JP3791941B2 - Method for producing 3-halogenated cephem derivative - Google Patents

Description

〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は前記に同じ。〕
【０００４】
前者は出発原料として、それ自体合成が困難な３−ヒドロキシセフェム化合物を用いなければならず、とても実用的な製造方法とは言えず、後者では閉環時に脱離するスルフィネートイオン又はチオレートイオンの再結合による３−スルホニルセフェムもしくは３−チオセフェムの副生が避けられず、このため目的の３−ハロゲン化セフェム誘導体の収率が７０％にとどまっていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記の従来の製造方法に見られる欠点を克服し、高収率、高純度で目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体を製造し得る汎用的な製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物にシリル化剤、酸ハライド、酸無水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物又はハロゲン化アルミニウムから選ばれるスルフィネートイオンもしくはチオレートイオンの捕捉剤の存在下、ハロゲン化試剤として金属ハロゲン化物を作用させることにより、一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体を得ることを特徴とする３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法に係る。
【０００７】
【化４】

〔式中Ｒ¹は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ³は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ⁴は置換基を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２を示す。〕
【０００８】
【化５】

〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕
【０００９】
本発明者らは３−ハロゲン化セフェム誘導体を製造し得る汎用的な製造方法を提供するにあたり、前述の特開平４−２８２３８７号公報に記載の、アレニルβ−ラクタム化合物にハロゲン化アルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属を作用させる方法に注目した。すなわち、特開平４−２８２３８７号公報に記載の方法では、閉環時に脱離するスルフィネートイオン又はチオレートイオンの再結合の為、３−スルホニルセフェムもしくは又は３―チオセフェムの副生が避けられず目的の３−ハロゲン化セフェム誘導体の収率が７０％にとどまっていた。
【００１０】
そこで我々は、スルフィネートイオンやチオレートイオンのような脱離基と反応して不活化するような種々の添加物について鋭意検討を重ねた結果、シリル化剤、酸ハライド、酸無水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物もしくはハロゲン化アルミニウムを反応系中に添加することにより、脱離基であるスルフィネートイオン、チオレートイオンを捕捉することができるという事実を見い出した。このことにより、これら捕捉剤と種々のハロゲン化試剤との組み合わせを用いて、目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体が定量的に得られるという、全く新しい事実を見い出し、本発明を完成するに至った。
尚、本発明において、シリルハライドおよびハロゲン化アルミニウムは、上記捕捉剤として作用するだけでなく、ハロゲン化試剤としても働くという新事実もあわせて確認した。
【００１１】
本明細書において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。Ｒ¹で示される保護されたアミノ基としては、プロテクティブグループインオーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ．Ｇreene著、１９８１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。
さらに式（Ａ）で示される基も例示できる。
【００１２】
【化６】

〔ここでＲiおよびＲjは同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または脂肪族もしくは芳香族炭化水素基、または複素環式炭化水素基を示し、或いはＲiとＲjはそれらがお互いに結合していてもよい環状基を示す。〕
【００１３】
Ｒ²で示されるハロゲン原子とは例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの原子を挙げることができる。Ｒ²で示される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基を例示できる。
Ｒ²で示される低級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₄のアシル基を例示できる。
【００１４】
Ｒ²で示される水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水酸基、およびＲ²で示される保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている基を例示できる。Ｒ²で示される上記置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖または分枝状のＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基を挙げることができる。
Ｒ³で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロメチル基、tert−ブチル基等を例示できる。
【００１５】
Ｒ⁴で示される置換基を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族化合物残基としては、フェニル基、ナフチル基、ベンゾチアゾール基、トリアゾール基、チアゾール基、テトラゾール基等を例示できる。これらの基に置換してもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エチルチオ基等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基等）、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、置換基としてＣ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル基、トリル基又はＣ₁〜Ｃ₄の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−（Ｒ'は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基はＡrで示されるアリールがフェニル基である場合は１〜５個、特に１〜３個、Ａrで示されるアリール基がナフチルである場合は１〜７個、特に１〜３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
Ｘで示されるハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を例示できるが、塩素、臭素、ヨウ素が特に好ましい。
【００１６】
本願の出発原料である一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物は、例えば特開平４−２８２３５９号公報に示す方法で製造することができる。
すなわち、一般式（４）で表されるβ−ラクタム化合物を不活性溶媒中、塩基と作用させることにより目的の化合物を得ることができる。
【００１７】
【化７】

〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びｎは前記と同じ。Ｒ⁵は置換基を有していても良い低級アルキル基、又は置換基を有していても良いアリール基を示す。〕
【００１８】
具体的には、この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリアミド（ＨＭＰＡ）等を挙げることができる。これらは単独で又は２種以上混合して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよい。これらの溶媒は、一般式（４）の化合物１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常−７８℃〜６０℃程度、好ましくは−４０℃〜３０℃程度である。用いる塩基の種類としては、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソルロピルエチルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ−トリ低級アルキルアミン類、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−低級アルキルアザシクロアルカン類、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン等のＮ−フェニル低級アルキル−Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ,Ｎ−ジアルキル芳香族アミンまたはピリジン等の含窒素芳香族アミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の二環式アミン及びそれらの混合物が例示できる。上記反応における塩基の使用量としては、通常一般式（４）で表されるβ−ラクタム化合物に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（４）で表されるβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩基を追加するのがよい。得られる一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物は通常の精製方法によって単離できるがそのまま次の反応に用いることもできる。
【００１９】
こうして得られる一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物のアレニル基に、不活性溶媒中、シリル化剤、酸ハライド、酸無水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物もしくはハロゲン化アルミニウム等のスルフィネートイオンまたはチオレートイオン捕捉剤の存在下、種々のハロゲン化試剤を作用させることにより、一般式（２）で表される３−ハロゲン化セフェム誘導体に変換することができる。本反応において、シリルハライド誘導体またはハロゲン化アルミニウムを使用した場合、スルフィネートイオンまたはチオレートイオン捕捉剤とハロゲン化試剤の双方の役割を持たせることもできる。
使用するシリル化剤としては、例えば、トリメチルシリルクロライド、Ｏ,Ｎ−ビストリメチルシリルアセトアミド、ビストリメチルシリルウレア、ヘキサメチルジシラザン、ヘキサメチルジシラン等を例示できるが、Ｏ,Ｎ−ビストリメチルシリルアセトアミド、ビストリメチルシリルウレアが好ましい。
【００２０】
また、使用するハロゲン化アルミニウムとしては、例えば、フッ化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、ヨウ化アルミニウムを例示できるが、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムが好ましい。
酸ハライドとしては、酢酸クロリド、クロル酢酸クロリド、アセトキシ酢酸クロリド、アセト酢酸クロリド、酢酸ブロミド、蟻酸クロリド、クロル酢酸クロリド、プロパン酸クロリド、ブタン酸クロリド等の置換基を有してもよい低級アルキル酸ハライド、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソプロピル、クロル炭酸ブチル等の低級アルキル炭酸ハライド、オギザリルクリリド、酒石酸ジクロリド、コハク酸ジクロリド、マロン酸ジクロリド等の２価酸ハライド等を例示出きる。酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、コハク酸無水物、マロン酸無水物等の低級アルキル酸無水物が例示出きる。スルホン酸ハライドとしては、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンジルするホニル等の置換基を有してもよい塩化低級アルキルスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化トルエンスルホニル等の置換基を有してもよい塩化アリールスルホニル、塩化フルオロスルホニル等の塩化ハロゲノスルホニルが例示できる。スルホン酸無水物としてはメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の置換基を有してもよい低級アルキルスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、トルエンスルホン酸無水物等の置換基を有してもよいアリールスルホン酸無水物、フルオロスルホン酸無水物等のハロゲノスルホン酸無水物を例示出きる。これらの酸ハライド、酸無水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物は単独もしくは２種以上の混合で用いるのが良い。
【００２１】
同時に用いられるハロゲン化試剤としては、金属ハロゲン化物および第４級アンモニウムハライドが例示できる。金属ハロゲン化物としては、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、トリメチルシリルクロライドに代表されるシリルハライド誘導体の他、種々の金属塩の使用が可能であるが、望ましくはアルカリ金属、及びアルカリ土類金属のハロゲン塩が好ましい。例えば塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、ヨウ化ストロンチウム等が例示できる。第４級アンモニウムハライドとしては、例えば、塩化アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムブロマイド、テトラベンジルアンモニウム等が例示できる。ハロゲン化アルミニウムおよびハロゲン化試剤の使用量としては、一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物に対し１〜３０当量でよく、好ましくは１〜１０当量が適当であるが、必要ならば更に一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物がなくなるまで追加するのがよい。
