion response curve of TTM19C6 of the present invention.
FIG. 7 illustrates long-term variation in the selection coefficient of TD19C6 of the present invention.
FIG. 8 illustrates the long-term variation of the ammonium ion response curve of TD19C6 of the present invention.
FIG. 9 shows an ammonium ion response curve of TD21C6 of the present invention.
FIG. 10 illustrates long-term fluctuations in the ammonium ion response curve of TD21C6 of the present invention.
FIG. 11 illustrates long-term variation in the selection coefficient of TD21C6 of the present invention.
FIG. 12 illustrates chemical structural formulas of TD19C6, TD21C6 and known nonactin of the present invention.
FIG. 13 illustrates a comparison of the selection coefficients of TD19C6, TD21C6 of the present invention and known nonactin.

Claims (11)

The following general formula (I),

(In the formula, R ¹ and R ² represent a hydrogen atom, and R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ represent a substituent, or R ³ and R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , and R ⁹ and R ¹⁰ may be bonded to each other to form a ring with adjacent carbon atoms, n is an integer of 0 to 2 , M represents an integer of 1 to 3, and the sum of n and m is 3. However, when m or n is 2, R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ each independently represent a hydrogen atom or a substituent, or R ³ and R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , and R ⁹ and R ¹⁰ are It may be bonded to each other to form a ring with adjacent carbon atoms.)
A substituted-crown-6 derivative represented by: The substituted-crown-6 according to claim 1, wherein the substituents of R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ^{10 in} the general formula (I) are alkyl groups. Derivative. In general formula (I), R ³ and R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , and R ⁹ and R ¹⁰ are branched or linear alkylene groups bonded to each other, The substituted-crown-6 derivative according to claim 1, which forms a carbocyclic ring with adjacent carbon atoms. R ³ and R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , and R ⁹ and R ^{10 in} the general formula (I) are bonded to each other to form a tetramethylene group. 4. A substituted-crown-6 derivative according to 3.   The substituted-crown-6 derivative according to claim 1, wherein the substituted-crown-6 derivative is a 19-crown-6 derivative.   The substituted-crown-6 derivative according to claim 1, wherein the substituted-crown-6 derivative is a 21-crown-6 derivative.   An ionophore for ammonium ions comprising the substituted-crown-6 derivative according to any one of claims 1 to 6.   The ionophore for ammonium ions according to claim 7, wherein the substituted-crown-6 derivative is a 19-crown-6 derivative or a 21-crown-6 derivative.   An ion sensor for ammonium ions comprising the ionophore for ammonium ions according to claim 7.   Furthermore, the ion sensor of Claim 9 containing an anionic pigment | dye.   An ion-selective electrode for ammonium ions comprising the ionophore for ammonium ions according to claim 7.

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