【００２２】
この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロシルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンなどの環状アミドを含むアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。これらの溶媒は、一般式（１）の化合物１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常−７８℃〜６０℃程度、好ましくは−２０℃〜３０℃程度であり、また必要により密封容器中、または不活性ガス例えば窒素ガス中で行なうこともできる。得られる一般式（２）表される３−ハロゲン化セフェム誘導体は通常の精製操作により単離することもできる。
【００２３】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明を詳しく説明する。尚、ＰｈはＣ₆Ｈ₅−を示す。実施例１
化合物（１ａ）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃−ｐ，Ｒ⁴＝Ｐh）１６０mg、塩化アルミニウム２２０mg及び塩化リチウム１２０mgを１０mlナス型フラスコに秤り取り、Ｎ−メチルピロリドン２mlを加え室温下２時間撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２ａ（１１９mg，９１％）が得られた。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：３.４２（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈz，１Ｈ），３.７２（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈz，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz，１Ｈ），３.６４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），４.９６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈz，１Ｈ），５.２１（ｓ，２Ｈ），５.７９（ｄｄ，Ｊ＝５.１，９.２Ｈｚ，１Ｈ），６.３９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，１Ｈ），６.８２〜７.４０（ｍ，９Ｈ）
【００２４】
実施例２
出発物質を化合物（１ｂ）（Ｒ¹＝ＰhＣＨ₂ＣＯＮＨ，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ³＝ＣＨＰh₂，Ｒ⁴＝Ｐh）に変えて実施例１と同様の反応を行なった結果化合物２ｂ（１２３mg，９３％）が得られた。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：３.４３（ｄ，Ｊ＝１８.９Ｈz，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ），３.６５（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ），３.７３（ｄ，Ｊ＝１８.９Ｈz，１Ｈ），４.９９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈz，１Ｈ），５.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.３Ｈz，１Ｈ），６.２４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈz，１Ｈ），６.９７（ｓ，１Ｈ），７.２１〜７.４２（ｍ，１５Ｈ）
【００２５】
実施例３〜８
以下に出発物質を化合物（１ａ）とし、他の条件をそのままに、下記スルフィネートイオンもしくはチオレートイオンの捕捉剤を使用し実施例１と同様に行った実施例を示す。
実施例 捕捉剤 収率（％）
３ 臭化アルミニウム ８５
４ ヨウ化アルミニウム ８２
５ Ｏ,Ｎ−ビストリメチルシリルアセトアミド ９０
６ ビストリメチルシリルウレア ８９
７ ヘキサメチルジシラン ８５
８ トリメチルシリルクロリド ８２
【００２６】
実施例９〜２１
以下に出発物質を化合物（１ａ）とし、他の条件をそのままに、スルフィネートイオンもしくはチオレートイオンの捕捉剤として酸ハライド、酸無水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物を使用し実施例１と同様に行った実施例を示す。
実施例 捕捉剤 収率（％）
９ 酢酸クロリド ８９
１０ トリフルオロ酢酸クロリド ８２
１１ アセトキシ酢酸クロリド ７９
１２ クロル酢酸クロリド ８０
１３ アセチル酢酸クロリド ７６
１４ 無水酢酸 ８６
１５ 無水トリフルオロ酢酸 ８８
１６ 塩化メタンスルホニル ８０
１７ 塩化ベンセンスルホニル ８３
１８ 塩化トルエンスルホニル ７９
１９ メタンスルホン酸無水物 ７８
２０ トリフルオロメタンスルホン酸無水物 ８７
２１ トルエンスルホン酸無水物 ７８
【００２７】
実施例２２〜３１
以下に出発物質を化合物（１ａ）とし、他の条件をそのままに、ハロゲン化試剤を変えて実施例１と同様に行なった実施例を示す。
実施例 ハロゲン化試剤 収率（％）
２２ ＡlＣl₃ ９０
２３ ＴiＣl₄ ８５
２４ ＳnＣl₂ ８０
２５ ＳnＣl₄ ８２
２６ ＺnＣl₂ ８１
２７ ＣaＣl₂ ８７
２８ ＳrＣl₂ ８６
２９ ＮaＣl ８０
３０ ＫＣl ７８
３１ ＭgＣl₂ ７５
【００２８】
実施例３２〜３６
以下に出発物質を化合物（１ａ）とし、他の条件をそのままに、溶媒を変えて実施例１と同様に行なった実施例を示す。
実施例 溶媒 収率（％）
３２ ＤＭＦ ９０
３３ ＤＭＳＯ ８５
３４ ＨＭＰＡ ７０
３５ ＤＭＡ ８３
３６ ＴＨＦ ８６
【００２９】
応用例１
本発明で得られる化合物（２ｂ）は文献記載の方法により、経口剤として広く利用されているセファクロールに変換できる。すなわち、化合物（２ｂ）を五塩化リン及びピリジンを用いて７位脱保護を行い（特開昭６１−３３５６号）、化合物（３）に変換した後、７位アミド側鎖の導入を行う。この後、４位エステル部位の脱保護を行うとセファクロールを得ることができる（特開昭６１−３９３１３号）。以下に反応式を記載する。
【００３０】
【化８】

【００３１】
【発明の効果】
本発明の一般式（１）のアレニルβ−ラクタム化合物にスルフィネートイオンもしくはチオレートイオンの捕捉剤存在下、種々のハロゲン化剤を作用させることにより、一般式（２）の３−ハロゲン化セフェム誘導体が安全かつ簡便な操作により、しかも高収率、高純度で製造される。[0001]
[Industrial application fields]
The 3-halogenated cephem derivative of the present invention is an important intermediate of cephem antibiotics useful as an oral preparation (Japanese Patent Laid-Open No. 61-39313).
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a general-purpose production method of a 3-halogenated cephem derivative represented by the general formula (2), J.A. Org. Chem., 54, 4962 (1989), a method in which a compound of general formula (3), that is, a 3-hydroxycephem compound is used as a starting material, converted into a trifluoromesyloxy group and then reacted with lithium halide And a method of reacting a 3-chlorocephem compound with a reactive chloro or bromo compound (phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, thionyl bromide, etc.) in dimethylformamide, as described in JP-A-49-116095, As described in Japanese Laid-Open Patent Publication No. 4-282387, a method in which an alkali metal salt or alkaline earth metal salt of a halogen is allowed to act on an allenyl β-lactam compound has been reported.
[0003]
[Chemical 3]

[Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same as above. ]
[0004]
In the former, a 3-hydroxycephem compound that is difficult to synthesize itself must be used as a starting material, which is not a very practical production method, and in the latter, a sulfinate ion or thiolate ion that is eliminated during ring closure. As a result, the by-production of 3-sulfonylcephem or 3-thiocephem due to recombination of γ was inevitable, and the yield of the desired 3-halogenated cephem derivative was only 70%.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a versatile production method capable of overcoming the drawbacks seen in the above conventional production methods and producing the desired 3-halogenated cephem derivative in high yield and high purity. is there.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to an allenyl β-lactam compound represented by the general formula (1), a sulfinate ion selected from a silylating agent, an acid halide, an acid anhydride, a sulfonic acid halide, a sulfonic acid anhydride, or an aluminum halide. A 3-halogenated cephem derivative represented by the general formula (2) is obtained by allowing a metal halide to act as a halogenated reagent in the presence of a rate ion scavenger. Related to the manufacturing method.
[0007]
[Formula 4]

[Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, an amino group or a protected amino group. R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower acyl group, or a lower alkyl group having a hydroxyl group or a protected hydroxyl group as a substituent. R ³ represents a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group. R ⁴ represents an aromatic compound residue or a nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound residue that may have a substituent. n shows 0-2. ]
[0008]
[Chemical formula 5]

[Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same as above. X represents a halogen atom. ]
[0009]
In providing a general-purpose production method capable of producing a 3-halogenated cephem derivative, the present inventors added an allyl β-lactam compound described in the above-mentioned JP-A-4-282387 to an alkali metal halide or halogen. We focused on the method of working alkaline earth metal. That is, in the method described in JP-A-4-282387, the by-production of 3-sulfonylcephem or 3-thiocephem is inevitable due to recombination of the sulfinate ion or thiolate ion that is eliminated during ring closure. The yield of the desired 3-halogenated cephem derivative was only 70%.
[0010]
Therefore, as a result of intensive investigations on various additives that react with leaving groups such as sulfinate ions and thiolate ions to inactivate them, silylating agents, acid halides, acid anhydrides, It has been found that the sulfinate ions and thiolate ions which are leaving groups can be captured by adding sulfonic acid halide, sulfonic acid anhydride or aluminum halide to the reaction system. This has led to the discovery of a completely new fact that the desired 3-halogenated cephem derivative can be quantitatively obtained using a combination of these scavengers and various halogenated reagents, and the present invention has been completed. It was.
In the present invention, the new fact that silyl halide and aluminum halide not only act as a scavenger but also act as a halogenation reagent was also confirmed.
[0011]
More specifically, each group shown in the present specification is as follows. Examples of the protected amino group represented by R ¹ include Chapter 7 (Nos. 218 to 287) of Protective Group in Organic Synthesis, by Theodora W. Greene, 1981 (hereinafter simply referred to as “literature”). In addition to the various groups described in (p.), Phenoxyacetamide, p-methylphenoxyacetamide, p-methoxyphenoxyacetamide, p-chlorophenoxyacetamide, p-bromophenoxyacetamide, phenylacetamide, p-methylphenylacetamide, p -Methoxyphenylacetamide, p-chlorophenylacetamide, p-bromophenylacetamide, phenylmonochloroacetamide, phenyldichloroacetamide, phenylhydroxyacetamide, thienylacetamide , Phenylacetoxyacetamide, α-oxophenylacetamide, benzamide, p-methylbenzamide, p-methoxybenzamide, p-chlorobenzamide, p-bromobenzamide, phenylglycylamide and phenyl group-protected phenylglycylamide, p Examples include hydroxyamides such as hydroxyphenylglycylamide, amides such as p-hydroxyphenylglycylamide in which one or both of an amino group and a hydroxyl group are protected, and imides such as phthalimide and nitrophthalimide. Examples of the protecting group for the amino group of phenylglycylamide and p-hydroxyphenylglycylamide include various groups described in Chapter 7 (pages 218 to 287) of the above document. Examples of the hydroxyl-protecting group for p-hydroxyphenylglycylamide include various groups described in Chapter 2 (pages 10 to 72) of the above document.
Furthermore, the group shown by Formula (A) can also be illustrated.
[0012]
[Chemical 6]

[Where Ri and Rj may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an aliphatic or aromatic hydrocarbon group, or a heterocyclic hydrocarbon group, or Ri and Rj are bonded to each other. A cyclic group which may be present; ]
[0013]
Examples of the halogen atom represented by R ² include atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine. Examples of the lower alkoxy group represented by R ² include linear or branched C _{1 to} C such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like. ₄ alkoxy groups can be exemplified.
Examples of the lower acyl group represented by R ² include linear or branched C ₁ -C ₄ acyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, and isobutyryl.
[0014]
The protected hydroxyl group, and the protecting group of the protected hydroxyl represented by R ² lower alkyl group having a hydroxyl group or protected hydroxyl group represented by R ² as the substituent, Chapter 2 of the literature (10 -72 pages). The substituted lower alkyl group represented by R ² may be one or more substituted on the same or different carbon with the same or different kind of substituent selected from the hydroxyl group or the protected hydroxyl group shown above. Good. Examples of the lower alkyl group include linear or branched C ₁ -C ₄ alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. be able to.
Examples of the protecting group for the carboxylic acid represented by R ³ include allyl, benzyl, p-methoxybenzyl, p-, in addition to various groups shown in Chapter 5 (pages 152 to 192) of the above document. Examples thereof include a nitrobenzyl group, a diphenylmethyl group, a trichloromethyl group, and a tert-butyl group.
[0015]
Examples of the aromatic compound residue or nitrogen-containing aromatic compound residue that may have a substituent represented by R ⁴ include a phenyl group, a naphthyl group, a benzothiazole group, a triazole group, a thiazole group, and a tetrazole group. . The types of substitutions that may be substituted on these groups include a halogen atom (e.g. fluorine, chlorine, bromine, iodine), straight-chain or branched alkoxy group (e.g. methoxy group of C ₁ -C ₄ , ethoxy), straight-chain or branched alkylthio group (e.g. methylthio group of C ₁ -C _4, ethylthio), straight-chain or branched-chain alkylsulfonyloxy group of C ₁ -C ₄ (e.g., methane Sulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, etc.), optionally substituted aromatic sulfonyloxy group (eg benzenesulfonyloxy group, toluenesulfonyloxy group, etc.), C ₁ -C ₄ linear or branched 1 or 2 chain alkyl groups (for example, methyl group, ethyl group, etc.), amino groups, C ₁ -C ₄ straight or branched chain alkyl groups as substituents Amino group (for example, methylamino group, dimethylamino group, ethylamino group, diethylamino group, etc.), hydroxyl group, R′COO— (R ′ is a phenyl group, a tolyl group, or a C ₁ -C ₄ linear or branched chain) An acyloxy group (for example, phenylcarbonyloxy group, acetyloxy group, etc.), and an acyl group (for example, phenylcarbonyl group, acetyl group, etc.) represented by R′CO— (R ′ is as defined above). ), Nitro group, cyano group, phenyl group and the like. These substituents are 1 to 5, particularly 1 to 3 when the aryl represented by Ar is a phenyl group, and 1 to 7, particularly 1 to 3 when the aryl group represented by Ar is naphthyl. , May be substituted with the same or different types.
Examples of the halogen atom represented by X include fluorine, chlorine, bromine and iodine, with chlorine, bromine and iodine being particularly preferred.
[0016]
The allenyl β-lactam compound represented by the general formula (1), which is the starting material of the present application, can be produced, for example, by the method described in JP-A-4-282359.
That is, the target compound can be obtained by reacting the β-lactam compound represented by the general formula (4) with a base in an inert solvent.
[0017]
[Chemical 7]

[Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and n are the same as described above. R ⁵ represents a lower alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent. ]
[0018]
Specifically, this reaction is performed in a suitable solvent. Usable solvents include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, methyl formate, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, propion Lower alkyl esters of lower carboxylic acids such as methyl acid, ethyl propionate, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl propyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, diethyl ketone, diethyl ether, ethyl propyl ether, ethyl butyl ether, Ethers such as dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl cellosolve and dimethoxyethane, and cyclic ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dioxolane. Ethers, nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, valeronitrile, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, anisole, dichloromethane, chloroform, dichloroethane Halogenated hydrocarbons such as trichloroethane, dibromoethane, propylene dichloride, carbon tetrachloride, and chlorofluorocarbons, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, and octane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, etc. Examples include cycloalkanes, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoryl triamide (HMPA), and the like. These may be used alone or in combination of two or more. Further, these organic solvents may contain water as necessary. These solvents are usually used in an amount of about 10 to 200 liters, preferably about 20 to 100 liters per kg of the compound of the general formula (4). The reaction temperature of the above reaction is usually about -78 ° C to 60 ° C, preferably about -40 ° C to 30 ° C. Examples of the base used include N, N, N-tri-lower alkylamines such as trimethylamine, dimethylethylamine, triethylamine, and diisopropylpropylethylamine, and N-lower alkylazacyclo such as N-methylpiperidine and N-ethylpiperidine. N-phenyl lower alkyl-N, N-di-lower alkylamines such as alkanes, N-benzyl-N, N-dimethylamine, N-benzyl-N, N-diethylamine, N such as N, N-dimethylaniline N-dialkyl aromatic amines or nitrogen-containing aromatic amines such as pyridine, bicyclic amines such as diazabicycloundecene, diazabicyclononene, and mixtures thereof. The amount of the base used in the above reaction may be 1 to 10 equivalents relative to the β-lactam compound represented by the general formula (4), but if necessary, the β- represented by the general formula (4) may be used. It is better to add base until the lactam compound is gone. The obtained allenyl β-lactam compound represented by the general formula (1) can be isolated by an ordinary purification method, but can also be used in the next reaction as it is.
[0019]
The allenyl group of the allenyl β-lactam compound represented by the general formula (1) thus obtained is subjected to silylating agent, acid halide, acid anhydride, sulfonic acid halide, sulfonic acid anhydride, or aluminum halide in an inert solvent. It can be converted into a 3-halogenated cephem derivative represented by the general formula (2) by allowing various halogenated reagents to act in the presence of a sulfinate ion or thiolate ion scavenger such as In this reaction, when a silyl halide derivative or an aluminum halide is used, it can also serve as both a sulfinate ion or thiolate ion scavenger and a halogenated reagent.
Examples of the silylating agent to be used include trimethylsilyl chloride, O, N-bistrimethylsilylacetamide, bistrimethylsilylurea, hexamethyldisilazane, hexamethyldisilane, etc., but O, N-bistrimethylsilylacetamide, bistrimethylsilylurea Is preferred.
[0020]
Examples of the aluminum halide to be used include aluminum fluoride, aluminum chloride, aluminum bromide, and aluminum iodide. Aluminum chloride and aluminum bromide are preferable.
Examples of the acid halide include lower alkyl acids which may have a substituent such as acetic acid chloride, chloroacetic acid chloride, acetoxyacetic acid chloride, acetoacetic acid chloride, acetic acid bromide, formic acid chloride, chloroacetic acid chloride, propanoic acid chloride, butanoic acid chloride, etc. Illustrative examples include halides, lower alkyl carbonates such as methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isopropyl chlorocarbonate, butyl chlorocarbonate, divalent acid halides such as oxalyl chloride, tartaric acid dichloride, succinic acid dichloride, and malonic acid dichloride. . Examples of acid anhydrides include lower alkyl acid anhydrides such as acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, succinic anhydride, and malonic anhydride. The sulfonic acid halide may have a substituent such as methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, benzyl chloride, and the like, and may have a substituent such as lower alkylsulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, and toluenesulfonyl chloride. Examples thereof include halogenosulfonyl chlorides such as arylsulfonyl chloride and fluorosulfonyl chloride. The sulfonic acid anhydride may have a substituent such as methanesulfonic acid anhydride, trifluoromethanesulfonic acid anhydride, or the like, a lower alkylsulfonic acid anhydride, benzenesulfonic acid anhydride, a substituent such as toluenesulfonic acid anhydride Examples of halogenosulfonic anhydrides such as arylsulfonic anhydrides and fluorosulfonic anhydrides that may have These acid halides, acid anhydrides, sulfonic acid halides, and sulfonic acid anhydrides may be used alone or in combination of two or more.
[0021]
Examples of the halogenation reagent used at the same time include metal halides and quaternary ammonium halides. As the metal halide, various metal salts can be used in addition to aluminum halides such as aluminum chloride and aluminum bromide, silyl halide derivatives typified by trimethylsilyl chloride, preferably alkali metals and alkaline earths. A halogen salt of a similar metal is preferred. Examples include lithium chloride, lithium bromide, lithium iodide, calcium chloride, calcium bromide, calcium iodide, barium chloride, barium bromide, barium iodide, strontium chloride, strontium bromide, strontium iodide and the like. Examples of the quaternary ammonium halide include ammonium chloride, triethylamine hydrochloride, tetra-n-butylammonium chloride, triethylbenzylammonium bromide, tetrabenzylammonium and the like. The amount of aluminum halide and halogenated reagent used may be 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents based on the allenyl β-lactam compound represented by the general formula (1). For example, it is better to add until the allenyl β-lactam compound represented by the general formula (1) disappears.
[0022]
This reaction is carried out in a suitable solvent. Examples of solvents that can be used include lower alkyl esters of lower carboxylic acids such as methyl formate, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, and acetone. , Ketones such as methyl ethyl ketone, methyl propyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone and diethyl ketone, ethers such as diethyl ether, ethyl propyl ether, ethyl butyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl cellosylbu and dimethoxyethane , Tetrahydrofuran, dioxane, dioxolane and other cyclic ethers, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, valeronitrile, etc. Halyl carbonization such as substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbons such as rils, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, anisole, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, trichloroethane, dibromoethane, propylene dichloride, carbon tetrachloride, and chlorofluorocarbons Hydrogen, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and octane, cycloalkanes such as cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and cyclooctane, cyclic such as dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone Examples include amides including amides and dimethyl sulfoxide. These are used individually by 1 type or in mixture of 2 or more types. These solvents are usually used in an amount of about 10 to 200 liters, preferably about 20 to 100 liters per kg of the compound of the general formula (1). The reaction temperature of the above reaction is usually about −78 ° C. to 60 ° C., preferably about −20 ° C. to 30 ° C., and if necessary, can be carried out in a sealed container or in an inert gas such as nitrogen gas. The resulting 3-halogenated cephem derivative represented by the general formula (2) can also be isolated by an ordinary purification operation.
[0023]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. Ph represents C ₆ H ₅ —. Example 1
Compound ^{(1a) (R 1 = PhCH} 2 CONH, R 2 = H, R 3 = CH 2 C 6 H 4 OCH 3 -p, R 4 = Ph) 160mg, aluminum chloride 220mg and lithium chloride 120 mg 10 ml eggplant type flask , 2 ml of N-methylpyrrolidone is added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed twice with water and once with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained extract was distilled off the solvent under reduced pressure, and the residue was purified and separated by silica gel column chromatography to obtain compound 2a (119 mg, 91%).
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.42 (d, J = 17.8 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 17.8 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 16.4 Hz) , 1H), 3.64 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H) ), 5.79 (dd, J = 5.1, 9.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 to 7.40 (m, 9H)
[0024]
Example 2
The starting material was changed to compound (1b) (R ¹ = PhCH ₂ CONH, R ² = H, R ³ = CHPh ₂ , R ⁴ = Ph) and the same reaction as in Example 1 was carried out. As a result, compound 2b (123 mg, 93%) was obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.43 (d, J = 18.9 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 16.2 Hz) , 1H), 3.73 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 4.8, 9.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.21 to 7.42 (m, 15H)
[0025]
Examples 3-8
The following is an example carried out in the same manner as in Example 1 except that the starting material is compound (1a) and the other sulfinate ions or thiolate ion scavengers are used under the same conditions.
Example Capture agent Yield (%)
3 Aluminum bromide 85
4 Aluminum iodide 82
5 O, N-bistrimethylsilylacetamide 90
6 Bistrimethylsilylurea 89
7 Hexamethyldisilane 85
8 Trimethylsilyl chloride 82
[0026]
Examples 9-21
In the following examples, the starting material is compound (1a), and other conditions are used as is, and acid halide, acid anhydride, sulfonic acid halide, and sulfonic acid anhydride are used as the sulfinate ion or thiolate ion scavenger. 1 is performed in the same manner as in Example 1.
Example Capture agent Yield (%)
9 Acetic chloride 89
10 Trifluoroacetic acid chloride 82
11 Acetoxyacetate chloride 79
12 Chloracetic acid chloride 80
13 Acetyl chloride 76
14 Acetic anhydride 86
15 Trifluoroacetic anhydride 88
16 Methanesulfonyl chloride 80
17 Benzenesulfonyl chloride 83
18 Toluenesulfonyl chloride 79
19 Methanesulfonic anhydride 78
20 Trifluoromethanesulfonic anhydride 87
21 Toluenesulfonic anhydride 78
[0027]
Examples 22-31
The following is an example carried out in the same manner as in Example 1 except that the starting material was compound (1a) and the other conditions were left unchanged and the halogenated reagent was changed.
Example Halogenation reagent Yield (%)
22 AlCl ₃ 90
23 TiCl ₄ 85
24 SnCl ₂ 80
25 SnCl ₄ 82
26 ZnCl ₂ 81
27 CaCl ₂ 87
28 SrCl ₂ 86
29 NaCl 80
30 KCl 78
31 MgCl ₂ 75
[0028]
Examples 32-36
The following is an example carried out in the same manner as in Example 1 except that the starting material was compound (1a), the other conditions were left unchanged, and the solvent was changed.
Example Solvent Yield (%)
32 DMF 90
33 DMSO 85
34 HMPA 70
35 DMA 83
36 THF 86
[0029]
Application example 1
The compound (2b) obtained in the present invention can be converted to cefaclor, which is widely used as an oral preparation, by a method described in the literature. That is, 7-position deprotection of compound (2b) using phosphorus pentachloride and pyridine (Japanese Patent Laid-Open No. 61-3356) is performed, and after conversion to compound (3), the 7-position amide side chain is introduced. Thereafter, when the 4-position ester moiety is deprotected, cefaclor can be obtained (Japanese Patent Laid-Open No. 61-39313). The reaction formula is described below.
[0030]
[Chemical 8]

[0031]
【The invention's effect】
By subjecting the allenyl β-lactam compound of the general formula (1) of the present invention to various halogenating agents in the presence of a sulfinate ion or thiolate ion scavenger, the 3-halogenation of the general formula (2) The cephem derivative is produced in a high yield and high purity by a safe and simple operation.

Claims (2)

A sulfinate ion or a thiolate ion selected from a silylating agent, an acid halide, an acid anhydride, a sulfonic acid halide, a sulfonic acid anhydride, or an aluminum halide is added to the allenyl β-lactam compound represented by the general formula (1). A method for producing a 3-halogenated cephem derivative characterized by obtaining a 3-halogenated cephem derivative represented by the general formula (2) by allowing a metal halide to act as a halogenated reagent in the presence of a scavenger. .

[Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, an amino group or a protected amino group. R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower acyl group, or a lower alkyl group having a hydroxyl group or a protected hydroxyl group as a substituent. R ³ represents a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group. R ⁴ represents an aromatic compound residue or a nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound residue that may have a substituent. n shows 0-2. ]

[Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same as above. X represents a halogen atom. ] 2. The process according to claim 1, wherein an aluminum halide, a silyl halide derivative, or a halogen salt of an alkali metal or alkaline earth metal is used as the halogenation reagent.